Технологические аспекты разработки комплексного препарата на основе бактериофагов и метабиотика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шилова Екатерина Геннадьевна

• Шилова Екатерина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Шилова Екатерина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОТЕНЦИАЛ БАКТЕРИОФАГОВ И ПРОБИОТИКОВ В ТЕРАПИИ

КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Применение бактериофагов для лечения и профилактики инфекционных болезней

1.2 Применение пробиотиков при кишечных инфекциях

1.3 Совместное применение препаратов бактериофагов и пробиотиков для лечения

и профилактики кишечных инфекций

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.2 Питательные среды

2.3 Методы исследования

2.3.1 Микробиологические методы

2.3.2 Биологические методы

2.3.3 Физико-химические методы

2.3.4 Физические методы

2.3.5 Фармацевтико-технологические методы

2.4 Вспомогательные вещества

2.5 Химические реагенты

2.6 Технологические методы

2.7 Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3 ВЫБОР КОМПОНЕНТОВ ДЛЯ КОНСТРУИРОВАНИЯ КОМПОЗИЦИИ «БАКТЕРИОФАГИ-МЕТАБИОТИК»

3.1 Характеристика экзометаболитного комплекса лактобактерий

3.2 Эффективность препарата Интести-бактериофаг

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА В ВИДЕ РАСТВОРА . 56 4.1 Подбор соотношения компонентов комплексного препарата

4.2 Технологические аспекты способа получения препарата «Интестим» в виде

раствора

4.3 Исследование бактериотропных свойств препарата «Интестим»

4.4 Стандартизация препарата «Интестим» в виде раствора

4.5 Стабильность препарата «Интестим» в виде раствора в процессе хранения ... 69 ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КАПСУЛ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА «ИНТЕСТИМ»

5.1 Разработка состава и способа получения лиофилизированного порошка

5.2 Разработка технологии получения препарата «Интестим» в виде капсул

5.3 Стандартизация препарата «Интестим» в капсулах

5.4 Стабильность капсулированного препарата в процессе хранения

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технологические аспекты разработки комплексного препарата на основе бактериофагов и метабиотика»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время общепринятым и традиционным средством для лечения заболеваний бактериальной этиологии остаются антибиотики. Однако антибиотикотерапия сопровождается рядом неблагоприятных для макроорганизма эффектов, включая развитие дисбактериозов, токсические и аллергенные проявления. Многолетнее бесконтрольное применение этих препаратов привело к возникновению множественной антибиотикорезистентности [1]. Распоряжением Правительства РФ от 25.09.2017 N 2045-р (ред. от 11.09.2021) утверждена «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации», которая предусматривает разработку и внедрение биологических лекарственных препаратов, в том числе на основе бактериофагов, пробиотиков и других биологически активных субстанций [2, 3].

Большой практический интерес вызывают препараты бактериофагов, которые наряду с терапевтической эффективностью в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры, в отличие от антибиотиков, обладают высокой специфичностью антимикробного действия и не имеют противопоказаний к применению и побочных эффектов [4]. Препараты бактериофагов применяют для профилактики и лечения инфекционных поражений желудочно-кишечного тракта; гнойно-воспалительных заболеваний глаз, ушей, носа, ротовой полости, горла, легких; ожоговых ран; хирургических и урогенитальных инфекций [5]. Перспективны в этом отношении и препараты на основе биологически активных метаболитов нормальной микрофлоры организма человека [6]. Метаболитные пробиотики, имея ряд преимуществ в сравнении с клеточными вариантами этих препаратов, также обладают подавляющей активностью в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, нормализуют кишечный микробиоценоз, способствуют регенерации эпителия слизистой оболочки, проявляют иммуномодулирующий эффект [7]. Потенциал биологической активности бактериофагов и метаболитов пробиотических бактерий позволяет предполагать при совместном применении в составе композиции качественно новое совокупное

(специфическое и неспецифическое) антибактериальной действие, в том числе ингибирующий эффект в отношении антибиотикорезистентных форм микроорганизмов [8, 9, 10].

В этой связи перспективным и актуальным представляется создание на основе бактериофагов и метабиотиков комплексных препаратов, обладающих сочетанной, и поэтому, более выраженной бактериотропной активностью. Степень разработанности темы диссертации

Проблеме создания комплексных препаратов на основе клеточных пробиотиков и бактериофагов посвящены работы отечественных ученых В. А. Алешкина, В. В. Чалова, О. В. Рубальского с соавторами (2006 - 2017 гг.), D. S. Grubb, S. D. Wrigley, K. E. Freedman et al. (2017 - 2020 гг.). Исследования В. А. Несчисляева, Л. П. Чистохиной, Т. В. Федоровой и др. (1998 - 2022 гг.) по разработке метаболитных пробиотиков на основе экзометаболитов лактобактерий явились предпосылками к созданию композиции «бактериофаги - метабиотик».

Цель настоящего исследования - разработка состава и технологии лекарственных форм комплексного препарата на основе Интести-бактериофага и экзометаболитов штамма Lactobacillus plantarum 8Р-А3. Задачи исследования:

1. Обосновать выбор компонентов для конструирования композиции «бактериофаги-метабиотик» при создании препарата с антибактериальной и пробиотической активностью.

2. Разработать состав и технологию лекарственной формы комплексного препарата в виде раствора, изучить его бактериотропные свойства и стабильность в процессе хранения.

3. Разработать состав и технологию лекарственной формы комплексного препарата в виде капсул и изучить стабильность в процессе хранения.

Научная новизна работы

Впервые разработан состав и технология лекарственных форм отечественного комплексного препарата «Интестим» на основе бактериофагов и пробиотика метаболитного типа.

Доказано наличие выраженных бактериотропных свойств комплексного препарата, характеризующихся наличием сочетанного специфического и неспецифического антибактериального действия в отношении условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, а также стимуляцией роста индигенных бактериальных культур.

Научная новизна исследования подтверждена патентом РФ на изобретение № 2 795 770 (13) C2 «Биофармацевтическая композиция с антибактериальной и пробиотической активностью и лекарственная форма на её основе» (Приложение 8).

Практическая и теоретическая значимость работы заключается в расширении арсенала лекарственных средств, предназначенных для лечения кишечных заболеваний бактериального генеза, а также коррекции дисбиотических состояний.

Изучена совместимость бактериофагов и пробиотика метаболитного типа. Определен качественный и количественный состав карбоновых кислот в составе экзометаболитного комплекса пробиотической культуры L. р1аМатит 8P-А3 с использованием методов высокоэффективной жидкостной хроматографии и капиллярного электрофореза. Подтверждена эффективность Интести-бактериофага в отношении актуальных штаммов возбудителей инфекционных заболеваний. Экспериментально обосновано оптимальное соотношение компонентов в составе комплексного препарата «Интестим», при котором наиболее выражено его антибактериальное и пробиотическое действие. Определены параметры бактериотропной активности комплексного препарата и предложены методы их контроля. Разработана технология получения комплексного препарата «Интестим» в виде раствора.

Разработан состав и технология получения комплексного препарата «Интестим» в виде капсул. Подобраны вспомогательные вещества для получения лиофилизата, позволяющие обеспечить удовлетворительные технологические свойства порошка для дозирования в капсулы (сыпучесть, насыпная плотность, насыпной объем).

Проведена стандартизация и исследована стабильность препарата «Интестим» в виде раствора и капсул в процессе хранения.

Материалы диссертации могут служить методической основой в сфере разработок комплексных препаратов на основе бактериофагов и метаболитных пробиотиков.

Материалы диссертационной работы включены в лекционный материал, связанный с пробиотиками и бактериофагами, по дисциплине «Биотехнология» (специальность 33.05.01 «Фармация») ФГБОУ ВО Пермская государственная фармацевтическая академия Минздрава России (Приложение 9, 10).

Методология и методы исследования Методологическую основу исследования составили труды как отечественных, так и зарубежных учёных по разработке препаратов, создаваемых на основе пробиотиков и бактериофагов, и оригинальных технологических решений для получения их лекарственных форм. В настоящем диссертационном исследовании применены современные подходы и методы: микробиологические, физические, физико-химические, технологические, а также необходимая статистическая обработка данных. Основные положения, выносимые на защиту:

> Потенциальные компоненты для конструирования комплексного препарата, обладающего антибактериальной и пробиотической активностью.

> Композиция на основе Интести-бактериофага и экзометаболитного комплекса лактобактерий; ее бактериотропные свойства.

> Технология получения препарата «Интестим» в виде раствора и капсул. Апробация работы Основные результаты работы доложены на

Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 120-летию филиала АО «НПО «Микроген» в г. Пермь «Пермское НПО «Биомед» (Пермь, июнь 2018), 20-м, 21-м и 25-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2018», «Санкт-Петербург - Гастро-2019», «Санкт-Петербург - Гастро-2022» (Санкт-Петербург, май 2018, 2019, 2022), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Вирусные инфекции и общество: проблемные вопросы диагностики, лечения и

профилактики (Екатеринбург, октябрь 2018). Научно-практической конференции с международным участием «Создание новых лекарств - от идеи до производства» (Пермь, декабрь 2021), Международной научно-практической конференции «Новое в диагностике, лечении и профилактике социально значимых инфекций» (Уфа, Башкортостан, октябрь 2022), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты инфекционных болезней и микробиологии» (Гомель, Беларусь, сентябрь 2022), Гомельском международном конгрессе «Инфекционные болезни, микробиология и иммунология» (Гомель, Беларусь, сентябрь 2023), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2024» (Пермь, апрель 2024).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств. Проведенные исследования соответствуют пунктам: 2 - «Проектирование и разработка технологий получения фармацевтических субстанций и лекарственных форм, утилизация производственных отходов с учетом экологической направленности. Стандартизация и валидация процессов и методик, продуктов и материалов. Оптимизация организационных и технологических процессов при разработке и получении лекарственных средств»; 3 - «Исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение фармацевтических факторов, влияющих на биодоступность. Исследование стабильности лекарственных средств».

Личный вклад автора

Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на всех этапах планирования и проведения экспериментальных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 16 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав

экспериментальных исследований, выводов, приложений, списка литературы, включающего 145 отечественных и 59 иностранных источников. Публикации

По материалам исследования опубликовано 15 работ (из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ).

ГЛАВА 1. ПОТЕНЦИАЛ БАКТЕРИОФАГОВ И ПРОБИОТИКОВ В ТЕРАПИИ

КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Антибиотики, несомненно, являются одной из наиболее важных групп лекарственных препаратов в борьбе с бактериальными инфекциями. Однако широкое применение антибиотиков, особенно их бесконтрольное использование, способствует появлению и распространению резистентности к ним микроорганизмов. Основными причинами появления и распространения антимикробной резистентности являются: необоснованное применение антибиотиков, чрезмерное назначение препаратов широкого спектра действия без предварительного исследования возбудителей инфекции на чувствительность к ним, назначение лекарственных препаратов в неадекватных дозах [11-15].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала резистентность к антибиотикам причиной кризиса современной медицины и предложила Глобальный план борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам [16, 17].

В 2017 году постановлением правительства Российской Федерации принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года» направленная, на рациональное использование антибиотиков в здравоохранении, ветеринарии и сельском хозяйстве, а также на разработку и внедрение в практику альтернативных антибактериальных средств [18].

В этой связи в сфере борьбы с инфекционными заболеваниями актуально более широкое использование таких средств, как бактериофаги и пробиотики, обладающие высоким ингибирующим потенциалом в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры [19, 20].

1.1. Применение бактериофагов для лечения и профилактики инфекционных

болезней

Бактериофаги (фаг, от греч. phagos - пожирающий) - наиболее эволюционно древняя группа вирусов, избирательно паразитирующих на бактериях, вызывая их

лизис и гибель. Бактериофаги широко распространены в биосфере: в воде, почве, сточных водах, а также в организме человека, животных и в культурах бактерий, т.е. они могут быть обнаружены везде, где живут микроорганизмы. По различным данным численность популяции может составлять от 10 до 100 млн фаговых частиц [21, 22]. Одной из важнейших функции бактериофагов является контроль численности микробных популяций, а также участие в автолизе стареющих клеток и в переносе бактериальных генов, выступая в качестве векторных «систем» [23]. Известно, что антимикробный эффект бактериофагов обусловлен их внедрением в бактериальную клетку с последующим размножением и лизисом инфицированного объекта. Цикличность развития бактериофага в процессе инактивирования бактериальной клетки способствует повторному инфицированию других клеток, вызывая полное уничтожение патогенных бактерий в очаге воспаления [24, 25]. Бактериофаги высокоспецифичны при лечении бактериальных инфекций и не вызывают развития резистентности микроорганизмов [26-29].

Применение бактериофагов в лечении инфекционных заболеваний имеет многолетнюю историю. Первым предложил использовать бактериофаги в терапевтических целях Félix d'Hérelle еще в начале ХХ века [30]. В последующие годы французскими и американскими фармацевтическими компаниями было осуществлено промышленное производство бактериофагов в медицинских целях. После появления антибиотиков интерес к данному виду терапии угас и использование фагов в качестве лечебных препаратов не получило широкого распространения [31, 32]. Однако в Советском союзе и некоторых странах Восточной Европы научные исследования по фаготерапии не прекращались [33, 34, 35]. Терапия фагами чаще стала рассматриваться как дополнительная и даже альтернативная для лечения и профилактики инфекционных осложнений, что имело объективное обоснование [36, 37].

Спектр бактериальных инфекций, при которых с успехом применяются бактериофаги, достаточно широк. Бактериофаги можно использовать для лечения пациентов с инфекциями различной локализации: нижних дыхательных путей

и ЛОР-органов [38, 39], инфекций в области хирургического вмешательства [40, 41], мочеполовых органов [42], инфекций новорожденных и др. [43].

Применение бактериофагов при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта имеет существенные преимущества по сравнению с другими видами терапии в связи с отсутствием их негативного влияния на нормальную кишечную микрофлору. Известно, что присутствие бактериофагов в желудочно-кишечном тракте также играет жизненно важную роль в качестве барьера против колонизирующих патогенных бактерий [44]. Показана эффективность фаготерапии в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций желудочно-кишечного тракта таких, как Shigella spp, Salmonella spp, Escherichia coli, Proteus spp, Enterococcus spp, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa [45-50]. Следует отметить работы Э.А. Куракина по оценке эффективности фагов в очаге госпитального шигеллеза, обусловленного возбудителем Shigella flexneri. Применение бактериофага позволяло сократить сроки лечения различных форм заболевания в 1,5-2 раза, при этом уровень бактерионосительства снижался в 3-3,5 раза в зависимости от используемых схем этиотропной терапии. Применение поливалентного дизентерийного бактериофага для купирования вспышки инфекции, вызванной шигеллой Флекснера, оказалось более эффективным, чем использование антибиотиков фторхинолинового ряда (ципрофлоксацин) [51].

Эффективность фаготерапии при кишечных инфекциях также продемонстрирована при лечении госпитального сальмонеллеза. Бактериофаг применялся как отдельно, так и в комплексе с антибиотиками фторхинолинового ряда. При этом показана его высокая терапевтическая и экономическая эффективность. Использование бактериофага позволило сократить сроки лечения различных форм сальмонеллеза в 1,5-2,5 раза, а уровень бактерионосительства -в 6-20 раз [52].

В случае не верифицированного возбудителя предпочтение отдают комплексным препаратам бактериофагов, обладающим широким спектром действия в отношении возбудителей основных кишечных инфекций, в том числе таким препаратам, как Секстафаг® и Интести - бактериофаг [53].

В настоящее время бактериофаги используют для профилактики и лечения дисбиотических состояний кишечника [54, 55, 56]. Эффективность бактериофагов отмечена при лечении дисфункций кишечника, вызванных нарушениями состава кишечного микробиоценоза, характеризующимися низким содержанием лакто-и бифидобактерий и высоким уровнем выделения условно-патогенных энтеробактерий, в том числе в ассоциациях. Селективная деконтаминация представителей условно-патогенной флоры позволяет сохранить и ускорить становление индивидуального состава микробиоты кишечника, способного сформировать иммунорегуляторный баланс [57].

Согласно данным литературы, препараты бактериофагов, подобно пробиотикам, регулируют механизмы иммунитета в кишечнике, оказывают стимулирующее действие на бифидобактерии. Описана способность бактериофагов поддерживать иммунную толерантность к чужеродным антигенам микроорганизмов кишечника. Бактериальные вирусы способствуют нормализации микрофлоры, участвуют в поддержании колонизационной резистентности и оральной толерантности, что обеспечивает нормализацию механизмов гуморального и клеточного иммунитета [58].

Стремительное развитие метагеномики и популяризация информации о значении кишечной микробиоты для благополучия человека оказались важным фактором развития интереса ученых к исследованиям кишечного фагома (фагового компонента вирома). Отмечено, что сосуществование бактерий и резидентных фагов способствует сохранению гомеостаза и колонизационной резистентности ЖКТ в организме [59]. В связи с этим, в качестве клинической альтернативы для восстановления кишечного эубиоза, предложена фаготерапия в отношении таких бактериальных патогенов, как Clostridioides difficile при язвенном колите и заражении инвазивной адгезивной кишечной палочкой при болезни Крона. Эксперимент по использованию фагов в качестве средства против инвазивной адгезивной кишечной палочки проведен с тремя фагами, чтобы определить способность данного коктейля заражать эти бактерии (на примере мышиной модели). Через 24 ч после обработки уровень бактерий в кале снижался в два раза

в группе, обработанной фагом, оставаясь значительно ниже, чем в контроле через 4 дня [60, 61, 62].

Использование бактериофагов против диарогенной кишечной палочки выполнено с использованием фага PDX, принадлежащего к семейству Myoviridae. PDX лизировал целевые бактерии в опытах на мышиной модели кишечной колонизации. In vitro показано, что фаг PDX лизирует целевые бактерии, и с помощью анализа 16S рДНК продемонстрировано, что а-и ß-разнообразие микробиоты не было затронуто. Было показано, что однократная доза PDX значительно уменьшала количество колоний диарогенной кишечной палочки на 2, 3 и 5 день после заражения, что приводило к снижению присутствия E. coli у мышей [63].

Исследование по использованию комплекса бактериофагов также проведено в отношении здоровых пациентов с жалобами на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта неустановленной этиологии. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное вмешательство проведено с использованием капсул, содержащих 4 штамма бактериофагов (LH01 -Myoviridae, LL5-Siphoviridae, T4D-Myoviridae и LL12-Myoviridae) и плацебо в течение 28 дней. Оценивали параметры переносимости и безопасности бактериофагов, изменения самочувствия у пациентов, а также глобальные профили микробиоты, липиды плазмы и маркеры локального и системного воспаления. Клинические испытания данного комплекса бактериофагов показали их полную безопасность и хорошую переносимость у людей, страдающих умеренными желудочно-кишечными расстройствами [64, 65, 66].

Используя коммерческий коктейль бактериофагов, также нацеленных на представителей Escherichia coli, изучено влияние данных препаратов на микробиоту кишечника и маркеры кишечного и системного воспаления в популяции здоровых людей. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании взрослые с нормальным и избыточным весом употребляли препараты бактериофагов в течение 28 дней. При потреблении фага никаких существенных изменений в параметрах альфа- и бета-разнообразия не отмечено, однако наблюдалось снижение количества кишечной палочки в фекалиях, а также увеличилось количество представителей бактерий рода

ЕиЪас1впит, продуцирующих бутират, и уменьшилась доля токсинов, что в свою очередь стимулировало выработку короткоцепочечных жирных кислот. При этом маркеры воспаления и липидный обмен в значительной степени не изменились [67, 68, 69].

Существует предположение, что фаги могут обладать защитным потенциалом не только уничтожая патогены, но и подавляя местные иммунные и воспалительные реакции в кишечнике, тем самым способствуя поддержанию иммунного гомеостаза [70].

Таким образом, представленные данные демонстрируют обоснованность и перспективность бактериофагов в лечение инфекций ЖКТ.

Лекарственные формы препаратов бактериофагов

На Российском фармацевтическом рынке в настоящее время присутствуют 64 % препаратов бактериофагов российского производства, 28 % - производства Грузии и 8 % - из других стан. Коммерческий выпуск препаратов бактериофагов представлен в основном средствами против часто циркулирующих представителей патогенной и условно-патогенной (гнойно-септической) микрофлоры. Это дизентерийный, сальмонеллезный, брюшнотифозный, клебсиеллезный, колифаг, синегнойный, протейный, стафилококковый, стрептококковый и другие виды бактериофагов. Широкое применение получили препараты в различных комбинациях: коли-протейный, Интести-бактериофаг, Секстафаг® (Пиобактериофаг поликомпонентный), в которые включены различные виды фаголизатов [71].

При изучении отечественного фармацевтического рынка установлено, что наиболее распространёнными вариантами выпуска препаратов бактериофагов являются жидкие лекарственные формы (65 %).

Однако жидкая лекарственная форма бактериофагов не полностью обеспечивает современные потребительские и товарные свойства препарата, а также значительно снижает их эффективность при пероральном применении в связи с инактивацией бактериофагов в кислой среде желудочного сока. Актуальным является выпуск бактериофагов в различных лекарственных формах.

Так, например, запатентована глазная мазь с пиобактериофагом поливалентным и смесью гликозаминогликанов на глицерогеле метилцеллюлозы [72]. Разработана гелевая лекарственная форма препарата с бактериофагами, которые распределены в полимерах с добавлением консерванта, экстрактов растений и эфирных масел [73].

Разработаны бактериофаги для санитарной обработки поверхностей с помощью диспергирующих устройств [74, 75, 76]. Для лечения заболеваний вирусно-бактериальной этиологии создан комплексный препарат «Интерфаг», содержащий интерферон и бактериофаги [77, 78]. Для покрытия ран и ожоговых поверхностей разработаны современные материалы (например, Bюderm, состоящий из перфорированного биодермического полимера, содержащего бактериофаги и другие вещества). Они не препятствуют дыханию поврежденных тканей и одновременно предотвращают инфицирование [79, 80]. Кроме того, разработаны средства личной гигиены [81], жевательная резинка с бактериофагами [82], а также продукты питания (йогурт), содержащие бактериофаги. Такое применение бактериофагов направлено на снижение колонизации биотопов макроорганизма патогенными микроорганизмами и отвечает концепции профилактической медицины [83].

Актуальным является выпуск бактериофагов в твердых лекарственных формах. Пермскими учеными В.И. Решетниковым, Н.А. Ковязиной с соавторами разработан ряд твердых лекарственных форм бактериофагов: таблетки без оболочки [84-88], суппозиториии [89-92], лекарственные пленки [93, 94], капсулированная форма препарата «Секстафаг» [95].

Следует отметить, что переход на выпуск капсулированных препаратов диктуется необходимостью стабилизации литической активности фагов, локализации и пролонгации эффекта, а также для придания препарату лучшего товарного вида, для уменьшения объемов при транспортировке и хранении препарата.

1.2 Применение пробиотиков при кишечных инфекциях

В настоящее время существование человека характеризуется постоянным и интенсивным влиянием неблагоприятных условий внешней среды, затрагивающих нейропсихологические, физиологические и метаболические аспекты его жизнедеятельности. Одним из ведущих факторов, определяющих компенсаторные возможности макроорганизма, в том числе иммунный статус, является состояние его микробиоты. В научной литературе последних лет фигурирует концепция «параллельного ущерба», которая основывается на негативных эффектах антимикробной терапии, в том числе, дисбиозах различной локализации [96 - 99]. Дисбаланс микробиоты способствует метаболическим и иммунным нарушениям в макрооргаизме и позволяет предположить её ведущую или весьма значительную роль в развитии патологических состояний человека. Стоит отметить, что именно дисбиоз кишечника в большей степени способствует развитию антибиотикорезистентности, формирование которой происходит в результате селекции устойчивых клеток и распространения её носителей ^-плазмид среди популяции микроорганизмов [100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шилова Екатерина Геннадьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Орлова, Н. В. Антибиотикорезистентность и современная стратегия антибактериальной терапии / Н. В. Орлова // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16, № 8. - С. 89-97.

2. Распоряжение Правительства РФ от 25.09.2017 N 2045-р (ред. от 11.09.2021) «Об утверждении Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации». -URL: http://www.consultant.ru. - Дата обращения: 28.09.2023.

3. Kortright, K. E. Phage Therapy: A Renewed Approach to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria / K. E. Kortright, B. K. Chan, J. L. Koff, P. E. Turner // Cell Host & Microbe. - 2019. - V. 25, № 2. - P. 219-232.

4. Рищук, С. В. Эндогенная инфекция в акушерстве и гинекологии / С. В. Рищук, Е. И. Кахиани // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. - 2020. - № 3. - С. 3.

5. Gutiérrez, B. Phage Therapy in Gastrointestinal Diseases / B. Gutiérrez, P. Domingo-Calap // Microorganisms. - 2020. - V. 8, № 9. - P. 1420.

6. Кайбышева, В. О. Пробиотики с позиции доказательной медицины / В. О. Кайбышева, Е. Л. Никонов // Доказательная гастроэнтерология. - 2019. - Т. 8,

№ 3. - С. 45-54.

7. Чистохина, Л. П. Иммунобиологическая характеристика препарата «Микростим» на основе метаболитов лактобактерий: дис. канд. мед. наук: 03.00.07 / Чистохина Лариса Павловна. - Пермь, 2004. - 171 с.

8. Галстян, Н. В. Лекарственные средства, нормализирующие микрофлору кишечника / Н. В. Галстян // Тенденции развития науки и образования. - 2022. - № 92-13. - С. 28-30.

9. Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год, а так же перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи:

Распоряжение правительства РФ от 23 декабря 2021 № 3781-р [Электронный ресурс]. - URL: http://www.consultant.ru. - Дата обращения: 18.10.2023.

10. Малаева, Е. Г. Возможности и перспективы модификации кишечного микробиома / Е. Г. Малаева, И. О. Стома // Архивъ внутренней медицины. - 2022. - Т. 12, № 5(67). - С. 341-351.

11. Савченко, К. Ю. Антибиотикорезистентность: факторы, механизмы и способы борьбы с явлением / К. Ю. Савченко // Молодой ученый. - 2020. -№ 22 (312). - С. 431-433.

12. Ручко, Е. Н. Гены антибиотикорезистентности как проблема XXI века / Е.Н. Ручко, В.И. Плешакова // Фундаментальные и прикладные исследования по приоритетным направлениям биоэкологии и биотехнологии: материалы V Всерос. науч.-практич. конф. с международным участием (Ульяновск, 20 мая 2022 г.) / редкол.: Е.И. Антонова [и др.] - Чебоксары: ИД «Среда», 2022. - С. 90-93.

13. Yeginbergenova, D. M. Antibiotic resistance - the problem of modernity / Yeginbergenova, D. M., Manzhuova, L. N. // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2021. - V. 58. - №. Suppl. 1. - P. 21003174-21003174.

14. Nwobodo, D. C. Antibiotic resistance: The challenges and some emerging strategies for tackling a global menace / D. C. Nwobodo, M. C. Ugwu, O. Anie C, M. T. S. Al-Ouqaili, J. I. Chinedu, U. V. Chigozie, M. Saki // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2022. - V. 36, № 9. - P. 24655.

15. Jian, Z. Antibiotic resistance genes in bacteria: Occurrence, spread, and control / Z Jian, Zeng L, Xu T, Sun S, Yan S, Yang L, Huang Y, Jia J, Dou T. // Journal of Basic Microbiology. - 2021. - V. 61, № 12. - P. 1049 -1070.

16. CDC A. Antibiotic resistance threats in the United States // US Department of Health and Human Services: Washington, DC, USA. - 2019.

17. Jee, Y. Antimicrobial resistance: a threat to global health / Y. Jee, J. Carlson, E. Rafai, K. Musonda, T. T. G. Huong, P. Daza, T. Yoon // The Lancet Infectious Diseases. - 2018. - V. 18, № 9. - P. 939 -940.

18. Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года [Электронный ресурс]: утв.

распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 марта 2019 г. № 604-р. -Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». - Дата обращения: 15.09.2023.

19. Gordillo Altamirano, F. L. Phage Therapy in the Postantibiotic Era / F. L. Gordillo Altamirano, J. J. Barr // Clinical Microbiology Reviews. - 2019. - V. 32, № 2. - P. 00066-18.

20. Kiani, A. K. Naturally-occurring and cultured bacteriophages in human therapy / A. K. Kiani, K. Anpilogov, K. Dhuli, S. Paolacci, S. Benedetti, E. Manara, G. Guerri, A. Dautaj, T. Beccari, M. Dundar, M. Bertelli // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2021. - V. 25, № 1. - P. 101-1071.

21. Иконников, Н. В. Бактериофаги - вирусы бактерий: учеб. пособие / Н. В. Иконников - Минск: ИВЦ Минфина, 2017. - С. 22-30.

22. Сазонова, Е. А. Некоторые свойства и преимущества бактериофагов / Е. А. Сазонова // Ветеринария Северного Кавказа. - 2022. - № 3. - С. 66-70.

23. Начаров, П. В. Общая характеристика, результаты и перспективы клинического применения бактериофаговой терапии / П. В. Начаров, А. А. Криво-палов, Т. И. Шустова // Медицинский совет. - 2023. - Т. 17, № 7. - С. 170-175.

24. Weiss, G. A.; Hennet, T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. / G. A Weiss, T. Hennet // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2017, № 74. Р. 29592977.

25. Dennehy, J. J. Phage infection and lysis / J. J. Dennehy, S. T. Abedon // Bacteriophages: Biology, Technology, Therapy. - 2021. - P. 341-383.

26. Гончар, Н. В. Перспективные направления научных исследований по проблемам кишечных инфекций / Н. В. Гончар, Н. В. Скрипченко // Children's Medicine of the North-West. - 2023. - Т. 11, № 2. - С. 50-61.

27. Раджабова, Х. С. Фаготерапия: этапы изучения и применения бактериофагов в практической медицине / Х. С. Раджабова, С. В. Долинный, О. А. Бургасова // Врач. - 2023. - Т. 34, № 1. - С. 64-67.

28. Столярова, А. О. Отдельные аспекты применения бактериофагов при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи / А. О. Столярова, Л. А. Краева // Итоговая конференция военно-научного общества курсантов,

студентов и слушателей Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова: материалы итоговой конференции, Санкт-Петербург, 19 апреля 2023 г. - Санкт-Петербург: Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова, 2023. - С. 553-555.

29. Богуш, Я. Ю. Обзор свойств бактериофагов и возможностей фаготерапии в современном мире / Я. Ю. Богуш, Н. В. Иконникова // Сахаровские чтения 2022 года: экологические проблемы XXI века: материалы 22-й Международной научной конференции: в 2-х ч. Минск, 19-20 мая 2022 г. / под общ. ред. С. А. Маскевича, М. Г. Герменчук. Часть 2. - Минск: ИВЦ Минфина, 2022. - С. 104-107.

30. D'Herelle, F. The Bacteriophage, Its Role in Immunity / F. D'Herelle, G.H. Smith // The Indian Medical Gazette. - 1923. - P. 443-444.

31. Никифорова, Г. Н. Фаготерапия при лечении больных респираторной патологией: история, современные аспекты, перспективы / Г. Н. Никифорова, Г. Г. Асриян, М. М. Гуркова, П. С. Артамонова // Медицинский совет. - 2021. - Т. 6. -С. 83-91.

32. Перепанова, Т. С. Терапевтическое применение бактериофагов: назад в будущее / Т. С. Перепанова, А. В. Казаченко, П. Л. Хазан, Ю. А. Малова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2021. - Т. 23, № 1. - С. 55-64.

33. Жуков-Вережников, Н. Н. Изучение терапевтического эффекта препаратов бактериофага в комплексном лечении гнойных хирургических заболеваний / Н. Н. Жуков-Вережников, Л. Д. Перемитина, Э. А. Берило и др. // Советская медицина. - 1978. - Т. 12 - С. 64-66.

34. Kaczkowski, H. Use of bacteriophages in the treatment of chronic bacterial diseases / H. Kaczkowski, B. Weber-Dabrowska, M. Dabrowski et. al // Wiadomosci lekarskie (Warsaw, Poland: 1960). - 1990. - V. 43, № 3-4. - P. 136-141.

35. Lenski, R. E. Dynamics of interactions between bacteria and virulent bacteriophage / R.E. Lenski // Advances in Microbial Ecology. - Springer, 1988. - P. 1-44.

36. Назаров, П. А. Альтернативы антибиотикам: литические ферменты бактериофагов и фаговая терапия / П. А. Назаров // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2018. - № 1. - С. 5-15.

37. Ильина, Т. С. Взгляд на фаготерапию через 100 лет после открытия бактериофагов / Т. С. Ильина, Э. Р. Толордава, Ю. М. Романова // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2019. С. 103-112.

38. Айзенштадт, А. А. Использование бактериофагов в терапии заболеваний ЛОР-органов у детей / А. А. Айзенштадт, И. В. Садовникова // Вопросы практической педиатрии. - 2018. - Т. 13, № 2. - С. 49-53.

39. Артемьева, Е. С. Возможности применения бактериофагов в оториноларингологии / Е. С. Артемьева, М. А. Будковая, С. В. Рязанцев // Медицинский совет. - 2018. - № 20. - С. 24-28.

40. Паршин, Д. С. Результаты фаготерапии инфекционных осложнений в неотложной абдоминальной хирургии / Д. С. Паршин, М. А. Топчиев, С. Н. Пятаков, О. В. Бадма-Горяев, А. В. Куприянов, Р. С. Алибеков // Таврический медико-биологический вестник. - 2022. - Т. 25, № 2. - С. 72-80.

41. Методы локальной антимикробной профилактики инфекции области хирургического вмешательства / А. Н. Сергеев, А. М. Морозов, Э. М. Аскеров [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2020. - Т. 101, № 2. - С. 243-248.

42. Перепанова, Т. С. Бактериофаготерапия урологической инфекции / Т. С. Перепанова, Д. С. Меринов, А. В. Казаченко, П. Л. Хазан, Ю. А. Малова // Урология. - 2020. - № 5. - С. 106-115.

43. Захарова, И. Н. Микробиом мочи у детей: как лечить, чтобы не повредить? / И. Н Захарова // Эффективная фармакотерапия. - 2023. - Т. 19, № 2. -С. 34-36.

44. Гончар, Н. В. Персонифицированная терапия бактериофагами заболеваний органов пищеварения / Н. В. Гончар, К. Д. Ермоленко, Н. В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2022. - Т. 14, № 2. - С. 47-54.

45. Толкачева, Т. В. Коррекция дисбактериоза кишечника биологическими препаратами у больных острыми лейкозами / Т. В. Толкачева, Е. М. Абакумов, В. А. Мартынова, Т. В. Голосова // Проблемы гематологии и переливания крови. -1981. - № 7. - С. 29-33.

46. Chatterjee, A. Beyond bacteria: bacteriophage-eukaryotic host interactions reveal emerging paradigms of health and disease / A. Chatterjee, B. A. Duerkop // Frontiers in Microbiology. - 2018. - Т. 9. - P. 1394.

47. Sarker, S. A. Oral phage therapy of acute bacterial diarrhea with two coliphage preparations: a randomized trial in children from Bangladesh / S. A. Sarker, S. Sultana, G. Reuteler, D. Moine, P. Descombes, F. Charton, G. Bourdin, S. McCallin, C. Ngom-Bru, T. Neville, M. Akter, S. Huq, F. Qadri, K. Talukdar, M. Kassam, M. Delley, C. Loiseau, Y. Deng, S. E. Aidy, B. Berger, H. Brussow // EBioMedicine. - 2016. - Т. 4. - P. 124-137.

48. Gindin, M. Bacteriophage for Gastrointestinal Health (PHAGE) Study: Evaluating the Safety and Tolerability of Supplemental Bacteriophage Consumption / M. Gindin, H. P. Febvre, S. Rao, T. C. Wallace, T. L. Weir // J. Am. Coll. Nutr. - 2019. - V. 38. - P. 68-75.

49. Petrovic Fabijan, A. Bacteriophage Therapy Team Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection / A. Petrovic Fabijan, R. C. Y. Lin, J. Ho, S. Maddocks, N. L. Ben Zakour, J. R. Iredell // Nature Microbiology. - 2020. -V. 5. - P. 465-472.

50. Zhang, Y. The human gut phageome: composition, development, and alterations in disease / Y. Zhang, R. Wang // Frontiers in Microbiology. - 2023. - V. 5. -№ 14. - P. 1213625.

51 Saperkin, N. V. Efficiency of phage therapy in humans: systematic review / N. V. Saperkin, O. V. Kovalishena, D. V. Kvashnina, E. Ruizendaal, R. Scholten // The Journal of Infectious Diseases. - 2019. - V. 11, № 4. - P. 19-30.

52. Kumar, S. Bacteriophage: An Alternative Therapy of Salmonellosis / S. Kumar, G. Basant, S. Choudhary // The Science World - 2022. - V. 2, № 5. -Р. 813-816.

53. Терапия острых кишечных инфекций // Острые кишечные инфекции в таблицах и схемах: учебно-методическое пособие / Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии. Медицинский университет «Реавиз» -М.: Консалтинговая компания Юком, 2020. - С. 19-45.

54. Оценка литической активности бактериофагов в отношении назофарингеальных условно-патогенных бактерий / Л. Т. Баязитова,

0. Ф. Тюпкина, Т. А. Чазова [и др.] // Микробиология в современной медицине: материалы X Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 100-летию со дня образования государственной санитарно-эпидемиологической службы России, Казань, 15 июня 2022 г. - Казань: КГМУ КНИИЭМ, 2022. - С. 30-32.

55. Meng, X. Gut dysbacteriosis and intestinal disease: mechanism and treatment / X. Meng, G. Zhang, H. Cao [et al.] // Journal of Applied Microbiology. - 2020. - V. 129, № 4. - P. 787-805.

56. Duan, Y. Bacteriophages and their potential for treatment of gastrointestinal diseases / Y. Duan, R. Young, B. Schnabl // Nature Reviews Gastroenterology Hepatology. - 2022. - V. 19, № 2. - P. 135-144.

57. Козловский, А. А. Актуальные аспекты дисбактериоза кишечника у детей / А. А. Козловский // Педиатрия. Восточная Европа. - 2022. - Т. 10, № 4. - С. 576590.

58. Popescu, M. Bacteriophages and the Immune System / M. Popescu, J. D. Van Belleghem, A. Khosravi, P. L. Bollyky // Annual Review of Virology. - 2021. - V. 8, №

1. - P. 415-435.

59. Изучение представителей микробиоты желудочно- кишечного тракта как основы для создания новых препаратов / Е. Г. Шилова, В. А. Несчисляев, Е. В. Функнер, Г. Д. Ожегов // Перспективы развития производства и применения иммунобиологических препаратов в XXI веке : Материалы Всероссийской научно-практической конференции,посвященной 120-летию филиала АО "НПО "Микроген" в г. Пермь "Пермское Научно-производственное объединение "Биомед", Пермь, 14-15 июня 2018 года. - Пермь: ЗАО "Полиграфкомплект", 2018. - С. 231-238.

60. Бикбавова, Г. Р. Виром кишечника и язвенный колит: новые грани взаимодействия / Г. Р. Бикбавова, М. А. Ливзан, А. А. Заставная // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т. 170, № 10. - С. 66-71.

61. Тардов, М. В. Микробиота кишечника у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом / М. В. Тардов, Ш. Талапбек кызы, Н. В. Стуров [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2023. - Т. 123, № 1. - С. 8-15.

62. Boucher, D. Phage Therapy Against Adherent-invasive E. coli: Towards a Promising Treatment of Crohn's Disease Patients? / D. Boucher, N. Barnich // Journal of Crohn's and Colitis. - 2022. - V. 16, № 10. - P. 1093.

63. Cepko, L. C. S. Myoviridae phage PDX kills enteroaggregative Escherichia coli without human microbiome dysbiosis. / L. C. S. Cepko, E. E. Garling, M. J. Dinsdale, W. P. Scott, L. Bandy, T. Nice, J. Faber-Hammond, J. L. Mellies. // Journal of Medical Microbiology. - 2020. - V. 69, № 2 - P. 309-323.

64. Manrique, P. The human gut phage community and its implications for health and disease / P. Manrique, M. Dills, M. J. Young // Viruses. - 2017. - V. 9, №. 6. - P. 141.

65. Gindin, M. Bacteriophage for Gastrointestinal Health (PHAGE) Study: Evaluating the Safety and Tolerability of Supplemental Bacteriophage Consumption / H. P. Febvre, S. T. Rao, C Wallace, T. L. Weir // Journal of the American College of Nutrition. - 2019. - №. 38. - P. 68-75.

66. Febvre, H. P. Phage Study: Effects of Supplemental Bacteriophage Intake on Inflammation and Gut Microbiota in Healthy Adults / H. P. Febvre, S. Rao, M. Gindin, N. D. M. Goodwin, E. Finer, J. S. Vivanco, S. Lu, D. K. Manter, T. C. Wallace, T. L. Weir // Nutrients. - 2019. - V. 11, №. 3. - P. 666.

67. Abedon, S. T. Phage therapy in the 21st century: Is there modern, clinical evidence of phage-mediated efficacy? / S. T. Abedon, D. R. Alves, K. M. Danis-Wlodarczyk // Pharmaceuticals. - 2021. - V. 14, №. 11. - P. 1157.

68. Duan, Y. Bacteriophages and their potential for treatment of gastrointestinal diseases / Y. Duan, B. Schnabl, R. Young // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology - 2022. - V. 19, № 2. - P. 135-144.

69. Dahlman, S. Phages to shape the gut microbiota? / S. Dahlman, L. Avellaneda-Franco, J. J. Barr // Current Opinion in Biotechnology. - 2021. - V. 68. - P. 89-95.

70. Spencer, L. Gut Viróme: Role and Distribution in Health and Gastrointestinal Diseases / L. Spencer, B. Olawuni, P. Singh // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2022. - V. 12. - P. 209.

71. Грибкова, Е. И. Изучение ассортимента фармацевтического рынка бактериофагов / Е. И. Грибкова, А. Т. Цай, А. И. Головлева // Материалы Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум 2022». - 2020. - № 5. - С. 98-100.

72. Патент РФ № 2168963, МПК7 A61F9/00, А61К31/726. Глазная мазь / М. Т. Азнабаев, З. А. Даутова, Н. Н. Сигаева, Ю. Б. Монаков, Б. Т. Фаттахов, О. В. Артамонова - Заявка № 98109031/14 от 08.05.1998. Опуб. 20.06.2001.

73. Патент РФ № 2156133, МПК7 А61К35/74, А61К9/06. Гелевая лекарственная форма медицинского иммунобиологического препарата с бактериофагами / С. А. Чубатова, Е. Л. Жиленков, С. К. Панюшин, В. М. Попова, В. С. Тульский, А. В. Б. Мантиков, Г. В. Кузнецова - Заявка № 2000104963/14 от 01.03.2000. Опуб. 20.09.2000.

74. Патент РФ № 2654596 C2, МПК A61K 35/76, A61K 39/085, A61K 39/116. Композиции коктейля, содержащие антибактериальные фаги, и способы их применения / Ж. Ж. Д. Алвес Мендес, К. И. Родригес Леандро, С. Волкер Корте-Реал - Заявка № 2014141941 от 19.03.2013. Опуб. 21.05.2018.

75. Патент РФ № 2616257C9, МПК A61L 2/18. Биологический способ селективной дезинфекции с использованием бактериофагов / П. С. Каныгин, В. Г. Акимкин, Е. Б. Брусина, О. М. Дроздова, А. Н. Дабижева, Е. В. Маковский, С. В. Ахапкина, Н. Н. Ворошилова, О. А. Полыгач - Заявка № 2015147281 от 05.11.2015. Опуб. 13.04.2017.

76. Алешкин, А. В Биологический метод дезинфекции с использованием бактериофагов. Методические рекомендации / А. В. Алешкин, Е. П. Селькова. -М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2016. - 12 с.

77. Георгадзе, И. И. Интерфаги при заболеваниях вирусно-бактериальной этиологии в стоматологической практике / И. И. Георгадзе, М. В. Ивериели, Н. В. Топурия // Медицинские новости Грузии. - 1997. - №2 10. - С. 16-19.

78. Чушков, Ю. В. Бактериофаги в лечении и профилактике инфекционных заболеваний / Ю. В. Чушков // Фарматека. - 2011. - № 6 (219). - С. 34-41.

79. Леонтьев, А. Е. Применение фаготерапии в лечении ожоговых больных (обзор) / А. Е. Леонтьев, И. В. Павленко, О. В. Ковалишена [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2020. - Т. 12, № 3. - С. 95-104.

80. Патент РФ № 2452475 C2, МПК A61K 31/015, A61P 17/02. Средство для лечения ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, придатков кожи и слизистых оболочек: № 2010124992/15 / Ю. И. Стернин, И. В. Юрченко, Е. В. Москалев, Г. И. Дьячук - Заявка № 2010124992/15 от 17.06.2010. Опуб. 10.06.2012.

81. НПЦ «МИКРОМИР», доп. - URL: https://micromir.bio. - Дата обращения: 04.09.2023.

82. 05.02-190.270П Жевательные резинки, содержащие комбинации фагов и литических ферментов, для лечения инфекций, вызываемых стрептококком А // РЖ 19О. Технология органических лекарственных веществ, ветеринарных препаратов и пестицидов. - 2005. - № 2.

83. Бондаренко, В. М. Новые горизонты бактериофаготерапии / В. М. Бонда-ренко // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. - 2013. - № 4. - С. 1.

84. Комиссаров, А. В. Твердые формы лекарственных бактериофагов (обзор литературы) / А. В. Комиссаров, М. В. Овчинникова, Д. Н. Бибиков [и др.] // Вестник биотехнологии. - 2021. - Т. 17, № 4. - С. 55-64.

85. Патент РФ № 2520346 C2, МПК A61K 35/66, C12N 7/00, C12N 1/20. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики бактериальной инфекции: №2 2012141906/10 / Т. А. Аникина, И. С. Горлова, С. Х. Рязанова - Заявка № 2012141906/10 от 02.10.2012. Опуб. 20.06.2014.

86. Патент РФ № 2366708, МПК C13N 7/00(2006.01) A61K 35/76 (2006.01) Иммунобиологический бактерицидный препарат (варианты)/ В. А. Алёшкин,

A. М. Амерханова, Д. С. Афанасьев, С. С. Афанасьев, А. Г. Гаврин,

B. М. Голикова, В. Ю. Давыдкин, И. Ю. Давыдкин, И. А. Киселёва, О. В. Логунов, Т. Г. Пугачёва, Е. О. Рубальский, О. В. Рубальский - Заявка № 2007139681/13 от 29.10.2007. Опуб. 10.09.2009.

87. Ковязина, Н. А. Изучение влияния фракционного состава гранулята на показатели качества таблеток на основе сальмонеллезного бактериофага / Н. А. Ковязина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2020. - № 4. - С. 74-77.

88. Патент РФ № 2144368, МПК7 А61К35/76, А61К9/20. Препарат для лечения гнойно-воспалительных заболеваний (варианты) / Ф. А. Байгузина, Р. С. Вискова, Т. Г. Нигматуллин, И. Х. Насибулин, Н. М. Якубенко - Заявка № 97111238/14 от 30.06.1997. Опуб. 20.01.2000.

89. Патент РФ № 2622762, МПК7 С1 N 1/20, А61К 9/02(2006.01), А61К 35/76(2015.01), А61К 47/12(2006.01), А61К 47/44(2006.01), А61К 47/14(2006.01), А61Р 31/04(2006.01) Антибактериальная композиция в виде суппозитория и способ ее приготовления / А. В. Алешкин, М. Н. Анурова, И. А. Киселева, О. А. Попова - Заявка № 2016110068 от 21.03.2016. Опуб. 19.06.2017.

90. Патент РФ № 2735828 С1, МПК А61К 9/02, А61К 33/24, А61К 35/76. Ректальные суппозитории на основе модифицированного бактериофага MS2 для таргетной терапии злокачественных солидных опухолей / С. Н. Гнедой - Заявка № 2019143357 от 24.12.2019. Опуб. 09.11.2020.

91. Патент РФ № 2185817, МПК7 С 2 А61К 9/02(2006.01) А61К 35/76(2006.01) Суппозитории/ Е. В. Бобкова, Г. И. Смагина, Ф. А. Байгузина -Заявка № 2000115937/14 от 16.06.2000. Опуб. 27.07.2002.

92. Ефимова, Н. П. Разработка технологии изготовления суппозиториев с клебсифагом / Н. П. Ефимова, М. А. Каменева, Д. В. Грязнова, Е. В. Функнер // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке / материалы Всероссийской научной конференции, посвященные 105-летию Перм. научно-производственного объединения «Биомед», 17-18 июня 2003 г. - Пермь, 2003. -

C. 238-242.

93. Ковязина, Н.А. Разработка лекарственных пленок для фаготерапии инфекционного процесса / Н.А. Ковязина, В.И. Решетников, Е.В. Функнер // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2010. -№ 4. - С. 245-246.

94. Ковязина, Н. А. Планиметрическая оценка заживления инфекционных ран при терапии лекарственной пленкой Секстафаг® Пиобактериофаг поливалентный на морских свинках / Н. А. Ковязина, А. М. Николаева // Современные проблемы естественных наук и фармации: сб. ст. Всероссийской научной конференции, Йошкар-Ола, 16-20 мая 2022 г. / Министерство науки и высшего образования Российской Федерации, ФГБОУ ВО «Марийский государственный университет». - Вып. 11. - Йошкар-Ола: Марийский гос. ун-т, 2022. - С. 329-331.

95. Патент РФ, № 2410084 C1 МПК A61K 9/20, A61K 35/74, A61K 47/02. Фармацевтическая композиция на основе Секстафага (Пиобактериофага поливалентного) или бактериофага сальмонеллезного и способ ее получения / Н. А. Ковязина, В. И. Решетников, Е. В. Функнер - Заявка № 2009123376/15 от 19.06.2009. Опуб. 27.01.2011.

96. Mohsen, S. Update on the adverse effects of antimicrobial therapies in community practice / S. Mohsen, J. A. Dickinson, R. Somayaji // Canadian Family Physician Canadian Family Physician. - 2020. - V. 66, № 9. P. 651-659.

97. Yue, B. Regulation of the intestinal microbiota: An emerging therapeutic strategy for inflammatory bowel disease. / B. Yue, Z. L. Yu, C. Lv [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2020. - V. 26. - № 30. - P. 4378-4393.

98. Mboowa, G. Increasing Antimicrobial Resistance in Surgical Wards at Mulago National Referral Hospital, Uganda, from 2014 to 2018-Cause for Concern? / G. Mboowa, D. Aruhomukama, I. Sserwadda [et al.] // Tropical Medicine and Infectious Disease. - 2021, V. 6. - № 2. - P. 82.

99. Theuretzbacher, U. Revival of old antibiotics: structuring the re-development process to optimize usage. / U. Theuretzbacher, M. Paul // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - V. 21, № 10. - P. 878-880.

100. Strati, F. Antibiotic-associated dysbiosis affects the ability of the gut microbiota to control intestinal inflammation upon fecal microbiota transplantation in experimental colitis models / F. Strati, M. Pujolassos, C. Burrello // Microbiome. - 2021.

- V. 9, № 1. - P. 39.

101. Радзинский, В. Е. Пероральные пробиотики: механизм двойного действия в коррекции дисбиозов. Что известно? / В. Е. Радзинский, А. В. Соловьева, О. А. Кузнецова, Т. В. Смирнова // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2023. - Т. 11, № S. - С. 85-90.

102. Kapoor, B. Orchestration of Obesolytic Activity of Microbiome: Metabiotics at Centre Stage / B. Kapoor, A. Singh, M. Gulati [et al.] // Current Drug Metabolism. -2022. V. 23, № 2. - P. 90-98.

103. D'Argenio, V. Human microbiome acquisition and bioinformatic challenges in metagenomic studies / V. D'Argenio // International Journal of Molecular Sciences. -2018. - V. 19. - P. 383.

104. Ших, Е. В. Клинико-фармакологические аспекты применения пероральных препаратов лактобактерий в лечении вагинальных дисбиозов / Е. В. Ших // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - Т. 9, № 2 (32). - С. 82-91.

105. Кайбышева, В. О. Пробиотики с позиции доказательной медицины / В. О. Кайбышева, Е. Л. Никонов // Доказательная гастроэнтерология. - 2019. -Т. 8, № 3. - С. 45-54.

106. Stavropoulou, E. Probiotiques: bienfaits et méfaits [Probiotics: benefits and harms] / E. Stavropoulou, S. Emonet // Revue Médicale Suisse. - 2020. - V. 16, № 710.

- Р. 1916-1919.

107. Sniffen, J. C. Choosing an appropriate probiotic product for your patient: An evidencebased practical guide / J. C. Sniffen, L. V. McFarland, C. T. Evans, E. J. C. Goldstein // PLoS ONE. - 2018. - V. 13, № 12. - P. e0209205..

108. Wang, Y. Whole-genome analysis of probiotic product isolates reveals the presence of genes related to antimicrobial resistance, virulence factors, and toxic

metabolites, posing potential health risks / Y. Wang, Q. Liang, B. Lu [et al.] // BMC Genomics. - 2021. - V. 22, №. 1. - P. 1-12.

109. Кляритская, И. Л. Современные концепции применения пробиотиков в гастроэнтерологии / Ю. А. Мошко, Е. В. Максимова, Е. О. Шелихова, Ю. С. Работягова // Крымский терапевтический журнал. - 2021. №1. - С. 21-26.

110. Лян, Н. А. Луи Пастер / Н. А. Лян // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2014. № 4 (39). - С. 6-7.

111. Savinova, Y. S. History, currenttrends and prospects for the development of pro-and prebiotic drugs in Russia and abroad. / Y. S. Savinova, N. L. Belkova, N. V. Semenova, L. V. Rychkova // Acta biomedica scientifica - 2022. V. 7, № 5-1. - P. 211-227.

112. Park, Y. W. Overview of bioactive components in milk and dairy products / Y. W. Park // Bioactive Com. Milk Dairy Prod. - 2009. - P. 1-12.

113. Rusch, V. Probiotics and definitions: a short overview. / V. Rusch // Probiotics: Bacteria and bacterial fragments as immunomodulatory agents - 2002. - P. 1-4.

114. Fuller, R. Probiotics in man and animals. / R. Fuller // The Journal of Applied Bacteriology. - 1989 - V. 66, № 5. - P. 365-378.

115. Hill, C. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic / C. Hill, F. Guarner, G. Reid [et al.] // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology - 2014. - V. 11, № 8. - P. 506-514.

116. Несчисляев, В. А. Пробиотики и антибиотикорезистентность / В. А. Несчисляев, Е. В. Орлова, Е. Г. Шилова, Т. В. Федорова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2018. - № 2. - С. 82-82a.

117. Sadegh, A. Effects of microbial-derived biotics (meta/pharma/post-biotics) on the modulation of gut microbiome and metabolome; general aspects and emerging trends / A. Sadeghi, M. Ebrahimi, M. S. Kharazmi, S. M. Jafari // Food Chemistry. -2023. - V. 411. - P. 135478.

118. Курбатов, В. А. Метаболиты кишечного микробиома и их влияние на здоровье человека / В. А. Курбатов, Б. А. Андреев, Л. И. Нефедова // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2020. - № 2 (81). - С. 35-40.

119. Тлюстангелова, Р. К. Роль короткоцепочечных жирных кислот в патогенезе острых кишечных инфекций и постинфекционных синдромов / Р. К. Тлюстангелова, С. В. Долинный, Н. Ю. Пшеничная // РМЖ. - 2019. - Т. 27, № 10. - С. 31-35.

120. Абрамова, Е. С. Бактериоцины: перспективы, использование в России и за рубежом / Е. С. Абрамова // Современные тенденции и проблемы современной радиохимии и фармацевтики в работе научно - образовательных центров. Институт физической химии и электрохимии им. А. Н. Фрумкина РАН, Московский финансово-промышленный университет «Синергия», Российский университет дружбы народов. - М.: Издательский дом «Граница», 2022. - С. 101-116.

121. Антошина, Д. В. Структурные особенности, механизмы действия и перспективы практического применения бактериоцинов класса II / Д. В. Антошина, С. В. Баландин, Т. В. Овчинникова // Биохимия. - 2022. - Т. 87. - № 11.

122. Сухина, М. А. Применение бактериоцинов лактобактерий для борьбы с полирезистентными штаммами микроорганизмов / М. А. Сухина, Д. А. Чистякова // Russian Journal of Rehabilitation Medicine. - 2022. - № 3. - С. 37-47.

123. Исследование уровня продукции бактериоциноподобных соединений штаммом молочнокислых бактерий Lactobacillus plantarum АТСС 8014 / Н. А. Сидорова, А. Н. Панин, И. Н. Никонов // Экономически и социально значимые инфекции сельскохозяйственных животных: меры профилактики и борьбы: материалы Международной научно-практической конференции, Москва, 15 декабря 2022 г. - М.: Сельскохозяйственные технологии. - 2022. - С. 40-49.

124. Darbandi, A. Bacteriocins: Properties and potential use as antimicrobials / A. Darbandi, A. Asadi, A. M. Mahdizade [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2022. - V. 36, № 1. - P. 24093.

125. Cotter, P. Bacteriocins - a viable alternative to antibiotics? / P. Cotter, R. Ross, C. Hill // Nature Reviews Microbiology. - 2013. - V. 11. - P. 95-105.

126. Тюкавкина, С. Ю. Реальные возможности применения Lactobacillus reuteri В-9448 в клинической практике: современный подход к старым проблемам

(научный обзор) / С. Ю. Тюкавкина, Э. Л. Алутина, Т. Г. Суранова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2023. - Т. 28, № 3. - С. 183-194.

127. Афонина, Ю. Е. Перспективы использовния бактериоцинов в качестве антимикробной терапии / Ю. Е. Афонина, Д. Ю. Чекушкина, А. М. Федорова, М. Э. А. Хелеф // Пищевые инновации и биотехнологии: сб. тезисов X Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, Кемерово, 17 мая 2022 г. / под общ. ред. А. Ю. Просекова. Т. 1. - Кемерово: Кемеровский государственный университет, 2022. - С. 444-445.

128. Бегунова, А. В. Биологически активные метаболиты молочнокислых бактерий / А. В. Бегунова // Пищевая промышленность. - 2022. - № 6. - С. 21-25.

129. Singh, A. Metabiotics: the functional metabolic signatures of probiotics: current state-of-art and future research priorities-metabiotics: probiotics effector molecules / A. Singh, V. Vishwakarma, B. Singhal // Advances in Bioscience and Biotechnology. - 2018. - V. 9, № 4. - P. 147.

130. Арзикулов, А. Ш. Современные представления о короткоцепочечных жирных кислотах и о их роли в становлении желудочно кишечного тракта / А. Ш. Арзикулов, М. З. Абдумухтарова // Новый день в медицине. - 2021. - Т. 2, №2 34. - С. 506-510.

131. Шилова, Е. Г. Сравнительный анализ метаболитов лакто- и бифидобактерий и коммерческого препарата Хилак-форте в опыте антимикробной активности / Е. Г. Шилова, Функнер Е.В., Несчисляев В.А. // Сборник тезисов Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Вирусные инфекции и общество: проблемные вопросы диагностики, лечения и профилактики» - 2018.- С. 119.

132. Атакулова, Д. Т. Определение органических кислот в листьях винограда методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии / Д. Т. Атакулова, К. О. Додаев // Universum: технические науки. - 2023. - № 4-4 (109). - С. 53-56.

133. Османи, С. А. Определение содержания органических кислот методом ВЭЖХ / С. А. Османи, А. Д. Цикуниб // Наука: комплексные проблемы. - 2020. -№ 1 (15). - С. 3-7.

134. Бельская, Л. В. Определение содержания органических кислот в слюне больных раком молочной железы методом капиллярного электрофореза / Л. В. Бельская, Е. А. Сарф // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. -Т. 63, № 7. - С. 419-422.

135. Шилова, Е. Г. Методы идентификации карбоновых кислот в составе экзометаболита пробиотической культуры Lactobacilus plantarum 8Р-А3. / Е. Г. Шилова, М. С. Пустобаева, А. Н. Красильникова, М. Д. Хохрякова // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2022. - Т. 24, № 6. - С. 89-93.

136. Демидова, Т. Ю. Метаболизм кишечной микробиоты и его роль в течении сахарного диабета / Т. Ю. Демидова, А. С. Кочина, Т. Н. Короткова // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16, № 23. - С. 192-198.

137. Markowiak-Kopec, P. The Effect of Probiotics on the Production of Short-Chain Fatty Acids by Human Intestinal Microbiome / P. Markowiak-Kopec, S. Katarzyna // Nutrients. - 2020. - V. 12, № 4. - P. 1107.

138. Ененков, Н. В. Роль микробных короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике человека / Н. В. Ененков // Молодой ученый. - 2022. - № 44 (439). -С. 319-322.

139. Biswas, I. Recent advancement in metabiotics: A consortium with bioactive molecules after fermentation by probiotic bacteria with multidisciplinary application potential and future solution in health sector / I. Biswas, K. D. M. Pradeep // Bioresource Technology Reports. - 2023. - V. 23. - P. 101583.

140. Wang, G. Characteristics of Probiotic Preparations and Their Applications / G. Wang, Y. Chen, Y. Xia, X. L. Ai. Song // Foods - 2022. - V. 11, № 16. - P. 2472.

141. Козлова, О. В. Биотехнология кисломолочного плавленого сыра с метабиотиками / О. В. Козлова, С. И. Артюхова // Актуальная биотехнология. -2019. - № 3 (30). - С. 225-228.

142. Гаврилова, Н. Б. Комплексное использование пробиотиков и метабиотиков в биотехнологии продуктов функционального назначения / Н. Б. Гаврилова, Н. Л. Чернопольская, С. А. Коновалов, Н. Ф. Иванова // Молочная промышленность. - 2022. - № 11. - С. 23-25.

143. Агафонова, Н. А. Эффективность препарата Бактистатин в лечении постинфекционного синдрома раздраженного кишечника / Н. А. Агафонова, Э. П. Яко-венко, А. Н. Иванов, А. В. Яковенко // Лечебное дело. - 2017. - № 3. - С. 54-61.

144. Плотникова, Е. Ю. Метабиотики - комплексное решение дисбиотичес-ких проблем при различных заболеваниях / Е. Ю. Плотникова, Т. Ю. Грачева // РМЖ. - 2018.- № 5 (II). - С. 72-76.

145. Хохлова, Н. И. Острые кишечные инфекции вирусной и бактериальной этиологии у детей: современные возможности диагностики и терапии, роль метабиотиков / Н. И. Хохлова, Е. И. Краснова, В. В. Проворова [и др.] // Лечащий врач. - 2018. - № 6. - C. 33-39.

146. Савинова, Ю. С. История, современные направления и перспективы развития про- и пребиотических препаратов в России и за рубежом / Ю. С. Савинова, Н. Л. Белькова, Н. В. Семенова, Л. В. Рычкова // Acta Biomedica Scientifica. - 2022. - Т. 7, № 5-1. - С. 211-227.

147. Кареткин, Б. А. Сорбированные пробиотики. Механизм действия / Б. А. Кареткин, Е. О. Дорошенко, А. Г. Ланских, Е. А. Терешкова. - М.: ТД ДеЛи, 2020. - 37 с.

148. Дорошенко, Е. О. Пробифор® - сорбированный пробиотик быстрой помощи / Е. О. Дорошенко // Главный врач Юга России. - 2020. - № 4 (74). - С. 32.

149. Попова, Т. С. Влияние экстракта брожения кисломолочных бактерий Дайго на состав микрофлоры и моторную функцию кишечника при экспериментальном дисбиозе / Т. С. Попова, Н. С. Тропская, Т. В. Черненькая [и др.] // Трансплантология. - 2016. - № 4. - С. 39-47.

150. Патент РФ № 2224018, МПК7 C 12 N 1/20, A 61 K 35/74 // (C 12 N 1/20, C 12 R 1:25) Способ получения биологического стимулятора / В. А. Несчисляев, Л П. Чистохина - Заявка № 2001131538/13 от 21.11.01. Опуб. 20.02.04.

151. Несчисляев, В. А. Сравнительное исследование бактериотропного действия метабиотиков / В. А. Несчисляев Т. В. Федорова, Ю. В. Сорокина [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 21. - С. 154-158.

152. Игнатова, Н. И. Изучение спектра и выраженности антимикробной активности метаболитов пробиотического штамма Escherichia coli M-17 / Н. И. Игнатова, М. И. Заславская, А. О. Ипатова, О. А. Лукова // Проблемы медицинской микологии. - 2022. - № 3. - С. 21-23.

153. Патент РФ № 2144953 C1 Российская Федерация, МПК C12N 1/21, A61K 35/74. Штамм бактерий Escherichia coli M 17 fimH::Kan/p Colap, используемый для получения пробиотического препарата / В. Л. Чеснокова, В. А. Лившиц, Е. В. Сокуренко, В. В. Алешин, Э. Г. Кравцов, М. В. Далин, В. А. Быков - Заявка № 98107277/13 от 15.04.1998. Опуб. 27.01.2000.

154. Вахитов, Т. Я. Актофлор-С индуцирует синтез бактериоцина штаммами пробиотических лактобацилл / Т. Я. Вахитов, В. А. Торопов, О. Н. Шалаева [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2017. - № 1. - С. 71

155. Несчисляев, В. А. Исследование специфической активности комплексного метаболитного пробиотика / В. А. Несчисляев, Т. В. Крылова, Л. П. Чистохина // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2013. -№ 2 (46). - С. 32-34.

156. Федорова, Т. В. Технологические аспекты разработки поликомпонентного пробиотика на основе метаболитов производственных штаммов лакто- и бифидобактерий: специальность 14.04.01 «Технология получения лекарств»: дис. ... канд. фарм. наук / Федорова Татьяна Викторовна, 2017. - 128 с.

157. Патент РФ № 2337697 C1, МПК A61K 35/74, A61K 38/54, A61K 36/28. Способ комплексного лечения дисбактериоза кишечника: № 2007123051/14 / К. А. Пупыкина, Г. А. Павлова, Е. А. Клыш, О В. Позолотина - Заявка № 2007123051/14 от 09.06.2007. Опуб. 10.11.2008.

158. Aleshkin, A. Phagebiotics in treatment and prophylaxis of healthcare-associated infections / A. Aleshkin, O. Ershova, N. Volozhantsev // Bacteriophages an

overview and synthesis of a re-emerging field. - New York: Nova Science Publishers Inc.

- 2017. - P. 105-122.

159. Grubb, D. S. PHAGE-2 Study: Supplemental Bacteriophages Extend Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BL04 Benefits on Gut Health and Microbiota in Healthy Adults / D. S. Grubb, S. D. Wrigley, K. E. Freedman [et al.] // Nutrients. - 2020.

- V. 12. - P. 2474.

160. Патент РФ № 2453320 C2 Российская Федерация, МПК A61K 35/66, A61P 1/14. Композиция для перорального применения, содержащая непатогенные микроорганизмы, обладающая способностью нормализовать микрофлору кишечника (варианты) / В. В. Чалов, В. А. Алешкин, Х. М. Галимзянов, С. С. Афанасьев, О. В. Рубальский, И. Ю. Алексанян, А. М. Амерханова, Д. Ш. Дубина, А. Г. Гаврин, А. В. Алешкин, В. В. Ермолаев, Н. А. Подледнева, А. В. Мартынов, Н. В. Лобачев, А. Х. Галимзянова, Е. О. Рубальский, М. С. Афанасьев, Д. С. Афанасьев - Заявка № 2008131896/15 от 05.08.2008. Опуб. 20.06.2012.

161. Определитель бактерий Бержди: в 2 т.: пер. с англ. Т. 1 / под. ред. Дж. Хоулта. - М.: Мир, 1997. - 800 с.

162. Государственная Фармакопея. - М-во здравоохранения Рос. Федерации. -15-е изд., доп. - URL: https://pharmacopoeia.ru/russian-pharmacopoeia/.

163. МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам»: метод. указания. - М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.

164. Патент РФ 2187801, МПК7 G 01 N 33/15, A 61 K 35/74 Способ определения антагонистической активности пробиотиков / В. А. Несчисляев, Р. А. Пшеничнов, Е. Г. Арчакова, Л. П. Чистохина, И. В. Фадеева. - Заявка № 2000118391/14 от 10.07.2000. Опуб. 20.08.02.

165. ТУ 6-09-20-236-93 «Тест-система для экспрессного количественного определения токсичности объектов окружающей среды с помощью люминесцентного бактериального теста "Эколюм"».

166. Pudziuvelyte, L. Microencapsulation of Elsholtzia ciliata herb ethanolic extract by spray-drying: impact of resistant-maltodextrin complemented with sodium caseinate, skim milk, and beta-cyclodextrin on the quality of spray-dried powders / L. Pudziuvelyte, M.Marksa, V. Jakstas [et al.] // Molecules. - 2019. - V. 24, № 8. -Р. 1-22.

167. Тишков, С. В. Применение многофакторного дисперсионного анализа и обобщённой желательности для оптимизации состава и технологии таблеток, содержащих и-бензил-«-метил-1-фенилпирроло [1,2-a] пиразин-3-карбоксамид. / С. В. Тишков, Е. В. Блынская, К. В. Алексеев [и др.] // Фармация и фармакология. -2022. - Т. 10, №1. - С. 69-81.

168. Блынская, Е. В. Применение дисперсионного анализа с целью подбора вспомогательных веществ для получения лиофилизированных таблеток ГК-2 / Е. В. Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2019. -№ 1. - С. 117-126.

169. Блынская, Е. В. Технологические подходы к совершенствованию процесса лиофилизации белковых и пептидных лекарственных препаратов / Е. В. Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16, № 1. - С. 6-11.

170. Холтоев, Ф. Т. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта стевии / Ф. Т. Холтоев, Н. С. Файзуллаева, М. У. Усуббаев, Х. М. Хакимов // Химико-фармацевтический журнал - 2003. - Т. 37, № 6. - С. 42-45.

171. Оптимизация фармацевтической технологии методами планирования эксперимента / А. Н. Тенцова, Т. А. Грошовый, В. А. Головкин и др. Запорожье: Высшая школа, 1981. С. 127-132.

172. Ковязина, Н. А. Технологические аспекты разработки капсул с бактериофагами / Н. А. Ковязина, Е. В. Функнер, А. М. Николаева [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2015. - № 1. - С. 132-136.

173. Несчисляев, В. А. Пробиотики: микробиологические и технологические аспекты получения, контроля и конструирования препаратов: специальность 03.00.07: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Несчисляев Валерий Александрович. -Пермь, 2005. - 44 с.

174. Блынская, Е. В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации пептидов и белков / Е. В. Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев, А. И. Марахова // Фармация. - 2017. - Т. 66, № 1. - С. 14-18.

175. Бахтин, И. А. Совершенствование процесса сублимационного высушивания лекарственных препаратов: специальность 14.04.01 «Технология получения лекарств»: автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Бахтин Илья Александрович. - Пермь, 2012. - 26 с.

176. Баврина, А. П. Современные правила применения параметрических и непараметрических критериев в статистическом анализе медико-биологических данных применения статистических критериев / А. П. Баврина // Медицинский алфавит. - 2021. - № 1 (66). - С. 64-73.

177. Абдеева, Э. И. Оценка эффективности применения бактериофагов в комплексе поддерживающей терапии у онкологических пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR / Э. И. Абдеева, Л. О. Орлова, Ю. А. Филиппова // Студент года 2021: сб. ст. Международного учебно-исследовательского конкурса (19 мая 2021 г.): в 6-ти частях Часть 3. - Петрозаводск: МЦНП «Новая Наука», 2021. - С. 83-88.

178. Жукова, О. В. Бактериофаги в терапии и профилактике атопического дерматита и дерматозов, осложненных вторичной бактериальной инфекцией / О. В. Жукова, Е. И. Касихина, М. Н. Острецова, А. А. М. Немер // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16, № 13. - С. 66-72.

179. Несчисляев, В. А. Изучение свойств комплексного биопрепарата с антибактериальной и пробиотической активностью / В. А. Несчисляев, Е. Г. Шилова, А. М. Николаева, Е. В. Орлова // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2023. - Т. 23, № 3-1. - С. 422-430.

180. Несчисляев. В. А. Метаболитные пробиотики: технологические и биологические аспекты / В. А. Несчисляев, Л. П. Чистохина, Т. В. Федорова, Е. Г. Шилова [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2019. - №2 2. - С. 32-32.1.

181. Михайлова, Е. А. Обзор современных научных данных, посвященных возможностям и эффективности использования метабиотиков в коррекции дисбиотических состояний / Е. А. Михайлова, Д. В. Локошко, Е. М. Большакова // Приоритетные направления развития Российской науки: материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции (12 февраля 2021 г. Екатеринбург) / отв. ред. Зарайский А. А. - Саратов: ЦПМ «Академия Бизнеса», 2021. - С. 15-26.

182. Антибактериальные свойства метафильтратов основных штаммов сапрофитных лактобацилл человека, входящих в состав метабиотиков / Е. А. Михайлова, Е. М. Большакова, Д. В. Локошко // Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования: сб. ст. по материалам ХЬУП Международной научно-практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования», 2021. - № 4 (43). - С. 67-76.

183. Дышекова, Ф. Х. Антибактериальная активность поливалентных бактериофагов в составе гидрогелей / Ф. Х. Дышекова // Актуальные вопросы медицины: материалы 52-й научно-практческой конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, посвященной 90-летию КБГУ, Нальчик, 25 мая 2022 г. - Нальчик: ИКЦ «Эксперт», 2022. - С. 53-56.

184. Кравец, О. Н. Оценка эффективности применения препарата Пиобакте-риофаг поливалентный в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита легкой степени тяжести / О. Н. Кравец, Л. В. Дерябина, А. А. Абросимов // Проблемы медицинской микологии. - 2023. - Т. 25, № 2. - С. 131.

185. Мастерских, Д. В. Преимущества применения бактериофагов над антибиотикотерапией при лечении острого мастита у крупного рогатого скота / Д. В. Мастерских, Н. М. Чечулин // Научное сообщество студентов. Междисциплинарные исследования: сборник статей по материалам LXXI студенческой международной научно-практической конференции, Новосибирск,

17 июня 2019 г. Том 12 (71). - Новосибирск: Ассоциация научных сотрудников «Сибирская академическая книга», 2019. - С. 70-74.

186. Пасхалова, Ю. С. Стратегия комплексного лечения нейроишемической формы синдрома диабетической стопы при критической ишемии и наличии резистентных форм возбудителей гнойной инфекции с применением бактериофагов на примере клинического наблюдения / Ю. С. Пасхалова // Раны и раневые инфекции. Журнал имени проф. Б.М. Костючёнка. - 2022. - Т. 9. № 3. - С. 40-47.

187. Изучение чувствительности клинических штаммов микроорганизмов к препарату Интести-бактериофаг / Е. Г. Шилова, Е. В. Функнер, М. Г. Ефимова // Перспективы развития производства и применения иммунобиологических препаратов в XXI веке: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 120-летию филиала АО «НПО «Микроген» в г. Пермь «Пермское научно-производственное объединение «Биомед», Пермь, 14-15 июня 2018 г. / Пермь: ЗАО «Полиграфкомплект», 2018. - С. 202-205.

188. Голубева, И. В. Энтеробактерии: (Руководство для врачей) / И. В. Голубева, В. А. Килесо, Б. С. Киселева / под ред. В. И. Покровского. -М.: Медицина, 1985. - 321 с. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств / под ред. Ю. Ф. Крылова, 8-е изд. перераб. и доп. - М.: РЛС, 2001. - 1503 с.

189. Приказ № 535 «Об унификации микробиологических методов исследования, порфилактических учреждений». - М., 1985. - 126 с.

190 Шилова, Е. Г. Изучение чувствительности клинических штаммов к препарату Интести-бактериофаг / Е. Г. Шилова, Е.В. Функнер // Сборник тезисов Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Вирусные инфекции и общество: проблемные вопросы диагностики, лечения и профилактики - 2018.- С. 118.

191. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств / под ред. Ю.Ф. Крылова, 8-е изд. перераб. и доп.- М.: РЛС, 2001. - 1503 с.

192. Шилова, Е. Г. Изучение бактериотропного действия биофармацевтической композиции на основе бактериофага и метабиотика / Е. Г. Шилова // Журнал инфектологии. - 2022. - Т. 14, № 4. Приложение 1. Материалы Международной

научно-практической конференции «Современные аспекты инфекционных болезней и микробиологии», Гомель (Беларусь), 14-15 сентября 2022 г. - С. 115.

193. Шилова, Е. Г. Исследование антибактериальной и пробиотической активности комбинированного препарата, содержащего комплексный бактериофаг и пробиотик / Е. Г. Шилова // Журнал инфектологии - 2023. - Т. 15. - №2 3. Приложение 1. Гомельский международной конгресс «Инфекционные болезни, микробиология и иммунология», Гомель (Беларусь), 13-14 сентября 2023 - С. 166.

194. Шилова, Е. Г. Расширение сферы применения теста ингибирования биолюминесценции / М. Д. Хохрякова, Е. Г. Шилова, В. А. Несчисляев // Медико-фармацевтический журнал Пульс. - 2022. - Т. 24, № 4. - С. 138-142.

195. Шилова, Е. Г. Исследование неспецифической бактериотропной активности препаратов бактериофагов / Е. Г. Шилова, В. А. Несчисляев, А. Н. Красильникова // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии : Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием, Пермь, 15 декабря 2021 года. - Пермь: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2021. - С. 88-91.

196 . Шилова, Е. Г. К вопросу оценки неспецифической бактериотропной активности бактериофагов / Е. Г. Шилова, А. Н. Красильникова // Журнал инфектологии - 2022. - Т. 14. - № 5. Приложение 2. Материалы Международной научно-практической конференции «Новое в диагностике, лечении и профилактике социально значимых инфекций», Уфа (Башкирия), 27-28 октября 2022 г. - С. 102.

197. Несчисляев, В. А. К вопросу тестирования бактериотропной активности / В. А. Несчисляев, М. Д. Хохрякова, Е. Г. Шилова [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2022. - № 1-2. - С. 26.

198. Топчиев, М. А. Клинико-экспериментальное обоснование применения бактериофагов и оксигенированного препарата при распространенном перитоните, осложненном энтеральной недостаточностью / М. А. Топчиев, Д. С. Паршин,

М. К. Мисриханов [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2022. -Т. 17, № 3. - С. 260-264.

199. Зуева, Л. П. Бактериофаги - факторы эволюции госпитальных штаммов и средства борьбы с инфекциями / Л. П Зуева, Б. И. Асланов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - № 1. - С. 9-13.

200. Эффективность применения бактериофагов при бактериальных инфекциях / А. А. Вакарина, Л. В. Катаева, Т. Ф. Степанова [и др.] // Важнейшие вопросы инфекционных и паразитарных болезней: ... сб. науч. работ / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; Тюменский научно-исследовательский институт краевой инфекционной патологии. - Тюмень: ООО «Печатник», 2022. - С. 44-47.

201. Шилова, Е. Г. Разработка состава и технологии капсульной массы биофармацевтической композиции с применением метода математического планирования эксперимента / Е. Г. Шилова, П. А. Мокин, А. М. Николаева, В. А. Несчисляев, А. Н. Красильникова // Медико-фармацевтический журнал Пульс. -2023. - Т. 25, № 6. - С. 12-17.

202. Ковязина, Н. А. Разработка состава и исследование капсулированной лекарственной формы Секстафаг® / Н. А. Ковязина, А. М. Николаева, Е. В. Функнер // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2020. - № 1. - С. 75-80.

203. Azarov, A. V. Obtaining mathematical models for assessing efficiency of dust collectors using integrated system of analysis and data management statistica Design of Experiments / A. V. Azarov, N. S. Zhukov, E. Yu. Kozlovtseva, D. R. Dobrinsky // Journal of Physics: Conference Series. - 2018. - V. 1015. - P. 032010.

204. Беликов, В. Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / В. Г. Беликов, В. Д. Пономарев, Н. И. Коковкин-Щербак. - М.: Медицина, 1973. - 232 с.

Специфическая активность при оптимальном соотношения компонентов

Микроорганизм Специфическая активность, титр

«Интестим» жидкий Интести - бактериофаг

St. aureus. 10-6,27 ± 0,49 10-6,95 ± 0,00

Ps. aerugenosa 10-7,00 ± 0,00 10-7,00 ± 0,00

E. coli 10-6,15 ± 0,00 10-6,68 ± 0,00

Proteus spp. 10-6,73 ± 0,49 10-6,78 ± 0,00

Enterococcus spp. 10-6,41 ± 0,45 10-6,89 ± 0,00

Salmonella spp. 10-6,80 ± 0,00 10-6,90 ± 0,00

Shigella spp. 10-7,00 ± 0,00 10-7,00 ± 0,00

М ± m 10-6,6 ± 0,21 10-6,9 ± 0,10

Тестирование стабильности препарата «Интестим» в виде раствора и капсул

Наименование продукции Препарат «Интестим»: раствор и капсулы

Номер серии (й) С1 Капсулы «Интестим» С1 Раствор «Интестим»

Объем, мл - 20

Упаковка (материал, вместимость) По 20 капсул в полимерной банке с винтовой крышкой и силикагелевой вставкой (производства фирмы (Serva, Германия) Флакон по 20

Условия хранения нормативные В холодильнике от 2 до 8 °С, в плотно закрытой банке В холодильнике от 2 до 8 °С во флаконе

экспериментальные В холодильнике от 2 до 8 °С, в плотно закрытой банке В холодильнике от 2 до 8 °С во флаконе

Методика проведения (нужное подчеркнуть) долгосрочное испытание: без группирования / матричный метод / метод крайних вариантов ускоренное старение стресс-исследование (транспортирование)

Дополнительная информация (при оценке влияния первичной упаковки указать производителя упаковки, номер серии/поставки)

Таблица стабильности препарата «Интестим», капсулы в полимерной банке с винтовой крышкой

и силикагелевой вставкой при температуре хранения от 2 до 8 ^ °С

Наи-ме-нова-ние показателей Описание Пробиотическая активность Средняя масса и отклонени я от средней массы Распадае-мость Микробио логическая чистота Аномальная токсичность Специфическа я активность

Визуальный Эксперимент Весовой, Визуальны Микробио- Биологический, Микробиологич

0ФС.1.1.0001 стимуляции роста 0ФС.1.4.2.000 й, логический, 0ФС.1.2.4.0004.15 еский Метод

н а т пробиотических 9 0ФС.1.4.2.00 0ФС.1.2.4.0 Аппельмана

ы п культур (Среднее 13 002.15 0ФС.1.7.1.0002.

и д значение прироста 15

о т оптической плот-

е % ности лакто- и

бифидобактерий)

о и

03

н о

а> . Н 1

и о л

и

Твердые

желатиновые капсулы № 2 белого цвета,

непрозрачные, цилиндрической формы с полусферическими концами, состоящие из двух частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета.

Препарат должен обладать стимулирующим действием в отношении модельных представителей нормо-флоры макроорганизма

От 0,258 до 0,

302 г Допустимые отклонения: не более ±10

О/

Не более ОФС.1.2.4.0 Должен быть Должен

30 мин. 002.15 нетоксичным специфически

Должен лизировать

соответств бактерии в

овать разведении не

категории менее:

5.2. Б

Должен

специфически

лизировать

бактерии

Staphyl ococcus,

Streptococcus,

Proteus vulgaris,

Proteus

mirabilis,

Pseudomonas

aeruginosa.,

Escherichia coli,

Shigella spp.,

Salmonella spp.

в разведении

не менее 10"5.

Серия С1 «Интестим» капсулы

0 Твердые желатиновые капсулы № 2 белого цвета, непрозрачные, цилиндрической формы с полусферическими концами, состоящие из двух частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета 2,23 ± 1,12 0,268 г Менее 30 мин Выдержива ет требования 0ФС.1.2.4.0 002.15 категории 5.2. Б Нетоксичный Препарат специфически лизирует бактерии Staphylococcus, Streptococcus, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp. в разведении 10-6

M 3

Твердые

желатиновые капсулы № 2 белого цвета,

непрозрачные, цилиндрической формы с полусферическими концами, состоящие из двух частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета

2,24 ± 1,15

0,267 г

Препарат

специфически

лизирует

бактерии

Staphylococcus,

Streptococcus,

Proteus vulgaris,

Proteus mirabilis,

Выдержива Pseudomonas

Менее 30 мин ет требования ОФС. 1.2.4.0 002.15 категории 5.2. Б Нетоксичный aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp в разведении 10"6

Твердые

желатиновые кап-

сулы № 2 белого

цвета,

непрозрачные,

цилиндрической формы с полусфери-

ческими концами,

состоящие из двух

12 частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета 2,21 ± 1,11 0,268 г

Препарат

специфически

лизирует

бактерии

Staphylococcus,

Streptococcus,

Proteus vulgaris,

Proteus mirabilis,

Выдержива Pseudomonas

Менее 30 мин ет требования ОФС. 1.2.4.0 002.15 категории 5.2. Б Нетоксичный aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp. в разведении 10"6

Твердые

желатиновые кап-

сулы № 2 белого

цвета,

непрозрачные,

цилиндрической формы с полусфери-

ческими концами,

состоящие из двух

18 частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета 2,21 ±1,13 0,269 г

Менее 30 мин

Выдержива ет

требования ОФС. 1.2.4.0

002.15 категории 5.2. Б

Нетоксичный

Препарат специфически лизирует бактерии Staphyl ococcus, Streptococcus, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp.

В разведении 10"

6,0

Твердые

желатиновые кап-

сулы № 2 белого

цвета,

непрозрачные,

цилиндрической формы с полусфери-

ческими концами,

состоящие из двух

24 частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета 2,20 ±1,11 0,267 г

Препарат

специфически

лизирует бактерии

Staphyl ococcus,

Streptococcus,

Proteus vulgaris,

Proteus mirabilis,

Pseudomonas

Выдержива ет aeruginosa, Escherichia coli,

Менее 30 мин. требования ОФС. 1.2.4.0 002.15 категории 5.2. Б Нетоксичный Shigella spp., Salmonella spp. в разведении 10" 5,60

Твердые

желатиновые кап-

сулы № 2 белого

цвета,

непрозрачные,

цилиндрической формы с полусфери-

ческими концами,

состоящие из двух

30 частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета 2,19 ±1,15 0,268 г

Препарат

специфически

лизирует бактерии

Staphyl ococcus,

Streptococcus,

Proteus vulgaris,

Proteus mirabilis,

Pseudomonas

Выдержива ет aeruginosa, Escherichia coli,

Менее 30 мин. требования ОФС. 1.2.4.0 002.15 категории 5.2. Б Нетоксичный Shigella spp., Salmonella spp. в разведении 10" 5,40

Твердые

желатиновые кап-

сулы № 2 белого

цвета,

непрозрачные,

цилиндрической формы с полусфери-

ческими концами,

состоящие из двух

36 частей (корпуса и крышечки). Поверхность капсул гладкая, без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Содержимое капсул - сухой порошок бежевого или беловато-серого цвета 2,17 ± 1,14 0,268 г

Препарат специфически

лизирует бактерии Staphylococcus, Streptococcus, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,

Выдержива Pseudomonas

Менее 30 мин ет требования ОФС.1.2.4.0 002.15 категории 5.2. Б Нетоксичный aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp в разведении 10" 5,00

Таблица стабильности препарата «Интестим» в виде раствора в стеклянных флаконах при температуре хранения от 2 до

8 оС

С1 «Интестим» раствор

Наиме-