Микрофлюидный синтез субстанции гидросукцината олигогексаметиленгуанидина и создание офтальмологического препарата на ее основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Иванов Иван Сергеевич

• Иванов Иван Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Иван Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОСУКЦИНАТА РАЗВЕТВЛЕННОГО ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ (обзор литературы)

1.1. Перспективы использования ОГМГ-ГС в качестве ФС

1.1.1. Этиология конъюнктивитов и способы их лечения

1.1.2. Применение антибактериальных веществ в качестве ФС

1.1.3 Разветвленный ОГМГ-ГС - соединение ряда поликатионных полиэлектролитов

1.1.3.1 Обобщенная характеристика класса

1.1.3.2 Разновидности структуры

1.1.3.3 Перспективы синтеза олигомерных алкиленгуанидинов с помощью микрофлюидных технологий

1.1.4. Проточный синтез ОГМГ-ГС в наноструктурированномреакторе

1.1.5. Оптимизация проточного синтеза ОГМГ-ГС, с использованием статистических методов и математического программирования

1.1.5.1. Выбор условий синтеза

1.2 Обоснование выбора оптимальной ЛФ для лечения инфекционных конъюнктивитов

1.2.1. Выбор ЛФ

1.2.2 Определение концентрации активного компонента в ЛФ глазные капли

1.2.3 Подходы, обеспечивающие улучшение эффективности и эксплуатационных характеристик глазных капель

1.2.3.1 Пролонгация действия глазных капель

1.2.3.2 Осмотическое давление глазных капель (осмоляльность)

1.2.3.3. Изогидричность офтальмологических препаратов

1.2.3.4 Обеспечение стабильности офтальмологических препаратов

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Физико-химические свойства субстанции разветвленного ОГМГ-ГС

2.2 Компоненты и объекты, используемые в диссертационном исследовании

2.3 Оборудование, используемое в диссертационном исследовании

2.4. Получение ОГМГ-ГС

2.5. Разработка ЛФ на основе ОГМГ-ГС

2.6. Методы исследования

ГЛАВА 3. ПРОТОЧНЫЙ СИНТЕЗ СОЛИ РАЗВЕТВЛЕННОГО ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА

3.1 Синтез исходного соединения - разветвлённого олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида

3.1.1 Выбор условий для проведения микрофлюидного синтеза

3.1.2 Синтез соли ОГМГ в потоке жидкости

3.2. Синтез субстанции ОГМГ-ГС

3.3. Разработка параметров качества субстанции ОГМГ-ГС

3.4. Изучение стабильности и сроков годности субстанции

3.5. Описание технологического процесса получения ОГМГ-ГС

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ СУБСТАНЦИИ РАЗВЕТВЛЕННОГО ГИДРОСУКЦИНАТА ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА

4.1. Разработка состава ЛФ на основе субстанции ОГМГ-ГС

4.1.1. Выбор пролонгатора (вискозиметрия)

4.1.2. Выбор пролонгатора (метод Крувчинского)

4.1.3. Определение pH и осмоляльности

4.1.4. Изучение стабильности и срока годности ЛФ

4.2. Описание технологического процесса производства ЛФ глазные капли

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СУБСТАНЦИИ РАЗВЕТВЛЕННОГО ГИДРОСУКЦИНАТА ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА И ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ЕЕ ОСНОВЕ

5.1. Изучение спектра действия и антимикробной активности фармацевтической субстанции ОГМГ-ГС и ЛФ на её основе

5.2.1. Определение МИК и МБК фармацевтической субстанции ОГМГ-ГС

5.2.2. Определение МИК и МБК препарата на основе ОГМГ-ГС

5.2. Изучение острой токсичности ОГМГ-ГС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микрофлюидный синтез субстанции гидросукцината олигогексаметиленгуанидина и создание офтальмологического препарата на ее основе»

Актуальность темы исследования

Высокая частота возникновения антимикробной резистентности определяет стратегию повсеместного отказа от антибиотиков в пользу антисептических средств. Соединения класса олигоалкиленгуанидины представляют большой интерес для дезинфектологии, что обусловлено их обширными биоцидными свойствами. Среди них перспективным является олигогексаметиленгуанидина гидросукцинат (ОГМГ-ГС), обладающий рядом преимуществ, среди которых широкий спектр антимикробного действия, низкая токсичность и возможность деструктировать биопленки.

Считается, что антибактериальные качества олигоалкиленгуанидинов, включая ОГМГ-ГС, наиболее выражены при определённом значении молекулярной массы. Существующие способы их получения предполагают продукт технического качества с широким молекулярно-массовым распределением и это негативно сказывается на его свойствах, сокращая сферу применения. Вследствие этого возрастает необходимость разработки селективных методов их получения с целью доведения качества продукта до фармацевтического. Несмотря на указанные недостатки, ранее на основе ОГМГ-ГС уже разрабатывалась лекарственная форма (ЛФ) для лечения инфекционных конъюнктивитов, однако результаты данной работы не нашли практической реализации по причине несоответствия ОГМГ-ГС современным стандартам качества, и в связи с использованием в составе ЛФ консервантов, оказывающих вредное воздействие на зрительный орган.

Вышеизложенная информация подтверждает перспективу разработки нового способа получения субстанции ОГМГ-ГС с последующим созданием на её основе эффективной ЛФ, исключающей возникновение побочных эффектов.

Степень разработанности темы

Фармацевтическая субстанция (ФС) ОГМГ-ГС была получена ранее [Кам Ань Ха, 2013], но её качество не соответствует актуальным критериям, установленным Государственной Фармакопеей (ГФ) XIV издания. В связи с этим требуется ряд важных корректировок относительно способа получения ОГМГ-ГС и лекарственного средства на ее основе согласно новым требованиям документации. Данное направление требует проведения специальных изысканий для синтеза особо чистой субстанции и создания препарата, соответствующих актуальным требованиям. В качестве перспективы предложен ранее не применимый в указанной области синтез, основанный на принципах микрофлюидики.

Цель исследования. Разработка микрофлюидного синтеза субстанции гидросукцината олигогексаметиленгуанидина и создание офтальмологического препарата на ее основе.

Задачи исследования:

• Разработать способ получения субстанции разветвленного ОГМГ-ГС фармацевтического качества с применением микрофлюидного аппаратного оснащения;

• Разработать состав и технологию получения бесконсервантного офтальмологического препарата с применением однодозовой упаковки;

• Провести стандартизацию субстанции разветвленного ОГМГ-ГС и лекарственного препарата на её основе;

• Изучить сроки годности субстанции ОГМГ-ГС и ЛФ на её основе методом «ускоренного старения»;

• Изучить безвредность (острую токсичность) и фармакологическую активность ЛФ.

Научная новизна работы

Впервые разработан селективный способ получения соли разветвленного ОГМГ с использованием микрофлюидных технологий, позволяющий получать полимер с заданными молекулярно-массовыми значениями. Новшество предлагаемой технологии подтверждается заявкой на патент РФ № 2020119557 от 12.06.2020 (Приложение 1).

Впервые разработана технология получения субстанции разветвленного ОГМГ-ГС и метода её очистки, позволяющая получать продукт фармацевтического качества, соответствующий требованиям нормативной документации. Новшество предлагаемой технологии подтверждается патентом РФ № 2729421 от 06.08.2020 (Приложение 2).

Предложены ранее неприменяемые состав и технология бесконсервантной лекарственной формы на основе разветвленного ОГМГ-ГС для лечения инфекционных конъюнктивитов. Новшество состава подтверждается патентом РФ №2699377 от 05.09.2019 (Приложение 3).

Проведена стандартизация субстанции ОГМГ-ГС и ЛФ на её основе.

Методом «ускоренного старения» установлены сроки годности субстанции ОГМГ-ГС и ЛФ на её основе.

Теоретическая и практическая значимость работы

1) Разработана технология селективного получения субстанции разветвленного ОГМГ-ГС, включающая применение микрофлюидного аппаратного оснащения (Проект НД (Приложение 4), ЛР (Приложение 5) апробирован и внедрен в работу в АО «Институт фармацевтических технологий»).

2) Разработаны состав и технология получения бесконсервантной лекарственной формы на основе субстанции разветвленного ОГМГ-ГС с применением однодозовой упаковки (проект НД (Приложение 6), ОПР (Приложение 7) апробирован и внедрен в АО «Институт фармацевтических технологий» (Приложение 5)) в рамках выполнения государственного контракта № 14.N08.11.0190 «Доклинические исследования лекарственного средства,

действующего на микробные дегидрогеназы, для профилактики и лечения конъюнктивитов инфекционной природы» в рамках федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»;

3) Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры биотехнологии и промышленной фармации ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет» Министерства образования и науки Российской Федерации (Приложение 9) и кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН (Приложение 10).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационное исследование выполнено в соответствии со Стратегией научно-технологического развития РФ, Указом Президента РФ N 899 "Об утверждении приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в Российской Федерации и перечня критических технологий Российской Федерации" и федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», номер контракта: 14.N08.11.0190, тема: Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на микробные дегидрогеназы, для профилактики и лечения конъюнктивитов инфекционной природы.

Содержание диссертации соответствует паспорту специальности 14.04.01 - «Технология получения лекарств». Результаты исследования соответствуют пунктам 1, 3, 4 и 7 паспорта специальности «Технология получения лекарств».

Методология и методы исследований

Методологическим базисом диссертационного исследования выступали труды, как отечественных, так и зарубежных авторов, позволившие определить стратегию селективного синтеза ОГМГ-ГС с применением микрофлюидики.

Для анализа были использованы методы спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографии, реовискозиметрии, потенциометрического титрования, криоскопического определения осмоляльности, диализа, определения сроков годности методом «ускоренного старения». Методом Къельдаля установлено количественное содержание ОГМГ-ГС в лекарственной форме. Для оценки эффективности субстанции определяли МИК и МБК на различных штаммах микроорганизмов.

Положения, выносимые на защиту

1) Результаты селективного синтеза соли ОГМГ, основанного на принципах микрофлюидики;

2) Результаты очистки субстанции ОГМГ-ГС, позволяющей получать продукт высокой степени чистоты, достаточной для его применения в качестве фармацевтической субстанции для приготовления ЛФ;

3) Результаты разработки бесконсервантной ЛФ на основе субстанции ОГМГ-ГС в однодозовой упаковке, удовлетворяющей требованиям ГФ РФ XIV издания;

4) Результаты стандартизации субстанции ОГМГ-ГС и лекарственного средства на ее основе;

5) Результаты изучения сроков годности субстанции ОГМГ-ГС и ЛФ на её основе;

6) Результаты изучения фармакологической активности и безвредности субстанции и ЛФ на её основе.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Основные положения диссертации обсуждались на Научно-практической конференции ученых России и Хорватии (Москва, 2019), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Электрогорск, 2019), VII научной конференции с международным участием «Современные тенденции развития технологий здоровьесбережения» (Москва, 2019), V Международная конференция молодых ученых: биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов (Новосибирск, 2019), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Электрогорск, 2020), XXX Менделеевском конкурсе студентов (Москва, 2020), II международном симпозиуме «Innovations in life sciences» (Белгород, 2020), X Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020).

Достоверность научных положений и выводов основывается на достаточных по своему объему данных, их воспроизводимости, а также на современных методах исследования и статистической обработке полученных результатов. Данные, полученные при проведении исследований, статистически обработаны и представлены в таблицах и на рисунках, которые отображены в диссертации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 5 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК, 9 тезисов докладов, 2 патента РФ и 1 заявка на изобретение.

Личный вклад автора состоял в проведении обзора и анализа литературы, разработке и обсуждении основных идей диссертационной работы, а также в статистической обработке экспериментальных результатов. По данным, приведенным в диссертационном исследовании, разработан селективный способ получения субстанции ОГМГ-ГС с применением микрофлюидных технологий. Впоследствии субстанция ОГМГ-ГС послужила активным компонентом для создания бесконсервантного офтальмологического препарата в однодозовой упаковке, направленного на лечение конъюнктивитов инфекционной этиологии.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОСУКЦИНАТА РАЗВЕТВЛЕННОГО ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ (обзор литературы)

Инфекционно-воспалительные заболевания глаз являются актуальной проблемой современной офтальмологии. Указанная группа заболеваний включает в себя блефариты, кератиты, кератоконъюнктивиты, конъюнктивиты, увеиты, и др. Конъюнктивит является одним из наиболее распространенных офтальмологических проявлений во многих странах. Конъюнктивит - это воспаление конъюнктивы глаза (рис. 1), представленное множеством симптомов [1-6].

Конъюнктивит может быть инфекционным и неинфекционным, где первые наиболее распространены. Данное заболевание затрагивает пациентов всех возрастных групп, оказывая значительное влияние по ряду факторов, но наибольший ущерб связан с назначением антибиотиков. Частота лечения антибиотиками в Англии составляет от 80% до 95%, а в РФ -более 70%. Подобная тенденция наблюдается в других странах и способствует увеличению числа резистентных микроорганизмов, приближая «постантибиотическую эру». Таким образом, зарегистрировано много штаммов возбудителей конъюнктивитов, которые приобрели резистентность по отношению к тем или иным антибиотикам. Антибиотикорезистентность также связана с возможностью микроорганизмов образовывать биопленки. Вместе с тем, применение антибиотиков имеет ещё ряд недостатков, а именно селективность и побочное действие в виде токсико-аллергических реакций [7-32].

Вышеуказанная информация подтверждает необходимость разработки стратегий, исключающих развитие и распространение резистентных инфекций. В связи с этим разработан ряд документов рекомендательного характера, где освещены способы решения проблемы

псрслняя камер:)

Рисунок 1. Анатомия глаза

антибиотикорезистентности. Одним из таких способов является замена антибиотиков антисептическими средствами [33-36].

В последнее время большой популярностью пользуются соединения класса олигоалкиленгуанидины. Они проявляют биоцидные свойства и на основе них изготавливаются дезинфицирующие средства различного назначения. Среди их множества перспективным является ОГМГ-ГС, обладающий рядом преимуществ (широкий спектр антимикробного действия, низкая токсичность и возможность деструктировать биопленки). Ранее была проведена исследовательская работа, включающая его синтез и разработку ЛФ, однако результаты данной работы не нашли практической реализации ввиду несоответствия ОГМГ-ГС современным стандартам качества. Кроме того, важно отметить присутствие в составе разработанной ЛФ бензалкония хлорида (БХ) - консерванта, оказывающего вредное воздействие на зрительный орган [37-74].

1.1. Перспективы использования ОГМГ-ГС в качестве ФС

1.1.1. Этиология конъюнктивитов и способы их лечения

Возникновение инфекционных болезней глаз связано с активизацией микрофлоры, изначально находящейся в конъюнктивальной полости. Она очень разнообразна и поводом к инициации её деятельности могут послужить разные факторы. В связи с этим конъюнктивиты могут быть разного характера (вирусные, бактериальные, хламидийные и грибковые) [75-77].

Вирусные конъюнктивиты. Считаются наиболее распространёнными, возбудителями которых являются вирусы простого герпеса (1, 2, 6 и 7 типов), вирус варицелла-зостер, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, аденовирусы серотипов типа 3, 4, 6, 7, 8, 11, 19 и других, вирус Зика, представители из группы пикорнавирусов (энтеровирус 70 и др.), контагиозный моллюск. Данные по распространённости герпетических конъюнктивитов подтверждают их высокую частоту возникновения на фоне остальных вирусных заболеваний глаза, но есть источники, указывающие превосходящую статистику аденовирусного конъюнктивита (АК) [78,79].

Течение любого вирусного конъюнктивита можно разделить на 4 синдрома: адено-фаринго-конъюнктивальная лихорадка, эпидемический кератоконъюнктивит, эпидемический геморрагический конъюнктивит и герпесвирусный конъюнктивит. Большинство случаев конъюнктивита могут быть также классифицированы как папиллярный или фолликулярный [6,80].

Диагностируют вирусные конъюнктивиты обнаружением антигена методом флюоресцентных антител, также используется полимеразная цепная реакция (ПЦР).

В зависимости от причин существуют разные рекомендации по его лечению, в частности, прибегают к комплексному лечению препаратами разных классов [81, 82], что указано в таблице 1.

Таблица 1. Терапия вирусного конъюнктивита

АК АК Эпидемический Герпесвирусный

(фолликуляр ная форма) (геморрагичес кая форма) кератоконъюнктивит (пленчатая форма) конъюнктивит

Препараты интерферона

Этиотроп Противовирусные

ная средства группы

терапия - аналогов нуклеозидов[83]

Противо- Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

воспали- Кортикостероиды

тельное -

Керато- - - Препараты на основе -

протектор натрия гиалуроната/

ы декспантенола или сульфатированных гликозаминогликанов

Анти- - - Эмоксипин -

оксиданты

Профила- Антибиотики группы аминогликозидов, фторхинолонов или антисептики

ктика вторичной инфекции на основе пиклоксидина гидрохлорид, бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, 2% борной кислоты, карбетопендициния бромида, йод-повидона [84]

Противо- Антигистаминные препараты

аллерги-

ческое

Слезо- Капли искусственной слезы [85]

замести-

тельное

Бактериальные конъюнктивиты. Конъюнктивиты бактериальной этиологии является второй наиболее встречающейся причиной, где возбудителями служат стафилококки, стрептококки, гонококки, диплококки, бациллы, коккобациллы, при чём последние очень распространены и преимущественно являются возбудителями детского конъюнктивита. За ними следуют S. pneumoniae и M. catarrhalis. Патогенами у взрослых чаще всего являются стафилококки, а H. influenzae и S. pneumoniae напротив имеют меньший процент [86-89].

Диагностируют бактериальные конъюнктивиты с помощью лабораторного исследования мазков и посевов отделяемого с конъюнктивы, активно применяется метод ПЦР для идентификации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Лечение бактериальных конъюнктивитов осуществляется в комплексе по следующей схеме: этиотропная терапия (антибиотики группы аминогликозидов, комбинированные антибиотики, антисептики на основе пиклоксидина гидрохлорида, бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида), приём противовоспалительных (кортикостероиды или НПВС), этап отмены этиотропной терапии, снижение противовоспалительной и добавление

препаратов искусственной слезы для восстановления органов секреции слезных компонентов. За рубежом для лечения острого бактериального конъюнктивита также используют антибиотики группы макролидов (эритромицин, азитромицин), мягкие лекарственные формы с бацитрацином / полимиксином Б, сульфацетамидом, жидкие лекарственные формы с хлорамфениколом, а также препараты на основе фузидиевой кислоты. Из антисептиков применяют ранее упоминавшийся йод-повидон [82, 90, 91].

Хламидийные конъюнктивиты. Возбудителями выступают Chlamydia trachomatis серотипов D-K (паратрахома) и серотипов A-C (трахома). В Европе на сегодняшний день самая частая бактериальная инфекция, передающаяся половым путем, в США и странах Скандинавии её распространенность - 5%, в Российской Федерации - 19%. Проявляется также в виде поражений зрительного органа. Важно отметить, что патоген, вызывающий данный тип конъюнктивитов проявляет себя и как вирус, и как бактерия, однако наибольшее сходство имеет с первыми. Это обусловлено одной хромосомой, позволяющей кодировать 875 генов и множество копий эндогенных плазмид, действующих как факторы вирулентности, но с другой стороны, его двойственная структура, состоящая из метаболически активных, крупных тел (~ 1000 нм) и мелких (~ 300 нм) резистентных и метаболически инертных тел указывает на бактериальную форму. Именно поэтому для точного диагноза трахомы важно проводить цитологическую оценку поскольку существует высокий риск неверного диагноза из-за схожести с другими заболеваниями. В то же время паратрахома представлена отдельными симптомами. Диагностируют методом соскоба с конъюнктивы и последующим окрашиванием по Романовскому-Гимзе после чего идентифицируют внутриклеточные включения. Более предпочтительными являются методы флюоресцирующих антител и иммуноферментный анализ. Помимо этого, существуют тест-системы, функционирующие по принципу ПЦР Лечение хламидийных конъюнктивитов осуществляют фторхинолонами последних поколений. Преимущества их использования особенно очевидны на примере моксифлоксацина. Возможно лечение хламидийного конъюнктивита с помощью азитромицина в совокупности с тетрациклиновой глазной мазью или офлоксацином. В более лёгких формах допускается применение антисептика, например, препарата Витабакт. В качестве дополнительной терапии используются антиаллергические, противовоспалительные и слёзозаместительные препараты [82,92-98].

Грибковые конъюнктивиты (офтальмомикозы).

По разным оценкам число грибков, вызывающих глазную инфекцию, варьируется от 60 видов (30 родов) до 105 видов (35 родов). В общем и целом, грибковая инфекция у пациентов с острым конъюнктивитом встречается редко, но усугубляющим фактором также может являться их затруднённое выявление. Симптомы разнообразны и проявляются медленно без тенденции к

затиханию. Нерациональное использование местных антибактериальных средств или кортикостероидов при лечении может стать причиной неконтролируемого размножения. Диагностируют с помощью мазков с конъюнктивы и последующим посевом на питательную среду, однако имеется множество других путей для оперативной идентификации, но ни один не является эталонным. При лечении, как правило, назначают противогрибковые препараты из ряда амфотерицин В, натамицин (пимарицин), итраконазол. В особо тяжёлых случаях хирургическое вмешательство также играет незаменимую роль в лечении грибковой инфекции [99-107].

Исходя из вышеописанной информации, можно сделать вывод о разнообразии конъюнктивитов, что представляет собой большие трудности не только в анализе, но и в лечении. В зависимости от причин, вызывающих этот недуг, существуют разные рекомендации в том числе применение комбинации препаратов — антисептик + кортикостероид. Одной из таких комбинаций является йод-повидон в совокупности с дексаметазоном. Другим не менее интересным подходом к лечению инфекционных заболеваний конъюнктивы является комбинирование антибиотиков с антисептиками. Комбинирование препаратов разного класса дает возможность предупредить или замедлить формирование резистентности у возбудителей и усилить инактивирующее действие в расчете на синергетическую активность действующих веществ [84,108,109].

1.1.2. Применение антибактериальных веществ в качестве ФС

Антибиотики. Противомикробные препараты относятся к наиболее часто назначаемым классам лекарственных средств, из них лидирующие позиции занимают антибиотики. Антибиотики - молекулы, продуцируемые микробами и обладающие антагонистическими свойствами в отношении роста других микробов т.е. вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов с учетом сохранения жизнеспособности клеток хозяина. Преимущественно были открыты в 1940-1960-е годы. В офтальмологии наиболее часто применяются антибиотики, указанные далее [110-115].

Хлорамфеникол (левомицетин). Выделен в 1947 году. Антимикробная активность обусловлена обратимым связыванием с рибосомальной субъединицей 50^, что тем самым ингибирует синтез бактериального белка. Применение было ограничено из-за высокого риска эрозии роговицы и гематотоксичности [116].

Сульфаниламиды (сульфацил натрия). Открыт в начале-середине XX века. Обладает бактериостатическим действием. Механизм действия связан с угнетением фермента дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой, а затем тетрагидрофолиевой кислоты и в результате — к нарушению синтеза нуклеиновых кислот. Из минусов отмечены нечувствительность половины стафилококков и невысокая приверженность лечению из-за болевых ощущений при инстилляции [111,114].

Макролиды (эритромицин). Открыты в 1952 году. Механизм действия основывается на блокаде 50-S субъединицы рибосомальной мембраны и подавлении РНК - зависимого синтеза белка в микробной клетке. При приёме возможно появление тахифилаксии [117-119].

Аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин и неомицин). Впервые описаны в 1949 году. Механизм действия основывается на связывании 30-S субъединицы рибосомы микробной клетки и остановкой синтеза белка. В высоких концентрациях поражает структуру и функции цитоплазматической мембраны. Имеются данные о нефротоксичности данного класса антибиотиков, в частности неомицин, уступая в активности фузидиевой кислоте, токсичен и требует только местного применения в совокупности с другими противомикробными препаратами. Клиническое значение заключается в активности против стафилококков и большинства аэробных грамотрицательных бактерий, в то время как стрептококки и грамположительные бактерии к ним устойчивы [120,121].

Полимиксины (полимиксин B). Связываются с липополисахаридами клеточной мембраны, вызывая коллапс. Активность проявляется исключительно в отношении Грам (-), что связано с узким спектром противомикробной активности. В связи с этим требуется применять его с неомицином [122,123].

Тетрациклины (тетрациклин). Обладают бактериостатическим действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий за счет подавления биосинтеза белка микробной клетки на уровне 30-S субъединицы рибосом. Отмечено, повреждающее действием в отношении печени [124].

Фузидовая (фузидиевая) кислота. Антибиотик стероидной структуры, применённый в 1960-ых годах. Механизм действия проявляется нарушением синтеза белка в клетке: с целью удлинить полипептидную цепь, рибосома движется вдоль мРНК и принимает звенья аминоацил-тРНК в реакции, связанной с гидролизом аденозинтрифосфата. Блокируя элонгацию фактора G (EF-G), принимающего участие в транслокации комплекса мРНК-тРНК, фузидиевая кислота вызывает конформационные сдвиги и предотвращает контакт с рибосомами, что останавливает коммутацию последующего звена аминоацил-тРНК и прекращает процесс высвобождения энергии, обязательной для синтеза белка, и приводит к коллапсу бактериальной клетки. Помимо стафилококков её действие распространяется на некоторые Грам (+) бактерии, однако Грам (-), за исключением видов Neisseria, Moraxella и избирательно B. fragilis, к ней устойчивы. Кроме того, в литературе описаны нежелательные реакции в ходе ее применения [125].

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Известны с начала 1990-ых годов. Мишенью для данной группы антибиотиков являются бактериальные ферменты: ДНК-гираза и топоизомераза IV, отвечающие за репликацию, генетическую рекомбинацию и восстановление

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Иван Сергеевич, 2021 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Поздеева Н.А., Доментьева Л.Н., Рекунова Л.Г., Степанова В.Ю. Исследование эффективности фторхинолоновых глазных капель в лечении конъюнктивитов бактериальной этиологии // ПМ. - 2017. - №3. - С. 80-83.

[2] Holland E.J., M. Fingeret, F.S. Mah, 2019. Use of Topical Steroids in Conjunctivitis: A Review of the Evidence. Cornea, 38(8):1062-1067. DOI: 10.1097/1С0.0000000000001982

[3] Lee A. E., K. Niruttan, T.M. Rawson, L.S.P. Moore, 2019. Antibacterial resistance in ophthalmic infections: a multi-centre analysis across UK care settings. BMC Infectious Diseases, 19(1): 768-. DOI: 10.1186/s12879-019-4418-0

[4] Marinos E., M. Cabrera-Aguas, S.L. Watson, 2019. Viral conjunctivitis: a retrospective study in an Australian hospital. Contact Lens and Anterior Eye, 42(6): 679-684. DOI: 10.1016/j.clae.2019.07.001

[5] Арестова Н. Н., Катаргина Л.А., Яни Е.В. Конъюнктивиты и дакриоциститы у детей: клиническая характеристика, современные возможности лечения // Российская педиатрическая офтальмология. - 2016. - №4. - С. 200-206.

[6] Alfonso S.A., J.D. Fawley, X.A. Lu, 2015. Conjunctivitis. Primary Care: Clinics in Office Practice, 42(3): 325-345. DOI: 10.1016/j.pop.2015.05.001

[7] Wu K. K., A.J. Borba, P.H. Deng, A.W. Armstrong, 2019. Association between Atopic Dermatitis and Conjunctivitis in Adults: A Population-Based Study in the United States. Journal of Dermatological Treatment, 1-18. DOI: 10.1080/09546634.2019.1659480

[8] Майчук Д. Ю., Майчук Ю. Ф. Офтальмоферон® - 15 лет широкого применения в лечении и профилактике инфекционных заболеваний глаз // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2017. - №1. - С. 82-100.

[9] Udeh B.L., J.E. Schneider, R.L. Ohsfeldt, 2008. Cost effectiveness of a point-of-care test for adenoviral conjunctivitis, The American Journal of the Medical Sciences, 336(3): 254-264. DOI: 10.1097/MAJ.0b013e3181637417

[10] Ganley J.P., J. Roberts, 1983. Eye conditions and related need for medical care among persons 1-74 years of age, United States, 1971-1972, Vital and Health Statistics, 11(228): 1-76

[11] Россия намерена развивать собственное производство офтальмологических лекарств и медизделий [Электронный ресурс] // Газета «ЛекОбоз». - 2019. - №1. - Режим доступа: https://lekoboz.ru/farmrynok/rossiya-namerena-razvivat-sobstvennoe-proizvodstvo-oftalmologicheskikh-lekarstv-i-medizdelij, свободный (дата обращения 13.09.2019)

[12] Колосова Н.Г., Малахов А.Б. Актуальные вопросы ингаляционной антибактериальной терапии респираторных заболеваний у детей // МС. - 2018. - №17. - С. 128-131.

[13] Drago L., 2019. Chloramphenicol Resurrected: A Journey from Antibiotic Resistance in Eye Infections to Biofilm and Ocular Microbiota Microorganisms, 7, 278; DOI: 10.3390/microorganisms7090278

[14] De Kraker M.E.A., A.J. Stewardson, S. Harbarth, 2016. Will 10 Million People Die a Year due to Antimicrobial Resistance by 2050? PLoS Medicine, 13(11): 1-6. DOI: 10.1371/journal.pmed.1002184

[15] Сайдашева Э. И., Буяновская С. В., Ковшов Ф. В., Гудимова И. В., Фанта Е. А., Четверня Л. Н., Дубок Н. П. Современные фторхинолоны в терапии бактериальных инфекций глаз у детей раннего возраста // Российская педиатрическая офтальмология. -2015. - №1. - С. 22-25.

[16] Gen9, Y., R. Ozkanca, Y. Bekdemir, 2008. Antimicrobial activity of some sulfonamide derivatives on clinical isolates of Staphylococus aureus, Annals of clinical microbiology and antimicrobials, 7, 17; DOI: 10.1186/1476-0711-7-17

[17] Vohmyakov A.V., P.A. Gurchenok, 2007. Choosing the best antibiotic to prevent complications in ophthalmic clinical // Ophthalmology, 8(1): 36-41.

[18] Jenkins T.L., MM. Zhang, N.S. Patel, A.B. Huggins, J.R. Carrasco, 2018. Dacryoadenitis due to gonococcal conjunctivitis complicated by corneal perforation. Orbit, 1-3. DOI: 10.1080/01676830.2018.1452948

[19] Ben-Ami, R., J. Rodríguez-Baño, H. Arslan, J.D. Pitout, C. Quentin, E.S. Calbo, O.K. Azap, C. Arpin, A. Pascual, D.M. Livermore, 2009. A multinational survey of risk factors for infection with extendedspectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae in nonhospitalized patients. Clin. Infect. Dis. 49(5): 682-690. DOI: 10.1086/604713.

[20] Оконенко Т. И. Этиология гнойных конъюнктивитов у детей в современных экологических условиях // Экология человека. - 2008. - №3. - С. 10-13.

[21] Gupta N., B.M. Limbago, J.B. Patel, A.J. Kallen, 2011. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention. Clin. Infect. Dis. 53(1): 60-67. DOI: 10.1093/cid/cir202

[22] H0iby N., T. Bjarnsholt, M. Givskov, S. Molin, O. Ciofu, 2010. Antibiotic resistance of bacterial biofilms. Int. J. Antimicrob. Agents, 35(4): 322-332. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2009.12.011.

[23] Gandra, S., N. Mojica, Eili Y. Klein, A. Ashok, V. Nerurkar, M. Kumari, U. Ramesh, S. Dey, V. Vadwai, Bibhu R. Das, R. Laxminarayan, 2016. Trends in antibiotic resistance among major bacterial pathogens isolated from blood cultures tested at a large private laboratory network in India, 2008-2014, International Journal of Infectious Diseases, 50, 75-82. DOI: 10.1016/j .ijid.2016.08.002

[24] Dave S.B., H.S. Toma, S.J. Kim, 2013. Changes in ocular flora in eyes exposed to ophthalmic antibiotics. Ophthalmology, 120(5), 937-941. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.11.005.

[25] Córdoba, A., E.O. Graue-Hernandez, J.A. Bermudez-Magner, A. Ramirez-Miranda, L. Irusteta, V.M. Bautistade Lucio, D.G. Ponce-Angulo, L.A. Bautista-Hernandez, A. Navas, 2019. Corneal Biofilm Plaques: A Novel Clinical Presentation. Cornea, 38(6): 764-767. DOI: 10.1097/IC0.0000000000001923

[26] Romano, C.L., D. Romano, I. Morelli, L. Drago, 2017. The Concept of Biofilm-Related Implant Malfunction and "Low-Grade Infection". Adv. Exp. Med. Biol., 971: 1-13. DOI: 10.1007/5584_2016_158.

[27] Yokoi N., K. Okada, J. Sugita, S. Kinoshita, 2000. Acute conjunctivitis associated biofilm formation on a punctual plug. Jpn. J. Ophthalmol, 44(5), 559-560. DOI: 10.1016/s0021-5155(00)00214-8.

[28] Olsen I., 2015. Biofilm-specific antibiotic tolerance and resistance. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis, 34(5): 877-886. DOI: 10.1007/s10096-015-2323-z.

[29] Anderl J.N., M.J. Franklin, 2000. Role of antibiotic penetration: limitation in Klebsiella pneumoniae biofilm resistance to ampicillin and ciprofloxacin. Antimicrob. Agents Chemother, 44(7): 1818-1824. DOI: 10.1128/aac.44.7.1818-1824.2000.

[30] Майчук Ю. Ф., Позднякова В. В., Якушина Л. Н., Кузнецова И. В. Применение глазных капель окомистин при конъюнктивитах и блефароконъюнктивитах, сопровождающихся аллергической реакцией // Катаракт. и рефракц. хирургия. — 2011. — № 4. — С. 65-68.

[31] Жилякова Е. Т., Новикова М. Ю., Новиков О. О., Малютина А. Ю., Цветкова З.Е., Бочарникова М.А. К проблеме профилактики и лечения инфекционных заболеваний глаз. // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2016. - Т.2, - №3, - С. 70-77.

[32] Самсон А.А., Кузьмин Ю.В., Самсон М.А. Антибактериальная терапия гнойных ран // МНС. - 2018. - №7. - C. 13-18.

[33] Honigsbaum M., 2018. Superbugs and us. Lancet, 391(10119):420. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30110-7.

[34] Распоряжение Правительства Российской Федерации от 25 сентября 2017 года, № 2045-р «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». [Электронный источник] / http://government.ru/docs/29477/ (дата обращения 16.09.2019)

[35] Яковлев С.В., Сидоренко С.В, Рафальский В.В., Спичак Т.В. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Евразийские клинические рекомендации. - М.: «Пре100 Принт», 2016 — 144 с.

[36] Позднякова В.В., Майчук Ю.Ф. Глазные капли Окомистин® в лечении инфекционных конъюнктивитов различной этиологии // Офтальмол. ведомости. - 2012. - №2. - С. 67-71.

[37] Лебедева С.Н., Очиров О.С., Стельмах С.А., Григорьева М.Н., Жамсаранова С.Д., Могнонов Д.М. Репаративное действие гидрогеля полигексаметиленгуанидин гидрохлорида // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - №1. - С. 112-120.

[38] Кузнецова Л.С. «Полисепт» - полимерный биоцид пролонгированного действия. - М.: МГУПБ, 2001. - 170 с.

[39] Шаталов Д.О., Кедик С.А., Айдакова А.В., Крупенченкова Н.В., Коваленко А.В., Иванов И.С. Современные подходы к разработке лекарственных форм для лечения заболеваний полости рта // Биофармацевтический журнал. - 2019. - Т.11. - №4. - С. 15-28.

[40] Комбинированное лекарственное средство в виде раствора для получения спрея для лечения заболеваний ротовой полости [Текст] : пат. 2687745 Рос. Федерация : МПК7 A 61 K 9/08 A 61 K 31/14 A 61 K 31/155 A 61 P 1/02 / Шаталов Д.О., Кедик С.А., Панов А.В., Айдакова А.В., Иванов И.С., Беляков С.В.; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество «Институт фармацевтических технологий» (ЗАО «ИФТ») (RU). - № 2018109980 : заявл. 21.03.2018 ; опубл. 16.05.2019, Бюл. № 14

[41] Zhang C., Z.M. Ying, Q.J. Luo, H. Du, Y. Wang, K. Zhang, S.G. Yan, X.D. Li, Z.Q. Shen, W.P. Zhu, 2017. Poly(hexamethylene guanidine)-based hydrogels with long lasting antimicrobial activity and low toxicity // J. polym. sci. pol. chem., 55: 2027-2035. DOI: 10.1002/pola.28581

[42] Ха К. А. Разработка технологии получения субстанции гидросукцината оли-гогексаметиленгуанидина и глазных капель на её основе: дис. ...канд. фарм. наук: 14.04.01 / Ха Кам Ань. - М., 2012. - 130 с.

[43] Егоров А.Е., Захарова М.А. Лечение пациента с аллергическим конъюнктивитом: рекомендации офтальмологу амбулаторного звена // РМЖ. Клиническая офтальмология. -2017. - №2. - С. 111-114.

[44] Brasnu E., F. Brignole-Baudouin, L. Riancho, J.M. Guenoun, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2008. In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line // Curr. Eye. Res., 33(4): 303-312. DOI: 10.1080/02713680801971857

[45] De Saint Jean M., F. Brignole, A.F. Bringuier, A. Bauchet, G. Feldmann, C. Baudouin, 1999. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 40: 619-630

[46] De Saint Jean M., C. Debbasch, F. Brignole, P. Rat, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2000. Toxicity of preserved and unpreserved antiglaucoma topical drugs in an in vitro model of conjunctival cells // Curr. Eye Res., 20: 85-94

[47] Debbasch C., F. Brignole, P.J. Pisella, J.M. Warnet, P. Rat, C. Baudouin, 2001. Quaternary ammoniums and other preservatives' contribution in oxidative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(3): 642-652

[48] Debbasch C., P.J. Pisella, De Saint Jean M., P. Rat, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2001. Mitochondrial activity and glutathione injury in apoptosis induced by unpreserved and preserved beta-blockers on Chang conjunctival cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(11): 2525-2533

[49] Debbasch C., S.B. De La Salle, F. Brignole, P. Rat, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2002. Cytoprotective effects of hyaluronic acid and Carbomer 934P in ocular surface epithelial cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 43(11): 3409-3415

[50] Guenoun J.M., C. Baudouin, P. Rat, A. Pauly, J.M. Warnet, F. Brignole-Baudouin, 2005. In vitro comparison of cytoprotective and antioxidative effects of latanoprost, travoprost, and bimatoprost on conjunctiva-derived epithelial cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46(12): 45944599. DOI: 10.1167/iovs.05-0776

[51] Guenoun J.M., C. Baudouin, P. Rat, A. Pauly, J.M. Warnet, F. Brignole-Baudouin, 2005. In vitro study of inflammatory potential and toxicity profile of latanoprost, travoprost, and bimatoprost in conjunctiva-derived epithelial cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46(7): 24442450. DOI: 10.1167/iovs.04-1331

[52] Labbe A., A. Pauly, H. Liang, F. Brignole-Baudouin, C. Martin, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2006. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium-1: an experimental study // J. Ocul. Pharmacol. Ther., 22(4): 267-278. DOI: 10.1089/jop.2006.22.267.

[53] Pisella P.J., C. Debbasch, P. Hamard, C. Creuzot-Garcher, P. Rat, F. Brignole, C. Baudouin, 2004. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 45(5): 13601368. DOI: 10.1167/iovs.03-1067

[54] De Jong C., T. Stolwijk, E. Kuppens, R. de Keizer, J. van Best, 1994. Topical timolol with and without benzalkonium chloride: epithelial permeability and autofluorescence of the cornea in glaucoma // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 232(4): 221-224. DOI: 10.1007/BF00184009

[55] Noecker R.J., L.A. Herrygers, R. Anwaruddin, 2004. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications // Cornea, 23(5): 490-496. DOI: 10.1097/01.ico.0000116526.57227.82

[56] Pauly A., F. Brignole-Baudouin, J.M. Guenoun, L. Riancho, P. Rat, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2007. Comparative study of topical anti-allergic eye drops on human conjunctiva-derived cells: responses to histamine and IFN gamma and toxicological profiles // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 245(4): 534-546. DOI: 10.1007/s00417-006-0353-z

[57] Liang H., C. Baudouin, B. Dupas, F. Brignole-Baudouin, 2010. Live conjunctiva-associated lymphoid tissue analysis in rabbit under inflammatory stimuli using in vivo confocal microscopy // Invest Ophthalmol Vis Sci., 51(2): 1008-1015. DOI: 10.1167/iovs.09-3509

[58] Ichijima H., W.M. Petroll, J.V. Jester, H.D. Cavanagh, 1992. Confocal microscopic studies of living rabbit cornea treated with benzalkonium chloride // Cornea, 11(3): 221-225

[59] Pauly A., F. Brignole-Baudouin, A. Labbe, H. Liang, J.M. Warnet, C. Baudouin, 2007. New tools for the evaluation of toxic ocular surface changes in the rat // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 48(12): 5473-5483. DOI: 10.1167/iovs.06-0728

[60] Herreras J.M., J.C. Pastor, M. Calonge, V.M. Asensio, 1992. Ocular surface alteration after long-term treatment with an antiglaucomatous drug // Ophthalmology, 99(7): 1082-1088. DOI: 10.1016/s0161 -6420(92)31847-0

[61] Петров С.Ю., Сафонова Д.М. Консерванты в офтальмологических препаратах: от бензалкония хлорида к поликватернию // Глаукома. - 2013. - №4. - С. 82-96

[62] Wilson W.S., A.J. Duncan, J.L. Jay, 1975. Effect of benzalkonium chloride on the stability of the precorneal tear film in rabbit and man // Br. J. Ophthalmol., 59(11): 667-669. DOI: 10.1136/bjo.59.11.667

[63] Pisella P.J., K. Fillacier, P.P. Elena, C. Debbasch, C. Baudouin, 2000. Comparison of the effects of preserved and unpreserved formulations of timolol on the ocular surface of albino rabbits // Ophthalmic. Res., 32(1): 3-8. DOI: 10.1159/000055579

[64] Chung S.H., S.K. Lee, S.M. Cristol, E.S. Lee, D.W. Lee, K.Y. Seo, E.K. Kim, 2006. Impact of short-term exposure of commercial eyedrops preserved with benzalkonium chloride on precorneal mucin // Mol. Vis., 12: 415-421

[65] Dry Eye WorkShop, 2007. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop. Ocul. Surf., 5(2): 93-107. DOI: 10.1016/s1542-0124(12)70082-4

[66] Yu A.L., R. Fuchshofer, A. Kampik, U. Welge-Lussen, 2008. Effects of oxidative stress in trabecular meshwork cells are reduced by prostaglandin analogues // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(11): 4872-4880. DOI: 10.1167/iovs.07-0984

[67] Samples J.R., P.S. Binder, S. Nayak, 1989. The effect of epinephrine and benzalkonium chloride on cultured corneal endothelial and trabecular meshwork cells // Exp. Eye. Res., 49(1): 1-12. DOI: 10.1016/0014-4835(89)90071-7

[68] Hamard P., C. Blondin, C. Debbasch, J.M. Warnet, C. Baudouin, F. Brignole, 2003. In vitro effects of preserved and unpreserved antiglaucoma drugs on apoptotic marker expression by human trabecular cells // Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 241(12): 1037-1043. DOI: 10.1007/s00417-003 -0777-7

[69] Ammar D.A., R.J.Noecker, M.Y. Kahook, 2010. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells // Adv Ther., 27(11): 837-45. DOI: 10.1007/s12325-010-0070-1

[70] Miyake K., N. Ibaraki, Y. Goto, S. Oogiya, J. Ishigaki, I. Ota, S. Miyake, 2003. ESCRS Binkhorst lecture 2002: pseudophakic preservative maculopathy // J. Cataract Refract. Surg., 29(9): 1800-1810. DOI: 10.1016/s0886-3350(03)00560-1

[71] Beasley R., C. Burgess, S. Holt, 2001. Call for worldwide withdrawal of benzalkonium chloride from nebulizer solutions // J. Allergy Clin. Immunol., 107(2): 222-223. DOI: 10.1067/mai.2001.112941

[72] Pawar P.K., D.K. Majumdar, 2006. Effect of formulation factors on in vitro permeation of moxifloxacin from aqueous drops through excised goat, sheep, and buffalo corneas // AAPS Pharm. Sci. Tech., 7(1): 89-94. DOI: 10.1208/pt070113

[73] Маркс Д., Биркхофф М. Основания для применения бесконсервантных препаратов в многодозовых устройствах // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2012. - №2. - С. 30-33

[74] EMEA Официальное сообщение по антимикробным консервантам в офтальмологических препаратах для человека EMEA/622721/2009 [Электронный ресурс] / https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/emea-public-statement-antimicrobial-preservatives-ophthalmic-preparations-human-use_en.pdf (дата обращения 17.09.2019)

[75] Бржеский В.В. ^временные возможности профилактики и лечения воспалительных заболеваний глаз инфекционной природы у детей // Офтальмол. ведомости. - 2019. - №4. -C. 53-61.

[76] Ozkan J, M. Willcox, B. Wemheuer, 2019. Biogeography of the human ocular microbiota. Ocul Surf., 17(1):111-118. DOI: 10.1016/j.jtos.2018.11.005.

[77] Алексеев В.Н., Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмология. Учебник для вузов / Издательство: Гэотар- Медиа, 2010 - с. 108-109.

[78] Жилякова Е. Т., Баскакова А. В., Новиков О. О., Новикова М. Ю. Анализ рынка фармацевтических препаратов для лечения вирусных конъюнктивитов // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2016. - №4. - С. 78-83.

[79] Yeu, E., S. Hauswirth, 2020. A Review of the Differential Diagnosis of Acute Infectious Conjunctivitis: Implications for Treatment and Management. Clinical Ophthalmology, 14: 805813. DOI: 10.2147/opth.s236571

[80] Сидоренко Е.И., Гусева М.Р., Асташева И.Б., Жильцова Е.Ю., Обрубов С.А. Этиология, клиника, лечение и меры профилактики конъюнктивитов у детей дошкольного и школьного возраста // Российская детская офтальмология. - 2016. - № 4. - С. 59-61.

[81] Ковалевская М.А., Майчук Д.Ю, Бржеский В.В., Майчук Ю.Ф., Околов И.Н. Синдром «красного глаза»: практ. руководство для врачей- офтальмологов / под ред. Д.Ю. Майчука. - М.: "Офтальмология", 2010. - 107 с.

[82] Майчук Ю.Ф. Конъюнктивиты. Современная лекарственная терапия. Краткое пособие для врачей. Издание второе, дополненное. - М.: «Теа Фарма», 2014. - С. 4-5.

[83] Skevaki C. L., I.E. Galani, M.V. Pararas, K.P. Giannopoulou, A. Tsakris, 2011. Treatment of Viral Conjunctivitis with Antiviral Drugs. Drugs, 71(3): 331-347. DOI: 10.2165/11585330000000000-00000

[84] Labib, B. A., B.K. Minhas, D.I. Chigbu, 2020. Management of Adenoviral Keratoconjunctivitis: Challenges and Solutions. Clinical Ophthalmology, 14: 837-852. DOI: 10.2147/opth.s207976

[85] Элерс Дж. П., Шах Ч.П. Офтальмология: руководство / пер. с англ. под общ. ред. проф. Ю.С.Астахова. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 544 с.

[86] Leung A.K.C., K.L. Hon, A.H.C. Wong, A.S. Wong, 2018. Bacterial Conjunctivitis in Childhood: Etiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Management. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov., 12(2):120-127. DOI: 10.2174/1872213X12666180129165718.

[87] Pichichero M.E., 2011. Bacterial conjunctivitis in children: antibacterial treatment options in an era of increasing drug resistance. Clin Pediatr (Phila)., 50(1):7-13. DOI: 10.1177/0009922810379045.

[88] Epling J., 2012. Bacterial conjunctivitis. BMJ Clin Evid., 2012:0704.

[89] Azari A.A., N.P. Barney, 2013. Conjunctivitis: a systematic review of diagnosis and treatment. JAMA., 310(16):1721-9. DOI: 10.1001/jama.2013.280318.

[90] Sheikh A, B. Hurwitz, 2006. Antibiotics versus placebo for acute bacterial conjunctivitis. Cochrane Database Syst Rev. DOI: 10.1002/14651858.CD001211.pub2.

[91] Grzybowski A., P. Kanclerz, W.G. Myers, 2018. The use of povidone-iodine in ophthalmology - Review. Current Opinion in Ophthalmology, 29 (1): 19-32. DOI: 10.1097/ICU.0000000000000437

[92] Петров Ю.А., Брагина Т.В. Беременность, роды, состояние плода и новорожденного у матерей с хламидийной инфекцией // Главврач Юга России. - 2020. - №2. - С. 23-26.

[93] Ракитянская И.А., Ковеленов А.Ю., Ляшенко Ю.И., Белозеров Е.С. Поражение внутренних органов вирусной и хламидийной инфекцией в практике терапевта: руководство для врачей / под. ред. И.А. Ракитянской. - СПб. СпецЛит, 2015. - 389-389 с.

[94] Taylor H.R., M.J. Burton, D. Haddad, S. West, H. Wright, 2014. Trachoma. Lancet, 384(9960):2142-2152. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62182-0

[95] Burton M.J., 2007. Trachoma: An overview. Br Med Bull., 84:99-116. DOI: 10.1093/bmb/ldm034

[96] Tullo A.B., 1981. The presentation and incidence of paratrachoma in adults. The Journal of hygiene 87(1): 63-9. DOI: 10.1017/s0022172400069242

[97] Околов И.Н., Поляк М.С. Моксифлоксацин как средство профилактики и лечения инфекции глаз // Новое в офтальмологии. - 2011. - № 3. - С. 12-16.

[98] Чекина А.Ю., Марченко Л.Н., Кудерко И.А., Вежбицкая Ю.Л., Акимова Л.В., Иванкова Л.А. Хламидийные конъюнктивиты: современная тактика лечения // ОФТАЛЬМОЛОГИЯ. ВОСТОЧНАЯ ЕВРОПА. - 2012. - №1. - С. 32-39.

[99] Шульпина Н.Б., Алиева З.А., Боришполец В.И. и др. Терапевтическая офтальмология / под ред. М.Л. Краснова. Н.Б. Шульпиной. - М.: Медицина, 1985. С. 131-132.

[100] Armstrong, R., 2013. Fungal infection of the eye (ocular mycosis). Microbiologist, 14, 913.

[101] Thomas P. A., 2003. Current Perspectives on Ophthalmic Mycoses. Clinical Microbiology Reviews, 16(4): 730-797. DOI:10.1128/cmr.16.4.730-797.2003

[102] Boralkar A. N., P. R. Dindore, R. P. Fule, B. N. Bangde, M. V. Albel, A. M. Saoji, 1989. Microbiological studies in conjunctivitis. Indian J. Ophthalmol., 37:94-95.

[103] Бельская К.И., Обрубов А.С. Некультуральные методы диагностики грибковых кератитов // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2018. - №1. - C. 37-41.

[104] Делягин В.М., Мельникова М.Б., Першин Б.С., Серик Г.И., Джандарова Д.Т. Грибковое поражение глаз (диагностика, лечение) // ПМ. - 2015. - №2-1. - С. 100-105.

[105] Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. — М.: Медицина для всех, 2003. — 200 с.

[106] Soleimani M., Z. Salehi, A. Fattahi, E. Lotfali, Z. Yassin, 2020. Ocular Fungi: Molecular Identification and Antifungal Susceptibility Pattern to Azoles, Jundishapur J Microbiol., 13(3):e99922. DOI: 10.5812/jjm.99922

[107] Gao Y., N. Chen, X.G. Dong, G.Q. Yuan, B. Yu, L.X. Xie, 2016. Surgical management of fungal endophthalmitis resulting from fungal keratitis. International journal of ophthalmology, 9(6): 848-853. DOI: 10.18240/ijo.2016.06.10

[108] Isenberg S.J., L. Apt, M. Valenton M, 2002. A controlled trial of povidoneiodine to treat infectious conjunctivitis in children. Am J Ophthalmol., 134(5):681-688. DOI: 10.1016/s0002-9394(02)01701-4

[109] Jenull S., H. Laggner, I. Hassl, B. Velimirov, M. Huettinger, N. Zemann, 2017. Cooperativity between antibiotics and antiseptics: testing the bactericidal effect. Journal of Wound Care, 26(12):720-726. DOI: 10.12968/jowc.2017.26.12.720

[110] Rashed A. N., C. Jackson, S. Gastine, Y. Hsia, J. Bielicki, J.F. Standing, M. Sharland, 2019. Pediatric pharmacokinetics of the antibiotics in the access and watch groups of the 2019 WHO model list of essential medicines for children: a systematic review. Expert Review of Clinical Pharmacology, 1-8. DOI:10.1080/17512433.2019.1693257

[111] Clardy J., M.A. Fischbach, C.R. Currie, 2009. The natural history of antibiotics. Curr. Biol., 19(11): 437-441. DOI: 10.1016/j.cub.2009.04.001.

[112] Захарочкина Е. Р. Жизненно необходимые и важнейшие Лекарственные препараты: антибиотики // Ремедиум. - 2013. - №6. - C. 34-43.

[113] Livermore D.M, 2011. Discovery research: The scientific challenge of finding new antibiotics. J. Antimicrob. Chemother., 66(9): 1941-1944. DOI: 10.1093/jac/dkr262.

[114] Saga T., K. Yamaguchi, 2009. History of antimicrobial agents and resistant. Japan Medical Association Journal, 52(2):103-108.

[115] Деев Л. А., Белькова А. Г., Малахова А. И., Войтова С. П. Применение комбинированных антибактериальных средств в офтальмологии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2012. - №1. - C. 71-74.

[116] Wiest D.B., J.B. Cochran, F.W. Tecklenburg, 2012. Chloramphenicol toxicity revisited: A 12-year-old patient with a brain abscess. J. Pediatr. Pharmacol. Ther., 17(2):182-188. DOI: 10.5863/1551-6776-17.2.182.

[117] Околов И. Н., Кафтырева Л. А. Резистентность коагулазанегативных стафилококков, выделеных от больных с конъюнктивитами, к антибактериальным препаратам // Новое в офтальмологии. - 2006. - № 4. - С. 34-36.

[118] Seiple I.B., Z. Zhang, P. Jakubec, A. Langlois-Mercier, P.M. Wright, D.T. Hog, K. Yabu, S.R. Allu, T. Fukuzaki, P.N. Carlsen, 2016. A platform for the discovery of new macrolide antibiotics. Nature, 533(7603), 338-345. DOI: 10.1038/nature17967.

[119] Матвеев А. В., Крашенинников А.Е., Егорова Е. А. Вопросы безопасности эритромицина // КМАХ. - 2018. - №3. - C. 199-204.

[120] Williamson D.A., G.P. Carter, B.P. Howden, 2017. Current and emerging topical antibacterials and antiseptics: agents, action, and resistance patterns. Clinical Microbiology Reviews, 30(3):827-860. DOI: 10.1128/CMR .00112-16.

[121] Бушма К. М., Спас В. В., Шапель И. А., Герасимчик П. А., Григорук А. В. К вопросу о нефротоксичности аминогликозидов // Новости хирургии. - 2009. - №1. - C. 157-162.

[122] Brownlee G., 1949. Antibiotics derived from bacillus polymyxa. Ann N Y Acad Sci., 51(5):875- 878. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1949 .tb27313.x.

[123] Пирогов Ю. И., Шустрова Т. А., Обловацкая Е. С., Хромова Е. С. Состояние микрофлоры пациентов с катарактой и её чувствительность к препарату "Витабакт" в сравнении с антибиотиками, применяемыми в офтальмологической практике // Офтальмол. ведомости. - 2018. - №2. - C. 73-77.

[124] Николаев С. М., Самбуева З. Г., Разуваева Я. Г., Занданов А. О., Мархаева Л. Э. Фармакотерапевтическая эффективность растительного средства «Гепатофит» при экспериментальном гепатите // Вестник БГУ. Медицина и фармация. - 2010. - №12. - C. 1420.

[125] Dirdal M., 1987. Fucithalmic in acute conjunctivitis. Open, randomized comparison of fusidic acid, chloramphenicol and framycetin eye drops. Acta Ophthalmol. (Copenh), 65(2):129-133. DOI: 10.1111/j.1755-3768.1987.tb06989.x

[126] McGee E. U., E. Samuel, B. Boronea, N. Dillard, M.N. Milby, S.J. Lewis, 2019. Quinolone Allergy. Pharmacy (Basel, Switzerland), 7(3): 97. DOI: 10.3390/pharmacy7030097

[127] McCarthy M., E M. O'Shaughnessy, T.J. Walsh, 2017. Amphotericin B: Polyene Resistance Mechanisms. Antimicrobial Drug Resistance, 387-395. DOI: 10.1007/978-3-319-46718-4_26

[128] Иванова Л. В., Баранцевич Е. П., Шляхто Е. В. Резистентность грибов-патогенов к антимикотикам (обзор) // Проблемы медицинской микологии. - 2011. - №1. - C. 14-17.

[129] Sheehan D. J., C.A. Hitchcock, C.M. Sibley, 1999. Current and emerging azole antifungal agents. Clinical microbiology reviews, 12(1): 40-79.

[130] Ribeiro da Cunha, Fonseca, & Calado, 2019. Antibiotic Discovery: Where Have We Come from, Where Do We Go?. Antibiotics, 8(2):45. DOI: 10.3390/antibiotics8020045

[131] Akova M., 2016. Epidemiology of antimicrobial resistance in bloodstream infections. Virulence, 7(3):252-266. DOI: 10.1080/21505594.2016.1159366.

[132] McFee R.B., 2009. Nosocomial or hospital-acquired infections: An overview. Dis. Mon., 55(7):422-438. DOI: 10.1016/j.disamonth.2009.03.014.

[133] CDC. Antibiotic Use in the United States, 2017: Progress and Opportunities, 2017. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC. pp. 1-40.

[134] Cassini A., L.D. Hogberg, D. Plachouras, A. Quattrocchi, A. Hoxha, G.S. Simonsen, M. Colomb-Cotinat, M.E. Kretzschmar, B. Devleesschauwer, M. Cecchini, 2018. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: A population-level modelling analysis. Lancet Infect. Dis., 19(1):56-66. DOI: 10.1016/S1473-3099(18)30605-4

[135] European Centre for Disease Prevention and Control; European Medicines Agency The Bacterial Challenge: Time to React; European Centre for Disease Prevention and Control: Stockholm, Sweden, 2009; Volume 6. ISBN 9789291931934.

[136] Laxminarayan R., P. Matsoso, S. Pant, C. Brower, J.A. R0ttingen, K. Klugman, S. Davies, 2016. Access to effective antimicrobials: A worldwide challenge. Lancet, 387(10014):168-175. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00474-2

[137] Martens E., A.L. Demain, 2017. The antibiotic resistance crisis, with a focus on the United States. J. Antibiot., 70(5):520-526. DOI: 10.1038/ja.2017.30

[138] Theuretzbacher U., 2012. Accelerating resistance, inadequate antibacterial drug pipelines and international responses. Int. J. Antimicrob. Agents, 39(4), 295-299. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2011.12.006

[139] Frieri, M., K. Kumar, A. Boutin, 2017. Antibiotic resistance. J. Infect. Public Heal., 10(4), 369-378. D0I:10.1016/j.jiph.2016.08.007

[140] J. O'Neill, 2014. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations. Available at: https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20%20Tackling%20a%20crisis%20f or%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf (Date of treatment: 24.03.2019).

[141] Ferreira J.M, 2015. The quat advantage: quaternary ammonium chloride and its advantages in healthcare facilities. New York: Professional Disposables International. Available at: https://pdihc.com/sites/default/fles/42083e352bb2c94fb36ace2b92ef7023.pdf. (Date of treatment: 24.03.2019).

[142] Rutala W.A., D.J. Weber, 2008. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for disinfection and sterilization in healthcare facilities. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/disinfection/. (Date of treatment: 24.03.2019).

[143] Shane H.L., E. Lukomska, A.B. Stefaniak, S.E. Anderson, 2017. Divergent hypersensitivity responses following topical application of the quaternary ammonium compound, didecyldimethylammonium bromide. J Immunotoxicol., 14(1): 204-14. DOI: 10.1080/1547691X.2017.1397826

[144] McDonnell G., 2009. Sterilization and Disinfection. Encyclopedia of Microbiology (Third Edition), 529-548. DOI: 10.1016/B978-012373944-5.00143-7

[145] Obl^k, E., A. Piecuch, J. Rewak-Soroczynska, E. Paluch, 2018. Activity of gemini quaternary ammonium salts against microorganisms. Applied Microbiology and Biotechnology., 103(2): 625-632. DOI: 10.1007/s00253-018-9523-2

[146] Нестерова Д. Д., Нешатаев А. Н., Лукьяненко Н. В., Петрова А. А., Прокопьев В. В., Сергеев Т. С. Результаты изучения дезинфектантоустойчивости бактерий, выделенных от пациентов, в микробиологическом обеспечении эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи в многопрофильной медицинской организации // Пермский медицинский журнал. - 2018. - №5. - С. 42-50.

[147] Tarlo S.M., J.L. Malo, F. de Blay, N. Le Moual, P. Henneberger, D. Heederik, M. Raulf, C. Carlsten, A. Cartier, 2017. An Official American Thoracic Society Workshop Report: Presentations and Discussion of the Sixth Jack Pepys Workshop on Asthma in the Workplace. Ann Am Thorac Soc., 14(9):1361-1372. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201706-508ST

[148] Malo J.L., M. Chan-Yeung, 2009. Agents causing occupational asthma. J Allergy Clin Immunol., 123(3):545-50. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.09.010

[149] Королева И.А., Кожухов А.А. Место повидон-йода в офтальмологической практике // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2018. - №1. - C. 45-48.

[150] Khan F.A., M.A. Hussain, N.S.P. Khan, Z. Haq, N. Akhtar, 2016. Efficacy of 2.5% and 1.25% povidone-iodine solution for prophylaxis of ophthalmia neonatorum. J Coll Physicians Surg Pak., 26(2): 121-124.

[151] Zamora J.L., 1986. Chemical and microbiologic characteristics and toxicity of povidone-iodine solutions. Am J Surg., 151(3): 400 - 406. DOI: 10.1016/0002-9610(86)90477-0

[152] Kim S., A. Yongsun, L. Yeojin, H. Kim, 2020. Toxicity of Povidone-iodine to the ocular surface of rabbits. BMC Ophthalmology, 20(1): 359. DOI: 10.1186/s12886-020-01615-6

[153] Davies G.E., J. Francis, A.R. Martin, F.L. Rose, G. Swain, 1954. 1:6-Di-4'-chlorophenyldiguanidohexane (hibitane); laboratory investigation of a new antibacterial agent of high potency. Br J Pharmacol Chemother., 9(2): 192-196. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1954.tb00840.x

[154] Gilbert P., L.E. Moore, 2005. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J Appl Microbiol., 99(4): 703-15. DOI: 10.1111/j.1365-2672.2005.02664.x

[155] Albertos J.M., L.M. Junquera, M.T. Albertos, S. Olay, E. Lopez-Arranz, 1996. La clorhexidina. Perspectiva actual. Ann Odontoestomatologia, 5:217-23.

[156] Musteata F.M., J. Pawliszyn, 2005. Assay of stability, free and total concentration of chlorhexidine in saliva by solid phase microextraction. J Pharm Biomedical Analysis, 37(5): 10151024. DOI: 10.1016/j.jpba.2004.09.055

[157] Rolla G., B. Melsen, 1975. On the mechanism of the plaque inhibition by chlorhexidine. J Dental Research, 4: 57-62. DOI: 10.1177/00220345750540022601

[158] Зверьков А.В., Зузова А.П. Хлоргексидин: прошлое, настоящее и будущее одного из основных антисептиков // КМАХ. - 2013. - №4. - C. 279-285.

[159] Скрябина Е. В., Астахов Ю. С., Коненкова Я. С., Варганова Т. С., Петухов В. П., Нохрина К. В., Днестрянская К. О. Тактика ведения пациентов с акантамёбным кератитом // Офтальмол. ведомости. - 2017. - №4. - C. 24-31.

[160] Russell A.D., 1986. Chlorhexidine: antibacterial action and bacterial resistance. Infection, 14(5):212-215. DOI: 10.1007/BF01644264.

[161] Скрябина Е.В., Астахов Ю.С., Коненкова Я. С., Варганова Т. С., Петухов В.П., Нохрина К.В., Днестрянская К.О. Акантамёбный кератит. Обзор литературы. Клинические случаи // Офтальмол. ведомости. - 2019. - №1. - С. 58-70. DOI: 10.17816/OV12159-71

[162] Horner C., D. Mawer, M. Wilcox, 2012. Reduced susceptibility to chlorhexidine in staphylococci: is it increasing and does it matter? J Antimicrob Chemother., 67(11):2547-2559. DOI: 10.1093/jac/dks284

[163] McDonnell G., A.D. Russell, 1999. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance. Clin Microbiol Rev., 12(1):147-179. DOI: 10.1128/CMR.12.1.147

[164] Best M., S.A. Sattar, V.S. Springthorpe, M.E. Kennedy, 1990. Efficacies of selected disinfectants against Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 28(10):2234 -2239. DOI: 10.1128/JCM.28.10.2234-2239.1990

[165] Bonez P.C., C.F. Dos Santos Alves, T V. Dalmolin, V.A. Agertt, C.R. Mizdal, V.C. Flores, J.B. Marques, R.C. Santos, M.M. Anraku de Campos, 2013. Chlorhexidine activity against bacterial biofilms. Am J Infect Control 41(12):119-122. DOI: 10.1016/j.ajic.2013.05.002

[166] Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Полигуанидины - дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы. - М.: ЛКМ-пресс, 2009. - 303 с.

[167] Околов И. Н. Мониторинг антимикробной активности антисептических глазных капель // Офтальмол. ведомости. - 2019. - №3. - С. 67-74.

[168] Pulcini C., K. Bush, W.A. Craig, 2012. Forgotten antibiotics: An inventory in Europe, the United States, Canada and Australia. Clinical Infectious Diseases, 54(2):268-74. DOI: 10.1093/cid/cir838

[169] Jackson N., L. Czaplewski, L.J.V. Piddock, 2018. Discovery and development of new antibacterial drugs: Learning from experience? J. Antimicrob. Chemother., 73(6):1452-1459. DOI: 10.1093/jac/dky019

[170] Delplace V., J. Nicolas, 2015. Degradable vinyl polymers for biomedical applications. Nat. Chem., 7(10):771-784. DOI: 10.1038/nchem.2343

[171] Зубов П.В., Новикова В.В. Разработка новых антибактериальных препаратов -проблемы и перспективы // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. -С. 342.

[172] WHO guidelines on hand hygiene in health care. 2013. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44102/1/9789241597906_eng.pdf (Date of treatment: 04.04.2019)

[173] Квашнина Д.В., Ковалишена О.В. Распространенность устойчивости микроорганизмов к хлоргексидину по данным систематического обзора и анализа регионального мониторинга резистентности // Фундаментальная и клиническая медицина.

- 2018. - №1. - С. 63-71.

[174] Moore L.E, 2008. In vitro study of the effect of cationic biocides on bacterial population dynamics and susceptibility. Appl. Environ. Microbiol., 74(15): 4825-4834. DOI: 10.1128/AEM.00573-08

[175] Lim N., D. Goh, C. Bunce, W. Xing, G. Fraenkel, T.R. Poole, L. Ficker, 2008. Comparison of polyhexamethylene biguanide and chlorhexidine as monotherapy agents in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Am. J. Ophthalmol., 145(1): 130-135. DOI: 10.1016/j.ajo.2007.08.040

[176] Cloete, T., L. Jacobs, V. Brozel, 1998. The chemical control of biofouling in industrial water systems. Biodegradation, 9: 23-37. DOI: 10.1023/A:1008216209206

[177] Wei D., Q. Ma, Y. Guan, F. Hu, A. Zheng, X. Zhang, H. Jiang, 2009. Structural characterization and antibacterial activity of oligoguanidine (polyhexamethylene guanidine hydrochloride). Materials Science and Engineering: C, 29(6): 1776-1780. DOI: 10.1016/j.msec.2009.02.005

[178] Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные препараты. - Спб.: Гиппократ, 1994.

- 264 с.

[179] Ефимов К.М., Гембицкий П.А., Снежко А.Г. Полигуанидины - класс малотоксичных дезсредств пролонгированного действия // Дезинфекционное дело. - 2000. - №4. - С. 32.

[180] Иванов И.С., Шаталов Д.О., Кедик С.А., Седишев И.П., Грамматикова Н.Э., Айдакова А.В., Трачук К.Н., Языкова Е.И. Изучение действия фармацевтической субстанции гидросукцинат разветвлённого олигогексаметиленгуанидина в отношении микроорганизмов. Антибиотики и Химиотерапия. - 2019. №11-12. - С. 8-15.

[181] Кам Ань Ха, Грамматикова Н.Э., Василенко И.А., Кедик С.А. Сравнительная оценка антибактериальной активности полигексаметиленгуанидина гидрохлорида и полигексаметиленгуанидина сукцината в опытах in vitro // Антибиотики и химиотерапия. -2013. - №1-2. - С. 3-7.

[182] Коваленко А.В., Шаталов Д.О., Кедик С.А., Громакова А.И., Каплун А.П., Иванов И.С., Стерин И.В. Направление развития медикаментозной терапии инфекционных конъюнктивитов (обзор литературы) // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2019. - №12. - С. 12-15.

[183] Наумов Н.М. Физиолого-биохимическое обоснование применения микрокапсулированного полигуанидина для профилактики расстройств пищеварения у телят: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.01 / Наумов Николай Михайлович. - Курск, 2018. - 159 с.

[184] Ha Y., J.H. Kwon, 2020. Effects of lipid membrane composition on the distribution of biocidal guanidine oligomer with solid supported lipid membranes. RSC Adv., 10(38):22343-22351. DOI: 10.1039/D0RA03108A

[185] Газизова И.Р. Другие грани митохондриального антиоксиданта в офтальмологии // МС. - 2016. - №17. - С. 106-109.

[186] Смирнов А.В., Нестерова О.Б., Голубев Р.В. Янтарная кислота и ее применение в медицине. Часть I. янтарная кислота: метаболит и регулятор метаболизма организма человека // Нефрология. - 2014. - №2. - С. 33-41.

[187] Siedenbichel F., J.C. Tiller, 2012. Antimicrobial polymers in solution and on surfaces: overview and functional principles. Polymers, 4(4):46-71. DOI: 10.3390/polym4010046

[188] Доброхотский О.Н., Зиновьев Г.А., Воинцева И.И., Скороходова О.Н., Негрий Н.В., Мазанов А.Л., Боровик Р.В. Изучение биоцидного действия интерполимерного покрытия на основе полигексаметиленгуанидина // Медицина экстремальных ситуаций. - 2011. - №1.

- С. 97-104.

[189] А. с. 247463 СССР. Бактерицидное средство [Текст] / Д.С. Жук, П.А. Гембицкий, Е.К. Скворцова и др (СССР). - № 3381234/32-02 ; заявл. 11.02.69 ; опубл. 30.11.69, Бюл. № 12. -2 с. : ил.

[190] Гембицкий П.А., Корявов Я.И., Ерусалимский Н.М., Лиманов В.Е., Жук Д.С. О синтезе поли(алкиленгуанидинов) и поли(алкиленбигуанидинов) // ЖПХ - 1975. - Т. 48(8).

- С. 1833.

[191] Сафонов Г.А., Гембицкий П.А., Родионов А.В., Гуськов Н.Б., Клюев В.Г., Калинина Т.А., Комаров М.Н. Получение полигексаметиленгуанидинов // Хим. Пром-сть. - 1989. -№12. - С. 23.

[192] Stauffer D., A. Coniglio, M. Adam, 1982. Gelation and Critical Phenomena. Advances in Polymer Science, 44: 103-158. DOI: 10.1007/3-540-11471-8_4

[193] Осипова Г.В., Беспалов Г.Н. Химия и физика полимеров: учеб. пособие: ч. 2. -Иваново: Иван. гос. хим.-технол. ун-т., 2012. - 92 с.

[194] Сангалов Ю.А., Минскер К.С. Полимеры сополимеры изобутилена: Фундаментальные проблемы и прикладные аспекты. - Уфа: Гилем, 2001. - С. 290-292.

[195] Stone H.A., A.D. Stroock, A. Ajdari, 2004. Engineering flows in small devices. Annual Review of Fluid Mechanics, 36(1): 381-411. DOI: 10.1146/annurev.fluid.36.050802.122124

[196] Bruus H. Theoretical microfluidics/H. Bruus - Denmark: Oxford University Press, 2007. -368 p.

[197] Zhang J. S., K. Wang, A.R. Teixeira, K.F. Jensen, G.S. Luo, 2017. Design and Scaling Up of Microchemical Systems: A Review. Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng., 8, 285-305. DOI: 10.1146/annurev-chembioeng-060816-101443

[198] Колемайнен Э., Турунен И. Прямой синтез пероксида водорода в микрореакторах // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2011. - №2. - С. 71-77.

[199] Dada E., D. Sethi, D. Deng, 2008. Proc. of AIChE 2008, Top. 5, IMRET 10. 10-th Int. Conf. on Microreaction Technology, New Orleans, USA.

[200] Yoshida J. Basics of Flow Microreactor Synthesis/ J. Yoshida - Tokyo: SpringerBriefs in Molecular Science, 2015. - 103 p. DOI: 10.1007/978-4-431-55513-1_2

[201] Takahashi Y, A. Nagaki, 2019. Anionic Polymerization Using Flow Microreactors. Molecules, 24(8): 1532. DOI: 10.3390/molecules24081532

[202] Squires T.M., S.R. Quake, 2005. Microfluidics: Fluid physics at the nanoliter scale. Reviews of Modern Physics, 77(3): 977-1026. DOI: 10.1103/revmodphys.77.977

[203] Качанов И.В., Кулебякин В.В., Недбальский В.К. Механика жидкости и газа: курс лекций: в 4 ч. // Минск: БНТУ, 2012. - № 3. - 56 с.

[204] Song Y., J. Song, M. Shang, M. Xu, S. Liu, B. Wang, Q. Lu, Y. Su, 2018. Hydrodynamics and mass transfer performance during the chemical oxidative polymerization of aniline in microreactors. Chemical Engineering Journal, 353: 769-780. DOI: 10.1016/j.cej.2018.07.166

[205] Song Y., M. Shang, H. Zhang, W. Xu, X. Pu, Q. Lu, Y. Su, 2018. Process Characteristics and Rheological Properties of Free Radical Polymerization in Microreactors. Ind. Eng. Chem. Res., 57(32): 10922-10934. DOI: 10.1021/acs.iecr.8b02314

[206] Patent EP2570180A1. Method for a continuous radical polymerization using microreactors // Wamprecht C., Bachmann R., Haverkamp V., Henninger B. // Заявл.: 15.09.2011. Опубл.: 20.03.2013

[207] Симоненко А.П., Дмитренко Н.А., Собко А.Ю., Фоменко С.А. Способы определения концентрации гидродинамически активных полимеров в однородных растворах и устройства для их реализации // Вести Автомобильно-дорожного института. - 2017. - №2. - С. 50-56.

[208] Albert. M, P. Feiertag, G. Hayn, R. Saf, H. Hönig, 2003. Structure-activity relationships of oligoguanidines-influence of counterion, diamine, and average molecular weight on biocidal activities. Biomacromolecules, 4(6): 1811-1817. DOI: 10.1021/bm0342180

[209] Вирпша З. Аминопласты [Текст] / З. Вирпша, Я. Бжезиньский; Пер. с пол. И. В. Холодовой. - М.: Химия, 1973. - 343 с.

[210] Альтшуллер Г. Найти идею. Введение в ТРИЗ - теорию решения изобретательских задач. - М.: Альпина Паблишер, 2012. - 440 c.

[211] Хамханов К.М. Основы планирования экспериментов: методическое пособие для студентов специальностей 190800 «Метрология и метрологическое обеспечение» и 072000 «Стандартизация и сертификация (по отраслям пищевой промышленности» / К.М. Хамханов. - Улан-Удэ: ВСГУТУ, 2001. - 94 с.

[212] Емельянов А. Б., Копылов М. В., Казарцев Д. А., Абрамян М. К., Нечаев М. В. Оптимизация процесса смешения жидкофазных гетерогенных продуктов на основе многофакторного статистического анализа // Вестник ВГУИТ. - 2020. - №1. - С. 47-52.

[213] Фадеева Л.Н. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. пособие / Л.Н. Фадеева, А.В. Лебедев; под ред. д-ра экон. Наук, проф. Л.Н. Фадеевой. - М.: Рид Групп, 2011. - 496 с.

[214] Nocedal J., S.J. Wright. Numerical optimization/ J. Nocedal, S.J. Wright - USA: Springer Science+Business Media, 2006. - 685 p.

[215] Boyd S., L.Vanderberghe. Convex optimization/ S. Boyd, L. Vanderberghe - USA: Cambridge Univ. Press, 2004. - 716 p.

[216] Емельянов А.Б., Копылов М.В., Казарцев Д.А., Абрамян М.К., Нечаев М.В. Оптимизация процесса смешения жидкофазных гетерогенных продуктов на основе многофакторного статистического анализа // Вестник ВГУИТ. - 2020. - № 1. - С. 47-52. DOI: 10.20914/2310-1202-2020-1 -47-52

[217] Ebrahimi-Najafabadi H., L. Riccardo, M. Jalali-Heravi, 2014. Experimental Design in Analytical Chemistry—Part I: Theory. Journal of AOAC International, 97(1): 3-11. DOI: 10.5740/j aoacint.SGEEbrahimi1

[218] Bezerra M.A., RE. Santelli, E.P. Oliveira, L.S. Villar, L A. Escaleira, 2008. Response surface methodology (RSM) as a tool for optimization in analytical chemistry. Talanta, 76(5): 96577. DOI: 10.1016/j .talanta.2008.05.019

[219] Хабарова Д.С. Обзор программных комплексов многокритериальной оптимизации // Прикладная информатика. - 2013. - №2. - C. 102-112.

[220] Стельмах С.А. Водорастворимые полимеры и гидрогели на основе гуанидинов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.06 / Стельмах Сергей Александрович. - Иркутск, 2012. - 109 с.

[221] Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство [Текст] : пат. 2443684 Рос. Федерация : МПК7 C 07 C 279/00 C 08 G 73/00 A61 L 2/16 / Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Кам Ань Ха; заявитель и патентообладатель Кедик Станислав Анатольевич (RU). - № 2010150831/04 : заявл. 13.12.2010 ; опубл. 27.02.2012, Бюл. № 6

[222] Stelmakh S.A., M.N. Grigor'eva, N.M. Garkusheva, S.N. Lebedeva, O S. Ochirov, DM. Mognonov, S.D. Zhamsaranova, V.B. Batoev, 2020. Studies of new biocidal polyguanidines: antibacterial action and toxicity. Polymer Bulletin, 9(4): 1-12. DOI: 10.1007/s00289-020-03197-1

[223] Ochirov O. S., DM. Mognonov, S.A. Stel'makh, 2015. Polymeric hydrogels based on polyhexamethylene guanidine hydrochloride and formaldehyde. Russian Journal of Applied Chemistry, 88(2): 331-334. DOI: 10.1134/S1070427215020238

[224] Bao Q.,D.J. Burgess, 2018. Perspectives on Physicochemical and In Vitro Profiling of Ophthalmic Ointments. Pharmaceutical Research, 35(12): 234-245. DOI: 10.1007/s11095-018-2513-3

[225] Алексеев К.В., Блынская Е.В., Кедик С.А., Агапова С.К. Фармацевтическая технология. Мази. Учебное пособие / под. ред. профессора С.А. Кедика. - М.; Спб., ЗАО «ИФТ». - 2014. - С. 16-17.

[226] Bao Q., R. Jog, J. Shen, B. Newman, 2017. Physicochemical attributes and dissolution testing of ophthalmic ointments //International Journal of Pharmaceutics, 523(1): 310-319. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.03.039

[227] Weekes L., I. Ramzan, 2020. Prescription of compounded ophthalmic medications: a pharmacy perspective. Clinical and Experimental Optometry, 11(8): 1-6. DOI: 10.1111/cxo.13066

[228] Баранов В. И., Медведева М. В., Липатов В. А., Новикова А. А., Ярмамедов Д. М. Совеременные аспекты в лечении инфекционных заболеваний переднего отрезка глаза (обзор литературы) // Innova. - 2016. - №2. - C. 60-63.

[229] Калининская А. А., Гаджиева Л.М. Структура затрат рабочего времени и нормирование труда медицинской сестры врача общей практики в условиях городской поликлиники // Здравоохранение РФ. - 2016. - №5. - C. 245 - 250.

[230] Харченко Г.А., Кимирилова О.Г. Синдром Лайелла у детей - клинические проявления, лечение // Рос вестн перинатол и педиат. - 2019. - №1. - C. 99-102.

[231] Clotilde J., S. Gholizadeh, N. Annabi, R. Dana, 2020. Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops. Journal of Controlled Release, 321(1): 1-22. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.01.057

[232] Baranowski P., B. Karolewicz, M. Gajda, J. Pluta, 2014. Ophthalmic drug dosage forms: characterisation and research methods. ScientificWorldJournal, 2014:861904. DOI: 10.1155/2014/861904

[233] Boateng J. S., M.A. Tighsazzadeh, 2018. Erodible Film Formulation for Potential Ocular Drug Delivery. British Journal of Pharmacy, 2(2): 29-30. DOI: 10.5920/bjpharm.2017.23

[234] Абрикосова Ю.Е. Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / Абрикосова Юлия Евгеньевна - Москва, 2005.- 186 с.

[235] Park D.U., J. Park, K.W. Yang, J.H. Park, J.H. Kwon, H.B. Oh, 2020. Properties of Polyhexamethylene Guanidine (PHMG) Associated with Fatal Lung Injury in Korea. Molecules, 21;25(14):3301. DOI: 10.3390/molecules25143301

[236] Gause S., K.H. Hsu, C. Shafor, P. Dixon, K.C. Powell, A. Chauhan, 2016. Mechanistic modeling of ophthalmic drug delivery to the anterior chamber by eye drops and contact lenses, Adv. Colloid Interf. Sci., 233: 139-154. DOI: 10.1016/j.cis.2015.08.002

[237] Subrizi A., E.M. del Amo, V. Korzhakov-Vlakh, T. Tennikova, M. Ruponen, A. Urtti, 2019. Design principles of ocular drug delivery systems: importance of drug payload, release rate, and material properties. Drug Discovery Today, 24(8): 1446-1457. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.02.001

[238] Жилякова Е.Т., Новиков О.О., Попов Н.Н. Разработка состава и технологии пролонгированных глазных капель на основе мирамистина и димедрола для лечения инфекционных конъюнктивитов // Актуальные проблемы медицины. - 2015. - №10. - C. 18.

[239] Парахневич О.Г., Трухачева Т.В., Жебентяев А.И., Ермоленко Т.М., Литвинова Е.В. Разработка состава пролонгированных глазных капель тимолола // Вестник Фармации. -2012. - №1. - С. 45-53.

[240] Волик С.А., Каде А.Х., Чудилова Г.А., Ламтатидзе Л.В., Волик Е.И. К вопросу о выборе вискоэластика в шунтирующей хирургии глаукомы // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - №2. - С. 28-32.

[241] Хафизов М.М. Электрофизические свойства интерполимерных комплексов карбоксиметилцеллюлозы с аминосодержащими полимерами // ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б. - 2001. - №5. - С. 915-919.

[242] Петров Г.С., Рутовский Б.Н., Лосев И.П. Технология синтетических смол и пластических масс / под ред. проф. Б.Н. Рутовского. - М.; Государственное научно-техническое издательство химической литературы. - 1946. - С. 358-359.

[243] Придачина Д. В., Халикова М. А., Сабельникова Н. Н. Исследование физико-химических показателей растворов гидроксипропилметилцеллюлозы // ВНМТ. - 2012. - №3. - С. 11 -12.

[244] Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / под ред. И. И. Краснюка и Г. В. Михайловой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 464 с.

[245] Георгиевский В.П., Конев Ф.А. Технология и стандартизация лекарств. Сборник научных трудов / под ред. проф. Георгиевского В.П. и проф. Конева Ф.А. -Харьков: ИГ «РИРЕГ». - 2000. - С. 375-376.

[246] Бариев Э. А. Разработка состава и технологии производства лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виде спрея: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Бариев Эдуард Альфитович. - Москва, 2018. - 189 с.

[247] Lamberti M., F. Escher, 2007. Aluminium Foil as a Food Packaging Material in Comparison with Other Materials. Food Reviews International, 23(4): 407-433. DOI: 10.1080/87559120701593830

[248] Charoo N. A., K. Kohli, A. Ali, A. Anwer, 2003. Ophthalmic Delivery of Ciprofloxacin Hydrochloride from Different Polymer Formulations: In Vitro and In Vivo Studies. Drug Development and Industrial Pharmacy, 29(2): 215-221. DOI: 10.1081/ddc-120016729

[249] Khurana G., A. Sandeep, P.K. Pravin, 2012. Ocular insert for sustained delivery of gatifloxacin sesquihydrate: Preparation and evaluations. International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2(2): 70-78. DOI: 10.4103/2230-973x.100040

[250] Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания, Том 2. — М.: ФЭМБ, 2018. — С.1816-3262. [Электронный источник] / http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_2/HTML/index.html (дата обращения 10.12.2019)

[251] Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания, Том 1. — М.: ФЭМБ, 2018. — С.1-1815. [Электронный источник] / http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_1/HTML/index.html (дата обращения 10.12.2019)

[252] Кедик С.А., Бочарова О.А., Кам Ань Ха, Панов А.В., Седишев И.П., Жаворонок Е.С, Тимофеева Т.И., Суслов В.В., Бексаев С.Г. Структура и молекулярно-массовые характеристики гидрохлоридов олигогексаметиленгуанидинов // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - № 44. - С. 40-45.

[253] Шаталов Д.О. Разработка и стандартизация методов контроля качества разветвленного олигогексаметиленгуанидин гидрохлорида: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Шаталов Денис Олегович. - М., 2015. - 137 с.

[254] Отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках: Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционновоспалительных заболеваний полости рта по теме: "Разработка и стандартизация готовой лекарственной формы" (промежуточный) Этап второй. Шифр «2016-14-N08-0018» Государственный контракт от

«30» августа 2016 г. №14.N08.12.0095 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» / ЗАО «ИФТ». - М., 2017. - 167 с. - Деп. в ЦИТИС 02.04.18, № АААА-Б18-218040290101-8.

[255] Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

[256] Очиров О.С. Разработка способов получения и стандартизация производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Очиров Олег Сергеевич. - Улан-Удэ, 2017. - 133 с.

[257] Park, Dong-Uk, J. Park, K.W. Yang, Ju-Hyun Park, Jung-Hwan Kwon, H.B. Oh, 2020. Properties of Polyhexamethylene Guanidine (PHMG) Associated with Fatal Lung Injury in Korea. Molecules, 25(14), 3301-3313. DOI: 10.3390/molecules25143301

[258] Способ получения солей разветвлённого олигогексаметиленгуанидина, имеющих степень чистоты, достаточную для их применения в качестве фармацевтической субстанции [Текст] : пат. №2729421 Рос. Федерация : СПК C07C 277/08 (2020.02); C07C 279/02 (2020.02); C08G 73/00 (2020.02) / Шаталов Д.О., Кедик С.А., Беляков С.В., Иванов И.С., Айдакова А.В., Седишев И.П.; заявитель и патентообладатель Кедик Станислав Анатольевич (RU). - №2019122256 ; заявл. 15.07.2019 ; опубл. 06.08.2020, Бюл. № 22

[259] Ivanov I.S., D.O. Shatalov, S.A. Kedik, IP. Sedishev, S.V. Beliakov, K.N. Trachuk, V.V. Komarova, 2020. An effective method for preparation of high purity oligohexamethylene guanidine salts, Tonk. Khim. Tekhnol. = Fine Chem. Technol., 15(3): 31-38. DOI: 10.32362/24106593-2020-15-3-31-38

[260] Iyamu E., E. Oghomwen, 2019. pH and Osmolality of Pre-corneal Tear Film and Commercially Available Artificial Tears. EC Ophthalmology, 10.11: 17-25.

[261] Жилякова Е.Т., Агарина А.В., Новикова М.Ю., Иванова Л.Л. Применение различных загустителей-пролонгаторов марок коллидона в фармацевтической технологии // Научный результат. Медицина и фармация. - 2016. - №4. - С. 95-100.

[262] Жилякова Е.Т., Агарина А.В., Новикова М.Ю., Тимошенко Е.Ю. Изучение физико-химических свойств производных поливинилпирролидона как загустителей-пролонгаторов в офтальмологических растворах // Актуальные проблемы медицины. - 2018. - №2. - С. 338345.

.......I.........I 1 1 1

40 32 24

3

O

Q) o>

--161.15

—158.30

156.05

-—157.07

opopopopo _

-^KjwJ^uibj^jcotD L 1 .......................................................

—158.36

--155.08

157.13

r40.91 ' 39.92

41.58

O

49.42

--39.94

27.01

28.19

■ —25.86 J*

-41.60

28.24 —25.91

I- 1 I-

H II CO -i H II W

II —♦ SI II I-*. . ill

OJ II u o o D O II o o d o

31 o n> 3" o (I)

o cn o Ji o (Jl o w

Форма № 94 ИЗ,ПМ,ПО-201б

Федеральная служба по интеллектуальной собственности

Федеральное государственное бюджетное учреждение

«Федеральный институт промышленной собственности»

(ФИПС)

Кереядговскаи наб., д. 30, корп. 1. Москва, 1-59,1 (II - 3,125993_Телефон (Я-499) 240-60-15 Факс [phone]«

УВЕДОМЛЕНИЕ О ПРИЕМЕ И РЕГИСТРАЦИИ ЗАЯВКИ

12.06.2020 W20033187 2020119557

Дата поступления (дата регистрации) Входящий № Регистрационный №

ДАТА ПОСТУПЛЕНИЯ (дгпя репштравна! ориишшюв .документов заявки (21 > РЕГИСТРАЦИОННЫЙ л ВХОДЯЩИЙ Jft

185) ДАТА ПЕРЕВОДА мьк^варошной »«кв на вшшшиыдофаз»

□ <86) ''регюпрац 11 ончг,Л номер ml'жоу паридной шявка л ckiimi межоунароочм подачи. установленные /мучающим «ймпт^ □ <87) (номер и mi международной пу&шкащт международной □ <ж> (нлиер евразыЬскЫ! лиып я дата ее подачи/ am l/iiiwp и iiriwij публикации eepasutaaa мятъ1 АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ •Ч'ьчлшаый aupec. ifniHU-vat и им lкиты ilbi чаюпгновахнг адресата! 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д. 86, БТиПФ, Кеди«уС.А., Ксдик Станислав Анатольевич (119571, е- Mo$kvg, prospekt Vemadskogo, d. 86, BTiPF, Kediku S.A., Kedik Stanislav Anatolyevich) Телефон [phone] Факс: Адрес электронной питты kochkina<®ipt.ru.com АДРЕС ДЛЯ СЕКРЕТНОЙ ПЕРЕПИСКИ ¡хгпохнжчкя при nutia«t мнит ни секринпчх шо&рететг)

ЗАЯВЛЕНИЕ о выдаче патента Российской Федерации ii» ii ¡11п|н"11/н111 В Фе. icpn. ii.iiyki ivn жйу по интеллектуальной собственности Бсре-жкокскци наб., д. JO, я'ори. 1, г. MiK'kKil, Г-59, ГСП-Л, I25W3, Российская Федерация

(54> НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получении селей разветвлённого олигогексаметиленгуанидина дли их применении в качестве фармацевтических субстанций (варианты)

(71) ЗАЯВИТЕЛЬ (фамилия, if их, стчеато '"wwe&we лрч пялнччн) фюыческекп ли ifa шш шишетншные юридическом) лиц» (соъчиснгг учредительному документу/, место жительства или место нахождения, памание страны и иочточШ индексу Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ») (Aknsionernoe obshchestvo «Institut farmatsevticheskikh tekhnologii" |AO <'IFT<)) 119571, Москва, Скол нстское шоссе, д.21, оф.1 {119571, Moskwa, Skolkovskoye shosse, d.21, of.l) ИДЕНТИФИКАТОРЫ ЗАЯВИТЕЛЯ ОГРНЮ7 77 61 68018 2 КПП 77 31 01001 ИНН 77 3157825 5 СННЛС ДОКУМЕНТ fсерия. номер/ КОД СТРАНЫ (если он установлен) RU

□ изобретение cowiHO за счет средств федерального бюджета Заявитель являете и: □ государственным "ша тком □ муниципальным сн^тиком исполнитель работ (указать наименование) □ исполнителем работ по: □ государственному контракту □ муниципальному контракту иктик piiioT (¿хавать ианмспсюатс) Контракт от .№

(74) ПРЕДСТАВИТЕЛЬ!И1 ЗАЯВИТЕЛЯ (указывают* фиты.тж имя. о/нчеати /последнее - лри натичва! лица, назначенного жшюпезем свои* преаатыктелем Ли лек пня дег □ патентный поверенный □ представитель по доверенности

Общее количество документов в листах 36 Лицо, зарегистрировавшее документы

Из них: - количество листов комплекта изображений изделия (для промышленного образца) Автоматизированная система

Количество платежных документов 1

Сведения о состоянии делопроизводства по заявкам размещаются на сайте ФИПС по адресу «nww.fips.ru» в разделе «Информационные ресурсы / Открытые реестры»

J

нд с. з

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации «_»_20_г,

Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий»,

Россия, 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д.21, офис 1

(наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес)

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

_(номер)

Гидросукцинат олигогексаметиленгуанидина

торговое наименование лекарственного препарата

олиго (иминокарбонимидоилимино-1,6-гександиил) гидросукцинат

международное непатентованное или химическое наименование

_субстанция

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ:

АО «Институт фармацевтических технологий»

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА): АО «Институт фармацевтических технологий»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий»

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: АО «Институт фармацевтических технологий»

нд_с. 4

СПЕЦИФИКАЦИЯ

«разветвлённый олигогексаметиленгуанидина гидросукцинат» Субстанция

АО «Институт фармацевтических технологий»

Показатели Методы Нормы

Описание Визуально Белый или желтоватый аморфный порошок, гигроскопичен

Растворимость ГФ XIV (ОФС. 1.2 1.0005.15) Очень легко растворим в воде. Мало растворим в этаноле 96%. Практически не растворим в циклогексане.

Подлинность Качественные реакции: 1 .Олигексаметиленгуанидин 2. Остаток янтарной кислоты 3. ЯМР 13С спектр 1. С пикриновой кислотой -желтый творожистый осадок 2. С нитратом серебра-желтоватый осадок 3. Интенсивность сигналов спектра ЯМР 13С испытуемого образца, полученном при анализе степени разветвления, должна соответствовать интенсивности сигналов типичного спектра ЯМР 13С

Прозрачность ГФ XIV (ОФС. 1.2.1.0007.15) 1% раствор субстанции в воде должен быть прозрачным

Степень окраски жидкостей ГФ XIV (ОФС. 1.2.1.0007.15) Окраска 1% раствора субстанции в воде не должна быть интенсивнее эталона ВУ5

рН Потенциометрически, ГФ XIV (ОФС.1.2 119.0002.15) От 6,5 до 8,5 (1% раствор)

Степень разветвления ЯМР 13С спектроскопия, ГФ XIV (ОФС.1.2.1.1.0007.15) от 0,2 до 0,6

Среднечисловая молекулярная масса ЯМР 13С спектроскопия, ГФ XIV (ОФС. 1.2.1.1.0007.15) от 700 до 1100 Да

Родственные примеси; - Геке аметилендиамин (1,6-диаминогексан) - Гуанидина гидрохлорид вэжх, гф XIV (ОФС. 1.2.1.2.0005.15) ВЭЖХ, ГФ XIV (ОФС. 1.2.1.2.0005.15) Не более 0,5 % Не более 0,5 %

Хлориды Титриметрия Не более 1,0 %

нд_с. 5

Титриметрия Не более 1 %

Сульфатная зола ГФ XIV (ОФС. 1.2.2.2.0014.15) Не более 0,1 %

Тяжелые металлы ГФ XIV (ОФС. 1.2.2.2.0012.15) Не более 0,001 %

Потеря в массе при высушивании ГФ XIV (ОФС.1.2.1.0010.15) Не более 0,5 %

Микробиологическая чистота ГФ XIV (ОФС, 1.2.4.0002.18) Категория 1.2,Б

Количественное определение Рефрактометрия, ГФ XIV (ОФС. 1.2.1.0017.15) Не менее 97,5 % и не более 102,5 % в пересчёте на сухое вещество.

Упаковка По 0,1 или 0,5 кг в двойные пакеты из плёнки полиэтиленовой. По 1,2 или 10 пакетов в коробки из картона или в ящики из гофрированного картона.

Маркировка В соответствии с НД

Хранение В сухом месте, при температуре от -10°С до +35°С и относительной влажности воздуха не выше 75% (ГФ XIV, ОФС.1.1,0010.15)

Срок годности 2 года ГФ XIV (ОФС. 1.1,0009.15)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации «_»_20 _ г.

Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий»,

Россия, 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д.21, офис 1

(наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес)

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

_(номер)

«Гидросукцинат разветвленного олигогексаметиленгуанидина капли глазные 0,05%»

торговое наименование лекарственного препарата

международное непатентованное или химическое наименование

_Капли глазные, 0,05%_

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ:

АО «Институт фармацевтических технологий»

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА): АО «Институт фармацевтических технологий»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий»

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: АО «Институт фармацевтических технологий»

Акционерное обшество

«Институт флрмацевшческ'нх технологий"

Юридический адрес: 121353. I Москва. Сколковское шоссе, д.21. офис I ИНН 7731578255 КПП 773101001 О! 141 1077761680182 infoVj ipt.ru.com

АКТ

о внедрении материалов диссертационного исследования Иванова Ивана Сергеевича в АС) «Институт фармацевтических технологий»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке технологии получения субстанции разветвленного олигогексаметиленгуанидина гидросукцината и созданию лекарственной формы глазные капли на ее основе, предложенные в диссертационной работе Иванова Ивана Сергеевича, технолога АО «ИФТ», используются в нашей компании и внедрены в производство.

к.фарм.н., директор по качеству

АО "Институт фармацевтических технологий"

АКТ ВНЕДРЕНИЯ в учебный процесс результатов диссертационной работы Иванова Ивана Сергеевича

На тему: «Микрофлюидный синтез субстанции гидросукцината олиюгексаметиленгуанидина и создание офтальмологическою препарата на ее основе»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке микрофлюидного синтеза субстанции ОГМГ-ГС и создания офтальмологического препарата на ее основе, предложенные в диссертационной работе Иванова Ивана Сергеевича, аспиранта РТУ МИРЭА, используются в учебном процессе кафедры Биотехнологии и промышленной фармации ФГБОУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет», направлении 19.04.01 «Биотехнология», в дисциплинах «Технология производства АФС» и «Стандартизация и сертификация лекарственных средств и биологически активных добавок».

Заведующий кафедрой Биотехнологии и промышленной фармации федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования

«МИРЭА - Российский технологический университета^

доктор технических наук, /У\ '

профессор (скХЛ^А Кедик С.А.

г. Москва, проспект Вернадского, дом 86 \