Синтез и исследование π-сопряженных 13-производных берберина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Демёхин Олег Дмитриевич

• Демёхин Олег Дмитриевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Демёхин Олег Дмитриевич

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Алкалоид берберин

1.2 Химическая активность берберинов

1.3 Реакция Кнёвенагеля как основной способ винилирования

1.3.1 Особые условия конденсации

1.4 Использование ортоэфиров для получения замещенных этиленов и их гетероаналогов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Получение 13-замещенных берберинов

2.2 Квантово-химическое изучение 13-замещенных берберинов

2.3 Расширение круга некатионных производных берберина

2.4 Исследование биологической активности 13-винилберберинов

2.5 Изучение способности 13-винилберберинов стабилизировать неканонические формы ДНК

2.6 Получение гетероаналогов 13-винилберберинов

Глава 3. Экспериментальная часть

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Берберин (1) - распространенный в природе протобербериновый алкалоид изохинолинового ряда (Рисунок 1). Благодаря ярко выраженным противомикробным свойствам, растения, содержащие протобербериновые алкалоиды, издавна применялись в традиционной медицине Востока, - на территориях современных Китая, Индии, Тибета и Японии.

4

А 7 в Ч

1

D (О

11 R4

Protoberberine core

Berberine (1): r1+r2=ch2, r3=r4=ch3 Palmatine (2): R1=R2=R3=R4=CH3 Coptisine (3): r1+r2=ch2, r3+r4=ch2 Berberrubine (4): r1+r2=ch2, r3=oh, r4=ch3 Columbamine (5): r^h, r2=r3=r4=ch3 Jatrorrhizine (6): r1=r3=r4=ch3, r2=h

Lambertine (8)

„OMe "OMe

Рисунок 1 - Природные алкалоиды, содержащие протобербериновое ядро

Современная доказательная медицина подтвердила фармакологические и биологические эффекты берберина как в индивидуальном состоянии, так и в комплексе с другими лекарственными препаратами. Кроме многочисленных исследований по антибактериальной активности берберина, показан его широкий химиотерапевтический потенциал. Выявлена способность протобербериновых алкалоидов и, в частности, берберина блокировать обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека первого типа. Ряд исследований показывает весьма значительную активность по отношению к вирусам папилломы человека различных типов, в том числе и онкогенных. Продемонстрировано действие берберина на цитомегаловирус и различные штаммы вируса гриппа. Берберин показывает значительный химиотерапевтический потенциал в борьбе с онкологическими заболеваниями: в частности, он способен не только вызывать апоптоз различных линий раковых клеток in vitro, но и проходит различные стадии

клинических испытаний при лечении колоректального рака и рака предстательной железы. Многими исследователями противораковая активность объясняется способностью берберина специфически связаться с неканоническими структурами ДНК — G-квадруплексами. Подобное селективное воздействие приводит к подавляющему действию на пролиферацию раковых клеток.

Одной из важных особенностей берберина является его высокая таргетированность на митохондрии, причем, такая нацеленность многоплановая: в случае раковых клеток при воздействии на митохондрии запускается процесс апоптоза, а при воздействии на митохондрии нервных клеток отмечается значительный антинейродегенеративный потенциал. В частности, наблюдается эффективность алкалоида в борьбе с деменцией, болезнями Паркинсона и Альцгеймера. Как и в случае противораковой активности, антинейродегенеративный эффект берберина весьма разносторонний: кроме нормализации энергетического обмена в митохондриях и антиоксидантной активности показано ингибирование ацетилхолинэстеразы. Многообещающими стали результаты в терапии сахарного диабета и ассоциированных с ним осложнений, таких как риск гипертрофии кардиомиоцитов.

Степень разработанности темы исследования.

Биологические свойства и фармацевтический потенциал берберина лежат в поле зрения большого числа исследователей со всего мира, однако ключевой проблемой алкалоида является, хоть и весьма разнообразная, но все же недостаточная с фармакологической точки зрения активность, что связывают с его ограниченной биодоступностью. Как видно из рисунка 2, увеличение активности берберина достигается четырьмя основными путями: создание наночастиц, включающих берберин, что обеспечивает высокие проникающие свойства; использование синергии берберина и других биологически активных веществ; химическая модификация, в ходе которой вводятся фармакофорные фрагменты; дериватизация его производных, позволяющая вводить несколько фармакофоров или изменять физико-химические свойства.

Рисунок 2 - Пути увеличения активности берберина (1)

Большинство исследователей связывают активность берберина с наличием кватернизованного пиридинового атома азота, однако немногочисленные некатионные производные тетрагидроберберина обладают значительно более ярко выраженными биологическими свойствами. Некатионные формы обладают антибактериальными свойствами, в том числе и по отношению к микроорганизмам резистивным к антибиотикам. Кроме того, производные берберина, содержащие заместители в положении C-13, также обладают значительным химиотерапевтическим потенциалом, превосходящим берберин (1), однако

замещенные берберины представлены только катионными формами. Создание некатионных производных берберина, несущих сопряженный заместитель в положении С-13, может существенным образом расширить терапевтический потенциал алкалоида, а высокая липофильность таких производных может обеспечить высокую адресность. Описанных методов введения сопряженных фармакофорных фрагментов в положение С-13 на сегодняшний день в литературе по сути дела не представлено. Решению такой актуальной проблемы и посвящена настоящая диссертационная работа.

Цель работы: разработка новых методов формирования углерод-углеродных связей, объединяющих берберин и различные по свойствам гетероциклические фрагменты и позволяющих синтезировать новые, ранее неизвестные биологически активные п-сопряженные карбо- и гетероциклические системы (Рисунок 3).

Рисунок 3 - Общая схема получения исследуемых соединений

Для достижения поставленной цели в работе решался ряд задач.

Задача первая - синтетическая:

Разработать новые методы формирования С-С и С-Ы связей, позволяющие получать на основе берберина различные сопряженные 13-С- и 13 N дигидроберберины, содержащие фармакофорный фрагмент, соединенный через винильный (гетеровинильный) фрагмент с бербериновым остовом. Разработать методы дериватизации, позволяющие на основе берберина получать различные структурно стабильные 8,13-дизамещенные соединения с внутримолекулярным разделением зарядов, обеспечивающие тонкую настройку свойств для прицельного

действия на различные биологические мишени. Варьируя заместители в положениях С-8 и С-13, можно будет получить потенциально химиотерапевтический субстрат с широким спектром активностей, работающий в минимальной концентрации, причем с незначительными побочными действиями.

Задача вторая - теоретическая:

Физическими методами установить строение полученных соединений (протонная, углеродная, корреляционная и гетерокорреляционная ЯМР-спектроскопия, докинг-моделирование и квантово-химические расчеты).

При помощи квантово-химических расчетов:

— изучить минимально-энергетические пути реакций взаимодействия исходных реагентов и выявить структурные и электронные критерии для прогноза химических или биологических свойств;

— выявить реакционные центры и возможные пути деструкции молекул;

— изучить особенности строения полученных соединений;

— используя метод молекулярного докинга, определить наиболее перспективные соединения, способные с высокой селективностью действовать на неканонические структуры ДНК (на О-квадруплексы).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование π-сопряженных 13-производных берберина»

Актуальность темы

13-Замещенные берберины являются перспективными потенциальными химиотерапевтическими агентами широкого спектра действия. Наиболее исследованными остаются противораковые и антибактериальные свойства соединений, проявляющих специфическую активность сразу на несколько возможных биологических мишеней в организме. Традиционно химия берберина ограничивалась катионными производными в качестве структурно стабильных форм.

Реакции, направленные на создание электронейтральных дизамещённых производных дигидроберберина, в литературе практически отсутствуют. Методы модификации алкалоида с применением ортоэфира и его производных на основе СН-кислот и вовсе отсутствуют. Синтезируемые п-сопряженные производные по положению С-13 также не были известны, хотя получение подобных производных

является весьма привлекательным для медицинской химии. До настоящей работы методы получения сопряженных 8-замещеннных и 8,13-дизамещенных берберинов с внутримолекулярным переносом электронной плотности были неизвестны.

Новизна темы:

Разработан метод синтеза 13-замещенных дигидроберберинов, заключающийся во взаимодействии дигидроберберинов с производными ортоэфира и различными СН-кислотами, — как в нейтральных, так и в кислых средах. Показана применимость этого процесса для широкого круга СН-кислот. Разработан метод построения новых экзоциклических связей С=С между sp2-гибридными атомами углерода, приводящий к образованию 13-С п-сопряженных дигидроберберинов. Доказана структурная стабильность некатионных 13-винилпроизводных берберина, обусловленная внутримолекулярным переносом электронной плотности с берберинового остова на винильный фрагмент. Экспериментально и теоретически продемонстрирован химиотерапевтический потенциал некатионных 13-винилберберинов в качестве противомикробных и противораковых агентов.

Теоретическая и практическая значимость.

Показана способность берберина вступать в реакции по положению С-13 с широким рядом производных СН-кислот и ортоэфира с образованием 13-винилберберинов. Установлено, что процесс является многостадийным. На первой стадии ортоэфир взаимодействует с СН-кислотами с образованием электрофильного этоксиэтилена, который далее способен легко реагировать с различными 8-производными берберина. Это особенность позволяет вводить во взаимодействие с берберином производные даже слабых СН-кислот. Разработанная методология представляет пример двойного umpolung-процесса, поскольку меняется реакционная способность как субстрата, так и реагента. Разработанный подход приводит к принципиально новому классу потенциальных химиотерапевтических агентов на основе берберина.

Полученные в ходе исследования производные 13-винилберберина проявили антимикробную активность по отношению к грамотрицательным бактериям

Escherichia coli, грамположительным бактериям Staphylococcus aureus, а также, по результатам молекулярного докинга, способны взаимодействовать с неканоническими структурами ДНК (с G-квадруплексами). В дальнейшем полученные соединения могут быть использованы для создания новых противомикробных и противораковых агентов.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 9 работ (3 статьи в журналах, индексированных в базе Scopus, 6 тезисов в материалах российских и международных конференций).

Методология и методы исследования. Диссертационная работа выполнена с применением современных физико-химических методов исследования (одномерная ЯМР-спектроскопия на ядрах 1Н, 13С, двумерная гетероядерная ЯМР-спектроскопия (COSY, HSQC, HMBC)). Молекулярные формулы новых соединений определялись с помощью масс-спектроскопии высокого разрешения HRMS. Для квантово-химических расчетов и докинг-моделирования использовались современные алгоритмы.

Положения, выносимые на защиту:

— Взаимодействие СН-кислот с триэтилортоформиатом в присутствии минеральных кислот приводит к образованию этоксиэтиленов, проявляющих электрофильные свойства.

— Взаимодействие дигидроберберинов с этоксиэтиленами, содержащими акцепторный фрагмент, приводит к образованию производных 13-замещенных дигидроберберинов.

— Причина структурной стабильности 13-винилзамещенных дигидроберберинов и их гетероаналогов — внутримолекулярный перенос электронной плотности.

Публикации. Основное содержание работы нашло отражение в 3 статьях в научных рецензируемых журналах, индексируемых базами Scopus и WoS, и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Поддержка. Работы выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 20-33-90263).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Работа изложена на 127 страницах, иллюстрирована 72 схемами, 7 таблицами и 19 рисунками.

Первая глава — это обзор литературных данных по методам получения берберинов, содержащих заместители в положении С-13, методам создания сопряженных через винильный фрагмент систем и потенциалу использования ортоэфиров для модификации органических соединений. Литературный обзор содержит 94 ссылки на литературу. Вторая глава посвящена синтезу и обсуждению полученных результатов для 13-замещенных дигидроберберинов и 13-гетеровинилзамещенных берберинов. Рассмотрены механизмы реакций образования 13-винилберберинов. Представлены результаты исследования антибактериальной активности полученных соединений и молекулярного докинга по отношению к неканоническим структурам ДНК. Третья глава представляет собой экспериментальную часть и содержит методики проведенных синтезов, а также детали физико-химических характеристик веществ и методов измерений и детали квантово-химических расчетов. В заключении приводятся выводы и список использованных литературных источников, содержащий 131 ссылку.

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 1.4.3. Органическая химия.

Благодарности. Автор выражает благодарность кандидату химических наук Бурову О.Н. за консультации при выполнении и написании работы.

Глава 1. Литературный обзор

Берберин (1) вызывает значительный интерес исследователей в различных областях (органический синтез, медицина, нанотехнологии) [1]. По данным Scopus, за последние пять лет термин «берберин» встречается более чем в пяти тысячах работ. Из наиболее свежих обзоров [2-6] видно, что основным предметом изучения является сам природный алкалоид и значительно меньше внимания уделяется химии берберина.

В нашем обзоре основное внимание уделено именно методам получения 13-замещенных берберина, как системам со значительным терапевтическим потенциалом, который еще предстоит полностью раскрыть.

1.1 Алкалоид берберин

Берберин (1) - алкалоид протоберберинового ряда, являющийся липофильным катионом и содержащий кватернизованный пиридиновый атом азота.

Берберин встречается в ряде растений, используемых в народной медицине стран Азии: желтоцвет японский (Captis japonica), бархат амурский (Phellodendron amurense), желтокорень канадский (Hydrastis Canadensis), магония падуболистная (Berberís aquifolium), древесная куркума (Berberís aristata), барбарис обыкновенный (Berberis vulgaris), желтоцвет китайский (Coptis chinesis) [1]. Выделенный чистый алкалоид обладает широким спектром фармакологических и биохимических эффектов [7-9]. Он продемонстрировал значительную противомикробную активность по отношению к различным организмам: бактериям, грибам, простейшим, вирусам и гельминтам [10-15]. Берберин также широко изучается как перспективный противомалярийный препарат. Продемонстрировано вовлечение алкалоида во взаимодействие с теломеразой в

малярийном плазмодии (Plasmodium falciparium) с последующим ингибированием жизненно важного для него фермента [16].

На протяжении веков берберин используется для лечения диареи и гастроэнтерита, может использоваться как антиаритмическое и антитранскрипционное средство [17-19]. В клинических испытаниях было показано, что он ингибирует пролиферацию шести типов клеточных линий рака пищевода [20], N-ацетилтрансферазу и образование аддукта 2-аминофлуорена с ДНК в клетке лейкемии человека дозозависимым образом [21]. И берберин, и некоторые его производные, проявляющие фотосенсибилизирующие свойства и обладающие цитотоксическим эффектом, могут представлять интерес в исследованиях рака [22, 23]. Так, клеточная линия асцитной карциномы Эрлиха поддавалась большему влиянию берберина, чем линия клеток мышиного фибробласта: он повышал чувствительность этих клеток к облучению ультрафиолетовым светом из-за способности под действием излучения генерировать супероксидный анион-радикал и синглетный кислород (1O2), не изменяя в то же время чувствительность нормальных клеток [24]. Был продемонстрирован механизм, лежащий в основе индуцированного берберином апоптоза посредством взаимодействия митохондрий с каспазами [25]. Используя клеточные линии, полученные из гепатомы человека, исследователи выяснили, что берберин увеличил концентрацию м-РНК и количество печеночного линейного липопротеинового рецептора низкой плотности, что привело к существенному онколитическому действию [26].

Алкалоид не стимулирует транскрипцию рецептора, поскольку активность его промотора не увеличивалась этим соединением. Эффективность лечения рака печени in vivo была настолько велика в ходе проведения экспериментов, что было предложено использовать берберин в качестве монотерапии при лечении пациентов с гиперхолестеринемией и гепатомой [26]. Также в ходе ряда исследований было отмечено, что берберин снижает накопление холестерина и липидов в плазме крове и в печени [27]. В работе [28] были синтезированы несколько производных берберина и c отличным результатом проверена их

антигипергликемическая активность. Кроме того, известно и о значительной противовирусной (анти-ВИЧ) [29] и антиоксидантной активности хлорида берберина [24-25].

Более детальное исследование возможностей алкалоида влиять на бактерии привело к обнаружению достаточно высоких таргетных свойств. Он хорошо координируется с бактериальными стенками [1] и потому исследуется в качестве антибиотика, действующего на широкий класс инфекций. Среди последних такие патогены, как золотистый стафилококк, фекальный энтерококк, синегнойная и кишечная палочки, а также грибы, простейшие, вирусы и гельминты [10-15]. Особенностью берберина можно считать достаточно выраженную способность ингибировать помпу бактериального выброса [32, 33]. Следует также отметить, что в литературе в качестве противомикробного средства описывается сам берберин, тогда как его производные встречаются довольно редко [34]. В то же время, наиболее интересными с точки зрения воздействия на бактерии оказываются именно производные берберина, исследуемые в качестве антибактериальных соединений широкого спектра действия [32, 34], способные бороться в том числе с высокопатогенными [35] и резистивными к антибиотикам формами бактерий [36].

Следует подчеркнуть, что, во-первых, берберин является липофильным катионом, способным эффективно координироваться с бактериальной клеткой; во-вторых, берберин способствует разрушению бактериальных пленок и диссипации бактерий из колонии; в-третьих, берберин является ингибитором помпы бактериального выброса. При этом берберины, замещенные по положению ^13, обладают наиболее выраженной антибактериальной активностью и способны оказывать воздействие на резистентные к лекарствам формы туберкулеза [37]. По данным исследователей из Пекинского университета, введение заместителей в положение ^13 производных берберина позволяет получать вещества, действующие на резистивные формы золотистого стафилококка наравне с левомицетином или даже лучше [38]. В качестве заместителей в положении ^13 китайские исследователи использовали различные производные бензилхлорида. При этом заместители в бензольном цикле слабо влияли на биоактивность

бензилберберинов. Следует также подчеркнуть, что в литературных источниках содержатся сведения в основном о катионных формах этого алкалоида, замещенных по положению С-13.

Берберин (1) в форме катиона активно реагирует с анионными С-нуклеофилами по положению С-8. Кроме того, у него имеется ещё два реакционных центра, позволяющих проводить его модификацию в широких пределах, вводя различные углеводородные линкеры нуклеофильной природы в положение С-9 и электрофильные линкеры в положение С-13 берберинового скелета (Схема 1) [1].

Биологическую активность всех полученных соединений можно варьировать в широких пределах, изменяя длину введённых в липофильный катион берберина углеводородных фрагментов и изменяя длину линкера, связывающего различные части молекулы. В случае модернизации нуклеофилами возможно прямое замещение метокси-группы в положении С-9 действием нейтральных аминов или

1.2 Химическая активность берберинов

X = Н, С-нуклеофил

Схема 1

спиртов [39]. Введение же электрофилов в положение С-13 требует предварительного получения некатионной (восстановленной формы) берберина 9.

Так например, введение в положение С-8 берберина аллильного заместителя с образованием 8-аллилдигидроберберина (10) и последующее взаимодействие с галогеналканами позволяет получить ряд 13-замещенных берберинов 11 (Схема 2) [35-36].

Схема 2

Интересно отметить, что введение алкильного заместителя в положение С-13 происходит синхронно с отрывом аллильного фрагмента из положения С-8 и ароматизацией кольца С.

Еще одной особенностью синтеза, предложенного австралийскими исследователями для получения 13-замещенных 11, — это продолжительное кипячение 8-аллилдигидроберберина (10) с галогеналканами (до 80 часов) при температуре 100 °С и выше (Схема 3) [42].

Схема 3

В качестве механизма однореакторного образования 13-замещенного галогенида берберина был предложен реакционный путь, включающий [1,3]-

сигматропную перегруппировку (Схема 4). Авторы предполагали, что сначала 8-аллилдигидроберберин 10 присоединяет алкильный фрагмент в положение С-13 с образованием замещенного катиона ламбертина (12), который при дальнейшем нагревании и претерпевает сигматропную перегруппировку с образованием изомерного катиона 13. Далее в катионе 13 происходит отщепление аллильного аниона из положения С-13а и протона из положения С-13, при этом формируется пропен и 13-алкилберберин. Противоионом на всех стадиях является бромид-анион, входивший в состав бромалкана. Предложенный исследователями механизм не предполагает использования каких-либо окислителей.

Вг" (

[1,3]-вШ о

Схема 4

Аналогичную методику взаимодействия дигидроберберина (14) с а-галогенкарбоксильными производными эта же группа австралийских химиков использует для создания противомикробных препаратов на основе берберина (Схема 5) [42].

= сн2соосн2е1, сн2соосн2рм

Схема 5

Интересно отметить, что в данном случае для получения катионных продуктов 11 13-замещенные дигидроберберины 15 подвергались окислению галогенсукцинимидами в хлороформе или йодом в спирте, и в качестве чистых веществ производные 15 описаны не были.

Пожалуй, особый интерес представляет исследование индийских учёных, получивших стабильные 13-замещенные 8-ацетонилберберина 16 [43]. Они вводили во взаимодействие 8-ацетонилберберин (17) с арилизоцианатами и изотиоцианатами, что позволило получить соединения, содержащие сопряженную карбонильную или тиокарбонильную группу в положении С-13 (Схема 6).

Схема 6

Подобные соединения можно считать редким примером производных дигидроберберина, содержащих заместители одновременно в положениях С-8 и С-13. Стабильность этих структур авторы объясняли сопряжением карбонильной (или тиокарбонильной) группы заместителя в положении С-13 с атомом азота в положении С-7 8-ацетонилберберинового фрагмента (Схема 6).

В качестве активированного енамина для получения 8,13-дизамещенных берберинов иногда предлагают использовать 8-оксоберберин (18). Например,

взаимодействие 8-оксоберберина (18) с ацетатом свинца в слабополярных галогенсодержащих растворителях приводит к образованию с умеренным выходом 8,13-дизамещенного продукта 19. Исходный 8-оксоберберин (18) был получен с выходом примерно 30 % из берберина (1) действием концентрированного раствора красной кровяной соли (Схема 7).

Схема 7

Введение функциональных групп в положение С-13 8-оксоберберина (18) осуществляется не только в присутствии катионов переходных металлов, но и в некаталитических условиях. Например, обработка 8-оксоберберина (18) раствором соляной кислоты в метаноле приводит к образованию 8-метокси-13-гидроксидигидроберберина (20) (Схема 8) [44].

ОМе

ОМе

СН3ОН) НС1

20 (93%)

ОМе

Схема 8

Примечательно, что несмотря на то, что продукт 20 содержит одновременно два заместителя (в положениях С-8 и С-13), ни один из них не входил в состав исходного соединения. Кроме того, в методах модификации 8-оксоберберина (18) обращает на себя внимание использование кислот Льюиса или Брёнстеда. Отдельно стоит отметить, что методы формирования связи С-О в положении С-13 берберинового остова не нашли широкого применения, что можно объяснить малой стабильностью 13-О-берберинов.

Взаимодействие дигидроберберина (14) с арилсульфонилазидами протекает как каскадный процесс с образованием нитренов на промежуточных стадиях и приводит в результате к образованию цвиттер-ионных производных берберина 21 (Схема 9) [1].

Схема 9

Производное 21 представляет собой не только единичный пример истинных бетаиновых структур на основе берберина, но и достаточно редкий случай п-донорно замещенных берберинов, в которых функциональная группа в положении С-13 формально донирует электронную плотность в бербериновую систему. Однако подробный механизм стабилизации необычных структур типа 21 с внутримолекулярным разделением зарядов авторами приведен не был.

В целом, в случае восстановленных форм (дигидроберберин (14) или 8-Я-дигидроберберины) активной частицей, по сути, является активированный циклический енамин, в котором атом азота в положении С-7 донирует свою электронную плотность, формируя на атоме углерода в положении С-13 частичный отрицательный заряд (Рисунок 4).

Ill R = Н, CH2C(0)Alk, All, Alk

— ОМе

Рисунок 4 - Нуклеофильная природа дигидроберберинов

В работах [37, 45-51] из дигидроберберина (14) были получены некоторые бромиды 13-алкилпроизводных берберина 22, которые далее переводились в физиологически приемлемые хлориды 13-алкилберберинов 23 действием хлорида серебра. В качестве заместителей исследовались производные замещенных толуолов, метилгетарилов и алкилы (Схема 10).

Схема 10

Во многих исследованиях было показало, что биологическая активность 13-замещенных берберинов 23 сильно зависит от заместителей в фенильном кольце радикала в положении С-13, причем, наибольшее усиление биологической активности наблюдается у производных, содержащих заместители исключительно в пара-положении фенильного кольца радикала при атоме С-13.

Для количественного перевода промежуточных 13-замещенных дигидроберберинов 24 в катионную форму 23 исследователи применяли различные окислители. Наиболее распространенными был Ы-хлорсукцинимид или молекулярных хлор (Схема 11). Стоит подчеркнуть, что применение Ы-хлорсукцинимида позволяет исследователям сразу получать приемлемые с фармакологической точки зрения хлориды 13-замещенных берберинов 23.

Схема 11

Использование длинноцепочечных галогеналканов и производных гетероциклов позволяет сразу получать катионные формы 13-замещенных берберинов, однако при этом противоионом в системе является бромид-анион.

В ранее упомянутой работе австралийских ученых [42] были синтезированы производные берберина 25, содержащие в положении С-13 сложноэфирные группы (Схема 12). В качестве исходного субстрата были исследованы дигидроберберин (14) и 8-аллилдигидроберберин (10).

И1 = Р11, СН2Р11

Схема 12

Отдельным направлением исследований стоит обозначить создание 13-замещенных берберинов, содержащих фармакофорный фрагмент, соединенный с бербериновым остовом через гидролизуемый линкер. На основе гидролизуемых линкеров группа исследователей [52] получила другие 13-замещенные берберина. В качестве перспективного митохондриально направленного фармакофорного фрагмента использовался убихинон. Синтез целевого соединения 29 был многостадийным. В качестве стартового соединения использовалось этоксикарбонильное производное 25, которое восстанавливалось до тетрагидроформы 26. Далее гидроксидом лития производился гидролиз сложноэфирной группы до кислоты 27. Процесс восстановления до тетрагидроформы берберина 26 необходим для предотвращения деструкции малоустойчивой дигидроформы 25. Далее кислотная группа тетрагидроберберина 27 вводилась во взаимодействие с бромалканом, а производное 28 окисляли N

бромсукцинимидом для получения 13-замещенной катионной формы 29 (Схема 13).

Схема 13

Производные, содержащие гидролизуемый линкер в положении С-13, являются достаточно перспективными, поскольку позволяют достаточно легко объединить бербериновую систему и гетероциклический фармакофорный фрагмент в одну молекулу. При этом линкер в своем составе может содержать как сложноэфирную, так и амидную функцию. В работе [53] исследователи через линкеры различной природы ввели в бербериновую систему индольный фрагмент с образованием производных 30-32, причем, для производных 31, в которых фармакофорные фрагменты были соединены через алкоксигруппу, были получены все три производных: индольный фрагмент относительно сложноэфирной группировки располагался в орто-, мета- и пара-положениях бензольного кольца линкера (Схема 14). Многостадийность процессов синтеза и сложность вводимых заместителей позволили получить продукты 30-32 лишь с выходами 10-34 %.

Схема 14

В линиях производных 30-32 было показано, что наибольшей активностью обладают продукты, в которых индольный фрагмент находится в пара-положении к линкеру, причем, наименьшей активностью обладают производные типа 32.

Описанные методы синтеза, основанные на взаимодействии восстановленных форм берберина с галогеналканами, давали целевые продукты с выходами, редко превышающими 30-80 %. В качестве альтернативной методики получения 13-замещенных берберинов можно рассматривать методики синтеза с соответствующим альдегидом в различных растворителях или в чистой уксусной кислоте (Схема 15) [54-56]. По своей сути это внутримолекулярная окислительно-восстановительная реакция, в результате которой образуются соли 13-алкилберберинов 23.

Схема 15

Для получения физиологически приемлемых целевых продуктов подобных процессов сухой остаток обрабатывался раствором соляной кислоты. Стоит

отметить, что соединения 32, являющиеся производными протоберберинового алкалоида ламбертина (8) и содержащие гидроксильную группу, не выделялись в индивидуальном состоянии, так как крайне неустойчивы структурно.

Процесс получения 13-замещенных берберинов 11 в реакциях алкилирования 8-ацетонилберберина (17) сопровождается отщеплением ацетонового фрагмента с образованием катионных форм 13-алкилберберинов. При этом параллельно протекает процесс, в ходе которого образуется исходный берберин (1), и, кроме того, одним из минорных продуктов является циклический кетон 33 (Схема 16) [1, 40]. Для получения физиологически приемлемых анионов реакционную массу обрабатывают раствором хлорида натрия или соляной кислоты, при этом происходит замена иодид-аниона в ионной паре на хлорид-анион.

О^Ме

А1к-1 в СН3СМ

Схема 16

Взаимодействие ароматических и гетероциклических производных бромалканов с 8-ацетонилдигидроберберином (17) без применения внешних окислителей также приводит к образованию бромидов 13-замещенных берберинов 22 (Схема 17) [51]. Реакция проводится в ацетонитриле с добавлением иодида натрия.

ск Ме

RCH2Br

N31 СН3СМ

К = Аг, Ру, Т11, ОН, ОАс, А1к, Р, Н, СР3

Схема 17

В работах [57, 58] исследователям удалось ввести во взаимодействие довольно сложные по строению галогеналканы, содержащие арильные и гетарильные фрагменты, с образованием катионных продуктов 22 (Схема 18).

КСН2Вг

р =

К1 = СМ, АНу1, С1, СН2МН2, *Т~ "Т" "У

302МН2, СНО, ОСНз, 0С(0)Р11, МЖ0 Ч

Схема 18

Введение заместителей в положение С-13 берберинового остова позволяет осуществлять дальнейшую модификацию алкалоида как по кольцу Э, так и по кольцу С. Например, при модификации кольца Э 9-метоксигруппу заменяют различными нуклеофильными агентами, причем, 9,13-дизамещенные берберины являются достаточно обширным классом [59]. Для их получения на первой стадии синтезируют 13-замещенный продукт типа 34 из 8-ацетонилдигидроберберина (17) и далее подвергают гидролизу в ДМФА с образованием 13-замещенного берберрубина 35. На последней стадии берберрубин 35 алкилируют или ацилируют. В результате образуются 9,13-дизамещенные берберины 36 (Схема 19).

Методы модификации кольца С для 13-замещенных берберинов мало изучены, в частности, описано всего одно 8-#,13-дизамещенное производное берберина 37 [60]. Для его получения 13-замещенный берберин 38 подвергли действию пиррола в безводной среде с использованием гидрида натрия (Схема 20). Прямой путь синтеза с соответствующими стадиями — берберин, 8-Я-дигидроберберин, 8,13-дизамещенный берберин 37 — описан не был.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демёхин Олег Дмитриевич, 2024 год

Список литературы

1. Нечепуренко, И. В. Берберин: химия и биологическая активность / И. В. Нечепуренко, Н. Ф. Салахутдинов, Г. А. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - № 18. - С. 1-23.

2. Wang, Y. The Anti-Cancer Mechanisms of Berberine: A Review / Y. Wang, Y. Liu, X. Du, H. Ma, J. Yao // Cancer Management and Research. - 2020. - Vol. 12. -P. 695-702.

3. Rauf, A. Berberine as a Potential Anticancer Agent: A Comprehensive Review / A. Rauf, T. Abu-Izneid, A. A. Khalil, M. Imran, Z. A. Shah, T. B. Emran, S. Mitra, Z. Khan, F. A. Alhumaydhi, A. S. M. Aljohani, I. Khan, M. M. Rahman, P. Jeandet, T. A. Gondal // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - № 23. - P. 7368.

4. Xiong, R.-G. Anticancer Effects and Mechanisms of Berberine from Medicinal Herbs: An Update Review / R.-G. Xiong, S.-Y. Huang, S.-X. Wu, D.-D. Zhou, Z.-J. Yang, A. Saimaiti, C.-N. Zhao, A. Shang, Y.-J. Zhang, R.-Y. Gan, H.-B. Li // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - № 14. - P. 4523.

5. Song, D. Biological properties and clinical applications of berberine / D. Song, J. Hao, D. Fan // Frontiers of Medicine. - 2020. - Vol. 14. - № 5. - P. 564-582.

6. Singh, S. Plant isoquinoline alkaloids: Advances in the chemistry and biology of berberine / S. Singh, N. Pathak, E. Fatima, A. S. Negi // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 226. - P. 113839.

7. Kuo, C.-L. The anti-inflammatory potential of berberine in vitro and in vivo / C.-L. Kuo, C.-W. Chi, T.-Y. Liu // Cancer Letters. - 2004. - Vol. 203. - № 2. - P. 127137.

8. Creasey, W. A. Biochemical effects of berberine / W. A. Creasey // Biochemical Pharmacology. - 1979. - Vol. 28. - № 7. - P. 1081-1084.

9. Schmeller, T. Biochemical activities of berberine, palmatine and sanguinarine mediating chemical defence against microorganisms and herbivores / T.

Schmeller, B. Latz-Brüning, M. Wink // Phytochemistry. - 1997. - Vol. 44. - № 2. -P. 257-266.

10. Amin, A. H. Berberine sulfate: antimicrobial activity, bioassay, and mode of action / A. H. Amin, T. V. Subbaiah, K. M. Abbasi // Canadian Journal of Microbiology.

- 1969. - Vol. 15. - № 9. - P. 1067-1076.

11. Hwang, B. Y. Antimicrobial constituents from goldenseal (the Rhizomes of Hydrastis canadensis) against selected oral pathogens / B. Y. Hwang, S. K. Roberts, L. R. Chadwick, C. D. Wu, A. D. Kinghorn // Planta Medica. - 2003. - Vol. 69. - № 7. -P. 623-627.

12. Okunade, A. L. Antimicrobial properties of alkaloids from Xanthorhiza simplicissima / A. L. Okunade, C. D. Hufford, M. D. Richardson, J. R. Peterson, A. M. Clark // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1994. - Vol. 83. - № 3. - P. 404-406.

13. Basha, S. A. Effect of berberine and (+/-)-bicuculline isolated from Corydalis chaerophylla on spore germination of some fungi / S. A. Basha, R. K. Mishra, R. N. Jha, V. B. Pandey, U. P. Singh // Folia Microbiologica. - 2002. - Vol. 47. - № 2. -P. 161-165.

14. Nakamoto, K. Effects of crude drugs and berberine hydrochloride on the activities of fungi / K. Nakamoto, S. Sadamori, T. Hamada // The Journal of Prosthetic Dentistry. - 1990. - Vol. 64. - № 6. - P. 691-694.

15. Yamamoto, K. Pharmacological studies on antidiarrheal effects of a preparation containing berberine and geranii herba / K. Yamamoto, H. Takase, K. Abe, Y. Saito, A. Suzuki // Nihon Yakurigaku Zasshi. Folia Pharmacologica Japonica. - 1993.

- Vol. 101. - № 3. - P. 169-175.

16. Sriwilaijareon, N. Stage specificity of Plasmodium falciparum telomerase and its inhibition by berberine / N. Sriwilaijareon, S. Petmitr, A. Mutirangura, M. Ponglikitmongkol, P. Wilairat // Parasitology International. - 2002. - Vol. 51. - № 1. -P. 99-103.

17. Tai, Y. H. Antisecretory effects of berberine in rat ileum / Y. H. Tai, J. F. Feser, W. G. Marnane, J. F. Desjeux // The American Journal of Physiology. - 1981. -Vol. 241. - № 3. - P. G253-258.

18. Fukuda, K. Inhibition by berberine of cyclooxygenase-2 transcriptional activity in human colon cancer cells / K. Fukuda, Y. Hibiya, M. Mutoh, M. Koshiji, S. Akao, H. Fujiwara // Journal of Ethnopharmacology. - 1999. - Vol. 66. - № 2. - P. 227233.

19. Fukuda, K. Inhibition of activator protein 1 activity by berberine in human hepatoma cells / K. Fukuda, Y. Hibiya, M. Mutoh, M. Koshiji, S. Akao, H. Fujiwara // Planta Medica. - 1999. - Vol. 65. - № 4. - P. 381-383.

20. Iizuka, N. Inhibitory effect of Coptidis Rhizoma and berberine on the proliferation of human esophageal cancer cell lines / N. Iizuka, K. Miyamoto, K. Okita, A. Tangoku, H. Hayashi, S. Yosino, T. Abe, T. Morioka, S. Hazama, M. Oka // Cancer Letters. - 2000. - Vol. 148. - № 1. - P. 19-25.

21. Chung, J. G. Effects of berberine on arylamine N-acetyltransferase activity and 2-aminofluorene-DNA adduct formation in human leukemia cells / J. G. Chung, G. W. Chen, C. F. Hung, J. H. Lee, C. C. Ho, H. C. Ho, H. L. Chang, W. C. Lin, J. G. Lin // The American Journal of Chinese Medicine. - 2000. - Vol. 28. - № 2. - P. 227-238.

22. Letasiova, S. Berberine-antiproliferative activity in vitro and induction of apoptosis/necrosis of the U937 and B16 cells / S. Letasiova, S. Jantova, L. Cipak, M. Muckova // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 239. - № 2. - P. 254-262.

23. Jantova, S. Effect of berberine on proliferation, cell cycle and apoptosis in HeLa and L1210 cells / S. Jantova, L. Cipak, M. Cernakova, D. Kost'alova // The Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2003. - Vol. 55. - № 8. - P. 1143-1149.

24. Jantova, S. Photochemical and phototoxic activity of berberine on murine fibroblast NIH-3T3 and Ehrlich ascites carcinoma cells / S. Jantova, S. Letasiova, V. Brezova, L. Cipak, J. Labaj // Journal of Photochemistry and Photobiology. B, Biology. - 2006. - Vol. 85. - № 3. - P. 163-176.

25. Hwang, J.-M. Berberine induces apoptosis through a mitochondria/caspases pathway in human hepatoma cells / J.-M. Hwang, H.-C. Kuo, T.-H. Tseng, J.-Y. Liu, C.Y. Chu // Archives of Toxicology. - 2006. - Vol. 80. - № 2. - P. 62-73.

26. Kong, W. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins / W. Kong, J. Wei, P. Abidi, M. Lin, S. Inaba, C.

Li, Y. Wang, Z. Wang, S. Si, H. Pan, S. Wang, J. Wu, Y. Wang, Z. Li, J. Liu, J.-D. Jiang // Nature Medicine. - 2004. - Vol. 10. - № 12. - P. 1344-1351.

27. Abidi, P. The medicinal plant goldenseal is a natural LDL-lowering agent with multiple bioactive components and new action mechanisms / P. Abidi, W. Chen, F. B. Kraemer, H. Li, J. Liu // Journal of Lipid Research. - 2006. - Vol. 47. - № 10. -P. 2134-2147.

28. Bian, X. Synthesis and antihyperglycemic evaluation of various protoberberine derivatives / X. Bian, L. He, G. Yang // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - Vol. 16. - № 5. - P. 1380-1383.

29. Vlietinck, A. J. Plant-derived leading compounds for chemotherapy of human immunodeficiency virus (HIV) infection / A. J. Vlietinck, T. De Bruyne, S. Apers, L. A. Pieters // Planta Medica. - 1998. - Vol. 64. - № 2. - P. 97-109.

30. Yokozawa, T. Coptidis Rhizoma: protective effects against peroxynitrite-induced oxidative damage and elucidation of its active components / T. Yokozawa, A. Ishida, Y. Kashiwada, E. J. Cho, H. Y. Kim, Y. Ikeshiro // The Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2004. - Vol. 56. - № 4. - P. 547-556.

31. Hwang, J.-M. Inhibitory effect of berberine on tert-butyl hydroperoxide-induced oxidative damage in rat liver / J.-M. Hwang, C.-J. Wang, F.-P. Chou, T.-H. Tseng, Y.-S. Hsieh, W.-L. Lin, C.-Y. Chu // Archives of Toxicology. - 2002. - Vol. 76. - № 11. - P. 664-670.

32. Rana, T. A review on efflux pump inhibitors of medically important bacteria from plant sources / T. Rana, S. Singh, N. Kaur, K. Pathania, U. Gaur // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. - 2014. - Vol. 26. - P. 101111.

33. Chen, L. The effect of berberine hydrochloride on Enterococcus faecalis biofilm formation and dispersion in vitro / L. Chen, Q. Bu, H. Xu, Y. Liu, P. She, R. Tan, Y. Wu // Microbiological Research. - 2016. - Vols. 186-187. - P. 44-51.

34. Ball, A. R. Conjugating berberine to a multidrug efflux pump inhibitor creates an effective antimicrobial / A. R. Ball, G. Casadei, S. Samosorn, J. B. Bremner,

F. M. Ausubel, T. I. Moy, K. Lewis // ACS chemical biology. - 2006. - Vol. 1. - № 9. -P. 594-600.

35. Morita, Y. Berberine Is a Novel Type Efflux Inhibitor Which Attenuates the MexXY-Mediated Aminoglycoside Resistance in Pseudomonas aeruginosa / Y. Morita, K.-I. Nakashima, K. Nishino, K. Kotani, J. Tomida, M. Inoue, Y. Kawamura // Frontiers in Microbiology. - 2016. - Vol. 7. - P. 1223.

36. Chu, M. Berberine: A Medicinal Compound for the Treatment of Bacterial Infections / M. Chu, R. Xiao, Y. Yin, X. Wang, Z. Chu, M. Zhang, R. Ding, Y. Wang. -2014. - Vol. 3. - № 3. - P. 150.

37. Liu, Y.-X. Synthesis, structure-activity relationship and in vitro anti-mycobacterial evaluation of 13-n-octylberberine derivatives / Y.-X. Liu, C.-L. Xiao, Y.-X. Wang, Y.-H. Li, Y.-H. Yang, Y.-B. Li, C.-W. Bi, L.-M. Gao, J.-D. Jiang, D.-Q. Song // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 52. - P. 151-158.

38. Fan, T.-Y. Synthesis and antibacterial evaluation of 13-substituted cycloberberine derivatives as a novel class of anti-MRSA agents / T.-Y. Fan, Y.-X. Wang, S. Tang, X.-X. Hu, Q.-X. Zen, J. Pang, Y.-S. Yang, X.-F. You, D.-Q. Song // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 157. - P. 877-886.

39. Burov, O. N. Experimental and quantum-chemical study of nucleophilic substitution mechanism in berberine / O. N. Burov, M. E. Kletskii, N. S. Fedik, S. V. Kurbatov, A. V. Lisovin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Vol. 51. -№ 11. - P. 997-1007.

40. Naruto, S. 8, 13a-Propanoberbines. III. Reaction of Acetoneberberine Type Enamine with Alkyl Halide / S. Naruto, H. Nishimura, H. Kaneko // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. - 1975. - Vol. 23. - № 6. - P. 1271-1275.

41. Bremner, J. B. 8-Allyldihydroberberine as an Alternative Precursor for the Synthesis of 13-Substituted Berberine Derivatives / J. B. Bremner, S. Samosorn // Australian Journal of Chemistry. - 2003. - Vol. 56. - № 9. - P. 871-873.

42. Samosorn, S. Development of berberine-based derivatives as novel antimicrobial agents / S. Samosorn // University of Wollongong Thesis Collection 19542016. - 2005.

43. Viswanathan, N. Enamine reactions of dihydroberberines / N. Viswanathan, V. Balakrishnan // Indian Journal of Chemistry Section B Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. - 1978. - Vol. 16. - № 12. - P. 1100-1103.

44. Moniot, J. L. Conversion of berberine into phthalideisoquinolines / J. L. Moniot, M. Shamma // The Journal of Organic Chemistry. - 1979. - Vol. 44. - № 24. -P. 4337-4342.

45. Fu, S. Discovery of mitochondria-targeting berberine derivatives as the inhibitors of proliferation, invasion and migration against rat C6 and human U87 glioma cells / S. Fu, Y. Xie, J. Tuo, Y. Wang, W. Zhu, S. Wu, G. Yan, H. Hu // MedChemComm.

- 2015. - Vol. 6. - № 1. - P. 164-173.

46. Park, K. S. HWY-289, a novel semi-synthetic protoberberine derivative with multiple target sites in Candida albicans / K. S. Park, K. C. Kang, K. Y. Kim, P. Y. Jeong, J. H. Kim, D. J. Adams, J. H. Kim, Y. K. Paik // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47. - № 5. - P. 513-519.

47. Franceschin, M. Natural and synthetic G-quadruplex interactive berberine derivatives / M. Franceschin, L. Rossetti, A. D'Ambrosio, S. Schirripa, A. Bianco, G. Ortaggi, M. Savino, C. Schultes, S. Neidle // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.

- 2006. - Vol. 16. - № 6. - P. 1707-1711.

48. Jang, M. J. Selective inhibition of MAPKK Wis1 in the stress-activated MAPK cascade of Schizosaccharomyces pombe by novel berberine derivatives / M. J. Jang, M. Jwa, J.-H. Kim, K. Song // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. -Vol. 277. - № 14. - P. 12388-12395.

49. Lee, G. E. Synthesis and structure-activity relationships of novel, substituted 5,6-dihydrodibenzo[a,g]quinolizinium P2X7 antagonists / G. E. Lee, H.-S. Lee, S. D. Lee, J.-H. Kim, W.-K. Kim, Y.-C. Kim // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009.

- Vol. 19. - № 3. - P. 954-958.

50. Park, K. D. Synthesis of 13-(substituted benzyl) berberine and berberrubine derivatives as antifungal agents / K. D. Park, J. H. Lee, S. H. Kim, T. H. Kang, J. S. Moon, S. U. Kim // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - Vol. 16. - № 15. -P. 3913-3916.

51. Wang, J. The synthesis and antistaphylococcal activity of 9, 13-disubstituted berberine derivatives / J. Wang, T. Yang, H. Chen, Y.-N. Xu, L.-F. Yu, T. Liu, J. Tang, Z. Yi, C.-G. Yang, W. Xue, F. Yang // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 127. - P. 424-433.

52. Lyamzaev, K. G. Novel mitochondria-targeted antioxidants: plastoquinone conjugated with cationic plant alkaloids berberine and palmatine / K. G. Lyamzaev, A. V. Pustovidko, R. A. Simonyan, T. I. Rokitskaya, L. V. Domnina, O. Y. Ivanova, I. I. Severina, N. V. Sumbatyan, G. A. Korshunova, V. N. Tashlitsky, V. A. Roginsky, Y. N. Antonenko, M. V. Skulachev, B. V. Chernyak, V. P. Skulachev // Pharmaceutical Research. - 2011. - Vol. 28. - № 11. - P. 2883-2895.

53. Dolla, N. K. On the Mechanism of Berberine-INF55 (5-Nitro-2-phenylindole) Hybrid Antibacterials* / N. K. Dolla, C. Chen, J. Larkins-Ford, R. Rajamuthiah, S. Jagadeesan, A. L. Conery, F. M. Ausubel, E. Mylonakis, J. B. Bremner, K. Lewis, M. J. Kelso, N. K. Dolla, C. Chen, J. Larkins-Ford, R. Rajamuthiah, S. Jagadeesan, A. L. Conery, F. M. Ausubel, E. Mylonakis, J. B. Bremner, K. Lewis, M. J. Kelso // Australian Journal of Chemistry. - 2014. - Vol. 67. - № 10. - P. 1471-1480.

54. Bersch, H. W. C-Methylierung des Dihydroberberins durch Formaldehyd / H. W. Bersch // Archiv der Pharmazie. - 1950. - Vol. 283. - № 3. - P. 192-203.

55. Pavelka, S. Syntheses and absorption spectra of some compounds with the berbine structure / S. Pavelka, J. Kovár // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1976. - Vol. 41. - № 12. - P. 3654-3669.

56. Iwasa, K. Antimicrobial activity of some 13-alkyl substituted protoberberinium salts / K. Iwasa, M. Kamigauchi, M. Sugiura, H. Nanba // Planta Medica. - 1997. - Vol. 63. - № 3. - P. 196-198.

57. Mahapatra, A. Synthesis and Antitubercular Activity of Berberine Derivatives / A. Mahapatra, V. Maheswari, N. P. Kalia, V. S. Rajput, I. A. Khan // Chemistry of Natural Compounds. - 2014. - Vol. 50. - № 2. - P. 321-325.

58. Olleik, H. Synthesis and Evaluation of the Antibacterial Activities of 13-Substituted Berberine Derivatives / H. Olleik, T. Yacoub, L. Hoffer, S. M. Gnansounou, K. Benhaiem-Henry, C. Nicoletti, M. Mekhalfi, V. Pique, J. Perrier, A. Hijazi, E.

Baydoun, J. Raymond, P. Piccerelle, M. Maresca, M. Robin // Antibiotics. - 2020. -Vol. 9. - № 7. - P. 381.

59. Park, K. D. Synthesis and antifungal activity of a novel series of 13-(4-isopropylbenzyl)berberine derivatives / K. D. Park, S. J. Cho, J. S. Moon, S. U. Kim // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20. - № 22. - P. 6551-6554.

60. Maier, L. Structural study of 8-azole derivatives of protoberberine alkaloids: experimental and quantum chemical approach / L. Maier, T. Solomek, M. Pipiska, Z. Kriz, M. Necas, R. Marek // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - № 47. - P. 9277-9285.

61. Jones, G. The Knoevenagel Condensation / G. Jones // Organic Reactions. -1967. - Vol. 15. - P. 204-599.

62. Dumas, A. M. A general and practical preparation of alkylidene Meldrum's acids / A. M. Dumas, A. Seed, A. K. Zorzitto, E. Fillion // Tetrahedron Letters. - 2007. -Vol. 48. - № 40. - P. 7072-7074.

63. Bigi, F. Clean synthesis in water. Part 2: Uncatalysed condensation reaction of Meldrum's acid and aldehydes / F. Bigi, S. Carloni, L. Ferrari, R. Maggi, A. Mazzacani, G. Sartori // Tetrahedron Letters. - 2001. - Vol. 42. - № 31. - P. 5203-5205.

64. Khurana, J. M. Nickel nanoparticles catalyzed chemoselective Knoevenagel condensation of Meldrum's acid and tandem enol lactonizations via cascade cyclization sequence / J. M. Khurana, K. Vij // Tetrahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. - № 28. -P. 3666-3669.

65. Kantevari, S. HClO4-SiO2 and PPA-SiO2 catalyzed efficient one-pot Knoevenagel condensation, Michael addition and cyclo-dehydration of dimedone and aldehydes in acetonitrile, aqueous and solvent free conditions: Scope and limitations / S. Kantevari, R. Bantu, L. Nagarapu // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. - 2007. - Vol. 269. - № 1-2. - P. 53-57.

66. Le, W.-J. Synthesis of a new urea derivative: a dual-functional organocatalyst for Knoevenagel condensation in water / W.-J. Le, H.-F. Lu, J.-T. Zhou, H.-L. Cheng, Y.-H. Gao // Tetrahedron Letters. - 2013. - Vol. 54. - № 39. - P. 53705373.

67. Khoshkholgh, M. J. Intramolecular hetero-Diels-Alder reaction of 1-oxa-1,3-butadienes with terminal acetylenes in aqueous media using CuI / M. J. Khoshkholgh, S. Balalaie, R. Gleiter, F. Rominger // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - №№ 48. - P. 1092410929.

68. Liang, F. New PPV oligomers containing 8-substituted quinoline for light-emitting diodes / F. Liang, Z. Xie, L. Wang, X. Jing, F. Wang // Tetrahedron Letters. -2002. - Vol. 43. - № 18. - P. 3427-3430.

69. Chang, F.-S. Synthesis and antiproliferative evaluations of certain 2-phenylvinylquinoline (2-styrylquinoline) and 2-furanylvinylquinoline derivatives / F.-S. Chang, W. Chen, C. Wang, C.-C. Tzeng, Y.-L. Chen // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 18. - № 1. - P. 124-133.

70. Serdyuk, O. V. Synthesis, structure, and luminescent properties of 2-[2-(9-anthryl)vinyl]quinolines / O. V. Serdyuk, I. V. Evseenko, G. A. Dushenko, Yu. V. Revinskii, I. E. Mikhailov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2012. - Vol. 48. -№ 1. - P. 78-82.

71. Ghosh, S. A novel light induced Knoevenagel condensation of Meldrum's acid with aromatic aldehydes in aqueous ethanol / S. Ghosh, J. Das, S. Chattopadhyay // Tetrahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. - № 22. - P. 2869-2872.

72. Shindalkar, S. S. Microwave induced, solvent-free Knoevenagel condensation of 4-oxo-(4H)-1-benzopyran-3-carbaldehyde with Meldrum's acid using alumina support / S. S. Shindalkar, B. R. Madje, M. S. Shingare // Indian Journal of Chemistry. - 2006. - Vol. 45B. - № 11. - P. 2571-2573.

73. Pal, R. Visible light induced Knoevenagel condensation: A clean and efficient protocol using aqueous fruit extract of tamarindus indica as catalyst / R. Pal // International Journal of Advanced Chemistry. - 2014. - Vol. 2. - № 1. - P. 27-33.

74. Cieslik, W. Contribution to investigation of antimicrobial activity of styrylquinolines / W. Cieslik, R. Musiol, J. E. Nycz, J. Jampilek, M. Vejsova, M. Wolff, B. Machura, J. Polanski // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 20. - №2 24. - P. 6960-6968.

75. Mekheimer, R. A. A New approach to the synthesis of polyfunctionally substituted 1,8-naphthyridin-2-one derivatives from 6-azidopyridones: a Novel thermal decomposition to 6-aminopyridones / R. A. Mekheimer // Synthesis. - 2001. - Vol. 2001. - № 1. - P. 103-107.

76. Khan, R. A facile synthesis of novel unsymmetrical N-(4-oxo-2-phenyl-3(4H)-quinazolinoyl)-N-(aryl)acetamidines / R. Khan, M. Arfan, J. Mahmood, S. Anjum, M. I. Choudhary // Chinese Chemical Letters. - 2010. - Vol. 21. - № 8. - P. 905-910.

77. Reddy, N. L. N,N'-disubstituted acetamidines as high affinity sigma receptor ligands / N. L. Reddy, J. B. Fischer, K. J. Burke-Howie, P. Barmettler, M. R. Rhodes, E. Weber, J. F. W. Keana // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1993. - Vol. 3. -№ 10. - P. 2113-2116.

78. Harding, P. Microwave-Assisted Synthesis of N,N'-Disubstituted Acetamidine Ligands / P. Harding, D. J. Harding, H. Adams, S. Youngme // Synthetic Communications. - 2007. - Vol. 37. - № 16. - P. 2655-2661.

79. Olyaei, A. Syntheis of Novel Anil-Like Compounds from Heteroaryl Amines, Naphthols, and Triethylorthoformate Under Solvent-Free Conditions / A. Olyaei, F. Gesmati, M. Sadeghpour, B. Shams, M. Alizadeh // Synthetic Communications. - 2012. - Vol. 42. - № 11. - P. 1650-1660.

80. Majee, A. An improved procedure of Miyashita protocol for the preparation of ureidomethylene derivatives of 1,3-dicarbonyl compounds / A. Majee, S. K. Kundu, S. Santra, A. Hajra // Indian Journal of Chemistry. - 2014. - Vol. 53B. - № 1. - P. 124-126.

81. Toche, R. Synthesis and Evaluation of Insect Repellent Activity of 4-Amino-5-(4-bromobenzoyl)-3-ethyl-2(1H)-pyrimidone, on Setophilus oryzae (Coleo curculeonidae) / R. Toche, V. Medhane, A. Desai, A. Avhale, D. Kendre, M. Jachak // Journal of the Indian Chemical Society. - 2006. - Vol. 83. - № 10. - P. 1039-1040.

82. Komkov, A. V. Synthesis of new pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives by three-component condensation of 5-acetyl-4-aminopyrimidines, cyclohexane-1,3-diones, and orthocarboxylic acid esters / A. V. Komkov, M. A. Prezent, A. V. Ignatenko, I. P. Yakovlev, V. A. Dorokhov // Russian Chemical Bulletin. - 2006. - Vol. 55. - № 11. -P. 2085-2090.

83. Azizi, N. Deep eutectic solvent promoted highly efficient synthesis of N, N'-diarylamidines and formamides / N. Azizi, E. Gholibeglo, M. Babapour, H. Ghafuri, S. M. Bolourtchian // Comptes Rendus Chimie. - 2012. - Vol. 15. - № 9. - P. 768-773.

84. Mazloumi, M. Nanoporous TiO2 containing an ionic liquid bridge as an efficient and reusable catalyst for the synthesis of N,N'-diarylformamidines, benzoxazoles, benzothiazoles and benzimidazoles / M. Mazloumi, F. Shirini, O. Goli-Jolodar, M. Seddighi // New Journal of Chemistry. - 2018. - Vol. 42. - № 8. - P. 57425752.

85. Fox, S. Use of orthoesters in the synthesis of meso-substituted porphyrins / S. Fox, R. Hudson, R. W. Boyle // Tetrahedron Letters. - 2003. - Vol. 44. - № 6. -P. 1183-1185.

86. Hassan, N. A. Syntheses of Furo[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines and Furo[2',3': 5,6]-pyrimido[3,4-b][2,3-e]indolo[1,2,4]triazine as a New Ring System / N. A. Hassan // Molecules. - 2000. - Vol. 5. - № 6. - P. 826-834.

87. Porcari, A. R. An Improved Synthesis of the Versatile Heterocycle, 4-Amino-6-Bromo-5-Cyanopyrrolo[2,3-d]Pyrimidine / A. R. Porcari, L. B. Townsend // Synthetic Communications. - 1998. - Vol. 28. - № 20. - P. 3835-3843.

88. Sachdeva, N. Regioselective synthesis of pyrimido[1,2-a][1,3,5]triazin-6-ones via reaction of 1-(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)guanidines with triethylorthoacetate: observation of an unexpected rearrangement / N. Sachdeva, A. V. Dolzhenko, W. K. Chui // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2012. - Vol. 10. - №2 23.

- P. 4586-4596.

89. Borths, C. J. Synthesis of O-Ethyl Thioformate: A Useful Reagent for the Thioformylation of Amines / C. J. Borths, J. Chan, B. J. Burke, R. D. Larsen // Synlett. -2009. - Vol. 2009. - № 19. - P. 3139-3142.

90. Dooley, M. J. Synthesis of 5-Aminopyrazole-4-carbonitriles / M. J. Dooley, R. J. Quinn, P. J. Scammells // Australian Journal of Chemistry. - 1989. - Vol. 42. - №2 5.

- P. 747-750.

91. Elgemeie, G. H. Amino Acids in Heterocyclic Synthesis: Novel Synthesis of Pyrano[2,3-c]pyrazoles, Pyrazolo[3,4-b]pyridine, and Pyrido[1,2-a]benzimidazoles / G.

H. Elgemeie, A. H. Elghandour, A. M. Hussein // Synthetic Communications. - 2004. -Vol. 34. - № 18. - P. 3293-3302.

92. Hameed, A. M. A. Regioselectivity in the Multicomponent Reaction of 5-aminopyrazoles, Meldrum's Acid and Triethyl Orthoformate / A. M. A. Hameed, A. M. Nour-Eldin, M. M. Ibrahim, K. U. Sadek // Chemical Science International Journal. -2015. - P. 1-5.

93. Williamson, J. R. Monovalent cation-induced structure of telomeric DNA: The G-quartet model / J. R. Williamson, M. K. Raghuraman, T. R. Cech // Cell. - 1989.

- Vol. 59. - № 5. - P. 871-880.

94. Parkinson, G. N. Crystal structure of parallel quadruplexes from human telomeric DNA / G. N. Parkinson, M. P. H. Lee, S. Neidle // Nature. - 2002. - Vol. 417.

- № 6891. - P. 876-880.

95. Luu, K. N. Structure of the human telomere in K+ solution: an intramolecular (3 + 1) G-quadruplex scaffold / K. N. Luu, A. T. Phan, V. Kuryavyi, L. Lacroix, D. J. Patel // Journal of the American Chemical Society. - 2006. - Vol. 128. -№ 30. - P. 9963-9970.

96. Gellert, M. Helix formation by guanylic acid / M. Gellert, M. N. Lipsett, D. R. Davies // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1962. - Vol. 48. - P. 2013-2018.

97. Guschlbauer, W. Four-stranded nucleic acid structures 25 years later: from guanosine gels to telomer DNA / W. Guschlbauer, J. F. Chantot, D. Thiele // Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. - 1990. - Vol. 8. - № 3. - P. 491-511.

98. Bachurin, S. S. Non-canonical DNA structures: Comparative quantum mechanical study / S. S. Bachurin, M. E. Kletskii, O. N. Burov, S. V. Kurbatov // Biophysical Chemistry. - 2018. - Vol. 235. - P. 19-28.

99. Han, H. G-quadruplex DNA: a potential target for anti-cancer drug design / H. Han, L. H. Hurley // Trends in Pharmacological Sciences. - 2000. - Vol. 21. - № 4. -P. 136-142.

100. Mergny, J. L. G-quadruplex DNA: a target for drug design / J. L. Mergny, C. Hélène // Nature Medicine. - 1998. - Vol. 4. - № 12. - P. 1366-1367.

101. Fletcher, T. M. Telomerase: a potential therapeutic target for cancer / T. M. Fletcher // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2005. - Vol. 9. - №2 3. - P. 457-469.

102. Kelland, L. R. Overcoming the immortality of tumour cells by telomere and telomerase based cancer therapeutics - current status and future prospects / L. R. Kelland // European Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 41. - № 7. - P. 971-979.

103. Neidle, S. Telomere maintenance as a target for anticancer drug discovery / S. Neidle, G. Parkinson // Nature Reviews. Drug Discovery. - 2002. - Vol. 1. - № 5. -P. 383-393.

104. Greider, C. W. Telomeres, telomerase and cancer / C. W. Greider, E. H. Blackburn // Scientific American. - 1996. - Vol. 274. - № 2. - P. 92-97.

105. Zakian, V. A. Telomeres: beginning to understand the end / V. A. Zakian // Science (New York, N.Y.). - 1995. - Vol. 270. - № 5242. - P. 1601-1607.

106. Simonsson, T. DNA tetraplex formation in the control region of c-myc / T. Simonsson, P. Pecinka, M. Kubista // Nucleic Acids Research. - 1998. - Vol. 26. - № 5.

- P. 1167-1172.

107. Shimizu, A. Immunoglobulin class switching / A. Shimizu, T. Honjo // Cell.

- 1984. - Vol. 36. - № 4. - P. 801-803.

108. Feigon, J. 1H NMR spectroscopy of DNA triplexes and quadruplexes / J. Feigon, K. M. Koshlap, F. W. Smith // Methods in Enzymology. - 1995. - Vol. 261. -P. 225-255.

109. Shafer, R. H. Stability and structure of model DNA triplexes and quadruplexes and their interactions with small ligands / R. H. Shafer // Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. - 1998. - Vol. 59. - P. 55-94.

110. Autexier, C. The structure and function of telomerase reverse transcriptase / C. Autexier, N. F. Lue // Annual Review of Biochemistry. - 2006. - Vol. 75. - P. 493517.

111. Bertuch, A. A. The maintenance and masking of chromosome termini / A. A. Bertuch, V. Lundblad // Current Opinion in Cell Biology. - 2006. - Vol. 18. - № 3. -P. 247-253.

112. Chou, S.-H. DNA aptamers as potential anti-HIV agents / S.-H. Chou, K.-H. Chin, A. H.-J. Wang // Trends in Biochemical Sciences. - 2005. - Vol. 30. - № 5. -P. 231-234.

113. Neidle, S. The structure of telomeric DNA / S. Neidle, G. N. Parkinson // Current Opinion in Structural Biology. - 2003. - Vol. 13. - № 3. - P. 275-283.

114. Gavathiotis, E. Structure of the parallel-stranded DNA quadruplex d(TTAGGGT)4 containing the human telomeric repeat: evidence for A-tetrad formation from NMR and molecular dynamics simulations / E. Gavathiotis, M. S. Searle // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2003. - Vol. 1. - № 10. - P. 1650-1656.

115. Simanek, V. Benzophenanthridine Alkaloids / V. Simanek // The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology / A. Brossi ed. - Cambridge: Academic Press, 1985. -Vol. 26. - P. 185-240.

116. Zaug, A. J. Human POT1 disrupts telomeric G-quadruplexes allowing telomerase extension in vitro / A. J. Zaug, E. R. Podell, T. R. Cech // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102. -№ 31. - P. 10864-10869.

117. Naasani, I. FJ5002: a potent telomerase inhibitor identified by exploiting the disease-oriented screening program with COMPARE analysis / I. Naasani, H. Seimiya, T. Yamori, T. Tsuruo // Cancer Research. - 1999. - Vol. 59. - № 16. - P. 4004-4011.

118. Xing, F. Molecular recognition of nucleic acids: coralyne binds strongly to poly(A) / F. Xing, G. Song, J. Ren, J. B. Chaires, X. Qu // FEBS letters. - 2005. -Vol. 579. - № 22. - P. 5035-5039.

119. Li, Q. G4LDB: a database for discovering and studying G-quadruplex ligands / Q. Li, J.-F. Xiang, Q.-F. Yang, H.-X. Sun, A.-J. Guan, Y.-L. Tang // Nucleic Acids Research. - 2013. - Vol. 41. - № D1. - P. D1115-D1123.

120. Monchaud, D. G4-FID: a fluorescent DNA probe displacement assay for rapid evaluation of quadruplex ligands / D. Monchaud, M.-P. Teulade-Fichou // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). - 2010. - Vol. 608. - P. 257-271.

121. Becke, A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange / A. D. Becke // The Journal of Chemical Physics. - 1993. - Vol. 98. - № 7. -P. 5648-5652.

122. Becke, A. D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior / A. D. Becke // Physical Review A. - 1988. - Vol. 38. -№ 6. - P. 3098-3100.

123. Lee, C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density / C. Lee, W. Yang, R. G. Parr // Physical Review B. -1988. - Vol. 37. - № 2. - P. 785-789.

124. Burov, O. N. Quantum chemical studies of the oxidative alkylamination of diazinones / O. N. Burov, M. E. Kletskii, A. V. Gulevskaya // Russian Chemical Bulletin. - 2013. - Vol. 62. - № 5. - P. 1156-1163.

125. Kletskii, M. E. The mechanisms of nucleophilic substitution in 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole / M. E. Kletskii, O. N. Burov, I. L. Dalinger, S. A. Shevelev // Computational and Theoretical Chemistry. - 2014. - Vol. 1033. - P. 31-42.

126. Cances, E. A new integral equation formalism for the polarizable continuum model: Theoretical background and applications to isotropic and anisotropic dielectrics / E. Cances, B. Mennucci, J. Tomasi // The Journal of Chemical Physics. - 1997. -Vol. 107. - № 8. - P. 3032-3041.

127. Simkin, B. Y. Quantum chemical and statistical theory of solutions: a computational approach / B. Y. Simkin, I. I. Sheikhet. - London: Ellis Horwood, 1995. -357 p.

128. Frisch, M. J. Gaussian 03, revision C. 02 / M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, J. A. Montgomery Jr., T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. Burant, J. M. Millam, S. S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J. E. Knox, H. P. Hratchian, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth, P. Salvador, J. J.

Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A. D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, J. A. Pople. - Gaussian, Inc., Wallingford, CT, 2004.

129. Bernhard Schlegel, H. Estimating the hessian for gradient-type geometry optimizations / H. Bernhard Schlegel // Theoretica chimica acta. - 1984. - Vol. 66. - №2 5.

- P. 333-340.

130. Hirsch, M. The reaction pathway of a potential energy surface as curve with induced tangent / M. Hirsch, W. Quapp // Chemical Physics Letters. - 2004. - Vol. 395.

- № 1. - P. 150-156.

131. МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: метод. указания. - Введ. 2004-03-04. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.