Разработка методов синтеза производных фаскаплизина - цитотоксического алкалоида из губки Fascaplysinopsis sp. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Жидков, Максим Евгеньевич

• Жидков, Максим Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Жидков, Максим Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 3_7

1 Обзор литературы 8-45

1.1 Пиридо[ 1,2-я:3*]дииндольные алкалоиды: структурное разнообразие и область распространения 8-11

1.2 Общая характеристика биологической активности фаскаплизина и родственных ему природных соединений 11-15

1.3 Циклинзависимая киназа 4 как перспективная терапевтическая мишень для создания новых противоопухолевых лекарственных препаратов 15-20

1.4 Ингибиторы СОК как перспективные противоопухолевые препараты. СБК 4-ингибирующая активность фаскаплизина 20-27

1.5 Непланарные аналоги фаскаплизина 27-29

1.6 Химические свойства фаскаплизина 29-32

1.7 Методы синтеза пир идо [1,2-а: 3,4-6 дииндольной гетероциклической системы и их применение для получения фаскаплизиновых алкалоидов 32-45

2 Обсуждение результатов 46-89

2.1 Применение метода синтеза фаскаплизина, в котором исходными соединениями являются триптамин и о бромфенилуксусная кислота, для получения его производных 46-62

2.2 Разработка новых методов синтеза фаскаплизина, перспективных для получения его производных 62-78

2.2.1 Разработка метода синтеза фаскаплизина, позволяющего внедрение заместителя в цикл А 63-67

2.2.2 Разработка метода синтеза фаскаплизина, позволяющего внедрение заместителя в цикл Е 67-78

2.3 Применение новых методов синтеза фаскаплизина для получения его

производных 78-89

3 Экспериментальная часть 90-111

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115-129

Приложение А 1 Сравнение данных спектров ЯМР *Н и 13С синтетического и природного З-бромфаскаплизина (3) в МеОН-сЦ

Приложение А 2 Сравнение данных спектров ЯМР 5Н и 13С синтетического и природного 10-бромфаскаплизина (4) в МеОН-сЦ

Приложение А 3 Сравнение данных спектров ЯМР *Н и 13С синтетического и природного 3, 10-дибромфаскаплизина (S) в МеОН-сЦ

Приложение Б 1 Спектр ЯМР^Н соединения 124 133-134

13

Приложение Б 2 Спектр ЯМР- С соединения 124

Приложение Б 3 Спектр COSY-45 соединения 124

Приложение Б 4 Спектр HSQC соединения 124

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов синтеза производных фаскаплизина - цитотоксического алкалоида из губки Fascaplysinopsis sp.»

ВВЕДЕНИЕ1

Актуальность темы исследования. Среди большого числа вторичных метаболитов морского происхождения, открытых на сегодняшний день, особое место занимает группа алкалоидов, в основе которых лежит пентациклическая система пиридо[1,2-а: 3,4-Ь]дииндола, более известные как фаскаплизиновые алкалоиды. Наиболее изученным представителем данной серии веществ является красный пигмент фаскаплизин, впервые выделенный из губки Fascaplysinopsis sp. в 1988 году. Данное соединение обладает широчайшим спектром биологической активности, сочетая противобактериальное, противогрибковое и противовирусное действие с антиангиогенными свойствами и цитотоксической активностью в отношении различных типов опухолевых клеток. Молекулярные механизмы действия фаскаплизина включают интеркаляцию в ДНК, индукцию апоптоза, а также способность селективно ингибировать фермент CDK 4. Данный фермент играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла млекопитающих. Подобный набор свойств ставит фаскаплизин в ряд перспективных соединений-лидеров для создания нового поколения противоопухолевых лекарственных препаратов. Это, в свою очередь, определяет актуальность проведения исследований в области синтеза широкого набора производных и аналогов нативного алкалоида для установления зависимости между их строением и проявляемой биологической активностью.

Степень разработанности темы исследования. Большинство ранее проведенных исследований в обозначенной области было направлено на разработку новых методов синтеза фаскаплизина или получение более доступных аналогов данного алкалоида. Последние привели к открытию нескольких типов физиологически активных соединений, обладающих, однако, более низкой биологической активностью по сравнению с нативным алкалоидом. В отличие от них некоторые природные производные фаскаплизина продемонстрировали более

1 Работа оформлена в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11 - 2011 ДИССЕРТАЦИЯ И АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ Структура и правила оформления.

высокую активность по сравнению с родоначальным алкалоидом, однако их всестороннее изучение ограничено малой доступностью данных соединений. Механизмы биологической активности фаскаплизина были тщательно изучены различными методами, но многие детали его взаимодействия с важнейшей терапевтической мишенью СБК 4 до сих пор не выяснены. Основным препятствием на пути дальнейшего изучения этой перспективной группы природных соединений является отсутствие универсальных методов синтеза производных гетероциклической системы пир идо [1,2-а: 3,4-б^дииндола, лежащей в их основе. На сегодняшний день разработано несколько методов синтеза фаскаплизина, а также гомофаскаплизинов В и С, однако большинство из них включает большое число стадий, а также требует использования труднодоступных исходных соединений.

Цели и задачи. Целью данной работы является разработка эффективных методов получения производных фаскаплизина. Для её достижения необходимо было решить следующие задачи:

1) изучить возможность применения существующих методов синтеза фаскаплизина для получения его производных;

2) разработать новые методы синтеза фаскаплизина, которые могут быть использованы для получения широкого набора производных нативного алкалоида;

3) в рамках созданных методов осуществить целенаправленный синтез перспективных для дальнейшего изучения производных фаскаплизина.

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые получены три природных бромпроизводных фаскаплизина - алкалоиды 3-бромфаскаплизин, 10-бромфаскаплизин и 3,10-дибромфаскаплизин. Также были разработаны два новых метода синтеза фаскаплизина, которые в перспективе могут быть использованы для получения его производных, содержащих заместители в циклах А и Е. Кроме того, в ходе проведения исследований впервые было продемонстрировано активирующее действие

микроволнового облучения в отношении реакции Минисци - важного метода ацилирования 7г-дефицитных гетероциклических систем.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе выполнения данной работы методом ретросинтетического анализа были изучены возможные подходы к синтезу производных фаскаплизина. Кроме того, впервые методом молекулярного докинга была изучена зависимость между строением и CDK 4-ингибирующей активностью ряда производных фаскаплизина. Важным практическим результатом работы стало получение природных бромпроизводных фаскаплизина, биологическая активность которых не уступает, а по некоторым параметрам превосходит аналогичные показатели фаскаплизина. Один из разработанных синтетических методов позволяет получить фаскаплизин всего в две стадии из коммерчески доступных соединений, что существенно сокращает издержки и снижает себестоимость его получения. Кроме того, была доказана возможность применения данного метода для получения замещенных фаскаплизинов.

Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор методов, включая последние методологические разработки в области целенаправленного органического синтеза (микроволновое облучение, радикальное ацилирование я-дефицитных гетероциклических систем, процедура one pot), современные методы анализа состава смесей соединений и выделения из них индивидуальных компонентов (газовая хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография, препаративная жидкостная хроматография среднего давления), методы установления строения полученных соединений (ИК- и ЯМР-спектроскопия, включая 2В-эксперименты, масс-спектрометрия), а также методы компьютерного моделирования, в том числе молекулярный докинг, для теоретического изучения взаимодействия полученных соединений с терапевтической мишенью и оценки их биологической активности.

Положения, выносимые на защиту.

1. На основе известного метода синтеза фаскаплизина разработана синтетическая последовательность для получения его производных, в рамках которой осуществлен первый синтез природных бромпроизводных фаскаплизина - алкалоидов 3-бромфаскаплизина, 10-бромфаскаплизина и 3,10-дибромфаскаплизина.

2. Разработаны два новых метода синтеза фаскаплизина, перспективные для синтеза производных нативного алкалоида, содержащих заместители в разных циклах базовой структуры: двухстадийный способ исходя из ß-карболина и о-фторбензальдегида и пятистадийный метод исходя из скатола и фенилгидразина.

3. Впервые показана возможность проведения под действием микроволнового облучения реакции Минисци - важного метода ацилирования я-дефицитных гетероциклических систем.

4. На основе одного из разработанных методов осуществлен целенаправленный синтез 9-бензоил-З-хлорфаскаплизина - перспективного ингибитора циклинзависимой киназы 4, важной терапевтической мишени.

Степень достоверности и апробация работы. Материалы диссертации были представлены автором в виде устных и стендовых сообщений на «Научной конференции студентов и аспирантов ДВГУ», Владивосток, 2005; на П-ой Региональной научной конференции «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии», Владивосток, 2006; на Международном симпозиуме «The 1st Far-Eastern International Symposium on Life Sciences», Владивосток, 2008; на П1-ей Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста, Москва, 2010. По материалам диссертации опубликованы три статьи в зарубежных журналах из списка ВАК. Диссертация обсуждена и одобрена на расширенном заседании кафедры органической химии ФГАОУ ВПО ДВФУ 21 декабря 2012 г.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Жидков, Максим Евгеньевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам исследований можно сделать следующие основные выводы.

1. На основе известного метода синтеза фаскаплизина исходя из триптамина и о-бромфенилуксусной кислоты разработана последовательность синтетических операций, применимая для получения его производных с заместителями в циклах А и Е.

2. Осуществлен первый синтез природных бромпроизводных фаскаплизина -алкалоидов 10-бромфаскаплизина, 3,10-дибромфаскаплизина и 3-бромфаскаплизина, а также его хлорзамещенного аналога 3 -хлорфаскаплизина.

3. Показано, что алкалоид гомофаскаплизин С под действием надкислот превращается в фаскаплизин, что открывает новый путь синтеза фаскаплизина, перспективный для получения его производных с заместителями в цикле А исходя из замещенных фенилгидразинов.

4. Разработан новый двухстадийный метод синтеза фаскаплизина исходя из Р-карболина, перспективный для получения его производных с заместителями в цикле Е.

5. Впервые показано, что микроволновое облучение может быть использовано для активации реакции Минисци - важного метода ацилирования я-дефицитных гетероциклических систем.

6. Исходя из Р-карболина осуществлен целенаправленный синтез 9-бензоил-З-хлорфаскаплизина, который по данным молекулярного докинга является перспективным ингибитором фермента циклинзависимой киназы 4.

Очевидным направлением развития данной работы является применение разработанных методов для получения широкого набора производных фаскаплизина с целью проведения их всестороннего биотестирования и установления функциональной зависимости между строением исследуемых соединений и проявляемой ими биологической активностью.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ED50 Эффективная доза, которая обеспечивает требуемый результат у 50 % используемых в эксперименте единиц (людей, животных и т.д.)

1С5о Концентрация лиганда, необходимая для ингибирования биологического процесса на 50 %.

ГЖХ Газожидкостная хроматография

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

MPLC Жидкостная хроматография среднего давления

CDK Циклинзависимая киназа

ТСХ Тонкослойная хроматография

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

ЯМР-1]! и 13С Спектроскопия ЯМР на протонах и ядрах углерода

КССВ Константа спин-спинового взаимодействия

COSY Корреляционная спектроскопия

НМВС Гетероядерная корреляция через много связей

HSQC Гетероядерная одноквантовая корреляция

NOESY Спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера уш. с Уширенный синглет д Дублет т Триплет дд Дублет дублетов ддц Дублет дублета дублетов

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

Интеркаляция: вклинивание соединений между парами оснований ДНК, что препятствует расплетению её цепей и нарушает процессы транскрипции и репликации.

Апоптоз: процесс программируемой клеточной смерти, в результате которого клетка фрагментирует на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной.

Ангиогенез: процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани.

Амплификация: процесс образования дополнительных копий участков хромосомной ДНК, как правило, содержащих определенные гены либо сегменты структурного гетерохроматина.

Миелосупрессия: уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови. Может развиться у человека после курса химиотерапии или в результате анемии, инфекции или кровотечения.

Нейтропения: заболевание крови, характеризующееся пониженным количеством нейтрофилов в крови.

Молекулярный докинг: метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой.

Метод молекулярной динамики: расчетный метод, в котором временная эволюция системы взаимодействующих атомов или частиц отслеживается интегрированием их уравнений движения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Жидков, Максим Евгеньевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ15

1. Roll, D. М. Fascaplysin, an unusual antimicrobial pigment from the marine sponge Fascaptysinopsis sp. / D. M. Roll, С. M. Ireland // J. Org. Chem.- 1988,- V. 53.- P. 3276-3278.

2. Comparison of fascaplysin and related alkaloids: a study of structures, cytotoxicities, and sources / N. L. Segraves, S. J. Robinson, D. Garcia, S. A. Said, X. Fu, F. J. Schmitz, H. Pietraszkiewicz, F. A.Valeriote, P. Crews // J. Nat. Prod.-2004,- V. 67.- P. 783-792.

3. The biosynthetic gene cluster for the antitumor rebeccamycin: characterization and generation of indolocarbazole derivatives / C. Sanchez, I. A. Butovich, A. F. Brana, J. Rohr, C. Mendez, J. A. Salas // Chem. Biol.- 2002,- V. 9,- P. 519-531.

4. Characterization of the biosynthetic gene cluster of rebeccamycin from lechevalieria aerocolonigenes ATCC 39243 / H. Onaka, S. Taniguchi, Y. Igarashi, T. Furumai // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 2003.- V. 67,- P. 127-138.

5. Novel sponge-derived amino acids. 12. Tryptophan-derived pigments and accompanying sesterterpenes from Fascaplysinopis reticulata / C. Jimenez, E. Quinoa, M. Adamczeski, L. M. Hunter, P. Crews // J. Org. Chem.- 1991.-V. 56.- P. 3403-3410.

6. Jimenez, C. Novel marine sponge alkaloids 3. p-Carbolinium salts from Fascaplysinopsis reticulata / C. Jimenez, E. Quinoa, P. Crews // Tetrahedron Lett.-1991.-V. 32.- P. 1843-1846.

7. Schmidt, E. W. Palauolol, a new anti-inflammatory sesterterpene from the sponge Fascaplysinopsis sp. from Palau / E. W. Schmidt, D. J. Faulkner // Tetrahedron Lett.- 1996.- V. 37.- P. 3951-3954.

8. A new bioactive sesterterpene and antiplasmodial alkaloids from the marine sponge Hyrtios cf. erecta I G. Kirsch, G. M. Konig, A. D. Wright, R. Kaminsky // J. Nat. Prod.- 2000.- V. 63.- P. 825-829.

15 Список литературы оформлен в соотвествии с ГОСТ 7.1-2003 БИБЛИОГРАФИЧЕСКАЯ ЗАПИСЬ.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ Общие требования и правила составления

9. Cytotoxic alkaloids from the marine sponge Thorectandra sp. / R. D. Charan, Т. C. McKee, K. R. Gustafson, L. K. Pannell, M. R. Boyd // Tetrahedron Lett. - 2002.- V. 43.- P. 5201-5204.

10. Попов A. M.. Физиологическая активность фаскаплизина - необычного пигмента из морских тропических губок / А. М. Попов, В. А. Стоник // Антибиотики и химиотерапия.-1991.-Т. 36, № 1,- С. 96-98.

11. Противоопухолевая и цитостатическая активности низкомолекулярных метаболитов из морских тропических губок / А. М. Попов, Т. Н. Макарьева, С. А. Федореев, В. А. Стоник // Химиотерапия опухолей в СССР,- 1991.- Т. 56.-С. 61-66.

12. Structures and cytotoxicities of fascaplysin and related alkaloids from two marine phyla—Fascaplysinopsis sponges and Didemnum tunicates / N. L. Segraves, S. Lopez, T. A. Johnson, S. A. Said, X. Fu, F. J. Schmitz, H. Pietraszkiewicz, F. A. Valeriotec, P. Crews // Tetrahedron Lett.- 2003,- V. 44.- P. 3471-3475.

13. Bengacarboline, a new (3-carboline from a marine ascidian Didemnum sp. / T. A. Foderaro, L. R. Barrows, P. Lassota, С. M. Ireland // J. Org. Chem.- 1997.- V. 62.-P. 6064-6065.

14. 3-Bromohomofascaplysin A, a fascaplysin analogue from a Fijian Didemnum sp. ascidian / Z. Lu, Y. Ding, X. Li, D. R. Djigbenou, В. T. Grimberg, D. Ferreira, С. M. Ireland, R. M. Van Wagoner // Bioorg. Med. Chem.-2011.-V. 19.-P. 66046607.

15. Bharate, S. B. Chemistry and biology of fascaplysin, a potent marine-derived CDK 4 inhibitor / S. B. Bharate, S. Manda, N. Mupparapu, N. Battini, R. A. Vishwakarma // Mini Rev Med Chem.- 2012,- V. 12 (7).- P. 650-664.

16. Fascaplysin exert anti-tumor effects through apoptotic and anti-angiogenesis pathways in sarcoma mice model / X. Yan, H. Chen, X. Lu, F. Wang, W. Xu, H. Jin, P. Zhu // Eur J Pharm Sci.- 2011.- V. 43,- P. 251-259.

17. Tziveleka, L. A. natural products with anti-hiv activity from marine organisms / L. A. Tziveleka, C. Vagias, V. Roussis // Curr. Top. Med. Chem.- 2003,- V. 3.- P. 1512-1535.

18. Klinkert, M. Q. The use of anticancer drugs in antiparasitic chemotherapy/ M. Q. Klinkert, V. Heussler // Mini Rev. Med. Chem.- 2006.- V. 6,- P. 131-143.

19. Direct effects of fascaplysin on human umbilical vein endothelial cells attributing the anti-angiogenesis activity / Y. L. Zheng, X. L. Lu, J. Lin, H-M. Chen, X. J. Yan, F. Wang, W-F. Xu // Biomed Pharmacother.- 2010,- V. 64.- P.527-533.

20. Hormann, A. DNA binding properties of the marine sponge pigment fascaplysin / A. Hormann, B. Chaudhuri, H. Fretz // Bioorg. Med. Chem.- 2001.- V. 4,- P. 917921.

21. Lin, J. Fascaplysin, a selective CDK 4 inhibitor, exhibit antiangiogenic activity in vitro and in vivo / J. Lin, X-J. Yan, H-M. Chen // Cancer Chemother. Pharmacol.-2007.-V. 59.- P. 439-445.

22. Inhibition of cyclin-dependent kinase 4 (Cdk4) by fascaplysin, a marine natural product / R. Soni, L. Muller, P. Furet, J. Schoepfer, C. Stephan, S. Zumstein-Mecker, H. Fretz, B. Chaudhuri // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2000.-V. 275,- P. 877-884.

23.Cyclin-dependent kinases: a family portrait / M. Malumbres, E. Harlow, T. Hunt, T. Hunter, J. M. Lahti, G. Manning, D. O. Morgan, L. Tsai, D. J. Wolgemuth // Nat. Cell Biol.- 2009.- V. 11.- P. 1275-1276.

24. Morgan, D. O. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors / D. O. Morgan It Ann. Rev. Cell Dev. Biol.- 1997.-V. 13,- P. 261-291.

25. Sherr, C. J. Living with or without cyclins and cyclin-dependent kinases / C. J. Sherr, J. M. Roberts // Genes Dev.- 2004.- V.18.- P. 2699-2711.

26. Cell cycle regulation in the G1 phase: a promising target for the development of new chemotherapeutic anticancer agents / T. Owa, H. Yoshmo, K. Yoshimatsu, T. Nagasu // Curr. Med. Chem.- 2001,- V. 12.- P. 1487-1503.

27. Structure of the RbC-terminal domain bound to E2F1-DP1: A mechanism for phosphorylation-induced E2F release / S. M. Rubin, A. Gall, N. Zheng, N. P. Pavletich // Cell.- 2005,- V. 123.- P. 1093-1106.

28. Echalier, A. Recent developments in cyclin-dependent kinase biochemical and structural studies / A. Echalier, J. A. Endicott, M. E. Noble // Biochim. Biophys. Acta.- 2010.-V. 1804.-P. 511-519.

29. Chen, H. H. Identification and characterization of the CDK12/cyclin LI complex involved in alternative splicing regulation / H. H. Chen, Y. C. Wang, M. J. Fann // Mol. Cell Biol.- 2006.-V. 26.- P. 2736-2745.

30.CDK13/CDC2L5 interacts with L-type cyclins and regulates alternative splicing / H. H. Chen, Y. H. Wong, A. M. Geneviere, M. J. Fann // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2007.- V. 354.- P. 735-740.

31. Mailand, N. CDKs promote DNA replication origin licensing in human cells by protecting Cdc6 from APC/C-dependent proteolysis / N. Mailand, J. F. Diffley // Cell.- 2005,- V. 122,- P. 915-926.

32. Cyclin-dependent kinases phosphorylate human Cdtl and induce its degradation / E. Liu, X. Li, F. Yan, Q. Zhao, X. Wu // J. Biol. Chem.- 2004.- V. 279.- P. 1728317288.

33. Cyclin-dependent kinases regulate the antiproliferative function of Smads / I. Matsuura, N. G. Denissova, G. Wang, D. He, J. Long, F. Liu // Nature.- 2004.-V. 430.- P. 226-231.

34. Phosphorylation of the myristoylated protein kinase C substrate MARCKS by the cyclin E-cyclin-dependent kinase 2 complex in vitro / S. Manenti, E. Yamauchi, O. Sorokine, M. Knibiehler, A. Van Dorsselaer, H. Taniguchi, B. Ducommun, J. M. Darbon // Biochem. J.- 1999.- V. 340.- P. 775-782.

35. Coupling of the cell cycle and myogenesis through the cyclin D1 -dependent interaction of MyoD with cdk4 / J. M. Zhang, Q. Wei, X. Zhao, B. Paterson // J. EMBO.-1999.- V.18.- P. 926-933.

36. Cyclin-dependent kinase inhibitors block leukocyte adhesion and migration / L. Liu, B. Schwartz, Y. Tsubota, E. Raines, H. Kiyokawa, K. Yonekawa, J. M. Harlan, L. M. Schnapp // J. Immunol.- 2008.-V. 180.-P. 1808-1817.

37. CDK4 and CDK6 delay senescence by kinase-dependent and pl6INK4a -independent mechanisms / M. Ruas, F. Gregory, R. Jones, R. Poolman, M.

Starborg, J. Rowe, S. Brookes, G. Peters // Mol. Cell Biol.- 2007.- V. 12.- P. 42734282.

38. Modulation of reelin signaling by cyclin-dependent kinase / T. Ohshima, H. Suzuki, T. Morimura, M. Ogawa, K. Mikoshiba // Brain Res.- 2007.- V. 1140,- P. 84-95.

39. Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation / A. H. Hawasli, D. R. Benavides, C. Nguyen, J. W. Kansy, K. Hayashi, P. Chambon, P. Greengard, C. M. Powell, D. C. Cooper, J. A. Bibb // Nat. Neurosci.- 2007,- V.10.-P. 880-886.

40. Cdk5 regulates the phosphorylation of tyrosine 1472 NR2B and the surface expression of NMDA receptors / S. Zhang, L. Edelmann, J. Liu, J. E. Crandall, M. A. Morabito // J. Neurosci.- 2008.- V. 28,- P. 415-424.

41. Phosphorylation of DARPP-32 by Cdk5 modulates dopamine signalling in neurons / J. A. Bibb, G. L. Snyder, A. Nishi, Z. Yan, L. Meijer, A. A. Fienberg, L. H. Tsai, Y. T. Kwon, J. A. Girault, A. J. Czernik, R. L. Huganir, H. C. Hemmings, A. C. Nairn, P. Greengard//Nature.- 1999.- V. 402.-P. 669-671.

42. Fisher, R. P. Secrets of a double agent: CDK 7 in cell-cycle control and transcription / R. P. Fisher II J. Cell. Sci.- 2005.- V. 118,- P. 5171-5180.

43. Conaway, R. C. Function and regulation of the Mediator complex / R. C. Conaway, J. W. Conaway // Curr. Opin. Genet. Dev.- 2011.- V. 2,- P. 225-230.

44. Wang, S. Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology / S. Wang, P. M. Fischer // Trends Pharmacol. Sci.- 2008.- V. 29.- P. 302-313.

45. Novel, selective cdk9 inhibitors for the treatment of HIV infection / G. Nemeth, Z. Varga, Z. Greff, G. Bencze, A. Sipos, C. Szantai-Kis, F. Baska, A. Gyuris, K. Kelemenics, Z. Szathmary, J. Minarovits, G. Keri, L. Orfi // Curr. Med. Chem.-2011.-V. 18.-P.342-358.

46. CDK13, a new potential human immunodeficiency vims type 1 inhibitory factor regulating viral mRNA splicing / R. Berro, C. Pedati, K. Kehn-Hall, W. Wu, Z.

Klase, Y. Even, A. M. Geneviere, T. Ammosova, S. Nekhai, F. Kashanchi // J. Virol.- 2008,- V. 82.- P. 7155-7166.

47.Cdkl is sufficient to drive the mammalian cell cycle / D. Santamaría, C. Barriere, A. Cerqueira, S. Hunt, C. Tardy, K. Newton, J. F. Caceres, P. Dubus, M. Malumbres, M. Barbacid // Nature.- 2007.- P. 448.- P. 811-815.

48. Malumbres, M. Mammalian cyclin-dependent kinases / M. Malumbres, M. Barbacid // Trends Biochem. Sci.- 2005,- V. 30.- P. 630-641.

49.Ciemerych, M. A. Cell cycle in mouse development / M. A. Ciemerych, P. Sicinski // Oncogene.- 2005.- V. 24.- P. 2877-2898.

50. Loss of Cdk4 expression causes insulindeficient diabetes and Cdk4 activation results in beta-islet cell hyperplasia / S. G. Rane, P. Dubus, R. V. Mettus, E. J. Galbreath, G. Boden, E. P. Reddy, M. Barbacid //Nat. Genet.- 1999.- V. 22,- P. 4452.

51. Targeted disruption of CDK4 delays cell cycle entry with enhanced p27(Kipl) activity / T. Tsutsui, B. Hesabi, D. S. Moons, P. P. Pandolfi, K. S. Hansel, A. Koff, H. Kiyokawa // Mol. Cell Biol.- 1999,- V. 19,- P. 7011-7019.

52. Mettus, R. V. Characterization of the abnormal pancreatic development, reduced growth and infertility in Cdk4 mutant mice I R. V. Mettus, S. G. Rane i I Oncogene.- 2003.- V. 22.- P. 8413-8421.

53.Pituitary hypoplasia and lactotroph dysfunction in mice deficient for cyclin-dependent kinase-4 / D. S. Moons, S. Jirawatnotai, A. F. Parlow, G. Gibori, R. D. Kineman, H. Kiyokawa// Endocrinology.- 2002.- V. 143,- P. 3001-3008.

54. Cdkl, but not Cdk2, is the sole Cdk that is essential and sufficient to drive resumption of meiosis in mouse oocytes / D. Adhikari, W. Zheng, Y. Shen, N. Gorre, Y. Ning, G. Halet, P. Kaldis, K. Liu // Hum. Mol. Genet.- 2012. -V. 21,- P. 2476-2484.

55. Postnatal Schwann cell proliferation but not myelination is strictly and uniquely dependent on cyclin-dependent kinase 4 (cdk4) / S. Atanasoski, M. Boentert, L. De Ventura, H. Pohl, C. Baranek, K. Beier, P. Young, M. Barbacid, U. Suter // Mol. Cell. Neurosci.- 2008.- V. 37,- P. 519-527.

56. The different roles of cyclin D1-CDK4 in STP and mGluR-LTD during the postnatal development in mice hippocampus area CA1 / C. Li, X. Li, W. Chen, S. Yu, J. Chen, H. Wang, D. Ruan // BMC Dev Biol.- 2007.- V 7,- P. 57.

57. Cdk4 is indispensable for postnatal proliferation of the anterior pituitary / S. Jirawatnotai, A. Aziyu, E. C. Osmundson, D. S. Moons, X. Zou, R. D. Kineman, H. Kiyokawa // J. Biol. Chem.- 2004.- V. 279.- P. 51100-51106.

58.Genetic rescue of Cdk4 null mice restores pancreatic beta-cell proliferation but not homeostatic cell number / J. Martin, S. L. Hunt, P. Dubus, R. Sotillo, F. Nehme-Pelluard, M. A. Magnuson, A. F. Parlow, M. Malumbres, S. Ortega, M. Barbacid // Oncogene.- 2003.- V. 22.- P. 5261-5269.

59. Monaco, E. A. Role of protein kinases in neurodegenerative disease: cyclin-dependent kinases in Alzheimer's disease / E. A. Monaco, M. L. Vallano // Front. Biosci.- 2005.- V. 10.- P. 143-159.

60. Cyclin-dependent kinase 5 is a mediator of dopaminergic neuron loss in a mouse model of Parkinson's disease / P. D. Smith, S. J. Crocker, V. Jackson-Lewis, K. L. Jordan-Sciutto, S. Hayley, M. P. Mount, M. J. O'Hare, S. Callaghan, R. S. Slack, S. Przedborski, H. Anisman, D. S. Park // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.-V. 100.- P. 13650-13655.

61. Cyclin-dependent kinase 1 (Cdkl) is essential for cell division and suppression of DNA re-replication but not for liver regeneration / M. K. Diril, C. K. Ratnacaram, V. C. Padmakumar, T. Du, M. Wasser, V. Coppola, L. Tessarollo, P. Kaldis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2012,- V. 109,- P. 3826-3831.

62. CDK/GSK-3 inhibitors as therapeutic agents for parenchymal renal diseases / S. H. Obligado, O. Ibraghimova-Beskrovnaya, A. Zuk, L. Meijer, P. J. Nelson // Kidney Int.- 2008.-V. 73,- P. 684-690.

63. Disruption of the cyclin D/cyclin-dependent kinase/INK4/retinoblastoma protein regulatory pathway in human neuroblastoma / J. Easton, T. Wei, J. M. Lahti, V. J. Kidd // Cancer Res.- 1998.- V. 58,- P. 2624-2632.

64. In B-cell chronic lymphocytic leukemias, 7q21 translocations lead to over expression of the CDK6 gene / S. Hayette, I. Tigaud, E. Callet-Bauchu, M. Ffrench,

S. Gazzo, K. Wahbi, M. Callanan, P. Felman, C. Dumontet, J. P. Magaud, R. Rimokh // Blood.- 2003.- V. 102.- P. 1549-1550.

65. Ortega, S. Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer / S. Ortega, M. Mahimbres, M. Barbacid // Biochim. Biophys. Acta.- 2002.- V. 1602,- P. 73-87.

66. Mouse development and cell proliferation in the absence of D-cyclins / K. Kozar, M. A. Ciemerych, V. I. Rebel, H. Shigematsu, A. Zagozdzon, E. Sicinska, Y. Geng, Q. Yu, S. Bhattacharya, R. T. Bronson, K. Akashi, P. Sicinski // Cell.- 2004,- V. 118.-P. 477-491.

67. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer / Q. Yu, E. Sicinska, Y. Geng, M. Ahnstrom, A. Zagozdzon, Y. Kong, H. Gardner, H. Kiyokawa, L. N. Harris, O. Stal, P. Sicinski // Cancer Cell.- 2006.- V. 9,- P. 23-32.

68. Cyclin-dependent kinase 4 expression is essential for neu-induced breast tumorigenesis / H. K. Reddy, R. V. Mettus, S. G. Rane, X. Grana, J. Litvin, E. P. Reddy // Cancer Res.- 2005,- V. 65.- P. 10174-10178.

69. [Lys61]N-Ras is able to induce full activation and nuclear accumulation of Cdk4 in NIH3T3 cells / P. Villalonga, E. Rius, O. Bachs, N. Agell // Oncogene.- 2000.-V. 19.- P. 690-699.

70. Tetsu, O. Proliferation of cancer cells despite CDK2 inhibition / O. Tetsu, F. McCormick // Cancer Cell.- 2003,- V. 3.- P. 233-245.

71.CDK inhibitors in cancer therapy: what is next? / M. Malumbres, P. Pevarello, M. Barbacid, J. R. Bischoff// Trends Pharmacol. Sci.- 2008.-V. 29.- P. 16-21.

72. Peripheral white blood cell toxicity induced by broad spectrum cyclin-dependent kinase inhibitors / B. A. Jessen, L. Lee, T. Koudriakova, M. Haines, K. Lundgren, S. Price, J. Nonomiya, C. Lewis, G. J. Stevens // J. Appl. Toxicol. - 2007.-V. 27.-P. 133-142.

73. Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia / J. C. Byrd, T. S. Lin, J. T. Dalton, D. Wu, M. A. Phelps, B. Fischer, M. Moran, K. A. Blum, B. Rovin, M. Brooker-McEldowney, S. Broering, L. J. Schaaf, A. J. Johnson, D. M. Lucas, N. A. Heerema, G. Lozanski, D. C.

Young, R. J. Suarez, A. D. Colevas, M. R. Grever // Blood.- 2007.- V. 109.-P. 399-404.

74. Expression of serine/threonine protein-kinases and related factors in normal monkey and human retinas: the mechanistic understanding of a CDK2 inhibitor induced retinal toxicity / G. Saturno, M. Pesenti, C. Cavazzoli, A. Rossi, A. M. Giusti, B. Gierke, M. Pawlak, M. Venturi // Toxicol. Pathol.- 2007,- V. 35.- P. 972983.

75. Sharma, P. S. Inhibitors of cyclin dependent kinases: useful targets for cancer treatment / P. S. Sharma, R. Sharma, R. Tyagi // Curr Cancer Drug Targets.- 2008.-V. 8.- P. 53-75.

76. Recent research in selective cyclin-dependent kinase 4 inhibitors for anti-cancer treatment / N. Liu, H. Fang, Y. Li, W. Xu // Curr. Med. Chem.- 2009.-V. 16.-P. 4869-4888.

77. Cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitors: perspectives in cancer therapy and imaging / F. Graf, B. Mosch, L. Koehler, R. Bergmann, F. Wuest, J. Pietzsch // Mini Rev. Med. Chem.- 2010.- V. 10.- P. 527-539.

78. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts / D. W. Fry, P. J. Harvey, P. R. Keller, W. L. Elliott, M. Meade, E. Trachet, M. Albassam, X. Zheng, W. R. Leopold, N. K. Pryer, P. L. Toogood // Mol. Cancer Ther.- 2004.-V. 3,- P. 14271438.

79. Phase I study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase inhibitor, administered in 3-week cycles (Schedule 2/1) / G. K. Schwartz, P. M. LoRusso, M. A. Dickson, S. S. Randolph, M. N. Shaik, K. D. Wiiner, R. Courtney, P. J. O'Dwyer // Br. J. Cancer.-201 l.-V. 104.-P. 1862-1868.

80. Phase I, dose-escalation trial of the oral cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor PD 0332991, administered using a 21-day schedule in patients with advanced cancer / K. T. Flaherty, P. M. Lorusso, A. Demichele, V. G. Abramson, R. Courtney, S. S. Randolph, M. N. Shaik, K. D. Wiiner, P. J. O'Dwyer, G. K. Schwartz // Clin. Cancer Res.- 2012.- V. 18.- P. 568-576.

81. Structural Determinants of CDK4 Inhibition and Design of Selective ATP Competitive Inhibitors / C. Mclnnes, S. Wang, S. Anderson, J. O'Boyle, W. Jackson, G. Kontopidis, C. Meades, M. Mezna, M. Thomas, G. Wood, D. P. Lane, P. M. Fischer // Chem Biol.- 2004.-V. 11.- P. 525-534.

82. Shafiq, M. I. Fascaplysin as a specific inhibitor for CDK4: insights from molecular modeling / M. I. Shafiq, T. Steinbrecher, R. Schmid // PLoS ONE.- 2012.- V. 7 (8).- P. e42612.

83.The design and synthesis of novel 3-[2-indol-l-yl-ethyl]-lH-indole derivatives as selective inhibitors of CDK4 / C. Aubry, A. Patel, S. Mahale, B. Chaudhuri, J-D. Mare chai, M. J. Sutcliffec, P. R. Jenkins // Tetrahedron Lett.- 2005.- V. 46,- P. 1423-1425.

84.Fascaplysin-inspired diindolyls as selective inhibitors of CDK4/cyclin D1 / C. Aubry, A. J. Wilson, D. Emmerson, E. Murphy, Y. Y. Chan, M. P. Dickens, M. D. Garcia, P. R. Jenkins, S. Mahale, B. Chaudhuri // Bioorg. Med. Chem.- 2009.-V. 17.-P. 6073-6084.

85.Design, synthesis and biological activity of new CDK4-specific inhibitors, based on fascaplysin / C. Aubry, A. J. Wilson, P. R. Jenkins, S. Mahale, B. Chaudhuri, J-D. Maréchal, M. J. Sutcliffe // Org. Biomol. Chem.- 2006.- V. 4.- P. 787-801.

86.CA224, a non-planar analogue of fascaplysin, inhibits Cdk4 but not Cdk2 and arrests cells at G0/G1 inhibiting pRB phosphorylation / S. Mahale, C. Aubry, A. J. Wilson, P. R. Jenkins, J-D. Mare'chal, M. J. Sutcliffec, B. Chaudhuria // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2006.-V. 16,- P. 4272-4278.

87.New fascaplysin-based CDK4-specific inhibitors: design, synthesis and biological activity / C. Aubry, P. R. Jenkins, S. Mahale, B. Chaudhuri, J-D. Maréchale // Chem. Commun.- 2004.-V. 15.- P. 1696-1697.

88.Design, synthesis and biological evaluation of new tryptamine and tetrahydro-beta-carboline-based selective inhibitors of CDK4 / P. R. Jenkins, J. Wilson, D. Emmerson, M. D. Garcia, M. R. Smith, S. J. Gray, R. G. Britton, S. Mahale, B. Chaudhuri // Bioorg. Med. Chem.- 2008,- V. 16.- P. 7728-7739.

89.Inhibition of cancer cell growth by cyclin dependent kinase 4 inhibitors synthesized based on the structure of fascaplysin / S. Mahale, C. Aubry, P. R. Jenkins, J-D. Mare'chal, M. J. Sutcliffe, B. Chaudhuri // Bioorg. Chem.- 2006.- V. 34,- P. 287297.

90.Synthesis, crystal structure and biological activity of ß-carboline based selective CDK4-cyclin D1 inhibitors / M. D. Garcia, A. J. Wilson, D. P. G. Emmerson, P. R. Jenkins, S. Mahaleb, B. Chaudhuri // Org. Biomol. Chem.- 2006.- V. 4.- P. 44784484.

91.Investigations on the reactivity of fascaplysin. Part I. Aromatic electrophilic substitutions occur at position 9 / H. Fretz, K. Ucci-Stoll, P. Hug, J. Schoepfer, M. Lang // Helv. Chim. Acta.- 2000.- V. 83.- P. 3064-3068.

92.Investigations on the reactivity of fascaplysin Part II General stability considerations and products formed with nucleophiles / H. Fretz, K. Ucci-Stoll, P. Hug, J. Schoepfer, M. Lang // Helv. Chim. Acta.- 2001,- V. 84.- P. 867-873.

93. Posner, T. Beitrage zur Kenntnis der Indigo-Gruppe, П.): Uber einen neuen, aus Indigo und Malonester entstehenden Küpenfarbstoff / T. Posner, G. Pyl // Ber.-1923.-Bd 56,-S. 31-44.

94. Posner, T. Beitrage zur Kenntnis der Indigo-gruppe, IV.: Uber einen neuen aus Indigo und Phenylessigester entstehenden Kupenfarbatoff / T. Posner, W. Kemper //Ber.- 1924.-Bd. 57.- S. 1311-1315.

95.Андин, А. H. Реакция индигомалонового эфира с диметилсульфатом / Андин А. Н„ Соколов А. Д. // Жури, орган, химии.- 2012.-Т. 48, № 8,- С. 1131-1132.

96.Harley-Meson, J. Formation of a benzindolopyrrolocoline system by oxidative cyclization / J. Harley-Meson, W. R. Waterfield // Chem. Ind. (London).- 1960.-V. 13,-P. 1478.

97.Morrison, G. C. Alternative precursors in biogenetic-type syntheses VI (I). An indole analogue of the aporphines. An indole analogue of the dibenzopyrrocolines / G. C. Morrison, R. O. Waite, J. Shavel // J. Heterocycl. Chem.- 1972,- V. 9,- P. 1137-1139.

98.Bergman, J. Reactions of indole-3-acetic acid derivatives in trifluoroacetic acid / J. Bergman, E. Koch, B. Pelcman // Tetrahedron Lett.- 1995,- V. 36.- P. 3945-3948.

99.Carter, D. S. Synthesis of homofascaplysin c and indolo[2,3-a]carbazole from ditryptophans / D. S. Carter, D. L. Van Vranken // J. Org. Chem. - 1999.-V. 64. -P. 8537-8545.

100. Dubovitskii, S. V. Method for synthesis of 12/f-pyrido[l,2-a:3,4-61diindoles. Total synthesis of homofascaplysin C / S. V. Dubovitskii // Tetrahedron Lett-1997.-V. 37,- P. 5207-5208.

101. Synthesis of homofascaplysin B, C and analogues by the photocyclization of 3-acyl-2-chloro-l-[2-(indol-3-yl)ethyl]mdoles / Y. Dai, W. Zhang, K. Wang, W. Wang, W. Zhang // Tetrahedron.- 2013,- V. 69,- P. 1912-1918.

102. Gribble, G. W. Total syntheses of the marine sponge pigments fascaplysin and homofascaplisin B and C / G. W. Gribble, B. Pelcman // J. Org. Chem.- 1992,-V. 57.- P. 3636-3642.

103. A short synthesis of the antimicrobial marine sponge pigment fascaplysin / P. Rocca, F. Marsais, A. Godart, G. Queguiner // Tetrahedron Lett.- 1993,- V. 34.-P. 7917-7918.

104. Iminophosphorane - mediated syntheses of the fascaplisin alkaloid of marine origin and nitramarine / P. Molina, P. M. Fresneda, S. Garciazafra, P. Almendros // Tetrahedron Lett.- 1994,-V. 35.-P. 8851-8854.

105. Radchenko, O. S. A simple and practical approach to the synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin and related compounds / O. S. Radchenko, V. L. Novikov, G. B. Elyakov // Tetrahedron Lett.- 1997.-V. 38.- P. 5339-5342.

106. Regioselective photo-oxidation of l-benzyl-4,9-dihydro-3H-P-carbolines / M. D. Garcia, A. J. Wilson, D. P. G. Emmerson, P. R. Jenkins // Chem. Commun.- 2006,-V. 24.- P. 2586-2588.

107. Silver catalyzed cascade synthesis of alkaloid ring systems: concise total synthesis of fascaplysin, homofascaplysin C and analogues / H. Waldmann, L. Eberhardt, K. Wittstein, K. Kumar // Chem. Commun.- 2010. - V. 46. - P. 46224624.

108. Phosphane-free Pd°-catalyzed cycloamination and carbonylation with Pd(OAc)2 and Cu(OAc)2 in the presence of K2C03: preparation of benzocyclic amines and benzolactams / R. Harada, N. Nishida, S. Uchiito, Y. Onozaki, N. Kurono, H. Senboku, T. Masao, T. Ohkuma, K. Orito // Eur. J. Org. Chem.- 2012,- V. 2.- P. 366-379.

109. Schumacher, R. W. Synthesis of didemnolines a-d, N9-substituted P-carboline alkaloids from the marine ascidian Didemnum sp. / R. W. Schumacher, B. S. Davidson // Tetrahedron.- 1999.- V. 55,- P. 935-942.

110. Metal-Halogen Exchange of Bromoindoles / H. Ishida, Y. Chenn, A. P. Kozicowski, F. French // J. Org. Chem.- 1986.-V. 51.- P. 5109.

111. Жунгиету, Г. И. Препаративная химия индола / Г. И. Жунгиету, В. А. Будылин, А. Н. Кост - Кишенёв : Штиинца, 1975.- 264 с.

112. Adamczyk, М. Synthesis of biological markers in fossil fuels. 2. Synthesis and carbon-13 NMR studies of substituted indans and tetralins / M. Adamczyk, D. S. Watt, D. A. Netzel // J. Org. Chem.- 1984,- V. 49,- P. 4226^1237.

113. Moodie, R. B. Electrophilic aromatic substitution. Part XV. 1 The kinetics, mechanism, and products of nitrodebromination in sulphuric acid / R. B. Moodie, K. Schofield, J. B. Weston // J. Chem. Soc., Perkm Trans. 2.- 1976,- V. 9.- P. 10891100.

114. The first syntheses of 3-bromofascaplysin, 10-bromofascaplysin and ЗД0-dibromofascaplysin—marine alkaloids from Fascaplysinopsis reticulata and Didemnum sp. by application of a simple and effective approach to the pyrido[l,2-a:3,4-b']diindole system / M. E. Zhidkov, О. V. Baranova, N. N. Balaneva, S. N. Fedorov, O. S. Radchenko, S. V. Dubovitskii // Tetrahedron Lett.-2007.-V. 48.- P. 7998-8000.

115. The anticancer activity of 3- and 10-bromofascaplysins is mediated by caspase-8, -9, -3-dependent apoptosis / A. S. Kuzmich, S. N. Fedorov, V. V. Shastina, L. K. Shubina, O. S. Radchenko, N. N. Balaneva, M. E. Zhidkov, J. Park, J. Y. Kwak, V. A. Stonik // Bioorg. Med. Chem.- 2010,- V. 18,- P. 3834-3840.

116. Пат. 2457840 Российская Федерация, МПК А61К35/56, А61Р35/02. Средство, предотвращающее трансформацию нормальных клеток млекопитающих в опухолевые и ингибирующее в них активность р53 и индуцирующее активность АР-1 ядерных факторов / Савина А. С., Федоров С. Н., Шубина JI. К., Радченко О. С., Жидков М. Е., Баланева Н. Н., Стоник В. А. ; заявитель и патентообладатель учреждение российской академии наук Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН. - № 2011108924/15 ; заявл. 09.03.11; опубл. 10.08.12, Бюл. № 22.

117. A new method for the synthesis of the marine alkaloid fascaplysin / M. E. Zhidkov, О. V. Baranova, N. S. Rravchenko, S. V. Dubovitskii // Tetrahedron Lett.- 2010,- V. 51.- P. 6498-6499.

118. Polar effects in free-radical reactions, solvent and isotope effects and effects of base catalysis on the regio- and chemoselectivity of the substitution of protonated heteroaromatic bases by nucleophilic carbon-centered radicals / F. Minisci, E. Vismara, F. Fontana, G. Morini, M. Serravalle // J. Org. Chem.- 1987,- V. 52. - P. 731-736.

119. Р-Карболины. Химия и нейробиология / В. И. Дуленко, И. В. Комиссаров, А. Т. Долженко, Ю. А. Николюкин - Киев: Наукова думка, 1992. - 216 с.

120. Kermack, W. О. CLXXXV.-Harmine and harmaline. Part V. The synthesis of norharman / W. O. Kermack, W. H. Perkin, R. J. Robinson // Chem. Soc., Trans.-1921,-V. 119,- P. 1602-1642.

121. Bracher, F. P-Carboline alkaloids, Part 8. Regioselective homolitic acetylation of p-carbolines / F. Bracher, J. Daab // Synth. Commun. - 1995. - V. 25. - P. 15571562.

122. Bracher, F. P-Carboline alkaloids 9 [1]. Total synthesis of the P-carboline alkaloids arenarine A and (±)-arenarine В / F. Bracher, A. Puzik // J. Heterocycl. Chem. -2004.- V. 41,- P. 173-176.

123. Homolytic acylation of protonated pyridines and pyrazines with a-keto acids: the problem of monoacylation / F. Fontana, F. Minisci, M. C. Nogueira Barbosa, E. J. Vismara // J. Org. Chem.- 1991.-V. 56,- P. 2866-2869.

124. Gardini, G. P. Homolytic aromatic substitution: a simple route to the aldehydes of heteroaromatic bases / G. P. Gardini // Tetrahedron Lett.- 1972.-V. 40.- P. 41134116.

125. Montmorillonite clay catalysis. Part 2. An efficient and convenient procedure for the preparation of acetals catalysed by montmorillonite K-10 / T.-S. Li, S.-H. Li, J.-T. Li, H.-Z. Li // J. Chem. Research (S).- 1997.- V. 1,- P. 26-27.

126. Spenser, I. D. The structure of Np-alkyl-p-carbolme anhydro-bases / I. D. Spenser // J. Chem. Soc.- 1956,- P. 3659-3663.

127. Crystal structure of human CDK4 in complex with a D-type cyclin / P. J. Day, A. Cleasby, I. J. Tickle, M. O'Reilly, J. E. Coyle, F. P. Holding, R. L. McMenamin, J. Yon, R. Chopra, C. Lengauer, H. Jhoti // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009,-V. 106,-P. 4166^170.

128. The structure of CDK4/cyclin D3 has implications for models of CDK activation / T. Takaki, A. Echalier, N. R. Brown, T. Hunt, J. A. Endicott, M. E. Noble // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009,- V. 106.- P. 4171-4176.

129. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility / G. M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M. F. Sanner, R. K. Belew, D. S. Goodsell, A. J. Olson // J. Comput. Chem. -2009. - V. 30.- P. 2785-2791.

130. Органикум: В 2-х томах. T.l X. Беккер и др.: Пер. с нем. Ивойловой И. В-М: Мир, 1992, с. 487.

1 13

Сравнение данных спектров ЯМР Ни С синтетического и природного 3-бромфаскаплизина (3) в МеОН-сЦ

Атом Спектр ЯМР-'Н Спектр ЯМР-13С

наши данные лит. данные наши данные лит. данные

1а 132.4 132.5

1 7.93, с 7.93, с 127.7 127.7

2 7.93. с 7.93. с 135.8 135.8

3 124.6 124.5

4 8.67, с 8.66, с 120.4 120.4

4а 149.5 149.5

6 9.35, д (5.1) 9.34, д (6.0) 127.8 127.9

7 8.95, д (5.1) 8.93, д (6.0) 121.0 121.0

7а 123.9 123.8

7Ь 121.2 121.2

8 8.47, д (7.8) 8.45. д (7.5) 125.3 125.3

9 7.52. т (7.8) 7.51, т (7.5) 124.7 124.7

10 7.87, т (7.8) 7.87, т (7.5) 136.1 136.1

11 7.79, д (7.8) 7.76, д (7.5) 114.7 114.7

11а 149.0 149.0

12а 133.0 132.9

12Ь 143.2 143.2

13 182.2 182.1

Сравнение данных спектров ЯМР Н и С синтетического и природного 10-бромфаскаплизина (4) в MeOH-d4

Атом Спектр ЯМР-1Н Спектр ЯМР-13С

наши данные лит. данные наши данные лит. данные

1а 124.1 124.1

1 8.06, д (7.3) 8.06, дд (0.9, 7.7) 125.5 125.5

2 7.76, т (7.3) 7.76, ддд (0.6, 7.5, 7.5) 131.4 131.4

3 7.98, т (7.0) 7.98, двд (1.0, 7.8, 7.8) 136.9 136.9

4 8.33, д (8.2) 8.33, д (7.9) 115.0 115.0

4а 147.3 147.3

6 9.38, д (6.1) 9.38, д (6.4) 126.7 126.6

7 8.95. д (6.1) 8.94. д (6.1) 119.9 119.9

7а 140.8 140.8

7Ь 118.8 118.8

8 8.40, д (8.6) 8.39, д (8.5) 125.1 125.0

9 7.68, дд (1.5, 8.6) 7.67, дд (1.5, 8.5) 126.6 126.6

10 128.8 128.8

11 8.01, д (1.5) 8.01. д (1.4) 116.3 116.2

11а 148.0 147.8

12а 132.0 132.0

12Ь 122.8 122.7

13 181.7 181.6

1

Сравнение данных спектров ЯМР Ни С синтетического и природного 3,1О-дибромфаскаплизина (5) в MeOH-d4

№ атома Спектр ЯМР-1!! в MeOH-d4 Спектр ЯМР-13С в ДМСО-с16

наши данные лит. данные наши данные лит. данные

1а 130.5 130.6

1 7.96. с, 2Н 7.96, д (1.2) 127.1 127.0

2 7.96. д (1.2) 134.4 134.4

3 123.3 123.3

4 8.70, с 8.70, т (0,9) 119.6 119.5

4а 148.0 148.0

6 9.38, д (6.4) 9.39, д (6.4) 127.7 127.6

7 8.97, д (6.4) 8.97, д (6.4) 120.8 120.7

7а 140.2 140.3

7Ь 118.6 118.7

8 8.41, д (8.8) 8.41. д (8.4) 126.1 126.2

9 7.69, д (9.8) 7.70, дд (1.6. 8.5) 126.6 126.5

10 128.2 128.1

11 8.02, с 8.03, д (1.2) 147.8 147.7

11а 116.4 116.5

12а 131.2 131.3

12Ь 123.5 123.6

13 181.3 181.2