Разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы с метионином и густым экстрактом расторопши пятнистой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Цветкова Зоя Евгеньевна

• Цветкова Зоя Евгеньевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Цветкова Зоя Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Проблемы рациональной фармакотерапии в гериатрии

1.2 Неалкогольный стеатогепатоз. Патогенез и современная фармакотерапия

1.3 Атеросклероз. Патогенез и современная фармакотерапия

1.4 Метионин как гепатопротекторная аминокислота

1.5 Роль флаволигнанового комплекса плодов расторопши пятнистой в регенерации печени

1.6 Технологические аспекты получения густого экстракта плодов расторопши пятнистой

1.7 Современные подходы к созданию гранулированных лекарственных

форм

1.8 Обзор аналитических методик определения флаволигнанового комплекса плодов расторопши пятнистой и метионина

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования и оборудование

2.1.1 Фармацевтические субстанции

2.1.2 Оборудование

2.2 Методы исследования

2.2.1 Фармацевтико-технологические методы

2.2.2 Биофармацевтические методы

2.2.3 Физико-химические методы

2.2.4 Статистические методы

2.2.5 Методы определения сроков годности

2.3 Дизайн исследования

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ГУСТОГО ЭКСТРАКТА ПЛОДОВ

РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ

3.1 Выбор режима экстракции флаволигнанового комплекса из плодов Silybum marianum

3.1.1 Выбор режима измельчения растительного сырья и определение размера рабочей фракции

3.1.2 Анализ извлечений, полученных из плодов S. marianum, измельченных в шаровой вибрационной мельнице

3.1.3 Анализ извлечений, полученных из плодов S. marianum, измельченных в шаровой вибрационной мельнице, обрабатываемых на стадии намачивания ультразвуком

3.1.4 Анализ извлечений, полученных из плодов S. marianum, измельченных в дисковой мельнице

3.1.5 Анализ извлечений, полученных из плодов S. marianum, измельченных в дисковой мельнице, обрабатываемых на стадии намачивания ультразвуком

3.1.6 Определение оптимального времени ультразвуковой обработки плодов расторопши пятнистой и экстрагента

3.1.7 Определение оптимальной частоты ультразвука для обработки плодов расторопши пятнистой и экстрагента

3.2 Разработка технологической схемы получения густого экстракта плодов шапапыш

3.3 Анализ густого экстракта шапапыш методом ВЭЖХ

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4 Разработка состава, технологии и норм качества гранул с метионином и густым экстрактом расторопши пятнистой

4.1 Определение технологических характеристик субстанции метионина

4.2 Изучение растворимости и смачиваемости субстанции метионина

4.3 Обоснование выбора вспомогательных веществ

4.4 Обоснование концентрации увлажнителя с поливинилпирролидоном

4.5 Разработка технологии получения гранулированной лекарственной формы на основе метионина и густого экстракта 5. шапапыш

4.6 Результаты качественного и количественного определения метионина и флаволигнанового комплекса в гранулах

4.6.1 Результаты спектрофотометрического определения метионина и флаволигнанового комплекса в гранулах «Метсилив»

4.6.2 Результаты количественного определения метионина и флаволигнанового комплекса в гранулах «Метсилив» методом ВЭЖХ

4.6.3 Результаты идентификации метионина и флаволигнанового комплекса в гранулах методом ТСХ

4.7 Изучение сроков годности гериатрических гранул «Метсилив»

4.8 Определение норм качества гранул на основе метионина и густого экстракта плодов расторопши пятнистой

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФС - Активная фармацевтическая субстанция

БАВ - Биологически активное вещество

БАД - Биологически активная добавка

ВР - Стадия вспомогательных работ

ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГПЦ - Гидроксипропилцеллюлоза

ГПМЦ - Гидроксипропилметилцеллюлоза

ГФ - Государственная фармакопея

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ЛПВП - Липопротеины высокой плотности

ЛПНП - Липопротеины низкой плотности

ЛРС - Лекарственное растительное сырье

ЛС - Лекарственное средство

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МКЦ - Микрокристаллическая целлюлоза

МЦ - Метилцеллюлоза

МНН - Международное непатентованное наименование

МО - Модельный образец

ОФ - Обращенно фазный

ПАВ - Поверхностно активные вещества

ПВП - Поливинилпирролидон

ПВС - Поливиниловый спирт

ПЭГ - Полиэтиленгликоль

СО - Стандартный образец

ТАГ - Триацилглицериды

ТСХ - Тонкослойная хроматография

ТП - Стадия технологического процесса

УМО - Стадия упаковки, маркировки, отправки

УФ - Ультрафиолетовая область спектра

ФЭК - Фотоэлектроколориметрия

ЭЦ - Этилцеллюлоза

КаКМЦ - Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы

БАМ - Б-аденозилметионин

5. шапапыш - 5йуЪыш шапапыш (Ь.)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы с метионином и густым экстрактом расторопши пятнистой»

Актуальность темы.

Одной из важнейших демографических тенденций современности является старение населения. В декабре 2016 года прирост численности населения пожилого и старческого возраста за последние пять лет составил 11,8%, а количество жителей Российской Федерации в возрасте 60 лет и старше - около 20% от общего числа (Росстат, 2016). В связи с этим возникает необходимость оказания рациональной фармакотерапевтической помощи пациентам пожилого и старческого возраста.

Особенностью гериатрической терапии является наличие полиморбидных состояний у пациентов, что, как правило, сопровождается использованием комбинаций различных лекарственных средств. Пациенты в возрасте старше 60 лет в 55% случаев получают до 5 препаратов единовременно, в 42% - 6-9, 10 и более лекарственных средств принимают 3% больных (Бурков С.Г., Арутюнов А.Т., Егорова Н.В. и др., 2010). Однако полипрагмазия, особенно у пожилых пациентов, может приводить к изменению фармакологических свойств лекарственных веществ в организме, и как следствие к проявлению побочных эффектов. Риск развития нежелательных последствий фармакотерапии у пациентов старше 60 лет в 2-3 раза выше, чем у пациентов средней возрастной группы (Банькова Е.М., Петров С.А., 2014). Исходя из этого, одним из важнейших принципов лекарственной терапии в геронтологической практике является необходимость снижения перегрузки организма пациентов лекарственными препаратами.

В этой связи целесообразным является применение в терапии пожилых пациентов гериатрических препаратов за счет внедрения оптимальных комбинированных составов лекарственных средств на основе витаминно-минеральных комплексов, аминокислот и экстрактов из лекарственного расти-

тельного сырья, преимуществом которых считается низкая токсичность и, как следствие, возможность длительного применения без существенных побочных эффектов.

Следует отметить, что неалкогольный стеатогепатоз и атеросклероз относятся к патологиям, которые наиболее часто развиваются в пожилом и старческом возрасте (Ярыгина В.Н., Мелентьева А.С., 2010). Эти патологии имеют схожий патогенез, однако, на современном рынке лекарственных средств отсутствуют комбинированные препараты натурального происхождения, совмещающие воздействие на патологические изменения паренхимы печени и атеро-склеротические изменения сосудов.

Лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики неалкогольного стеатогепатоза и атеросклероза, направлены на снижение уровня свободного холестерина и одновременное повышение синтеза лецитина. Такой биохимический эффект отмечен у незаменимой аминокислоты - метионина. Кроме того, известно, что флаволигнаны плодов расторопши пятнистой (57-¡уЪит шапапиш (Ь.)) обладают гепатопротекторной активностью, и на основе экстрактов этого лекарственного растительного сырья известен ряд препаратов: Карсил, Гепафор, Силимар, Легалон, Силимарин, Силибинин, Сибектан, Ибе-рогаст, Гепабене (Звенигородская Л.А., Черкашина Е.А., 2011).

Таким образом, рациональным, с нашей точки зрения, является разработка комбинированного гериатрического препарата для комплексного лечения и профилактики неалкогольного стеатогепатоза и атеросклероза с метионином и флаволигнановым комплексом, входящим в состав густого экстракта плодов расторопши пятнистой (БИуЪиш шапапиш (Ь.)).

Степень разработанности темы

В России гериатрическая фармакотерапия является относительно новым направлением исследований. Изучению рациональной медикаментозной терапии пожилых пациентов посвящены работы Дворецкого Л.И. (1991, 2009 г.); Белоусова Ю.Б., Леоновой М.В. (2008 г.), Лабезника Л.Б., Конева Ю.В. (2016

г.). Данные исследования направлены в большей степени на клинические аспекты фармакотерапии гериатрических пациентов. Несмотря на необходимость развития гериатрической фармакотерапии, в России исследований по разработке препаратов для пожилых пациентов практически не проводилось.

Известны работы, направленные на изучение фармакологической активности метионина и его метаболита Б-аденозил-метионин и разработку лекарственных форм на их основе. Результаты исследований гепатопротекторной активности метионина отражены в работах Кабановой С.Н., Тельца Л.П., Зорки-ной А.В. (2001 г.), Ткаченко П.Е., Павлова А.И., Комковой И.И., Маевской М.В., Ивашкина В.Т. (2015 г.). Глинник С.В. и Ринейской О.Н. (2009 г.) были изучены антиоксидантные свойства метионина. Исследования Загайко А.Л., Брюхановой Т.А. (2015 г.) направлены на разработку рациональной комбинации метионина и эссенциальных фосфолипидов. Однако работ по разработке гранул с метионином ранее не проводилось, а на фармацевтическом рынке России зарегистрированы только таблетки «Метионин».

Плоды расторопши пятнистой являются наиболее широко используемым лекарственным растительным сырьем при заболеваниях печени, что подтверждается исследованиями, направленными на разработку экстрактов из плодов расторопши пятнистой. Так, в работах Куркина В.А., Лебедева А.А., Авдеевой Е.В., Запесочной Г.Г., Первушкина С.В. и др. (1998, 1999 г.); Щекатихиной А.С., Власовой Т.М., Курченко В.П. (2008 г.), Антонова О.К. (2009 г.) изложены методики получения сухого экстракта плодов расторопши пятнистой с использованием стадии обезжиривания растительного сырья. Куркиным В.А., Авдеевой Е.В., Рыжовым В.М., Мизиной П.Г., Лужновым Н.Д., Алексенко П.В., Грядуновым П.Е. (2009 г.) была предложена технология получения сухого экстракта плодов расторопши пятнистой методом мацерации с последующей сушкой с помощью калориферной или распылительной сушилки. В 2009 году Платоновым И.А. был предложен метод экстракции комплекса биологически активных веществ расторопши пятнистой субкритической водой. В работах

Науменко А.Г., Шевченко А.М. (2015) для получения сухого экстракта плодов расторопши пятнистой использовался метод реперколяции с завершенным циклом и последующей сорбцией экстракта полипласдоном ХЬ-10. Однако, следует отметить, что исследований по разработке технологии получения густого экстракта плодов расторопши пятнистой с использованием ультразвуковой обработки сырья и экстрагента ранее не проводилось.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования - разработка состава и технологии гранул с метиони-ном и густым экстрактом плодов расторопши пятнистой, предназначенных для гериатрии.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработка методики получения густого экстракта из плодов расторопши пятнистой (5йуЪыш шапапыш (Ь.)) и методов его анализа.

2. Разработка состава и технологии гранул с метионином и густым экстрактом плодов расторопши пятнистой (5йуЪыш шапапыш (Ь.)).

3. Подбор методик идентификации и количественного определения метионина и флаволигнанового комплекса в гранулированной лекарственной форме.

4. Определение норм качества гранулированной лекарственной формы с метионином и густым экстрактом плодов расторопши пятнистой.

5. Изучение сроков годности разрабатываемой гранулированной лекарственной формы с метионином и густым экстрактом плодов расторопши пятнистой (5йуЪыш шапапыш (Ь.)).

Научная новизна исследований.

Впервые разработана методика экстракции флаволигнанов из плодов расторопши пятнистой (5йуЪыш шапапыш (Ь.)), с использованием ультразвуковой обработки сырья и разработана технология производства густого экстракта плодов расторопши пятнистой. В отличие от существующих методов экстрак-

ции, предложенная технология позволяет увеличить выход флаволигнанового комплекса, а также извлекать помимо целевого комплекса биологически активных веществ существенное количество хлорогеновой кислоты и дигидроквер-цетина, обладающих выраженной антиоксидантной активностью. Сформирована технологическая схема получения густого экстракта расторопши пятнистой. Новизна технологии подтверждается свидетельством ноу-хау № 254 от 21.06.2018 (Приложение 1).

Впервые предложены состав и технология комбинированного гранулированного фитопрепарата на основе метионина и густого экстракта плодов расто-ропши пятнистой (БИуЪиш шапапиш (Ь.)) для лечения и профилактики наиболее распространенных сочетанных патологий пожилых пациентов - неалкогольного стеатогепатоза и атеросклероза, в отличие от монопрепаратов, зарегистрированных в России. Новизна состава подтверждается свидетельством ноу-хау № 253 от 21.06.2018 (Приложение 1).

Теоретическая и практическая значимость работы Предложена технология производства густого экстракта плодов расто-ропши пятнистой с использованием ультразвуковой обработки измельченного растительного сырья и экстрагента. Разработанная технология позволяет увеличить выход целевого комплекса биологически активных веществ, а также дополнительно извлекать флавоноиды, обладающие антиоксидантной активностью. Разработан лабораторный регламент на производство густого экстракта плодов расторопши пятнистой. Технологическая апробация методики получения и стандартизации густого экстракта подтверждена актом внедрения от 27.02.2018 ЗАО «Вифитех» (Приложение 2).

Фрагменты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») и кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии НИУ «БелГУ» по дисциплине «Фармацевтическая химия» (Приложение 2).

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили литературные данные зарубежных и отечественных авторов, направленные на изучение технологии получения экстрактов расторопши пятнистой, оптимизацию процессов экстракции посредством ультразвуковой обработки растительного сырья и экстра-гента, повышение растворимости фармацевтических субстанций. В работе использовались обще-логические методы исследования: сравнительный, графический, статистический и др. Для разработки состава и технологии гранул использовались такие химико-технологические методы как экстракция, гранулирование, микроструктурирование. Идентификацию и количественное определение метионина и флаволигнанов густого экстракта плодов расторопши пятнистой осуществляли с помощью физико-химических методов: ультрафиолетовая (УФ) спектрофотометрия, фотоэлектроколориметрия (ФЭК), тонкослойная хроматография (ТСХ), обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ ВЭЖХ). Для характеристики показателей качества гранул использовались фармацевтико-технологические, изложенные в Государственной Фармакопее Российской Федерации 13-го издания и биофармацевтические методы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты разработки технологии получения комплекса флаволигнанов из плодов расторопши пятнистой (БИуЬыш шапапыш (Ь.)) в форме густого экстракта.

2. Результаты разработки состава и технологии получения гранул с метионином и густым экстрактом плодов расторопши пятнистой (БИуЬыш шапапыш (Ь.).

3. Результаты идентификации и количественного определения метионина и флаволигнанового комплекса в модельных образцах гранул.

4. Результаты определения норм качества гранул с метионином и густым экстрактом плодов расторопши пятнистой (БИуЬыш шапапыш (Ь.).

5. Результаты изучения сроков годности и норм качества гранулированной лекарственной формы на основе метионина и густого экстракта плодов расторопши пятнистой.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты научных исследований обсуждались на конференциях: «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (г. Белгород, 12-17 апреля 2013 года), «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (г. Белгород, 9-16 апреля 2014 года), III Международная молодежная школа проектного управления «Пегас-2014» (г. Белгород, 1-6 июля 2014 года), II научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века» (г. Москва, 11-12 декабря 2014 года), «Актуальные тенденции фармацевтической технологии в рамках научной сессии фармацевтического факультета медицинского института» (г. Белгород, 09 апреля 2015 года), V Всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2015 года), I Международный научный форум «Наука будущего - наука молодых» (г. Севастополь, 29 сентября - 2 октября 2015 года), региональная научно-практическая конференция молодых исследователей «Перспективные инновационные разработки молодых исследователей Белгородской области - развитию региона», аккредитованная в качестве итогового мероприятия по программе «УМНИК» (г. Белгород, 9 ноября 2015 года), ^-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Беликовские чтения» (г. Пятигорск, 1-2 декабря 2015 года), секционное заседание «Актуальные тенденции фармацевтической технологии в рамках научной сессии фармацевтического факультета медицинского института» (г. Белгород, 4 апреля 2016 года), VI Всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-Петербург, 25-26 апреля

2016 года), II Междисциплинарный медицинский форум (г. Белгород, 15-16 марта 2017 года), Международный молодежный научно-практический форум «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (г. Оренбург, 19-21 апреля

2017 года), III Международный научный форум «Наука будущего - наука молодых» (г. Нижний Новгород, 12-14 сентября 2017 года).

Публикации по работе

По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 3 в изданиях перечня ВАК, 2 статьи опубликованы в журналах, входящих в реферативную базу Scopus.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИУ «БелГУ» в рамках научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 62 рисунка, состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы, включающего 155 источников, из них 63 зарубежных, 5 приложений.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Проблемы рациональной фармакотерапии в гериатрии

На сегодняшний день одной из важнейших демографических тенденций является увеличение продолжительности жизни. На рисунке 1 представлена динамика увеличения численности населения пожилого и старческого возраста за последние 5 лет.

11,8%

I

Рисунок 1 - Прирост численности населения пожилого и старческого

возраста (тыс. человек)

Из рисунка 1 видно, что в декабре 2016 года прирост численности населения пожилого и старческого возраста за пять лет составил 11,8%, а количество жителей Российской Федерации в возрасте 60 лет и старше составило около 20% от общей численности населения [79].

В этой связи медикаментозное лечение возрастных пациентов представляет серьезную проблему современного здравоохранения, что связано с рядом особенностей гериатрических больных.

В среднем у пожилых пациентов диагностируется не менее 5 болезней [14, 80, 108]. Полиморбизм проявляется, как правило, у пациентов старше 40-45 лет [119, 134]. Одновременно с этим наблюдается увеличение числа хронических патологий. Наличие полиморбидных состояний приводит к необходимости медикаментозной терапии различными группами лекарственных средств

(ЛС) [27, 96, 99]. По статистике полипрагмазия встречается у 56% пациентов моложе 65 лет и у 73%о старше 65 лет [58]. Однако, одновременный прием большого количества препаратов может приводить к изменению их фармакологических свойств в организме, что ведет к большей вероятности возникновения побочных реакций организма. Исходя из этого, одним из основных положений гериатрической фармакологии является необходимость снижения больших нагрузок лекарственными препаратами [107, 142].

Еще одной особенностью пациентов пожилого возраста является изменение фармакодинамики и фармакокинетики препаратов [109, 147]. Известно, что чем старше пациент, тем ниже абсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к изменениям в распределении ЛС в организме, нарушению метаболизма в печени и уменьшению экскреции препаратов в связи с функциональными нарушениями в почках [12, 139, 149]. Нарушения всасывания препаратов обусловлены атрофическими процессами слизистой ЖКТ, снижением его функций. Установлено, что снижение кровотока и интенсивности микроциркуляции у пожилых людей способствует увеличению длительности действия циркулирующих лекарств и изменению их распределения, кумуляции определенных препаратов, увеличению побочных реакций, что повышает риск развития лекарственной интоксикации. Показано, что возрастные нарушения в организме связаны с изменениями водно-электролитного и липидного обмена: уменьшается содержание воды и увеличивается масса жировой ткани [59, 97, 145].

Перечисленные факторы обуславливают высокий риск токсических и нежелательных воздействий лекарств на организм гериатрических пациентов. Так риск проявления побочных эффектов медикаментозной терапии у людей старше 60 лет в 2-3 раза выше, чем у средней возрастной категории, а наибольшее число смертельных случаев, связанных с приемом лекарств, приходится на возрастную группу 80-90 лет [1].

Несмотря на то, что перечисленные факторы требуют особенного подхода к медикаментозной терапии пожилых пациентов, ни в одной фармакопее мира не приведены требования для гериатрических препаратов.

Тем не менее, в международной классификации болезней (МКБ-10) выделена группа «Я54 Старость». По данным государственного реестра и регистра лекарственных средств [24, 68] для фармакотерапии данной нозологической группы предназначены 66 товаров аптечного ассортимента, включающие ЛС и биологически активные добавки (БАД). В ходе анализа ассортимента был сформирован информационный массив, включающий торговые наименования, действующие вещества, формы выпуска и производителей гериатрических препаратов. На основании данных информационного массива были построены диаграммы, иллюстрирующие структуру ассортимента гериатрических препаратов (приложение 3).

По результатам анализа ассортимента гериатрических препаратов построена лепестковая диаграмма, представленная на рисунке 2 и характеризующая ассортимент гериатрических препаратов.

Синтетические компоненты, %

Капсулы, %

Рисунок 2 - Лепестковая диаграмма, характеризующая ассортимент гериатрических

препаратов

Из диаграммы рисунка 2 видно, что на фармацевтическом рынке России отмечается дефицит препаратов, направленных на лечение пожилых пациентов.

Основную долю целевого сегмента составляют или БАД (19%) и монопрепараты на основе синтетических субстанций (44%). Из рисунка 2 также видно, что гепатопротекторы и гиполипидемические средства составляют 2% и 3% структуры ассортимента соответственно, что еще раз подтверждает актуальность направления исследования. Также следует отметить, что в структуру гериатрических препаратов входит капсулированная БАД «Гептолексин», одним из активных компонентов которой является сухой экстракт расторопши пятнистой. Кроме того, большая часть ассортимента гериатрических препаратов производится зарубежными компаниями (64%). Установлено, что гериатрические препараты, представленные на фармацевтическом рынке России, выпускаются в таких формах как капсулы (31%) и таблетки, прием которых бывает затруднительным для пожилых пациентов. В сегменте гериатрических препаратов, зарегистрированных на фармацевтическом рынке России, присутствует только 1 препарат в форме шипучих гранул для приготовления раствора - «Элькар» на основе левокарнитина. В этой связи перспективной становится разработка комбинированного гериатрического препарата в форме гранул для приготовления раствора, как наиболее удобной лекарственной формы для приема пожилыми пациентами.

Пожилые люди часто подвержены дисфагии - трудностям в процессе глотания. Так в 2002 году Wright D. проводил исследование комплаентности приема лекарственных препаратов пожилыми пациентами в домах престарелых. Было установлено, что 15% пациентов сообщили о трудностях с глотанием таблеток и капсул, а 27% отказались принимать лекарство в твердой форме по причине дисфагии [155]. Данный аспект принимается во внимание при назначении пероральных лекарственных форм гериатрическим пациентам. Предпочтение в этой связи отдается мелкодисперсным твердым системам, твердым лекарственным формам, растворяемым в воде, или жидким лекарственным формам в сравнении с классическими таблетками или капсулами [19, 103]. В этой связи перспективным является использование в

геронтологической терапии гранул для приготовления раствора, как наиболее удобной лекарственной формой для приема пожилыми пациентами.

1.2 Неалкогольный стеатогепатоз. Патогенез и современная

фармакотерапия

Как было отмечено ранее, неалкогольный стеатогепатоз в сочетании с атеросклерозом наиболее часто одновременно диагностируются у пациентов пожилого возраста. В 2007 г. в России была проведена скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольного стеатогепатоза и определению факторов риска развития заболевания. В эту программу были включены пациенты в возрасте 18-80 лет, приходившие на прием к терапевтам поликлиник независимо от причины обращения. При обследовании 30787 пациентов в поликлинике неалкогольная жировая болезнь печени была отмечена у 26,1% пациентов. В этой группе стеатоз определен в 79,9%, неалкогольный стеатоге-патит — у 17,1%, цирроз печени — у 3% [30, 46].

Неалкогольный стеатогепатоз (жировой гепатоз, стеатоз печени, жировая дистрофия печени), представляет собой самостоятельное заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией гепатоцитов в виде патологического внутри- и/или внеклеточного отложения липидных капель [66, 148]. Впервые в качестве самостоятельной нозологической единицы неалкогольную жировую болезнь печени описал J. Ludwig в 1980 г [127]. Морфологически неалкогольный стеатоз печени характеризуется накоплением жировых везикул в более чем 5% гепатоцитов [13, 143]. Неалкогольная жировая болезнь печени в настоящее время является одним из распространенных хронических заболеваний печени: распространенность в общей популяции западных стран составляет 20-40%, а по некоторым данным достигает 46% [67, 101, 126].

Неалкогольный стеатогепатоз печени - медленно прогрессирующее заболевание [77, 94, 95, 102, 128]. Это доказали McPherson и его коллеги в 2014 г., проводя серийные биопсии печени у 108 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени со средним интервалом 6,6 лет. Прогрессирование неалкогольного стеатогепатоза в неалкогольный стеатогепатит было отмечено у 44% пациентов; у 27 пациентов болезнь трансформировалась в фиброз, из них у 22% - в мостовидный фиброз (III степень по шкале Knodell) [130]. Также следует отметить, что если не вмешиваться в течение болезни, то в 13-15% случаев стеатогепатит трансформируется в цирроз печени, минуя стадии фиброза печени [90, 132, 153].

Существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск про-грессирования неалкогольной жировой болезни печени с развитием стеатогепа-тита и фиброза, одним из них является возраст пациента более 45 лет [67, 106].

На сегодняшний день не существует специфической терапии неалкогольного стеатогепатоза и стеатогепатита [113, 116]. Это связано с тем, что в функциональных нарушениях печени участвует большое количество ключевых механизмов, которые представлены селективными мишенями для разных биологических методов воздействия. В таблице 1 представлены лекарственные препараты, которые в настоящее время применяют при фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени [46, 100, 121, 141, 144].

Таблица 1 - Лекарственные препараты, применяемые в современной

фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени

Фармакологическая группа Лекарственные препараты

1 2

Гепатопротекторы Эссенциальные фосфолипиды, метионин, адеме-тионин, флавоноиды, урсодезоксихолиевую кислоту

Антиоксиданты а-Токоферол, а-липоевая кислота, Р-каротин, бетаин, лецитин, К-ацетилцистеин, селен

Гиполипидемические препараты Аторвастатин, орлистат

Пероральные сахароснижающие средства (Бигуаниды) Метформин

Антимикробные препараты Метронидазол, нифуроксазид, рифаксимин

Как видно из таблицы 1, в современной фармакотерапии неалкогольного стеатоза используются гепатопротекторы, их применение считается наиболее рациональным, т.к. их действие направлено на профилактику прогрессирующего неалкогольного стеатогепатоза, который у большей части пациентов характеризуется длительным стабильным бессимптомным течением [77, 117].

В ходе исследования проведен анализ ассортимента гепатопротекторных ЛС. На основании контент-анализа Государственного реестра лекарственных средств, регистра лекарственных средств и справочника Видаль «Лекарственные препараты России», был сформирован информационный массив ассортимента гепатопротекторных средств по следующим параметрам: код АТХ-классификации, международное непатентованное наименование (МНН) или действующее вещество, торговое наименование, лекарственная форма, фирма и страна-производитель [24, 68, 74]. Полученный информационный массив представлен 94 позициями гепатопротекторных ЛС. На основании данных полученного информационного массива были построены диаграммы, иллюстрирующие структуру ассортимента гепатопротекторных средств по действующим веществам, лекарственным формам и странам-производителям (приложение 4).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цветкова Зоя Евгеньевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрахманова, А.И. Медикаментозное лечение артериальной гипертензии и его побочные эффекты у пациентов старшего возраста [Текст] / А.И. Абдрахманова, Н.Б. Амиров, Н.А. Цибулькин // Вестник современной клинической медицины. - 2016. - Т.9, №2. - С. 110-116.

2. Алексеев, К. В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ [Текст] / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - №4 (19). - С. 43-47.

3. Ананикян, Г.С. Флаволигнаны расторопши Арцаха [Текст] / Г.С. Ананикян, В.А. Мнацаканян, Г.А. Паносян, С.А. Саргисян // Химический журнал Армении. - 2015. - №68 (1). - С. 51-56.

4. Апаева, А.В. Влияние ультразвукового облучения на извлечение флавоноидов из зеленой массы гречихи [Текст] / А.В. Апаева, Э.Т. Ямансарова, О.С. Куковинец, О.Б. Зворыгина // Вестник Башкирского университета. - 2016. - Т. 21, №1. - С. 69-72.

5. Аронов, Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза [Текст] / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №1. - С. 48-56.

6. Бабаян, М.Л. Гепатопротекторная терапия при заболеваниях печени у детей / М.Л. Бабаян, А.И. Хавкин [Текст] // Лечащий врач. - 2013. - №1. - С. 2433.

7. Бакин, И.А. Совершенствование технологии экстрагирования ягодного сырья с использованием ультразвуковой обработки [Текст] / И.А. Бакин, А.С. Мустафина, П.Н. Лунин // Вестник КрасГАУ - 2015. - №12. - С. 91-95.

8. Балакина, М.В. Гранулы как перспективная лекарственная форма [Текст] / М.В. Балакина, В.Ф. Охотникова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - №5. - С. 29-30.

9. Баласубраманиам, Д. Влияние дезинтегрантов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения [Текст] / Д. Баласубраманиам, Би Т. // Фармацевтическая отрасль. - 2010. - № 4 (21). - С. 92-99.

10. Банькова, Е.М. Острый тубулоинтерстициальный нефрит у лиц пожилого и старческого возраста [Текст] / Е.М. Банькова, С.А. Петров // Вопросы гериатрии в практическом здравоохранении: Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной дню пожилых людей «Вопросы гериатрии в практическом здравоохранении» (16 окт. 2014 г., г. Минск). - Минск БелМАПО, 2014. - С. 16-18.

11. Бекетова, Е.В. Совершенствование процесса извлечения флавоноидов из плодов черемухи обыкновенной [Текст] / Е.В. Бекетова, В.П. Пахомов, О.В. Нестерова // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, №6. - С. 33-35.

12. Белоусов, Ю.Б. Особенности применения лекарства в гериатрической практике [Текст] / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Фарматека. - 2008. - № 8. -С. 13-19.

13. Бокова, Т. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром у детей: клинико-патогенетические взаимосвязи [Текст] / Т. А. Бокова // Лечащий врач. - 2014. - №5. - С. 35-41.

14. Брылякова, С.Н. Остеопенический синдром на фоне полиморбидной патологии в гериатрии [Текст] / С.Н. Брылякова. - Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии / под ред. Г.П. Котельникова, Н.О. Захаровой. - Самара: Самарский Государственный медицинский университет, 2015. - 399 с.

15. Бурков, С.Г. Эффективность препарата Гепабене в лечении жировой болезни печени [Текст] / С.Г. Бурков, А.Т. Артюнов, Н.В. Егорова и др. // Фарматека. Гастроэнтерология, гепатология. - 2010. - №15 (209). - С. 87-92.

16. Буркуш, С. А. Сравнительное исследование методов стандартизации плодов расторопши Silybum marianum [Текст] / С.А. Буркуш, С.В. Чижов, Н.В. Фирстова, Н.Н. Глебова, А.В. Кузнецова // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2016. - №4 (40) - С. 30-39.

17. Быковский, С.Н. Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов [Текст] / С.Н. Быковский, И.А. Василенко, М.И. Харченко и др. - М.: Перо, 2014. - 656 с.

18. Быковский, С.Н. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли [Текст] / Под ред. С.Н. Быковского, И.А. Василенко, Н.Б. Деминой, И.Е. Шохина, О.В. Новожилова и др. - М. : Изд-во Перо. - 2015. - 472 с.

19. Варианты помощи: как лучше? [Текст] // Справочник провизора. -2014. - №4. - С. 14.

20. Ворожейкин, С.Б. Аминокислоты: основные достижения методов их анализа и разделения [Текст] / С.Б. Ворожейкин, С.С. Ворожейкина // Вестник ИКИАТ. - 2008. - №2(17). - С. 163-168.

21. Государственная фармакопея Российской Федерации [Текст] / М-во здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации, Федер. агентство по здравоохранению и соц. развитию, Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития [и др.]. - 13-е изд. - Москва : Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2015. - Ч. 1. - 1470 с.

22. Государственная фармакопея Российской Федерации [Текст] / М-во здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации, Федер. агентство по здравоохранению и соц. развитию, Федер. служба по надзору в сфере

здравоохранения и соц. развития [и др.]. - 13-е изд. - Москва : Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2015. - Ч. 2. - 1004 с.

23. Государственная фармакопея Российской Федерации [Текст] / М-во здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации, Федер. агентство по здравоохранению и соц. развитию, Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития [и др.]. - 13-е изд. - Москва : Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2015. - Ч. 3. - 1294 с.

24. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.grls.rosminzdrav.ru/ (Дата обращения: 12.10.2016).

25. Граник, В.Г. Некоторые химические и биохимические аспекты проблемы атеросклероза [Текст] / В. Г. Граник // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т.46, №3. - С. 9-24.

26. Губергриц, Н.Б. Фармакотерапевтические эффекты и клинические возможности эталонного препарата Силимарина [Текст] / Н.Б. Губергриц, П.Г. Фоменко, Г.М. Лукашевич, О.А. Голубова // Фарматека. Гастроэнтерология, гепатология. - 2012. - №2 (235). - С. 24-31.

27. Дворецкий, Л.И. Качество жизни пожилого больного [Текст] / Л.И. Дворецкий // Consilium Medicum. - 2009. - №11. - С. 98-102.

28. Демина, Н.Б. Биофармация на стыке науки и практики [Текст] / Н.Б. Демина // Новая аптека. - 2015. - № 3. - С. 68-71.

29. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечнососудистый риск: влияние женского пола [Текст] / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева // Фарматека. Гастроэнтерология, гепатология. - 2010. - №15(209). -С. 28-33.

30. Драпкина, О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП — что нового? Эпидемиология НАЖБП в России [Текст] / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // РМЖ. - 2011. - №28. - С. 1717-1721.

31. Душкин, А.В. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ [Текст] / А.В. Душкин, Л.П. Сунцова, С.С. Халиков // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1-2. - С. 448-457.

32. Дьякова, Н.А. Разработка и валидация экспрессной методики количественного определения водорастворимых полисахаридов в корнях лопуха обыкновенного (Arctium lappa L.) [Текст] / Н.А. Дьякова, И.А. Самылина, А.И. Сливкин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - № 9(49). - С. 36-38.

33. Ельников, Р.С. Протективные эффекты метионина и витаминов, участвующих в обмене сульфгидрильных и метильных групп, при токсическом поражении печени [Текст] / Р.С. Ельников, М.Ю. Смахтин, Н.А. Быстрова [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2011.

- №3. - С. 20-23.

34. Звенигородская, Л.А. Применение гепатопротекторов в лечении неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / Л.А. Звенигородская, Е.А. Черкашина // Фарматека. К VI Национальному конгрессу терапевтов. - 2011. -№15 (228). - С. 58-63.

35. Зибраева, Л.Н. Влияние ультразвукового воздействия на экстракцию биологически активных соединений растений семейства Caryophyllaceae [Текст] / Л.Н. Зибраева, Е.С. Филоненко // Химия растительного сырья. - 2018.

- №2. - С. 145-151.

36. Киселев, М. Г. Определение краевого угла смачивания на плоских поверхностях [Текст] / М.Г. Киселев, В.В. Савич, Т.П. Павич // Наука и техника.

- 2006. - №1. - С. 38-41.

37. Конев, Ю.В. Фармакотерапия в гериатрической практике [Текст] / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник // Фарматека. - 2016. - № 10 (323). - С. 26-34.

38. Кошелева, Е.А. Структурно-функциональная изменчивость Silibum marianum (L.) GAERTN в условиях интродукции на Среднем Урале [Текст] :

дис. ... канд. биолог. наук : 03.02.01 / Е.А. Кошелева - Екатеринбург, 2014. - 132 с.

39. Крепкова, Л.В. Экспериментальное и клиническое изучение фитопрепаратов из расторопши пятнистой [Текст] / Л.В. Крепкова, А.А. Шкаренков, Т.А. Сокольская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 4. - С. 36.

40. Крюков, Н.Н. Ишемическая болезнь сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы): монография [Текст] / Н.Н. Крюков, Е.Н. Николаевский, В.П. Поляков. - Самара, 2010. - С. 149-173.

41. Кузнецов, М.Р. Возможности метаболической терапии при атеросклерозе [Текст] / М.Р. Кузнецов, А.О. Вирганский, И.В. Косых [и др.] // Лечебное дело. — 2014. - №2. - С. 24-29.

42. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая - источник лекарственных средств [Текст] / В.А. Куркин // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - 4 (37). - С. 27-41.

43. Кухарчук, В.В. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней [Текст] / В.В. Кухарчук, Э.М. Тарарак // Кардиологический вестник. - 2010. - Т. V, №1. - С. 12-21.

44. Майстренко, В. Н. Количественный анализ а-аминокислот в моче нейрохирургических больных методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Армсорб» [Текст] / В.Н. Майстренко, Р.Р. Ильясова, Ф.Х. Кудашева, М.А. Садретдинов, Т.В. Майстренко // Вестник Башкирского университета. - 2008. - №2. - С. 265-269.

45. Мартов, В.Ю. Лекарственные средства в практике врача [Текст] / В.Ю. Мартов, А.Н. Окороков. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Мед. лит., 2010. - 1008 с.

46. Махов, В.М. Алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени - общность и различия [Текст] / В.М. Махов // Лечащий врач. -2012. - №7. - С. 35-41.

47. Меньшутина, Н.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства [Текст] / Н.В. Меньшутина, Ю.В. Мишина, С.В. Алвес. - Т. 1. - М.: Бином, 2012. - 328 с.

48. Меньшутина, Н.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства [Текст] / Н.В. Меньшутина, Ю.В. Мишина, С.В. Алвес [и др.]. - Т. 2. - М.: Бином, 2013. - 480 с.

49. Мехралиева, С.Д. Приготовление гранул «О^оса1» и изучение их биофармацевтических особенностей [Текст] / С.Д. Мехралиева // Успехи современного естествознания. - 2010. - №5. - С. 39-42.

50. Миненко, И.А. Диагностика и лечение атеросклероза [Текст] / И.А. Миненко, Р.Н. Хайруллин // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. -Т. XVII, №1. - С. 52-54.

51. Молчанов, Г.И. Ультразвук в фармации [Текст] / Г.И. Молчанов. - М.: Медицина, 1980. - 176 с.

52. Мязин, Р.Г. Современные аспекты лечения неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / Р.Г. Мязин // Медицинский совет. - 2017. - №15. -С.39-42.

53. Надер, А. Разработка твердых лекарственных форм экстракта имбиря лекарственного [Текст] : дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.01 / А. Надер. - Москва, 2017. - 142 с.

54. Науменко, А.Г. Выбор рациональной технологии получения сухого экстракта плодов расторопши пятнистой [Электронный ресурс] / А.Г. Науменко, А.М. Шевченко // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2-2. - Режим доступа: https://e1ibrary.ru/down1oad/e1ibrary_24921345_12504556.pdf (дата обращения: 15.09.2016).

55. Никитина, Н.В. Технологические исследования по использованию комплексов биологически активных веществ из некоторых растений в составе гранул [Текст] / Н.В. Никитина, З.Д. Хаджиева, Л.П. Лежнева, З.Б. Тигиева // Фундаментальные исследования. - 2010. - №11. - С. 145-151.

56. Нурмагомедова, П.М. Гепатопротекторные свойства чернушки посевной (Nigella sativa) [Текст] / П.М. Нурмагомбедова, М.Г. Омариева // Молодой учёный. - 2014. - 4 (63). - С. 308-309.

57. Оковитый, С.В. Гепатопротекторы [Текст] / С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, С.Г. Улейчик, С.Н. Шуленин. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 112 с.

58. Остроумова, О.Д. Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии? [Текст] / О.Д. Остроумова, А.М. Батутина, А.А. Зыкова // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11, №21. - С. 1152-1155.

59. Парахонский, А.П. Особенности фармакотерапии в пожилом возрасте [Текст] / А.П. Парахонский, С.С. Цыганок // Фундаментальные исследования. -2005. - № 7. - С. 78.

60. Пат. 2139724 Российская Федерация, МПК A61K35/78, B01D11/02 Способ получения экстракта из обезжиренных плодов расторопши пятнистой [Текст] / В.А. Куркин, А.А. Лебедев, Е.В. Авдеева, Г.Г. Запесочная, Г.В. Симонова, С.В. Первушкин, В.А. Егоров (РФ). - №98115072/14; заявл. 03.08.1998; опубл 20.10.1999. - Бюл. № 29 от 20.10.99 г. - 6 с.

61. Пат. 2354396 Российская Федерация, МПК A61K36/185, А61Р 1/16 . Способ получения экстракта из обезжиренных плодов расторопши пятнистой [Текст] / О.К. Антонова (РФ), ЗАО "Вифитех" (РФ) №2008105487/15; заявл. 15.02.200825.; опубл. 10.05.2009. - Бюл. № 13.- 8 с.

62. Пат. 2424818 Российская Федерация, МПК A61K36/28, B01D11/02 Способ получения расторопши экстракта сухого [Текст] / В.А. Куркин, Е.В. Авдеева, В.М. Рыжов, П.Г. Мизина, Н.Д. Лужнов, П.В. Алексенко, П.Е.

Грядунов (РФ). - 2009143217/15; заявл. 25.11.2009; опубл 27.07.2011. - Бюл. № 21 от 27.07.2011 г. - 6 с.

63. Пат.2102999 Российская Федерация, МПК A61K35/78, 9/08 Способ получения экстракта расторопши пятнистой [Текст] / В.А. Куркин, А.А. Лебедев, Е.В. Авдеева, Г.Г. Запесочная, С.В. Первушкин, Л.В. Симерзина, М.В. Булатова (РФ). - №96114047/14; заявл. 10.07.1996; опубл 27.01.1998. - Бюл. № 3 от 27.01.98 г. - 6 с.

64. Питкевич, Э.С. Расторопша пятнистая — Silybum marianum (L) [Текст] / Э.С. Питкевич, А.Н. Лызиков, С.В. Цаприлова // Проблемы здоровья и экологии. - 2008. - 18 (4). - С. 119-125.

65. Платонов, И.А. Экстракция субкритической водой биологически активных соединений из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.) [Текст] / И.А. Платонов, Н.В. Никитченко, Л.А. Онучак [и др.] // Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика. - 2010. - 5 (3). - С. 67-75.

66. Подымова, С.Д. Эволюция представлений о неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / С.Д. Подымова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №4. - С.4-12.

67. Полунина, Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение [Текст] / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - № 01. - С. 35-40.

68. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.rlsnet.ru. (Дата обращения: 12.10.2016).

69. Руденко, А.О. Определение важнейших аминокислот в сложных объектах биологического происхождения методом обращённо-фазовой ВЭЖХ с получением фенилтиогидантоинов аминокислот [Текст] / А.О. Руденко, Л.А. Карцова // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2010. - Т. 10, №2. -С. 223-230.

70. Рябуха, А.Ф. Использование различных дериватизирующих агентов при определении гомоцистеина методом высокоэффективной жидкостной

хроматографии [Текст] / А.Ф. Рябуха, Л.А. Смирнова, К.А. Кузнецов, Е.А. Сучков, В.Н. Перфилова // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - №3 (39). - 27-30.

71. Садыкова, С.Н. Актуальность скрининга липопротеинов в профилактике атеросклероза [Текст] / С.Н. Садыкова, Н.А. Елисеева, О.В. Сендер // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - №6. - С. 174-175.

72. Сафин, Р. Р. Ультразвуковая экстракция водорастворимых сахаров из древесины в производстве композиционных материалов [Текст] / Р.Р. Сафин, Ф.В. Назипова, А.Е. Воронин, Р.Р. Зиатдинов // Вестник казанского технологического университета. - 2015. - Т. 18, №16. - С. 188-190.

73. Симонян, А.В. Использование нингидриновой реакции для количественного определения а-аминокислот в различных объектах: Методические рекомендации [Текст] / А.В. Симонян, А.А. Саламатов, Ю.С. Покровская, А.А. Аванесян. - Волгоград, 2007. - 106 с.

74. Справочник Видаль «Лекарственные препараты России» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vidal.ru/ (Дата обращения: 12.10.2016).

75. Стельмах, В.В. Патогенетическая терапия метаболического синдрома на стадии органных поражений [Текст] / В.В. Стельмах, В.К. Козлов, В.Г. Радченко, А.С. Некрасова // Клиническая медицина. - 2012. - №6. - С.61-65.

76. Тринеева, О.В. Выбор оптимальных параметров разделения аминокислот в тонком слое сорбента [Текст] / О.В. Тринеева, А.И. Сливкин, Е.Ф. Сафонова // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - №1(50). - С. 4752.

77. Урсова, Н.И. Жировая дистрофия печени при метаболическом синдроме в практике врача-педиатра [Текст] / Н.И. Урсова // Лечащий врач. -2010. - №1. - С. 14-17.

78. Успенский, Ю.П. Проблема лечения сочетанной патологии сердечнососудистой системы и печени: кардиогепатопротектор [Текст] / Ю.П.

Успенский, Е.В. Балукова, Н.В. Барышникова // Фарматека. К конгрессу «Человек и Лекарство». - 2013. - №6 (259). - С. 53-58.

79. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru/ demography/# (Дата обращения: 10.01.2017).

80. Фесенко, Э.В. Полиморбидность в пожилом возрасте и проблемы приверженности к фармакотерапии [Текст] / Э.В. Фесенко, А.Г. Поведа, В.А. Поведа и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - №10 (129). - С. 12-16.

81. Филоненко, Е.С. Влияние ультразвукового облучения на степень извлечения экдистероидов из растительного сырья [Текст] / Е.С. Филоненко, Л.Н. Зибарева // Евразийский союз ученых. - 2015. - № 3-7 (12). - С. 22-25.

82. Цаприлова, С.В. Расторопша пятнистая: химический состав, стандартизация, применение [Текст] / С.В. Цаприлова, Р.А. Родионова // Вестник фармации. - 2008. - №3 (41). - С. 92-104.

83. Цокало, 1.С. розробка фггокомпозицп у формi гранул, що мютить екстракт ехшаце! пурпурово! та бурштинову кислоту [Текст] / 1.С. Цокало, О.1. Зайцев // Актуальш питання фармацевтично! i медично! науки та практики. -2011. - Т. 24, №1. - С. 114-117.

84. Черкашова, Е.А. Комплексная терапия приатерогенной дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / Е.А. Черкашова, Л.А. Звенигородская, Н.Г. Самсонова [и др.] // Кардиосоматика. - 2011. - №01. - С. 29-36.

85. Чернобровкин, М.Г. Определение аминокислот в лекарственных препаратах методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с амперометрическим дегектированием [Текст] / М.Г. Чернобровкин, М.В. Шунина, И.А. Ананьева, Е.Н. Шаповалова, О.А. Шпигун // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. - 2007. - №4 (73). С. 23-28.

86. Чернобровкин, М.Г. Определение аминокислот и их оптических изомеров в виде o-фталевых и дансильных производных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [Текст] : дис. ... канд. хим. наук : 02.00.02 / М.Г. Чернобровкин. - Москва, 2006. - 150 с.

87. Шакирова, Д.И. Аминокислотный анализ [Электронный ресурс] / Д.И. Шакирова, Д.А. Рождественский // Евразийская экономическая комиссия. -Режим доступа: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/LS1/ Documents/2.2.56 Аминокислотный анализ.pdf (Дата обращения 21.10.2017).

88. Шингисов, А.У Исследование состава полифитокомпонента из растений, произрастающих в южных регионах Казахстана [Электронный ресурс] / А.У. Шингисов, А.Р. Тасполтаева, Н.С. Ханжаров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - Режим доступа: http://www. science-education.ru/ru/article/view?id=21528 (дата обращения: 26.02.2016).

89. Щекатихина, А.С. Получение биологически активных веществ из семян расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.)) [Текст] / А.С. Щекатихина, Т.М. Власова, В.П. Курченко // Труды БГУ - 2008. - Т.3, Ч.1. - С. 218-229.

90. Щекина, М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени [Текст] / М.И. Щекина // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 8. - С. 37-39.

91. Якимова, С.С. Рациональная терапия неалкогольной жировой болезни печени в амбулаторной практике [Текст] / С.С. Якимова // Справочник практикующего врача. - 2012. - №9. - С. 13-16.

92. Ярыгина, В.Н. Руководство по геронтологии и гериатрии: Т. 1. Основы геронтологии. Общая гериатрия [Текст] / В.Н. Ярыгина, А.С. Мелентьева. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2010. - 720 с.

93. Abouzid, SF. Silymarin content in Silybum marianum populations growing in Egypt [Text] / SF. AbouZid, SN. Chen, GF. Pauli // Ind Crops Prod. - 2016. - 83. -P. 729-737.

94. Adams, LA. Non-alcoholic fatty liver - Perhaps not so benign [Electronic rsource] / LA. Adams, V. Ratziu // Journal of Hepatology. - 2015. - Режим доступа: http://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(15)00079-3/pdf. (Дата обращения 15.01.2016).

95. Ahmed, M. Non-alcoholic fatty liver disease in 2015 [Text] / M. Ahmed // World J Hepatol. - 2015. - 7 (11). - P. 1450-1459.

96. Alomar, MJ. Factors affecting the development of adverse drug reactions [Text] / MJ. Alomar // Saudi Pharm J. - 2014. - 22(2). - P. 83-94.

97. Amary, S. Changes during aging and their association with malnutrition [Text] / S. Amary, K. Singh, M. Sabharwa // Journal of Clinical Gerontology and Geriatrics. - 2015. - 6(3). P. 78-84.

98. Anstee, QM S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility [Text] / QM. Anstee, CP. Day // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 57, Issue 5. - P. 1097-1109.

99. Bakirhan, K. Medical Treatment in Elderly Patients with Non-Small Cell Lung Cancer [Text] / K. Bakirhan, J. Sharma, R. Perez-Soler, H. Cheng // Curr Treat Options Oncol. - 2016. - 17 (3). - P. 13.

100. Banini, BA. Current and future pharmacologic treatment of nonalcoholic steatohepatitis [Text] / BA. Banini, AJ. Sanyal // Curr Opin Gastroenterol. - 2017. -33 (3). - P. 134-141.

101. Bellentani, S. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease [Text] / S. Bellentani, F. Scaglioni, M. Marino, G. Bedogni // Dig Dis. - 2010. - 28 (1). - P. 155161.

102. Bertot, LC. The Natural Course of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease [Text] / LC. Bertot, LA. Adams // Int J Mol Sci. - 2016. - 17 (5). - P. 774.

103. Breitkreutz, J. Paediatric and geriatric drug delivery [Text] / J. Breitkreutz, J. Boos // Expert Opin Drug Deliv. - 2007. - 4(1). - P. 37-45.

104. Chapman, MJ. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance

for management [Text] / MJ. Chapman, HN. Ginsberg, P. Amarenco [et al.] // European Heart Journal. - 2011. - №32. - P. 1345-1361.

105. Cooney, MT. Cardiovascular risk estimation systems in primary prevention. Do they differ? Do they make a difference? Can we see the future? [Text] / MT. Cooney, A. Dudina, R. d'Agostino, IM. Graham // Circulation. - 2010. -№122. - P. 300-310.

106. Cortez-Pinto, H. Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course [Text] / H. Cortez-Pinto, ME. Camilo // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2004. -18(6). - P. 10891104.

107. Daughton, CG. Lower-dose prescribing: Minimizing "side effects" of pharmaceuticals on society and the environment [Text] / CG. Daughton, IS. Ruhoy // Science of The Total Environment. - 2013. - 15 (443). - P. 324-337.

108. Davis, JW. Prevalence of Comorbid Conditions with Aging Among Patients with Diabetes and Cardiovascular Disease [Text] / JW. Davis, R. Chung, DT. Juarez // Hawaii Med J. - 2011. - 70 (10). - P. 209-213.

109. Durakovic, Z. Pharmacodynamics and pharmacokinetics in the elderly [Text] / Z. Durakovic, D. Vitezic // Periodicum Biologorum. - 2013. - 4 (115). P. 517-520.

110. El-Kamary, SS. A randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms, signs and biomarkers of acute hepatitis [Text] / SS. El-Kamary, MD. Shardell, M. Abdel-Hamid, [et al.] // Phytomadicine. - 2010. -№ 16(5). - P. 391-400.

111. Elwekeel, A. Silymarin content in Silybum marianum fruits at different maturity stages [Text] / A. Elwekeel, A. Elfishawy, S. Abouzid // Journal of Medicinal Plants Research. - 7 (23). - P. 1665-1669.

112. European Pharmacopoeia, 8th Edition. - Strasbourg: Council of Europe, 2013. - 1380 p.

113. Filozof, C. Non-Alcoholic Steatohepatitis: Limited Available Treatment Options but Promising Drugs in Development and Recent Progress Towards a Regulatory Approval Pathway [Text] / C. Filozof, BJ. Goldstein, RN. Williams, A. Sanyal // Drugs. - 2015. - 75 (12). - P. 1373-1392.

114. Finn, AV. Pharmacotherapy of coronary atherosclerosis [Text] / AV. Finn, MC. Kramer, M. Vorpahl, FD. Kolodgie, R. Virmani // Expert Opin Pharmacother. -2009. - 10 (10). - P. 1587-1603.

115. Freitag, AF. Hepatoprotective Effect of Silymarin (Silybum marianum) on Hepatotoxicity Induced by Acetaminophen in Spontaneously Hypertensive Rats [Text] / AF. Freitag, GF. Esteves Cardia, BA. da Rocha [et al.] // Evid Based Complement Alternat Med. - 2015. - 2015. - P. 538317.

116. Gaglio, PJ. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, An Issue of Clinics in Liver Disease [Text] / PJ. Gaglio. - Elsevier Health Sciences, 2016. - 281 p.

117. Gasanova, OV. Comparative characteristics of hepatoprotectors used for the treatment of non alcoholic steatohepatitis associated with herpesvirus infection in sufferers of the Chornobyl accident [Text] / OV. Gasanova, EO. Sarkisova, AA. Chumak [et al.] // Probl Radiac Med Radiobiol. - 2017. - № 22. - P. 339-352.

118. Gimbrone, MA. Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of Atherosclerosis [Text] / MA. Gimbrone, G. Garcia-Cardena // Circ Res. - 2016. - 118 (4). - P. 620-636.

119. Harris, RE. Epidemiology of Chronic Disease [Text] / RE. Harris. - Jones & Bartlett Publishers, 2013. - 723 p.

120. Haywood, A. Pharmaceutical excipients - where do we begin? [Text] / A. Haywood, BD. Glass // Australian Prescriber. - 2011. - 34(4). - P. 112-114.

121. Hyogo, H. Efficacy of atorvastatin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with dyslipidemia [Text] / H. Hyogo, S. Tazuma, K. Arihiro [et al.] // Metabolism. - 2008. - 57 (12). - P. 1711-1718.

122. Jun, M. Effects of fibrates on cardiovascularoutcomes: a systematic review and meta-analysis [Text] / M. Jun, C. Foote, J. Lu, [et al.] // Lancet. - 2010. -№ 375. - Р. 1875-1884.

123. Kromhout, D N-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction [Text] / D. Kromhout, EJ. Giltay, JM. Geleijnse // The new England journal of Medicine. - 2010. - №363 (21). - P. 2015-2026.

124. Kvasnicka, F. Analysis of the active components of silymarin [Text] / F Kvasnicka, B. Biba, R. Sevcik, M. Voldrich, J. Kratka // Jornal of Chromatography A. - 2003. - 990 (1-2). - Р. 239-245.

125. Loguercio, C. Silybin and the liver: From basic research to clinical practice [Text] / C. Loguercio, D. Festi // World Journal Gastroenterol. - 2011. - №17 (18). - Р. 2288-2301.

126. Lu, ZhYa. Prevalence of and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in a Chinese population: An 8-year follow-up study [Text] / ZhYa. Lu, Zh. Shao, YaL. Li, M. Wulasihan, XH Chen // World J Gastroenterol. - 2016. - 22 (13). -P. 3663-3669.

127. Ludvig, J. Nonalkoholic steatohepatitis: Majo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease [Text] / J. Ludvig, TR. Viggino, DB. McGill, [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 1980. - Vol. 55. - P. 434-438.

128. Machado, MV. Non-alcoholic fatty liver disease: What the clinician needs to know [Text] / MV. Machado, H. Cortez-Pinto // World J Gastroenterol. - 2014. -20 (36). - P. 12956-12980.

129. Madrigal-Santillan, E. Review of natural products with hepatoprotective effects [Text] / E. Madrigal-Santillan, E. Madrigal-Bujaidar, I. Alvarez-Gonzalez [et al.] // World J Gastroenterol. - 2014. - 20 (40). - P. 14787-14804.

130. McPherson, S. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: Implications for prognosis and clinical management [Electronic resource] / S. McPherson, T. Hardy, E. Henderson [et al.] //

Journal of Hepatology. - 2015. - URL: http://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(14)00883-6/pdf. (Дата обращения 20.12.2015).

131. Moore, KJ. Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis [Text] / KJ. Moore, I. Tabas // Cell. - 3 (145). - 2011. - P. 341-355.

132. Paschos, P. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome [Text] / P. Paschos, K. Paletas // Hippokratia. - 2009. - 13 (1). - P. 9-19.

133. Pawar, VK. Gastroretentive dosage forms: A review with special emphasis on floating drug delivery systems [Text] / VK. Pawar, Sh. Kansal, G. Garg, R. Awasthi, D. Singodia, GT. Kulkarni // Journal Drug Delivery. -2018. - 18 (2). - P. 97-110.

134. Petoumenos, K. Increased risk of cardiovascular disease (CVD) with age in HIV-positive men: a comparison of the D:A:D CVD risk equation and general population CVD risk equations [Text] / K. Petoumenos, P. Reiss, L. Ryom, et al. // HIV Medicine. - 2014. - 15. - P. 595-603.

135. Pisarev, DI Development of pre-columnar derivatization method of glutathione reduced by dansyl chloride for its determination by reversed-phase highperformance liquid chromatography method [Text] / DI Pisarev, EN Krikun, OO Novikov // Journal of Pharmacy Research. - 2017. - № 11(12). - P. 1462-1466.

136. Preisig, R. Supplements to the editorial, Liver protection therapy [Text] / R. Preisig // Schwtiz Rundsch Med Prax. - 1970. - 59. - 1559-1560.

137. Rahman, N. Kinetic spectrophotometric method for the determination of silymarin in pharmaceutical formulations using potassium permanganate as oxidant [Text] / N. Rahman, NA. Khan, SN. Azmi // Pharmazie. - 2004. - 59 (2). - P. 112116.

138. Reiner, Z. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) [Text] / Z. Reiner, AL. Catapano, GD. Backer [et al.] // Eur Heart Journal. - 2011. - 32(14). - P. 16691818.

139. Remond, D. Understanding the gastrointestinal tract of the elderly to develop dietary solutions that prevent malnutrition [Text] / D. Remond, DR. Shahar, D. Gille // Oncotarget. - 2015. - 6(16). - P. 13858-13898.

140. Rippe, JM. Encyclopedia of Lifestyle Medicine and Health [Text] / JM. Rippe. - SAGE, 2011. - 1243 p.

141. Rouabhia, S. Metformin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: safety, efficacy and mechanism [Text] / S. Rouabhia, N. Milic, L. Abenavoli // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2014. - 8 (4). - P. 343-349.

142. Ruscin, JM. Drug-Related Problems in the Elderly [Electronic resource] / JM. Ruscin, SA. Linnebur // MSD and the MSD Manuals. - 2014. - URL: http://www.msdmanuals.com/professional/geriatrics/drug-therapy-in-the-elderly/ drug-related-problems-in-the-elderly. (Дата обращения 13.12.2015).

143. Sakhuja, P. Pathology of alcoholic liver disease, can it be differentiated from nonalcoholic steatohepatitis? [Text] / P. Sakhuja // World J Gastroenterol. -2014. - 20 (44). - P. 16474-16479.

144. Salomone, F. Natural antioxidants for non-alcoholic fatty liver disease: molecular targets and clinical perspectives [Text] / F. Salomone, J. Godos, S. Zelber-Sagi // Liver Int. - 2016. - 36 (1). - P. 5-20.

145. Schlanger, LE. Electrolytes in the Aging [Text] / LE. Schlanger, JL. Bailey, JM. Sands // Adv Chronic Kidney Dis. - 2010. - 17(4). - P. 308-319.

146. Semagina, N.V. Study of the ultrasound-stimulated extraction of biologically active substances from raw plant materials [Text] / N.V. Semagina, M.G. Sul'man, E.M. Sul'man, T.V. Ankudinova // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2000. - 34 (2). - P. 69-72.

147. Sera, LC Pharmacokinetics and pharmacodynamic changes associated with aging and implications for drug therapy [Text] / LC. Sera, ML. McPherson // Clin Geriatr Med. - 2012. - 28 (2). - P. 273-286.

148. Sheriff, D. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), Adipocytokines and Diabetes Mellitus [Text] / D. Sheriff // Role of the Adipocyte in Development of Type 2 Diabetes. - 2011. - P. 241-252.

149. Sullivan, M. Addiction in the older patient [Text] / edited by M. Sullivan, FR. Levin. - New York : Oxford Uneversity Press, 2016. - 320 p.

150. Surai, PF. Silymarin as a Natural Antioxidant: An Overview of the Current Evidence and Perspectives [Text] / PF. Surai // Antioxidants (Basel). - 2015. - 4 (1). - P. 204-247.

151. Taylor, F Statins for the primary prevention of cardiovascular disease [Electronic resource] / F. Taylor, K. Ward, TH. Moore [et al.] // Cochrane Database Sys Rev. - 2013. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed /23440795. - (Дата обращения 05.01.2016).

152. Vargas-Mendoza, N. Hepatoprotective effect of silymarin [Text] / N. Vargas-Mendoza, E. Madrigal-Santillán, Á. Morales-González [et al.] // World J Hepatol. - 2014. - 6 (3). - P. 144-149.

153. Verrijken, A. The Role of Visceral Adipose Tissue in the Pathogenesis of Non-alcoholic Fatty Liver Disease [Text] / A. Verrijken, S. Francque, LV. Gaal // European Endocrinology. - 2011. - 7(2). - P. 96-103.

154. William, CS. Materia Medica for Various Cancers [Text] / CS. William. -Springer Science & Business Media, 2011. - 408 p.

155. Wright, D. Medication administration in nursing homes [Text] / Wright D. // Nurs Stand. - 2002. - 16(42). - P. 33-38.

Приложение 1

Свидетельства о регистрации ноу-хау

СВИДЕТЕЛЬСТВО

№254

о регистрации в качестве ноу-хау результата интеллектуальной деятельности

«Технология получения густого экстракта плодов

расторопши пятнистой»

Зарегистрировано в Региональном депозитарии ноу-хау при НИУ «БелГУ» 21 июня 2018 г. на основании решения МТС ПИУ «БелГУ» от 21.06.2018 Дата подачи заявления: 4 июня 2018 г.

Правообладатели:

Федеральное юсу дарственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Авторы: Жил Якова Елена Теодоровна, Цветкова Зоя Евгеньевна, Новиков Олег Олегович, Писарев Дмитрий Иванович, Бойко Николай Николаевич

Ректор

5рсН

лренра щення деАствн . в момент раскрытия ннформа!

гея в результате:

Приложение 2

Материалы внедрения и акты внедрения

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Предмет внедрений. Лабораторный регламент на производство и методики стандартизации полупродукта «Густой экстракт плодов расторопши пятнистой». Авторы (разработчики). Заведую и щи кафедрой фармацевтической технологии ФГАОУ ВО НИУ «БелГУ», доктор фармацевтических наук, профессор Е.Т, ЖИЛЯКОВД; аспирант кафедры фармацевтической технологии З.Е. ЦйЕТКОва. Источник информации. Материалы кандидатской диссертации З.Е, Цветковой. Где внедрено. Фармацевтическое предприятие ЗАО «ВИФИТЕХ» (Московская область. Серпуховским районп. п. Оболе и с к. ГНЦ ПМК, к. 84). Цель внедрении. Расширение ассортимента выпускаемой ЗЛО «ВИФИТЕХ» продукции растительными препаратами, оценка возможности реализации технологии и стандартизации полупродукта «Густой экстракт плодов расторопши пятнистой».

Ответственный за внедрение. Начальник лаборатории ОКК ЗАО «ВИФИТЕХ», доктор фармацевтических наук, профессор РАН И.Н. ЗИЛФИКАРОВ. Эффективность и значимость внедрения. Лабораторный регламент па производство полупродукта «Густой экстракт плодов расторопши пятнистой» является нормативным документом, позволяющим осуществлять производство полупродукта в условиях ЗАО «ВИФИТЕХ» в соответствии с современными требованиями. Включение данного полупродукта в состав фитопрепаратов позволит расширить ассортимент гепатопротекторных средств природного происхождения. Результаты внедрения. Оценка представленных материалов позволяет заключить, что предлагаемая технологическая схема может быть принята за основу при разработке промышленного регламента на получение густого экстракта плодов расторопши пятнистой. Методики стандартизации, предусматривающие контроль качества полупродукта, были успешно апробированы в условиях лаборатории ОКК ЗАО «ВИФИТЕХ»,

Начальник лаборатории ОККЗАО «ВИФИТЕХ», доктор фармацевтических наук, профессор РАН

ЛЕГАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ СБРАЗОБАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫ Й

национальный НССЛедонате; 1ьски й УНИВЕРСИТЕТ.» (НИУ «БелГУ..)

I) врОДфсвни рё5у.тгьтатпп ппучшп-нсследотштельсклй работы п учебный процесс

Прямее вашрения; технолшия ли.1учени* густо) о эшракта ил од о» растороппти пяткжгтй с леттпьзовгшием ультразвуковой обработки сырья и экстр агента на стадии ншачиваниа. Авторы | ря:фаботчнки). З.тзедующйй кафедрой фй^яцептнттесгшй текполйпгл ФГЛОУ ВО НИУ •<БктГУ-'1. доктор фармщеттгчсстсих паут;, профессор Е.Т. Жнлякопа; а спи ран г кафедры ф-армаиевшиеской течнолоша З.П. Цветкоза»

Источник информации. Результаты дисссрчавдгонной раосмы З.Ь. Цветковой «Разработка состава и тсхнопопш гранулированной цсзщрствс-няой формы с мстионином и густым экстрактом растпрппши датяисТОЙ».

Где внедрено. ФГЛОУ ВО НИУ «БелГУ», кафедра: фармаце&гаческой технологии (г, Белгород, ул. Победы, д. 35).

Цель внедрении. Расширение матери или в учебнига процесса (курс декцкл, практических и лабораторных занятий) и ПРИ:' кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО НИУ сБелГУл.

Результаты внедрении. Приобретение студентами и аспирантами кафедры фармацовтической шянолс>гш1 знаний и практических навыков по современным методам интедсифйагацш процесса зКсгразшни биологически активных вшцеств из лекарственного ршггитшлого СМрья.

Эффективность и Значимость в недр с ян п. Представленная информация использустся ггри иэпккещщ студентам: тематического раздела дисцитгтти'ньг ф ар и ат ¡евти^ес кля тгхншотия (модуль «Промышленная технология лекарств») «Гуоша акстрагстът». а также аспирантами при разработке чохнашти получения экстрактов из лекарственного растительного сырья.

■ф

Куйиковский Б.Ф

Таблица 1 - Информационный массив ассортимента гериатрических препаратов, зарегистрированных в России

№ п/п Торговое наименование Действующее вещество Фармакологическая группа Лекарственная форма Фирма и страна-производитель

1 2 3 4 5 6

1 Аква Марис Плюс Вода Адриатического моря Противоконгестивное средство (Другие респираторные средства) Спрей назальный Ядран Галенский Лабораторий (Республика Хорватия)

2 Аспирин® Кардио Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) НПВС таблетки, покрытые ки-шечнорастворимой оболочкой 100 мг Байер Фарма АГ (Германия)

3 Аспирин® Кардио Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) НПВС таблетки, покрытые ки-шечнорастворимой оболочкой 300 мг Байер Фарма АГ (Германия)

4 Бетула-Шарм бересты экстракт сухой; шиповника плоды; черной смородины плоды БАД капсулы 350 мг Березовый мир (Россия)

5 Бетулайн бересты экстракт сухой; фукуса пищевого порошок БАД капсулы 0.24 г Березовый мир (Россия)

6 Бетулайн бересты экстракт сухой; фукуса пищевого порошок БАД капсулы 0.43 г Биос НПФ (Россия)

1 2 3 4 5 6

7 Бетуланорм бересты экстракт сухой; шиповника плоды; мелиссы лекарственной трава БАД капсулы 0.33 г Березовый мир (Россия)

8 Билобил® Гинкго двулопастного листьев экстракт (Ginkgo Bilobae foliorum extract) Ангиопротекторное средство капсулы 40 мг КРКА (Словения)

9 Билобил® интенс 120 Гинкго двулопастного листьев экстракт (Ginkgo Bilobae foliorum extract) Ангиопротекторное средство капсулы 120 мг КРКА (Словения)

10 Билобил® форте Гинкго двулопастного листьев экстракт (Ginkgo Bilobae foliorum extract) Ангиопротекторное средство капсулы 80 мг КРКА (Словения)

11 Билобил® форте Гинкго двулопастного листьев экстракт (Ginkgo Bilobae foliorum extract) Ангиопротекторное средство капсулы 80 мг КРКА-Рус (Россия)

12 Вазобрал Дигидроэргокриптин + Кофеин (Dihydroergocriptine + Caffeine) Вазодилатирующее средство раствор для приема внутрь Кьези (Франция)

13 Вазобрал Дигидроэргокриптин + Кофеин (Dihydroergocriptine + Caffeine) Вазодилатирующее средство таблетки Кьези Фармацевтичи С.п.А. (Италия)

1 2 3 4 5 6

14 Вижн Шарп Здоровые глаза рыбий жир (30% омега-3 кислот EPA/DHA); витамин А (100% бета-каротин); витамин С; витамин Е; цинк; марганец; черника; гинкго билоба; цитрусовые биофлавоно-иды; лютеин; зеаксантин; биоперин комплекс: экстракт черного перца, корень имбиря БАД капсулы 1774.9 мг Irwin Naturals (США)

15 ВИТАБС® Кальциум Кальция гидрокиапатит; холекальциферол; магния оксид; аскорбиновая кислота; пиридоксина гидрохлорид; викасол; лактоза; соевый протеин БАД таблетки жевательные 1.2 г Алтайвитамины (Россия)

1 2 3 4 5 6

экстракт плодов расто-ропши пятнистой (Sylibum marianum) с содержанием

силимарина не менее 80%

экстракт травы тысячелистника обыкновенно-

16 Гептолексин го (Achillea Millefolii) экстракт корней одуванчика лекарственного (Taraxacum officinale) колострум (молозиво коровье) волокна растворимые «ТрансАкт» экстракт пектин Классик БАД капсулы 330 мг Витамер ООО (Россия)

1 2 3 4 5 6

17 Геримакс® экстракт корня женьшеня; витамин А; витамин В1; витамин В2; витамин В6; витамин В12; фолиевая кислота; кальция панто-тенат; витамин С; витамин Е; магния гидроксид; никотинамид; железа фу-марат; цинка оксид; меди сульфат; марганца сульфат; хрома хлорид; натрия молибдат Адаптогены таблетки, покрытые оболочкой Данск Дроге А/С (Дания)

18 Геримакс® экстракт корня женьшеня; витамин А; витамин В1; витамин В2; витамин В6; витамин В12; фолиевая кислота; кальция панто-тенат; витамин С; витамин Е; магния гидроксид; никотинамид; железа фу-марат; цинка оксид; меди сульфат; марганца сульфат; хрома хлорид; натрия молибдат Адаптогены таблетки, покрытые оболочкой Никомед Австрия (Австрия)

1 2 3 4 5 6

19 Динамизан® Витамин С, Ниацин, витамин Е, пантотеновая кислота, витамин В6, витамин В2, витамин В1, витамин А, биотин, витамин D3, витамин В12, кальций, фосфор, магний, цинк, марганец, медь, йод, хром, молибден, селен, аргинин, глутамин, сухой экстракт женьшеня БАД таблетки, покрытые оболочкой 1465 мг Фамар Италия (Италия)

20 Динамизан® Витамин С, Ниацин, витамин Е, пантотеновая кислота, витамин В6, витамин В2, витамин В1, витамин А, биотин, витамин D3, витамин В12, кальций, фосфор, магний, цинк, марганец, медь, йод, хром, молибден, селен, аргинин, глутамин, сухой экстракт женьшеня БАД таблетки 1520 мг Фамар Италия (Италия)

1 2 3 4 5 6

21 Гинкго Смарт-24® экстракт гинкго билоба; порошок листьев гинкго билоба; зеленый чай БАД капсулы 478 мг Irwin Naturals (США)

22 Гутталакс® натрия пикосульфата моногидрат Слабительное средство таблетки 5 мг Делфарм Реймс (Франция)

23 Гутталакс® натрия пикосульфата моногидрат Слабительное средство капли для приема внутрь 7.5 мг/мл Институт де Анжели С.р.л.(Италия)

24 Гуттасил натрия пикосульфата моногидрат Слабительное средство таблетки 5 мг Фармак (Украина)

25 Гуттасил натрия пикосульфата моногидрат Слабительное средство таблетки 7.5 мг Фармак (Украина)

26 Гуттасил натрия пикосульфата моногидрат Слабительное средство капли для приема внутрь 7.5 мг/мл Фармак (Украина)

27 Доппель-герц® Витамин E форте D-альфа-токоферола ацетат; соевое масло БАД капсулы 200 МЕ Свисс Капс (Швейцария)

28 Е-Рой натуральное пчелиное маточное молочко, бета-каротин (витамин А), масло из проростков пшеницы, чесночный порошок БАД капсулы желатиновые 1330 мг СЕДИКО, ЮжноЕгипетское фармацевтическое предприятие (Египет)

1 2 3 4 5 6

29 Жень-шень комп Ралах ginseng (панакс гинзенг) D 3, Acidum phosphoricum (ацидум фосфорикум) С6, Aethusa cynapium ( Aethusa ) (эту-за цинапиум (этуза)) С6. Гомеопатическое средство Гранулы гомеопатические. ООО «Гомеопатическая фармация» (Россия)

30 Йогулакт 55+ живые лиофилизирован-ные культуры пробиоти-ческих молочнокислых бактерий: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus delbrueckii ssp. Bulgaricus БАД пробиотики и пре-биотики капсулы 352 мг Фармасайнс Инк. (Канада)

31 Кальшейк® молочный белок; мальто-декстрин; высушенный сироп глюкозы; декстроза; сахароза; гидрогени-зированное растительное масло; среднецепочечные триглицериды; порошок обезжиренного молока; карбонат кальция; ароматизатор (с лактозой); регулятор кислотности (Е340); эмульгаторы Энтеральное питание порошок Фрезениус Каби Дой-чланд ГмбХ (Германия)

1 2 3 4 5 6

32 Карницетин ацетилкарнитина гидрохлорид Метаболическое средство капсулы 295 мг ПИК-ФАРМА ПРО ООО (Россия)

33 Коэнзим Q10 с Гинкго коэнзим Q10 порошок листьев гинкго билоба БАД капсулы 500 мг ¡ГГОП (США)

34 Креон® 10000 Панкреатин Пищеварительное ферментное средство капсулы кишечнораство-римые 10000 ЕД Эбботт Лэбораториз ГмбХ (Германия)

35 Креон® 25000 Панкреатин Пищеварительное ферментное средство капсулы кишечнораство-римые 10000 ЕД Эбботт Лэбораториз ГмбХ (Германия)

36 Луцетам Пирацетам Ноотропное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1200 мг ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод (Венгрия

37 Мальтофер железа (III) гидроксид по-лимальтозат Препарат железа сироп 10 мг/мл Вифор СА (Швейцария)

38 Мальтофер железа (III) гидроксид по-лимальтозат Препарат железа таблетки жевательные 100 мг Вифор СА (Швейцария)

39 Мальтофер железа (III) гидроксид по-лимальтозат Препарат железа капли для приема внутрь 50 мг/мл Вифор СА (Швейцария)

40 Мальтофер железа (III) гидроксид по-лимальтозат Препарат железа раствор для внутримышечного введения 50 мг/мл Вифор (Интернэшнл) Инк (Швейцария) Никомед ГмбХ (Германия) БИПСО ГмбХ (Германия)

41 Медомекси Этилметилгидроксипири-дина сукцинат Адаптогенное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 мг Биохимик ПАО (Россия)

1 2 3 4 5 6

42 Медомекси Этилметилгидроксипири-дина сукцинат Адаптогенное средство раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл Биохимик ПАО (Россия)

43 Мексиприм Этилметилгидроксипири-дина сукцина Адаптогенное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 мг Обнинская химико-фармацевтическая компания (Россия)

44 Мексиприм Этилметилгидроксипири-дина сукцина Адаптогенное средство раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл Московский эндокринный завод ФГУП (Россия) ПОЛИСАН (Россия)

45 Меларена мелатонин Адаптогенное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0.3 мг МАКИЗ-ФАРМА ООО (Россия) Хемофарм ООО (Россия)

46 Мемоплант гинкго двулопастного листьев экстракт сухой Ангиопротекторное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг / 80 мг / 120 мг Доктор Вильмар Швабе ГмбХ & Ко. КГ (Германия)

47 Милайф биомасса мицелия гриба Fusarium sambucinum БАД капсулы 180 мг Алина Фарма (Россия)

48 Мульти-табс Кальций Д3 форте кальций (кальция карбонат) магний (магния гидрок-сид) витамин D (колекальци- ферол) витамин C (аскорбиновая кислота) БАД таблетки жевательные 2132 мг Ферросан (Дания)

1 2 3 4 5 6

49 Натрия нуклеинат натрия нуклеинат (выделяемый из хлебопекарные дрожжей) Иммуномодуляторы таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг Биосинтез (Россия)

50 Натрия нуклеинат натрия нуклеинат (выделяемый из хлебопекарные дрожжей) Иммуномодуляторы порошок для приема внутрь 500 мг Биосинтез (Россия)

51 Нимотоп нимодипин Блокатор кальциевых каналов раствор для инфузий 0.2 мг/мл Байер Фарма АГ (Германия)

52 Нимотоп нимодипин Блокатор кальциевых каналов таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30 мг Байер Фарма АГ (Германия)

53 Нобен Идебенон Ноотропное средство капсулы 30 мг Биннофарм ЗАО (Россия)

54 Ноопепт ноопепт (этиловый эфир №фенилацетил-Ь-пролилглицина) Ноотропное средство таблетки 10 мг Фармстандарт-Лексредства (Россия)

55 Ноотропил Пирацетам Ноотропное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,8 г / 1.2 г ЮСБ Фарма С.А. (Бельгия)

56 Ноотропил Пирацетам Ноотропное средство раствор для приема внутрь 200 мг/мл / 300 мг/мл НекстФарма С.а.С. (Франция) НекстФарма С.а.С. (Франция)

57 Ноотропил Пирацетам Ноотропное средство раствор для внутривенного и внутримышечного введения 200 мг/мл Эйсика Фармасьютикалз С.р.л. (Италия)

58 Ноотропил Пирацетам Ноотропное средство капсулы 400 мг ЮСБ Фарма С.А. (Бельгия)

1 2 3 4 5 6

59 Оксирич Цинка аспартат Микро- и мкроэлементы таблетки, покрытые ки-шечнорастворимой оболочкой 50 мг Балканфарма - Дупница АД (Болгария)

60 Пирацетам Пирацетам Ноотропное средство таблетки, покрытые оболочкой 0.2 г / 0.4 г / 0.8 г / 1.2 г Ирбитский химико-фармацевтический завод ОАО (Россия) Озон ООО (Россия) и др.

61 Пирацетам Пирацетам Ноотропное средство раствор для инъекций 20% Борисовский завод медицинских препаратов ОАО (ОАО "БЗМП") (Республика Беларусь) и др.

62 Пирацетам Пирацетам Ноотропное средство капсулы 200 мг / 400 мг Озон ООО (Россия) Дальхимфарм (Россия) Славянская аптека ООО (Россия) Биохимик ОАО (Россия) и др.

63 Полиоксидоний Азоксимера бромид Иммуномодулирующее средство таблетки 12 мг Петровакс Фарм НПО (Россия)

64 Полиоксидоний Азоксимера бромид Иммуномодулирующее средство суппозитории вагинальные и ректальные 12 мг, 6 мг Петровакс Фарм НПО (Россия)

1 2 3 4 5 6

65 Полиоксидоний Азоксимера бромид Иммуномодулирующее средство лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения 3 мг, 6 мг Петровакс Фарм НПО (Россия)

66 Превенар Пневмококковые конъ-югаты (полисахарид + CRM197) Вакцины, сыворотки, фаги и анатоксины суспензия для внутримышечного введения 0.5 мл/доза Вайет Медика Ирландия (Ирландия) Вайет Фармасьюти-калз (Соединенное Королевство)

67 Проноран пирибедил Противопаркинсониче-ское средство таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой 50 мг Сердикс ООО (Россия) Лаборатории Сервье Индастри (Франция)

68 Реддистатин розувастатин кальция Гиполипидемическое средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг / 10 мг / 20 мг / 40 мг Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.(Индия)

69 Сетебе 500 аскорбиновая кислота Витамины и витаминопо-добные средства капсулы пролонгированного действия 500 мг ГлаксоСмитКляйн Кон- сьюмер Хелскер ГмбХ&Ко.КГ (Германия)

70 Сидерал форте липосомное железо Препарат железа капсулы 595 мг Фарманутра с.р.л (Италия)

71 Сувардио розувастатин кальция Гиполипидемическое средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг Лек д.д. (Словения)

72 Тиаприд тиаприда гидрохлорид Нейролептик таблетки 100 мг Органика АО (Россия)

1 2 3 4 5 6

73 Тиаприд тиаприда гидрохлорид Нейролептик раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл Органика АО (Россия)

74 Трентал 400 пентоксифиллин Вазодилатирующее средство таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой 400 мг Санофи Индия Лими-тед (Индия) Авентис Фарма (Индия)

75 Триовит Бетатаб, дрожжевой комплекс с селеном 2000, кислота аскорбиновая, покрытая оболочкой, тип ЕС, а-токоферола ацетат Витамины и витаминопо-добные средства капсулы КРКА (Словения)

76 ТромбоМаг ацетилсалициловая кислота магния гидроксид Антиагрегантное средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг+30.39 мг / 75 мг + 15,2 Хемофарм ООО (Россия)

77 Труксал Хлорпротиксен Нейролептик таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг / 50 мг Х. Лундбек А/О (Дания)

78 Тулип аторвастатин Гиполипидемическое средство таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг / 20 мг / 40 мг Лек д.д. (Словения)

79 Фотостим жидкий экстракт хлорофилла из спирулины «Ра-дахлорофилл С» БАД сироп Рада-Фарма (Россия)

1 2 3 4 5 6

80 Центрум Сильвер Витамины, провитамины, макро- и микроэлементы Витамины и витаминопо- добные средства Макро- и микроэлементы таблетки, покрытые оболочкой Вайет Канада (Канада)

81 Церетон холина альфосцерат Ноотропное средство раствор для внутривенного и внутримышечного введения 250 мг/мл Сотекс ФармФир-ма (Россия)

82 Церетон холина альфосцерат Ноотропное средство капсулы 400 мг Артлайф (Россия) Европа-Биофарм НПО (Россия)

83 Элькар левокарнитин Витамины и витаминопо-добные средства гранулы шипучие для приготовления раствора для приема внутрь И-Фарма Тренто С.п.А. (Италия)

84 Элькар левокарнитин Витамины и витаминопо-добные средства раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл Эллара МЦ (Россия)

85 Элькар левокарнитин Витамины и витаминопо-добные средства раствор для приема внутрь 200 мг/мл / 300 мг/мл «Пик-Фарма» (Россия)

1 2 3 4 5 6

86 Эрбисол комплекс природных небелковых низкомолекулярных органических соединений негормонального происхождения, полученных из животной эмбриональной ткани, содержащий гликопептиды, пептиды, нуклеотиды, аминокислоты Гепатопротекторы Иммуномодуляторы раствор для инъекций Эрбис (Украина)

87 Эрмиталь панкреатин Пищеварительное ферментное средсто капсулы 10 тыс. ЕД, 25 тыс. ЕД, 36 тыс. ЕД Нордмарк Арцнаймит-тель (Германия)

2% ,3%

■ Синтетические компоненты ■ Фитокомпоненты

I Иитамнны ■ Микро- и макроэлементы

• Ферменты ■ Бактериальные культуры 'Другое

Рисунок 1 - Структура ассортимента гериатрических препаратов по происхождению действующих веществ, %

3%^ 1%.

4%

■ капсулы

I растворы для нньмцнй

■ раствор для приема внутрь капли для приема янутрь

■ тайлеткн, покрытые оболочкой ■таблетЕИ

■ тайпеткп жевательные = сироп

¡■ранулы для ПРИГОТОВЛЕНИЯ раеглора 'другое

Рисунок 3 - Структура ассортимента гериатрических препаратов по формам выпуска, %

■ ьлд

■ Витамины il в 1 гтам I шо ri одо б и ы е

■ Адаптогекные средства

■ Анпюпротекторные средства

■ Слабительные средства

■ Гепатопротекторы

■ I1сн>тропные средства

■ Микро- н макро:)леме}гш

■ Иммуномодуляторы

■ Вазодплатарующне средства

■ Гнполипндемкческие средства

■ Другие

Рисунок 2 - Структура ассортимента гериатрических препаратов по фармакологическим группам, %

■ Poccii я ■ Герма! I и я ■ Ит&ГП 1Я ■ GlIOBCIСИЯ

■ Швейцария "Франция "США ■ Дания Украина ■ Другое

Рисунок 4 - Структура ассортимента гериатрических препаратов по странам-производителям, %

Таблица 1 - Информационный массив ассортимента гепатопротекторов, зарегистрированных в России

№ п/п Код АТХ-классификации Действующее вещество Торговое наименование Лекарственная форма Фирма и страна-производитель

1 2 3 4 5 6

1 A05BA Сублимационно высушенных клеток печени донорской свиньи (Hepar suis) Гепатосан Капсулы, 0.2 г Медминипром (Россия)

2 А05АХ - Кавехол Гранулы, 1.5 г ВИФИТЕХ (Россия)

3 А16АА02 Адеметионин Гептор Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 400 мг Лэнс-Фарм ООО (Россия)

4 А16АА02 Адеметионин Гептор Таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой, 400 мг Верофарм ОАО (Россия)

5 А16АА02 Адеметионин Гептрал Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 400 мг НоБр1га БРА. (Италия)

6 А16АА02 Адеметионин Гептрал Таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой, 400 мг НоБр1га БРА. (Италия)

7 А05ВА01 Аргинина глутамат Глутаргин Раствор для инфузий, 40 мг/мл Здоровье - фармацевтическая компания (Украина)

8 А05ВА01 Аргинина глутамат Глутаргин Таблетки, 250 мг Здоровье - фармацевтическая компания (Украина)

1 2 3 4 5 6

9 А05ВА01 Аргинина глутамат Глутаргин Таблетки, 750 мг Здоровье - фармацевтическая компания (Украина)

10 А05ВА01 Аргинина глутамат Глутаргин ал-коклин Порошок, 1 г Здоровье - фармацевтическая компания (Украина)

11 А05ВА01 Аргинина глутамат Глутаргин ал-коклин Таблетки, 1 г Здоровье - фармацевтическая компания (Украина)

12 N07BB Метадоксин Метадоксил Раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 300 мг / 5 мл Doppel Farmaceutici (Италия)

13 N07BB Метадоксин Метадоксил Таблетки, 500 мг Doppel Farmaceutici (Италия)

14 А05ВА Метионин Метионин Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг Марбиофарм (Россия)

15 А05ВА Метионин Метионин Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг АВВА-РУС (Россия)

16 А05ВА Метионин Метионин Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг Озон ООО (Россия)

17 А05ВА Метионин Метионин Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг Фармстандарт-УфаВИТА (Россия)

18 А05ВА Метионин Метионин Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг Киевский витаминный завод (Украина)

19 А05ВА Морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат Тиотриазолин Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 25 мг/мл Киевмедпрепарат (Украина)

1 2 3 4 5 6

20 А05ВА Морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат Тиотриазолин Таблетки, 100 мг Киевмедпрепарат (Украина)

21 А05ВА Морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат Тиотриазолин Таблетки, 200 мг. Киевмедпрепарат (Украина)

22 А05ВА Орнитин Гепа-Мерц Гранулы, 3 г Ursapharm Arzneimittel GmbH (Германия)

23 А05ВА Орнитин Гепа-Мерц Концентрат для приготовления раствора для инфузий 500 мг/мл B.Braun Melsungen (Германия)

24 А05ВА03 Расторопши пятнистой плодов экстракт Карсил Драже, 35 мг Sopharma AD (Болгария)

25 А05ВА03 Расторопши пятнистой плодов экстракт Карсил Форте Капсулы, 90 мг Sopharma AD (Болгария)

26 А05ВА03 Расторопши пятнистой плодов экстракт Легалон 140 Капсулы, 140 мг Madaus (Германия)

27 А05ВА03 Расторопши пятнистой плодов экстракт Легалон 70 Капсулы, 70 мг Madaus (Германия)

28 А05ВА03 Расторопши пятнистой плодов экстракт Силимар Таблетки, 0,1 г Фармцентр ВИЛАР (Россия)

29 А16АХ01 Тиоктовая кислота Берлитион 300 Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл Jenahexal Pharma (Германия)

30 А16АХ01 Тиоктовая кислота Берлитион 300 Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл Jenahexal Pharma (Германия)

31 А16АХ01 Тиоктовая кислота Берлитион 300 Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл EVER Pharma Jena GmbH (Германия)

1 2 3 4 5 6

32 А16АХ01 Тиоктовая кислота Берлитион 300 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг Haupt Pharma Wolfratshausen (Германия)

33 А16АХ01 Тиоктовая кислота Берлитион 600 * Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл Haumeln Pharmaceuticals GmbH (Германия)

34 А16АХ01 Тиоктовая кислота Липоевая кислота * Таблетки, покрытые оболочкой, 12 мг Марбиофарм (Россия)

35 А16АХ01 Тиоктовая кислота Липоевая кислота * Таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг Марбиофарм (Россия)

36 А16АХ01 Тиоктовая кислота Липоевая кислота * Таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг Уралбиофарм ОАО (Россия)

37 А16АХ01 Тиоктовая кислота Нейролипон Капсулы, 300 мг Фармак ПАО (Украина)

38 А16АХ01 Тиоктовая кислота Октолипен Капсулы, 300 мг Фармстандарт-Лексредства (Россия)

39 А16АХ01 Тиоктовая кислота Октолипен Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг/мл Фармстандарт-УфаВИТА (Россия)

40 А16АХ01 Тиоктовая кислота Октолипен Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг Фармстандарт-Томскхимфарм ОАО (Россия)

41 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг/мл Solupharm (Германия)

42 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг/мл Solupharm (Германия)

1 2 3 4 5 6

43 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг/мл Solupharm Pharmazeutische Erzeugnisse GmbH (Германия)

44 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Раствор для инфузий, 12 мг/мл Solupharm Pharmazeutische Erzeugnisse GmbH (Германия)

45 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Раствор для инфузий, 12 мг/мл Solupharm (Германия)

46 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг Artrsan Pharma (Германия)

47 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиогамма Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг Dragenjpharm Apotheker Puschl (Германия)

48 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиоктацид 600 Т Раствор для внутривенного введения, 25 мг/мл Hameln Pharmaceuticals GmbH (Германия)

49 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиоктацид БВ Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг Meda Manufacturing (Германия)

50 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиолепта Раствор для инфузий, 12 мг/мл ДЕКО компания (Россия)

51 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиолепта Таблетки, покрытые оболочкой, 300 мг Канонфарма продакшн ЗАО (Россия)

52 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиолепта Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг Канонфарма продакшн ЗАО (Россия)

1 2 3 4 5 6

53 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиолипон Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг/мл Биосинтез ОАО (Россия)

54 А16АХ01 Тиоктовая кислота Тиолипон Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг Биосинтез ОАО (Россия)