Разработка методологических подходов создания антимикробных лекарственных средств на примере производных алкиленгуанидинового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Шаталов Денис Олегович

• Шаталов Денис Олегович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Шаталов Денис Олегович

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и взаимосвязь инфекционных заболеваний полости рта и глаз

1.2. Антисептическими средствами местного действия, применяющиеся в медицинской практике

1.3. Способы получения и очистки полимерных производных гуанидина

1.4. Перспективы синтеза олигомерных алкиленгуанидинов с помощью микрофлюидных технологий

1.5. Обоснование выбора лекарственных форм

1.6. Обоснование выбора оптимальной формы применения искомой соли разветвленного олигогексаметиленгуанидина

1.7. Применение математического моделирования в оптимизации этапов фармацевтической разработки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Физико-химические свойства получаемых соединений

2.2 Компоненты, используемые в диссертационном исследовании

2.3 Оборудование, объекты и материалы, используемые в диссертационном исследовании

2.4. Методика двухстадийного синтеза разветвленного ОГМГ-ГК с заданными молекулярно-массовыми характеристиками

2.5. Методика одностадийного синтеза разветвленного ОГМГ-ГК с заданными молекулярно-массовыми характеристиками

2.6. Технологический этап синтеза разветвленных ОГМГ-ГС и ОГМГ-ГЦ с заданными молекулярно-массовыми характеристиками

2.7. Методика очистки солей разветвленного ОГМГ

2.8. Разработка лекарственной формы гель стоматологический на основе разветвленного ОГМГ-ГЦ

2.9. Разработка лекарственной формы спрей для слизистой оболочки полости рта на основе разветвленого ОГМГ-ГХ

2.10. Разработка лекарственной формы капли глазные на основе разветвленного ОГМГ-ГС

2.11. Методы исследования

2.12. Стандартизация соединений разветвленного ОГМГ и лекарственных форм на их основе

2.13. Биофармацевтическое изучение соединений разветвленного ОГМГ и лекарственных форм на их основе

ГЛАВА 3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АППАРАТА МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ В МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ

3.1. Разработка этапа планирования экспериментальной работы в рамках создаваемой алгоритмической модели

3.2. Разработка этапа реализации экспериментальной работы в рамках создаваемой алгоритмической модели

3.3. Разработка этапа верификации и выбора оптимального результата в рамках создаваемой алгоритмической модели

3.4. Графическое отображение разработанной алгоритмической последовательности

ГЛАВА 4. СИНТЕЗ СОЛЕЙ РАЗВЕТВЛЕННОГО ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА И ИХ ПОСЛЕДУЮЩАЯ ОЧИСТКА

4.1. Разработка методики двухстадийного синтеза разветвленного ОГМГ-ГК с заданными молекулярно-массовыми характеристиками

4.2. Разработка методики одностадийного синтеза разветвленного ОГМГ-ГК с заданными молекулярно-массовыми характеристиками

4.3. Разработка технологических этапов синтеза разветвленных ОГМГ-ГЦ и ОГМГ-ГС с заданными молекулярно-массовыми характеристиками

4.4. Разработка методики очистки солей разветвленого ОГМГ

ГЛАВА 5. РЕАЛИЗАЦИЯ АППАРАТА МНОГОФАКТОРНОГО АНАЛИЗА МНОГОКРИТЕРИАЛЬНОЙ ОПТИМИЗАЦИИ В РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ РАЗВЕТВЛЕННОГО ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА

5.1 Применение аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации в фармацевтической разработке лекарственной формы гель стоматологический

5.2 Применение аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации в фармацевтической разработке лекарственной формы спрей для слизистой оболочки полости рта

5.3 Применение аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации в фармацевтической разработке лекарственной формы капли глазные

ГЛАВА 6. СТАНДАРТИЗАЦИЯ

6.1. Разработка проектов нормативных документов по качеству

6.2. Исследование стабильности соединений разветвленного олигогексаметиленгуанидина и лекарственных форм на их основе

6.3. Оценка рисков

6.4. Валидация технологического процесса синтеза соединений разветвленного ОГМГ и получения лекарственных форм на их основе

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ИХ ОСНОВЕ

7.1. Исследования механизма действия производных разветвленного ОГМГ

7.2. Исследования острой токсичности производных разветвленного ОГМГ

7.3. Исследования специфической активности производных разветвленного ОГМГ

7.4. Исследования хронической и подострой (субхронической) токсичности производных разветвленного ОГМГ

7.5. Исследования кумуляции производных разветвленного ОГМГ

7.6. Исследования мутагенности и канцерогенности лекарственных форм на основе производных разветвленного ОГМГ

7.7. Исследования репродуктивной токсичности лекарственных форм на основе производных разветвленного ОГМГ

7.8. Исследования аллергизующих свойств лекарственных форм на основе производных разветвленного ОГМГ

7.9. Исследования иммунотоксических свойств лекарственных форм на основе производных разветвленного ОГМГ

7.10 Проведение фармакокинетических исследований лекарственных форм на основе производных разветвленного ОГМГ

Общие выводы

Список сокращений и аббревиатур

Библиографический список

Приложения

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методологических подходов создания антимикробных лекарственных средств на примере производных алкиленгуанидинового ряда»

Актуальность темы исследования

Во всем мире независимо от уровня экономического развития отмечается рост заболеваемости инфекционными болезнями, регистрируются эпидемии. Ярким примером является пандемия коронавирусной инфекции COVID-19, вызванная коронавирусом SARS-СоУ-2.

В нашей стране решение проблемы распространения инфекционных заболеваний закреплено на законодательном уровне, в том числе и за счёт реализации распоряжения Правительства от 25 сентября 2017 года №2045-р «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». Помимо указанной Стратегии в современных реалиях сложившейся пандемической обстановки, Президентом России издан Указ № 620 от 12 октября 2020 г. "О Межведомственной комиссии Совета Безопасности Российской Федерации по вопросам создания национальной системы защиты от новых инфекций".

Обозначенная тенденция массового развития патологий вирусной и бактериальной природы, а также формирование механизмов резистентности делает необходимым поиск перспективного класса веществ, которые способны преодолеть сформированные механизмы устойчивости и обеспечить безопасное и эффективное лечение.

Перспективными соединениями для решения данной проблемы являются производные гуанидина. В 2010 г. научным коллективом под руководством профессора С.А. Кедика были синтезированы новые представители класса алкиленгуанидинов - соли разветвленного ОГМГ. В результате первичных испытаний удалось установить, что они значительно превосходят полимерные аналоги (ПГМГ), т.к. имеют более широкий спектр антимикробного действия, при сохранении низкой токсичности (4 класс опасности по токсикологической классификации) и пролонгированного действия. Установлено, что их специфические физиологические свойства, напрямую зависящие от молекулярно-массовых характеристик, позволят создать высокоэффективные ЛП.

В то же время, с точки зрения современных требований, существующие технологии и сами олигомеры обладают рядом недостатков. Например, значительные технологические сложности, являющиеся причиной невысоких конверсий мономеров, актуальные требования фармакопеи к качеству продукта, экологические аспекты, отсутствие воспроизводимых структурных характеристик олигомера и его молекулярно-массового распределения, которые во многом определяют эффективность получаемых субстанций и ЛП на их основе. Ввиду этого актуальной задачей является разработка прецизионных экологически чистых методов синтеза, обеспечивающих получение олигомеров с заданным

строением олигомерной цепи и воспроизводимыми молекулярно-массовыми характеристиками

Анализ сложившейся ситуации позволил выявить ряд проблем, требующих концептуального научного подхода для их решения:

1) отсутствуют единые технологические подходы, позволяющие получить необходимые соединения, качество которых будет удовлетворять требованиям, предъявляемым к АФС;

2) инструментарий реализации фармацевтической разработки, который можно было бы применить для создания искомых технологических подходов очень ограничен ввиду мозаичного характера использования тех или иных средств в НИОКР схожего характера, как следствие отсутствие единого методологического подхода и его реализации;

3) существующие работы, отражающие результаты исследований по применению ближайших полимерных аналогов не получили практического внедрения, так как степень чистоты АФС, предложенных в этих работах, не соответствует требованиям нормативной документации, регламентирующей качество данных соединений;

4) отсутствуют ДКИ, подтверждающие их эффективность и безопасность, отражающие возможность применения производных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда в клинической практике.

Степень разработанности темы

Несмотря на значительное количество проводимых исследований в области синтеза различных производных олигоалкиленгуанидинов, в настоящее время не зарегистрировано ни одной субстанции и ЛП на основе олигомерных производных алкиленгуанидинового ряда. Требования, предъявляемые к качеству синтетических субстанций, с каждым годом ужесточаются. На данный момент, отсутствуют технологии или технологические подходы, позволяющие получать целевые соединения, степень чистоты которых удовлетворяет актуальным требованиям качества, и, как следствие, отсутствуют препараты на основе соединений данного класса. Решить обозначенную проблему можно за счет формулирования алгоритмической модели, сочетающей в себе универсальные подходы по созданию новых и совершенствованию существующих технологических решений получения ФС и ЛФ на их основе.

Вышеизложенное предопределило выбор темы, цель и задачи исследования.

Цель исследования. Разработка унифицированных методологических подходов создания антимикробных лекарственных средств на примере производных алкиленгуанидинового ряда для решения проблемы микробной резистентности.

Задачи исследования:

1) Провести анализ существующих способов получения синтетических антимикробных соединений гуанидинового ряда и создания лекарственных форм на их основе;

2) предложить унифицированные методологические подходы для фармацевтической разработки, основанные на использовании многофакторного анализа для оценки функциональных свойств лекарственных средств;

3) Использовать предлагаемые методологические подходы для разработки технологии синтеза антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда с заданными функциональными показателями качества;

4) Провести фармацевтическую разработку лекарственных форм (гель стоматологический, спрей для слизистой оболочки полости рта, капли глазные) с заданными показателями качества на основе синтезированных антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда;

5) Осуществить комплекс мероприятий по стандартизации синтезированных антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда и лекарственных форм на их основе;

6) Провести анализ рисков технологических процессов получения антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда и лекарственных форм на их основе с последующим выявлением критических контрольных точек для проведения валидации;

7) Осуществить валидацию технологических процессов получения антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда и лекарственных форм на их основе;

8) Провести исследования эффективности и безопасности синтезированных антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда и лекарственных форм на их основе.

Научная новизна исследования

Информационно-аналитический анализ данных литературы позволил сформулировать выбор перспективного направления исследований, включающий определение класса веществ, обладающего выраженным антимикробным действием, способным преодолеть сформированные патогенной микрофлорой механизмы резистентности.

Впервые с применением аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации разработаны унифицированные методологические подходы для фармацевтической разработки, основанные на принципах QbD для оценки функциональных свойств лекарственных средств.

Впервые с использованием предложенных методологических подходов, проведена разработка технологии получения соединений разветвленного ОГМГ с применением микрофлюидного-аппаратного оснащения, позволяющего получать соединение с заданными молекулярно-массовыми характеристиками, для создания эффективных ЛП на их основе и решения проблемы микробной резистентности.

Впервые с использованием предложенных методологических подходов проведена фармацевтическая разработка ЛФ (гель стоматологический, спрей для слизистой оболочки полости рта, капли глазные) с заданными показателями качества на основе синтезированных антимикробных соединений олигоалкиленгуанидинового ряда.

Впервые проведена стандартизация синтезированных в ходе выполнения диссертационного исследования соединений ряда разветвленного олигоалкиленгуанидина и ЛФ на их основе.

Впервые в комплексных доклинических исследованиях подтверждена эффективность и безопасность разработанных ЛС.

Научная новизна исследований подтверждена актом экспертизы РАН от 13.11.2023, Патентами РФ на изобретение: № 2729421 от 15.07.2019, № 2687745 от 21.03.2018, № 2699377 от 26.04.2019, № 2713884 от 18.12.2018.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в разработке унифицированных методологических подходов для фармацевтической разработки через применение инструментария многофакторного анализа многокритериальной оптимизации, с учетом ключевых элементов QbD. Данные подходы могут применяться в разработке и исследованиях оригинальных и воспроизведенных ЛС.

Предложенные методологические подходы позволили выявить и теоретически обосновать закономерности проведения микрофлюидного синтеза, выделения и очистки олигоалкиленовых производных, а также сформулировать основные принципы, отражающие возможности создания ЛФ, обеспечивающих наиболее эффективное применение олигоалкиленовых соединений в их составе.

На основе проведенных исследований и предложенных методологических подходов разработаны и апробированы:

1) Технология получения и очистки соединения разветвленного ОГМГ-ГХ (проект НД по качеству, лабораторный регламент апробирован и внедрен в АО «Институт фармацевтических технологий» от 24.06.2020, патент RU 2729421 «Способ получения солей разветвлённого олигогексаметиленгуанидина, имеющих степень чистоты,

достаточную для их применения в качестве фармацевтической субстанции»), соответствующие 4 уровню готовности технологий;

2) Технология получения и очистки соединения разветвленного ОГМГ-ГЦ (проект НД по качеству, лабораторный регламент апробирован и внедрен в АО «Институт фармацевтических технологий» от 15.12.2022, патент КС 2750869 «Способ получения солей разветвлённого олигогексаметиленгуанидина для их применения в качестве фармацевтических субстанций (варианты)» ), соответствующие 4 уровню готовности технологий;

3) Технология получения и очистки соединения разветвленного ОГМГ-ГС (проект НД по качеству, лабораторный регламент апробирован и внедрен в АО «Институт фармацевтических технологий» от 21.10.2020, КС 2750869 «Способ получения солей разветвлённого олигогексаметиленгуанидина для их применения в качестве фармацевтических субстанций (варианты)»), соответствующие 4 уровню готовности технологий;

4) Технология получения геля стоматологического на основе соединения «разветвленный ОГМГ-ГЦ» (Проект НД по качеству, лабораторный регламент апробирован и внедрен в АО «Институт фармацевтических технологий» от 23.03.2023, заявка на изобретение № 2023110880 «Гель стоматологический с антибактериальным эффектом»), соответствующая 4 уровню готовности технологий;

5) Технология получения спрея для слизистой оболочки полости рта на основе соединения «разветвленный ОГМГ-ГХ» (проект НД по качеству, лабораторный регламент апробирован в АО «Институт фармацевтических технологий» от 17.09.2020, патент КС 2687745 «Комбинированное лекарственное средство в виде раствора для получения спрея для лечения заболеваний ротовой полости») по ГК № 14.N08.12.0095 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности», соответствующая 4 уровню готовности технологий;

6) Технология получения капель глазных на основе соединения «разветвленный ОГМГ-ГС» (проект НД по качеству, лабораторный регламент «Разветвленный ОГМГ-ГС 0,05%» апробирован в АО «Институт фармацевтических технологий» от 17.12.2020, патент Яи 2699377 «Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами») по ГК № 14.N08.11.0190 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности», соответствующая 4 уровню готовности технологий;

7) Результаты диссертации использовались при разработке профессиональных стандартов «Специалист по подготовке и эксплуатации оборудования для производства

наноструктурированной фармацевтической продукции» и «Специалист по технологии производства наноструктурированных лекарственных средств» (Приказ Минтруда РФ от № 600н; Приказ Минтруда РФ от № 597н; Акт внедрения АО «Институт фармацевтических технологий» 03.07.2023; Акт внедрения ФГБОУ ВО «МИРЭА Российский технологический университет» от 06.12.2023);

8) Основные положения диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации (БТиПФ) Института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет" Министерства образования и науки Российской Федерации (акт внедрения от 04.12.2023); кафедры фармацевтического анализа ФГБОУ ВО «Сибирского государственного медицинского университет» Минздрава России. (акт внедрения от 20.09.2023); кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Новосибирского государственного медицинского университет» Минздрава России (акт внедрения от 06.12.2023); кафедры фундаментальной и прикладной микробиологии ФБГОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

9) Разработанные методологические подходы для фармацевтической разработки внедрены на следующих предприятиях: ООО «Фарм Синтез Лаб» (Акт внедрения от 25.10.2023); АО «Институт фармацевтических технологий» (Акт внедрения от 03.07.2023; ООО «АстраЗенека Индастриз» (Акт внедрения от 07.12.2023; ООО «Макиз Фарма» (Акт внедрения от 18.12.2023).

Методология и методы исследований

Разрабатываемые методологические подходы прежде всего базировались на уже проделанной научно-исследовательской работе ряда выдающихся ученых в области фармацевтической технологии и фармацевтического анализа, в частности, в вопросах разработки оригинальных ЛП, ЛФ и биофармации: В.В. Береговых, А.П. Мешковского, Н.В. Пятигорской, К.В. Алексеева, Е.В. Блынской, С.А. Кедика, Н.Б. Деминой, А.И. Сливкина, С.Н. Суслиной, Г.Э. Бркич, Е.И. Саканян, и др. Также, принимались во внимание современные реалии, с учетом основ и требований, отраженных в ICH Q8(R2) Фармацевтическая разработка и принципах «качество запланированное при разработке» QbD (с англ. Quality-by-Design) подразумевающих наличие системного подход к разработке и основанных на получении надежных научных данных и управлении рисками для качества, также уровнях готовности, представленных в Приказе Министерства науки и высшего образования Российской Федерации от 06.02.2023 № 107.

Предлагаемые методологические подходы состояли из следующих основных этапы:

- планирование эксперимента, через анализ критических параметров процесса с выдвижением гипотез об присутствующих зависимостях между параметрами и критическими показателями качества;

- осуществление запланированных экспериментов, с получением массива результатов для проведения дискретной либо непрерывной оптимизации через применение многофакторного анализа, позволяющий при грамотно сформулированной гипотезе о присутствующей зависимости, построить достаточно точный прогноз с выходом на оптимальное решение за минимальное количество итераций;

- верификационные мероприятия, в комплексе основанных: на валидационных инструментах, этапах стандартизации, анализа рисков и критических контрольных точек НАССР (с англ. Hazard Analysis and Critical Control Point), диаграмме Ишикавы, и результатах доклинических исследований, проведенных с учетом надлежащей лабораторной практики GLP (с англ. Good Laboratory Practice).

Описанные методологические подходы реализованы при разработке технологии получения производных разветвленного ОГМГ. Помимо указанного направления с применением указанных подходов была осуществлена разработка различных ЛФ на основе олигоалкиленгуанидиновых производных соответствующих требованиям нормативных источников, регламентирующих их обращение на территории РФ и ЕАЭС.

В ходе выполнения работы были использованы физические, физикохимические, химические методы и фармацевтико-технологические испытания на ЛФ, описанные в ГФ РФ и ФЕАЭС.

Положения, выносимые на защиту:

- методологические подходы, выраженные в виде комплексной алгоритмической модели, базисно основанной на интеграции аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации, в основные аспекты структуры фармацевтической разработки, а именно в части поиска и совершенствования новых технологических подходов получения соединений, обладающих высокой антимикробной активностью и создание ЛФ на их основе;

- принципиально новые технологические схемы синтеза, выделения и очистки, олигоалкиленовых производных разработанные, с применением многофакторного анализа многокритериальной оптимизации, как основного инструментария предложенной комплексной алгоритмической модели;

- практические результаты апробации сформулированной алгоритмической модели применения многофакторного анализа многокритериальной оптимизации в фармацевтической разработке, выраженные в проведении наработки производных ОГМГ,

основанной на реализации предложенных схем синтеза с внедрением в технологические стадии микрофлюидного аппаратного оснащения;

- практические результаты апробации сформулированной алгоритмической модели применения многофакторного анализа многокритериальной оптимизации в фармацевтической разработке, выраженные в создании ЛФ на основе производных ОГМГ;

- результаты стандартизации соединений олигогуанидинового ряда и ЛФ на их основе, полученных в рамках апробации предложенной комплексной алгоритмической модели, базисно основанной на интеграции аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации, в основные аспекты структуры фармацевтической разработки;

- результаты исследований эффективности и безопасности производных разветвленного олигогексаметиленгуанидина, а также ЛФ на их основе, как один из фактов подтверждения успешной реализации, предложенной комплексной алгоритмической модели, базисно основанной на интеграции аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации, в основные аспекты структуры фармацевтической разработки.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждена использованием современных технологических, физико-химических методов исследования и непосредственно получением воспроизводимых однозначных результатов. Результаты получены и статистически обработаны с применением математического аппарата многофакторного анализа многокритериальной оптимизации.

Основные результаты доложены и апробированы на следующих конференциях: II, III и V международных симпозиумах Innоvatiоns in life stie^es (Белгород, 2020, 2021, 2023 г.), X Всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020 г), VI, VII и IX Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Электрогорск, 2019, 2020, 2022 г.), международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021» (Москва 2021 г.), научной конференции «90 лет - от растения до лекарственного препарата: достижения и перспективы» (Москва, 2021 г.), Всероссийской научно-практической онлайн-конференции с международным участием «Фармацевтическое образование СамГМУ. История, современность, перспективы» (Самара, 2021 г.), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной году педагога и наставника (Орехово-Зуево, 2023 г.)

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2, 4 и 7.

Публикации. Основные научные результаты отражены в 52 работах, в том числе 22 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 24 статьи индексируемых в международных базах (в том числе Scopus, WoS Q2, Q3), 13 материалах научных конференций, 4 учебно-методических изданиях и 4 патентах РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии: распоряжением Правительства РФ от 25 сентября 2017 года №2045-р «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года», распоряжением Правительства РФ от 20 мая 2023 года №1315-р «Концепция технологического развития на период до 2030 года», планом выполнения научно-исследовательских работ проводимых в рамках финансирования стипендией Президента РФ молодым ученым и аспирантам (приказ Минобрнауки России от 20 августа 2019 г. № Е37 «О назначении и выплате стипендии Президента Российской Федерации молодым ученым и аспирантам, осуществляющим перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики на 20192021 годы»), планами прикладных научно-исследовательских работ государственных контрактов по программе Фарма-2020: №14.N08.12.0095 «Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленного олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта» 2016-2018 гг. и №14.N08.11.0190 «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на микробные дегидрогеназы, для профилактики и лечения конъюнктивитов инфекционной природы» 2017-2019 гг., а также в соответствии с планом НИР кафедры Биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет» Министерства образования и науки Российской Федерации (НИР от 09.01.2017 г. № А - 29).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе темы исследования, постановке цели и задач работы; в планировании и реализации эксперимента; в обработке экспериментальных данных, их обобщении и систематизации, формулировке общих выводов; в докладах и публикациях; во внедрении результатов исследования. При непосредственном участии автора разработаны составы и технологии,

представленных в работе ЛФ, осуществлен трансфер разработанных лабораторных технологий на опытно-промышленные площадки.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 536 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 78 таблицами и 101 рисунком. Список литературы включает 178 источников, в т.ч. 90 - на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, указаны научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы, методология, положения, выдвигаемые на защиту, доклады и публикации по теме диссертации, отражен личный вклад автора.

В первой главе обозначена проблема инфекционных заболеваний полости рта и тесно связанных с ней патологий глаза, а также актуальность разработки новых ЛС из-за недостаточной эффективности существующих. Представлена информация об антимикробных соединениях, широко используемых для лечения контагиозных заболеваний рта и глаз, проведено внутриклассовое сравнение их преимуществ и недостатков. В рамках обзора обозначены перспективные соединения - соли олигоалкиленгуанидинов, представлены способы их получения и очистки, а также предложен принципиально новый подход их получения в потоке жидкости. Для каждой из солей олигоалкиленгуанидинов обоснован выбор ЛФ, учитывающий преимущества каждой из химических модификаций. В главе также обозначена необходимость привлечения метода оптимизации путём математического программирования, значительно упрощающего процесс получения вещества с заданными молекулярно-массовыми характеристиками и разработки на его основе ЛФ.

Вторая глава содержит описание и характеристику объектов и методов исследования, а также требования актуальных нормативных документов. В рамках главы также представлены методики синтеза новых соединений и создания на их основе ЛФ.

В третьей главе сформирован методологичиский алгоритм, основанный на принципах математического моделирования и объединяющий в себе различные этапы проведения экспериментов с учетом концепции QbD. Обозначена целесообразность реализации разработанной комплексной алгоритмической модели на примере совершенствования новых технологических подходов получения соединений, обладающих высокой антимикробной активностью, и создания ЛФ на их основе.

В четвертой главе представлен этап фармацевтической разработки методик двухстадийного и одностадийного синтеза производных ряда разветвленного ОГМГ с

применением микрофлюидного аппаратного оснащения и согласно алгоритмической последовательности, использующей аппарат многофакторного анализа многокритериальной оптимизации. Описаны методики получения искомых солей разветвленного ОГМГ (ОГМГ-ГХ, ОГМГ-ГЦ и ОГМГ-ГС), где ОГМГ-ГК предстает в качестве базиса, а также методика очистки указанных соединений.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шаталов Денис Олегович, 2024 год

Библиографический список

[1] Романова Л.Н. Оценка экономической значимости инфекционных заболеваний в Российской Федерации за 2020 год // Экономика и менеджмент инновационных технологий. 2022. № 1 [Электронный ресурс]. URL: https://ekonomika.snauka.ru/2022/01/17435 (дата обращения: 14.08.2022).

[2] Коссова Т.В. Экономические факторы смертности от инфекционных болезней в регионах России // Экономическая политика. - 2020. - №6. - С. 90-109. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ekonomicheskie-faktory-smertnosti-ot-infektsionnyh-bolezney-v-regionah-rossii (дата обращения: 23.08.2022).

[3] Шестакова И.В. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 20002015 гг.: успех или провал? // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2017. - №3(20). - С. 11-20. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/infektsionnaya-zabolevaemost-v-rossiyskoy-federatsii-v-2000-2015-gg-uspeh-ili-proval (дата обращения: 23.08.2022).

[4] Мухина К.Д., Дрожжина Д.А. Проявление инфекционных и вирусных заболеваний на слизистой оболочке полости рта // FORCIPE. - 2020. - Т. 3. - С. 775-776. -URL: https://cyberleninka.ru/article/n/proyavlenie-infektsionnyh-i-virusnyh-zabolevaniy-na-slizistoy-obolochke-polosti-rta (дата обращения: 23.08.2022).

[5] Woodruff G, 1925. Our knowledge of focal infections. Vol. 8: 805-808. https://doi.org/10.1016/S0002-9394(25)90103-1

[6] Billings F, 1916. Rosenberg C.E. Focal Infection: The Lane Medical Lectures. New York and London: D. Appleton and Company.

[7] Kasparova E.A., Kasparov A.A., Levitskiy Y.V., Tsipurskaya O.I. Rol' fokal'nykh ochagov infektsii v vozniknovenii i podderzhanii vospalitel'nykh zabolevanii glaz [The role of infection foci in the onset and sustenance of inflammatory diseases of the eye]. Vestn Oftalmol. 2019;135(6): 124-133. Russian. doi: 10.17116/oftalma2019135061124

[8] Krishnan V, 2012. Systemic Affliction of OralFocal Sepsis. J Indian Aca Oral Med Radiol, 24(2): 137-14.

[9] Shatalov, D.O.; Kedik, S.A.; Ivanov, I.S.; Aydakova, A.V.; Akhmedova, D.A.; Minenkov, D.S.; Beliakov, S.V.; Herbst, A.; Greiner, L.; Kozlovskaya, L.I.; et al. Development of a Promising Method for Producing Oligomeric Mixture of Branched Alkylene Guanidines to Improve Substance Quality and Evaluate Their Antiviral Activity against SARS-CoV-2. Molecules 2021, 26, 3472. https://doi.org/10.3390/molecules26113472

[10] Fait M. E., L. Bakas, G. L. Garrote, S. R. Morcelle, M. C. N Saparrat, 2019. Cationic surfactants as antifungal agents. Applied Microbiology and Biotechnology, 103(1): 97-112 doi :10.1007/s00253-018-9467-6

[11] Шестопалов Н.В., Пантелеева Л.Г., Соколова Н.Ф., Абрамова И.М., Лукичев С.П. Федеральные клинические рекомендации по выбору химических средств дезинфекции и стерилизации для использования в медицинских организациях - М., 2015. - 67 с.

[12] Gilbert P., L.E. Moore, 2005. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet, 99(4): 703-715. doi:10.1111/j.1365-2672.2005.02664.x

[13] Marine P., L. Chaisemartin, N. Gigant, С.-М. Sylvie, К.-R. Saadia, 2022. Quaternary ammonium compounds in hypersensitivity reactions. Frontiers in Toxicology, 4. Doi:10.3389/ftox.2022.973680.

[14] Hauser E. A., G. E. Niles, 1941. Surface Tension of Capillary-active Organic Halides. A Preliminary Study. The Journal of Physical Chemistry, 45(6): 954-959. doi:10.1021/j150411a009

[15] Гостюхина О. Л., Солдатов А. А., Головина И. В. Влияние тетрадецилтриметиламмоний бромида на состояние ферментной системы антиоксидантной защиты тканей черноморского моллюска Mytilus galloprovincialis Lam // Доклады Национальной академии наук Украины. - 2007. - №11. С. 147-151.

[16] Campanac C., L. Pineau, A. Payard, G. Baziard-Mouysset, C. Roques, 2002. Interactions between Biocide Cationic Agents and Bacterial Biofilms. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(5): 1469-1474. doi:10.1128/aac.46.5.1469-1474.2002

[17] Pereira М. Р., B. T. Ilias, 2019. Benzalkonium chlorides: Uses, regulatory status, and microbial resistance // Applied and Environmental Microbiology, 85: 1-13. doi:10.1128/AEM.00377-19

[18] Culler M. D., J. Bitman, M. J. Thompson, W. E. Robbins, S. R. Dutky, 1979. Mastitis: I. In Vitro Antimicrobial Activity of Alkyl Amines Against Mastitic Bacteria. J Dairy Sci, 62(4): 584-589.

[19] Denton T. T., A. S. Joyce, D. E. Kiely, 2007. Preparation ofN-Alkylbis(3-aminopropyl)amines by the Catalytic Hydrogenation ofN-Alkylbis(cyanoethyl)amines. The Journal of Organic Chemistry, 72(13), 4997-5000. doi:10.1021/jo070245v

[20] Slimani K., Y. Pirotais, P. Maris, J.-P. Abjean, D. Hurtaud-Pessel, 2018. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the analysis of N -(3-aminopropyl)- N -dodecylpropane-1,3-diamine, a biocidal disinfectant, in dairy products. Food Chemistry, 262: 168-177. doi:10.1016/j.foodchem.2018.04.080

[21] Reuter G, 1998. Disinfection and hygiene in the field of food of animal origin // International Biodeterioration & Biodegradation, 41(3-4), 209-215. doi:10.1016/s0964-8305(98)00029-8

[22] Walczak K., J. Thiele, D. Geisler, K. Boening, M. Wieckiewicz, 2018. Effect of Chemical Disinfection on Chitosan Coated PMMA and PETG Surfaces. An In Vitro Study. Polymers, 10: 536. https://doi.org/10.3390/polym 10050536

[23] Lim K.-S., P. C. A. Kam, 2008. Chlorhexidine - Pharmacology and Clinical Applications. Anaesthesia and Intensive Care, 36(4): 502-512. DOI:10.1177/0310057x0803600404

[24] Patent of the USA №2684924А. Nu-chlorophenyldiguanidino compounds // Francis L.R., Geoffrey S. // Published 27.07.1971.

[25] Opstrup, M. S., J. D. Johansen, C. Zachariae, L. H.Garvey, 2015. Contact allergy to chlorhexidine in a tertiary dermatology clinic in Denmark. Contact Dermatitis, 74(1): 29-36. doi:10.1111/cod.12487

[26] Barbaud A., Vigan M., Delrous J-L, Assier H., Martine А. А., Collet E., Dehlemmes A., Dutartre H., Géraut C., Girardin P., Coz C., Milpied-Homsi B., Nassif A., Pons-Guiraud A., Raison-Peyron N, 2005. Allergie de contact aux antiseptiques: 75 cas analysés par le réseau Revidal de dermato-allergovigilance. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 132: 962-965. DOI:10.1016/S0151-9638(05)79557-0.

[27] Odedra K.M., S. Farooque, 2014. Chlorhexidine: an unrecognised cause of anaphylaxis. Postgrad Med J, 90: 709-714.

[28] Fernandes M, Lourenço T., Lopes A., Spinola Santos A., Pereira Santos MC, Pereira Barbosa M., 2019. Chlorhexidine: a hidden life-threatening allergen // Asia Pac Allergy, 9(4): 29. https://doi.org/10.5415/apallergy.2019.9.e29

[29] Sedlock D. M., Bailey D. M., 1985. Microbicidal activity of octenidine hydrochloride, a new alkanediylbis[pyridine] germicidal agent. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 28(6): 786-790. doi:10.1128/aac.28.6.786

[30] Hübner N.-O., Siebert J., Kramer A., 2010. Octenidine Dihydrochloride, a Modern Antiseptic for Skin, Mucous Membranes and Wounds. Skin Pharmacology and Physiology, 23(5): 244-258. doi:10.1159/000314699

[31] Способ получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов [Текст] : пат. 2332402 Рос. Федерация : МПК7 C 07 D 213/02 A 61 K 31/435 A 61 P 31/04 / Зюзин И.Н., Дорохов В.Г., Якущенко И.К., Савченко В.И., Перепелкин П.Ю., Алдошин С.М.; заявитель и патентообладатель Некоммерческая организация ИПХФ РАН, ООО «Аквасептика» (RU). - № 2006143778/04 : заявл. 12.12.2006 : опубл. 27.08.2008, Бюл. № 24.

[32] Varadan P., Ganesh A., Konindala R., Nagendrababu V., Ashok R., Deivanayagam K., 2017. Comparison of the Antibacterial Efficacy of Alexidine and Chlorhexidine Against Enterococcus Faecalis. An in Vitro Study. doi:10.7759/cureus.1805

[33] Mamouei Z, Alqarihi A, Singh S, Xu S, Mansour MK, Ibrahim AS, Uppuluri P., 2018. Alexidine dihydrochloride has broad-spectrum activities against diverse fungal pathogens. mSphere, 3(5). https://doi.org/10.1128/mSphere.00539-18.

[34] Kermeoglu F., Aksoy U., Kalender A., Oztan M. D., Oguz E. I., Kiyan M., 2018. Determination of the Minimum Inhibitory Concentrations of Alexidine and Chlorhexidine Against Enterococcus faecalis and Candida albicans: An In Vitro Study. Cureus, 10(2). doi:10.7759/cureus.2221

[35] Gröst C., Gräber M., Hell M., Berg T., 2013. Synthesis and biochemical evaluation of highly enantiomerically pure (R,R)- and (S,S)-alexidine. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(23): 7357-7363. doi:10.1016/j.bmc.2013.09.057

[36] Figueira de P., Gustavo N., Germano H., Luiz M. C., 2011. Physical and Chemical Characterization of Poly (hexamethylene biguanide) Hydrochloride. Polymers, 3: 928-941. D0I:10.3390/polym3020928

[37] Schnuch A., Geier J., Uter W., Baskette, D. A., Jowsey I. R., 2007. The biocide polyhexamethylene biguanide remains an uncommon contact allergen. Contact Dermatitis, 56(4): 235-239. doi:10.1111/j.1600-0536.2007.01089.x

[38] Johnson W., Boyer I., Zhu J., Bergfeld W. F., Belsito D. V., Hill R. A. Heldreth, B., 2020. Safety Assessment of Polyaminopropyl Biguanide (Polyhexamethylene Biguanide Hydrochloride) as Used in Cosmetics. International Journal of Toxicology, 39(3): 26-73. doi:10.1177/1091581820958683

[39] Воинцева И.И., Гембицкий П. А. //Полигуанидины - дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы// М.: ООО Издательство «ЛКМ-пресс». 2009. - 303 с.

[40] Струнин Б. П., Гуревич П. А., Ковалев В. Г., Сапожников Ю. Е., Калашник В. Н., Струнина И. Б., Пахомова Т. Б., Изергин В. А., Прохлицкий А. В. Изучение особенностей процесса синтеза гидрохлорида полигексаметиленгуанидина // Вестник Казанского технологического университета. - 2010. - №6. - С. 85-89.

[41] Пенообразующая композиция для антисептической обработки кожных покровов [Текст] : пат. 2003102506 Рос. Федерация : МПК7 A 61 K 9/12 A 61 K 31/155 A 61 K 7/40 /Арзамасцев А.П., Попков В.А., Краснюк И.И., Матюшина Г.П., Задерейко Л.В., Абрикосова Ю.А.; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (RU). - № 2003102506/15 : заявл. 30.01.2003 : опубл. 10.08.2004.

[42] Koffi-Nevry R. et al., 2011. Assessment of the antifungal activities of polyhexamethylene-guanidine hydrochloride (PHMGH)- based disinfectant against fungi isolated

from papaya (Carica papaya L.) fruit. African Journal of Microbiology Research, 5(24): 41624169.

[43] Средство для дезинфицирующей обработки кожного покрова [Текст] : пат. 2521323 Рос. Федерация : МПК7 A 61 K 8/00 / Моксунов В.В., Шестопалов Н.В.; заявитель и патентообладатель Моксунов Владимир Владимирович (RU). - № 2013115676/15 : заявл. 09.04.2013 : опубл. 27.06.2014, Бюл. № 18.

[44] Kukharenko O., Bardeau J. F., Zaets I., Ovcharenko L., et. al., 2014. Promising low cost antimicrobial composite material based on bacterial cellulose and polyhexamethylene guanidine hydrochloride. European Polymer Journal, 60: 247-254.

[45] Patent of the China №103705536(A). Pharmaceutical formula of polyhexamethylene guanidine hydrochloride (PHMG) and preparation method // Ванькуй В., Вэй В. // Published 09.04.2014.

[46] Lee J., Choi S.-J., Jeong J.-S., Kim S. Y., Lee S.-J., Baek S.-K., Kwon N., Lee S.-H., Kim W., Cho J.-W., Koh E. M., Lee K., Jeong E. J., Nam S.-Y., Yu W.-J., 2022. Adverse postnatal developmental effects in offspring from humidifier disinfectant biocide inhaled pregnant rats // Chemosphere, 286. DOI: 10.1016/j.chemosphere.2021.131636

[47] Vitt A., Sofrata A., Slizen V., Sugars R. V., Gustafsson A., Gudkova E. I., Buhlin K., 2015. Antimicrobial activity of polyhexamethylene guanidine phosphate in comparison to chlorhexidine using the quantitative suspension method. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 14(1): 14-36. doi:10.1186/s12941-015-0097-x

[48] Фосфат полигексаметиленгуанидина, обладающий противоопухолевой активностью [Текст] : а.с. 944290 СССР : МПК7 C 07 C 279/02 A 61 K 31/155 A 61 P 35/00 / Пулле И.Ж., Лидак М.Ю., Паэгле Р. А., Зидермане А. А., Кравченко И.М., Гилев А.П., Каган Т А., Гембицкий П.А., Симхович Б.З. - № 3236206 : заявл. 16.01.1981 : опубл. 23.03.1986.

[49] Dilamian M., Montazer M., Masoumi J., 2013. Antimicrobial electrospun membranes of chitosan/poly(ethylene oxide) incorporating poly(hexamethylene biguanide) hydrochloride. Carbohydrate Polymers, 94(1): 364-371.

[50] Способ защиты стали от коррозии [Текст] : пат. 2124579 Рос. Федерация : МПК7 C 23 F 11/18 11/167 / Томин В.П., Бабиков А.Ф., Колыванова Е.М., Корчевин Н.А., Гусевский В.И., Толстихин В.П., Лымарь В.В.; заявитель и патентообладатель Акционерное общество открытого типа «Ангарская нефтехимическая компания» (RU). - № 96120393/02 : заявл. 03.10.1996 : опубл. 10.01.1999.

[51] Способ временной обратимой консервации артефактов [Текст] : пат. 2371328 Рос. Федерация : МПК7 B 44 D 7/00 / Медведев Г. И., Бердникова Н. Е., Бердников И. М., Воробьева Г. А., Хуторянский В. А.; заявитель и патентообладатель Государственное

образовательное учреждение высшего профессионального образования Иркутский государственный университет (RU). - № 2008126827/12 : заявл. 01.07.2008 : опубл. 27.10.2009, Бюл. № 30.

[52] Противохеликобактерное бактерицидное средство и способ его получения [Текст] : пат. 2578035 Рос. Федерация : МПК7 A 61 K 9/08 A 61 K 31/155 A 61 K 31/16 A 61 P 31/04; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью Малое научно-производственное предприятие "Старт-Фарм"(RU). - № 2014144167/15 : заявл. 05.11.2014 : опубл. 20.03.2016, Бюл. № 8.

[53] Кам Ань Ха, Грамматикова Н.Э., Василенко И.А., Кедик С.А. Сравнительная оценка антибактериальной активности полигексаметиленгуанидина гидрохлорида и полигексаметиленгуанидина сукцината в опытах in vitro // Антибиотики и химиотерапия. -2013. - №1-2. URL: https://cyberleninka.m/artide/n/sravnitelnaya-otsenka-antibakterialnoy-aktivnosti-poligeksametilenguanidina-gidrohlorida-i-poligeksametilenguanidina-suktsinata-v (дата обращения: 26.04.2022).

[54] Способ получения органорастворимой соли полигуанидина и органорастворимая соль полигуанидина [Текст] : пат. 2313542 Рос. Федерация : МПК7 C 08 G 73/02 A 61 L 2/16 / Гембицкий П.А., Воинцева И.И, Ефимов К.М., Мартыненко С.В.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем"^^. - № 2006113722/04 : заявл. 24.04.2006 : опубл. 27.12.2007, Бюл. № 36.

[55] Шандала М.Г., Федорова Л.С., Панкратова Г.П., Ефимов К.М., Дитюк А.И., Снежко А.Г., Богданов А.И. Гигиенические обоснования разработки и применения олигуанидинов как антимикробных профилактических средств инновационного класса // Гигиена и санитария. - 2015. - № 94(8). - С. 77-81.

[56] Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство [Текст] : пат. 2443684 Рос. Федерация : МПК7 C 07 C 279/00 C 08 G 73/00 A61 L 2/16 / Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Кам Ань Ха; заявитель и патентообладатель Кедик Станислав Анатольевич (RU). - № 2010150831/04 : заявл. 13.12.2010 ; опубл. 27.02.2012, Бюл. № 6.

[57] Бактерицидное средство [Текст] : а. с. 247463 СССР / Д.С. Жук, П.А. Гембицкий, Е.К. Скворцова и др (СССР). - № 3381234/32-02 ; заявл. 11.02.69 ; опубл. 30.11.69, Бюл. № 12. - 2 с. : ил.

[58] Гембицкий П.А., Корявов Я.И., Ерусалимский Н.М., Лиманов В.Е., Жук Д.С. О синтезе поли(алкиленгуанидинов) и поли(алкиленбигуанидинов) // ЖПХ - 1975. - Т. 48(8). - С. 1833.

[59] Сафонов Г.А., Гембицкий П.А., Родионов А.В., Гуськов Н.Б., Клюев В.Г., Калинина Т.А., Комаров М.Н. Получение полигексаметиленгуанидинов // Хим. Пром-сть. -1989. - №12. - С. 23.

[60] Ivanov I S., Kedik S.A., Shatalov D.O. et al., 2021. The Prospects of Application of Microfluidics for Synthesis of Compounds from the Alkylene Guanidine Series. Polym. Sci. Ser., 14: 305-311. https://doi.org/10.1134/S1995421221020088

[61] Stauffer D., A. Coniglio, M. Adam, 1982. Gelation and Critical Phenomena. Advances in Polymer Science, 44: 103-158. DOI: 10.1007/3-540-11471-8_4

[62] Wei D., Q. Ma, Y. Guan, F. Hu, A. Zheng, X. Zhang, H. Jiang, 2009. Structural characterization and antibacterial activity of oligoguanidine (polyhexamethylene guanidine hydrochloride). Materials Science and Engineering: C, 29(6): 1776-1780. DOI: 10.1016/j.msec.2009.02.005

[63] Осипова Г.В., Беспалов Г.Н. Химия и физика полимеров: учеб. пособие: ч. 2. -Иваново: Иван. гос. хим.-технол. ун-т., 2012. - 92 с.

[64] Ха К. А. Разработка технологии получения субстанции гидросукцината оли-гогексаметиленгуанидина и глазных капель на её основе: дис. ...канд. фарм. наук: 14.04.01 / Ха Кам Ань. - М., 2012. - 130 с.

[65] Лифенцова М.Н., Горпинченко Е.А. Определение острой токсичности препарата роксацин // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2016. - № 121. - С. 1975-1984.

[66] Способ получения дезинфицирующего средства [Текст] : пат. 2039735 Рос. Федерация : МПК7 C 07 C 279/02 / Гембицкий П.А., Кузнецов О.Ю., Юревич В.П., Топчиев Д.А.; заявитель и патентообладатель Гембицкий Петр Александрович (RU), Кузнецов Олег Юрьевич (RU), Юревич Вадим Прохорович (RU), Топчиев Дмитрий Александрович (RU).

- № 93025635/04 : заявл. 29.04.1993 : опубл. 20.07.1995.

[67] Способ получения дезинфицирующего средства [Текст] : пат. 2052453 Рос. Федерация : МПК7 C 07 C 279/02 / Гембицкий П.А., Кузнецов О.Ю., Юревич В.П., Топчиев Д.А.; заявитель и патентообладатель Гембицкий Петр Александрович (RU), Кузнецов Олег Юрьевич (RU), Юревич Вадим Прохорович (RU), Топчиев Дмитрий Александрович (RU).

- № 93042150/04 : заявл. 24.08.1993 : опубл. 20.01.1996.

[68] Способ получения дезинфицирующего средства [Текст] : пат. 2170743 Рос.

Федерация : МПК7 C 08 G 73/00 A 61 L 2/16 / Липович В.Г., Липович Т.В., Полянов О.М.,

Петроченко А.А.; заявитель и патентообладатель Липович Владимир Григорьевич (RU), Липович Татьяна Владимировна (RU), Полянов Олег Мстиславович (RU), Петроченко Александр Анатольевич (RU). - № 2000107199 : заявл. 24.03.2000 : опубл. 20.07.2001.

[69] Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство [Текст] : пат. 2443684 Рос. Федерация : МПК7 C 07 C 279/00 C 08 G 73/00 A61 L 2/16 / Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Кам Ань Ха; заявитель и патентообладатель Кедик Станислав Анатольевич (RU). - № 2010150831/04 : заявл. 13.12.2010 ; опубл. 27.02.2012, Бюл. № 6.

[70] Способ получения дезинфицирующего средства (варианты) [Текст] : пат. 2223791 Рос. Федерация : МПК7 A 61 L 2/18 C 07 C 279/08 277/08 / Седишев И.П.; заявитель и матентообладатель Седишев Игорь Павлович (RU). - № 2002100263/04 : заявл. 11.01.2002 : опубл. 20.02.2004.

[71] Способ очистки полигуанидинового дезинфицирующего средства от исходных мономеров [Текст] : пат. 2237682 Рос. Федерация : МПК7 A 6 1L 2/16 C 08 G 73/00 / Гембицкий П.А., Ефимов К.М., Мартыненко С.В.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем" (RU). - № 2003117422/04 : заявл. 16.06.2003: опубл. 10.10.2004.

[72] Способ получения дезинфицирующего средства [Текст] : пат. 2122866 Рос. Федерация : МПК7 A 61 L 2/16 2/18 C 07 C 279/00 / Гембицкий П.А., Кузнецова Л.С., Снежко А.Г., Топчиев Д.А., Борисова З.С., Колбасов В.П., Пустовалов И.В., Пантюшенко В.Т.; заявитель и патентообладатель Гембицкий Петр Александрович (RU), Снежко Алла Георгиевна (RU), Кузнецова Людмила Станиславовна (RU), Пантюшенко Виталий Тимофеевич (RU), Пустовалов Игорь Васильевич (RU), Колбасов Владимир Петрович (RU), Топчиев Дмитрий Александрович (RU), Борисова Зинаида Сельвестровна (RU). - № 98106343/13 : заявл. 13.04.1998 : опубл. 10.12.1998.

[73] Стельмах С.А. Водорастворимые полимеры и гидрогели на основе гуанидинов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.06 / Стельмах Сергей Александрович. - Иркутск, 2012. - 109 с.

[74] Stelmakh S.A., M.N. Grigor'eva, N.M. Garkusheva, S.N. Lebedeva, O S. Ochirov, D.M. Mognonov, S.D. Zhamsaranova, V.B. Batoev, 2020. Studies of new biocidal polyguanidines: antibacterial action and toxicity. Polymer Bulletin, 9(4): 1-12. DOI: 10.1007/s00289-020-03197-1

[75] Ochirov O. S., D.M. Mognonov, S.A. Stel'makh, 2015. Polymeric hydrogels based on polyhexamethylene guanidine hydrochloride and formaldehyde. Russian Journal of Applied Chemistry, 88(2): 331-334. DOI: 10.1134/S1070427215020238

[76] Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство [Текст] : пат. 2443684 Рос. Федерация : МПК7 C 07 C 279/00 C 08 G 73/00 A61 L 2/16 / Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Кам Ань

Ха; заявитель и патентообладатель Кедик Станислав Анатольевич (RU). - № 2010150831/04 : заявл. 13.12.2010 ; опубл. 27.02.2012, Бюл. № 6.

[77] Халлыева О. К., Добыш В. А., Коктыш Н. В., Белясова Н.А., Тарасевич В. А. Органорастворимые соли полигексаметиленгуанидина // Успехи в химии и химической технологии. - 2016. - №1 (170). URL: https://cyberlenmka.ru/artide/n/organorastvorimye-soli-poligeksametilenguanidina (дата обращения: 04.11.2022).

[78] Рогов Н.А. Производство регенерата: [Учеб. пособие для подготовки и повышения квалификации рабочих предприятий шинной и резиновой пром-сти]. - Москва : Госхимиздат, 1957. - 247 с.

[79] Dada E., D. Sethi D. Deng., 2008. Proc. of AIChE. Top. 5, IMRET 10. 10-th Int. Conf. on Microreaction Technology, New Orleans, USA.

[80] Song Y., M. Shang, H. Zhang, W. Xu, X. Pu, Q. Lu, Y. Su, 2018. Process Characteristics and Rheological Properties of Free Radical Polymerization in Microreactors. Ind. Eng. Chem. Res., 57(32): 10922-10934. DOI: 10.1021/acs.iecr.8b02314

[81] Wamprecht C., Bachmann R., Haverkamp V., Henninger B. Method for a continuous radical polymerization using microreactors // Patent EP №2570180(A1). Published 20.03.2013

[82] Yoshida J. Basics of Flow Microreactor Synthesis // J. Yoshida - Tokyo: SpringerBriefs in Molecular Science. - 2015. -P. 103. DOI: 10.1007/978-4-431-55513-1_2

[83] Takahashi Y, A. Nagaki, 2019. Anionic Polymerization Using Flow Microreactors. Molecules, 24(8): 1532. DOI: 10.3390/molecules24081532

[84] Камагуров С.Д., Ощепков М.С., Попов К.И., Ткаченко С.В., Трохин В.Е., Трухина М.В. Многостадийный синтез флуоресцентных полимеров с применением микрофлюидных технологий на производственной базе ГК "ЭКОС-1" // Журнал «Лаборатория и производство». - 2021. - № 2(17). - С. 54-57.

[85] Раимов Д. Р., Суслов В. В. Получение полимерных микронных и субмикронных частиц с использованием микрофлюидных проточных технологий // Успехи в химии и химической технологии. - 2015. - №10 (169). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/poluchenie-polimernyh-mikronnyh-i-submikronnyh-chastits-s-ispolzovaniem-mikroflyuidnyh-protochnyh-tehnologiy (дата обращения: 21.10.2022).

[86] Николаева О.М. Информационная и алгоритмическая поддержка химической технологии получения лекарственных средств: дис.. .канд. наук: 05.13.01 / Николаева Ольга Михайловна. - М., 2020. - 179 с.

[87] Царахов О.А., Царахова Л.Н. Маркетинговые исследования локального рынка лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения заболеваний полости рта // Фармация и фармакология. - 2015. - Т. 3. - №. 5. - С.69-72.

[88] Anurova M.N., Bakhrushina E.O., Demina N.B., Kashperko A.S., Shevchenko E.D., Leshcheva E.V., Krasnyuk I.I., Bardakov A.I., 2020. Development of Composition and Technologies of Dental Gel of Meloxicam. Open-Access Maced J Med Sci, 8: 88-93. https://doi.org/10.3889/oamjms.2020.4541

[89] Рязанова Т. К., Варина Н. Р., Куркин В. А., Петрухина И. К., Авдеева Е. В., Климова Л. Д., Лапина А. С. Исследование номенклатуры лекарственных средств для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации // Медицинский альманах. - 2016. - № 5(45). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-nomenklatury-lekarstvennyh-sredstv-dlya-mestnogo-lecheniya-infektsionno-vospalitelnyh-zabolevaniy-polosti-rta-i-gorla (дата обращения: 02.11.2022).

[90] Довнар А.Г., Ржеусский С.Э. Антимикробная активность геля хлоргексидина биглюконата, предназначенного для лечения кандидоза полости рта // Вестник ВГМУ. -2017. - №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/antimikrobnaya-aktivnost-gelya-hlorgeksidina-biglyukonata-prednaznachennogo-dlya-lecheniya-kandidoza-polosti-rta (дата обращения: 02.11.2022).

[91] Suchithra. A. B, S. Jeganath, E. Jeevitha, 2019. Pharmaceutical Gels and Recent Trends -A Review. Research J. Pharm. And Tech, 12(12): 6181-6186. doi: 10.5958/0974-360X.2019.01073.4

[92] Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания — М.: ФЭМБ, 2023. [Электронный источник] / https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/ (дата обращения 01.09.2023)

[93] Хаджиева З.Д., Позднякова А.Е., Загорская Н.С., Поздняков Д.И. Анализ ассортимента спреев на фармацевтическом рынке России // Здоровье и образование в XXI веке. 2019. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-assortimenta-spreev-na-farmatsevticheskom-rynke-rossii (дата обращения: 27.10.2023).

[94] Хаджиева З.Д., Позднякова А.Е., Загорская Н.С. Краткий обзор исследований в области технологии аэродисперсных систем // Вопросы развития современной науки и техники. 2020. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kratkiy-obzor-issledovaniy-v-oblasti-tehnologii-aerodispersnyh-sistem (дата обращения: 02.11.2022).

[95] Chaturvedi M., Kumar M., Pathak K., 2011. A review on mucoadhesive polymer used in nasal drug delivery system. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology and Research, 2: 215-222.

[96] Bao Q., D.J. Burgess. Perspectives on Physicochemical and In Vitro Profiling of Ophthalmic Ointments // Pharmaceutical Research. - 2018. Vol. 35. №12. Р. 234-245. DOI: 10.1007/s 11095-018-2513-3

[97] Алексеев К.В., Блынская Е.В., Кедик С.А., Агапова С.К. Фармацевтическая технология. Мази. Учебное пособие / под. ред. профессора С.А. Кедика. - М.; Спб., ЗАО «ИФТ». - 2014. - С. 16-17.

[98] Bao Q., D.J. Burgess, 2018. Perspectives on Physicochemical and In Vitro Profiling of Ophthalmic Ointments. Pharmaceutical Research, 35(12): 234-245. DOI: 10.1007/s11095-018-2513-3

[99] Weekes L., I. Ramzan, 2020. Prescription of compounded ophthalmic medications: a pharmacy perspective. Clinical and Experimental Optometry, 11(8): 1-6. DOI: 10.1111/cxo.13066

[100] Баранов В. И., Медведева М. В., Липатов В. А., Новикова А. А., Ярмамедов Д. М. Совеременные аспекты в лечении инфекционных заболеваний переднего отрезка глаза (обзор литературы) // Innova. - 2016. - №2. - C. 60-63.

[101] Калининская А. А., Гаджиева Л.М. Структура затрат рабочего времени и нормирование труда медицинской сестры врача общей практики в условиях городской поликлиники // Здравоохранение РФ. - 2016. - №5. - C. 245 - 250.

[102] Харченко Г.А., Кимирилова О.Г. Синдром Лайелла у детей - клинические проявления, лечение // Рос вестн перинатол и педиат. - 2019. - №1. - C. 99-102.

[103] Clotilde J., S. Gholizadeh, N. Annabi, R. Dana, 2020. Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops. Journal of Controlled Release, 321(1): 1-22. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.01.057

[104] Baranowski P., B. Karolewicz, M. Gajda, J. Pluta., 2014. Ophthalmic drug dosage forms: characterisation and research methods. Scientific World Journal, 2014: 861-904. DOI: 10.1155/2014/861904

[105] Boateng J. S., M.A. Tighsazzadeh, 2018. Erodible Film Formulation for Potential Ocular Drug Delivery. British Journal of Pharmacy, 2(2): 29-30. DOI: 10.5920/bjpharm.2017.23

[106] Шумский А.В. «Имудон» в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта // Стоматология. - 2000. №6. - С. 53-54.

[107] Козьменко А. Н., Белоконова Н. А. Экспериментальная оценка скорости диффузии ионов калия из нового десенситивного геля // Казанский мед.ж.. 2014. №5.

[108] Бельская Л. В., Муромцев И. В., Солоненко А. П. Исследование роли карбоновых кислот в процессах минералообразования в прототипе ротовой жидкости человека // ОНВ. 2013. №3 (123).

[109] Бочкарева О. П., Красноженов Е. П., Гольдберг В. Е., Дубовцева С. В., Подоплекин Д. М., Симолина Е. И. Функциональные и биологические свойства Escherichia coli, выделенной от больных раком легкого // Сибирский онкологический журнал. 2014. №4.

[110] Guideline on quality of oral modified release products. European Medicines Agency. Science Medicine Health : [Electronic resource]. — 2014. — URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-oralmodified-release-products_en.pdf. (date of treatment: 21.03.2021).

[111] Хананов Э. А., Мизина П. Г., Симакина А. А. Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм // Известия Самарского научного центра РАН. 2009. №1-6.

[112] Традиционная, дополнительная медицина и фармакология: ценности, достижения и инновации / Н. В. Богачева, О. П. Дуянова, И. А. Занина [и др.]. — Нижний Новгород : Профессиональная наука, 2018. — 150 с. — ISBN: 978-5-6040739-9-5.

[113] Макеева, И. М. Барьерные средства и средства с пролонгированным выделением медикаментозных препаратов в стоматологической практике / И. М. Макеева, Ю. Ю. Романова, А. В. Кислицына // Восточно-Европейский научный журнал. — 2017. — № 12-1 (28). — С. 37-42.

[114] Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. В 2-х томах. Том 1 М.: Медицина. - 1997. - 448 с.

[115] Кирилюк А. А., Петрище Т. Л. Лекарственные средства, применяемые для лечения острых респираторных инфекций горла и полости рта: Фармацевтическая помощь, ассортимент и ценовая доступность в Республике Беларусь (часть 2. Антисептические средства в форме спреев, аэрозолей и растворов для наружного применения) // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2017. №3.

[116] Крахмалев И.С. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия: дисс. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Крахмалев Иван Сергеевич. - Волгоград., 2013. - 115 с.

[117] Губин М.М. Технология лекарств по GMP: спреи и аэрозоли. - Тверь, 2012. -

176 с.

[118] Масчан А.А. Обзор рекомендаций американского общества по инфекционным болезням по лечению аспергиллеза // Клин микробиол антимикроб химиотер. - 2008. - Т. 10, №2. - С. 133-170.

[119] Рожко Ю.И. Конъюнктивиты: практическое пособие для врачей / Ю.И. Рожко, Е.А. Тарасюк, А.А. Рожко. — Гомель: ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ», 2016. — 124 с.

[120] Каспарова Е.А., Каспаров А.А., Каспарова Е.А., Зайцев А.В. Развитой двусторонний синегнойный склерокератит у пациентки в коме (клинический случай) // Вестник офтальмологии. 2017;133(4):68-73.

[121] Iyamu E., E. Oghomwen, 2019. pH and Osmolality of Pre-corneal Tear Film and Commercially Available Artificial Tears. EC Ophthalmology, 10.11: 17-25.

[122] Фармацевтическая разработка (ICH Q8). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения, 2009.

[123] Ferreira A.P., М. Tobun, 2015. Multivariate analysis in the pharmaceutical industry: enabling process understanding and improvement in the PAT and QbD era. Pharmaceutical Development & Technology, 20: 513-527.

[124] Bevilacqua A., et al., 2010. Design of experiments: a powerful tool in food microbiology. Current Research, 1419-1429.

[125] Гильдеева Г.Н., Белостоцкий А.В. Концепция quality-by-design как ключевой элемент в обеспечении качества лекарственных препаратов // Журнал "Ремедиум". -2017. -№3. - С. 54-58.

[126] Kilickap E., M. Huseyinoglu, A. Yardimeden, 2011. Optimization of drilling parameters on surface roughness in drilling of AISI 1045 using response surface methodology and genetic algorithm. The International Journal of Advanced Manufacturing Technology, 52(1-4): 79- 88.

[127] Beg S., et al., 2019. Application of design of experiments (DoE) in pharmaceutical product and process optimization, in Pharmaceutical quality by design. Elsevier, 43-64.

[128] Granato D., et al., 2014. The use and importance of design of experiments (DOE) in process modelling in food science and technology. John Wiley & Sons, 1: 1-18.

[129] Ellis D.I., et al., 2005. Rapid identification of closely related muscle foods by vibrational spectroscopy and machine learning. The Analyst, 130(12): 1648-1654.

[130] Coman G., G.J. Bahrim, 2011. Optimization of xylanase production by Streptomyces sp. P12-137 using response surface methodology and central composite design. Annals of Microbiology, 61(4): 773-779.

[131] Veni D.K., P.M. Gupta, 2020. Biomaterials, Development and evaluation of Eudragit coated environmental sensitive solid lipid nanoparticles using central composite design module for enhancement of oral bioavailability of linagliptin. In. J. of Pol. Materials and Pol. Biomaterials, 69 (7): 407-418.

[132] Varshosaz J., et al., 2010. Development and optimization of solid lipid nanoparticles of amikacin by central composite design. Journal of Liposome Research, 20(2): 97-104.

[133] Henrist D., J.P. Remon, 1999. Influence of the process 109 parameters on the characteristics of starch based hot stage extrudates. Int. J. Pharm, 189: 7-17.

[134] Jones D.S., K.J. Pearce, 1996. Contribution of process variables to the entrapment efciency of propranolol hydrochloride within ethylcellulose microspheres prepared by the solvent evaporation method as evaluated using a factorial design. Int. J. Pharm, 131: 25-31.

[135] Murray M., А. Laohavichien, W. Habib, А. Sakr, 1998. Effect of process variables on roller-compacted ibuprofen tablets. Pharm. Ind, 60: 257-262.

[136] Gouldson M.P., P.B. Deasy, 1997. Use of cellulose ether containing excipients with microcrystalline cellulose for the production of pellets containing metformin hydro- chloride by the process of extrusion-spheronization. J. Microencapsul, 14: 137-153.

[137] Thies R., P. Kleinebudde, 1999. Melt pelletisation of a hygroscopic drug in a high shear mixer. Part 1. Influence of process variables. Int. J. Pharm, 88: 131-143.

[138] Ngo T.H., J. Vertommen, R. Kinget, 1997. Formulation of artemisinin tablets. Int. J. Pharm, 146: 271-274.

[139] Renoux R., J.A. Demazieres, J.M. Cardot, J.M. Aiache, 1996. Experimentally designed optimization of direct compression tablets. Drug Develop. Ind. Pharm, 22: 103-109.

[140] Sastry S.V., MD. DeGennaro, I.K. Reddy, M.A. Khan, 1997. Atenolol gastrointestinal therapeutic system. Screening of formulation variables. Drug Develop. Ind. Pharm, 23: 157-165.

[141] Karnachi A.A., R.A. Dehon, M.A. Khan, 1995. Burman screening of micromatrices with polymer mixtures for controlled delivery. Pharmazie, 50: 550-553.

[142] Hwang R.C., M.K. Gemoules, D.S. Ramlose, C.E. Thomason, 1998. A systematic formulation optimization process for a generic pharmaceutical tablet. Pharm. Technol, 225: 48-64

[143] Heinamaki J., M. Ruotsalainen, V.M. Lehtola, O. Antikainen, J. Yliruusi, 1997. Optimization of aqueous-based coating of tablets performed by a side-vented pancoating system. Pharm. Develop. Technol, 2: 357-365.

[144] Bodea A., S.E. Leucuta, 1997. Optimization of hydrophilic matrix tablets using a D-optimal design. Int. J. Pharm, 153: 247-255.

[145] Vojnovic D., D. Chicco, 1997. Mixture experimental design applied to solubility predictions. Drug Develop. Ind. Pharm, 23: 639-645.

[146] Nielloud F., G. Marti-Mestres, J.P. Laget, H. Maillols, 1997. Simplex-centroid design with surfactant mixture. STP Pharm. Sci, 7: 372-376.

[147] Пуряев А.С. Теория и методология оценки эффективности инвестиционных проектов в машиностроении // ГОУ ВПО «Камская госуд. инж. экон. акад.» - Набережные Челны: Изд-во Камской госуд. инж.экон. акад. - 2007. - 180 с.

[148] Новик Ф.С., Арсов Я.Б. Оптимизация процессов технологии металлов методами планирования эксперимента // М.: Машиностроение; София: Техника. - 1980. -304 с.

[149] Адлер Ю.А., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий // 2-е изд., перераб. и доп. —М.: Наука. - 1976. - 280 с.

[150] Барбашова Е.В. Статистический подход к формированию функции желательности в задачах экономико-математического моделирования // Вестник ОрелГИЭТ. - 2015. - №2 (32). - С. 94-99.

[151] Каган Е. С. Нечеткий подход к получению интегральных оценок сложных социально-экономических явлений // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2012. - №7. - С. 56-60.

[152] Дилигенский Н.В., Дымова Л.Г., Севастьянов П.В. Нечеткое моделирование и многокритериальная оптимизация производственных систем в условиях неопределенности: технология, экономика, экология // М.: Изд-во Машиностроение. - 2004. - 397 с.

[153] Shah S.N., S. Asghar, M.A. Choudhry et al., 2009. Formulation and evaluation of natural gum-based sustained release matrix tablets of flurbiprofen using response surface methodology. Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(12): 1470-1478.

[154] Блынская Е.В. Разработка методологических подходов к созданию пероральных лекарственных форм инновационных препаратов: дис. ... д-ра. фарм. наук:

14.04.01 / Блынская Евгения Викторовна. - М., 2018. - 423 с.

[155] Bhattacharya S.F., N.M. Sankha, 2020. Fabrication of poly (sarcosine), poly (ethylene glycol), and poly (lactic-co-glycolic acid) polymeric nanoparticles for cancer drug delivery. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 61: 102-194.

[156] Кедик С. А., Бочарова О. А., Кам Ань Ха, Панов А.В., Седишев И.П., Жаворонок Е.С, Тимофеева Т.И., Суслов В.В., Бексаев С.Г. Структура и молекулярно-массовые характеристики гидрохлоридов олигогексаметиленгуанидинов // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - № 44. - С. 40-45.

[157] Шаталов Д.О. Разработка и стандартизация методов контроля качества разветвленного олигогексаметиленгуанидин гидрохлорида: дис. ... канд. фарм. Наук:

14.04.02 / Шаталов Денис Олегович. - М., 2015. - 137 с.

[158] Отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках: Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта по теме: «Разработка и стандартизация готовой лекарственной формы» (промежуточный) Этап второй. Шифр «2016-14-N08-0018» Государственный

контракт от «30» августа 2016 г. №14.N08.12.0095 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» / ЗАО «ИФТ». - М., 2017. - 167 с. - Деп. В ЦИТИС 02.04.18, № АААА-Б18-218040290101-8.

[159] Отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках: Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на микробные дегидрогеназы, для профилактики и лечения конъюнктивитов инфекционной природы по теме: «Разработка и стандартизация готовой лекарственной формы» (промежуточный) Этап второй. Шифр «2017-14-N08-0069» Государственный контракт от 22 ноября 2017 № 14.N08.11.0190 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» / ЗАО «ИФТ». - М., 2018. - 276 с. - Деп. В ЦИТИС 02.04.18, № АААА-А17-117112270050-1.

[160] Ranc H., A. Elkhyat, C. Servais, S. Mac-Mary et al, 2006. Friction coefficient and wettability of oral mucosal tissue: Changes induced by a salivary layer. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 276: 155-161.

[161] Lehr C-M., J.A. Bouwstra, H E. Bodde, H E. Junginger, 1992. A Surface Energy Analysis of Mucoadhesion: Contact Angle Measurements on Polycarbophil and Pig Intestinal Mucosa in Physiologically Relevant Fluids. Pharm Res, 9(1): 70-75.

[162] Кинлок Э. Адгезия и адгезивы: Наука и технология / Э. Кинлок; Пер. с англ. А. Б. Зильбермана; Под ред. Л. М. Притыкина. - М. : Мир, 1991. - 484 с.

[163] Дулина, О.А. Влияние способа выделения бутадиен-нитрильных каучуков из латекса на свободную поверхностную энергию эластомерных материалов / О.А. Дулина А.Д. Тарасенко, А.В. Кусакина, А.М. Буканов, А.О.Евдокимов// Резиновая промышленность: сырье, материалы, технологии. Доклады XXII науч.-практ.конф. - 31 мая. 2016 г. - Москва, 2016.- С. 32-33.

[164] Беззубов Л.П. Химия жиров [Текст]: учебник для сред. Спец. учеб. Заведений / Л. П. Беззубов. - Л.; М.: Пищепромиздат, 1956. - 226 с.

[165] Ivanov, I. S., Bakhrushina, E. O., Turaeva, A. R., Shatalov, D. O., Aydakova, A. V., Akhmedova, D. A., Kedik, S.A. (2022). Approaches to the search of the optimum packaging of eye drops. International Journal of Applied Pharmaceutics, 14(5), 1-7. https://doi.org/10.22159/ijap.2022v14i5.45402

[166] Хамид Моллах А., Лонг Майк, С. Бейсмен Гарольд Управление рисками в фармацевтическом производстве 1-е изд.: Пер. с англ. под ред. А.В. Александрова -М.: Группа компаний ВИАЛЕК, 2014. 472 с.

[167] Tague NR. Quality Toolbox. 2nd ed. Milwaukee: ASQ Quality Press, 2005.

[168] McDermott, Robin E., Raymond J. Mikulak and Michael R. Beauregard. The Basics of FMEA 2nd ed. New York: Productivity Press, 2009.

[169] Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. Н.Д. Бунятян [и др.].- Москва: Гриф и К, 2012.- 944 с.

[170] Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Е.В. Арзамасцев, Т.А. Гуськова, И.В. Березовская [и др.]. -2-е изд., перераб. и доп. Москва: Медицина,2005. -832с.

[171] Сидоров К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (Токсикология). / К.К. Сидоров. - Москва: Медицина, 1990. 171 с.

[172] Ferreira, S. L. C., Bruns, R. E., da Silva, E. G. P., dos Santos, W. N. L., Quintella, C. M., David, J. M., ... Neto, B. B. (2007). Statistical designs and response surface techniques for the optimization of chromatographic systems. Journal of Chromatography A, 1158(1-2), 2-14. Doi:10.1016/j.chroma.2007.03.051

[173] Ниязов Р.Р., Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Драницына М.А. Качество лекарственных препаратов: связь нормативной документации со спецификацией, регистрационным досье, фармакопеей и GMP // Ремедиум. 2017. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kachestvo-lekarstvennyh-preparatov-svyaz-normativnoy-dokumentatsii-so-spetsifikatsiey-registratsionnym-dosie-farmakopeey-i-gmp (дата обращения: 16.07.2023).

[174] Design of functional nanoparticles by microfluidic platforms as advanced drug delivery systems for cancer therapy / A. Fabozzi , S.F. Della, M. di Gennaro [et all.]. // Lab Chip. - 2023. - №23(5). - P. 1389-1409.

[175] Способ получения карбоната полигексаметиленгуанидина [Текст] : пат. 1128124 Украина / Кутянина В.С., Баранова Г.И.; заявитель и патентообладатель Кутянина Валентина Степановна (UA). - № 516C07C279/02 : заявл. 03.07.198 : опубл. 16.10.2000, Бюл. № 5.

[176] Патент 1808832 Российская Федерация, МПК C 08 G 73/00, C 08 J 5/20. Способ получения полимера гексаметиленгуанидина: заявл.: 17.08.1989. опубл.: 15.04.1993 / Данилина Н. И., Гембицкий П. А., Кузнецов О. Ю., Боронина Т. В.; заявитель и патентообладатель Моск. научн.-исслед. и прокетн.-изыск. ин-т "МосводоканалИННпроект". - 3 с.: ил.

[177] Российская Федерация. Законы. Об обращении лекарственных средств : Федеральный закон № 61-ФЗ : [Принят Государственной Думой 24 марта 2010 г. : одобрен

Советом Федерации 31 марта 2010 г.]. - Москва : Проспект ; Санкт-Петербург : Кодекс, 2023. - 110 с.

[178] Сакаева И. В., Бунятян Н. Д., Ковалева Е. Л., Саканян Е. И., Митькина Л. И., Прокопов И. А., Шелехина Е. С., Митькина Ю. В. Основные подходы к изучению стабильности лекарственных средств: отечественный и Международный опыт // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013. №3.

Приложение 2.1.

План валидации технологического процесса получения разветвленного ОГМГ-ГХ

План валидации технологического процесса получения субстанции олигогексаметиленгуанидин гидрохлорид (ОГМГ-ГХ) Объект валидации: процесс получения субстанции ОГМГ-ГХ.

Цель валидации: подтвердить, что полученный ОГМГ-ГХ соответствует требованиям нормативной документации. Зафиксировать необходимую информацию и данные. Валидируемые стадии: подготовка сырья; получение ОГМГ-ГХ; сушка ОГМГ-ГХ, очистка ОГМГ-ГХ; сушка ОГМГ-ГХ.

Серии продукта, используемые при валидации: 200201, 200202, 200203. Валидационные исследования: время перемешивания, скорость перемешивания, температура во время микрофлюидного синтеза, время конденсации, время сушки на ротационном испарителе, время переосаждения, время сушки на ротационном испарителе. Материалы и оборудование:

В ходе валидации были использованы следующие приборы и оборудование:

• Электромагнитная мешалка: модель: HS 7 С (IKA, Германия) макс. объем 10 л.; вращающий момент 1500 rpm.; температура до 500 °C.

• Весы электронные аналитические: модель: HT-224RCE (Vibra, Япония).

• Реакторный модуль: Qmix Q+ HP (Швейцария) с насосным модулем среднего давления neMESYS MPM (Швейцария) объёмом 10 мл, капилляром из спец. стали с внутренним диаметров 1,58 мм системой соединительных элементов из спец. сталь 316 системы Swagelok (Швейцария).

• Ротационный испаритель: модель: LABOROTA 4000 efficient/HB/G1 (Heidolph, Германия).

• Мерный цилиндр: 50 мл, шлиф 19/26, линейная градуировка, шестигранное основание DWK Life Sciences (Германия).

Были использованы нижеперечисленные материалы:

• Вода очищенная (ОФС 2.2.0020.15)

• Гексаметилендиамин (Sigma-Aldrich)

• Гуанидина гидрохлорид (Sigma-Aldrich)

• Ацетон (ГОСТ 2603-79)

Существует следующая документация на оборудование: свидетельство о поверке весов электронных лабораторных (ФБУ Ростест-Москва), протокол квалификации насосного модуля среднего давления, протокол квалификации ротационного испарителя.

Порядок действий: выполнение процесса, проведение оценки, подготовка донесения об отклонениях параметров, подготовка акта о валидации процесса, утверждение результатов.

Таблица 1

Наименование Требования

Гексаметилендиамин (ГМДА) Внешний вид: бесцветные кристаллы с характерным запахом Молярная масса: 116 г/моль

Гуанидина гидрохлорид (ГГХ) Внешний вид: кристаллическое, белое твердое вещество без запаха, которое легко растворяется в воде Молярная масса: 95,5 г/моль

Ацетон Внешний вид: бесцветная летучая жидкость с характерным запахом Плотность при температуре окружающей среды 20 °С: 0,789 г/см3 Молярная масса: 58 г/моль

Вода очищенная Внешний вид: прозрачная жидкость, без цвета, запаха и вкуса Плотность при температуре окружающей среды 20 °С: 1,0 ± 0,1 г/см3 Молярная масса: 18,015 г/моль По требованиям ОФС 2.2.0020.15

Объем валидации: три серии. Перспективная валидация.

Таблица 2

Наименование ингредиента Загрузка

На серию

ГМДА 2,61 г

ГГХ 4,28 г

Ацетон 20 мл

Вода очищенная 3,5 г

ТП.3 Подготовка сырья

Готовят водный раствор ГГХ и ГМДА. ГГХ взвешивают на весах и переносят в реактор, после чего добавляют расчётное количество воды очищенной и перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют навеску ГМДА и повторяют процесс перемешивания. ТП.4 Получение ОГМГ-ГХ

Водный раствор ГГХ и ГМДА подаётся с помощью насосного модуля среднего давления в систему (капилляр диаметром 1,59 мм) со скоростью около 0,01 мл/мин, после чего в течение 2 часов 24 минут происходит поликонденсация при температуре 160°С. ТП.5. Сушка ОГМГ-ГХ

Полупродукт сушат на ротационном испарителе в течение 50 минут при температуре водяной бани 95-100°С. ТП.6 Очистка ОГМГ-ГХ

В полученный водный раствор ОГМГ-ГХ добавляют ацетон объемом 35 мл. Смесь отстаивают до видимого расслоения в течение 240 минут. Далее маточный раствор сливают, а остаток подвергается сушке. ТП.7 Сушка продукта

Полученный ОГМГ-ГХ помещают на роторный испаритель, сушка проводится в течение 50 минут при температуре водяной бани 95-100°С. Схема процесса:

ГМДА, ГГХ, Подготовка Масса/объем бещестд,

бода очищенная, ацетон сырья йремя перемешийания, скорость перемешибония

1

ГМДА. ГГХ, Получение Температцра,

бода очищенная ОГМГ-ГХ бремя конденсации

1

Сушка Время сцшки

ОГМГ-ГХ

\

Ацетон Очистка Время переосаждения

ОГМГ-ГХ

1

Сушка Время сцшки

ОГМГ-ГХ

Рисунок 1. Схема технологического процесса Используемое оборудование:

Таблица 3

Наименование оборудования Технологическая стадия Полупродукт

Весы электронные аналитические Подготовка сырья Растворы ГМДА и ГГХ

Электромагнитная мешалка

Реакторный модуль с насосным модулем среднего давления Получение ОГМГ-ГХ Раствор ОГМГ-ГХ

Ротационный испаритель Сушка ОГМГ-ГХ Субстанция ОГМГ-ГХ

Мерный цилиндр Очистка ОГМГ-ГХ Раствор ОГМГ-ГХ в ацетоне

Ротационный испаритель Сушка ОГМГ-ГХ Очищенная субстанция ОГМГ-ГХ

Валидация процесса:

Стадия процесса Показатель Документация

ТП.3. Подготовка сырья Скорость перемешивания: 300 об/мин Протокол валидации

Время перемешивания: 10

минут

ТП.4. Получение ОГМГ-ГХ Температура процесса: 160 C Протокол валидации

Время конденсации: 144

минуты

ТП.5 Сушка ОГМГ-ГХ Время сушки: 50 минут Температура водяной бани: 95-100°C Протокол валидации

ТП.6 Очистка ОГМГ-ГХ Время переосаждения: 180 минут Протокол валидации

ТП.7 Сушка ОГМГ-ГХ Время сушки: 50 минут Температура водяной бани: 95-100°C Протокол валидации

Критерии приемлемости: Таблица 5

Параметр Значение для серии Диапазон допустимых значений

Масса ГМДА 2,61 г 2,584 - 2,636 г

Масса ГГК 4,28 г 4,237 - 4,323 г

Масса воды очищенной 3,5 г 3,465 - 3,535 г

Объем ацетона 20 мл 20 ± 0,2 мл

Скорость перемешивания 300 об/мин 280 - 320 об/мин

Время перемешивания 10 мин 10-15 мин

Температура процесса 160°С 160±2°C

Время конденсации 144 мин 144 ± 5 мин

Температура водяной бани 100°С 95-100 °C

Время сушки 50 мин 55 ± 5 мин

Время переосаждения 180 мин 180 ± 5 мин

Температура водяной бани 100°С 95 - 100°C

Время сушки 50 мин 55 ± 5 мин

Оформление документации: результаты будут занесены в протокол валидации.

Протокол валидации процесса получения ОГМГ-ГХ

Наименование Субстанция ОГМГ-ГХ

Наименование стадии Подготовка сырья

Наименование полупродукта Растворы реагентов

Число проб 3

Контролируемый параметр: масса ГМДА

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, г Полученное значение, г

000201 Масса ГМДА 2,584 - 2,636 2, 626

000202 Масса ГМДА 2,584 - 2,636 2,618

000203 Масса ГМДА 2,584 - 2,636 2,598

Контролируемый параметр: время перемешивания

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, мин Полученное значение, мин

000201 Время перемешивания 10 - 15 12

000202 Время перемешивания 10 - 15 10

000203 Время перемешивания 10 - 15 12

Контролируемый параметр: скорость перемешивания

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, об/мин Полученное значение, об/мин

000201 Скорость перемешивания 280-320 305

000202 Скорость перемешивания 280-320 297

000203 Скорость перемешивания 280-320 300

Контролируемый параметр: внешний вид раствора ГМДА

Серия Параметр Диапазон допустимых значений Полученное значение

000201 Внешний вид раствора ГМДА Прозрачный однородный раствор Соответствует

000202 Внешний вид раствора ГМДА Прозрачный однородный раствор Соответствует

000203 Внешний вид раствора ГМДА Прозрачный однородный раствор Соответствует

Контролируемый параметр: масса ГГК

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, г Полученное значение, г

000201 Масса ГГК 4,237 - 4,323 4,301

000202 Масса ГГК 4,237 - 4,323 4,295

000203 Масса ГГК 4,237 - 4,323 4,284

Контролируемый параметр: время перемешивания

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, мин Полученное значение, мин

000201 Время перемешивания 10 - 15 14

000202 Время перемешивания 10 - 15 14

000203 Время перемешивания 10 - 15 12

Контролируемый параметр: скорость перемешивания

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, об/мин Полученное значение, об/мин

000201 Скорость перемешивания 280-320 310

000202 Скорость перемешивания 280-320 284

000203 Скорость перемешивания 280-320 301

Контролируемый параметр: внешний вид конечного раствора ГМДА и ГГК

Серия Параметр Диапазон допустимых значений Полученное значение

000201 Внешний вид конечного раствора ГМДА и ГГК Прозрачный однородный раствор Соответствует

000202 Внешний вид конечного раствора ГМДА и ГГК Прозрачный однородный раствор Соответствует

000203 Внешний вид конечного раствора ГМДА и ГГК Прозрачный однородный раствор Соответствует

Наименование Субстанция ОГМГ-ГХ

Наименование стадии Получение ОГМГ-ГХ

Наименование полупродукта Раствор ОГМГ-ГХ

Контролируемый параметр: температура процесса

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, 0С Полученное значение, ос

000201 Температура 160 ± 2 161

000202 Температура 160 ± 2 160

000203 Температура 160 ± 2 160

Контролируемый параметр: время конденсации

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, мин Полученное значение, мин

000201 Время конденсации 144 ± 5 145

000202 Время конденсации 144 ± 5 142

000203 Время конденсации 144 ± 5 148

Наименование Субстанция ОГМГ-ГХ

Наименование стадии Сушка ОГМГ-ГХ

Наименование полупродукта Субстанция ОГМГ-ГХ

Число проб 3

Контролируемый параметр: время сушки на ротационном испарителе

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, мин Полученное значение, мин

000201 Время сушки на ротационном испарителе 55 ± 5 52

000202 Время сушки на ротационном испарителе 55 ± 5 57

000203 Время сушки на ротационном испарителе 55 ± 5 53

Контролируемый параметр: температура водяной бани

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, 0С Полученное значение, 0C

000201 Температура водяной бани 95 - 100 97

000202 Температура водяной бани 95 - 100 98

000203 Температура водяной бани 95 - 100 96

Контролируемый параметр: внешний вид ОГМГ-ГХ

Серия Параметр Диапазон допустимых значений Полученное значение

000201 Внешний вид ОГМГ-ГХ Прозрачные кристаллы светло-желтого цвета Соответствует

000202 Внешний вид ОГМГ-ГХ Прозрачные кристаллы светло-желтого цвета Соответствует

000203 Внешний вид ОГМГ-ГХ Прозрачные кристаллы светло-желтого цвета Соответствует

Контролируемый параметр: количество влаги в образце ОГМГ-ГК

Серия Параметр Диапазон допустимых значений Полученное значение

000201 Количество влаги в образце ОГМГ-ГХ Не более 5,0 % 3,94 %

000202 Количество влаги в образце ОГМГ-ГХ Не более 5,0 % 2,01 %

000203 Количество влаги в образце ОГМГ-ГХ Не более 5,0 % 4,01 %

Контролируемый параметр: степень разветвления и молекулярная масса ОГМГ-ГХ

Серия Параметр Диапазон допустимых значений Полученное значение

АААОА1 Степень разветвления 0,4 ± 0,05 0,390

000201 Молекулярная масса 850 ± 30 Да 864

пптт Степень разветвления 0,4 ± 0,05 0,403

000202 Молекулярная масса 850 ± 30 Да 872

пппот Степень разветвления 0,4 ± 0,05 0,395

000203 Молекулярная масса 850 ± 30 Да 855

Контролируемый параметр: выход реакции поликонденсации

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, % Полученное значение, %

000201 Выход реакции поликонденсации 80 ± 5 81

000202 Выход реакции поликонденсации 80 ± 5 85

000203 Выход реакции поликонденсации 80 ± 5 78

Наименование Субстанция ОГМГ-ГХ

Наименование стадии Очистка ОГМГ-ГХ

Наименование полупродукта Раствор ОГМГ-ГХ в ацетоне

Число проб 3

Контролируемый параметр: объем растворителя

Серия Параметр Диапазон Полученное

допустимых значение, мл

значений, мл

000201 Объем растворителя 20 ± 0,2 20,1

000202 Объем растворителя 20 ± 0,2 19,9

000203 Объем растворителя 20 ± 0,2 20,0

Контролируемый параметр: время переосаждения

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, мин Полученное значение, мин

000201 Время переосаждения 180 ± 5 183

000202 Время переосаждения 180 ± 5 185

000203 Время переосаждения 180 ± 5 182

Наименование Субстанция ОГМГ-ГХ

Наименование стадии Сушка ОГМГ-ГХ

Наименование полупродукта Очищенная субстанция ОГМГ-ГХ

Контролируемый параметр: время сушки на ротационном испарителе

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, мин Полученное значение, мин

000201 Время сушки на ротационном испарителе 55 ± 5 47

000202 Время сушки на ротационном испарителе 55 ± 5 52

000203 Время сушки на ротационном испарителе 55 ± 5 49

Контролируемый параметр: температура водяной бани

Серия Параметр Диапазон допустимых значений, ос Полученное значение, ос