Влияние флавоноидов на перекисное окисление липидов и активность антиоксидантных систем при токсическом поражении печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Додонов, Николай Сергеевич

• Додонов, Николай Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Додонов, Николай Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна исследования.

Практическая значимость работы.

Положения, выносимые на защиту:.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.

Апробация работы и публикации.

Объем и структура работы.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Перекисное окисление липидов при токсическом поражении печени.

1.2. Системы антиоксидантной защиты.

1.3. Изыскание фармакологических препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом при поражении печени.

1.4. Гепатопротекторное действие флавоноидов расторопши пятнистой.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СУБСТАНЦИЙ НА ОСНОВЕ ФЛАВОНОИДОВ.

ГЛАВА 4. АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ ФЛАВОНОИДОВ.

4.1. Влияние фитопрепаратов карсила, дигидрокверцетина, экстракта расторопши и экстракта левзеи на перекисное окисление липидов, активность ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в ткани печени интактных крыс и после интоксикации четыреххлористым углеродом.

4.2. Влияние фитопрепаратов экстракта левзеи, кверцетина, силибина и рутина на перекисное окисление липидов, ферменты супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в ткани печени интактных крыс и после интоксикации четыреххлористым углеродом.

4.3. Влияние фитопрепаратов настойки расторопши и силимара на перекисное окисление липидов, активность ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в ткани печени интактных крыс и после интоксикации четыреххлористым углеродом.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ НА

ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ ЗВЕНЬЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние флавоноидов на перекисное окисление липидов и активность антиоксидантных систем при токсическом поражении печени»

Актуальность темы. Печень является барьером на пути фактически всех чужеродных веществ, попадающих в организм человека. Ксенобиотики, всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте, поступают в печень, где они биотрансформируются в основном под действием различных форм цитохрома Р450. Дополнительные этапы метаболизма предполагают связывание с глюкуронидом или сульфатом. Образующиеся гидрофильные метаболиты переносятся транспортными белками, находящимися на мембране гепатоцитов, в плазму или желчь и выводятся через почки или желудочно-кишечный тракт. Изменения активности печеночных ферментов (наследственный полиморфизм генов, влияние неблагоприятных экологических факторов, заболевания печени, индукция или ингибирование под действием различных веществ) влечет к повышению или снижению детоксикационной функции печени. На печень, в свою очередь, чужеродные вещества могут оказывать токсическое воздействие, приводящее к токсическому гепатиту, фиброзу и циррозу. Инфекционное поражение печени также является причиной развития печеночно-клеточной недостаточности. Лекарственные средства, как чужеродные вещества, оказывают токсическое действие на печень, и доля гепатотоксических реакций, вызванных лекарствами, составляет 15% от общего числа, причем почти половина из них приходится на парацетамол.

Широкая распространенность острых и хронических заболеваний печени, ранняя инвалидизация лиц трудоспособного возраста ставят поражения печени на одно из первых мест среди заболеваний желудочно-кишечного тракта. Прогноз заболеваний печени во многом зависит от времени появления поздних осложнений при гепатитах, от сохранности функции печени в отдаленный период после перенесенного острого заболевания печени! В патогенезе этих нарушений важную роль играет увеличение уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ). В условиях нормы в крови и тканях определяется низкий уровень ПОЛ, который является важным фактором для осуществления функции цитоплазматических мембран и других структур клетки. Однако повышение уровня ПОЛ приводит к нарушению структуры клеточных мембран и функции клеток. При патологии печени отмечается повышение содержания высокоактивных форм молекулы кислорода, которые приводят к оксидативному стрессу и нарушают структуру и функцию клеток, в том числе и гепатоцитов, о чем свидетельствуют многочисленные исследования.

Однако уровень ПОЛ зависит не только от уровня накопления свободных радикалов, но и от функции противоперекисной защиты. Во многих экспериментах установлено, что такими антиоксидантными системами в организме являются ферменты супероксидцисмутаза; глутатионпероксидаза, каталаза, а также неферментные факторы защиты, к которым относятся аскорбиновая кислота, витамин Е, глутатион, биофлавоноиды и другие.

Лечение поражений печени антиоксидантными средствами широко исследуется в настоящее время. Изучаются как широко известные препараты расторопши пятнистой (силимар, силимарин и др.), так и исследуется активность новых препаратов - флавоноидов, производных кверцетина, аргинина, хеноксидезоксихолевой кислоты, производных тиобарбитуровой кислоты и других соединений, которые подробно рассмотрены в обзоре литературы. Однако и известные соединения, широко применяющиеся в настоящее время в медицине, изучены не в полной мере.

В этой связи представляются актуальными исследования но расширению спектра представлений и поиску новых возможностей в использовании лекарственных растений, уже применяющихся в качестве антиоксидантных и гепатопротектрных препаратов, а также выявлению перспективных сырьевых источников для получения фитопрепаратов с обсуждаемой активностью.

Цель И задачи исследования. Цель работы - исследование лекарственных растений и субстанций, содержащих флавоноиды, как эффективных антиоксидантных лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Получить жидкий экстракт и настойку расторопши пятнистой, установить соответствие показателей качества сырья и препаратов нормативной документации (НД), выделить и проанализировать индивидуальные вещества кверцетин и силибин.

2. Изучить показатели качества препарата «Левзеи экстракт жидкий», их соответствие НД, определить содержание веществ экдистероидной и флавоноидной природы.

3. Изучить интенсивность перекисного окисления липидов, активность ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в гомогенате печени при токсическом поражении четыреххлористым углеродом.

4. Изучить интенсивность перекисного окисления липидов, активность ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в гомогенате печени при токсическом поражении четыреххлористым углеродом и одновременном введении этилового спирта.

5. Сравнить влияние карсила, силимара, настойки и жидкого экстракта расторопши на функции антиоксидантных систем в гомогенатах печени на фоне токсического гепатита и установить возможные точки приложения гепатозащитного действия препаратов на процессы перекисного окисления липидов и противоперекисной защиты.

6. Изучить влияние на эти процессы препарата «Экстракт левзеи жидкий» и ^определить выраженность снижения уровня перекисного окисления липидов в ткани печени при ее токсическом поражении.

7. Изучить влияние индивидуальных флавоноидов дигидрокверцетина, кверцетина, силибина и рутина на отдельные звенья перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с целью выявления возможности дифференцированного влияния на активность супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в ткани печени на фоне токсического гепатита.

Научная новизна исследования. Расширен спектр представлений о некоторых лекарственных растениях (расторопша пятнистая, левзея сафлоровидная), содержащих флавоноиды, в плане их использования для получения суммарных препаратов и индивидуальных соединений с антиоксидантными свойствами.

Впервые показано повышение активности супероксиддисмутазы под действием субстанции «Силимар» при токсическом поражении печени.

Впервые установлена антиоксидантная и гепатопротекторная активность препарата «Экстракт лсвзеи жидкий». При его применении снижается уровень перекисного окисления липидов и повышается активность ферментов глутатионпероксидазы и каталазы при токсическом поражении печени. Одним из механизмов гепатопротекторного действия экстракта левзеи является повышение активности ферментов каталазы и глутатионпероксидазы.

Уточнен спектр антиоксидантной активности индивидуальных соединений флавоноидной природы, и на этой основе выявлены зависимости в ряду: химическая структура - действие. Кверцетии увеличивает активность ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы печени при ее токсическом поражении, что является одним из механизмов действия кверцетина. Установлен дополнительный механизм действия силибина, заключающийся в повышении активности фермента глутатионпероксидазы при токсическом гепатите, что является одной из составляющих в реализации гепатопротекторного действия силибина. Показано увеличение активности фермента каталазы под действием рутина при токсическом поражении печени, что также является одним из механизмов гепатопротекторного действия рутина.

Практическая значимость работы. Создана основа для дальнейшей направленной разработки новых лекарственных средств с антиоксидантной активностью на основе сырья расторопши пятнистой и левзеи сафлоровидной. Рекомендовано расширить показания к применению препарата «Экстракт левзеи жидкий» при гепатитах и других поражениях печени в качестве гепатопротектора. Результаты исследования препаратов расторопшн пятнистой и флавоноидов внедрены в учебный и научный процесс на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии и кафедре фармакологии Самарского государственного медицинского университета (акты внедрения от 06.04.2007 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Соответствие сырья расторопши пятнистой и полученных препаратов экстракт расторопши жидкий и настойка расторопши требованиям нормативной документации.

2. Зависимость антиоксидантной активности от химического строения ряда флавоноидов (флавонолы, флаванонолы, флаволигнаны).

3. Результаты изучения гепатопротекторной активности препаратов расторопши пятнистой - карсила, силимара, настойки расторопши и экстракта расторопши жидкого.

4. Результаты изучения антиоксидантной активности флавоноидов -дигидрокверцетина, кверцетина, силибина и рутина.

5. Результаты исследования ^гепатопротекторной активности экстракта " левзеи жидкого.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета (№ Государственной регистрации 01200112941) и Республиканской программы «Разработка методик качественного и количественного анализа сырья и препаратов лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и флавоноиды» (№ Государственной регистрации 01990007536).

Апробация работы И публикации. Материалы работы доложены и обсуждены на XXV межрегиональном съезде врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» (Самара -Тольятти, 2005), на IV международной конференции «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы» (Минск, 2006), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на XXXIX итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2006), на XXIII International Conference on Polyphenols (Winnipeg-Canada, 2006).

Основное содержание работы опубликовано в 7 научных работах.

Объем И Структура работы. Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц, 12 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), описания объектов и методов исследования (глава 2), глав 3 и 4, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение (глава 5), общих выводов и списка литературы, включающего 273 источника, из которых 119 — на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Додонов, Николай Сергеевич

выводы

1. Осуществлена сравнительная оценка уровня содержания флавоноидов в лекарственных средствах из плодов расторопши пятнистой (экстракт расторопши жидкий, настойка расторопши) и корневищ левзеи сафлоровидной (экстракт левзеи жидкий), представленных флаволигнанами, флаванонолами и флавонолами.

2. С использованием УФ-, ЯМР-спектроскопии и физико-химических методов установлено химическое строение силибина, выделенного из плодов расторопши пятнистой, и кверцетина, полученного кислотным гидролизом из рутина.

3. При интоксикации четыреххлористым углеродом в ткани печени статистически достоверно повышается перекисное окисление липидов в 2,0 раза, и снижается антиоксидантная защита, что проявляется в уменьшении активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы (каталазы в 1,3 раза, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в 1,7 раза).

4. Введение спирта одновременно с четыреххлористым углеродом приводит к повышению перекисного окисления липидов в 1,8 раза, и снижению исследуемых факторов ферментной защиты (каталазы в 1,2 раза, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в 1,3 раза).

5. Карсил в дозе 25 мг/кг силимарина при введении в желудок крысам вызывает снижение перекисного окисления липидов в 1,4 раза, значительно повышает (в 1,8 раза) активность супероксиддисмутазы, проявляет тенденцию к повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы. Силимар в дозе 100 мг/кг вызывает снижение перекисного окисления липидов в 1,2 раза, значительно повышает (в 1,4 раза) активность супероксиддисмутазы, проявляет тенденцию к повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы. л

6. Экстракт расторопши жидкий в дозе 150 мг/кг снижает содержание малонового диальдегида в гомогенате в 1,2 раза, проявляет тенденцию к повышению активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Настойка расторопши в дозе 150 мкл/кг снижает содержание малонового диальдегида в гомогенате в 1,3 раза, проявляет тенденцию к повышению активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.

7. Препарат «Экстракт левзеи жидкий» в дозе 150 мкл/кг обладает антиоксидантным действием при токсическом повреждении печени. Он снижает количество малонового диальдегида в гомогенате ткани печени в 1,2 раза, в 1,3 раза повышает активность ферментов глутатионпероксидазы и каталазы, что позволяет использовать его в качестве гепатопротектора при заболеваниях печени.

8. Выявлены зависимости антиоксидантной активности от химической структуры. Флавонол кверцетин в дозе 25 мг/кг снижает перекисное окисление липидов в печени крыс в 1,3 раза и усиливает противоперекисную защиту за счет повышения активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в 1,7 раза, 1,3 раза и 1,3 раза соответственно. Его гликозид рутин в дозе 25 мг/кг оказывает антиоксидантное действие, проявляющееся в снижении содержания малонового диальдегида в гомогенате (в 1,3 раза), повышает активность каталазы (в 1,2 раза), проявляет тенденцию к повышению активности ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы.

9. Флаванонол дигидрокверцетин в дозе 25 мг/кг снижает содержание малонового диальдегида в гомогенате в 1,5 раза, проявляет тенденцию к повышению активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и

-----------глутатионпероксидазы.

Ю.Флаволигнан силибин в дозе 25 мг/кг снижает перекисное окисление липидов в 1,3 раза, повышает активность супероксиддисмутазы в 1,5 раза и глутатионпероксидазы в 1,3 раза, проявляет тенденцию к повышению активности каталазы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Додонов, Николай Сергеевич, 0 год

1. Абишев, Б.Х. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на отдельные характеристики мембран гепатоцитов при окислительном стрессе и различной обеспеченности витамином Е / Б.Х. Абишев //Автореф.канд.дис. Алма-Ата, 1990.

2. Абрамова, Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И. Абрамова Г.И. Оксенгендлер//Наука.-Ленинград. 1985.-С.230.

3. Айтбеков, К.А. Влияние шрота винограда «Баян Ширей» на свободнорадикальное окисление липидов при оксидантном стрессе / К.А.Айтбеков, Н.Ж. Орманов // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 487.

4. Алексеева, И.Н. Влияние хенофалька на состояние печени у интактных--------животных и при экспериментальном и клиническом гепатите / И.Н.

5. Алексеева, В.А. Березовский, Т.М. Брызгана, С.И. Павлович // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - № 1.- С.35-38.

6. Арзамасцев, А. П. Оценка показателей антиоксидантной активности препаратов на основе лекарственного растительного сырья / А.П. Арзамасцев, Е.И. Шкарина, Т.В. Максимова и др. // Хим.-фармац. журн.- 1999.-Т. 33, № 11.-С. 17-20.

7. Арсланова, Н.А. Изучение повреждающего действия алкоголя и гексахлорциклогексана (ГХЦГ) на печень и пути его коррекции / Н.А. Арсланова, Г.А. Зиятова, О.Ф. Слугина, Т.Д. Гулямов // Материалы Респ. науч. конф. при участии ВНОГ. 1988.- №4. - С.685-687.

8. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин // Сибирская наука.-1992.- С. 148.

9. Барановская, В.Б. Клинико-патологическое значение систем регуляции процессов перекисного окисления липидов при вирусном гепатите / В.Б. Барановская // Автореф. канд. дис. Ленинград. - 1990.

10. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом/ Е.А. Батаков// Эксперим. и клинич. фармакология. Москва, 2001.- № 3. - С. 17-19.

11. Беляева, Н.А. Антиоксидантный и гипотензивный эффекты допегита при лечении гипертонической болезни у беременных /Н.А. Беляева //

12. Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 498.

13. Брейдо, В. В. Перекисное окисление липидов и повреждение печени при острой алкогольной интоксикации / В.В.Брейдо, В.М.Карлинский, Е.В. Брейдо, М.Я.Фаликович// Вопросы наркологии. 1991.- № 2. -С.2-4.

14. Брейдо, В.В. Роль активации процессов перекисного окисления липидов в прогрессировании поражений печени при алкоголизме /В.В.Брейдо // Вопросы клинической гепатологии. Караганда. - 1991.-С.20-23.

15. Бродский, И.З. Нарушение состава и интенсивности перекисного окисления липидов при угнетении синтеза белка и влияния селенита натрия на эти нарушения / И.З.Бродский,

16. B.В.Мазгутов, Н.Л.Романенко// Патофизиологические аспекты патологии печени. Ташкент. - 1998. - С.27-31.

17. Бунятян, Н. Д. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н.Д.Бунятян, О.А.Герасимова, Т.С.Сахарова, Л.В.Яковлева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62, № 3.1. C. 64-67.

18. Вариводова, Е.С. Лечебно-диагностическая лапароскопия у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени /Е.С.Варивода// Автореф. канд. дис. Львов. - 1990.

19. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации ССЦ / А.И.Венгеровский, B.C. Чучалин, Е.А.Морокова, Т.П.Прищеп // Фармакология и токсикология.-1987.- № 5.- С.67-69.

20. Венгеровский, А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на течение экспериментального хронического гепатита /

21. А.И.Венгеровский, И.О.Батурина, В.С.Чучалин, А.С.Саратиков // Хим.-фармац. журнал. 1996.- Т.ЗО, № 2. - С.3-4.

22. Венгеровский, А.И. Совместное применение преднизолона и гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, E.JI. Головин и др.// Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т.62, № 2.- С.28-31.

23. Виноградова, Л.Ф. Экспериментальная терапия антиоксидантами при токсическом повреждении печени ССЦ / Л.Ф. Виноградова, Ж.А. Мирзоян и др.// Патолог., физиология и экспер. терапия. 1989. - № 4.-С.52-56.

24. Виноградова, Л.Ф. Антиоксидантная активность убихинона-9 и его комбинаций с витамином Е и селенитом натрия при токсическом поражении печени / Л.Ф. Виноградова, Е.В. Харлицкая, Ж.А. Мирзоян // Фармакология и токсикология. 1989. - № 1. - С.21-26.

25. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков// Медицина.- Москва.-1972.

26. Волк, С.Е. Использование детергентов при полярографическом определении актив1юсти^упер0ксиддисмутазы и каталазы / С.Е. Волк //Лаб. дело.- 1991 .-№ 8.- С.12-16.

27. Гаверова, Ю.Г. Изучение влияния милдроната на антиоксидантныеферменты крыс / Ю.Г. Гаверова, И.Г. Осокин, В.В. Финогенов, Т.П. Вавилова // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 97-98.

28. Гавриленко, Н.В. Взаимосвязь антиоксидантных и гепатопротекторных свойств флаволигнанов из расторопши пятнистой / Н.В. Гавриленко, М.В. Матюнина и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва, 2002. - С.93-95.

29. Гаврилов, А.С. Новые лечебно-профилактические препараты родиолы розовой / А.С. Гаврилов, А.А. Щеголев, Л.П. Ларионов // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - № 12. - С. 18-21.

30. Гарифуллина, Г.Г. Антиокислительная эффективность экстрактов корня солодки голой / Г.Г. Гарифуллина, А.Я. Герчиков и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва, 2002.-С. 100-101.

31. Гетте, И.Ф. Состояние антиокислительной системы печени при холестазе на фоне хронического алкогольного отравления / И.Ф. Гетте // Автореф. канд. дис. Челябинск. - 1990.

32. Гетте, И.Ф. Глутатион и глутамат протекторы процессов перекисного окисления липидов при алкогольной интоксикации / И.Ф. Гетте, И.Г. Данилова и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. - Москва, 2002. - С. 109-111.

33. Гикавый, В.И. Цитопротекторное и антиоксидантное действие регесана. / В.И. Гикавый, Л.А. Подгурский, Л.И. Павлов // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 510.

34. Гильдеева, Г.Н. Влияние микроэлементов цинка, меди и селена на течение экспериментального артрита / Г.Н. Гильдеева //

35. Автореф.канд.дис.-Москва.-1998.

36. Гонский, Я.И. Коррекция ацетилцистеином нарушений окислительных процессов при токсическом поражении печени / Я.И. Гонский, И.Н.

37. Клищ, М.М. Корда // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1996. -Т.58, № 6. С.64-66.

38. Гонский, Я.И. Роль антиоксидантной системы в патогенезе токсического гепатита / Я.И. Гонский, М.М. Корда и др.// Патол. физиология и эксперим. терапия. 1996. - № 2. - С.43-45.

39. Гордиенко, А.Д. Влияние флавоноидов и ненасыщенных фосфолипидов на функциональную активность микросом печени крыс при ССЦ-гепатите / А.Д. Гордиенко, В.В. Левченко, О.В. Кудакоцева //Вестник фармации. Киев, 1995. -№№ 1-2. - С. 105-107.

40. Городовикова, Е.Н. Влияние радиопротекторов на перекисное окисление липидов микросом печени, индуцированное ультрафиолетовым облучением кожи крыс / Е.Н. Городовикова, Т.И. Гудзь, Е.Н. Гончаренко, Ю.Б. Кудряшов // Биол. науки.- 1989. -№ 4.- С.15-18.

41. Государственный реестр лекарственных средств. Т. 1. Официальное издание. - Москва, 2004. - 1404 с.

42. Грабова, С.И. Использование цитозоля печени, содержащегомикросомальную фракцию и комплекс естественных антиоксидантовдля лечения токсического гепатита в модельном эксперименте / С.И.Грабова, Л.Ю.Суханова и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов

43. VI конференции. Москва, 2002. - С. 131-133.

44. Грига, И.В. Влияние экстракта астрагала хлопунца на перекисное окисление липидов / И.В. Грига, В.М. Кочерган // Фармакология и токсикология: Респ. межвед. сб. МЗ УССР. Киев, 1991. - № 26.-С.115-117.

45. Гришина, И.А. Применение А-липоевой кислоты в лечении заболеваний печени. / И.А. Гришина, В.В. Лахин // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 112.

46. Губский, Ю.И. Изменения структурного состояния фракционированного хроматина печени при активации перекисного окисления липидов / Ю.И. Губский, Е.Л. Левицкий //Биополимеры и клетка. 1991.- № 3.- С.89-94.

47. Губский, Ю.И. Механизмы перекисного окисления липидов фракций хроматина печени крыс / Ю.И. Губский, Е.Л. Левицкий // Биополимеры и клетка.- 1993. № 5. - С.34-43.

48. Гурвич, B.C. Сравнительный анализ двух методов определения активности супероксиддисмутазы / B.C. Гурвич, К.Н. Конторщикова, Л.В. Шаталина //Лабораторное дело. 1990.- № 4. - С.44-46.

49. Гусейнова, Р.А. Влияние селеносодержащих соединений на перекисное окисление липидов в печени животных с индуцированными и перевивными гепатомами / Р.А. Гусейнова // Автореф. канд. дис.1. Баку, 1994.

50. Гуськов, Е.П. Антиоксидантный эффект аллантоина в различных тканях животных при окислительном стрессе / Е.П. Гуськов, Т.П.

51. Шкурат и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. -Москва, 2002.-С. 145-146.

52. Дашинамжилов, Ж.Б. Антиоксидантная активность фитосбора «Алкофоб» при этаноловом повреждении печени / Ж.Б. Дашинамжилов, Ц.Н. Базаров и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва, 2002. - С. 158-160.

53. Дашинамжилов, Ж.Б. Гепатопротекторное действие наркофита при алкогольном гепатите / Ж.Б. Дашинамжилов, А.А. Диль, С.М. Николаев// Фармация. 2004. № 6 - С.34-37.

54. Доркина, Е.Г. Гепатозащитное действие цветков бархатцев распростертых/ Е.Г. Доркина, А.Ю. Терехов, Э.Т. Оганесян, О.А.

55. Андреева, Е.П. Парфентьева,^ Ю.К. Василенко, JI.A.„Саджая, И.В.

56. Скульте // Фармация. 2004. - № 2.- С.33-35.

57. Дроговоз, С.М. Изучение гепатозащитных свойств детскойлекарственной формы прополиса у животных различных возрастных групп / С.М. Дроговоз, А.И. Тихонов, В.В. Слышков // Эксперим. и клинич. фармакология. Москва, 1994. - Т.56, № 4.- С.39-42.

58. Дроздов, В.Н. Состояние антиоксидантной защиты у больных хроническим активным гепатитом В и С вирусной этиологии / В.Н. Дроздов, Т.В. Нилова и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва, 2002. - С. 17-18

59. Дятлова, Е.В. Антиоксидантный эффект некоторых метаболитов организма / Е.В. Дятлова, И.В. Красовская, и др. // Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции.-Москва, 2002. С. 178-179.

60. Задорина, О.В. Перекисное окисление липидов и транспорт кальция в микросомах печени крыс в условиях антиоксидантной недостаточности / О.В. Задорина // Автореф. канд. дис. Киев, 1988.

61. Зеленская К. JI. Антитоксическое и антиоксидантное действие спиртовых извлечений из Inula helenium (Asteraceae)/ K.JI. Зеленская, Т.Н. Поветьева, В.Г. Пашинский и др.// Раст. ресурсы. Москва, 2006. - Т. 42, вып. 3. - С. 141-145.

62. Искакова, М.Т. Клиническая эффективность левасила-70 при алкогольных поражениях печени / М.Т. Искакова, В.Г. Феокситов, А.У.

63. Абдуллина, Б.К. Мухтарова, Ж.К. Нарбекова, Э.В. Горина, М.М. Утемарова // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 151.

64. Истошин, В.М. Влияние дефицита токоферола, дополнительного введения токоферола и селенита натрия на активность микросомальных ферментов / В.М. Истошин // Винница, 1996. Деп. в Укр. ИНТЭИ 02.12.96, № 246. - С.96.

65. Климнюк, Е.В. Экспериментальная фармакотерапия растительными флавоноидами поражений печени, вызванных индометацином / Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология: Респ. межвед. сб. МЗ УССР.-Киев, 1991.-№26.-С.94-97.

66. Козлов, Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах / Ю.П. Козлов // Изд. Московского университета. Москва, 1973. - С. 174.

67. Коломиец, Н.Э. Гепатопротекторные свойства хвоща полевого / Н.Э. Коломиец, JI.K. Михалева, В.В. Шейкин, // Фармация. 2005. - № 4. -С.38-40.

68. Коробейникова, О.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой / О.Н. Коробейникова // Лаб. дело. 1989. - № 7.- С.8-10.

69. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Т. Майорова // Лабораторное дело.- 1988.-№ 1.-С. 16-19.

70. Костюк, В.А. Роль ковалентного связывания и перекисного окисления липидов в повреждении печени четыреххлористым углеродом /

71. B.А. Костюк//Биохимия. 1991. - Т.565, № 10. - С.1878-1885.

72. Кравченко, Л.В. Влияние селена на ферменты метаболизма ксенобиотиков печени крыс / Л.В. Кравченко, Е.Э. Кузьмина, Л.И. Аверьянова, А.Л. Поздняков // Вопр. мед. химии. 1991. - Т.37, № 5.1. C.73-76.

73. Куркин, В.А. Фенилпропаноиды перспективные природные биологически активные соединения / В.А. Куркин // Актуальные вопросы медицины.- Самара, 1996. - С.37-40.

74. Куркин, В.А. Фармакогнозия: учебник для студентов фармацевтических вузов/ В.А. Куркин // Самара: ООО «Офорт», ГОУВПО «СамГМУ», 2004. - 1180 с.

75. Куркин, В.А. Антиоксидантные свойства флаволигнанов плодов Silybum marianum (L.) Gaertn. / В.А. Куркин, А.А. Лебедев, Г.Г. Запесочная и др. // Раст. ресурсы. 2003. - Т. 39, вып. 3. - С. 89-93.

76. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств (обзор) / В.А. Куркин // Химико - фармацевтический журнал. - 2003. -Т. 37, №4.-С. 27-41.

77. Куркин, В.А. Перспективы использования лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды / В.А. Куркин //Современноесостояние и перспективы научных исследований в области фармации: Тез. докл. науч.-практ. конф. СамГМУ. Самара, 1996. - С.134-135.

78. Лебедев, П.А. Селен как фактор антиоксидантной защиты и миокардиальная дисфункция при гипертрофическом и дилатационном морфофункциональных типах поражения сердца / П.А. Лебедев //Автореф. доктор, дис. Самара, 1995.

79. Лебедев, П.А. Фармакологическая коррекция дефицита селена у больных ИБС и дилатационной кардиомиопатией / П.А. Лебедев //Актуальные вопросы эксперим. и клинич. фармакологии. Смоленск, 1994. - С.69-70.

80. Лебедев, А.А. Средство, обладающее ранозаживляющим . и гепатопротекторным действием / А.А. Лебедев, Л.В. Симерзина, П.А. Лебедев//Патент РФ № 2014840 от 30.03.1992.

81. Лебедев, П.А. Модификация спектрофлуориметрическо-го метода определения селена крови / П.А. Лебедев, А.А. Лебедев// Химико-фармацевтический журнал. 1996. - Т.ЗО, № 10. - С.54-55.

82. Лебедева, Е.А. Антиоксидантные и антигликозилирующие системы крови у больных сахарным диабетом / Е.А. Лебедева // Автореф. доктор, дис. Санкт-Петербург, 1997.

83. Лемешко, В.В. Влияние тетрациклина и силибора на перекисное окисление липидов печени крыс разного возраста / В.В.Лемешко, Е.Г.Доркина, Ю.В.Никитченко // Вопросы мед. химии. 1989. - Т.35, №5.-С.49-54.

84. Лескова, Г.Ф. Коррекция фосфолипидного состава плазматических мембран гепатоцитов и адипоцитов при лечении геморрагическогошока супероксиддисмутазой / Г.Ф, Лескова, В.И. Удовиченко, С.Е. Борисов //Патол. физиология и эксперим. терапия.- 1993.- С.23-26.

85. Лешневский, А.В. Некоторые механизмы активации перекисного окисления липидов при острой интоксикации трихлорэтиленом / А.В. Лешневский // Автореф. канд. дис.- Санкт-Петербург, 1994.

86. Ломоносова, Е.Е. Активность антиоксидантной системы печени крыс при бензидиновой интоксикации и введении эномеланина / Е.Е. Ломоносова, А.Т. Пикулев // Биохимия. 1993. - Т.50, № 4. - С.580-584.

87. Ломоносова, Е.Е. Механизм антиоксидантной защиты печени крыс при действии ароматических аминов / Е.Е. Ломоносова, А.Т. Пикулев // Биохимия. 1997. - Т.57, № 7. - С.1077-1082.

88. Лошаков, Л.А. Лекарственные растения основной источник эффективных природных антиоксидантов / Л.А. Лошаков, В.П. Пахомов // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. - Москва, 2006. - С.25.

89. Марченков, Ф.С. Активность супероксиддисмутазы в тканях мозга и печени кролика при сотрясении мозга в эксперименте / Ф.С. Марченков, И.Г. Васильева, А.Н. Васильев // Врачеб. дело. 1991. - № 12.- С.66-68.

90. Матвеев, С.Б. Влияние а-токоферола на перекисное окисление липидов в печени при острой кровопотере / С.Б. Матвеев, В.В. Марченко, П.П. Голиков // Вопросы мед. химии. 1992. - № 3. - С. 18-19.

91. Матюшин, Б.Н. Активность глутатионзависимых ферментов в биоптате печени при хроническом поражении гепатоцитов / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов, В.Д. Ткачев //Клинич. и лаб. диагностика. 1998. - № 4.- С.16-18.

92. Матюшин, Б.Н. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов, В.Д. Ткачев // Лаб. дело. -1991.- № 7. С.16-19.

93. Матюшин, Б.Н. Современные подходы к лабораторной диагностике свободно-радикальных процессов в печени при ее вирусном поражении / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов // Клинич. и лаб. диагностика. 1997. - № 6. - С.37- 38.

94. Матюшин, Б.Н. Антиоксидантные энзимы печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов, В.Д. Ткачев //Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. -№ 2. - С.41-42.

95. Матюшин, Б.Н. Оценка холестаза по отношению супероксиддисмутаза/церуллоплазмин при гепато-билиарной патологии / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов, Г.А. Якимчук // Клинич. илаб. диагностика. 1998. - №№ 9- 10.-С.11-13

96. Машнина, Н.В. Определение защитного эффекта некоторых веществ от действия свободных радикалов / Н.В. Машнина, Н.В. Головина, Н.Ю.

97. Кудзиева, О.В. Ольшанская // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. — Москва, 2006. С. 26.

98. Микоша А.С. Перекисное окисление липидов в печени собак и морских свинок, получавших хлодитан / А.С. Микоша, И.С. Челпанова // Фармакол. и токсикология. 1989. - № 5. - С.51-53.

99. Мирошниченко, О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства каталазы / О.С. Мирошниченко // Биополимеры и клетка. 1992.- № 6.-С.3-25.

100. Мирсаев, Т.Р. Гепатозащитная эффективность оксиметилурацила при токсических поражениях печени в эксперименте / Т.Р. Мирсаев, Д.Н. Лазарева // Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. -Москва, 2002. С.394.

101. Моин, В.М. Простой и специфический метод определения глутатионпероксидазы в эритроцитах / В.М. Моин // Лаб. дело. 1986. - № 12.- С.724-727

102. Муфазалова, Н.А. Коррекция иммуно- и гепатотоксичеких эффектов гербицида 2,4-ДА тактивином и токоферолом / Н.А. Муфазалова, А.В.-----:------------------Михайлов, 3.А,Ахметченко3 Д.В^ Батрашин, А.Х. Галиева, Л.Ф.

103. Муфазалова // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 222.

104. Наглер, Л.Г. Супероксиддисмутаза при ишемии печени / Л.Г. Наглер, О.В. Макарова, Л.А. Замчук и др.// Биохимия. 1991. - Т.56, № 4. -С.674-680.

105. Наджимутдинов К.Н. Влияние бензонала на ферменто-метаболизирующую функцию печени крыс при некоторых патологических состояниях / К.Н. Наджимутдинов, 3.3. Хакимов // Фармакология и токсикология.- 1998.- № 3. С.72-74.

106. Никоноров, А.А. Сравнительная оценка защитного эффекта вальпроата натрия, феназепама и ионола при стрессорном повреждении печени у крыс / А.А. Никоноров, В.П. Твердохлиб // Физиол. журнал. 1991.-Т.37, № 3. - С.66-70.

107. Оганесян, Э.Т. Гепатозащитное действие флавоноидов вики изменчивойи вики обрубленной / Э.Т. Оганесян, Е.Г. Доркина, О.А.

108. Андреева, О.М. Шаренко, А.Ю. Терехов // Фармация. 2004. - № 4.-С.41-42.

109. Петрова, Е.С. Перспективы использования лекарственных средств на основе корневищ родиолы розовой для лечения иммунодефицитных заболеваний / Е.С. Петрова // Аспирантские чтения 2002: Сб. тез. докл. - Самара, 2002. - С. 133-134

110. Посохова, Е.А. Предшественники синтеза окиси азота как гепатопротекторные средства / Е.А.Посохова, А.М.Олещук // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 256.

111. Потапович, А.И. Антиокислительная активность флавоноидов в системе микросомапьного перекисного окисления / А.И. Потапович,

112. B.А. Костюк, С.М. Терещенко, И.Б. Афанасьев // Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине: Сборник научных трудов.- Рига, 1998.-С. 187-190.

113. Пупыкина, К.А. Изучение сборов для лечения панкреатита и гепатита / К.А. Пупыкина, Т.И. Плеханова, Ч.А. Петрова // Фармация. 2005.-№ 3. - С.25-27.

114. Рыжикова, М.А. Биофлавоноид-содержащие растения как потенциальные антиоксиданты / М.А. Рыжикова, Д.М. Габитова и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва.- 2002.1. C.501-503.

115. Рябинин, В.Е. Лечение депротеинизированным экстрактом плазмы животных с комбинированным радиационно-термическим поражением------------------------------/ В.Е. Рябинин, Р.И. Лифшиц // Патол. физиология и эксперим. терапия.- 1995.-№ 1.-С.25-28.

116. Сазонтова, Т.Г. Антиоксидантные ферменты и перекисное окислениелипидов у мышей линий С57В1/6 и BALB/c / Т.Г. Сазонтова, А.Д. Дурнев, Н.В. Гусева и др.// Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 1995. - Т.120, № 12. - С.580-583.

117. Самигуллина, Л.И. Новые перспективы применения препаратов расторопши пятнистой / Л.И. Самигуллина, Д.Н. Лазарева // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004.- № 4.- С.77-79

118. Саратиков, А.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский . и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. -№ 1. - С.59-60.

119. Саратиков, А.С. Новые гепатопротекторы природного происхождения / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. терапия. -1995. -Т.58, № 1.-С.8-11.104

120. Саратиков, А.С. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский . и др.// Фармакол. и токсикология. 1990.-№ 5. - С.42-45.

121. Саратиков, А.С. Антиоксидантные и гепатопротекторные свойства липроксола / А.С. Саратиков, Ю.А. Литвиенко и др.// Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва. - 2002. - С.513-515.

122. Сивак, К.В. Антиоксидантная активность растительных нефропротекторов при оксидативном стрессе / К.В. Сивак // Человек и лекарство: Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса. Москва, 2006. - С. 586.

123. Скакун, Н.П. Сравнительная эффективность растительных флавоноидных препаратов при остром поражении печени / Н.П. Скакун, И.П. Мосейчук // Фармакол. и токсикология. 1991. - № 26. -С.120-123.

124. Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при поражении печени изониазидом / Н.П. Скакун, В.В. Шманко //Фармакол. и токсикология. 1986. - № 4. - С.86-89.

125. Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом / Н.П. Скакун, С.Ф. Ковальчук // Фармакол. и токсикология. 1987. - № 3 . - С.97-99.

126. Твердохлиб, В.П. Предупреждение атерогенной дислипопротеидемии и повреждений печени при стрессе / В.П. Твердохлиб // Автореф. доктор, дис. Москва. - 1989.

127. Теселкин, Ю.О. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина / Ю.О. Теселкин, Б.А. Жамбалова и др.// Биофизика. 1996. - Т.41, № 3. -С.620-624.

128. Тюкавкина, Н.А. Биофлавононды. Химия, пища, лекарства, здоровье: Актовая речь / Н.А. Тюкавкина // Москва, 2002. - 56 с.

129. Фоменко, С.Е. Антиоксидантная защита печени природным комплексом «Экликит» при алкогольной интоксикации / С.Е. Фоменко, Т.Н. Гордейчук // Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI конференции. Москва. - 2002. - С.587-589.

130. Шкарина, Е. И. О влиянии биологически активных веществ на антиоксидантную активность фитопрепаратов / Е.И. Шкарина, Т.В. Максимова, И.Н. Никулина и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т. 35,6. С. 40-47.

131. Шлозников, Б.М. Влияние даларгина на некоторые показатели перекисного окисления липидов печени в эксперименте / Б.М.

132. Шлозников, Р.Н. Короткина, Н.В. Бабкина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1990. - № 12. - С. 609-610.

133. Шманько, В.В. Селеносодержащие соединения как гепатопротекторы / В.В.Шманько // Тернополь. 1996. - Деп. в ГНТБ Украины 04.04.96 №899-996.

134. Шугалей, B.C. Регуляция аргинином активности цитохрома Р-450 и перекисного окисления липидов в печени и семенниках крыс при гипоксии / B.C. Шугалей, А.А. Ананян и др.// Вопр. мед. химии. -1991.-Т.31, № 4.- С.51-54.

135. Шульпекова, Е.И. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Е.И. Шульпекова // Рус. мед. журн. «Человек и лекарство». 2004.- № 5. - С.248-250.

136. Inhibition of murine hepatic cytochrome P-450 activities by natural and synthetic phenolic compounds / W. Baer-Dubowska, H. Sxaefer, V. Krajka-Kuxniak // Xenobiotica 1998 - Vol.28, № 8. - P. 735-743.

137. Inhibition of rat liver cytosolic glutathione S-transferase by silybin / A.R. Bartholomaeus, R. Bolton, J.T. Ahokas // Xenobiotica. 1994. - Vol.24, № 81.-P. 17-24.

138. Ph control in the fluorimetric aggay for selenium with 2,3 -diaminonaphtalene / R.F. Bayfield, Z.F. Romalis // Anabytical biochemiska. 1985.-N. 144 - P.369-376.

139. Selenium induced activation of brain Na+, K+ ATPase in rats / Selda Bekpinar, Figen Jurdol // Juvivo. 1995. - Vol.9, N. 2. - P. 145-148.

140. Effect of bioactive tannoid principles of Emblica officinalis on iron-induced hepatic toxicity in rats / A. Bhattacharya, M. Kumar, S. Ghosal, S.K. Bhattachaiya // Phytomedicine 2000 - Vol.7, N. 2. - P.173-175.

141. Evaluation of cytotoxic and antioxidant activity of Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin extracts / E. Biskup, E. Lojkowska // Planta Medica. 2006. - Vol. 72, No. 11.-P. 177.

142. The clinical utility of milk thistle (Silybum marianum) in cirrhosis of the liver / J. Boerth, K.M. Strong // J. Herb. Pharmacother. 2002 - 2 (2): P.l 117.

143. Silybin, a new iron-chelating agent / M. Borsari, C. Gabbi, F. Ghelfi et al.// J. Inorg. Biochem. 2001. - Vol.85, N.2-3. - P.123-129.

144. Protective effect of silymarin in antigen challenge and histamine - unduced bronchoconstriction in in vivo guinea-pigs / M.C. Breschi, E. Martinotti et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol.437, N.l - 2.- P.91-95.

145. Metabolism of selenite and selenomethionine in the rhesus monkey / J.A. Butler, P.D. Whanger, A.J. Kaneps, N.M. Patton // J. Nutr. 1990. -Vol.120.-P.751-759.

146. The a-tocopherol and phospholipid fufry acid content of rat liver subcellular membranes in vitamin E and selenium defficiency / J.L. Buttriss / Psiochim. etpsiophys. Acta 1988 - Vol.93, N. 1. - P.61-69.

147. A pilot stady on the liver protective effect of silybin-phosphatidyicholine complex (IdB1016) in chronic active hepatitis IllnX / G. Buzzelli, S. Moscarella, A. Giusti et al. //J. Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993. -Vol.31, N. 9.-P.458-460.

148. Lipid peroxidation and irreversible damage in the rat hepatocyte model. Protection by the silybin- phospholipid complex IdB 1016 / R. Carini, A. Comoglio, E. Albano, G. Poli // Biochem Pharmacol 1992. - Vol.28,43 N. 10. - P. 2111-2115.

149. Protective effect of calcium channel blockers in ethanol-induced liver injuri / Sabella Cenarru et al. // Meth. at Find. Exp. and clin. Pharmacol. -1994.

150. Vol.16, N. 1.- P.l 12-113.

151. Metabolic, antioxidant, nutraceutical, probiotic, and herbal therapies relating to the management of hepatobiliary disorders / S.A. Center // Vet. Clin.

152. North Am. Small Anim. Pract. 2004 Jan; 34(1): P. 67-172

153. Possible superoxide radical induced alteration of vascular reactivity in aortas from steptozotocin-treated rats / K. Chang, S.Y. Chung, W.S. Chong et al.// J. Pharm. Exp. Ther. 1993. - Vol.266, N. 2. - P. 992-1000.

154. Selenium effect on drug and foreign compound toxicity / J. Combs, S. Combs //Pharmacol, and Ther. 1987 - Vol.33, N.N. 2-3 - P.303-315.

155. Protective activity of silipide on liver damage in rodents / M. Conti, S. Malandrino / Jap. J. Pharmacol. 1992. - Vol.60, N. 4. - P.315-321.

156. Beneficial effect of silymarin on estrogen-induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets / F.A. Crocenzi, E.J. Sandier Pozzi et al.//Hepatology 2001. - Vol.34, N. 2. - P.329-339.

157. Effect of silymarin on the acute stage of the trinitrobenzenesulphonic acid model of rat colitis / T. Cruz, J. Galvez et al.// Planta Med. 2001, - Vol.67, N. 1.-P.94-96.

158. Hepatoprotective activity of thymoquinone in isolated rat hepatocytes / M.H. Daba, M.S. Abdel-Rahman // Toxicol. 1998. - Vol.16, N. 1. -P.23-29.

159. Interleikin 8 and trace element alteration in experiementally induced liver cirrosis: the influence of zinc, selenium and allopurinol treatement / H.M. Dashtil, H. Abul //J. Trace Elem. Exp. Med 1996 - Vol.9, N. 1 - P.27-40.

160. Hepatoprotective activity of a herbal protein Cl-1, purified from Cajanus indicus against beta-galactosamine HC1 toxicity in isolated rat hepatocytes / S. Datta, S. Sinha, P. Bhattacharyya //Phytother. 1999 - Vol.13, N. 6 -P.508-512.

161. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin / C. Dehmiovv, J. Erhard, H. de

162. Groot // Hepatology. 1996. - Vol.23, N. 4. - P.749-754.

163. Estimation of humoral activity of Eleutherococcus senticosus / J. Drozd, T. Sawicka // Acta. Pol. Pharm. 2002 - Sep-Oct; 59(5): P.395-401.

164. Fetoprotectivity of the flavanolignan compound siliphos against ethanol-induced toxicity / J. Edwards, L.L. Grange et al.// Phytother. 2000. -Vol.14, N. 7. - P.517-521.

165. Influence of tumor necrosis factor-alpha and silibin on the cytotoxic action of alpha-amanitin in rat hepatocyte culture / C. El-Bahay, E. Gerber, M. Horbach et al.//Toxicol. Pharmacol 1999 - Vol.158, N. 3. - P.253-260.

166. Silymarin effects on intracellular calcuim and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury / H. Farghali, L. Kamenikova, S. Hynie, E. Kmonickova // Pharmacol. 2000- Vol.41, N. 2. -P. 231-237.

167. Effect of cumene hydroperoxide on lipid peroxydation in cultural rat hepatocytes supple method with eicosapen tachoue acid / Koji Furumo, Narumi Sugihara //Biol, and Pharm. Bull-1994. Vol.17, N. 3. - P.419-422.

168. Effect of flavobion on nucleic acids in tissues of rats irradiated with gamma rays / N. Gakova, E. Mishurov, K. Cropashova //Biull. Eksp. Biol. Med. -1992. Vol. 113, N. 3. - P.275-277.

169. Hepatotoxicity of facrineioccurrence of membrane fluidity alteration without involvement of lipid peroxidation / M. Galisteo, M. Rissel, O. Sergent et al.//J. Pharmacol. 2000. - Vol.291, N. 1. - P. 160-167.

170. Comparative studies on the resistance of hepatitis В by Syringa extract, IFN and ganyanling in HepG 2.2.15 cells / S.Q. Gao, LQ. Niu, F. Wang, X.D. Liu, Z.X. Jin, Y.L. Wang // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2003 -Jul; 19(4): P.385-386

171. Silybin and its bioavailable phospholipid complex (IdB 1016) potentiate in vitro and in activity of cisplatin / S. Giacomelli, D. Gallo et al.//Life Sci. -2002. Vol.70, N. 12. - P. 1447-1459.

172. Milk thistle and treatment of hepatitis / L.A. Giese // Gastroenterol. Nurs.2001. Vol.24,N. 2. - P.95-97.

173. Effects of silymarin MZ-80 on hepatic oxidative stress in rats with billiary obstruction / J.A. Gonzalez-Correa, J.P. de la Cms et al. // Phavrmacology.2002.-Vol.64, N.L-P. 18-27.

174. Extrahepatic billiary obstruction: can silymarin protect liver function? / K. Hagymasi, I. Kocsis et al.// Phytother. Res. 2002. - Vol.1, N. 1.-P.78-80.

175. The effect of silymarin and gamma radiation on nucleic acids in rat organs / H. Ilakova, E. Misurova // J. Pharm. Pharmacol.-1993. Vol.45, N. 10.-P.910-912.

176. Protective effect of celosian induced liver injuries / Koju Hase, Shigetoshi Kadota // Biol, and Pharm. Bull-1996. Vol.19, N. 4. - P.567-572.

177. Selenium concentration in erythrocytes with rheumatoi arthritis. Clinical and laboratory chemistry infection markers during administration of selenium / K. Heinle, M. Adam Gradal, M. Wiseman, O. Adam //Med. Klin. 1997. -Vol. 15, N. 3. - P.29-31.

178. Antihepatotoxic actions of lignoids from Schizandra chinensis fruits / H. Hikino, Y. Kiso, H. Nagauchi, Y. Ikeda // Planta Medica. 1984. - Vol. 50, No. 3.-P. 213-218.

179. The inhibitory effect of tannins on lipid peroxidation of rat heart mitochoudria / Chuang-Ye Hong, Chein-Ping Wang, Schiang-Suo Huang // J. Pharm. and Pharmacol. 1995. - Vol.47, N. 2. - P.138-142.

180. Effect of silibinin and vitamin E on restoration of cellular immune response after partial hepatectomy / M.E. Horvath, R. Gonzalez-Cabello et al.// J.-----------Ethnopharmacol. 2001. - Vol.77, N.N. 2-3. - P.227-232.

181. Hepatoprotective properties of liquid extract of Rhodiola rosea / I.N. Iaremii, N. F. Grigor'eva // Exp. Clin. Farmacol. Exp. Clin. Farmacol. 2002 -Nov-Dec; 65(6): P.57-59.

182. Identification and characterization of potent CYP3A4 inhibitors in Schisandra fruit extract / H. Iwata, Y. Tezuka, S. Kadota, A. Hiratsuka, T. Watabe // Drug Metab. Dispos. 2004 - Dec; 32(12): P.1351-1358.

183. Protective effect of rutin on paracetamol- and CCU-induced hepatotoxicity in rodents / K.H. Janbaz, S.A. Saeed, A.H. Gilani // Fitoterapia. 2002 -Dec; 73(7-8): P.557-563.

184. The role of hypoxia in selenium metabolism / P. Jarberg // Biochem. And Pharmacol. 1987. - Vol.36, N. 8. - P. 1377-1379.

185. Scavenging effect of silipide a now silybin-fospholipid complex on ethanol-derived free radicals / A. Jomodo, A. Tomasi, S. Malandzino // Biochem. Pharmacol. 1995.-Vol.50, N. 8. - P. 1313-1316.

186. Inhibition of endogenous synthesis of nitroso compounds by Selenium in rats / S.A. Khotimichenko, G.F. Zhukova, V.P. Deryagina //Vopr. Pitan. 1997. -N.4.-P.16-18.

187. Complete isolation and characterization of silybins and isosilybins from milk thistle (Silybum marianum) / N.C. Kim, T.N. Graf, C.M. Sparacino, M.C. Wani, M.E. Wall // Org. Biomol. Chem. 2003 - Oct 7;1(19): P.3470.

188. Effect of multiple administration of calcium antagonist on lipid peroxidation in rat liver microsomes / M. Koleva, P. Alov // Gen. Pharmocol. 1996. -Vol.27, N. 5. - P.891-893.

189. Selenium yeast / M.L. Korhola, A. Vainio, K. Edelman //Ann. Clin. Res.-1986.-Vol. 18, N. 1. P.65-68.

190. Antioxidant properties of silybin glycosides / P. Kosina, V. Kren et al.// Phytother. Res.-2002. Vol.1, N. 1. - P.33-39.

191. A review of Silybum marianum (milk thistle) as a treatment for alcoholic liver disease / K.V. Kowdley, K.R. Ball // J. Clin. Gastroenterol. 2005 -Jul; 39(6): P.520-528.

192. The effect of silymarin, a hepatoprotective substance, on liver histones in irradiated rats / M. Kozurkova, H. Hakova, E. Misurova // Vet. Med.- 1994. -Vol.39, N.N. 2-3. P.85-92.

193. Silymarin inhibits the development of diet-induced hypercholesterolemia in rats / V. Krecman, N. Skottova, D. Walterova et al. // Planta Med.-1998. -Vol.64,N. 2.-P. 138-142.

194. Protective and therapeutic effect of silymarin on development of latent liver damage / K. Kropacova, E. Misurova, H. Hakova // Radiats Biol. Radioecol.- 1998.-Vol.38, N. 3. P.411-415.

195. Phenylpropanoids from Medicinal Plants: Distribution, Classification, Structural Analysis, and Biological Activity / V.A. Kurkin // Chemistry of Natural Compounds. 2003. - Vol. 39, No. 2.- P. 123-153.

196. Protective effects of the flavonoid mixture, silymarin, on fetal rat brain and liver / L. La Grande, M. Wang et al.// J. Ethnopharmacol. 1999. - Vol.65, N. 1. - P.53-61.

197. New prospects of using milk thistle (Silybum marianum) preparations / D.N. Lazareva, L.I. Samigullina // Exp. Clin. Farmacol. 2004 - Jul-Aug; 67(4): P.77-80.

198. The antioxidant system of the organism. Theoretical basis and practical consequences / G. Levin, I. Popov // Med. Hypotheses. 1994. - Vol.42,1. N. 4.- P.269-279.

199. Изменения супероксиддисмутазы и содержания малонового диальдегида в печени после обструкции желчного протока / Jing Li, Yanbang Chi, Xuejuna Sang //Clin. J. Bases and Clin, in Gen. Surg. 1998. - Vol.5, N. 3. - P. 148-149.

200. Glutathion S-transferase in alcoholic fatty liver / T. Lizuka, T. Sato, M. Sugimoto // Aukoru Kenkyuto Yakubutsu Ison. 1991 - Vol.26, N. 5. - P.428.460.

201. Antioxidantiee and ihre Bedentung in der Medizin / E. Loch //Vitamin Spur. -1995. Vol.10, N. 4. - P.190-197.

202. Protective activity of hamamelitanin on cell damaga induced by superoxyde anion raducel in murine dermal fibroblasts / Hitoshi Masaki, Takamase Atsumi at al. // Biol, and Pharm. Bull 1995 - Vol.18, N. 1 -P.59-63.

203. Iron-induced oxidant stress leads to irreversible mitochondrial dysfunctions and fibrosis in the liver chronic iron-dosed gerbils. The effect of silybin / A. Masini, D. Ceccarelli et al.// J. Bbioenerg. Biomembr. 2000.-Vol.32, N. 2. - P.175-182.

204. Гепатопротекторная реакционная способность комплекса меди с двумя молекулами основания Шиффа аналога активного центра супероксиддисмутазы / R. Mieles et al. // Jen. Pharmacol. - 1995.-Vol.26,N.6.- P. 1261-1266.

205. Hepatoprotective mechanism of silymarin: no evidence fof involvement of cytochrome P-450 / M.P. Miguer, I. Anundi et al. // Chem. Biol. Interact-1994.-Vol.91, N.1.-P.51-63.

206. Therapeutical effect of silimarin on nucleic acid in the various organ of rats after radiation injury / E. Misurova, H. Hakova // Патофизиология.-1996.-Vol.36, N.3. P.365-370.

207. Human hepatocyte a model for toxicological studies. Functional and biochemical characterization / M. Modriansky, J. Ulrichova, P. Bachleda P. et al. // Gen. Physiol. Biophys. - 2000. - Vol.19, N. 2. - P.223-235.

208. Antiperoxidante and free radical scavenging activities of four flawonoids / A.M. Molev, P. Alov // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol.-1994.-Vol. 16, N. 1. P.140-141.

209. Protective effect of Rhodiola sachalinensis extract on carbon tetrachloride-induced liver injury in rats / J.X. Nan, E.J. Park, G. Ко, Y.C. Kim, D.H. Sohn // J. Ethnopharmacol. 2003 Feb; 84(2-3): 143-148.

210. Inducers of cytochrome P-450 enhance methotrexate-induced hepatocytoxicity / M.G. Neuman, R.G. Cameron et al.// Clin. Biochem. -1999. Vol. 32, N. 7. - P.519-536.

211. Liver lipid peroxidation and glutation-related defence enzyme systems in mice treated with paracetamol / G. Ozdemizler, G. Lykac et al.// J. Appl. Toxicol. 1994. - Vol. 14, N. 4. - P.297-299.

212. Stadies on the quantitative and qualitative characterization of erytrocyte glytation peroxidase / D.E. Paglia, W.N. Valentine // Lab. and Clin. Medicina.- 1987.-Vol.70, N. 1. P.158-169.

213. Treatment of alcoholic liver diseases. Abstinence, nutritional support, drug therapy, liver transplantation / A. Par // Orv. Hetil. 2000.- Vol.141, N. 16. -P.827-833.

214. Lipid peroxidation in pathologic pregnancy: pregnancy-induced hypertension / G. Peiker, M. Kretzschman et al.// Zentralbi. Gynakol. -1991.-Vol. 113,N.4.-P.183-188.

215. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats / A. Pietrangelo, F. Borella, G. Casaigrandi et al.// Gastroenterology. 1995. -Vol. 109, N. 6.-P. 1941-1949.

216. Influence of silymarin and its flavonolignans on doxorubicin-iron induced lipid peroxidation in rat heart microsomes and mitochondria in comparison with quercetin / J. Psotova, S. Chlopcikova et al.// Phytother. Res. 2002. - Vol. 16, N. 1. - P.63-67.

217. Antihepatotoxic activity of monomethyl fumarate isolated from Fumaria indica / K.S. Rao, S.H. Mishura // J. Ethnopharmacol. 1998. - Vol.60, N. 3.- P.207-213.

218. Hepatocurative effect of picroliv and silymarin against aflatoxin B1 induced hepatotoxicity in rats / R. Rastogi, A.K. Srivastava et al.// Planta Med. -2000. Vol. 66, N. 8. - P.708-713.

219. Long term effect of aflatoxin B(l) on lipid pero A.K. Srivastava, A.K. Rastogi //Phytother. 2001. - Vol. 15,N. 4. - P.307-310.

220. Cold-induced releas of reactive oxygen species as a decisive mediator of hypothermia injury to cultured liver cells / U. Rauen, H. de Groot // Free Radic. Biol. Med. 1998 - Vol.24, N.N. 7-8. - P.1316-1323.

221. Can a selenium deficiency affect the pathogenesis of cholestasis in pregnancy? / J. Ribalta, H. Reyes et al.// Gastrornterol. Hepatol. 1995. -Vol. 18, N.3.-P. 114-120.

222. Scavenging of reactive oxygen species as the mechnism of drug action / J. Robak, E. Marcinkiewicz // Pol. J. Pharmacol 1995 - Vol.47, N. 2.- P.89-98.

223. Selenium in human nutrition in New Zeland / M.E. Robinson // Nutr. Rev. -1989. Vol. 47, N. 4. - P.99-107.

224. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States / M. Rosso, J. Galan Ко, R. Shrestha et al.// Liver Transplantation., 2004, 10 (8) P.1018-1023.

225. The hepatoprotective action often herbal extracts in CC14 intoxicated liver / M.A. Rusu, M. Tamas, C. Puica, LJRoman, M. Sabadas // Phytother. Res.2005 Sep; 19(9): P.744-749.

226. Selective inhibition of NF-kappa В activation by the flavonoidhepatoprotector silymarin in HepG2. Evidence for different activating pathways / C.Saliou, B. Rihn et al.//FEBS Lett-1998. Vol. 440, N.N. 1-2 -P.8-12.

227. Fluorimetric determination of selenium in human tisssues / K. Schvarz, C.C. Foltz //Analysis. 1997 - Vol. 15, N. 8. - P.420-423.

228. Anticlastogenic and antioxidative activities of plant flavonoids in mice / K. Shimoi, S. Masuda // Mutat. Res. Euviron-1996 Vol.359, N. 3 - P.225.

229. Prevalence and predictors of herbal medication use in veterans with chronic hepatitis С / U. Siddiqui, E.H. Weinshel, E.J. Bini // J. Clin. Gastroenterol. -2005 Apr; 39(4): P.344.

230. Irreversible valproate-associated liver failure / H. Siemens, H. Nau, U. Seidel // Monatsschr Kinderheilkd. 1992. - Vol. 140, N.l 2. - P.869-875.

231. Free radicals in health and disease / P.K. Signal, A. Petkau et al. // Mol. Cell. Biochem. 1988. - Vol. 84. - P.121-122.

232. Protective effect of selenium on hemoglobin mediated lipid peroxidation in vivo / J. Simoni, G. Simoni et al.// Cells Blood Substitut. And Immobilizat. Biotechnol. 1995. - Vol.23, N. 4. - P.469-486.

233. Silymarin inhibits growth and causes regression of established skin tumors in SENCAR mice via modulation of mitogen-activated protein kinases and induction of apoptosis / R.P. Sing, A.K. Tyagi et al.// Carcinogenesis. -2002. Vol.23,N.3.-P.499-510.

234. Dietary silymarin improves removal of low density lipoproteins by the perfused rat liver / N. Skottova, V. Krecman //Acta Univ. Paracki.

235. OlomucFac. Med. 1999. - Vol. 141, N. 6. - P.39-40.

236. Silymarin as a potential hypocholesterolaemic drug / N. Skottova, V. Krecman // Phisiol. Res. 1998. - Vol. 47, N.N. 1-7. - P.l-7.

237. Preevemntion of alloxan-indiced diabetes mellitus in the rat by silymarin / C.P. Soto, B.L. Perez, L.P. Favari // Comp.Biophem. Physiol. С Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1998. - Vol. 119, N. 2. - P. 125-129.

238. The use of flavolignans of "Silybum marianum (L.) Gaertn." to create a new fat product fortified butter / A.M. Spiridonov, A.D. Popov, V.A. Kurkin, I.I. Berezin, M.L. Zinina // Vopr. Pitan. - 2005 - 74(6): P.42-45.

239. Гепатопротекторное действие селенита натрия при токсическом гепатите, вызванном введением азатиоприна / Cheng-Chum Sun, Cheng Yang, Wen Hao Jun // Chim. Pharmacol. Bull. 1996 - Vol. 12, N. 2. -P.176-178.

240. Effect superaxide dismutase and diethyl-dithiocarbonate on acetaminophen-induced cytotoxicity in primari culture of rat hepatocytes / Yasunada Suziki, Yasuaki Ito // J. Med. Sci. 1993. - Vol. 20, N. 2. - P.81-89.

241. Plasma lipoproteins in transport of silibinin, an antioxidant flavonolignan from Silybum marianum / Z. Svagera, N. Skottova, P.Vana, R. Vecera, K. Urbanek, M. Belejova, P. Kosina, V. Simanek // Phytother. Res. 2003 -May; 17(5): P.524-530.

242. Selenium substitution in acute myocardial infarct / R. Thiele, D. Wagner, M. Gassel et al.// Med. Clin. 1997. - Vol. 92, N.3. - P.26-28.

243. Biochemical bases of the pharmacological action of the flavonoid silymarin and of its structural isomer silibinin / A. Valenzuela, A. Garrido // Biol. Res. -1994. Vol. 27, N. 2 - P.105-112, 115

244. Therapeutic effect of hepatoprotectors in experimental Reye syndrome / A.I. Vengerovskii, I.V. Sukhodolo et al.// Eksp. klin. Farmacol. -2000. -Vol. 63, N. 5. P.68-65.

245. Transport of ebselen in plasma and its transfer to binding sites in the hepatocyte / G. Wagner, G. Schuch // Biochem. Pharmacol. 1994. - Vol. 48,N. 6. -P. 1137-1141.

246. Pharmazeutische Biologie. Drogen und ihre Inhaltsstoffe/ H. Wagner // Stuttgart-New York: Gustav Fischer Verlag, 1993. 522 s.

247. The antihepatotoxic principle of silybun marianum Gaertn Hi. recent flavonoids research. Academia Kiado / H. Wagner // Budapest. - 1973. - N. 2. -P.51-68.

248. Protective effect of silymarin on rat liver injury induced by ischemia / C.G. Wu, R.A. Chamuleau, K.S. Bosch // Virchows Arch. В Cell. Pathol. Incl. Mol. PathoL 1993. - Vol. 64, N. 5. P.259-263.

249. Dietary selenuim in take control rat plasme selenoprotein P concentration / Jian-Juo Yang //Natr.- 1989.- Vol. 119,N. 7. P.1010-1012.