Разработка состава и технологии серебросодержащего алюмокремниевого сорбента тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Попова Татьяна Викторовна

• Попова Татьяна Викторовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Попова Татьяна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩЕГО АЛЮМОКРЕМНИЕВОГО СОРБЕНТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Острые кишечные инфекции, значимость и фармакотерапия

1.1.1 Общие сведения и распространенность острых кишечных инфекций

1.1.2 Фармакотерапия острых кишечных инфекций

1.2 Применение препаратов серебра в медицине

1.2.1 Общие сведения о препаратах серебра

1.2.2 Характеристика серебросодержащих препаратов

1.3 Сорбенты и возможности их применения в медицине

1.3.1 Краткие сведения о строении пористых тел и методах их исследования

1.3.2 Характеристика сорбентов для энтерального применения

1.3.3 Анализ ассортимента энтеросорбентов

1.4 Биофармацевтические аспекты создания лекарственных препаратов на основе

пористых тел

Заключение по обзору литературы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Физико-химические методы исследования

2.2.2. Физические методы

2.2.3 Технологические методы

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ, СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩЕГО АЛЮМОКРЕМНИЕВОГО СОРБЕНТА «А181/Ав» . 56 3.1 Исследование технологических и физико-химических свойств матрицы оксида-гидроксида алюминия

3.2 Обоснование состава и технологии получения серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

3.2.1 Разработка состава серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «Л181/Лв»

3.2.2 Разработка технологии получения серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^/Л§»

3.3 Исследование высвобождения серебра с поверхности модельных образцов серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

3.4 Изучение влияния различных факторов на сорбционную активность серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

3.5 Исследование технологических свойств серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

3.6 Разработка технологической схемы и изготовление опытно-промышленной

серии серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

Заключение по главе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩЕГО АЛЮМОКРЕМНИЕВОГО СОРБЕНТА «АША§» . 99 4.1 Оценка качества серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.1 Определение органолептических свойств серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.2 Определение растворимости серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.3 Определение размера частиц серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.4 Определение потери в массе при высушивании серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.5 Установление подлинности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.6 Определение величины водородного показателя серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.1.7 Установление показателей чистоты (хлориды, сульфаты, тяжелые металлы) серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

4.2 Разработка и валидация методики количественного определения серебра в серебросодержащем алюмокремниевом сорбенте «AlSi/Ag» методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой

4.3 Исследование стабильности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента

«Л181/Л§»

Заключение по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (информационное) Критические точки производства

серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^»

Приложение Б (справочное) Лабораторный регламент

Приложение В (справочное) Проект нормативной документации

Приложение Г (справочное) Акт внедрения технологии в производство ООО ФК

«САНАТ»

Приложение Д (справочное) Акт о внедрении методов синтеза и анализа

НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН

Приложение Е (справочное) Акт о внедрении методики измерения серебра в

водном растворе НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН

Приложение Ж (справочное) Акт о внедрении методики измерения серебра в серебросодержащем алюмокремниевом сорбенте НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ

СО РАН

Приложение И (справочное) Акт внедрения результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая технология ФГБОУ ВО НГМУ

Приложение К (справочное) Акт внедрения результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая химия ФГБОУ

ВО НГМУ

Приложение Л (справочное) Акт о внедрении результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая технология

ФГБОУ ВО КемГМУ

Приложение М (справочное) Акт о внедрении результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая технология

ФГБОУ ВО АГМУ

Приложение Н (справочное) Антибактериальная активность серебросодержащего

алюмокремниевого сорбента

Приложение О (справочное) Отчет по исследованию фармакологической активности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии серебросодержащего алюмокремниевого сорбента»

Актуальность темы исследования

В настоящее время острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают весомую долю в инфекционной патологии, нередко сопровождаясь неблагоприятными исходами. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно в мире погибает до 5 млн. детей от ОКИ различной этиологии. В России и других странах постоянно регистрируются новые вспышки ОКИ как локального, так и масштабного характера [4; 60]. Ежегодно во всем мире ими заболевает более 2 млрд. людей, а летальный исход от ОКИ в России составляет порядка 3,2 % от общего количества, в некоторых странах достигает 50 - 70% [88]. Основная проблема в лечении ОКИ заключается в трудности выявления возбудителя и, как следствие, выборе адекватной фармакотерапии, в основе которой лежит применение антибактериальных (в основном антибиотиков) и сорбционных препаратов.

В связи с часто неустановленной этиологией возбудителя, этиотропная антибактериальная терапия не имеет положительного результата. В последнее время часто появляются данные о неблагоприятном воздействии антибиотиков на организм, такие как появление и распространение антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, негативное влияние на микробиоценоз, отсутствие действия на вирусы [3; 22; 38; 69]. Вследствие этого возрастает внимание к препаратам серебра, обладающим широким антибактериальным спектром.

Особый интерес представляют также сорбенты, которые, наряду с выполнением своих функций детоксикантов, могут одновременно выполнять роль носителей для лекарственных веществ (ЛВ) [10; 58]. В этом плане перспективным представляется разработка состава и технологии серебросодержащего алюмокремниевого сорбента с устойчивой фиксацией на сорбционной матрице антибактериального компонента - серебра. Такой комплекс будет обеспечивать безопасное применение серебра, ослабляя нагрузку на органы, при одновременной детоксикации организма.

Степень разработанности темы

Применение серебросодержащих препаратов в качестве средств с широким антибактериальным спектром и сорбционных средств с детоксикационным эффектом известно с древних времен.

Данные научной литературы указывают, что при использовании определенных технологических приемов имеется возможность создания серебросодержащего сорбента. Исследование серебросодержащего алюмокремниевого сорбента находит отклик в идеологии биофармацевтической концепции, как диалектически целостной специфической физико-химической системе. В рамках этого направления уровень разработки требует проведения специальных изысканий для создания сорбента с заданными свойствами, а также конкретизации методов в рамках исследований.

Цель исследования

Научное обоснование, разработка состава и технологии серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «Л1Б1/Л§».

Задачи исследования

1. Исследовать физико-химические и технологические свойства пористой матрицы оксида-гидроксида алюминия.

2. Научно обосновать выбор и состав вспомогательных веществ для получения серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «Л1Б1/Л§».

3. Предложить технологию производства порошка как лекарственной формы серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «Л1Б1/Л§».

4. Изучить физико-химические, технологические и биофармацевтические параметры серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «Л1Б1/Л§» и определить его стабильность.

5. Осуществить трансфер технологии получения серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «Л1Б1/Л§» от лабораторного производства до опытно

- промышленного и разработать проект нормативной документации (НД) (лабораторный регламент (ЛР)).

6. Разработать и валидировать методику количественного определения серебра в сорбенте «Л1Б1/Л§», провести стандартизацию разработанной формы, подготовить проект ФСП.

Научная новизна исследования

В работе впервые установлена сорбционная активность оксида-гидроксида алюминия в отношении маркера среднемолекулярных токсинов (метиленовый синий) в зависимости от марки и количества гидрофобизирующего модификатора

- кремнийорганической полиметилсилоксановой жидкости. Впервые экспериментально установлена совместимость компонентов - кластерного серебра, кремнийорганической полиметилсилоксановой жидкости и пористой матрицы оксида-гидроксида алюминия в условиях синтеза серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^». Подтверждено отсутствие влияния кластерного серебра на сорбционную активность матрицы оксида-гидроксида алюминия.

Экспериментально обоснован состав и разработана технология получения серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag». В работе впервые получены комплексные научные данные о его физико-химических и технологических свойствах. Впервые установлен срок годности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^» 3 года.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Изучены физико-химические и технологические свойства исходной сорбционной матрицы оксида-гидроксида алюминия с размером частиц до 0,04 мм, содержанием влаги - 0,02 см3/г, сорбционной активностью относительно красителя метиленового синего 4,0 ± 0,3 мг/г и сыпучестью 0,8 ± 0,1 г/с.

2. Исследован серебросодержащий алюмокремниевый сорбент «А^М^» с размером частиц до 0,04 мм, обладающий мезо - макропористой структурой,

сорбционной активностью (13,5 ± 0,02 мг/г) и сыпучестью 9,0 ± 0,5 г/с. Показана его эффективность и безопасность при пероральном применении.

3. Результаты исследований являются экспериментальным обоснованием для внедрения разработанной технологии в производство серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag».

4. На основании проведенных исследований подготовлен лабораторный регламент производства серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag». Проведена технологическая апробация на фармацевтическом предприятии ООО ФК «Санат» (г. Новосибирск).

5. Представленная в работе методология исследования и создания серебросодержащего сорбента на основе минеральной матрицы оксида-гидроксида алюминия включена в курс лекций и практических занятий по фармацевтической технологии и фармацевтической химии.

Методология и методы исследований

Методологической базой исследования являются теоретические положения фармацевтической технологии и биофармации, а также физико-химические, и микробиологические методы исследований, трактовка и использование которых легли в основу методических подходов по созданию оригинального лекарственного средства (ЛС). Методология исследования основывалась на современных принципах разработки ЛС (ICH Q8).

Положения, выносимые на защиту

1. Обоснование состава серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag».

2. Разработанная технологическая схема получения серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag».

3. Результаты разработки показателей качества и установление срока годности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag».

4. Результаты масштабирования производства серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag».

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов подтверждается

воспроизводимостью данных и использованием современных физико-химических и технологических методов. Результаты исследований обработаны статистически с использованием программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 6.0.

Апробация результатов

Основные результаты работы были представлены на XI международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2013), на «VI Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА-2015» (Новосибирск, 2015), на XVII международной научно-практической конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва, 2015), на «VII Российской (итоговой) научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА-2016» (Новосибирск, 2016), на 54 - й Международной научной студенческой конференции МНСК - 2016 (Новосибирск, 2016), на XII международной конференции «Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям» (Новосибирск, 2016), на «VIII Российской (итоговой) научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Авиценна-2017» (Новосибирск, 2017), на научно-практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств -приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2017), на международной научно-методической конференции «Фармобразование-2018» (Воронеж, 2018), на IX Российской (итоговой) научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА-2018» (Новосибирск, 2018).

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации внедрены в лекционный и практический курс учебной дисциплины «Фармацевтическая технология» специальность 33.05.01. Фармация (уровень специалитета) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России и ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Представленные результаты диссертационной работы используются в разделах -порошки, технология производства лекарственных препаратов с полифункциональным действием.

Материалы диссертации внедрены в лекционный и практический курс учебной дисциплины фармацевтическая химия для специальности 33.05.01. Фармация, квалификация (степень) «специалист» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Полученные данные используются при обучении студентов в области стандартизации с использованием современного высокочувствительного метода АЭС-ИСП на примере серебросодержащего сорбента на основе твердой пористой матрицы оксида-гидроксида алюминия.

Результаты разработки технологии производства серебросодержащего сорбента на основе комплекса серебра, алюминия гидроксида термоактивированного, полиметилсилоксана и твин-80 и аналитические подходы по контролю качества разработанного сорбента внедрены в методологический арсенал ООО ФК «САНАТ».

Разработанные методики измерения массовой доли ионов серебра в серебросодержащем сорбенте и в водном растворе, а также методы синтеза и анализа физико-химических свойств, представленные в диссертации, внедрены в методологический арсенал лаборатории фармацевтических технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России по теме «Поиск, изучение и внедрение новых лекарственных средств на основе природных и синтетических биологически активных соединений и совершенствование лекарственного обеспечения населения» (номер государственной регистрации ААА-А15-115120910168-1).

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, из них 1 статья в журнале, входящем в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 22 таблицы, 31 рисунок, состоит из оглавления, введения, четырех глав, заключения, списка терминов, приложений и списка литературы, включающего 165 источников, в т. ч. 57 на иностранном языке.

Личный вклад автора

Автор диссертационного исследования принимала участие в выборе объектов исследования, постановке целей и задач, проведении экспериментальной части работы. Самостоятельно провела научно-информационный поиск, осуществила сбор и анализ литературных данных, а также выполнила комплекс технологических, физико-химических и биотехнологических исследований, со

статистической обработкой полученных результатов. Лично автором выполнено более 85% исследований.

Работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии и биотехнологии) ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (зав. каф. д.ф.н., доц. Н.О. Карабинцева, совместно с лабораторией фармацевтических технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН (зав. лаб. к.х.н., Л.Н. Рачковская), ООО ФК «Санат».

ГЛАВА 1 ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩЕГО АЛЮМОКРЕМНИЕВОГО СОРБЕНТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Острые кишечные инфекции, значимость и фармакотерапия

1.1.1 Общие сведения и распространенность острых кишечных

инфекций

Заболевания ЖКТ, вызванные различными патогенами, являются одними из наиболее распространенных. Понятие ОКИ объединяет более 30 заболеваний, в том числе бактериальной и вирусной этиологии. По статистике до 70% случаев классифицируются как заболевания, вызванные неустановленным возбудителем, это затрудняет выбор адекватной фармакотерапии и не дает гарантии положительного исхода.

Ежегодно во всем мире ими заболевает более 2 млрд. людей, летальный исход в России составляет порядка 3,2% от общего количества случаев, а в некоторых странах достигает 50 - 70% [88]. По данным ВОЗ каждый год в мире погибает до 5 млн. детей от ОКИ различной этиологии. В России по данным аналитической компании ежегодно от пищевых отравлений умирают 50 тысяч человек, а общее число пострадавших превышает 40 миллионов [41; 43].

По данным Роспотребнадзора за январь - март 2017 года в РФ зарегистрировано 6044 случая сальмонеллезных инфекций, в том числе 3 случая брюшного тифа, 1486 случаев бактериальной дизентерии (шигеллеза), 79895 -ОКИ, вызванных установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевые токсикоинфекции установленной этиологии, 146800 - ОКИ, вызванных неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии, 319 - энтеровирусных инфекций, 3997 - острых гепатитов, в том числе 475 случаев острого гепатита А (рисунок 1). Так по сравнению с аналогичным периодом 2016 года, отмечается рост заболеваемости острым вирусным гепатитом А - в 2 раза, ОКИ, вызванными

возбудителями неустановленной этиологии - на 8%, ОКИ установленной этиологии - на 6,2% [41].

□ Сальмонеллезные инфекции (б т.ч. брюшной тиф)

■ Бактериальная дизентерия (шигелпез)

19 OKII, установленной этиологии

В OKII неустановленной этиологии

■ Энтеровирусные инфекции ID Острый гепатит А

Рисунок 1 - Количество случаев инфекционных заболеваний в РФ за период

январь - март 2017 года

Толчком к развитию кишечных расстройств инфекционного характера является попадание в пищеварительную систему патогенных микроорганизмов, преимущественно фекально-оральным способом передачи возбудителя. В основном ОКИ протекают в виде острого гастрита, энтерита, гастроэнтерита, колита, энтероколита. Помимо общих симптомов интоксикации, включающих вялость, сниженный аппетит, лихорадку для ОКИ характерны синдромы инфекционного токсикоза: токсикоз с эксикозом, нейротоксикоз, гиповолемический или инфекционно - токсический шок и диарейный синдром. Специалисты отмечают, что одним из самых неприятных последствий ОКИ является обезвоживание организма вследствие рвоты и/или диареи. Результатом резкого обезвоживания организма могут стать такие тяжелые осложнения, как почечная недостаточность или дегидратационный шок.

В обширную группу ОКИ входит большинство так называемых пищевых токсикоинфекций (ПТИ). Группу ПТИ составляют приблизительно 20 этиологически разных, но патогенетически и клинически сходных заболеваний, однако не представляющих эпидемической опасности. Особенностью ОКИ является то, что при сходных основных симптомах (диарея, токсикозы и т. п.) эти

заболевания вызываются очень широким кругом возбудителей. В качестве основных возбудителей можно отметить бактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, холерный вибрион и т. д.), вирусы (ротавирусы, энтеровирусы, парвовирусы, гепатит А и т. д.), а также бактериальные токсины и микотоксины. Отметим, что на практике точное установление этиологии заболевания (бактериальная, вирусная), типа возбудителя, его чувствительности к антибиотикам и противовирусным препаратам - достаточно трудоемкая процедура, не всегда быстро выполнимая. Инфекция же развивается очень быстро, и для ее подавления необходимы срочные меры.

1.1.2 Фармакотерапия острых кишечных инфекций

Основными направлениями лечебных мероприятий при легких и среднетяжелых формах ОКИ являются дезинтоксикационная и регидратационная терапия, а также купирование диарейного синдрома. Антибиотики и противовирусные препараты назначаются только при тяжелых и среднетяжелых формах заболевания, что отражено в приказах Министерства здравоохранения Российской Федерации № 731н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при острых кишечных инфекциях неустановленной этиологии легкой степени тяжести», № 730н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при острых кишечных инфекциях неустановленной этиологии средне-тяжелой степени тяжести» и №830 «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при острых кишечных инфекциях и пищевых отравлениях средней степени тяжести» [59]. Для профилактики и лечения, легко протекающих и среднетяжелых ОКИ используют: антибиотики, пробиотики, пребиотики, бактериальные штаммы с повышенной антагонистической активностью (типа споробактерина), бактериофаги, широко также применяют энтеросорбенты.

Анализ данных литературы показывает, что в случае применения антибиотиков имеет место назначение таких представителей как: фторхинолоны в комбинации с аминогликозидами; аминогликозиды в комбинации с цефалоспоринами. Однако, по причине часто неустановленной этиологии возбудителя, лечение антибиотиками не имеет положительного результата. Стоит отметить, что в последнее время в литературе, часто появляются данные о неблагоприятном воздействии антибиотиков на организм. Во-первых, это быстрое появление и распространение антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Это вызывает необходимость постоянной разработки новых более сильных антибиотиков. Во-вторых, антибиотики негативно влияют на микробиоценоз, вызывают дисбактериозы, нарушают процессы всасывания и усвоения различных нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов), и в целом снижают иммунитет. И, наконец, наиболее важный третий фактор - антибиотики не действуют на вирусы. Необоснованно широкое использование антибиотиков привело к росту вирусных инфекций [3; 22; 38; 69].

Назначение бактериофагов (например, сальмонеллезный бактериофаг) также сопряжено со сложностью дифференцирования инфекционного генеза заболевания и имеет успешный исход в случае точной идентификации возбудителя болезни [88].

Пробиотики и пребиотики могут назначаться как в качестве препаратов для восстановления реконвалесцентов (обеспечения реабилитационных процессов), так и в целях конкурентного вытеснения патогенной микрофлоры в остром периоде (в этом случае назначают ударную дозу препарата, например, бифидумбактерин по 50 доз 3 раза каждые 2 часа в первый день лечения) [15; 88; 62].

Положительный эффект назначения энтеросорбентов при ОКИ обусловлен непосредственной фиксацией и выведением из ЖКТ экзогенных веществ, ставших причиной развития заболевания [16; 37; 96]. Кроме того, энтеросорбенты способствуют уменьшению метаболической нагрузки на органы экскреции и детоксикации (печень, почки, лимфатическая и иммунная системы) [104], а также

коррекции процессов обмена веществ [125; 154]. Наиболее часто используют активированный уголь, являющийся лидером продаж в натуральном выражении [74], смекта, полисорб, полифепан, энтеродез, энтеросгель, углеродминеральный сорбент СУМС-1 и т.д. Однако принципиальный недостаток «чистых» энтеросорбентов - это отсутствие антимикробной и противовирусной активности [56; 92].

Данные литературы свидетельствуют о невысокой результативности существующих подходов к лечению ОКИ, что подтверждается результатами анализа фармацевтического рынка. В рейтинге натуральных объемов продаж в период за 2010 - 2016 года лидирующую позицию занимают препараты из анатомо-терапевтическо-химической группы (АТХ) «Пищеварительный тракт и обмен веществ». Общая доля которых в стоимостном объеме в среднем составляет - 16,87% - в натуральном объеме. Кроме того, этой же группе принадлежит максимальный прирост, который в 2015 году составил +7,2 % [111]. Среди подгрупп в группе [А] противодиарейные препараты [А07] в период с 2010 по 2016 год занимали первое место по натуральному показателю в 2010 году -27,7% продаж всей группы, в 2011 и 2012 годах - 26,1%, 2013 году - 25%, 2014 году - 23%, 2015 году - 22%, 2016 году - 23%. Суммарно объем рынка противодиарейных препаратов в 2015 году в России составил 18 млрд. руб. в ценах покупки аптек, а объем мирового рынка противодиарейных препаратов за 2015 год составил почти 23 млрд. долларов [16; 98].

Приведенный анализ фармацевтического рынка свидетельствует, о высокой востребованности препаратов для лечения и профилактики ОКИ.

Таким образом, результаты анализа литературы свидетельствуют о перспективности разработки новых полифункциональных комплексных препаратов для профилактики и лечения ОКИ, проявляющих антибактериальную и противовирусную активность, а также снижающих токсическую нагрузку на организм. Большой интерес в этом плане представляет серебросодержащий сорбент на основе пористой минеральной матрицы оксида-гидроксида алюминия.

1.2 Применение препаратов серебра в медицине 1.2.1 Общие сведения о препаратах серебра

Эффективность использования солей серебра в медицинской практике имеет многовековую историю [7]. Однако, в применении препаратов этого металла имеется значительный перерыв в связи с открытием в 1941 году первого антибиотика - пенициллина [36; 135]. В связи с чем, применение соединений серебра оставалось без внимания почти 40 лет, но появление антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов дало толчок к возвращению ранее применяемых серебросодержащих препаратов [36]. В настоящее время, область исследований серебросодержащих препаратов значительно увеличилась [11; 52; 65; 82; 115; 153].

Механизм действия и активность серебросодержащих препаратов. Несмотря на успехи, достигнутые в области изучения серебра, обсуждению все еще подлежит механизм бактерицидного действия, поскольку молекулярные и биохимические основы антимикробной активности достаточно сложны и в полной мере еще не выяснены [145]. Наибольшее распространение получила комплексная теория, в основе которой лежит множественность процессов, таких как механизм комплексообразования серебра с нуклеиновыми кислотами, вследствие чего нарушается стабильность ДНК (ион серебра является химически активным, легко связываясь с отрицательно заряженными белками, РНК, ДНК, ионами хлора), увеличивается количество внутриклеточных свободных радикалов, которые снижают концентрацию активных соединений кислорода, а также угнетают трансмембранный перенос №+ и Са++ [21; 140].

Дискуссионным остается вопрос активности «рабочего» состояния серебра (ионное, металлическое, кластерное и др.) и его размеров [36; 38; 77; 105]. По литературным данным металлическое серебро считается инертным и не реагирует с тканями человека и микроорганизмов до ионизации. В момент приобретения положительного заряда серебро становится биоактивным и приобретает свои

антибактериальные свойства [36]. Кроме того, серебро обладает иммуномодулирующим свойством. Установлено, что в зависимости от дозы, серебро может, как стимулировать, так и подавлять фагоцитоз. Под влиянием серебра повышается количество иммуноглобулинов классов А, М, G, увеличивается процентное содержание абсолютного количества Т-лимфоцитов [6].

Фармакокинетические аспекты серебросодержащих препаратов. В обосновании токсикокинетики, динамики и симптоматики, сообщается, что соединения серебра при приеме внутрь всасываются в незначительном количестве и выводятся главным образом через кишечник [77; 78; 107; 138].

При длительном применении внутрь солей серебра развивается жировая дегенерация печени, почек, изменения клеток крови.

В литературе описана способность наноразмерного серебра (до 70 нм) к выраженной кумуляции в организме, а также дозозависимые негативные эффекты на культурах клеток крыс и человека. Выявлена значительная модификация негативных свойств серебра при взаимодействии с белками при применении in vivo. Описан негативный эффект при длительном пероральном применении наноразмерного серебра в следствии кумуляции его в тканях почек и селезенки, что объясняется значительным повышением свободных радикалов и активацией процессов свободно-радикального окисления, некроза и апоптоза клеток [26; 121]. В то же время серебро в любой форме не является токсичным по отношению к сердечно-сосудистой, нервной, репродуктивной системам и не обладает канцерогенным эффектом [26; 46; 119; 165]. В настоящее время не существует единого мнения по вопросу влияния наносеребра на печень. Многие авторы показывают его токсичность, которая проявляется в виде активации процессов свободно-радикального окисления, некроза и апоптоза гепатоцитов, воспалительных изменений в паренхиме печени, а также увеличения содержания маркеров цитолиза в крови [109; 122]. Однако существуют исследования, отрицающие токсическое действие даже высоких доз наносеребра [132; 146].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попова Татьяна Викторовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айлер, Р. Химия кремнезема / Р. Айлер. - М. : Мир, 1982. - Т. 1. - 416 с.

2. Алеева, Г. Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор) / Г. Н. Алеева, М. В. Журавлева, Р. Х. Хафизьянова // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 4. - С. 51-56.

3. Александрова, С. В. Использование коллоидного серебра в качестве альтернативы антибиотикам в птицеводстве / С. В. Александрова, И. В. Атаманов, А. А. Садвокасова // Вестник ГАУ Северного Зауралья. - 2016. - № 4 (35). - С. 4146.

4. Бадлеева, М. В. Роль медицинского персонала в профилактике внутрибольничных инфекций / М. В. Бадлеева, А. Г. Мархаев, И. П. Убеева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 2 (72). - С. 124-128.

5. Бгатова, Н. П. Комплексное лечение ожоговых ран / Н. П. Бгатова, А. Б. Уметалиева // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2007. - Т. 11, № 7. - С. 57-60.

6. Безлепко, А. В. Эффективность и безопасность применения колларгола в лечении неатопической бронхиальной астмы : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.43 / А. В. Безлепко ; Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова. -М., 1999. - 21 с.

7. Беккер, В. Н. Альтернативное биотестирование растворов ионного серебра различной концентрации / В. Н. Беккер, А. Г. Кардашенко // Серебро и висмут в медицине : материалы науч.-практ. конф. с международ. участием. -Новосибирск, 2005. - С. 60-62.

8. Беляков, Н. А. Энтеросорбция / Н. А. Беляков, А. В. Соломенников. - Л. : Центр сорбционных технологий, 1991. - 328 с.

9. Беляков, Н. А. Энтеросорбция в лечении ожирения / Н. А. Беляков, К. А. Похис // Эфферентная терапия. - 1998. - Т. 5, № 2. - С. 45-47.

10. Биологические свойства энтеросорбента специфической направленности в условиях ожоговой травмы / В. И. Коненков [и др.] // Оздоровительная, лечебная и восстановительная медицина. - 2006. - № 1. - С. 16-21.

11. Биоцидная композиция : пат. 2494622 Рос. Федерация : МПК А0Щ 59/16, А0Ш 27/00, А61Ь 2/18, Б21И 17/24, Б2Ш 21/36 / Сидорин Ю. Ю., Колесников Л. В. ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО КемГУ. - № 2012101026/13 ; заявл. 11.01.12 ; опубл. 10.10.13, Бюл. № 28. - 7 с.

12. Биргер, М. О. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / М. О. Биргер. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1982. - 93 с.

13. Благитко, Е. М. Использование магнитофореза Аргогеля с профилактической и лечебной целью при воспалительных заболеваниях мягких тканей и акушерско- гинекологической патологии / Е. М. Благитко, А. С. Полякевич, А. И. Бромбин // Применение препаратов серебра в медицине : материалы науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2003. - С. 20-25.

14. Благитко, Е. М. Применение генератора ионов серебра в медицинской практике / Е. М. Благитко, А. С. Бромбин, А. С. Полякевич // Применение препаратов серебра в медицине: материалы науч. -практ. конф. - Новосибирск, 2003. - С. 18-19.

15. Блохин, Б. М. Современные аспекты использования пробиотиков в педиатрической практике / Б. М. Блохин, А. Д. Прохорова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - Т. 95, № 4. - С. 223-229.

16. Бондарев, А. В. Анализ российского фармацевтического рынка энтеросорбционных лекарственных препаратов / А. В. Бондарев // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2013. - № 10 (2). - С. 259-261.

17. Бородин, Ю. И. Препарат Биосорб - Бифидум для нормализации экологии внутренней среды организма / Ю. И. Бородин, Г. С. Солдатава, В. А. Бурмистров // Проблемы лимфологии и эндокринологии : мат. международ. симп. -Новосибирск, 1998. - С. 59-61.

18. Бородин, Ю. И. О функциональном взаимодействии сорбирующих веществ с лимфатическими структурами / Ю. И. Бородин // Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма : мат. международ. симп. -Новосибирск, 1995. - С. 3-7.

19. Бочков, П. О. Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка различных лекарственных форм афобазола с модифицированным высвобождением : дис. ... канд. биол. наук : 14.03.06 : защищена 03.03.2015 : утв. 03.03.2016 / Бочков Павел Олегович. - М., 2015. - 193 с.

20. Бузулуков, Ю. П. Исследование биокинетики неорганических наночастиц в организме лабораторных животных при пероральном введении с использованием технологии меченых атомов : дис. ... канд. биол. наук : 03.01.01 : защищена 14.03.2013 : утв. 30.09.2013 / Бузулуков Юрий Петрович. - М., 2013. -102 с.

21. Букина, Ю. А. Антибактериальные свойства и механизм бактерицидного действия наночастиц и ионов серебра / Ю. А. Букина, Е. А. Сергеева // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. - Т. 15, № 14. - С. 170-172.

22. Бурмистров, В. А. Новые серебросодержащие перараты - разработки ЗАО «Вектор - Бест» для медицины, лечебной косметологии и ветеринарии / В. А. Бурмистров // Применение препаратов серебра в медицине : материалы науч. -практич. конф. - Новосибирск, 2003. - С. 10-15.

23. Васильев, А. Е. Лекарственные формы нового поколения системы доставки лекарственных веществ / А. Е. Васильв // Новая аптека. - 2002. - № 7. - С. 67-70.

24. Влияние литийсодержащего сорбента на параметры условно-рефлекторной активности на модели хронической алкагольной интоксикации / Л. А. Котлярова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 30-36.

25. Влияние новой мазевой композиции Л§/ТАГА и хитозан - геля на лечение экспериментальных ран различной этиологии / Т.В. Попова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2016. - Т. 15, №1. - С. 47-54.

26. Влияние хронического перорального поступления наночастиц серебра на активность процессов свободно-радикального окисления в эксперименте у крыс [Электронный ресурс] / Р. В. Власов [и др.] // Современные проблемы науки и

образования. - 2017. - № 2. - Режим доступа: ИАрв^А^^^вшепсе-education.ru/ru/article/view?id=26190

27. Володин, В. Д. Законодательный бедлам, или муки импортозамещения / В. Д. Володин, В. В. Агеев // Медицина. - 2017. - № 12. - С. 61-63.

28. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / К. В. Алексеев [и др.] // Фармация. - 2009. - № 6. - С. 49-56.

29. Гаврилов, А. С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов : учебник / А. С. Гаврилов. 2-е изд., перераб. - М. : Изд-во ГЭОТАР-Медия, 2010. - 624 с.

30. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 13 изд. : в 3-х т. М. : Министерство здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс], 2015. - Режим доступа: http://www.femb.ru/feml.

31. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -2017. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/

32. Гуреева, С. Н. Фармацевтическая разработка и внедрение в промышленное производство инновационных твердых лекарственных форм научные ведомости / С. Н. Гуреева // Научные ведомости БелГУ. - 2014. - Т. 28, № 24. - С. 173-176.

33. Дерябин, И. И. Хирургическая обработка ран / И. И. Дерябин, А. В. Алексеев. - М.: БМЭ, 1984. - 522 с.

34. Джиордано, К. Сорбенты и их клиническое применение / Джиордано К. ; пер. с итал. - Киев: Выща школа, 1989. - 400 с.

35. Дзисько, В. А. Физико-химические основы синтеза окисных катализаторов / В. А. Дзисько, А. П. Карнаухов, Д. В. Тарасова. - Новосибирск: Наука, 1978. - 384 с.

36. Довнар, Р. И. Применение серебра в медицине: сторические аспекты и современный взгляд на проблему / Р. И. Довнар, С. М. Смотрин // Проблемы здоровья и экологии. - 2011. - № 3 (29). - С. 149-153.

37. Жилякова, Е. Т. Обзор российских энтеросорбционных лекарственных средств / Е. Т. Жилякова, А. В. Бондарев // Ремедиум. - 2014. - №10. - С. 40-49.

38. Изменение адгезивной активности Escherichia coli и pseudomonas aeruginosa под влиянием наночастиц серебра / Г. М. Шуб [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6-6. - С. 1453 -1455.

39. Изучение антибактериальной активности нового серебросодержащего пористого комплекса [Электронный ресурс] / Т. В. Попова [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2016. - спец. выпуск. - Режим доступа: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/annotacy_full.php?id=2055

40. Изучение капиллярной влагоемкости модифицированных аэросилов / Д. Л. Сало [и др.] // Фармация. - 1977. - № 5. - С. 20-23.

41. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-март 2017 года. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/statictic_details.php?ELEMENT _ID=8217

42. Исследование аллергогенных свойств серебросодержащего тонкодисперсного сорбента / Т.В. Попова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2016. - Т. 36, №2. - С. 24-27.

43. Исследование ассортимента лекарственных средств, применяемых в терапии острых кишечных инфекций / Т. В. Попова [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - Т. 19, №10. - С. 356 - 358.

44. Исследование влияния кластерного серебра на микроорганизмы-деструкторы и бактерии Escherichia coli / А. И. Пискаева [и др.] // Техника и технология пищевых производств. - 2013. - № 4. - С. 5-13.

45. Исследование нового пористого носителя в серебросодержащей композиции на модели фарминдуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.В. Попова и др.] // МНО «Inter-Medical». - 2016. - Т.17, №1. - С. 56 - 59.

46. Камалтдинов, М. Р. Экспериментальные модели и инструментальные исследования для оценки риска в гигиене и эпидемиологии / М. Р. Камалтдинов, Н. В. Зайцева, П. З. Шур // Анализ риска здоровью. - 2017. - № 1. - С. 38-46.

47. Картель, И. Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей / И. Т. Картель // Эфферентная терапия. - 1995. - Т. 1, № 4. - С. 11-18.

48. Ковалева, Е. Л. От внедрения ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» к созданию Государственной фармакопеи / Е. Л. Ковалева, В. Л. Багирова, К. С. Шаназаров // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 11. - С. 37-39.

49. Ковалева, Е. Л. Совершенствование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки» : дис. ... док. фарм. наук : 14.04.02. : защищена 12.09.2005 : утв. 03.03.2006 / Ковалева Елена Леонардовна. -М., 2010. - 442 с.

50. Комплексный препарат для профилактики и лечения кишечных инфекций : пат. 2519659 Рос. Федерация : МПК А61К33/38, Б82Б3/00, А61К47/38, А61Р31/04 / В. А. Бурмистров, А. Н. Пестряков, Г. В. Олегова, И. В. Бурмистров, А. В. Бурмистров, Н. Е. Богданчикова ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО "Национальный исследовательский Томский политехнический университет". - № 2012153939/15 ; заявл. 14.12.2012 ; опубл. 20.06.2014, Бюл. № 17. - 7 с.

51. Коненков, В. И. Лимфология : монография / В. И. Коненков, Ю. И. Бородин, М. С. Любарский. - Новосибирск: Манускрипт, 2012. -1104 с.

52. Костылева, Р. Н. Сравнительное изучение бактерицидной активности препаратов колоидного серебра / Р. Н. Костылева, В. А. Бурмистров, О. А. Полунина // Серебро и висмут в медицине : материалы науч.-практич. конференции с международ. участием. - Новосибирск, 2005. - С. 53 - 60.

53. Лечение анарголом гнойно-воспалительных осложнений в травмотлогической практике / А. М. Гнетев [и др.] // Серебро в медицине, биологии и технике. - 1996. - № 5. - С. 67-72.

54. Лопухин, Ю. М. Гемосорбция / Ю. М. Лопухин, М. Н. Молоденков. - М. : Медицина, 1985. - 300 с.

55. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - М. : Новая Волна ; С. Б. Дивов, 2002. - 354 с.

56. Модифицированные сорбенты для практического здравоохранения / Л. Н. Рачковская [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - Т. 35, № 2 - С. 47-54.

57. Некоторые аспекты подготовки проб к атомно-эмиссионному спектральному и масспектрометрическому определению микроэлементов / А. И. Сапрыкин [и др.] // Журнал аналитической химии. - 2003. - Т. 58, № 3. - С. 273279.

58. Никова, М. И. Сорбенты для очистки биологических жидкостей от тяжелых металлов / М. И. Никова, И. В. Петрова // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Познание. - 2012. - № 12 (15) - С. 11-14.

59. Новококшонов, А. А. Этиопатогенетическая терапия острых кишечных инфекций у детей на современном этапе [Электронный ресурс] / А. А. Новококшонов, В. Ф. Учайкин, Н. В. Соколова // Лечащий врач. - 2010. - № 1. -Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2010/01/11755040/.

60. Онищенко, Г. Г. Влияние состояния окружающей среды на здоровье населения. Нерешенные проблемы и задачи / Г. Г. Онищенко // Гигиена и санитария. - 2003. - № 1. - С. 6-7.

61. Опыт применения повиаргола при лечении больных с гнойными заболеваниями / С. А. Щербаков [и др.] // Серебро в медицине, биологии и технике. - 1996. - № 5. - С. 97-102.

62. Оценка эффективности энтеросорбентов в реабилитации больных гемобластозами с повреждением желудочно-кишечного тракта / М. И. Лосева [и др.] // Проблемы экспериментальной клинической и профилактической лимфологии : матер. международ. симп. - Новосибирск, 2000. - С. 179-182.

63. Попов, А. Ю. Система анализа рисков. Опыт практического применения / А. Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. - 2004. - № 2. - С. 30-31.

64. Пористый сорбент на основе оксида алюминия - ноолит : пат. 2142846 Рос. Федерация : МПК В0Ш0/08, В0Ш0/00 / Ю. И. Бородин, Л. Н. Рачковская ;

заявитель и патентообладатель Рачковская Любовь Никифоровна. - № 98122692/12 ; заявл. 17.12.1998 ; опубл. 20.12.1999, Бюл. № 35. - 9 с.

65. Препарат для лечения колибактериоза телят и способ его применения : пат. 2147237 Рос. Федерация: МПК А61К33/38, А61К31/74 / В. А. Бурмистров, Н. А. Шкиль, В. В. Репина, В. К. Корнев, П. П. Родионов, Н. Н. Шкиль ; заявитель и патентообладатель Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока СО РАСХН. - № 99100859/13 ; заявл. 14.01.1999 ; опубл. 10.04.2000, Бюл. № 10. - 3 с.

66. Применение антисептика повиаргола в лечении острых и хронических гнойных заболеваний опорно-двигательной системы / Г. Е. Афиногенов [и др.] // Серебро в медицине, биологии и технике. - 1996. - № 5. - С. 72-75.

67. Применение пористого носителя : пат. 2283140 Рос. Федерация : МПК А61К47/02, А61К9/14, А61К9/16, А61К9/20, А61Б2/02, А61Б2/28, А61Ь27/00 / Р. М. Сэмбрук, У. Остин, М. Р. Сэмбрук, М. Хэннон ; заявитель и патентообладатель Дайтек корпорейшн лтд. - № 2003107682/15 ; заявл. 21.08.2001 ; опубл. 10.09.2006, Бюл. № 25. - 30 с.

68. Пробиотики и пребиотики в клинической практике / И. В. Маев [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 5. - С. 33-41.

69. Разработка и внедрение на рынок натурального антибиотика (коллоидное серебро) в условиях вступления в ВТО / А. В. Сладков [и др.]. - Белг. : БГТУ им. Шухова, 2013. -208 с.

70. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / А. Б. Соснов [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2008. -Т. 4, № 2 - С. 4-12.

71. Разработка состава, технологии изготовления и стандартизация твердой дозированной лекарственной формы нового атипичного нейролептика дилепта / Л. Н. Грушевская [и др.] // Вестник Московского Университета. - 2013. - Т. 54, № 5. - С. 288-294.

72. Рачковская, Л. Н. Подходы к конструированию сорбентов / Л. Н. Рачковская, Н. Е. Гельфонд, В. И. Губина // Проблемы экспериментальной

клинической и профилактической лимфологии : матер. международ. симп. -Новосибирск, 2013. - С. 179-182.

73. Рачковская, Л. Н. Углеродминеральные сорбенты для медицины / Л. Н. Рачковская. - Новосибирск : Изд-во СОРСХН, 1996. - 234 с.

74. Регистр лекарственных средств (РЛС) [Электронный ресурс] - 2017. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/.

75. Результаты воздействия естественных минеральных сорбентов и их серебросодержащих модификаций на микробную среду при экспериментальной раневой / Н. В. Бугайченко [и др.] // Применение препаратов серебра в медицине : материалы науч.-практич. конф. - Новосибирск, 2003. - С. 30-34.

76. Роль координационных соединений металлов с противомикробными препаратами с позиций персонализированной медицины / Р. У. Хабриев [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 6. -С. 19-30.

77. Серебро в медицине / Е. М. Благитко [и др.] - Новосибирск : Наука - Центр, 2004. - 256 с.

78. Скальный, А. В. Химические элементы в физиологии и экологии человека / А. В. Скальный - М. : ОНИКС 21 век ; Мир, 2004. - 216 с.

79. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования / С. А. Сизяков [и др.] // Фармация. - 2008. - № 4. - С. 52-56.

80. Современные раневые покрытия в местном лечении ран различного генеза / Д. В. Шаблин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 361-365.

81. Сорбционно - лимфатический дренаж в гнойно-септической хирургии / Ю. И. Бородин [и др.]. - Новосибирск : Илим, 1996. - 345 с.

82. Способ лечения воспалительных ЛОР-заболеваний : пат. 2307657 Рос. Федерация : МПК А61К 31/79, А61К 33/38, А61Р 11/00 / Н. А. Воронцова, П. П. Родионов, В. А. Бурмистров, Е. М. Благитко, Ю. И. Михайлов, Г. В. Одегова, Н. Е. Богданчикова, М. А. Борха, О. А. Полунина, К. Ю. Михайлов, Т. П. Родионова ; заявитель и патентообладатель НОУ Новосибирский институт экономики и

менеджмента, Воронцова Наталья Анатольевна, Родионов Петр Петрович, Бурмистров Василий Александрович, Благитко Евгений Михайлович, Михайлов Юрий Иванович и др. - № 2005123007/14 ; заявл. 19.07.2005 ; опубл. 27.01.2007, Бюл. № 3. - 6 с.

83. Способ получения дезинфицирующего раствора на основе ионов серебра : пат. 2248941 Рос. Федерация : МПК7: C02F1/50, А6^2/18 / Ю. С. Макляков, А. А. Струнец, В. М. Жусев, Н. Н. Каркищенко, А. А. Ушаков ; заявитель и патентообладатель Калашников Владимир Васильевич Самсонов Алексей Яковлевич. - №2004100757/15 ; заявл.08.01.2004 ; опубл.27.03.2005, Бюл. № 24. - 9 с.

84. Способ получения мезопористого диоксида кремния : пат. 2409423 Рос. Федерация : МПК: В0Ш2/00, С01В33/18 / Н. Б. Кондрашова, Ю. Г. Целищев, В. А. Вальцифер, В. Н. Стрельников ; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт технической химии Уральского отделения РАН. - № 2009140527А ; заявл. 02.11.2009 ; опубл. 20.01.2011, Бюл. № 30. - 13 с.

85. Справочник лекарственных препаратов Видаль. Описание лекарственных средств [Электронный ресурс]. - 2016. -Режим доступа: https://www.vidal.ru/.

86. Структура, свойства и токсичность наночастиц оксидов серебра и меди / И. Н. Андрусишина [и др.] // Бютехнолопя. - 2011. - Т. 4, № 6. - С. 51-59.

87. Суриков, В. Т. Кислотное растворение кремния и его соединений для анализа методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой / В. Т. Суриков // Аналитика и контроль. - 2008. - Т. 12, № 3-4. - С. 93-100.

88. Сурков, А. Н. Тактика лечения острых кишечных инфекций у детей / А. Н. Сурков // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 6. - С. 141-147.

89. Терёшкина, О. И. Современные критерии оценки безопасности состава лекарственных препаратов / О. И. Терёшкина // Биомедицина. - 2011. - Т. 1, № 3. -С. 119-124.

90. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К. В. Алексеев [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 43-47.

91. Тишков, Т. М. Современные вспомогательные вещества [Электронный ресурс] / Т. М. Тишков, А. В. Погребняк, Л. В. Погребняк // Современные проблемы науки и обрзования. - 2015. - № 2. - Режим доступа: https://www.science-education. ru/ru/article/view?id=22742.

92. Токмалаев, А. К. Применение энтеросорбентов в лечении острых кишечных инфекций / А. К. Токмалаев // Лечащий врач. - 2011. - № 5. - С. 69-75.

93. Токсико-гигиеническая характеристика наночастиц серебра, вводимых в желудочно-кишечный тракт крыс / А. А. Шумакова [и др.] // Вопросы питания. -2011. - Т. 80, № 6. - С. 9-18.

94. Третьяков, В. Б. Применение повиаргола в гнойной травматологии / В. Б. Третьяков, А. П. Санкин // Серебро в медицине, биологии и технике. - 1996. - № 5.

- С. 90-94.

95. Ураскулов, Б. Б. Клинико-бактериологическое исследование эффективности использования наночастиц серебра для лечения туберкулеза верхних дыхательных путей / Б. Б. Ураскулов, А. О. Гюман // Вестник оториноларингологии. - 2017. - Т. 3. - С. 54-57.

96. Урсова, Н. И. Место энтеросорбентов в терапии синдрома эндогенной интоксикации / Н. И. Урсова // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - № 6 (11) - С. 26-31.

97. Уэйли, Ж. Растровая электронная микроскопия для нанотехнологий. Методы и применение / Ж. Уэйли, Л. У. Жонг. - 2-е изд. - М. : Бином ; Springer, 2013. - 582 c.

98. Фармацевтический рынок России: итоги 2015 года - DSM Group. [Электронный ресурс]. - 2017. - Режим доступа: http://dsm.ru/docs/analytics/Annual_Report_2016_rus.pdf.

99. Фенелонов, В. Б. Пористый углерод / В. Б. Фенелонов - Новосибирск : Изд-во Ин-та катализа СО РАН, 1995. - 518 c.

100. Хабриев, Р. У. Качество лекарственных средств, поступающих на российский фармацевтический рынок / Р. У. Хабриев, Р. И. Ягудина // Фармация.

- 2003. - № 5. - С. 30-31.

101. Химия живых систем и нанобиотехнология / А. А. Ярославов [и др.]. - М. : МГУ имени М.В. Ломоносова, 2015. -387 с.

102. Ходжава, М. В. Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкелеза : дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.01: защищена 19.09.2012 : утв. 08.11.2013 / Ходжава Мария Викторовна. -М., 2012. - 147 с.

103. Чукин, Г. Д Строение оксида алюминия и катализаторов гидрообессеривания. Механизмы реакций / Г. Д. Чукин. - М. : Принта, 2010. - 288 с.

104. Шахмарданов, М. З. Приоритетные направления в терапии острых кишечных инфекций / М. З. Шахмарданов, В. В. Никифоров, М. В. Зуева // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2009. -№ 1. - С. 84-86.

105. Шульгина, Т. А. Антибактериальное действие водных дисперсий наночастиц серебра на грамотрицательные микроорганизмы (на примере Escherichia coli) / Т. А. Шульгина, И. А. Норкин, Д. М. Пучиньян // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7-2. - С. 427-430.

106. Экспериментальное исследование показателей гемодинамики при парентеральном введении серебросодержащего тонкодисперсного сорбента / Т.В. Попова [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т.50, №3. - С. 1619.

107. Эмсли, Д. Элементы / Д. Эмсли - М.: Мир, 1993. -229 с.

108. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации / Бородин Ю. И. [и др.]. // - Новосибирск: Сова, 2006. - 220 с.

109. Al Gurabi, M. A. In vivo DNA damaging and apoptotic potential of silver nanoparticles in Swiss albino mice / M. A. Al Gurabi // Onco Targets and Therapy. -2015. - Vol. 8. - P. 295-302.

110. Amidon, G. L. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability / G. L.

Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah, J. R. Crison // Pharm. Res. - 1995. - Vol. 12, № 3. -P. 413-420.

111. ATC/DDD Index 2014. Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. [Электронный ресурс] - 2014. - Режим доступа: http://www.whocc.no.

112. Attwood, D. Physicochemical principles of pharmacy / D. Attwood, A. T. Florence. - London : Chicago, 2006. - 492 p.

113. Aulton, E. M. Aulton's Pharmaceutics: the Design and Manufacturing of Medicines / E. M. Aulton. - London : Churchill Livingstone Elsevier, 2013. - 908 p.

114. Aulton, M. E. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design / M. E. Aulton - 2 edition - Edinburgh : Churchill Livingstone, 2001. - 704 p.

115. Bowler, P. G. In vitro antimicrobial efficacy of a silver-containing wound dressing against mycobacteria associated with atypical skin ulcers / P. G. Bowler, S. Welsby, V. Towers // Wounds. - 2013. - Vol. 25, № 8. - P. 225-230.

116. Buchholcz, G. Modified-release capsules containing sodium riboflavin 5'-phosphate / G. Buchholcz, A. Kelemen, K. Pintye-Hоdi // Drug development and industrial pharmacy. - 2014. - Vol. 40, № 12. - P. 1632-1636.

117. Characterizing the conversion kinetics of carbamazepine polymorphs to the dihydrate in aqueous suspension using Raman spectroscopy / F. Tian [et al.] // J Pharm Biomed Anal. - 2006. - Vol. 40, № 2. - P. 271-280.

118. Chen, M.-L. Lipid excipients and delivery systems for pharmaceutical development: a regulatory perspective / M.-L. Chen // Adv. DrugDeliv. Rev. - 2008. -Vol. 60, № 6. - P.768-777.

119. Drake, P. L. Exposure-related health effects of silver and silver compounds: a review / P. L. Drake, K. J. Hazelwood // The annals of occupational hygiene. - 2005. -Vol. 49, № 7. - P. 575-585.

120. Dutta, R. C. Drug carriers in pharmaceutical design: promises and progress / R. C. Dutta // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13, № 7. - P.761-769.

121. Effects of different amounts of APTES on physicochemical and structural properties of amino-functionalized MCM-41-MSNs / W. A. Talavera-Pech [et al.] // Research Gate. - 2016. - Vol. 80, № 3. - P. 135-139.

122. El Mahdy, M. M. Evaluation of hepatotoxic and genotoxic potential of silver nanoparticles in albino rats / M. M. El Mahdy// Experimental and toxicologic pathology. - 2015. - Vol. 67 (1). - P. 21-29.

123. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization / S. L. Morissette [et al.] // PNAS. - 2003. - Vol. 100, № 5. - P. 2180-2184.

124. Endo, 1904, Zentralbl. Bakteriol. Abt. I. Orig., 35:109 [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.dongnamlab.com/publics/product/827/files/Endo_agar_TDS_BK057_v6.pd f

125. Enterosorption as a method to decrease the systemic toxicity of cisplatin / L. A. Sakhno [et al.] // Experimental Oncology. - 2013. - №35 (1). - P. 45-52.

126. Formulation Design and Optimization of Fast Disintegrating Lorazepam Tablets by Effervescent Method / S. B. Shirsand [et al.] // Indian J Pharm Sci. - 2010. - Vol. 72, № 4. - P.431-436.

127. Formulation of a solid intravaginal matrix system to prolong the pH-decreasing effect of lactic acid / G. Baki [et al.] // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2009. - Vol. 19, № 2. - P. 133-137.

128. Gilbert, B. S. Modern pharmaceutics - 3rd edition and expanded / B. S. Gilbert, Ch.T. Rhodes. - New York : M. Dekker, 2006. - 943 p.

129. Giret, S. Mesoporous-Silica-Functionalized Nanoparticles for Drug Delivery / S. Giret, M. Wong Chi Man, C. Carcel // Chem. Eur. J. - 2015. - Vol. 21, № 40. - P. 13850-13865.

130. GRAS Substances (SCOGS) Database [Электронный ресурс]. - U. S. FOOD and DRUG administration. - 2016. - Режим доступа: http://www.fda.gov/Food/.

131. Han, Y. Dual-vessel integrated microwave sample decomposition and digest evaporation for trace element analysis of silicon material by ICP-MS: design and application / Y. Han, H. M. Kingston, R. C. Richter // Analytical chemistry. - 2001. -Vol. 73. - P.1106-1111.

132. Hendrickson, O. D. Toxicity of nanosilver in intragastric studies: biodistribution and metabolic effects / O. D. Hendrickson // Toxicology Letters. - 2016. - Vol. 241. - P. 184-192.

133. Ho, R. J. Y. Application of Biotechnology in Drug Discovery and Early Development / R. J. Y. Ho // John Wiley & Sons, Inc. - 2013. - Vol. 23 (1). - P.39-61.

134. Hybrid Mesoporous Silica Nanoparticles with pH-Operated and Complementary H-Bonding Caps as an Autonomous Drug-Delivery System / C. Theron [et al.] // Chem. Eur. J. - 2014. - Vol. 20, № 30. - P. 9372-9380.

135. Klasen, H. J. Historical review of the use of silver in the treatment of burns / H. J. Klasen // Burns. - 2000. - Vol. 26, № 2. - P. 117-130.

136. Kong, L. Polyethyleneimine-stabilized hydroxyapatite nanoparticles modified with hyaluronic acid for targeted drug delivery / L. Kong, Z. Mu, Y. Yu // RSC Adv. -2016. - Vol. 6, № 104. - P. 101790-101799.

137. Krishna R. Biopharmaceutics applications in Drug Development / R. Krishna. -New York ; London : Springer, 2007. - 383 p.

138. Lansdown, A. B. Silver in health care: antimicrobial effects and safety in use / A.

B. Lansdown // Biofunctional Textiles and the Skin. - 2006. - Vol. 33. - P.17-34.

139. Ma, M.-Y. Nanostructured porous hollow ellipsoidal capsules of hydroxyapatite and calcium silicate: preparation and application in drug delivery / M.-Y. Ma, Y.-J. Zhu, L. Li // J. Mater. Chem. - 2008. - Vol. 18, № 23. - P. 2722-2727.

140. Martin, N. L. Antibacterial Properties and Mechanism of Activity of a Novel Silver-Stabilized Hydrogen Peroxide / N. L. Martin, P. Bass, S. N. Liss // PLoS One. -2015. - Vol. 10, № 7. - P. 710-715.

141. Melaiye, A. Silver and its application as an antimicrobial agent / A. Melaiye, W. J Youngs // Expert Opinion. Ther. Patents. - 2005. - Vol. 15 (2). - P. 125-130.

142. Mishra M. Handbook of Encapsulation and Controlled Release / M. Mishra. -[s.l.] : CRC Press, 2015. - 1516 p.

143. Natarajan, J. V. Sustained-release from nanocarriers: a review / J. V. Natarajan,

C. Nugraha, X. W. Ng // Journal of Controlled Release. - 2014. - Vol. 193. - P.122-138.

144. Nikolaev, V. G. Analysis of medical use of carbon adsorbents in China and additional possibilities in this field achieved in Ukraine / V. G. Nikolaev, V. A. Samsonov // Artif Cells Nanomed Biotechnol. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P.1-5.

145. Pal, S. Does the Antibacterial Activity of Silver Nanoparticles Depend on the Shape of the Nanoparticle? A Study of the Gram-Negative Bacterium Escherichia coli / S. Pal, Y. K. Tak, J. M. Song // Appl Environ Microbiol. - 2007. - Vol. 73, № 6. - P. 1712-1720.

146. Patlolla, A. K. Tchounwou B.P. Silver nanoparticle induced oxidative stress-dependent toxicity in Sprague-Dawley rats / A. K. Patlolla, D. Hackett // Mol. Cell Biochem. - 2015. - Vol. 399 (0). - P. 257-268.

147. Pilcer, G. Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery / G. Pilcer, K. Amighi // Int J Pharm. - 2010. - Vol. 392, № 1-2. - P.1-19.

148. Porous silicon and its applications in biology and medicine / O. I. Ksenofontova [et al.] // Tech. Phys. - 2014. - Vol. 59, № 1. - P. 66-77.

149. Recent trends with present and future prospects of fast dissolving tablet: a new venture in drug delivery / Niraj [et al.] // Int. J. Pharm. BioSci. - 2013. - Vol. 2, № 3. -P. 379-404.

150. Sanchis, J. Polymer-drug conjugates for novel molecular targets / J. Sanchis, F. Canal, R. Lucas // Nanomedicine (Lond). - 2010. - Vol. 5, № 6. - P. 915-935.

151. Sg, H. Protein adsorption, fibroblast activity and antibacterial properties of poly(3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxyvaleric acid) grafted with chitosan and chitooligosaccharide after immobilized with hyaluronic acid / H. Sg, J. Ch, Y. Mc // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24, № 16. - P. 2685-2693.

152. Shcherbakov, P. L. Use of enterosorbent in the treatment of intestinal dysbiosis / P. L. Shcherbakov // Eksperimental and clinical gastroenterology. - 2009. - № 3. - P. 8892.

153. Silver containing sorbents: Physicochemical and biological properties / L. N. Rachkovskaya [et al.] // Resource-Efficient Technologies. - 2016. - Vol. 2, № 2. - P. 4349.

154. Sivakumar, T. Global optimization using derringer's desirability function: enantioselective determination of ketoprofen in formulations and in biological matrices / T. Sivakumar, R. Manavalan, K. Valliappan // Acta chromatographica. - 2007. - № 19. - P.29-47.

155. Smedds tablet: compatability of solid smedds using various pharmaceutical tablet excipients / N. M. Hasan [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2016. - Vol. 8, № 9. - 246-251p.

156. Snider, D. A. Polymorphism in generic drug product development / D. A. Snider, W. Addicks, W. Owens // Adv. DrugDeliv. Rev. - 2004. - Vol. 56, № 3. - P. 391-395.

157. Song, Y. Mesoporous silica nanoparticles for stimuli-responsive controlled drug delivery: advances, challenges, and outlook / Y. Song, Y. Li, Q. Xu // Int J Nanomedicine. - 2016. - Vol. 12. - P. 87-110.

158. Standard methods for the examination of water and wastewater prepared and published jointly by American Public Health Association, American Water Works Association, Water Environment Federation [Электронный ресурс]. - 1994. - Режим доступа: http://trove.nla.gov.au/version/38126605.

159. Strickley, R. G. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations / R. G. Strickley // Pharm Res. - 2004. - Vol. 21, № 2. - P. 201-230.

160. Surface responses and desirability functions to determine optimal granulation domains / K. Giry [et al.] // Drug Dev Ind Pharm. - 2010. - Vol. 36, № 9. - P. 1016 -1026.

161. The antimicrobial efficiency of silver activated sorbents / Maja B. Dolic [et al.] // Applied Surface Science. - 2015. - Vol. 357, P. A. - P. 819-831.

162. The effects of excipients on transporter mediated absorption / J. Goole [et al.] // Int J Pharm. - 2010. - Vol. 393, № 1-2. - P. 17-31.

163. U S Food and Drug Administration Home Page [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fda.gov/.

164. UV-cured poly(vinyl alcohol) ultrafiltration nanofibrous membrane based on electrospunnanofiber scaffolds / Z. Tang [et al.] // Journal of Membrane Science. -2009. - Vol. 328, № 1-2. - P. 1-5.

165. Zhang, T. Cytotoxic Potential of Silver Nanoparticles / T. Zhang, L. Wang, Q. Chen // Yonsei Med J. - 2014. - Vol. 55, № 2. - P. 283-291.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (информационное) Критические точки производства серебросодержащего алюмокремниевого

сорбента «А181М£»

Стадия Объект контроля Контролируемый параметр Значение параметра Метод контроля Где фиксируется результат

Прием сырья Оксид-гидроксид алюминия Цвет порошка Влагоемкость Белый 0,2 - 0,24 Внешний осмотр Аналитический Журнал приемки

Прием сырья Кластерное серебро Цвет раствора Содержание серебра Темно - коричневый 7,38-7,45 Внешний осмотр Аналитический Журнал приемки

Прием сырья ПМС Цвет раствора рН водной вытяжки Белый 6,0-7,5 Внешний осмотр Аналитический Журнал приемки

ТП 5.1 Растворение ПМС в воде очищенной * ПМС, вода Температура раствора Не более +50 °С Визуальный Журнал операций

ТП 6.1 Смешивание водного раствора ПМС, кластерного серебра, твин-80 и оксида-гидроксида алюминия ** Реактор, полупродукт 1 Число оборотов Время, мин. Температура смеси Потери при выгрузки смеси из реактора 60 об/мин 15 +20°С Минимум потерь Визуальный Журнал операций

Продолжение приложения А

ТП 6.2. Сушка влажной смеси оксида-гидроксида алюминия, ПМС, кластерного серебра, твин-80 до 5% влажности при 50°С *** Сушильный шкаф, полупродукт 1 Температура воздуха Время, час Полнота выгрузки +50 °С 4 Минимум потерь Визуальный Журнал операций

ТП 6.3. Термообработка смеси оксида-гидроксида алюминия, ПМС, кластерного серебра, твин-80 при 100°С *** Сушильный шкаф, полупродукт 2 Температура воздуха Время, час Полнота выгрузки +100 °С 1 Минимум потерь Визуальный Журнал операций

ТП 6.4. Оценка качества Конечный продукт Содержание серебра, % Сорбция МС, мг/г 0,28-0,3 Не менее 10 Аналитический Аналитический Журнал операций

*Несоблюдение параметра может привести к уменьшению гидродинамического размера частиц, что ведет к непригодности его дальнейшего использования. **Несоблюдение параметра может привести к необходимости использования термоустойчивого оборудования, способствует комкованию массы и неравномерного распределения раствора в объеме оксида-гидроксида алюминия. *** Несоблюдение параметра может привести к образованию трудноизмельчаемых конгломератов частиц продукта.

Приложение Б (справочное) Лабораторный регламент

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфолоши - филиал Федерального государственного бюджетного научною учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН)

Для служебного пользования Экз.№ 1 УТВЕРЖДАЮ

ЛАБОРАТОРНЫ Й РЕГЛ АМЕНТ

ПО ПРОИЗВОДСТВУ СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩЕГО АЛЮМОКРЕМНИЕВОГО СОРБЕНТА

н \ ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ ГИДРОКСИДА ТЕРМОАКТИВИРОВАННОГО МЕЛКОДИСПЕРСНОГО, КОМПЛЕКСА СЕРЕБРА, ПОЛИМЕТИЛСИЛОКСАИА И ТВИП-80

Разработано: НИИКЭЛ-филиал ИЦиГ СО РАН

Разработчики:

Зав. лаб., к.х.н. Банковская Л.Н

СОГЛАСОВАНО

Директор ООО ФК «Санат» А.А. Муллагалиев

Новосибирск. 2017

Приложение В (справочное) Проект нормативной документации _НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ_

(Проект)

Сорбент на основе алюминия гидр оксид а НД 42-0000-00000-00

тер мо акти вир ов а иного, комплекса серебра,

полиметил сил океан а и

По ли оксиэти л е н- (20)-сорбитантристеар ата

Средства, действующие на пищеварительный тракт

Кишечные адсорбенты: Код ATX: A07BC30

Настоящая нормативная документация распространяется на сорбент на основе алюминия гндрокеща термоактпвпрованного, комплекса серебра, полпметгшсплоксана и Полиоксиэтплен-(20)-сорбитантристеарата - порошок для приема внутрь ("САШЕ5' 3,5 г), применяемый в качестве лекарственного средства,

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ - ООО ФК «САНАТ»

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА) - ООО ФК «САНАТ»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ/ТРЕТИЧНАЯ УПАКОВКА) ООО ФК «САНАТ« ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА - ООО ФК «САНАТ»

ЗАЯВИТЕЛЬ (в ФГУ «НЦ ЭСМП») - ООО ФК «САНАТ»

12

Приложение Г (справочное) Акт внедрения технологии в производство ООО

Наименование предложения для внедрения:

• результаты разработай технологии производства серебросодержащего сорбента на основе комплекса серебра, алюминии гидроксида термоактивироваяного, полиметилсилоксана и твин-80;

• аналитические подходы контролю качества серебросодержа!него сорбента.

Кем разработано: соискателем кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГЬОУ ВО НГМУ Минздрава России - Т.В. Поповой и сотрудниками НИИКЭЛ - филиал ИЦнГ СО РАН - Э.Э. Рачковским, Л.Н. Рачковской (Лабораторный регламент производства сорбента на основе комплекса серебра, алюминия гидроксида термоактивированного мелкодисперсного, полиметилсилоксана и твин-80 от 28.09.2017 г). Где и когда внедрено: в ООО ФК «Сапах». Внедрено в 2017 году. Результаты внедрения: положительные.

Эффективность внедрения: разработанная технология позволила получить ссребросодержащий сорбент с антибактериальными и де гоксикационными свойствами. Аналитические методики для оценки физико-химических свойств серебросодержащего сорбента на основе комплекса серебра, алюминия гидроксида термоактивировашюш, полиметилсилоксана и твин-80 внедрены в методологический арсенал ООО ФК

ФК «САНАТ»

«УТВЕРЖДАЮ» Директор ООО ФК «Саттат» ^•зззэжЭДлшлагалиев А.А.

«САНАТ».

Ответственный за внедрение: химик-технолог ООО ФК «САНАТ» к.т.н.

В.Ю. Кругляков

Приложение Д (справочное) Акт о внедрении методов синтеза и анализа

НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН

УТВЕРЖДАЮ

ВРИО Руководителя

' « НИ Й КЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН»

■ ЖМ 2017 г.

АКТ О ВНЕДРЕНИИ

В лаборатории фармацевтических технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН в 2017г. было проведено тестирование методов синтеза и анализа физико-химических свойств серебросодержащего сорбента на основе комплекса серебра, алюминия гидроксида термоактивированного, полиметилсилоксана и твин-80. Технология получения и методы анализа разработаны соискателем кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО Н1МУ Минздрава России Т.В. Поповой и сотрудниками лаборатории фармацевтических технологий Э.Э. Рачковским, Л.Н. Рачковской. Результаты работы подтвердили высокую эффективность предложенных подходов к получению и анализу серебросодержащего сорбента с антибактериальными, детоксикационными свойствами и были внедрены в методологический арсенал лаборатории фармацевтических технологий.

Ответственный за внедрение: Л.Н. Рачковская

Зав. лабораторией фармацевтических технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО Р АН,

к.х.н.

Приложение Е (справочное) Акт о внедрении методики измерения серебра в

водном растворе НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН

УТВЕРЖДАЮ

ВРИО Руководителя «11ИИК"':)Л • • филиал ИЦиГ СО РАН»

д.м.п.. проб. Летягин А.Ю.

4,2017 г.

АКТ О ВНЕДРЕНИИ

В лаборатории фармацевтических технологий НИИКЭЛ - филиал ИТТиГ СО РАН в 2017г. было проведено тестирование методики измерения массовой доли ионов серебра в водном растворе серебросодержащего сорбента на основе комплекса серебра, алюминия гидроксида термоактивированного и иолиметилсилокеана методом атомно-эмиссиоппой спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Методика разработана соискателем кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России Т.В. Поповой и сотрудниками лаборатории фармацевтических технологий Э.Э. Рачковским, Л.Н. Рачковской. Результаты работы подтвердили высокую эффективность предложенного подхода анализа количественного содержания серебра при смешивании серебросодержащего сорбента и воды. Методика измерения массовой доли ионов серебра в водном растворе серебросодержащего сорбента внедрена в методологический арсенал лаборатории фармацевтических технологии.

Ответственный за внедрение:

Зав. лабораторией фармацевтических

технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН,

К.Х.11.

Л.Н. Рачковская

Приложение Ж (справочное) Акт о внедрении методики измерения серебра в серебросодержащем алюмокремниевом сорбенте НИИКЭЛ - филиал

ИЦиГ СО РАН

УТВЕРЖДАЮ

ВРИО Руководителя

«ЭД - филиал ИЦиГ СО РАН»

■ д.м.н.йпроф. Летягин А.Ю.

■ / : г. «м.. »«/ЛА 2017 1 •

V.....•' ,/ ~

АКТ О ВНЕДРЕ1ШИ

В лаборатории фармацевтических технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН в 2017г. было проведено тестирование методики измерения массовой доли ионов серсбра в серебросодержащем сорбенте па основе комплекса серсбра, алюминия гидроксида термоактивироваипого и полиметилсилоксана методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Методика разработана соискателем кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии Ф1БОУ ВО НГМУ Минздрава России Т.В. Поповой и сотрудниками лаборатории фармацевтических технологий Э.Э. Рачковским, Л.Н. Рачковской. Результаты работы подтвердили высокую эффективность предложенного подхода анализа количественного содержания серебра в серебросодержащем сорбенте. Методика измерения массовой доли ионов серебра в серебросодержащем сорбенте внедрена в методологический арсенал лаборатории фармацевтических технологий.

Ответственный за внедрение:

Зав. лабораторией фармацевтических

технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН,

Л.Н. Рачковская

Г

к.х.н.

Приложение И (справочное) Акт внедрения результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая

технология ФГБОУ ВО НГМУ

Приложение К (справочное) Акт внедрения результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая химия

ФГБОУ ВО НГМУ

Приложение Л (справочное) Акт о внедрении результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая

технология ФГБОУ ВО КемГМУ

Приложение М (справочное) Акт о внедрении результатов диссертации в лекционный и практический курс дисциплины фармацевтическая

технология ФГБОУ ВО АГМУ

Предмет внедрения: Материалы диссертации Поповой Татьяны Викторовны на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук на тему: «Разработка состава и технологии серебросодержашего алюмокремниевого сорбента»

Кем предложен: Поповой Т.В.

Источник информации: Информационное письмо «Разработка состава и технологии серебросодержащеш алюмокремниевого сорбента». Где и кем внедрено: Кафедра фармации Алтайского государственного медицинского университета.

Цель внедрения: Использование в лекционных и практических курсах по фармацевтической технологии фармацевтического факультета. Ответственные за внедрение: Профессор кафедры фармации ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Турецкова Вера Феопеновна.

Результаты внедрения: Представленные результаты диссертационной работы используются в разделах - порошки, технология производства лекарственных препаратов с полифуикциональным действием. Эффективность внедрения: Материалы, предоставленные в информационном письме, расширили представление о технологии лекарственных форм.

Зав. кафедрой фармации ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

Л.Г. Дворникова

Зав.учсбной частью кафедры фармации ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, доцент

Н.М, Талыкова

Председатель методической комиссии но специальности «Фармация» ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, доцент

Ю.В. Кореновский

Р

Приложение Н (справочное) Антибактериальная активность серебросодержащего алюмокремниевого сорбента

№ пробы, п/п Обазец Концентрация бактерий (КОЕ/мл) при различных концентрациях образцов (мг/мл) через 4 и 24 часа после культивирования

0, контроль 1 мг/мл 5 мг/мл 10 мг/мл

4 часа 24 часа 4 часа 24 часа 4 часа 24 часа 4 часа 24 часа

Staphylococcus aureus Исходная посевная доза 2,0 х 104 К КОЕ/мл

1 AlSi 5,8 х 105 6,5 х 108 0 0 3,6 х 105 3,8 х 108 0 0

2 AlSi/Ag 1,2 х 101 3,3 х 108 0 0 8,5 х 103 0

3 Смекта 6,1 х 105 2,0 х 108 5,6 х 105 1,0 х 108 4,5 х 105 4,8 х 107

Escherichia coli Исходная посевная доза 1,0 х 105 КОЕ/мл

4 AlSi 3,7 х 106 1,1 х 109 0 0 4,8 х 106 8,7 х 108 0 0

5 AlSi/Ag 0 1,3 х 108 0 0 0 0

6 Смекта 7,5 х 106 1,6 х 109 5,1 х 106 4,8 х 109 2,9 х 106 2,1 х 108

Candida albicans Исходная посевная доза 1,5 х 104 КОЕ/мл

7 AlSi 3,1 х 105 2,1 х 108 0 0 2,2 х 105 3,6 х 108 0 0

8 AlSi/Ag 4,3 х 104 4,5 х 106 6,1 х 103 4,2 х 105 4,7 х 103 0

9 Смекта 3,3 х 105 2,6 х 107 2,5 х 105 4,5 х 107 3,4 х 105 4,2 х 107

Примечание: нулевое значение в таблице означает, что в 10 мкл образца бактерии не высеваются.

Приложение О (справочное) Отчет по исследованию фармакологической

активности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии -илиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

(НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН)

УДК 615.017

Рег. № ААА-А18-118032290108-3

УТВЕРЖДАЮ

Руководитель филиала

ОИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН»

д.м.н., проф. Летягин АЛО.

2018 г.

ОТЧЕТ

О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩЕГО АЛЮМОКРЕМНИЕВОГО СОРБЕНТА «А18./А<>»

Новосибирск, 2018

РЕФЕРАТ

Отчет 43 с.Л 8 рис., 16 табл.

ФАРМАКОЛГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩИЙ АЛЮМОКРЕМНИЕВЫЙ СОРБЕНТ «AlSi/Ag»

Объектом исследования является серебросодержащий алюмокремпиевый сорбент «AlSi/Ag».

Цель: провести исследования фармакологической активности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag».

Разработанный серебросодержащий алюмокрсмниевый сорбент «AlSi/Ag» исследован на сорбционную активность в отношении токсинов и микроорганизмов культуры Salmonella enteritidis, дана оценка его влияния на моторику кишечника и состояние слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне патологического процесса, вызванного применением нестероидного противовоспалительного препарата исследована субхроническая токсичность при приеме per os, раздражающее действие и дерматотропный эффект в условиях целостного и нарушенного кожного покрова.

В результате исследования установлена сорбдионная активность разработанного серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» в отношении микроорганизмов культуры Salmonella enteritidis и её токсинов, замедление моторики желудочно-кишечного тракта в условиях приема per os, доказана безопасность разработанного серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» в условиях длительного приема per os и на фоне индометациповой язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлено отсутствие раздражающего действия и дерматотропного эффекта в условиях целостного и нарушенного кожного покрова при применении серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» «AlSi/Ag».

Степень внедрения - дана оценка фармакологической активности и безопасности серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» при приеме per os и наружном применении.

Выдержка из отчета с. 6 - 27

1. ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

А1$1/А§ - серебросодержащий алюмокремпиевый сорбент;

А181 - тонкодисперсный пористый сорбент на алюмокремниевой основе:

В/б - внутрибрюшинное введение;

ЖКТ - желудочно - кишечный тракт;

ЛС - лекарственное средство.

Основной причиной заболеваний человека и животных является условно-патогенная микрофлора, вызывающая патологические процессы, лечение которых сводится к применению антибактериальных средств, вызывающих неуправляемое явление антибиотикорезистентности микроорганизмов. В связи с этим отмечеп интерес к экологически безопасным средствам профилактики и лечения инфекционных заболеваний, не вызывающих изменения биологических свойств и формирования новых лекарствеппо устойчивых штаммов возбудителей (пробиотики, сорбенты, фитопрепараты). Химические соединения мегаллов в виде солей используются для терапии и профилактики различных заболеваний человека и животных (желудочно-кишечных, респираторных, раневых повреждений). Особый интерес представляют сорбенты, которые, наряду с выполнением своих функций детоксикантов, могут одновременно выполнять роль носителей для лекарственных веществ. В этом плане перспективным представляется исследование фармакологической серебросодержащего алюмокремниевого сорбента с устойчивой фиксацией на сорбционной матрице антибактериального компонента - серебра. Такой комплекс будет обеспечивать безопасное применение серебра, ослабляя нагрузку на органы, при одновременной детоксикации организма.

2. ВВЕДЕНИЕ

3. Даты начала и завершения исследования

Дата начала исследования: Дата завершения исследования:

17.01.2014 г.

12.05.2017 г.

4. Задачи исследования

1. Исследовать сорбционную активность серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» в отношении микроорганизмов культуры Salmonella enteritidis и её токсинов;

2. Изучить фармакологическое воздействие серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» на моторику желудочно-кишечного тракта;

3. Определить токсическое действие серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» при его многократном введении, выявить наиболее чувствительные органы и системы организма, а также исследовать возможность обратимости вызываемых повреждений;

4. Исследовать фармакологическое воздействие серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» па состояние слизистой желудка на фоне индометациновой язвы;

5. Исследовать раздражающее действие дерматотропный эффект серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» в условиях целостного и нарушенного кожного покрова;

6. Исследовать дерматотропный эффект серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» при нарушении кожного покрова.

5. Исследуемое вещество

5.1 Тестируемое вещество: Название серебросодержащий алюмокремниевый сорбент «AlSi/Ag» -

композиция на основе алюминия гидроксида термоактивированного, комплекса серебра, нолиметилсилоксапа и Полиоксиэтилен-(20)-сорбитаптристеарата - порошок Производитель ООО ФК «САНАТ»

Условия хранения В сухом месте, при температуре от 15 до 25 иС Фармакологические свойства

Сорбционный препарат с антибактериальными свойствами. Биологические свойства

Серебросодержащий алюмокремниевый сорбент способствует и одновременной детоксикации организма путем связывания на своей поверхности и последующего выведения токсических агентов разной природы из организма естественным путем. Серебросодержащий алюмокремниевый сорбент оказывает антибактериальное действие

(неуточпеппые бактериальные кишечные инфекции и пищевые отравления). Закрепленные на поверхности оксид-гидроксида алюминия ионы серебра вызывают преципитацию белков и обусловливают бактерицидное действие, блокируют некоторые ферментные системы, нарушая тем самьм метаболические процессы в микробной клетке. В связи с этим серебро после кратковременного бактерицидного оказывает длительное бактериостатическое действие.

5.2 Вещества сравнения:

Название

11роизводитель Условия храпения

А^ - композиция на основе алюминия гидроксида термоактивированного, полиметилсилоксана и

Полиоксиэгилен-(20)-сорби тантристеарата - порошок

ООО ФК «САНАТ»

В сухом месте, при температуре от 15 до 25 "С

Название

Производитель Условия хранения

Кластерное серебро «Арговит-С» - водная дисперсия 20% поливинилнирролидона медицинского (поливидон) (м.м. 8000 ± 2000) и кластерного серебра с размером частиц серебра 2-5 нм и содержанием серебра 2 %. ООО НПЦ «Вектор-Вита»

В сухом темном месте, при температуре от 15 до 25 С 6. Статистическая обработка результатов

Статистическую оценку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel 2013 и Statislica 6.0. Данные фармакологических исследований, в связи с их немногочисленностью, оценивали с помощью непараметрических методов анализа по двустороннему критерию Манна-Уитни, критерий значимости различия выборок был р < 0,05.

7. ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

7.1 Сорбционная активность серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» в отношении микроорганизмов культуры Salmonella enteritidis и её

токсинов

7.1.1 Вид исследования: сорбционная активность ссрсбросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» в отношении микроорганизмов культуры Salmonella enteritidis и её токсинов

7.1.2 Тест-система Характеристика животных

Мыши

Линия/Сток: Пол

Количество Возраст: Поставщик: Вес

аутбредные мыши CD-I обоего пола

100 шт. (50 самцов и 50 самок) 6-8 недель

ФГБУН СФНЦАРАП 15 -20 г.

Источник и характер питания животных

Корм и вода предоставлялись без ограничения. Комбикорм полнорационный экструдированный для лаборат орных животных, производимый ООО «Лабораторкорм».

7.1.3 Схема проведения доклинического исследования

Карантин 14 дней.

Каждая lpymia содержала 20 животных, по 5 особей на каждую контрольную точку - время экспозиции 1, 3, 6 и 12 часов.

Культуру Salmonella enteritidis инкубировали с мясопептонным бульоном (МПБ) при температуре 37-38 °С в течепие 18-24 часов при pH среды 7,2-7,4. К 0,2 мл известного титра бактерий (500 КОЕ/мл) добавляли точную навеску исследуемых серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» (1,0 г), носителя «AISi» (1,0 г) или «Арговит-С» 2% (0,0015 г), выдерживали 1, 3, 6 и 12 часов при слабом (5 об. /мин) перемешивании. Далее взвесь бактериальной флоры и сорбционных композиций центрифугировали и вводили внутрибрюшинно (в/б) по 0,5 мл лабораторным животным. В течение суток оценивали летальность особей, макромофологическое состояние и изменение веса внутренних органов (селезенка, печень, желудок, кишечник). Сравнения проводили относительно 1руппы интактного контроля.

9

7.1.4 Результаты исследования сорбционной активности 7.1.4.1 Летальность животных после в/б введения

В результате эксперимента показано, что летальность животных в группе в/б введения центрифугата (время экспозиции 1 и 3 часа) серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^М^» на 40% меньше в сравнении с контрольной группой (введение центрифугата алюмокремниего сорбента «А18Ъ>). После экспозиции 6 часов отмечена 100% выживаемость животных в группе с в/б введением центрифугата серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «А^А^», в то время как за тот же временной период в группе с в/б введением центрифугата «Аговит-С» летальность животных составила 20%, как и в группе алюмокремниего сорбента «А181» (таблица 1).

Таблица 1 - Влияние серебросодержащего алюмокремниевого сорбента «AlSi/Ag» на летальность аутбредных мышей

Группы КОК/мл, тыс. клеток Дозы в/б введения, мл Время экспозиции (час) и количество живых/умерших мышей после заражения

1 час 3 часа 6 часов 12 часов

Интактньтй контроль 500 0,5 5/0 5/0 5/0 5/0

Негативный контроль 500 0,5 0/5 0/5 0/5 0/5

В/б введение центрифугата «АШЬ> 500 0,5 1/4 2/3 4/1 4/1

В/б введение центрифугата «А^/Ао» 500 0,5 3/2 4/1 5/0 5/0

В/б введение центрифугата «Арговит-С» 500 0,5 3/2 4/1 4/1 5/0

Из получеппых данных следует, что наиболее выраженной сорбционной и

антибактериальной активностью обладает серебросодержащий алюмокремниевый сорбент

«AlSi/Ag» в сравнении с алюмокремниевым сорбентом «AISi» и «Арговит-С».

7.1.4.2 Состояние селезенки при взаимодействии организма с микроорганизмами