Разработка состава и технологии лекарственных средств с продуктами пчеловодства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Епифанова, Алина Валерьяновна

• Епифанова, Алина Валерьяновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Епифанова, Алина Валерьяновна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1 Обзор литературы

Современные вспомогательные вещества в производстве мягких лекарственных форм

1.2 Применение продуктов пчеловодства в комплексной терапии различных заболеваний

1.3 Воспалительные заболевания половых органов в гинекологии

1.3.1 Воспалительные заболевания у женщин. Классификация

1.3.2 Этиология и патогенез воспалительных заболеваний женской половой сферы

1.3.3 Современные методы лечения воспалительных заболеваний в гинекологии

1.4 Острая респираторная вирусная инфекция

1.4.1 Этиология и патогенез острых респираторных вирусных инфекций

1.4.2 Современные методы лечения острых респираторных вирусных инфекций

Выводы к главе 1

Глава 2 Материалы и методы исследований

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

Выводы к главе 2

Глава 3 Разработка состава, технологии приготовления и биофармацевтические исследования суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.1 Анализ рынка лекарственных препаратов в Башкортостане, применяемых для лечения воспалительных заболеваний женских половых органов

3.2 Разработка составов суппозиториев, содержащих экстракт мелонеллы

и экстракт прополиса. Оценка их качества

3.3 Технологическая схема получения суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.4 Изучение фармацевтической доступности in vitro суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса методом равновесного диализа

3.5 Структурно-механические свойства суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.6 Определение высыхаемости суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.7 Оценка in vitro вагинальных суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса по степени распределения по слизистой

3.8 Оценка in vitro суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса по степени стекания в модельной среде

3.9 Определение адсорбционной активности суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.10 Стандартизация экстракта мелонеллы

3.11 Стандартизация экстракта прополиса

3.12 Стандартизация суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.13 Определение стабильности и сроков годности суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.14 Определение антибактериальной активности суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.15 Определение микробиологической чистоты суппозиториев с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

3.16 Определение антиоксидантной активности экстракта мелонеллы и экстракта прополиса, а также их суппозиториев

3.17 Определение способности экстракта мелонеллы и экстракта прополиса и суппозиториев к торможению перекисного окисления липидов

Выводы к главе 3

Глава 4 Разработка состава, технологии приготовления и биофармацевтические исследования мази «Антивир» с экстрактом мелонеллы и экстрактом прополиса

4.1 Анализ рынка лекарственных препаратов в Башкортостане, применяемых для лечения и профилактики воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (назальные ЛФ)

4.2 Разработка состава комплексной мази «Антивир», содержащей экстракт мелонеллы и экстракт прополиса

4.2.1 Определение оптимального состава мазевой основы по степени высвобождения действующих веществ in vitro методом тонкослойной хроматографии

4.2.2 Определение осмотической активности мазей

4.3 Технологическая схема получения назальной мази «Антивир» с экстрактами мелонеллы и прополиса

4.4 Определение биодоступности мази «Антивир» методом диффузии в гель

4.5 Структурно-механические свойства мази «Антивир» с экстрактами мелонеллы и прополиса

4.6 Определение высыхаемости основ и мазей

4.7 Определение адсорбционной активности мази «Антивир»

4.8 Стандартизация мази «Антивир» с экстрактами мелонеллы и прополиса

4.9 Определение стабильности и сроков годности мази «Антивир»

4.10 Определение противовирусной активности спиртовых экстрактов мелонеллы и прополиса и мази «Антивир»

4.11 Определение антибактериальной активности мази «Антивир»

4.12 Определение антиоксидантной активности мази «Антивир»

4.13 Определение способности мази «Антивир» к торможению перекисного окисления липидов

Выводы к главе 4

Заключение

Список принятых сокращений

Список литературы

Приложения

Приложение А Патенты Российской Федерации на изобретения

Приложение Б Фармакопейные статьи предприятия (проекты) на лекарственные

формы

Приложение В Лабораторные регламенты на производство лекарственных форм

Приложение Г Акты внедрения результатов

Приложение Д Выбор оптимальной суппозиторной композиции с использованием

метода математического планирования

Приложение Е Валидационная оценка методики количественного определения суммы аминокислот в экстракте мелонеллы в пересчете на кислоту глутаминовую 240 Приложение Ж Валидоционная оценка методики количественного определения

суммы флавоноидов в экстракте прополиса в пересчете на рутин

Приложение И Валидационная оценка методик количественного определения сумм аминокислот (в пересчете на кислоту глутаминовую) и флавоноидов (в

пересчете на рутин) в суппозиторных композициях

Приложение К Выбор оптимальной мазевой композиции с использованием метода

математического планирования

Приложение Л Валидационная оценка методик количественного определения сумм аминокислот (в пересчете на кислоту глутаминовую) и флавоноидов (в пересчете на рутин) в мази

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии лекарственных средств с продуктами пчеловодства»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» приоритетным является разработка новых лекарственных препаратов, обладающих эффективностью, высоким профилем безопасности, доступностью для населения и конкурентоспособностью на фармацевтическом рынке [76, 77].

Продукты пчеловодства имеют высокие терапевтические показатели. Они применяются в различных областях медицины: в отоларингологи в виде спрея «Пропосол» (Россия), в дерматологии мази «Пропоцеум» (Россия), в гинекологии суппозиториев «Мипропол» и «Мипросепт» (Румыния) для лечения воспалительных процессов. Экстракт мелонеллы обладает противовирусным, противовоспалительным и тонизирующим эффектами. Особый интерес представляют различные комбинации продуктов пчеловодства в одной лекарственной форме.

Потребность в новых средствах, имеющих иммуномодулирующие, репаративные и противовоспалительные эффекты, удовлетворяется не полностью. В связи с этим поиск новых отечественных лекарственных препаратов, произведенных на российском сырье, обладающих антиоксидантной активностью является актуальным.

Обоснованным является применение биологически активных антиоксидантов - экстракта мелонеллы и экстракта прополиса - в комплексном лечении воспалительных процессов в гинекологии и профилактике и лечении ОРВИ, так как их противовоспалительный эффект заключается во влиянии на транспорт АТФазы, фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, в ингибировании гиалуронидазы, фосфолипазы А2, циклооксигеназы, гипоксигеназы, гистидиндекарбоксигеназы и других ферментов, вследствие которых замедляется и уменьшается выделение медиаторов воспаления [46]. Применение указанных экстрактов оказалось весьма эффективным в лечении ряда заболеваний, а

имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют о широких перспективах расширения показаний для их применения.

Следовательно, разработка мягких лекарственных форм с экстрактами мелонеллы и прополиса в виде суппозиториев для комплексного лечения воспалительных заболеваний в гинекологии и назальной мази, применяемой с целью профилактики и лечения ОРВИ и гриппа, представляет значительный интерес.

Степень разработанности темы. Рынок мягких лекарственных средств представлен в основном синтетическими препаратами и препаратами, содержащими экстракты растений. Технологические схемы получения мазей и суппозиториев достаточно разработаны, однако отсутствуют сведения о совместном применении различных вспомогательных веществ в сочетании с продуктами пчеловодства. Кроме того, нет данных о совместном применении таких сложных по химическому составу компонентов, как экстракты мелонеллы и прополиса в одной лекарственной форме.

Цель и задачи работы. Разработка новой технологии мягких лекарственных форм, предназначенных для профилактики, комплексного лечения воспалительных заболеваний в гинекологии, профилактики и комплексного лечения острых респираторных вирусных инфекций и гриппа.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Разработать и обосновать состав и технологию приготовления, методы анализа суппозиториев и мази, содержащих экстракт мелонеллы и экстракт прополиса;

2. Изучить влияние вспомогательных веществ на показатели качества суппозиториев и мази, содержащих экстракт мелонеллы и экстракт прополиса;

3. Изучить структурно-механические и реологические свойства суппозиториев и мази, содержащих экстракт мелонеллы и экстракт прополиса;

4. Определить противовирусную биологическую активность мази с экстрактами мелонеллы и прополиса in vivo; изучить антибактериальную и

антиоксидантную биологическую активность суппозиториев и мази с экстрактами мелонеллы и прополиса in vitro;

5. Определить стабильность и сроки годности разработанных лекарственных форм, содержащих экстракты мелонеллы и прополиса;

6. Составить проекты нормативной документации в виде фармакопейной статьи предприятия на экстракт мелонеллы спиртовой, суппозитории «Проложен» и мазь «Антивир».

Научная новизна. На основании технологических и биофармацевтических исследований впервые предложены составы и технология получения мягких лекарственных форм в виде суппозиториев и мази, содержащих экстракты мелонеллы и прополиса. Разработаны методы анализа и обоснованы показатели норм качества лекарственных форм, установлен их срок годности. Определена биологическая активность суппозиториев и мази: антиоксидантная, антимикробная (суппозитории), противовирусная (мазь).

Научная новизна полученных результатов подтверждена 3 патентами РФ на изобретения: «Способ комплексного лечения неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы» № 2481102, «Суппозитории с экстрактом личинок большой восковой моли и экстрактом прополиса для лечения гинекологических заболеваний» № 2429867, «Мазь с экстрактом личинок большой восковой моли и экстрактом прополиса для профилактики и лечения вирусной инфекции» № 2477141 (Приложение А).

Теоретическая и практическая значимость. Полученные экспериментальные данные послужили материалом для создания суппозитория «Проложен» для комплексного лечения воспалительных заболеваний в гинекологии и назальной мази «Антивир» для профилактики и комплексного лечения острых респираторных вирусных инфекций и гриппа.

По результатам проведенных исследований составлены проекты:

- фармакопейной статьи предприятия «Экстракт мелонеллы спиртовой»; фармакопейных статей предприятия на лекарственные формы:

«Суппозитории «Проложен» с экстрактами мелонеллы и прополиса»,

«Назальная мазь «Антивир» с экстрактами мелонеллы и прополиса»

(Приложение Б);

- лабораторного регламента на лекарственные формы «Назальная мазь

«Антивир» с экстрактами мелонеллы и прополиса», «Суппозитории

«Проложен» с экстрактами мелонеллы и прополиса» (Приложение В).

Полученные данные диссертационной работы включены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии БГМУ, кафедры акушерства и гинекологии № 3 БГМУ, кафедры фармации медицинского факультета Бурятского медицинского университета, кафедры фармации ЮжноУральского государственного медицинского университета. Дальнейшие исследования по теме диссертационной работы включены в стратегическое планирование развития перспективных научных изысканий Академии наук Республики Башкортостан и ГАНУ «Центр аграрных исследований» Республики Башкортостан (Приложение Г).

Методология и методы исследования. Методология исследования включала оценку различных составов: суппозиториев, мазей на основе современных вспомогательных веществ. Для оценки качества мазей и суппозиториев использовались тесты, характеризующие структурно-механические и реологические свойства: вязкость, текучесть (пластичность), твердость суппозиториев, намазываемость мази. Стабильность лекарственных форм оценивали по показателям качества в условиях естественного хранения в течение 27 месяцев при комнатной температуре (мазь) и в условиях холодильной камеры (суппозитории).

Основные показатели качества разрабатываемых лекарственных форм определяли в соответствии с Государственной фармакопеей XI, XII изданий; содержание экстракта мелонеллы и экстракта прополиса определяли спектрофотометрически, ТСХ-методом, хемилюминесцентным анализом и биологическим методом.

Качество мягких лекарственных форм оценивали по таким показателям, как внешний вид, средняя масса, растворимость и намазываемость мази.

Установление сроков годности препаратов проводили при их хранении в естественных условиях.

Положения, выносимые на защиту ♦♦♦ Составы и технология получения суппозиториев «Проложен», содержащих экстракты мелонеллы и прополиса (патент РФ № 2429867, патент РФ 2481102), назальной мази «Антивир» с экстрактами мелонеллы и прополиса (патент № 2477141).

♦> Результаты сравнительного исследования влияния вспомогательных веществ на структурно-механические и реологические свойства суппозиториев и мази.

❖ Методы анализа разработанных лекарственных форм в виде суппозиториев и мази.

❖ Результаты изучения стабильности разработанных лекарственных форм.

❖ Результаты изучения фармацевтических и биофармацевтических свойств мягких лекарственных форм с экстрактами мелонеллы и прополиса.

❖ Проекты ФСП на экстракт мелонеллы спиртовой, лекарственные средства в форме суппозиториев и мази с экстрактами мелонеллы и прополиса.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивалась воспроизводимостью данных, с использованием современных физико-химических, математических методов исследования, большим объемом исследуемой информации.

По теме диссертации опубликованы 44 научные работы, из них 12 научных статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 3 патента на изобретение.

Основные положения работы апробированы и доложены на: Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011), Всероссийской конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2011), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые

в медицине» (Казань, 2011), Международной научно-практической конференции «Пути развития пчеловодства в России через успешный опыт регионов России, стран СНГ и дальнего зарубежья» (Ярославль, 2011), Международной заочной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы науки и образования в 21 веке» (Тамбов, 2012), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), XVI Международной научной конференции (Венгрия, 2012), 77-й республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2012), Proceedings of the 1st international academic conference Applied and Fundamental Studies hosted by the Publishing House «Science and Innovation Center»,and the International Journal of Advanced Studies (St. Louis, Missouri, USA, 2012); II международном конгрессе «Физическое и духовное здоровье: традиции и инновации» (Москва, 2012); I съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2013); Международной научно-практической конференции «Образование и наука: современное состояние и перспективы развития» (Тамбов, 2013); Международной научной конференции "Повышение качества жизни пациентов - тренд современной медицины" (Стерлитамак, 2013); V Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых с международным участием «Геномные и протеомные технологии при создании новых лекарственных средств» (Волгоград, 2013); VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2013); X международна научна практична конференция, «Найновите научни постижения» (София, 2014); IV межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященная 95-летию Иркутского государственного медицинского университета «Инновационные технологии в фармации» (Иркутск, 2014); П Всероссийской научной интернет-конференции с

международным участием «Спектрофотометрические методы анализа» (Казань, 2014).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ БГМУ по проблеме «Фармакология и фармация» (Номер госрегистрации 01200507996), направлением проблемной комиссии по фармации и фармакологии, а также в рамках программы Академии наук Республики Башкортостан, отделения медицинских наук «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» по теме «Разработка составов и технологии лекарственных средств с продуктами пчеловодства».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.04.01 -Технология получения лекарств, а именно пункту 3 - разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм, пункту 4 - исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ, пункту 6 -исследования биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, экспериментальных данных и их обсуждения, выводов, списка цитированной литературы, а также приложений. Работа содержит 41 таблицу и 40 рисунками. Библиографический указатель включает 159 источников, из них 34 иностранных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные вспомогательные вещества в производстве мягких лекарственных форм

В настоящее время в производстве лекарственных средств большой интерес вызывают мягкие лекарственные формы, к числу которых относятся мази, крема, гели и суппозитории. Это в первую очередь связано с высокой востребованностью данных форм препаратов среди населения. Их широко применяют в терапии различных нозологий, в том числе в таких областях медицины, как дерматология, гинекология, проктология [37, 124]. Указанные лекарственные формы незаменимы в гериатрии и педиатрии ввиду меньшего их проявления побочных эффектов, особенно связанных с системным действием активных компонентов, удобного и безболезненного их применения.

На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке доля суппозиториев насчитывает 63,3 млн упаковок, что составляет 1,2% всего рынка лекарственных препаратов. По темпам роста он опережает весь рынок, но по стоимости немного отстает. Отечественные препараты составляют 70% от всех суппозиториев, представленных на российском рынке. По результатам опроса работников аптек в 2013 году [19] суппозитории оцениваются как очень эффективные и эффективные лекарственные формы (79 и 11% соответственно).

Согласно проведенным рядом авторов исследованиям [124] рынок мягких лекарственных форм в основном представлен мазями для наружного применения, чтои составляет 81% от общего количества мазей. Мази для местного и назального применения составляют лишь от 3 до 5 % соответственно.

Современный этап развития фармацевтической технологии характеризуется изменением структуры производства мягких лекарственных форм, ассортимент которых постоянно совершенствуется и обновляеися благодаря разработке и промышленному освоению новых видов вспомогательного сырья. Вспомогательные вещества должны обеспечивать необходимую массу,

консистенцию и реологические свойства мягких лекарственных форм, должны способствовать обеспечению терапевтического эффекта, не должны проявлять токсического и сенсебилизирующего действий на организм, не взаимодействовать друг с другом и активным компонентом, упаковочным материалом, не изменяться под действием внешних факторов [17, 18].

Вспомогательные вещества, предназначенные для изготовления мягких лекарственных форм, классифицируют в зависимости от происхождения и назначения [45, 129].

Классификация вспомотельных веществ по происхождению:

- природные;

- синтетические;

- полусинтетические;

- полученные методом биотехнологии.

Классификация вспомогательных веществ по назначению:

- формообразующие вещества;

- стабилизаторы;

- вещества, улучшающие растворимость и биологическую доступность лекарственных веществ;

- пролонгаторы:

- корригенты запаха [93].

В российском фармацевтическом производстве мазей на сегодняшний день применяются различные вспомогательные вещества, такие как вазелин, ланолин, эмульгатор № 1, глицерин, стеариновая кислота, метилпарогидроксибензоат, полиэтиленоксиды 400, 1500, 4000, кармелоза натрия, парафин твердый, димексид, пропиленгликоль, эмульсионный воск, аэросил. В качестве основ, обеспечивающих массу, кансистенцию, структурированность и форму, широкое распространение получили слудующие основы: гели коллагена, гели полисахаридов (производные метилцеллюлозы, аубазидан), гели полэтиленгликолей (полиэтиленоксидов), гели сополимеров акриловой кислоты (карбопол, ареспол, мАРС), эфтидерм, эфтиллин, эмульсионные воски,

высокомолекулярные спирты. Однако наибольший интерес представляют современные вспомогательные вещества, используемые при производстве лекарственных препаратов [129].

В медицинской практике большой интерес вызывает сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА), который в виде геля применяется в офтальмологии для лечения герпетического кератита [45, 49, 155]. Доцентом Кадыровой З.Р., профессором Лиходедом В.А. разработаны состав, технология и установлена фармакологическая активность глазной мази с метронидозолом на основе геля ССМА. По данным авторов, водные 1 и 2% гели не вызывают аллергической реакции, не раздражает слизистой глаза [45, 155].

Большой интерес в фармацевтической технологии представляют полимерные соединения, применение которых совместно с лекарственными веществами позволит существенно изменить биодоступность препаратов, пролонгировать действие лекарственной формы. К таким соединениям относятся полоксамеры, более известные под названием плуроник или лутрол. В последние десятилетия полоксамеры стали широко использоваться в производстве косметических и лекарственных средств [93, 105, 113, 121].

Полоксамерные гели используют из-за их уникального свойства, такого как термореактивное гелеобразование веществ in situ. Полоксамеры хорошо известны как неионные поверхностно-активные вещества, которые образуют водные гели, претерпевающие превращения от состояния низкой вязкости до состояния высокой вязкости в результате повышения температуры (термическое гелеобразование) [93, 105, 113, 118, 121].

Одним из физических способов повышения растворимости активного ингредиента является увеличение площади его поверхности путем микронизации. Другим способом служит использование солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные полимеры - полоксамеры. Доступные в настоящее время продукты марок Lutrol® F 68 и F 127 выпускаются в гранулированном виде со средним размером частиц около 1000 микрон, в то время как некристаллические активные ингредиенты имеют размер частиц в диапазоне 20-200 микрон. Такая

большая разница в размерах частиц активного ингредиента и инертного наполнителя вызывает разделение (сегрегацию) порошкообразных смесей [113, 138, 154].

В фармацевтической промышленности как наноноситель лекарственных веществ используется неионный детергент лутрол F-68, который подобно другим поверхностно-активным соединениям, встраивается в липидные бислои (биомембраны), увеличивая их проницаемость [93, 113, 146, 149, 154].

Одним из крупнейших производителей полоксамеров является концерн BASF. Он выпускает Poloxamer 407 под торговым названием Lutrol® F127 и Poloxamer 188 под названием Lutrol® F 68. Основное применение Lutrol® F127 - это использование в качестве загустителя в гель-формах, в качестве эмульгатора и усилителя вязкости в кремах и жидких эмульсиях. Lutrol F 127 также стабилизирует суспензии для местного и перорального применений и используется при изготовлении зубной пасты и жидкости для полоскания рта. Lutrol®F 68 применяется как диспергирующее и смачивающее вещество для перорального, местного и парентерального введения лекарственных средств [93, 118, 131, 132, 138, 146, 149, 154, 159].

Полоксамеры (Poloxamers) внесены в Список основных вспомогательных веществ, используемых при производстве лекарственных препаратов (Письмо Росздравнадзора «О контроле качества вспомогательных веществ» от 13.07.2005 № 01И-343/05) [93, 113, 134, 156].

Также применимы полоксамеры и при производстве суппозиториев в качестве наполнителей и пролонгаторов лекарственной формы (суппозитории вагинальные «Пимафуцин» производства Astelias Pharma Europe B.V./Yamonouchi, Нидерланды). В качестве основы для суппозиториев и оболочек для вагинальных овулей применяются лутрол Е-400 и лутрол Е-600 совместно с полиэтиленгликолями. Данная смесь применяется при создании таких лекарственных средств как дифенгидрамин, индометацин, парацетамол и ПВП-йодин. Лутрол Е-300, лутрол Е-400, лутрол Е-600 используются в качестве

растворителей или сорастворителей в процессах солюбилизации, особенно в гелях и кремах [20, 113, 121, 136, 138].

Cremophor® - это неионный солюбилизатор и эмульгатор, который получают из смеси реагирующего касторового масла с окисью этилена в мольном соотношении 1:35. Этот продукт солюбилизирует или эмульгирует растворимые в жирах витамины A, D, Е и К в водных растворах для перорального и наружного введения. В водноспиртовых растворах Cremophor® очень легко переводит в растворимую форму эфирные масла. С использованием Cremophor® могут быть приготовлены также водные растворы гидрофобных лекарственных препаратов (миконазол, гексетидин, клотримазол, бензокаин) [113, 136].

Выбор вспомогательных веществ играет ключевую роль в разработке лекарственных препаратов ввиду их влияния на конечный фармакологический эффект препарата, реологические параметры, удобства применения и условия хранения. Так, несовместимость компонентов основы и лекарственных составляющих может повлиять на структуру и стабильность лекарственной формы, поэтому ключевой задачей при разработке препаратов является изучение их структурно-механических параметров. Технологические характеристики мягких лекарственных форм и их способность к структурообразованию можно в полной мере оценить определением реологических параметров в процессе возрастания скорости сдвига с последующим ее убыванием. Информативными являются также параметры касательного напряжения сдвига, эффективной вязкости и механической стабильности лекарственной формы. Известно, что площадь петли гистерезиса служит оценкой структурированности системы. Чем зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвига при ее возрастании с последующим убыванием шире, тем структурированность системы глубже [37, 105, 113].

1.2 Применение продуктов пчеловодства в терапии различных заболеваний

1.2.1 Экстракт мелонеллы (Gallería melonella)

Первые печатные упоминания об оздоровительных возможностях мелонеллы относятся к XVII веку. Знания о необыкновенных лечебных качествах средств на основе вытяжек из моли на протяжении веков оставались достоянием очень узкого круга пчеловодов и целителей, которые в соответствии с нравами того времени тщательно охраняли секреты. Научная и медицинская общественность узнала о лечебных возможностях вытяжек из мелонеллы в конце XIX века, когда выдающийся российский ученый И.И.Мечников провел исследование этого биоматериала. Обратившись к народному опыту в поисках средств от туберкулеза легких (чахотки), неизлечимого в то время заболевания, И.И.Мечников дал научное объяснение лечебному феномену экстракта мелонеллы, который успешно справлялся с этим заболеванием даже в запущенных случаях. Научная идея И.И.Мечникова состояла в том, что, зная о существовании в туберкулезной бактерии защитной восковой оболочки, он предположил возможность ее разрушения пищеварительными ферментами мелонеллы, питающейся пчелиным воском. В ходе научных исследований его предположение полностью подтвердилось. При этом им было установлено, что старые личинки, готовые к окукливанию, вовсе не переваривают туберкулезные бациллы. Для использования в лечебных целях пригодны только молодые особи, в период их роста, не превышающие размеры 10-15 мм. Попытка И.И.Мечникова создать противотуберкулезную вакцину успехом не увенчалась. Его научные работы были продолжены в России его учениками — профессором С.И.Метельниковым и выдающимся микробиологом И.С.Золотаревым, чья деятельность была прервана в 1937 г.

В 1930 г. С.А.Мухин (окончил Московский медицинский институт) страдал хроническим туберкулезом легких. Свое излечение он связывал с использованием спиртового экстракта мелонеллы. 30 лет успешно продолжались его

исследования. К сожалению, клинические наблюдения С.А.Мухина стали известны только в девяностых годах двадцатого столетия.

Препарат экстракта мелонеллы (личинок восковой моли) способен залечивать каверны в легких, свежие рубцы миокарда после инфаркта, вызывая их рассасывание и замещение сократительной мышечной тканью. Эти свойства экстракта мелонеллы ранее не были известны медицине [3, 52, 60, 144].

Современная наука продолжает изучение этого уникального препарата. Установлены его высокие лечебные возможности не только в лечении туберкулеза легких. На кафедре фармакологии Рязанского медицинского университета с 1984 по 1991 годы группой ученых в составе А.К.Рачкова, М.В.Семенченко, В.А.Киселева, Е.В.Кудряпова и других изучались многочисленные биологические и лечебные свойства экстракта мелонеллы. В результате многолетних исследований ученые установили:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Епифанова, Алина Валерьяновна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер Ю.П. Введение в планирование эксперимента. Изд-во «Металлургия», 1968. - 155 с.

2. Алексеев А.А. Микробиологическая оценка эффективности современных антимикробных препаратов для местного применения ожоговых ран / Бобровников А.Э., Терехова Р.П., Крутиков М.Г]// Комбустиология. - №37. - 2009 Режим доступа: http://www.burn.ru/all/number/show/?id=4063.

3. Анненков Г.А., Клепиков Н.Н., Мартынова Л.П., Пузанов В.А. О возможности применения природных липаз и эстераз для ингибирования Mycobacterium tuberculosis // Проблемы туберкулеза и болезней легких: научно-практ. журн. - 2004. - № 6. - с. 52-56.

4. Асфандиярова Л.Н. Бальзам доктора Рачкова // Апитерария сегодня: материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии». - Рыбное, 2008. - с. 125-128.

5. Ашмарин И.П. Быстрые методы статистической обработки и планирования эксперимента / И.П. Ашмарин, Н.Н. Васильев, В.А. Амбросов. - Л., изд-во Ленингр. ун-та, 1974. - 328 с.

6. Ахназарова С.Л. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: учебн. пособие для хим.-технологич. спец. вузов / С.Л. Ахназарова, В.В. Кафаров. - 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Высш. шк., 1985. -327 с.

7. Бай А.Л. Прополис - ваше здоровье: брошюра / А.Л. Бай, А.А. Бакиров. -Уфа: -Б.ц., 1995.-44 с.

8. Браславский В.Б., Куркин В.А. Исследование электронных спектров флавоноидов тополя и прополиса // Медицинский альманах. - № 2 (15). -2011.-с. 140-144.

9. Браславский Н.В., Шаталаев И.Ф. Стандартизация прополиса настойки // Фундаментальные исследования. - № 10. - 2013. - с. 148-153.

Ю.Буданов ПВ. Стандарты и принципы патогенетической терапии бактериального вагиноза. Consilium medicum. - 2010. - 12(6). - с. 52-9.

П.ВеселковаТ.А., ГилеваА.А., БелоноговаВ.Д., ТрухинаВ.И., БабиянЛ.К., Шрамм Н.И. Разработка и исследование спиртовых извлечений из пчелиного подмора и личинок восковой моли // Фундаментальные исследования. - 2014. - №6-5. - С.956-958.

12.Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 256 с.

13.Гречка В.Д. Математическое планирование эксперимента: учебное пособие по НИРС. - Харьков, 1975. - 196 с.

Н.Громова В.Н. О продукте жизнедеятельности личинок восковой моли // Апитерапия сегодня: материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии». - Рыбное, 2008. - с. 134-136.

15.Госманов Р.Г., Галиуллин А.К. Разработка на научной основе лекарственных препаратов из прополиса // Ученые записки КГАВМ им. Н.Э. Баумана. - 2013. - №216. - с. 106-110.

16.ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений. - М. Госстандарт. - 28 с.

17.Государственная фармакопея XI изд. вып. 1. - М: Медицина, 1990.

^.Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд., часть 1. - М.:

изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.

19.Дзюба A.C., Трофимова Е.О. Современное состояние и перспективы развития рынка суппозиториев // Фармация. - № 3. - 2013. - с. 27-30.

20.Епифанова, A.B. Влияние кремофора на высвобождение активных веществ в интраназальной мази / А.В.Епифанова, Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед // Сборник научных трудов по материалам международной заочной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы науки и образования в 21 веке» - часть 6. - Тамбов, 2012 - с. 47-48.

21. Епифанова, A.B. К вопросу профилактики сезонных вспышек заболеваемости гриппа и других ОРВИ / А.В.Епифанова, Ю.В.Шикова //

Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2012. - с. 373-374.

22.Епифанова, A.B. Количественный анализ мягких лекарственных форм, содержащих экстракт прополиса и личинок большой восковой моли, по сумме флавоноидов спектрофотометрическим методом / А.В.Епифанова, Ю.В.Шикова, Е.В.Симонян, В.А.Лиходед, Н.А.Васильева // Материалы II Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Спектрометрические методы анализа» - Казань, 2014. - 45-46.

23.Епифанова, A.B. Обоснование выбора состава основ гинекологических суппозиториев для комплексного лечения воспалительных заболеваний органов малого таза // Материалы 75-ой республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2010. - с. 169-171.

24.Епифанова, A.B. Определение антиоксидантной активности продуктов пчеловодства в составе мягких лекарственных форм / А.В.Епифанова, А.Г.Нэвес да Силва, В.В.Петрова, Ю.Л.Баймурзина // Материалы 77-ой республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2012 - с. 222223.

25.Епифанова A.B. Определение оптимальной мазевой композиции с продуктами пчеловодства с помощью математического планирования / А.В.Епифанова, Ю.В.Шикова, Е.В.Симонян, В.В.Петрова // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: химия, биология, фармация.-2013.-№2.-С. 181-185.

26.Епифанова, A.B. Профилактика сезонных вспышек грппа и ОРВИ / А.В.Епифанова, Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции к 75-летию санатория «Янган-Тау» «Санаторно-к урортное лечение и медицинская реабилитация». Янган-Тау, 2012.- с. 101-102.

27.Епифанова, A.B. Технология совершенствования лекарственной помощи гинекологическим больным / А.В.Епифанова, Ю.В.Шикова, С.Н.Ивакина, Е.В.Симонян, Е.В.Елова // Вестник Волгоградского медицинского университета - 2013. - № 6. - с. 154-157

28.Епифанова, A.B. Современные вспомогательные вещества в технологии мазей / А.В.Епифанова, Т.А.Хасанов, А.В.Лиходед, С.Б.Бахтиярова, Н.А.Шиков // XVI Всероссийской научно-практической конференции «МОЛОДЫЕ УЧЕНЫЕ В МЕДИЦИНЕ» - Казань, 2011. - с. 56.

29.3аплатников А.Л., Короид Н.В., Гирина A.A., Коровина Н.А.Острые респираторные вирусные инфекции в практике врача-педиатра: вопросы рациональной терапии // Русский медицинский журнал. - № 5. — 2014. -Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_9315.htm.

ЗО.Заплатников А.Л., Гирина A.A., Резниченко Е.В. и др. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей // Медицинский совет.- 2011.- № 3-4. - С. 19-23.

31.3енков Н. К., Ланкин В. 3., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. - М.: Наука, 2001. - 342 с.

32.Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. - Санкт - Петербург, 2007. - 56 с.

33.Инструкция МУ 3.3.2.1758-03 Методические указания. Методы определения показателей качества иммунобиологических препаратов для профилактики и диагностики гриппа.

34.Кедик С.А., Жаворонок Е.С., СедишевИ.П. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Перспективные синтетические и природные полимеры// Разработка и регистрация лекарственных средств - № 4 - 2013. - 145 - 150.

35. Кленов М.В. Информираванность детей и их приверженность мероприятиям первичной профилактики гриппа и ОРВИ // Вестник Росздравнадзора. - 2012. - №5. - С.41-45.

36.Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы //Поликлиника. - 2012. - № 3. - С. 92-95.

37.Кондратьева И.А., Смехова И.Е. Требования фармакопей к ректальным суппозиториям. - Фармация, № 1. - 2012, С. 54 - 56.

38.Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина H.A. Гнойная гинекология. -М.: МЕДпресс, 2001. - 288 с.

39.Кудрявцева JI.B., Гущин А.Е. Нормоценоз. Бактериальный вагиноз. Комплексная лабораторная диагностика бактериального вагиноза: современное состояние проблемы // Лабораторная служба. - 2013. - № 1. -с. 3-24.

40.Кузнецова М.А. Современные средства профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2012.- №3.- С.803-812.

41.Курбанов, А. И. Антиоксидантные ферменты микроорганизмов: патогенетическая значимость и перспективы использования в медицине / А. И. Курбанов // Международный медицинский журнал. - Баку, 2008. - № 2. -С. 105-109.

42.Курышева Н.И., Деева И.Б., Деев А.И., Еричев В.П. Сравнительное изучение антирадикального действия некоторых антиглаукоматозных препаратов //Вестник офтальмологии. - 1998. - Т. 114, № 2. - с. 6-9.

43.Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. - М., 2001. - 78 с.

44.Лискова Е.В. Клиника гриппа в современный период / Е.В. Лискова // Медицинский альманах. — 2011. — № 4. — С. 112-114.

45.Лиходед В.А., Кадырова З.Р., Кадыров Р.З., Шикова Ю.В. Перспективность использования сополимера стирола с малеиновым ангидридом в качестве глазной мазевой основы, содержащей метронидазол. // Башкирский химический журнал. -2003. Том 10. №3. -С.63-65.

46.Лудянский Э.А. Апитерапия. Вологда. - 1994. - 459 с.

47.Лыткина И. Н., Малышев Н. А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения // Лечащий врач.- 2010. - № 10. - С. 65-69.

48.Макуха В.Е. Препарат на основе личинок восковой моли «Укрин» -натуральный иммуномодулятор / В.Е. Макуха, С.Н. Прохорова // Апитерария сегодня: материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии». - Рыбное, 2008. - с. 6-10.

49.Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Хафизов Г.Г. с соавт. Патент на изобретение № 2135187 «Средство для лечения герпетического кератита» -М. 27.08.99.

50.Маркова Е.В. Комбинаторные планы в задачах многофакторного эксперимента / Е.В. Маркова, А.Н. Лисенков. - М.: Наука, 1979. - 375 с.

51.Маркова Е.В. Планирование эксперимента в условиях неоднородностей / Е.В. Маркова, А.Н. Лисенков. -М.: Наука, 1973. - 175с.

52.Метельников С.И. К вопросу об иммунитете пчелиной моли к туберкулезной инфекции // Апитерария сегодня: материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии». -Рыбное. - 2008. - с. 13-16.

53.Методические указания МУК 4.2.1980-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2004, - Т 6, - № 4 - Режим доступа: http://www.antibiotic.rU/cmac/pdf/6 4 306.pdf.

54.Мингазова А.Н., Лиходед В.А., Шикова Ю.В., Жеребцова И.В., Мирсаева Ф.З., Лиходед А.В., Чуйкина Ю.С.. Патент РФ № 2315279 от 20.01.2008г. «Способ определения твердости мягких лекарственных форм».

55.Мухаметзянов, И.З. Планирование эксперимента [Текст] / И.З. Мухаметзянов. - М.: Наука, 1996. - 122с.

56.Насыров Х.М. Разработка и токсикофармакологическое изучение новой лекарственной формы прополиса - «Масло прополисное» / Х.М. Насыров, В.В. Наркевич, И.А. Акушев // Апитерария сегодня: материалы II

Международной научно-практической конференции «С биологической аптекой пчел в XXI век». - Уфа, 2000. - с. 232-237.

57.Нестеров И.М. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. - Санкт-Петербург, 2007.-56 с.

58.Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, JI.M. Цыбалова; под ред. Л.В. Осидак. — 3-е изд., доп. — СПб.:ИнформМед, 2010. — 216 с.

59,Орлова Н.В., Ермолина Л.В. Валидация методики количественного определения интерферона бета-1А методом обращено-фазной хроматографии // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 3. - Режим доступа: http://www.pharmjoumal.ru/articles/stati/validacziya-metodiki-kolichestvennogo-opredeleniya-interferona-beta-1 a-metodom-obrashhenno-fazovoi-xromatografii-5-noyabr-2013.

бО.Овсепян A.A., Бенедиктова Н.И., Захарченко М. В., Казаков P.E., Кондрашова М.Н., Литвинова Е.Г., Саакян И.Р., Сирота Т.В., Ставровская И.Г., Шварцбурд П.М. Антиоксидантное и иммунопротекторное действие экстракта личинок восковой моли при окислительном стрессе у крыс, вызванном потреблением корма, обогащенного железом. - 2009. - №1. -С.170-173.

61.Плужников М. С., Шантуров А. Г., Лавренова Г. В., Носуля Е. В. Слизистая оболочка носа. Механизмы гомеостаза и гомокинеза. СПб. 1995. С. 5-18

62.Пискунов Г. 3., Пискунов С.З. Клиническая ринология. - М., - 2002. - 390 с.

63.Практическая гинекология: клинические лекции / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 720 с.

64.Радутный, В.Н. Способ неоперативного лечения миомы матки с учетом нового взгляда на ее этиопатогенез / В.Н.Радутный, Ю.В.Шикова, А.В.Епифанова // Материалы I съезда терапевтов Забайкальского края. -Чита: РИЦ ЧГМА, 2013.- 57-60.

65.Рачков A.K. Перспективы и успехи в применении лечебно-профилактических препаратов на основе экстракта личинок большой восковой моли // Апитерария сегодня: материалы II Международной научно-практической конференции «С биологической аптекой пчел в XXI век». - Уфа, 2000. - с. 134-136.

66.Решетников, A.B. Особенности подготовки и проведения медико-социологических исследований / A.B. Решетников // Экономика здравоохранения. - 2001. - № 1. - С. 38-41.

67.Русакова H.JI. Характеристика системы крови женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза при включении в комплекс лечебных мероприятий продуктов пчеловодства: автореф. дис. ... канд. биол. наук: Арзамас, 2010 г. — 22 е.: ил.

68. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Власова Н.П. Возможности лечения больных с острыми респираторными вирусными инфекциями в настоящее время // Лечащий врач - № 1 -2013. - с. Ill- 115.

69.Свистушкин В.М., Шевчик Е.А. Острый риносинусит - современный взгляд на проблему // Русский медицинский журнал.- № 9. - 2014. - Режим доступа: http://www.rmj .ru/articles_9413 .htm.

70.Севастьянов Н.Р. Выращивание личинок восковой моли и изготовление спиртового экстракта из них // Апитерария сегодня: материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии». -Рыбное, 2008. - с. 59-64.

71.Семенов В.Ю., Краснопольский В.И., Тамазян Г.В., Гридчик А.Л. Охрана репродуктивного здоровья женщин в Московской области III Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - № 3. - С. 43-47.

72.Сергеева И.В., Камзалакова Н.И., Тихонова Е.П., Булыгин Г.В. Патогенез острых респираторных вирусных инфекций и гриппа // Практическая медицина - № 6 (61). - 2012. - с. 47-50.

73.Симонян, Е.В. Исследование фармакологических свойств разработанных суппозиториев с кислотой янтарной и экстрактом прополиса / Е.В.Симонян,

Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Г.П.Григорьева, А.Д.Ермолаев, А.В.Чернов, А.Т.Юмагужина, А.В.Епифанова // Вестник ЮУрГУ. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура - 2014. - № 3. - 61-65.

74.Симонян Е.В., Шикова Ю.В., Осипов М.В., Саедгалина О.Т., Григорьева Г.П., Юмагужина А.Т. Обоснование состава, разработка технологии и исследование фармакологическиз свойств ректальных суппозиториев, содержащих альбумин и экстракт прополиса // Фундаментальные исследования. - 2014. - №12(2). - с.348-351.

75. Способ определения твердости мягких лекарственных форм /А.Н.

Мингазова, В.А. Лиходед......К.А.Пупыкина, [и др.] //Патент РФ №

2315279. - Москва. -2008.

76. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года: утв. Приказом Минпромторга России от 23.10.2009 № 965 // Справочная правовая система «Консультант Плюс». Раздел «Законодательство». - Информ. банк «Версия Проф».

77.Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года: экспертная площадка открытого обсуждения // Фарма 2020. - Москва, 2008-2012. - Режим доступа: http ://www.pharma2020.ru/strategy .html.

78.Тенцова А.И. Методические указания к обработке результатов эксперимента по технологии лекарств / А.И. Тенцова, Т.А. Грешовый, В.А. Головкин, С.М. Махкамов. - Ташкент, 1980. - 71 с.

79.Технические описания ротационного вискозиметра типа РВ-8М - Москва. -1986.

80. Тихомиров А.Л. Бактериальный вагиноз. Всегда ли и только ли антибиотики? // Consilium Medicum. 2011. - 13(6). - с. 52-55.

81.Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Воспалительные заболевания женских половых органов. Брошюра практического гинеколога. - Москва, 2007. -40с.

82.Тихомиров А.Л. Тактика выбора антибиотика для терапии воспалительных заболеваний органов малого таза / А.Л. Тихомиров, Сарсания С.И. // Гинекология. - 2009. - Т. 11. - № 5. - с. 34-37.

83.Тумаков С.А. Хроматография на бумаге и в тонком слое. Теория и практика: учебное пособие для студентов, врачей и фармацевтов / С.А. Тумаков, P.A. Тимирбулатов, В.Я. Кириллова. - Самара: Сам-ГМУ. - 1999. -70 с.

84.Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни у детей - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 688 с. — ISBN 978-5-9704-1401-9.

85.Фархутдинов P.P., Лиховских В. А. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине -Уфа. - 1995 - 90с.

86.Филенко A.M., Омельянюк B.C. Спектрофотометрический анализ содержания прополиса в составе мультипробиотика «Апилакт» // Biotechnologia Acta - № 3 - T. 2 - 2009 - 94-101. Хлгатян C.B., Бержец В.М., Хлгатян E.B. Прополис: состав, биологические свойства и аллергенная активность // Успехи современной биологии. — 2008. — Т. 128. — № 1. — С. 77-88.

87.Хемилюминисцентные методы оценки функционального состояния животных: Методические рекомендации. - М.: Издательская группа «БДЦ -пресс», 2005. - 40 с.

88.Чеботарь И.В., Паршиков В.В. Исследование действия флуконазола, нистатина и композиции «кетоконазол-полиэтиленоксиды» на биопленки, сформированные грибами рода Candida. Акушерство и гинекология - М.: Гэотар-Медиа. - 2013. - 688 с.

89.Чегурова, А.К. Количественное определение белка в лиофилизированном маточном молочке / А.К.Чегурова, А.С.Заяц, Е.В.Симонян, Ю.В.Шикова, А.В.Епифанова, В.В.Петрова // IV межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы фармацевтической науки и практики» - Владикавказ, 2014. - 19-21.

90.Чумбуридзе Б.И., Кунчулия Л.Ш., Чиквиладзе Н.И. [и др.] Продукты пчеловодства для производства фармацевтических препаратов // Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5. - № 3. - с. 448-449.

91.Шаболов Д.Л. и соавт. Патент № 99106034/14 от 20.05.2000 г. «Способ оценки in vitro интравагинальных лекарственных форм».

92.Шамаева С.Х., Миронов А.Ю., Петрова K.M., Свешникова H.H. Микробиологический мониторинг патогенов ран у хирургических больных и их чувствительности к антимикробным препаратам // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2012. - №1. - С.138-141.

93.Шатова H.A., Москалева Е.П., Котелевцева C.B., Шигабутдинов А.Ф., Павельев Ю.А. Полоксамеры как инновационные вспомогательные вещества // Разработка и регистрация лекарственных средств.- № 5. - 2013. - с. 23 -29.

94.Шикова, Ю.В. Анализ современного состояния рынка лекарственных препаратов, применяемых в гинекологии / Ю.В.Шикова, С.Н.Ивакина, В.А.Лиходед, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, Н.А.Шиков // Сборник научных трудов II международного конгресса «Физическое и духовное здоровье: традиции и инновации» - Традиционная медицина -2012.-е. 1415.

95.Шикова, Ю.В. Антиоксидантные свойства экстракта личинок большой восковой моли / Ю.В.Шикова, Ю.Л.Баймурзина, В.А.Лиходед, Р.Р.Фархутдинов, А.В.Епифанова, З.Р.Кадырова, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов //Медицинский альманах-2011.- №2 (15)-с. 151-152.

96.Шикова Ю.В. Биофармацевтическое обоснование составов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм: дис. ... д-ра фарм. Наук. - Москва, 2005. - 360 с.

97.Шикова, Ю.В. Влияние высокомолекулярных соединений на адсорбционную активность мази / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Е.В.Симонян, А.В.Епифанова // Разработка и регистрация лекарственных средств - 2013. - №3. - с. 44-45.

98.Шикова, Ю.В. Влияние продуктов пчеловодства на процесс образования активных форм кислорода. Возможность их применения в составе лекарственных средств / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Р.Р.Фархутдинов, Е.В.Симонян, Ю.Л.Баймурзина, А.В.Епифанова, А.Г.Нэвес да Силва, В.В.Петрова, Е.В.Елова // Медицинский вестник Башкортостана - 2013. - № 6.-с. 151-153.

99.Шикова, Ю.В. Выбор оптимальной гидрофильной основы для вагинальных суппозиториев с продуктами пчеловодства / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Р.А.Зарипов, А.В.Епифанова, С.Б.Бахтиарова, З.Р.Кадырова // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2010. - с. 746.

100. Шикова, Ю.В. Выбор состава основы мази для акушерской практики / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, В.Н.Радутный, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, Н.А.Шиков, А.В.Браженко, З.Р.Кадырова, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Сборник Здоровье семьи — XXI век: Материалы XVI Международной научной конференции, 27 апреля - 4 мая 2012, Венгрия : в 2 частях / под ред. А. Я. Перевалова; Перм. гос. мед. академия; Урал, регион, центр питания. - Ч. II. - Пермь: ИПК «ОТ и ДО», 2012. — с. 166-168.

101. Шикова Ю.В. Изучение антиокислительной активности дибунола и экстракта прополиса в опытах in vitro / Ю.В. Шикова, Ю.Л. Баймурзина, Т.В. Кайбышев // Материалы 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции молодых ученых и студентов РБ с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» / БГМУ.- Уфа. - 2004. - с. 224-225.

102. Шикова, Ю.В. Изучение аминокислотного состава экстракта личинок большой восковой моли и гомогената трутневого расплода / Ю.В.Шикова,

г

В.А.Лиходед, Е.В.Симонян, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, Е.А.Евсельева, О.Н.Меренкова // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: химия, биология, фармация - 2014. - № 3 - 133-136.

103. Шикова, Ю.В. Изучение антиоксидантных свойств продуктов пчеловодства / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Р.Р.Фархутдинов, Ю.Л.Баймурзина, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов, А.В.Епифанова // Материалы всероссийской конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» - Самара, 2011. - с. 182-184.

104. Шикова, Ю.В. Использование продуктов пчеловодства в разработке составов лекарственных средств / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов, Ю.Л.Баймурзина, А.В.Епифанова, М.В.Мельников // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Роль науки в инновационном развитии сельского хозяйства. Инновационные технологии. Основа конкурентоспособности сельского хозяйства» - Уфа -2010.-е. 255-258.

105. Шикова, Ю.В. Лекарственные средства с высокомолекулярными соединениями / Ю.В.Шикова, А.В.Епифанова, В.А.Лиходед, С.Б.Бахтиярова P.A., Зарипов // Материалы Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» - Курск, 2011. - с. 221-223.

106. Шикова Ю.В. Лиходед В.А. Алтынбаев A.M. [и др.] Структурно-механические и биофармацевтические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом // Здравоохранение Башкортостана. - 2002. - №2. - с. 68-70.

107. Шикова, Ю.В. Математическое планирование - этап разработки суппозиториев / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, А.В.Епифанова, С.Б.Бахтиярова, З.Р.Кадырова, Ю.Л.Баймурзина, Р.А.Зарипов // Фармация -2010.-№ 7.-с. 33-36.

108. Шикова, Ю.В. О возможности использования математического планирования при разработке гинекологических суппозиториев с продуктами пчеловодства для комплексного лечения воспалительных

заболеваний / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, А.В.Епифанова, С.Б.Бахтиярова, З.Р.Кадырова, Ю.Л.Баймурзина // Медицинский альманах. - № 2(11). - 2010. - С.329-332.

109. Шикова, Ю.В. Обоснование применения продуктов пчеловодства в гинекологической практике / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, В.Н.Радутный, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, Н.А.Шиков // Мать и дитя в Кузбассе - 2012. -№4(51).- с.52-54.

110. Шикова, Ю.В. Определение антибактериальной активности мази, содержащей продукты пчеловодства / Ю.В.Шикова, Т.А.Лиходед, А.В.Епифанова, А.Г.Нэвес да Силва, В.В.Петрова, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Материалы международной научно-практической конференции «Пути развития пчеловодства в России через успешный опыт регионов России, стран СНГ и дальнего зарубежья» - Ярославль, 2011. - с. 178-179.

111. Шикова, Ю.В. Определение микробиологической чистоты суппозиториев с экстрактом прополиса и экстрактом личинок большой восковой моли / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Т.А.Лиходед, А.В.Епифанова, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Материалы международной научно-практической конференции «Современное пчеловодство. Проблемы, опыт, новые технологии» - Ярославль, 2010. - с. 166 - 168.

112. Шикова, Ю.В. Определение структурно-механических свойств вагинальных суппозиториев, содержащих экстракт личинок большой восковой моли и экстракт прополиса / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Р.А.Зарипов, С.Б.Бахтиярова, А.В.Епифанова // Сборник научных трудов конференции ученых РБ с международным участием «Научный прорыв -2010», посвященной Году Республики, Дню Республики - Уфа - 2010. - с. 64-66.

113. Шикова, Ю.В. Применение вспомогательных веществ в технологии мягких лекарственных средств / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Е.В.Елова, А.В.Епифанова // Труды VIII Всероссийской научно-практической

конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала. Проблемы и пути решения» - Санкт-Петербург, 2013. - с. 655656.

114. Шикова, Ю.В. Продукты пчеловодства в разработке лекарственных средств / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, А.В.Епифанова, А.Г.Нэвес да Силва, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Материалы 10 юбилейной Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2011», посвященной Году укрепления межнационального согласия, Дню Медицинского работника - Уфа, 2011. - с. 252-253.

115. Шикова, Ю.В. Разработка лекарственных средств с продуктами пчеловодства для комплексного лечения воспалительных заболеваний / Ю.В.Шикова, А.В.Епифанова, С.Б.Бахтиярова // Сборник трудов межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» - Уфа, 2009. - с. 365-366.

116. Шикова, Ю.В. Разработка состава и технологии гинекологических лекарственный средств / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, В.В.Петрова, А.В.Епифанова, Н.А.Шиков, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященная 95-летию Иркутского государственного медицинского университета «Инновационные технологии в фармации» -Иркутск, 2014.- 172-173.

117. Шикова, Ю.В. Реологические свойства суппозиториев с экстрактами личинок большой восковой моли и прополиса / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Т.А.Лиходед, А.В.Епифанова, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Материалы международной конференции «Пчеловодство - XXI век. Пчеловодство, апитерапия и качество жизни» - Москва, 2010 - с. 251-252.

118. Шикова, Ю.В. Роль современных вспомогательных веществ в производстве мягких лекарственных форм / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, А.Г.Нэвес да Силва, Е.Ф.Юничева // Сборник

научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции «Образование и наука: современное состояние и перспективы развития» - Тамбов, 2013 - 150-151.

119. Шикова, Ю.В. Ситуационный анализ потребительского рынка лекарственных средств, применяемых в гинекологии / Ю.В.Шикова, С.Н.Ивакина, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, Н.А.Шиков, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Международный конгресс: «Физическое и духовное здоровье: традиции и инновации» - Традиционная медицина - 2011. - № 5 -с. 417-420.

120. Шикова, Ю.В. Совершенствование лекарственной помощи гинекологическим больным / Ю.В.Шикова, С.Н.Ивакина, Т.А.Лиходед, А.В.Епифанова, Г.В.Аюпова, Н.А.Шиков, С.Б.Бахтиярова, Р.А.Зарипов // Фармация - 2011. - № 8. - с. 24-27.

121. Шикова, Ю.В. Современные вспомогательные вещества в изготовлении лекарств / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, З.Р.Кадырова, А.В.Епифанова, Е.В.Елова, А.В.Лиходед, Т.А.Хасанов, С.Б.Бахтиярова // Фармация - 2011. - № 6. - с. 33-36.

122. Шикова, Ю.В. Сравнительное изучение реологических свойств мази на эмульсионной и гелевой основе / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, А.И.Булгакова, А.В.Лиходед, А.В.Епифанова, В.В.Петрова, Е.Ф.Юничева // Медицинский альманах - 2013. - №2 (26). - с. 194-196.

123. Шикова, Ю.В. Стандартизация вагинальных суппозиториев, содержащих природные биологически активные компоненты, по сумме флавоноидов / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Е.В.Симонян, А.В.Епифанова // X международна научна практична конференция, «Найновите научни постижения» - София, 2014.-14-17.

124. Шишкина A.B., Багирова В. Л. Анализ отечественного фармацевтического рынка мягких лекарственных форм // Фармация. - №1. -2013. - с. 28-30.

125. Шишкова Ю.С., Симонян Е.В., Абрамовских О.С., Шикова Ю.В., Хасаиова Д.Н., Липская А.Д., Ушакова В.А. Изучение антимикробной активности некоторых двухосновных карбоновых кислот в сочетании с прополисом // Медицинский альманах. - 2014. - №1 (31). - с.99-101.

126. Albala-Hurtado S., Novella-Rodriguez S., Veciana-Nogues M.T., Marine -Font A. // J. Chrom. A. - 1997. - Vol. 778. - P. 243-246.

127. Bankov V., Marcucci M.C., Cimova S., et all. Antibacterial diterpenic acid from propolis. Z. Natuurforsch C. - 1996. - Vol. 51, № 5-6. - P. 277-280.

128. Beatrice L. Pool-Zobel et al. Isoflavonoids and lignans have different potentials to modulate oxidative genetic damage in human colon cells//Carcinogenesis. 2000. - Vol.21. - №6. - P. 1247-1252.

129. Buhler, V. Polyvinylpyrrolidone - Excipients for Pharmaceuticals / V. Biihler // Berlin : Springer-Verlag, Heidelberg. - 2005. - 263 p.

130. Chao Wu Xiao, Mary R.L'Abbe, G.Sarwar Gilani, Gerard M. Cooke, Ivan H. Curran,Suzanne A. Papademetriou Dietary Soy Protein isolate and isoflavones modulate hepatic thyroid hormone receptors in rats//American Society for Nutritional Sciences. - 2004. - Vol.134 - P.743-749.

131. Egorova S.N., Kamaeva S.S., Ziganshina L.E. Dimephosphone foamspray development to use in gynegology // Pharmacy World & Science. - 1995. - Vol. 17. -№3.-P. E 16.

132. Egorova S.N., Kamaeva S.S., Ziganshina L.E. The substantiation of the dimephosphone concentration in ointment composition for dermatocosmetology // Pharmacy World & Science. - 1995. - Vol. 17. - № 5. - P. J 26.

133. Elmer, G. W. Introduction // The microbes power of probiotics: improving your health with beneficial Binghamton / G.W. Elmer, L.V. Mcfarland, M. Mcfarland // N.Y. 2007. - P. 1-24.

134. F. Ferrari / Pharm. Dev. and Tech. - 1996. - Vol. 1, № 2. - P. 159-164.

135. Franklin, G. A. Emergence of resistant microbes in critical care units is transient, despite an unrestricted formulary and multiple antibiotic trials / G.A. Franklin, K.B. Moore, J.W. Snyder et al. // Surg. Infect. 2002. - 3(2). - P. 135-44.

136. Kabanov, A. V. Pluronic block copolymers: novel functional molecules for gene therapy / A. V. Kabanov , P. Lemieux , S. Vinogradov , V. Alakhov//Advanced drug delivery reviews. - 2002. - V. 54. - №. 2. - p. 223-233.

137. Kasius, J. C. Antibiotic prophylaxis for hysteroscopy evaluation of the uterine cavity / J.C. Kasius, F.J. Broekmans, B.C. Fauser et al. // Fertil Steril. 2011.-95(2). -P. 792-794.

138. Knipe, J. M. Multiresponsive polyanionic microgels with inverse pH responsive behavior by encapsulationa f polycationic nanogels / J. M. Knipe, F. Chen, N. A. Peppas //Journal of Applied Polymer Science. - 2014. - T. 131. - № 7.

139. Marish Z. Rubinstein, Golonder M. Supressiin if HIV-1 repliation by propolis and his immunorgulatory effect. Drugs Exp. And clin. Res. - 1997. -Vol. 23. №2.-P. 89-96.

140. ICH (1995) International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Guideline for Industry. Text on Validation of Analytical Procedures (Q2A) [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/UCM073381 .pdf /.

141. ICH (1996) International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Guideline for Industry. Validation of Analytical Procedures: Methodology (Q2B) [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/UCM073384.pdf /.

142. Lipsky В.А. Treatment of bacterial prostatitis / B.A. Lipsky, I. Byren, C.T. Hoey //Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50. -N. 12. - P. 1641-1652.

143. Meizoso Т., Rivera Т., Fernandez-Acenero M.J. et al. Intrauterine candidiasis: report of four cases // Arch Gynecol Obstet. - 2008. - 24 (4). - p. 77—79.

144. Narayana K. Raj, Reddy M.Sripal, Chaluvadi M.R., Krishna D.R. Bioflavonoids classification, pharmacological, biochemical effects and therapeutic potential // Indian Journal of Pharmacology - 2001. - Vol. 33. - P.2-16.

145. Red Book: 2010. Report of the Committee on Infection Diseases. 27th: American Academy of Pediatrics, 2010.

146. Rui, Miguel Pereira Paz. Studien zur kontrollierten Freisetzung biologischaktiver Substanzen aus resorbierbaren Nano- und Mikrosphären / Miguel Pereira Paz Rui: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften. - Deutschland. - 2004. - 180 s.

147. Satir P. How cillia move // Scientific American. 1974. Vol. 231. P. 45-46

148. Sante Beauteye [Electronic resource] // Santen / Santen Pharmaceutical Co., Ltd. - Osaka, Japan, 2014. - Mode of access: http://www, santen. co. j p/j a/healthcare/eye/products/otc/pdf/ santebeautey e E.pdf.

149.Siva Vaithiyalingam / Pharm. Technol. - 2000. - Vol. 42, № 6. - P. 420-421.

150. Shikova, Y.V. Development of structure complex suppositories for intestinal inflammatory diseases / Y.V.Shikova, V.A.Likhoded, V.V.Petrova, A.V.Epifanova, A.G.Neves da Silva, N.A.Shikov, S.B.Bakhtiyarova, R.A.Zarypov // Proceedings of the 1st international academic conference Applied and Fundamental Studies hosted by the Publishing House «Science and Innovation Center», and the International Journal of Advanced Studies. - St. Louis, Missouri, USA.-2012.-p.66-72.

151. Patterson J.L., Stull-Lane A, Girerd PH, Jefferson KK. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bacterial-vaginosis-associated anaerobes. Microbiology. 2010; 156 (Pt 2):392-9.

152. Pylek kwiatowy obnoze pszczele w farmacji i medycynie. Teoria, technologia, zastosowanie lecznicze: monografia / [A.I. Tichonow, K. Sodzawiczny, S.A. Tichonowa, T.G. Jarnych i dr.]. Pod red. A.I. Tichonowa. — Krakow: Apipol-Pharma, 2008. — 274 s.

153. Polatti F. Bacterial vaginosis, Atopobium vaginae and nifuratel // Curr Clin Pharmacol. - 2012. - 7 (1). - p. 36—40.

154. Uhrich, K.E. Polymeric systems for controlled drug release / K.E. Uhrich,S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff // Chemical Review. -1999.-V. 99.-P. 3181 -3198.

155. Zeev M. S. Diagnosis of dry eye disease and emerging technologies [Text] / M. S. Zeev, D. D. Miller, R. Latkany // Clin. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 8. -P. 581-590.

156. Zhenshu Zhu, Chen Xie, Qin Liu, Xu Zhen, Xianchuang Zheng, WeiWu, Rutian Li, Yin Ding, Xiqun Jiang, Baorui Liu The effect of hydrophilic chain length and iRGD on drug delivery from poly (e-caprolactone)-poly (N-vinylpyrrolidone) nanoparticles //Biomaterials. - 2011. - V. 32. - №. 35. - p. 9525-9535.

157. Zolnik B. Effect of acidic pH on PLGA microsphere degradation and release/ Zolnik B., Burgess D. - Journal of Controlled Release. - 2007. - V. 122. -P. 338-344.

158. Wegner, C. Laquinimod interferes with migratory capacity of T cells and reduces IL-17 levels, inflammatory demyelination and acute axonal damage in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis / C. Wegner, Christine Stadelmann, Ramona Pförtner, Emanuel Raymond, Sara Feigelson, Ronen Alon, Bracha Timan, Liat Hayardeny, Wolfgang Brück // Journal of Neuroimmunology. -2010.-V.227.-Iss. l.-p. 133-143.

159.Willis M.D., Rudge P., Walters R.J. Subacute sclerosing panencephalitis: rapidly progressive cognitive decline in a young patient // British Journal of Hospital Medicine, 2013. - V. 74. - Iss. 3. - p. 172 - 173.