Изучение защитного действия биологически активных веществ из цветков бархатцев распростертых (Tagets patula L.) при экспериментальных токсических поражениях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Терехов, Александр Юрьевич

• Терехов, Александр Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Терехов, Александр Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО СОЗДАНИЮ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Поиск веществ растительного происхождения с гепатозащитной активностью

1.2 Современные представления о роли перекисного окисления липидов в патогенезе токсических поражений печени и применении антиоксидантов при данной патоло- 18 гии

1.3 Растения рода Бархатцы - химический состав и биологическая активность 27 ВЫВОДЫ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И' МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Лабораторные животные и экспериментальные модели гепатопатий

2.3 Постановка опытов и основные экспериментальные серии

2.3.1 Определение острой токсичности

2.3.2 Обоснование выбора препарата сравнения и доз исследуемых субстанций

2.3.3 Первичная оценка гепатозащитной активности различных субстанций из цветков бархатцев распростертых

2.3.4 Расширенное изучение гепатозащитного действия различных субстанций из цветков бархатцев распростертых

2.3.5 Изучение терапевтического действия комплекса флавонодов

2.3.6 Изучение отдаленных результатов лечения хронического поражения печени

СС14 комплексом флавоноидов

2.3.7 Изучение влияния комплекса флавоноидов на желчевыделительную и желчеоб-разовательную функции печени у интактных крыс и в условиях острого СО4- 34 гепатоза

2.3.8 Изучение интенсивности перекисного окисления липидов и активности антиок-сидантной системы у интактных животных после курсового введения патулетина

2.4 Методы исследования 38 2.4.1 Оценка поражения печени по биохимическим показателям

2.4.1.1 Определение активности аланинаминотрансферазы (АлАт) в сыворотке крови

2.4.1.2 Определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови

2.4.1.3 Определение активности холинэстеразы (ХЭ) в сыворотке крови

2.4.1.4 Определение содержания общего и связанного билирубина в сыворотке крови

2.4.1.5 Определение содержания триглицеридов (ТРГ) в сыворотке крови и печени

2.4.1.6 Определение содержания фосфолипидов (ФЛ) в сыворотке крови и печени

2.4.1.7 Определение общего холестерина в сыворотке и крови и гомогенате печени

2.4.1.8 Тимоловая проба (ТП) сыворотки крови

2.4.1.9 Определение содержания гликогена в печени

2.4.1.10 Определение содержания нуклеиновых кислот (НК) в печени

2.4.1.11 Определение содержания общего белка в печени

2.4.1.12 Определение содержания глюкозы в сыворотке крови

2.4.1.13 Определение содержания оксипролина (ОП) в печени

2.4.1.14 Определение содержания гликозаминогликанов (ГАГ) в сыворотке крови 41 2.4.2 Гистоморфологическая оценка поражения печени 41 2.4.3. Оценка про-/антиоксидантного статуса

2.4.3.1 Определение содержания ТБК-активных продуктов в сыворотке крови

2.4.3.2 Определение содержания ТБК-активных продуктов в гомогенате печени

2.4.3.3 Определение содержания диеновых конъюгатов в гомогенате печени

2.4.3.4 Определение интенсивности спонтанного и индуцированного ПОЛ в постъядерной фракции печени •

2.4.3.5 Определение общей антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови

2.4.3.6 Определение активности супероксиддисмутазы (СОД)

2.4.3.7 Определение активности каталазы

2.4.3.8 Определение содержания восстановленного глутатиона (08Н) в печени

2.4.3.9 Определение активности глутатионпероксидазы (ГП) в печени

2.4.3.10 Определение активности глутатион-8-трансферазы (ГБТ) в печени

2.4.3.11 Определение НАДФ+-редуктазной активности печени

2.4.3.12 Определение активности глутатионредуктазы (ГР) в печени

2.4.4 Оценка желчесекреторной функции печени

2.4.4.1 Определение скорости секреции желчи

2.4.4.2 Определение содержания холестерина и желчных кислот в желчи

2.4.5 Выделение постъядерной фракции печени (ПФП)

2.4.6 Определение антиоксидантной активности индивидуальных флавоноидов в модельной системе 46 2.5 Статистическая обработка результатов эксперимента 46 Результаты и их обсуждение

ГЛАВА 3 ПЕРВИЧНАЯ ОЦЕНКА ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТИ РАЗ

ЛИЧНЫХ СУБСТАНЦИЙ ИЗ ЦВЕТКОВ БАРХАТЦЕВ РАСПРОСТЕРТЫХ

3.1 Изучение гепатозащитного действия водного извлечения из цветков бархатцев распростертых на модели острого поражения печени тетрахлорметаном

3.2 Изучение гепатозащитного действия порошка из цветков бархатцев распростертых на модели острого поражения печени тетрахлорметаном

3.3 Изучение гепатозащитного действия комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых на модели острого поражения печени тетрахлорметаном 54 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4 РАСШИРЕННОЕ ИЗУЧЕНИЕ ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ФЛАВОНОИДОВ ИЗ ЦВЕТКОВ БАРХАТЦЕВ РАСПРОСТЕРТЫХ

4.1 Изучение острой токсичности комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых

4.2 Изучение гепатозащитной активности комплекса флавоноидов на модели острого ССЦ-гепатоза

4.3 Изучение гепатозащитной активности комплекса флавоноидов на модели острого токсического поражения печени индометацином 71 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ КОМПЛЕКСА ФЛАВОНОИДОВ ИЗ ЦВЕТКОВ БАРХАТЦЕВ РАСПРОСТЕРТЫХ НА МОДЕЛИ ХРОНИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ СС

5.1 Изучение терапевтического действия комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых на модели хронического поражения печени СС

5.2 Изучение отдаленных результатов лечения хронического поражения печени ССЛ4 комплексом флавоноидов из цветков бархатцев распростертых 104 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА ГЕПАТОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ ФЛАВОНОИДОВ ИЗ ЦВЕТКОВ БАРХАТЦЕВ РАСПРОСТЕРТЫХ ПРИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ

6.1 Изучение влияния комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых на про-/антиоксидантный баланс при острых токсических поражениях печени

6.2 Влияние лечебного применения комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых на про-/антиоксидантный гомеостаз при хроническом поражении пе- 113 чени

6.3 Изучение влияния индивидуального флавоноида патулетина из бархатцев распростертых на свободнорадикальное ПОЛ в системе in vitro

6.4 Влияние курсового применения патулетина из цветков бархатцев распростертых на прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз и ферменты детоксикации у здоровых 125 животных

6.5 Изучение влияния комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых на образование и секрецию желчи в норме и при остром СС14-гепатозе

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение защитного действия биологически активных веществ из цветков бархатцев распростертых (Tagets patula L.) при экспериментальных токсических поражениях печени»

Актуальность проблемы. В связи с ухудшением экологической обстановки и ростом числа гепатотоксических ксенобиотиков актуальной задачей является создание новых эффективных гепатопротекторных препаратов, нормализующих строение, метаболизм, функции паренхимы печени. В последние годы возрос и имеет дальнейшую тенденцию к распространению удельный вес заболеваний гастроэнтерологической патологии, около половины которой составляют заболевания печени. В РФ заболеваемость гепатитами различных форм за истекший год выросла в целом на 15%, а среди детей - наполовину [75].

Особенно актуальной является проблема терапии заболеваний печени токсической этиологии, т.к. печень является основным органом, в котором осуществляется метаболическая биотрансформация ксенобиотиков, многие из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Известно, по крайней мере, 80000 гепатотоксических соединений, с которыми человек контактирует в течение всей жизни. В 30% случаев острых отравлений возникают клинические проявления химического повреждения печени [150].

Повреждения печени могут вызывать различные группы лекарственных препаратов: противотуберкулезные препараты [65, 95, 180], антибиотики [35, 164, 166], нестероидные противовоспалительные средства [39, 65, 167, 185, 211, 267], противоопухолевые препараты [101, 122]. Побочные эффекты лекарственных препаратов выступают в роли причинного фактора 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет [144].

Кроме того, поражения печени довольно часто развиваются у больных токсикоманией [144] и у лиц злоупотребляющих алкоголем, что связано с его довольно выраженной гепато-токсичностью [50, 85, 149]. Отмечается [7], что после вирусов алкоголь является второй по частоте причиной хронических диффузных заболеваний печени. Доля алкогольной болезни печени среди всех ее токсических поражений составляет 60 - 70% [141]. Злоупотребление алкоголем представляет важную медицинскую и социальную проблему, что связано с существующей тенденцией увеличения приема алкоголя, наблюдаемой во всем мире, особенно в странах Европы, а также в России и США.

Для терапии различных заболеваний печени используется довольно разнообразный арсенал препаратов, разнонаправлено действующих на клетки печени (антиоксиданты, ингибиторы метаболизма ксенобиотиков, средства, осуществляющие регенерацию мембран гепа-тоцитов (эссенциале, эплир, липостабил), средства, стимулирующие регенерацию паренхимы печени (кальция пангамат, метионин, уридин, цитидин, метилметионинсульфония хлорид, оротовая кислота)) [23], но в соответствии с современной классификацией лекарственных средств, из их числа выделяют сравнительно небольшую группу гепатопротекторов, обладающих избирательным терапевтическим действием на печень. К ним относятся легалон, си-либор, катерген, эссенциале и некоторые другие препараты [118], при этом эффективность имеющихся гепатопротекторов не всегда оказывается достаточной [11,65, 107, 176]. Кроме того, на фармацевтическом рынке РФ по-прежнему доминируют зарубежные лекарственные средства, в частности, карсил, легалон, силибинин, холафлукс, а на долю отечественных гепатопротекторов приходится всего 23% [175, 200].

Таким образом, в связи с неблагоприятной экологией, ростом потребления алкоголя, распространением токсикоманий, бесконтрольным применением медикаментов, недостаточной эффективностью существующих гепатопротекторов, изыскание новых препаратов, повышающих резистентность печени к действию химических агентов и нормализующих ее метаболизм в условиях напряжения детоксицирующей функции, а также внедрение этих препаратов в широкую медицинскую практику имеет особую социальную значимость. При этом в первую очередь, предпочтение отдается препаратам растительного происхождения, сочетающим достаточную эффективность, широту терапевтического действия и относительную безвредность, часто оказывающим положительное влияние на течение сопутствующей патологии.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является экспериментальное изучение эффективности защитного действия биологически активных веществ из цветков бархатцев распростертых (Tagetes patula L.) при токсических поражениях печени и некоторых сторон механизма гепатопротекторной активности.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:

- выявление наиболее активного комплекса биологически активных веществ на модели острого поражения печени тетрахлорметаном и определение его эффективной дозы;

- изучение эффективности лечебно-профилактического действия наиболее активного комплекса по расширенному набору биохимических показателей и гистоморфологической картине печени при остром токсическом поражении печени тетрахлорметаном и индомета-цином;

- изучение эффективности терапевтического действия наиболее активного комплекса при хроническом поражении печени тетрахлорметаном в сравнении с карсилом;

-изучение некоторых сторон механизма гепатозащитного действия наиболее активного комплекса и индивидуальных соединений, входящих в его состав:

- изучение антиоксидантной активности in vitro и in vivo и влияния на эндогенную антиоксидантную систему в норме;

- изучение влияния на состояние про-/антиоксидантного равновесия при острых токсических и хроническом поражениях печени;

- изучение влияния на желчеобразовательную и желчевыделительную функцию печени в норме и при экспериментальном поражении печени.

Научная новизна. В опытах на белых крысах впервые установлено выраженное гепа-тозащитное действие комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых при лечебно-профилактическом применении на фоне острого токсического поражения печени тет-рахлорметаном и индометацином. Установлено, что комплекс флавоноидов из цветков бархатцев обладает выраженным лечебным действием при хроническом поражении печени тет-рахлорметаном и по его эффективности превосходит препарат сравнения карсил, т.к. обладает более выраженным и стойким лечебным эффектом. Впервые показано, что основной компонент комплекса флавоноидов бархатцев - метоксилированный флавонол патулетин — обладает выраженной антиоксидантной активностью в системе Ре2+-зависимого ПОЛ липосом, сравнимой с таковой кверцетина, а при введении в организм животных является мощным индуктором глутатион-Б-трансферазы и повышает содержание в печени глутатиона восстановленного и активность глутатионредуктазы. В механизме как профилактического, так и лечебного действия комплекса флавоноидов из бархатцев основную роль играет сохранение или восстановление про-/антиоксидантного равновесия за счет их собственной антиоксидантной активности, усиления естественных механизмов детоксикации и антиоксидантной защиты через активацию глутатионовой системы. Впервые выявлена способность комплекса флавоноидов из цветков бархатцев оказывать стимулирующее и нормализующее влияние на' процессы желчеобразования и желчевыделения.

Практическая значимость работы. Полученные результаты показали наличие выраженной гепатозащитной активности комплекса флавоноидов из цветков бархатцев распростертых при острых и хроническом поражении печени, превосходящей таковую препарата сравнения - карсила. В связи с чем, возможно использование комплекса флавоноидов бархатцев для создания лекарственного препарата для профилактики и лечения различных заболеваний печени, особенно токсической этиологии.

Внедрение результатов исследования в практику. По результатам исследований разработано информационное письмо, которое внедрено в план работы кафедр органической химии (акт внедрения от 8.02.2006) и технологии лекарств (акт внедрения от 8.02.2006) Пятигорской ГФА Росздрава и производственного объединения «Эвалар» г. Бийск (акт внедрения от 10.02.2006).

Положения, выдвигаемые на защиту: 1. Среди изученных субстанций, выделенных из цветков бархатцев распростертых, наиболее выраженным гепатозащитным действием в условиях острого поражения печени тетрахлор-метаном обладает комплекс флавоноидов в дозе 100 мг/кг.

2. Гепатозащитное действие комплекса флавоноидов в дозе 100 мг/кг превышает действие карсила в эквивалентной дозе в 1,8 раза при остром поражении печени тетрахлорметаном и в 2,0 раза — при поражении индометацином.

3. Комплекс флавоноидов в дозе 100 мг/кг обладает выраженным лечебным действием при хроническом поражении печени тетрахлорметаном, превышающим действие карсила в эквивалентной дозе.

4. Одновременно с нормализацией состояния печени под влиянием комплекса флавоноидов при острых и хроническом поражениях печени отмечается более выраженное, чем под влиянием карсила снижение содержания перекисных продуктов, увеличение активности СОД и каталазы в печени и связанное с этим повышение антиокислительного индекса.

5. Комплекс флавоноидов в дозе 100 мг/кг» оказывает стимулирующее (у здоровых животных) или нормализующее (у крыс с острым поражением печени тетрахлорметаном) влияние на образование и выделение желчи и по эффективности превышает действие карсила на 86%.

6. Патулетин, составляющий 62,5% комплекса флавоноидов, обладает выраженной антиок-сидантной активностью в модельной системе in vitro и проявляет антиоксидантное действие in vivo; повышает в 1,8 раза антиокислительный индекс организма, являясь мощным индуктором глутатион-8-трансферазы (3-хкратная индукция), повышая активность глутатионре-дуктазы и содержание восстановленного глутатиона в печени.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздра-ва» (номер государственной регистрации 01200101060).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы изложены на 57-й, 58-й, 59-й и 60-й научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2002, 2003, 2004, 2005 гг.).

Публикации. По материалам работы опубликовано 17 работ, в том числе 9 в центральной печати.

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 167 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы материалы и методы, результатов и их обсуждения (4 главы), заключения, общих выводов, списка литературы, включающего 277 источников, в том числе 63 иностранных, и приложения. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 67 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Терехов, Александр Юрьевич

Общие выводы

1. Среди БАВ, выделенных из цветков бархатцев распростертых, наиболее выраженным гепатозащитным действием на модели острого поражения печени тетрахлорметаном обладает комплекс флавоноидов в дозе 100 мг/кг, содержащий, в основном, метокси-лированный флавонол патулетин.

2. Эффективность гепатозащитного действия флавоноидов бархатцев при лечебно-профилактическом применении у крыс в дозе 100 мг/кг по комплексу изученных биохимических показателей и гистоморфологической картине печени в 1,8-2 раза превышает действие карсила в эквивалентной дозе как при остром поражении печени тетрахлорметаном, так и индометацином.

3. Комплекс флавоноидов бархатцев проявляет эффективное лечебное действие в дозе 100 мг/кг при хроническом поражении печени тетрахлорметаном у крыс, а его лечебный эффект более выражен и стоек, чем у карсила в той же дозе.

4. Лечебно-профилактическое и лечебное применение флавоноидов при острых и хроническом поражениях печени у крыс способствуют более эффективному, чем при аналогичном применении карсила, сохранению и восстановлению нарушенного при данных патологиях про-/антиоксидантного равновесия и оказывает более выраженное, чем карсил стимулирующие влияние на процессы желчеобразования и желчевы-деления.

5. Флавонол патулетин обладает выраженной антиоксидантной активностью in vitro и in vivo и значительно повышает резервную мощность эндогенной антиоксидантной системы за счет стимуляции глутатионового звена в печени крыс.

6. В механизме гепатозащитного действия комплекса флавоноидов бархатцев основное значение имеют поддержание про-/антиоксидантного равновесия за счет собственной антиоксидантной активности и усиления эндогенных механизмов антиоксидантной защиты, а также повышение эффективности работы систем детоксикации, обеспечивающих обезвреживание и выведение токсических продуктов.

Заключение

Поиск новых гепатопротекторов, повышающих резистентность печени к действию химических агентов и нормализующих строение, метаболизм и функции паренхимы этого органа является весьма актуальной задачей. Перспективным направлением в этом отношении следует считать поиск новых гепатозащитных средств среди соединений растительного происхождения, поскольку биологически активные вещества растений близки естественным метаболитам организма человека, хорошо совместимы с ним, многие из них являются необходимыми для нормальной жизнедеятельности.

В связи с этим, были проведены исследования по выявлению наиболее эффективной субстанции, обладающей гепатозащитным действием, из цветков Tagetes patula, проведено расширенное изучение эффективности гепатозащитного действия данной субстанции на моделях острых токсических поражений печени ССЦ и индометацином при лечебно-профилактическом введении и эффективности ее лечебного действия на модели хронического поражения печени ССЦ в сравнении с эталонным гепатопротектором флавоноидной природы карсилом, а также установлены некоторые механизмы гепатозащитной активности данной субстанции.

Выявление наиболее активного комплекса среди тех субстанций, которые были получены из цветков бархатцев (водное извлечение, порошок, КФ), было проведено на модели острого ССЦ-гепатоза, и было установлено, что наибольшей эффективностью обладал КФ в дозе 100 мг/кг.

В связи с этим, было проведено дальнейшее расширенное изучение гепатозащитного действия КФ в дозе 100 мг/кг, как наиболее эффективной субстанции, на моделях острых токсических поражений печени ССЦ и индометацином.

Для оценки строения, метаболизма и функции печени использовали комплекс биохимических показателей и проводили описание гистоморфологической картины печени. Для оценки интенсивности цитолиза и холестаза в сыворотке крови определяли соответственно активности АлАт и ЩФ, для оценки антитоксической функции печени и выраженности холестаза — содержание в сыворотке крови общего билирубина и его фракций, для оценки состояния липидного обмена - содержание ТРГ, ФЛ и общего холестерина в сыворотке крови и печени, углеводного обмена - содержание гликогена в печени и глюкозы в сыворотке крови, белкового обмена и белково-синтетической функции печени - активность ХЭ и показатель ТП в сыворотке крови, содержание общего белка и НК в печени, для оценки степени фиброза определяли содержание ОП в печени и ГАГ в сыворотке крови, для оценки интенсивности

ПОЛ - содержание ТБК-активных продуктов (МДА+гидроперекисей) в сыворотке крови и печени.

Комплексные биохимические и гистоморфологические исследования показали, что КФ обладал выраженным защитным действием на модели острого поражения печени ССЦ, поскольку препятствовал наблюдающемуся при поражении печени цитолизу (уменьшение АлАт), холестазу (снижение ЩФ), улучшал показатели липидного обмена в крови и печени, углеводного обмена (гликоген), стимулировал белковосинтетическую (рост белка, НК) и антитоксическую функции печени (снижение билирубина), уменьшал степень жировой дистрофии (снижение уровня ТРГ) печени; по гистоморфологической картине видно, что КФ препятствовал развитию очагов некроза, улучшал микроциркуляцию в органе, снимал признаки острого воспаления. По эффективности защитного действия КФ превышал таковое карсила, т.к. полностью нормализовал значительно большее число биохимических показателей, чем карсил: активности АлАл, ЩФ, ХЭ, уровень ТП, содержание холестерина, ТРГ и общего билирубина в крови, количество холестерина, ФЛ, белка и НК в печени. Применение же карсила нормализовало лишь активность ХЭ, содержание X и общего билирубина в крови, содержание НК в печени.

КФ проявил эффективное гепатозащитное действие и при индометациновом поражении печени, которое более соответствуют клинической ситуации. Его действие превышало действие препарата сравнения. Введение КФ восстановило до уровня здоровых животных активность АлАт, ТП, уровень ТРГ в крови и печени, а также ФЛ, белка и НК в печени, а введение карсила в той же дозе восстановило до уровня животных интактной группы только такие показатели как АлАт в сыворотке крови и содержание ТРГ и ФЛ в печени, а также в большей степени сохранялись и гистоморфологические признаки индометацинового поражения (отмечалось присутствие гепатоцитов с перенуклеарпым просветлением, клетки с «пустотами» в цитоплазме и оттесненным к периферии ядром).

Если эффективность гепатозащитного действия выразить в баллах, то эффективность гепатозащитного действия КФ при лечебно-профилактическом применении в дозе 100 мг/кг по комплексу изученных биохимических показателей в 1,8-2,0 раза превышает таковую активность официального гепатопротектора карсила в эквивалентной дозе при остром поражении печени тетрахлорметаном и индометацином соответственно.

Обращает внимание тот факт, что наряду с улучшением показателей печени под влиянием гепатозащитных средств наблюдалось значительное снижение содержания ТБК-активных продуктов. КФ на фоне СС1-гепатоза уменьшал ТБК-продукты в крови на 66% и в печени на 70%, а карсил на 44% и 35% соответственно, а при индометациновом поражении

КФ снижал ТБК-продукты в крови на 52% и в печени на 68%; карсил - на 37% и 45% соответственно. Т.о. более выраженное гепатозащитное действие КФ сопровождалось и более выраженной способностью снижать интенсивность ПОЛ.

Поскольку в клинической практике препараты чаще используются с лечебной целью на фоне уже сформировавшейся патологии было проведено изучение терапевтической эффективности КФ при хроническом поражении печени.

При хроническом гепатите регистрировались характерные сдвиги в исследуемых биохимических показателях, которые наблюдались и при острых токсических поражениях. Кроме этого, отмечалось повышение количества ОП в печени и ГАГ в крови, что свидетельствовало об активации пролиферативных процессов, сопровождающихся увеличением в печени соединительной ткани, т.е. развитии фиброза. Это подтверждалось и гистоморфологически-ми исследованиями (наличие соединительнотканных тяжей).

В ходе процессов самовосстановления у нелеченных животных наблюдалась следующая картина: через 7 дней достоверно снижалась только активность АлАт, содержание свободного билирубина в крови и холестерина в печени; через 14 дней - можно было отметить достоверное улучшение всех показателей, за исключением содержание холестерина и ТРГ в сыворотке крови и белка в печени, при этом произошла нормализация только активности ХЭ; через 21 день - дополнительно нормализовались содержание холестерина и НК в печени, наблюдалось дальнейшее улучшение остальных показателей, но они не достигли уровня нормы, а содержание белка в печени достоверно не отличалось от контроля. При этом процесс фиброгенеза усиливался, так как содержание ОП и ГАГ достоверно повышалось на 14 и 21 день. Таким образом, у нелеченных животных к концу срока наблюдения была отмечена нормализация только таких показателей, как ХЭ, холестерин в крови и НК в печени.

У животных, леченных КФ, темпы восстановления исследуемых показателей были значительно выше. Через 7 дней ХЭ и холестерин в крови, белок и НК в печени уже полностью нормализовались. Через 14 дней уровня здоровых животных достигли еще ряд показателей: ТРГ, свободный билирубин, активность ЩФ в крови и содержание ФЛ в печени, а после 21-дневного курса лечения практически все показатели полностью нормализовались, лишь концентрация ФЛ в крови немного не достигла уровня нормы.

У животных, леченных карсилом, отмечался более низкий темп восстановления исследуемых показателей: через 7 дней наблюдалась нормализация холестерина в крови и НК в печени, через 14 дней - дополнительно - ХЭ крови и белок в печени, через 21 день большинство показателей достигло уровня интактных животных, но достоверно отличалось от нормы большее число показателей, чем у животных, леченных КФ: ТП, связанный билирубин, ТРГ и гликоген в печени.

При этом, как лечение КФ, так и карсилом препятствовало накоплению компонентов соединительной ткани: ОП и ГАГ во все сроки наблюдения достоверно не отличались от исходного уровня, но к концу лечения у животных, получавших карсил, достоверно увеличилось количество ОП на 25%, что может свидетельствовать об активации фиброгенеза.

Таким образом, КФ обладает выраженным лечебным действием при хроническом поражении печени, превышающим таковое действие препарата сравнения карсила, способствуя более эффективному восстановлению функционального состояния печени и более значительно препятствуя нарастанию фиброза.

Гистоморфологическая картина подтверждает большую эффективность КФ, который довольно эффективно устранял воспалительный процесс, способствовал восстановлению балочной структуры органа и сдерживал процесс фиброгенеза, тогда как при лечении карсилом сохранялись некоторые признаки воспаления, структурной дезорганизации и нарушения гемциркуляции в печени.

Лечебный эффект КФ оказался и более стойким, чем у карсила, поскольку через два месяца все основные биохимические показатели, характеризующие процессы цитолиза, хо-( лестаза, жирового перерождения, находились на уровне нормы, а степень фиброза оставалась такой же, как и после 21-дневного лечения. В группе животных, получавших карсил, отмечалось нарастание признаков холестаза - увеличении активности ЩФ и концентрации прямого билирубина.

Поскольку при патологических процессах в печени развивается окислительный стресс вследствие нарушения равновесия между прооксидантными и антиоксидантными ресурсами клетки, было изучено состояние про-/антиоксидантного гомеостаза при острых и хроническом поражении печени и при действии в этих условиях гепатопротекторов.

Выявлено, что при острых поражениях печени СО4 и индометацином развивался дисбаланс в системе про-/антиоксиданты, что выражалось в повышении содержания ТБК-активных продуктов в крови и печени, при снижении общей АОА крови, СОД и каталазы в печени.

При введении КФ наблюдалось достоверное уменьшение содержания ТБК-активных продуктов в сыворотке крови и печени, увеличение АОА, СОД и каталазы. При введении карсила содержание ТБК-продуктов снижалось в меньшей степени, а показатели эффективности антиоксидантной защиты такие, как АОА и каталаза оставались на уровне контроля. Оценка восстановления равновесия в системе про-/антиоксиданты показала, что у крыс, получавших КФ, АОИ в 1,9 - 2,5 раза превышал таковое значение у крыс, получавших карсил.

Таким образом, КФ способствовал более интенсивному снижению ПОЛ, индуцированного ССЦ и индометацином, что, вероятно, связано с восстановлением активности собственной антиоксидантной системы под влиянием КФ.

При хронической патологии печени также наблюдался сдвиг про-/антиоксидантного равновесия в сторону интенсификации ПОЛ. У этих животных отмечалось увеличение количества ТБК-активных продуктов, при одновременном снижении АОА, СОД и каталазы.

Восстановление нарушенного равновесия у нелеченных и леченных животных происходило следующим образом: у нелеченных животных, через 7 дней было зарегистрировано достоверное увеличение каталазы (+50%) и началось снижение ТБК-продуктов в крови, а затем через 14 дней - дальнейшее повышение каталазы на 67% и рост СОД (+50%), после чего - через 21 день - достоверно снизились ТБК-продукты не только в крови, но и в печени.

У крыс, леченных КФ, уже через 7 дней регистрировался значительный подъем до уровня нормы активности каталазы и СОД в печени и снижение ТБК-продуктов в печени до уровня нормы, а через 14 дней ТБК-продукты полностью нормализовалось и в крови и печени. Через 21 день - все показатели АОС (в том числе АОА сыворотки крови) и показатели интенсивности ПОЛ находились на интактном уровне, причем содержание ТБК-продуктов в печени было даже достоверно ниже, чем в норме.

У крыс, леченных карсилом, среди показателей АО защиты через 7 дней в первую очередь полностью нормализовалась АОА (остальные показатели - достоверно улучшились), а затем - через 14 дней - восстановилась активность СОД и полностью нормализовались ТБК-продукты крови и печени, что наблюдалось и через 21 день. К этому сроку произошла нормализация и активности каталазы, которая постепенно нарастала, начиная с 7 дня.

Таким образом, можно сказать, что восстановление нарушенного про-/антиоксидантного гомеостаза, начиналось с повышения активности антиоксидантной системы, что вело к последующему снижению количества перекисных продуктов. Темпы его восстановления у леченных животных были значительно выше. Различия между животными, леченными КФ и карсилом, заключались лишь в том, что в первом случае наблюдалась первоначальная нормализация активности СОД и каталазы в печени (через 7 дней), а во втором случае - общей антиокислительной активности сыворотки крови с последующей нормализацией активности СОД в печени (через 14 дней) и активности каталазы (через 21 день).

Интегральная оценка про-/антиоксидантного равновесия по АОИ показала, что более эффективное его восстановление наблюдалось при лечебном введении КФ по сравнению с карсилом, так как у крыс, леченных КФ, АОИ достиг уровня интактных животных (28,3) и был даже несколько выше его через 14 дней (30), тогда как у крыс, леченных карсилом -только через 21 день - 27,2.

Итак, установлены следующие причинно-следственные связи: в ходе лечения вначале наблюдается восстановление необходимого уровня активности АО С, затем нормализуется интенсивность ПОЛ, после чего регистрируется восстановление показателей состояния печени. Чем эффективнее протекает процесс восстановления про-/антиоксидантного равновесия, тем более выражен лечебный эффект.

Это позволяет утверждать, что в проявлении лечебного действия флавоноидов большое значение имеет предотвращение усиления и нормализация интенсивности ПОЛ и важность для этого их способности поддерживать высокий уровень активности эндогенной АОС.

Для выяснения механизмов влияния флавоноидов на интенсивность ПОЛ и состояние АОС было изучена антиоксидантная активность основного составляющего компонента КФ из бархатцев - патулетина (составляющего 62,5%) in vitro и in vivo и его влияние на ферментативное звено АОС (СОД, каталаза, НАДФН-ОБН-зависимая система) у здоровых животных в сравнении с кверцетином и карсилом.

Проведенные модельные эксперименты в системе Fe -зависимого ПОЛ липосом показали, что патулетин обладает достаточно высокой антиоксидантной активностью. Способность ингибировать образование ТБК-активных продуктов у патулетина была выражена в такой же степени, как и у кверцетина: коэффициент 15о для патулетина - 3,3T0"5 моль/л, а для кверцетина 3,6-10'5 моль/л.

Проявление антиоксидантного действия соединений in vitro не всегда дает эквивалентный антиоксидантный эффект in vivo, в связи с чем, проведена оценка антиоксидантного статуса животных после курсового введения веществ в эффективной дозе.

Установлено, что введение патулетина на интенсивность ПОЛ оказывало более эффективное воздействие: снижало ДК, ТБК-продукты в крови и печени. Кверцетин не повлиял на содержание ДК в печени, а карсил снижал ТБК-продукты только в сыворотке крови.

Реакция со стороны антоксидантных ферментов была следующая: наблюдалось снижение активности ферментов 1-ого звена АО защиты (антирадикальных и антиперекисных). Так, при введении патулетина отмечалось выраженное снижение Se-зависимой ГП, СОД и каталаза при этом не изменились. В ответ на введение кверцетина и карсила Se-зависимая ГП снижалась в меньшей степени, но регистрировалось понижение СОД, а уровень каталазы не изменился.

Такая реакция (снижение перекисных продуктов и активности нейтрализующих их ферментов) является проявлением антиоксидантного действия in vivo, что можно объяснить отрицательной обратной связью: поступление экзогенных антиоксидантов приводит к подавлению продукции субстратов антиперекисных ферментов, что и вызывает снижение активности этих ферментов.

Совершенно противоположная реакция выявлена со стороны компонентов глутатио-новой системы, а именно их активация: введение патулетина вызвало повышение ГР, содержание ОБН на 42% и значительную стимуляцию активности ГБТ (+197%); кверцетин повышал лишь активность ГР и содержание ОБН, при этом и тот и другой флавоноид не изменяли НАДФ+-редуктазной активности, а карсил повышал НАДФ+-редуктазную (+35%) и ГР (+49%) активности, но не влиял на содержание ОБН. Т.о. наибольшее активирующее влияние установлено для патулетина, что, вероятно, связано с вовлечением данного флавоноида в реакции метаболической биотрансформации и активацией в результате этого важнейшего фермента детоксикации (ГБТ).

Таким образом, флавоноидные соединения и особенно патулетин приводят к активации систем, поставляющих восстановительные эквиваленты для функционирования ГП, в результате чего происходит формирование как бы скрытого резерва, усиливающего мощность эндогенной АОС и позволяющего обеспечить большую устойчивость этой системы в условиях оксидативного стресса. Наибольшая эффективность патулетина подтверждается значением АОИ, который увеличивался по сравнению с интактными животными в 1,8 раза.

Поскольку в ряде работ [18, 38, 42, 49, 50, 114, 132, 137, 177, 182, 183] отмечается, что антигепатотоксическая активность биологически активных веществ, в том числе флавонои-дов и флавоноидосодержащих препаратов, сочетается с наличием желчегонного эффекта, нами исследовано влияние КФ на желчесекреторную функцию печени.

Установлено, что КФ в дозе 100 мг/кг оказывал активирующее влияние на желчеобра-зовательную и желчесекреторную функции печени у интактных животных: достоверно увеличивался общий объем желчи, повышалось общее количество и концентрация холестерина и желчных кислот в желчи и увеличивался Х/Х коэффициент.

В условиях острого ССЦ-гепатоза КФ оказал нормализующие, более выраженное, чем у карсила, влияние на процессы образования и выделения желчи: увеличивался объем желчи, общее количество ЖК и холестерина в желчи, произошла полная нормализация содержания в желчи ЖК, холестерина и Х/Х коэффициент. У животных, леченных карсилом, концентрации ЖК и соответственно Х/Х коэффициент не достигали уровня здоровых животных.

Таким образом, гепатозащитное действие флавоноидов бархатцев, вероятно, реализуется за счет следующих механизмов: 1) собственной антиоксидантной активности, что позволяет компенсировать усиленное расходование эндогенных антиоксидантных ресурсов; 2) усиления мощности эндогенной АОС благодаря повышению активности глутатионовой звена, являющегося важнейшей триггерной системой организма; 3) усиления детоксикационных механизмов (повышение активности ферментов конъюгации и процессов образования и секреции желчи).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Терехов, Александр Юрьевич, 2006 год

1. Антиоксидантное действие гепатопротектора максара при экспериментальном диабете / В.И. Янькова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2002. - Т.65, №4. — С.ЗЗ- 36.

2. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс / Ю.О. Теселкин и др. // Вопр. биол., мед. и фармац. химии 1999.-ЖЗ- С. 44 - 51.

3. Антиоксидантные свойства простагландина Е2 при алкогольном стеатозе печени / А.Н. Мальцев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2001. - Т.64, № 3. - С. 61 - 63.

4. Антиоксидантные свойства флаволигнанов плодов Silybum marianum (L.) Gaertn. / B.A. Куркин и др. // Раст. ресурсы 2003. - Вып. 1 - С. 89 - 95.

5. Апросина, З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) / З.Г. Апросина // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - Т. 5, № 1. — С. 14—18.

6. Аруин, Л.И. Особенности структурного обеспечения адаптации и компенсации нарушенных функций / Л.И Аруин // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / под ред. Д.С Саркисова. М.: Медицина, 1998. - С. 196 - 249.

7. Атиоксидантые свойства комплексного гепатопротекторного лекарственного препарата «Силибохол» / А.А. Лебедев и др. // Раст. ресурсы 2001. - Вып. 2 - С. 69-74.

8. Балаковский, С.Д. Методы химического анализа крови / Балаковский С.Д., Балаков-ский И.С. М., 1953. - С. 295.

9. Батаков, Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липи-дов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Эксперим. и клинич. фармакология 2001. - Т.64, № 4. - С. 53- 55.

10. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.П. Беленький 2-е изд., перераб. и дополн. - Л.: Медицина, 1963. - 149 с.

11. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. — М.: Медицина, 2004. С. 298-305.

12. Бодруг, M.B. Биологические особенности, урожайность и химический состав эфирного масла Tagetes signata Bartl. при выращивании в Молдавии / М.В. Бодруг, И.П. Драга-лин, П.Ф. Влад // Раст. ресурсы. 1983. - Т. 19, Вып. 3. - С. 323 - 327.

13. Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеве-ров // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2002. - №4. — С. 21 -25.

14. Бунятян, Н.Д. Гепатопротекторное действие эллаготанинов / Н.Д. Бунятян, В.В. Чи-киткина, JI.B. Яковлева // Эксперим. и клинич. фармакология 1998. - Т.61, № 5. - С. SS-SS.

15. Василенко, А.Ю. Экспериментальное обоснование лечебного применения тритерпе-новых соединений при заболеваниях гепатобилиарной системы / А.Ю. Василенко, A.B. Фролов, С.Х. Чомаева // Хим.-фармац. журн. 1985. - Т. 19, №11. - С. 1335 - 1340.

16. Василенко, Ю.К. Клинико-биохимические основы патологии и биохимической лабораторной диагностики: учеб. пособие / Ю.К. Василенко Пятигорск: Ротапринт ПятГФА, 2005.- 112 с.

17. Венгеровский, А.И. Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени / Венгеровский А.И., Седых И.М., Саратиков A.C. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - Т. 56, № 5. - С. 47 - 49.

18. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие простагландинов / А.И. Венгеровский, И.О. Батурина, A.C. Саратиков // Эксперим. и клинич. фармакология 1997. - Т.60, № 5. -С. 78- 82.

19. Венгеровский, А.И. Доклиническое изучение гепатозащитпых средств / А.И. Венгеровский, И.В. Маркова, A.C. Саратиков // Ведомости Фармакол. ком. 1999. - № 2. - С. 912.

20. Венгеровский, А.И. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Фармакология и токсикология -1988. Т.51, №1. - С. 89-92.

21. Венгеровский, А.И. Механизмы гепатотоксичности парацетамола / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Фармакология и токсикология 1999. - № 1. - С. 76- 79.

22. Венгеровский, А.И. Фармакологические подходы к регуляции функций печени / А.И. Венгеровский // Бюл. сиб. медицины 2002. - №1. - С. 25 - 29.

23. Ветошкина, Т.В. Ранние и отдаленные последствия токсического действия на печень противоопухолевого препарата платины / Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубская, В.Е. Гольберг // Эксперим. и клинич. фармакология 1997. - Т.60, № 4. - С. 57- 59.

24. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. М.: Наука, 1972. - 252 с.

25. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. Рос. акад. мед. М: Медицина, 1998. - Вып. 7 - С. 43 - 51.

26. Влияние водных извлечений из некоторых гепатотропных лекарственных растений на процессы свободно-радикального окисления / М.А. Рыжикова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1999. - Т. 62, № 2. - С. 36-38.

27. Влияние гепатопротекторов на метаболизм липидов при СС14-гепатите / А.И. Венгеровский и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1987. - Т.З, № 4. - С. 430- 432.

28. Влияние калефлона на течение экспериментального гепатита / И.Н. Убеева и др. // Фармакология и токсикология 1987. - Т. 50, № 1. - С. 66 - 71.

29. Влияние легалона и лохеина на эффекты преднизолона при экспериментальном токсическом гепатите / А.И. Венгеровский и др. // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т.32, №9. -С. 12-14.

30. Влияние лекарственного растительного сбора «Диг-да-ши-тан» на течение тетрацик-линового гепатита у белых крыс / Ж.Б. Дашинамжилов и др. // Раст. ресурсы 2000. -Вып. 3-С. 78-83.

31. Влияние никотинамида, метионина и а-токоферола на активность коньюгирующей и монооксигеназной систем печени и перекисное окисление липидов при гепатозогепатите у крыс / Легонькова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1997. - Т.60, №2. - С. 68-71.

32. Влияние перфотрана на течение экспериментального гепатита / А.Ю. Ковеленов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2001. - Т.64, № 3. - С. 41 - 44.

33. Влияние растительных экстрактов на течение экспериментального гепатита / З.Г. Самбуева и др. // Фармация 1987. - №2. - С. 40 - 45.

34. Влияние стимуляции и депрессии макрофагов на развитие острого токсического гепатита у крыс, вызванного парацетамолом / O.A. Левина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2003. - Т.66, № 1. - С. 57- 59.

35. Влияние суммы сесквитерпеноидов из Artemisia leucodes на желчесекреторные процессы печени у крыс в норме и при экспериментальном гепатите / Н.В. Турсунова и др. // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, №2. - С. 38 - 40.

36. Влияние фосфатидилхолинхолестериновых липосом на рост некоторых бактериальных культур / Л.П. Мельянцева и др. // Журн. микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии 1994. - №2. - С. 14 - 17.

37. Влияние энтеросорбентов на метаболические эффекты гепатопротектора лохеина при экспериментальном токсическом гепатате / А.И. Венгеровский и др. // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 2000. - № 4. - С. 40-43.

38. Внутрипеченочный холестаз / Э.П. Яковенко и др. // Практикующий врач. 1998. -Вып. 2, №13.-С. 20-23.

39. Выделение гесперидина и суммарной флавоноидной фракции из отходов цитрусовых и экспериментальное изучение их использования в качестве гапатозащитных средств / Е.Г. Доркина и др. Пятигорск, 2002. - 31 с. - Деп. В ВНИИТИРAHI 1.07.2002. № 1308-В2002.

40. Выделение, химический состав и гиполипидемическая активность суммы флавонои-дов из Thermopsis altherniflora / З.А. Хушбактова и др. // Хим.- фармац. журн. — 2001. -Т.35, № 3. С.35 - 37.

41. Выделение, химический состав, гепатопротекторная и желчесекреторная активность суммарных флавоноидных препаратов их Thermopsis dolichocarpa и Vexibia alopecuroides // В.Н. Сыров и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т.35, №1. - С. 29-32.

42. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. - № 3. -С. 33-35.

43. Гепатозащитная активность аналогов коричной кислоты / С.И. Сальникова и др. // Фармакология и токсикология 1989. - Т.52, №3. - С. 77 — 80.

44. Гепатозащитное действие гранул сухого экстракта горечавника бородатого / С.М. Николаев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2001. - Т.64, № 1. - С. 49- 52.

45. Гепатозащитное действие концентрата сока из плодов Hippophae rhamnoides L. При экспериментальном CCLj-гепатите / А.И. Венгеровский и др. // Раст. ресурсы 1994. -Вып. 4-С. 52-56.

46. Гепатозащитное действие препаратов растительного происхождения при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский и др. // Раст. ресурсы 1995. - Вып. 4-С. 50-54.

47. Гепатозащитное действие флавоноидов вики изменчивой и вики обрубленной /Э.Т. Оганесян и др. // Фармация. 2004. - № 4. - С. 41 - 42.

48. Гепатозащитные свойства полифенолов Maackia amurensis Rupr. Et Maxim, при экспериментальной токсической патологии печени / А.И. Венгеровский и др. // Раст. ресурсы 1993.-Вып. 3-С. 95-99.

49. Гепатозащитные свойства препаратов из бархатцев распростертых / Ю.К. Василенко, А.Н. и др. // Хим.-фармац. журн. 1990. - Т.24, №1. - С. 53 - 56.

50. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / A.C. Саратиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1990. - Т.24, №6. - С. 38 - 40.

51. Гепатозащитные свойства экстракта из надземной части Salsola collina Pall. / А.И. Венгеровский и др. // Раст. ресурсы 1989. - Вып. 1 - С. 575-579.

52. Гепатопротекторные и иммунотропные лекарственные средства: состояние и перспективы фармацевтического рынка (монография) / В.А. Егоров и др. Самара: СамГМУ,2000.-254 с.

53. Гепатопротекторные свойства водного экстракта пятилистника кустарникового при хроническом гепатите / М.А. Колпаков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины —2001. Т.131, № 5. - С. 554- 556.

54. Гепатопротекторные свойства иридоидных гликозидов при остром токсическом поражении печени гелиотрином у мышей / В.Н. Сыров и др. // Хим.-фармац. журн. 1999. -Т.ЗЗ, №8. — С. 10-11.

55. Гепатопротекторные свойства липроксола / A.C. Саратиков и др. // Эксперим. и кли-нич. фармакология — 2002. — Т.65, № 2. С. 31- 33.

56. Гепатопротекторные свойства полифенольных комплексов из древесины и клеточной культуры маакии амурской / A.C. Саратиков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология -2005.-Т. 68,№2.-С. 51-54.

57. Гепатопротекторные свойства фенольных антиоксидантов / И.В. Сорокина и др. // Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению Новосибирск: Экология, 1997. — С. 45 - 53.

58. Гепатопротекторные свойства эриксина при острых лекарственных гепатитах / Ш.С. Асатова и др. // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т. 37, № 2. - С. 13-19.

59. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при ССЦ-гепатите / A.B. Ратькин и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2005. Т. 68, №2. - С. 47 - 50.

60. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / Голиков, С.Н., Саноцкий И.В., Титунов Л.А. М.: Медицина, 1986. - 279 с.

61. Гордиенко, А.Д. Гепатозащитное действие липофена нового комбинированного фосфолипидного препарата природного происхождения / А.Д. Гордиенко // Эксперим. и клинич. фармакология - 2001. - Т.64, № 3. - С. 45- 47.

62. Гордиенко, А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко // Фармация 1990. - №3. - С. 75-77.

63. Гордиенко, А.Д. Фармокинетика липофена нового комбинированного фосфолипидного гепатопротектора природного происхождения / А.Д. Гордиенко, А.И. Божков // Эксперим. и клинич. фармакология - 2001. - Т.64, № 1. - С. 66- 67.

64. Давыдов, В.В. Эффективность препаратов женьшеня при инсулинзависимом диабете и токсическом гепатите в эксперименте / В.В. Давыдов, Д.С. Молоковский, А.Ю. Лима-ренко // Патол. физиология и эксперим. терапия 1990. - №5. - С. 49-52.

65. Дашинамжилов, Ж.Б. Гепатопротекторное действие наркофита при алкогольном гепатите / Ж.Б. Дашинамжилов, A.A. Диль, С.М. Николаев // Фармация. 2004. - №6. - С. 36 -38.

66. Девяткина, Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждения печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Эксперим. и клинич. фармакология 2003. - Т.66, №3. - С. 56 - 58.

67. Долматова, Л.С. Особенности изменения активности антиоксидантных ферментов в различных типах лейкоцитов крови у больных хроническим алкоголизмом / Л.С. Долматова, В.В. Ромашина // Патол. физиология и эксперим. терапия 2003. - №2. - С. 17-19.

68. Дробинский А. Российский рынок гепатопротекторов / А. Дробинский, П. Логинов // Экон. вестн. фармации. 2002. - № 5. - С. 68 — 72.

69. Желчегонные и гепатопротекторные свойства густого экстракта из плодов Rosa laxa (Rosaceae) / З.К. Шаушеков и др. // Раст. ресурсы. 2005. - Т. 20, Вып. 3. - С. 118 - 125.

70. Зарубина, И.В. Влияние бетамила на глутатионовую систему в печени крыс при острой гипоксии / Зарубина И.В., Миронова О.П. // Эксперим. и клинич. фармакология — 2002. Т.65, №3. - С. 28 - 30.

71. Защитное действие комбинации эссенциале диэтилникотинамидом на монооксигена-зы и глюкуранил-, глутатионтрансферазы печени крыс при тетрахлорметановом поражении / М.И. Бушма и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1994. - Т.57, № 4. - С. 62-63.

72. Зезеров, Е.Г. Биохимические механизмы острого и хронического действия этанола на организм человека / Е.Г. Зезеров // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 1998. — № 2. — С. 47-55.

73. Земцова, Г.Н. Флавоноиды как лекарственные препараты / Г.Н. Земцова, В.А. Бандю-кова // Фармация. 1982. - № 3. - С. 68 - 69.

74. Зинчук, В.В. Кислородотранспортная функция крови и прооксидантно-антиоксидантное состояние при реперфузии печени / В.В Зинчук, М.Н. Ходосовский, И.К. Дремза // Патол. физиология и эксперим. терапия 2002. - №4. - С. 8 - 13.

75. Изменения морфофункционального состояния печени крыс при острой интоксикации тетрохлорметаном и их коррекция антигипоксантами, антиоксидантами и ангиопротекто-рами / А.Ю. Дубовая и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1996. - Т.59, № 4. - С. 51-54.

76. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник / Измеров, Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. М.: Медицина, 1977.-196 с.

77. Изучение гепатозащитных свойств детской лекарственной формы прополиса у животных разных возрастных групп / С.М. Дроговоз и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1994. - Т. 57, № 4. - С. 39 - 42.

78. Ильченко, Л.Ю. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатитах, их коррекция / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Виницкая // Южно-Рос. мед. журн. -2002.-№2.-С. 31-33.

79. Использование экстрактов из травы пастушьей сумки в качестве гепатозащитных средств / Э.Ф. Степанова и др. // Фармация 1993. - №5. — С. 17-19.

80. Исследование защитного действия суммы флавоноидов из кожуры цитрусовых при остром токсическом поражении печени ССЦ / Е.Г. Доркина и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. нац. конгресс. 2-6 апр. 2001 г. М., 2001. - С. 561.

81. Исследование терапевтических свойств нового производного таурина при хронической патологии печени / JI.K. Хныченко и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2002. -№1. С. 6 - 8.

82. Капелев, И.Г. Бархатцы эфиромасличные растения / И.Г. Капелев // Раст. ресурсы -1971, Т. 7, Вып. 4 - С. 571 - 574.

83. Каримов, Х.Я. Динамическая вязкость крови и микроциркуляция печени при аллокса-новом диабете в сочетании с тксическим гепатитом / Каримов Х.Я., Ирискулов Б.У., Аскаров Х.А. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - Т. 122, № 5. - С. 20 - 22.

84. Катикова, 0.10. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом / О.Ю. Катикова // Эксперим. и клинич. фармакология 2002. - Т.65, №6. - С. 53- 56.

85. Катикова, О.Ю. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин, B.C. Тишкин // Эксперим. и клинич. фармакология — 2002.-Т.65, № 1.-С. 41-43.

86. Катикова, О.Ю. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин // Эксперим. и клинич. фармакология 2002. - Т.65, №2. - С. 64 - 66.

87. Климнюк, Е.В. Функциональное состояние печени и перекисное окисление липидов при поражении ее индометацином / Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология. — 1989.-Т. 52,№2.-С. 81-82.

88. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / Колб В.Г., Камышников B.C. Минск : Беларусь, 1982. - 336 с.

89. Коломиец, Н.Э. Гепатопротекторные свойства хвоща полевого / Н.Э. Коломиец // Фармация 2005. - №4. - С. 38 - 40.

90. Комисаренко, Н.Ф. Анаболическая, аптиоксидантная, гепатозащитная и противовоспалительная активность некоторых природных кумаринов и хромонов / Н.Ф. Комисса-ренко, С.М. Дроговоз // Раст. ресурсы 1993. - Т. 29, Вып. 3. - С. 1 - 7.

91. Комплексное исследование токсического действия циклоплатама на почки и печень / Н.В. Любимова и др. // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 2000. -№ 3. - С. 38-44.

92. Конечные продукты перекисного окисления липидов при различных формах поражения печени алкогольной этиологии /A.C. Логинов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1986. - № 1. - С. 26 - 28.

93. Коновалова, Г.Г. Антиоксидантная активность парафармацевтиков, включающих природные ингибиторы свободнорадикальных процессов / Коновалова Г.Г.б Тихазе А.К., Ланкин В.З. // Бюл. эксперим. биологии и медицины — 2000. Т. 130, № 7.- С. 56-58.

94. Конопля, E.H. Гепатопротекторное и иммуномодулирующие действие филлохинона при токсическом поражение печени / E.H. Конопля, Л.Г. Прокопенко, Б.С. Утешев // Эксперим. и клинич. фармакология 1997. - Т.60, № 3. - С. 75- 77.

95. Коррекция ацетилцистеином нарушений окислительных процессов при токсическом поражении печени / Я.И. Гонский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология — 1995. -Т.58, № 6. С. 64- 66.

96. Коррелятивные связи между активностью супероксиддисмутазы, каталазы и глута-тионпероксидазы / Х.К. Мурадян и др. // Укр. биохим. журн. 2003.-Т.75, №1-С.ЗЗ- 37.

97. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств / В.А. Кур-кин // Хим.- фармац. журн. - 2003. - Т.37, №4. - С.27 - 41.

98. Кушнерова, Н.Ф. Влияние комплексного полифенольного препарата каприм на биохимические показатели печени крыс в хроническом эксперименте / Н.Ф. Кушнерова, В.Г. Спрыгин // Раст. ресурсы 2001. - Вып. 2 - С. 62-69.

99. Лазебник, Л.Б. Невирусные поражения печени у пожилых / Л.Б. Лазебник, И.Г. Журавлева // Гепатология 2003. - № 1. - С. 40 - 46.

100. Лемешко, В.В. Ферменты антиоксидантной системы печени крыс при старении /В.В. Лемешко, Ю.В. Никитченко, П.А. Калиман // Укр. биохим. журн.- 1982. Т. 55, № 5. - С. 523-528.

101. Литвинчук, М.Д. Точный и быстрый метод оценки активности желчегонных средств на крысах /М.Д. Литвинчук, З.И. Новосилец // Бюл. эксперим. биологии и медицины -1980.- №6.- С. 750-752.

102. Лукманова, К. А. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны / К.А. Лукманова, Р.Ф. Шангареева // Эксперим. и клинич. фармакология 2001. - Т.64, № З.-С. 53- 55.

103. Марков, Х.М. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. и эксперим. терапия 2005. - №4. - С. 5 - 9.

104. Марчишин, С.М. Эффективность фенольных соединений арники при токсическом поражении печени / С.М. Марчишин // Фармакология и токсикология. 1983. - Т. 46, № 2.-С. 102- 108.

105. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : в 2 т. / М.Д. Машковский 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2000. - Т.2. - 540 с.

106. Метод определения активности каталазы /М.А. Королюк и др. // Лаб. дело. 1988. -№ 1.-С. 16-19.

107. Методы биохимических исследований / под ред. М.И. Прохоровой. Л.: Изд-во Ленинград. ун-та, 1982. - 272 с.

108. Методы исследований в профпатологии (биохимические) / под ред. О.Г. Архиповой. М.: Медицина, 1988. - 208 с.

109. Механизмы гепатотоксического действия противоопухолево препараты вепезида / Т.В. Ветошкина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология — 1998.-Т.б1,№4. С. 54- 56.

110. Минушкин, О.Н. Гептрал в лечении хронических заболеваний печени / О.Н. Минуш-кин // Южно-Рос. мед. журн. 2002. - №1. - С. 32 - 36.

111. Мищешин, И.Ф. Влияние этония на состояние глтатионовой системы печени при токсическом гепатите / И.Ф. Мищешин // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, №3.-С. 80-82.

112. Моисеев, C.B. Лекарственная гепатотоксичность / C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия 2005 - Вып. 14, №1. - С. 10 - 14.

113. Мойбенко, A.A. Ферментативные механизмы апоптоза / A.A. Мойбенко, В.Е. Досен-ко, B.C. Нагибин // Патол. физиология и эксперим. терапия 2005. - №3. - С. 17-26.

114. Молчанов, Т.И. Съедобные растения Кавказа / Молчанов Т.И., Молчанова Л.И. -Ростов-н/Д : Изд-во Ростовск. Ун-та, 1989. 464 с.

115. Моругова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. // Эксперим. и клинич. фармакология — 2000. Т. 63, № 1. -С. 71-75.

116. Мурашов, Б.Ф. Содержание гликозаминогликанов сыворотки крови при вирусном гепатите / Б.Ф. Мурашов, М.А. Осадчук, В.М. Капустин // Лаб. дело. 1986. - № 12. - С. 715-717.

117. Насыров, Х.М. Изучение гепатопротекторного и желчегонного действия производных глицирризиновой кислоты / Х.М. Насыров, Л.С. Чепурина, P.M. Киреева // Эксперим. и клинич. фармакология 1995. - Т.58, № 6. - С. 60- 63.

118. Некоторые способы фармакологической коррекции токсических поражений печени и сдвигов в системе гемостаза в эксперименте / Э.А. Ортенберг и др. // Фармакология и токсикология 1984. - Т. 47, №3. - С. 35 - 39.

119. Николаев, С.М. Экспериментальная фармакотерапия антиоксидантами повреждений печени / С.М. Николаев // Фармакология и токсикология 1983. - Т. 46, №1. — С. 79 — 81.

120. О желчегонных, антиоксидантных и гепатопротекторных свойствах растительных биофлавоноидов / С.М. Марчишин и др. // Съезд фармакологов УССР (5; 1985; Запорожье): тез. докл. Запорожье, 1985. - С. 102.

121. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В.П. Мирошниченко и др. // Лаб. дело. 1978. - № 3. - С. 149 - 153.

122. Особенности действия полифитохола на течение экспериментального гепатита и холецистита / И.П. Убеева и др. // Фармакология и токсикология 1990. - Т.53,№2. — С. 43 -45.

123. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных ли-попротеидов / Г.И. Клебанов и др. // Лаб. дело. 1988. - № 5. - С. 59 - 62.

124. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия: учебник: в 2 т. / Пальцев М.А., Аничков Н.М. М.: Медицина, 2000. - Т. 1. - 528 с.

125. Петрова, O.A. О фитонцидных свойствах некоторых декоративных растений / O.A. Петрова // Бюл. Главн. бот. сада. 1955 - Вып. 21. - С. 69 - 71.

126. Подымова, С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени / С.Д. Подымова // Клинич. фармакология и терапия 1996. - Т. 5, №1. - С. 40 — 43.

127. Полунина, Т.Е. Лекарственные поражения печени / Т.Е. Полунина // Леч. врач 2005 - №3. - С. 69 - 72.

128. Получение и изучение физико-химических и гепатопротекторных свойств пектиновых веществ / Ю.К. Василенко и др. // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т.31, №6.-С.28- 29.

129. Поражения печени у токсикоманов / Л.Ю. Ильченко и др. // Гепатология — 2003. -№ 2. С. 22 - 26.

130. Посохова, Е.А. Микросомальная система печени и желчеобразование / Е.А. Посохо-ва // Эксперим. и клинич. фармакология 1995. - Т.58, № 1. - С. 73 - 77.

131. Посохова, Е.А. Микросомальная ферментная система печени и патология печени / Е.А. Посохова // Эксперим. и клинич. фармакология 1996. - Т.59, № 4. - С. 73- 79.

132. Результаты изучения биологической активности нового препарата ликаола / В.Г. Макаров и др. // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 2000. - № 1. - С. 47-50.

133. Роль антиоксидантной системы печени в предрасположенности крыс к гепатотокси-ческому действию этанола / М.И. Бушма и др. // Эксперим. и клинич. фармакология — 2003. -Т.66, № 1.-С. 60-63.

134. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению / И.В. Сорокина и др. — Новосибирск, 1997. 81 с.

135. Румянцева, Ж.Н. Поиски гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения / Ж.Н. Румянцева, Я.С. Гудивок // Раст. ресурсы — 1993. Т.29, Вып. 1-С.88-97.

136. Саратиков, A.C. Новые гепатопротекторы природного происхождения / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология 1995.-Т.58,№1. - С. 8- 10.

137. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при токсическом поражении печени D-галактозамином / A.C. Саратиков, Т.П. Новоженов // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 2003. - № 1. - С. 26-28.

138. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / A.C. Саратиков, Т.П. Новоженов, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология 2003. - Т.66, № 4. - С. 47- 49.

139. Саркисов, Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза / Д.С. Саркисов — М.: Медицина, 1997. 370 с.

140. Сейфула, Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р.Д. Сейфула, И.Г. Борисова // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, №6. - С. 3 - 10.

141. Сентебова, H.A. Предложения по унификации методов определения триглицеридов в сыворотке крови / H.A. Сентебова, Н.В. Салицкая // Унификация лабораторных методов исследований. М:, 1978. - Вып. 8. - С. 67 - 75.

142. Сернов, J1.H. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов Л.Н., Гацура B.B. М.: Медицина, 2000. - 351 с.

143. Серов, В.В. Воспаление : рук-во для врачей / Серов В.В., Пауков B.C. М.: Медицина, 1995.-640 с.

144. Серов, В.В. Существует ли алкогольный хронический гепатит / В.В.Серов // Архив патологии 1999. - №1. - С. 1-4.

145. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Технология новых промышленных химических веществ М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С. 47-51.

146. Системы ПОЛ и биотрансформации этанола в печени как маркеры предрасположенности к гепатотоксичности этанола / М.И. Бушма и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2002. - Т. 134, № 12. - С. 693 - 696.

147. Скакун Н.П. Сравнительная оценка гепатопротекторной активности флавоноидных препаратов / Н.П. Скакун // Врачеб. дело. 1988. - № 12. - С. 52 - 54.

148. Скакун Н.П. Тетрациклиновые поражения печени и их лечение / Н.П. Скакун, А.Н. Олейник // Врачеб. дело. 1984. - Т.11, № 11. - С. 91 - 95.

149. Скакун, Н.П. Использование антиоксидантов для лечения больных туберкулезом / Н.П. Скакун // Фармакология и токсикология 1991. - Т.54, № 1. - С. 80- 84.

150. Скакун, Н.П. Сезонные особенности гепатотоксичности тетрациклина / Н.П. Скакун, И.Ю. Высоцкий // Антибиотики. 1984. - Т. 29, № 1. - С. 42 - 45.

151. Скакун, Н.П. Состояние перекисного окисления липидов и желчеобразования при поражении печени парацетамолом / Н.П. Скакун, В.В. Шманько // Фармакология и токсикология 1984. - Т.29, № 4. - С. 105 - 109.

152. Скакун, Н.П. Экспериментальная фармакотерапия поражений печени, вызванных индометацином / Н.П. Скакун, Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология 1990. — Т.53, № 6. — С. 52-53.

153. Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом / Н.П. Скакун, С.Ф. Ковальчук // Фармакология и токсикология 1987. - Т.50, №3. - С. 97 - 99.

154. Скворцов, В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / • v В.В. Скворцов // Гепатология 2003. - № 3. - С. 7 - 13.

155. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. -392 с.

156. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов, производных биофла-воноидов и дубильных веществ / Л.В. Яковлева и др. П Эксперим. и клинич. фармакология -2001,-Т.64,№2. -С. 55-59.

157. Состояние глутатион-зависимой антирадикальной системы и процессов перекисного окисления липидов в различных тканях лабораторных животных при острых отравлениях тиопенталом натрия / С. И. Глушков и др. // Токсикологич. вестн 2002. - №1.-С.11-17.

158. Состояние системы глутатиона и активность некоторых NADPH-генерирующих ферментов в печени крыс при действии мелатонина в норме и при токсическом гепатите / А.Н. Пашков и др. // Бюл. эксперим, биологии и медицины. — 2005. Т. 139, № 5.- С. 520-524.

159. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник М: Астра-ФармСервис, 2000. - 532 с.

160. Спрыгин, В.Г. Влияние комплексного полифенольного препарата «Калифен» на процессы восстановления биохимических показателей печени после поражения этиловымспиртом / В.Г. Спрыгин, Н.Ф. Кушнерова // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 2002. -№4.-С. 22-26.

161. Сравнительная характеристика желчегонных и гепатопротекторных свойств отвара и ксантоновых соединений Halenia corniculata (L.) Cornaz и зависимости от их структуры / З.Г. Самбуева и др. // Раст. ресурсы 2000. - Вып. 3 - С. 70-77.

162. Сравнительное изучение гепатозащитных свойств холосаса, фламина и силибора / С.М. Дроговоз и др. // Фармакология и токсикология: Республ. межведомств, сб. Киев, 1990.-Вып. 23,-С. 60-63.

163. Степанюк, Г.И. Изониазидо-рифампициновый гепатит у крыс: коррекция нарушений с помощью винборона / Г.И. Степашок, C.B. Сергеев // Совр. проблемы токсикологии — 2001.-№3.-С. 95-96.

164. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии / Строев Е.А., Макарова В.Г М: Высш. шк., 1986.-231 с.

165. Сыров, В.Н. Влияние гальбановой кислоты на течение экспериментального гепатита / В.Н. Сыров и др. // Фармакология и токсикология 1990. - Т.53, №2. - С. 41 - 43.

166. Сыров, В.Н. Действие фитоэктдистероидов на желчеотделительную функцию печени в норме и при экспериментальном гепатите / В.Н. Сыров, А.Н. Набиев, М.Б. Султанов // Фармакология и токсикология 1986. - Т. 49, №3. - С 100 - 103.

167. Технология получения очищенной суммы флавоноидов из корней Pseudosophora alopecuroides и оценка ее гепатопротекторной и желчесекреторной активности / P.M. Ха-лилов и др. // Хим.-фармац. журн. Т. 39, №2 - С. 25 - 27.

168. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия / Ю.В. Муравьев и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2002. - Т. 11, № 2. - С. 94 - 96.

169. Травменова, Г.К. Цветоводство / Г.К. Травменова // Лениздат, 1970. - 575 с.

170. Триниус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Триниус Ф.П., Мо-хорт H.A., Клебанов Б.М. Киев : Здоров'я, 1975. - 240 с.

171. Тужилин, С.А. Метод определения фосфолипазы А в сыворотке крови / С.А. Тужи-лин, А.И. Салуэнья // Лаб. дело. 1975. - № 6. - С. 334 - 335.

172. Турищев, С.Н. Фитотерапия заболеваний гепатобилиарной системы / С.Н. Турищев // Фармация 2003 - №1. - С. 47 - 48.

173. Утешев, Б.С. Влияние эссенциале и рибоксина на иммуномоделирующие свойства эритроцитов при токсическом поражении печени / Б.С. Утешев, E.H. Конопля, И.Л. Ласкова // Эксперим. и клинич. фармакология 1997. - Т.60, № 4. - С. 53- 56.

174. Ушкалова, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарма-тека 2004. - Т.84, №6 - С. 45 - 55.

175. Фармакологическая регуляция антиоксидантами цитолиза гепатоцитов при острой интоксикации D-галактоз амина хлоридом / Л.Ф. Виноградова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1998. - Т.25, № 4. - С. 417- 419.

176. Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта из комплексного растительного средства тибетской медицины «Норбу-дун-тан» при повреждении печени этанолом / З.Г. Самбуева и др. // Раст. ресурсы 2001. - Вып. 2 - С. 75-79.

177. Флавоноиды листьев малины и ежевики и их антиоксидантная активность / B.C. Никитина и др. // Хим.- фармац. журн. 2000. - Т.34, №11. - С.25 - 27.

178. Хазанов, А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнторологии, гепатологии и колопроктологии. 2002 -№2.-С. 6-15.

179. Хазанов, А.И. Функциональная диагностика болезней печени / А.И. Хазанов 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1988. - 304 с.

180. Хазанов, В.А. Митохондриальные эффекты в механизме антигипоксического действия экстракта шлемника байкальского / В.А. Хазанов, P.P. Сайфутдинов // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1999. - Т. 128, № 9. - С. 327 - 329.

181. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России / В.А. Егоров и др. // Фармация. 1999.- №6.-С.23-25.

182. Чернух, A.M. Микроциркуляция / Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. -М.: Медицина, 1984. 432 с.

183. Чумаков, В.Н. Количественный метод определения активности цинк-, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале / В.Н.Чумаков, Л.Ф. Осин-ская // Вопр. мед. химии 1977. - № 5. - С. 712 - 716.

184. Чучалин, B.C. Фармакологические и токсикологические аспекты разработки новых гепатотропных препаратов природного происхождения: автореф. дис. д-ра фармац. наук.: 14.00.25; 15.00.01 / Чучалин B.C. -Пятигорск, 2003.-41 с.

185. Шакиров, Д.Ф. Состояние системы перекисного окисления липидов в организме экспериментальных животных после воздействия циклических углеводородов / Д.Ф. Шакиров, Д.А. Еникеев // Патол. физиология и эксперим. терапия 2003. - №1. — С. 26 - 28.

186. Шантанова, Л.Н. Влияние препарата нефрофита на функциональное состояние печени и почек при интоксикации тетрахлорметаном / Л.Н. Шантанова, С.М. Николаев, А.Г. Мондодоев // Раст. ресурсы 1997. - Вып. 3 - С. 76-80.

187. Шараев, П.Н. Метод определения свободного и связанного оксипролина в сыворотке крови / П.Н. Шараев // Лаб. дело 1981. - № 5. - С. 283 - 285.

188. Шарипов, К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите / К.О. Шарипов // Вопр. мед., биол. и фармац. химии -2002. -№ 3. С. 40-44.

189. Экспериментально-клиническое изучение гастропротекторного и холеретического эффектов фитопрепарата «Эликсир Демидовский» / В.Г. Макаров и др. // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 1998. - № 2. - С. 38 - 41.

190. Эндогенные факторы, ответственные за чувствительность крыс к гепатотоксичности этанола / М.И. Бушма и др. // Токсикол. вестн.- 2002. № 5. - С. 23 - 27.

191. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / A.C. Саратиков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 1996. - Т.59, № 1. -С. 24- 26.

192. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени / Л.В. Яковлев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология -1998.-Т.61,№6.-С. 48- 50.

193. Яковенко, Э.П. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2002. -№1. —С. 84-87.

194. Яремий, И.Н. Гепатозащитные свойства экстракта родиолы жидкого / И.Н. Яремий, Н.Ф. Григорьева // Эксперим. и клинич фармакология 2002. - Т.65, № 6. - С. 57 - 59.

195. Action of artichoke extract against ССЦ-induced hepatotoxicity / T. Adzet et al. // Acta pharm. Jugosl. 1987. - Vol. 36, № 3. - P. 183 - 187.

196. Antioxidant activity of natural flavonoids is governed by number and location of aromatic hydroxyl groups / Chen Z.Y. et al. // Chemistry and physics of lipids 1996. - Vol. 79. - P. 157- 163.

197. Antioxidant and hepatoprotectiv effect of Bauhinia racemosa agains paracetamol and carbon tetrachloraide indused liver damage in rats / M. Gupta et al. // Iranian journal of pharmacology and therapeutics 2004. - Vol. 3, № 1. - P. 12 - 20.

198. Asha, V.V. Preliminary studies on the hepatoprotective activity of Mamordica subangulata and Naragamia alata / V.V. Asha // Indian journal of pharmacology-2001 .-Vol.33.-P.276 — 279.

199. Baicalein and baicalin are potent inhibitors of angiogenesis: Inhibition of endothelial cell proliferation, migration and differentiation / J.J. Liu et al. // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 106, №4.-P. 559-565.

200. Berger, J. Is Silimarin hepatoprotective in alcoholic liver disease? / J. Berger, K.V. Kowd-ley // J. Clin. Gastroenterolo. 2003. - Vol. 37, №4. - P. 278 - 279.

201. Bioflavonoids classification, pharmacological, biochemical effects and therapeutic potencial / K.R. Narayana et al. // Indian journal of pharmacology 2001. - Vol. 33. - P. 2 - 16.

202. Bragdon, J.H. Method for extraction of serum lipids / J.H. Bragdon, P.W. Sunderman // Lipids and the steroid hormones in clinical medicine. Philodelphia; Monreal, 1960. - P. 278.

203. Breinholt, V. Differential effects of dietary flavonoids on drug metabolizing and antioxidant enzymes in female rat / V. Breinholt, S.T. Lauridsen, L.O. Dragsted // Xenobiotica. 1999. - Vol.29, N. 12.-P. 1227-1240.

204. Buxton, N.D. Vascular actions of the polyphenolic catechin gallate EGCG: endothelium-dependent contraction and relaxation / N.D. Buxton, R.A. Kaiser, I.L. Buxton // Proc. West. Pharmacol. Soc. 2003. - Vol.46, № 3 . - P. 37 - 38.

205. Catapano, A. L. Antioxidant effect of flavonoids / A.L. Catapano // Angiology. -1997. -Vol. 48, № 1. P.39-44.

206. Cherubini, A. Black tea increases the resistance of human plasma to peroxidation in vitro, but not ex vivo / Cherubini A., Beal M.F., Frei B. // Free radical biology and medicine 1999. -Vol. 27, №3/4.-P. 381 -387.

207. Degradation of flavonoid aglycones by rabbit, rat and human fecal flora / Y.T. Lin et al. // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 26, № 5. - P. 747 -751.

208. Dietary flavonoids modulate PCB-induced oxidative stress, CYP1A1 induction, and AhRDNA binding activity in vascular endothelial cells / P. Ramadass et al. // Toxicol. Sci. 2003. - Vol.76, № 1. - P. 212-219.

209. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidacion and membrane permeability transition in mitochondria / Santos A.C. et al. // Free radical biology and medicine 1998. -Vol. 24,№7.-P. 1455- 1461.

210. Flavonoids of Inula britannica hrotect cultured cortical cells from necrotic cell death induced by glutamate / Kim S.R. et al. // Free radical biology and medicine 2002. — Vol. 32, №7.-P. 596-604.

211. Gordon, M.H. Antioxidant activity of flavonoids isolated from Licorice / Gordon M.H., Ah J // J. Agric. Food Chem. 1995. - Vol. 43. - P. 1784 - 1788.

212. Green tea modulation of the biochemical and electric properties of rat liver cells that were affected by ethanol and aging / I. Dobrzynska et al. // Cellular and molecular biology letters -2004.-Vol. 9.-P. 709-721.

213. Grover, P.L. Glutatione-S-transferases in detoxication ./ P.L. Grover //Biochim. Soc. Trans. 1982. - Vol.10, №5. - P. 80 - 82.

214. Handa, S.S. Natural products and plants as liver protective drugs / S.S. Handa, A. Scharma, K.K. Chakraborti // Fitoterapia. —1986. Vol. 57, № 5. - P. 307 - 351.

215. Hepatoprotective activity of polyhydroxylated 2-styrylchromones against tert-butylhydroperoxide induced toxicity in freshly isolated rat hepatocytes / E. Fernandes et al. // Arch Toxicol. 2003. - Vol.77, № 9. - P. 500 - 505.

216. Hepatoprotective effect of Foeniculum vulgare essential oil: A carbon-tetrachloride induced liver fibrosis model in rats / H. Ozbek et al. // Scand. J. lab. Anim. Sci. 2004. - Vol. 31-P.9-17.

217. Hepatoprotective effect of Rooibos Tea (Aspalathus linearis) jn CCU-induced liver damage in rats / O. Ulicna et al. // Physiol. Res. 2003. - Vol. 52. - P. 461 - 466.

218. Hepatoprotective effect of Epaltes divaricata extract on carbon tetrachloride induced hepa-totoxici in mice / R.P. Hewawaasam et al. // Indian J Med Res 2004. - Vol. 120 - P. 30 - 34.

219. Ilavarasan, R. Anti-inflamatori and antioxidant activities of Cassia Linn bark extract / R. Ilavarasan, M. Mallika, S. Venkataraman // Afr. J. Trad. 2005 - №2. - P. 70 - 85.

220. Isobutrin and butrin, the antihepatotoxic prenciples of Butea monosperma flowers / H. Wagner et al. // Planta Med. 1986. - № 2. - P. 77 - 79.

221. Lee, S.E. Antioxidant activity of extract from Euryale ferox seed / Lee S.E., Ju E.M., Kim L.H. // Experimental and molecular medicine 2002. - Vol. 34, №2. - P. 100 - 106.

222. Lotito, S.B. Relevance apple polyphenols as antioxidant in human plasma: contrasting in vitro and vivo affect / S.B. Lotito, B. Frei // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol. 36, N. 2. P. 201-211.

223. Miller, G.L. Protein determination for barge numbers of samples / G.L. Miller // Anal. Chem. 1959. - Vol. 35, №5. - P. 964-966.

224. Montgomery, R. Determination of glycogen / R. Montgomery // Arch. Biochem. Biophys. 1957. - Vol. 67, №2. - P. 378.

225. Murota, K. Antioxidative flavonoid quercetin: implication of its intestinal absorption and metabolism/ K. Murota, J. Terao // Arch. Biochem. Biophys.-2003. Vol. 417,№1. - P. 12 - 17.

226. Ohkawa, H. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thyobarbituric acid reaction / H. Ohkawa, N. Ochihi, K. Vagi // Anal. Biochem.- 1979. Vol.95, № 2. - P. 351-358.

227. Peng, I.W. Flavonoid structure affects the inhibition of lipid peroxidation in Caco-2 intestinal cells at physiological concentrations / I.W. Peng, S.M. Kuo // J. Nutr. 2003. - Vol. 133, №7.-P. 2184-2187.

228. Pierce, S. Glutathione peroxidase activities from rat liver / S. Pierce, A.L. Tappel // Bio-chim. et biophys. Acta. 1978. - Vol. 523, № 1. - P. 27 - 36.

229. Potapovich, A.I. Comparative study of antioxidant properties and cytoprotective activity of flavonoids / A.I. Potapovich, V.A. Kostyuk // Biochemistry (Mosc). 2003. - Vol.68, № 5. - P. 514-519.

230. Protective effects of cyanidin-3-O-glucoside from blackberry extract against peroxynitrite-induced endothelial dysfunction and vascular failure. / I. Serraino et al. // Anticancer Res. — 2003.-Vol. 73, №9.-P. 1097-1144.

231. Protective effects of flavonoids contained in the red vine leaf on venular endothelium against the attack of activated blood components in vitro / S. Nees et al. // Arzneimittelfor-schung.-2003.-Vol.73, № 12.-P. 1599- 1607.

232. Quantitative structure-activity relationship analysis of phenolic antioxidants. / E. J. Lien et al. // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 26, № 3/4. P. 285 - 294.

233. Quercetin is recovered in human plasma as conjugated derivatives which retain antioxidant properties / C. Manach et al. // FEBS Letters 1998. - Vol. 426, N. 3. - P. 331-336.

234. Quercetin, a flavonoid antioxidant, prevents and protects against ethanol-induced oxidative stress in mouse liver / M.F. Molina et al. // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol.26, № 10. - P. 1398- 1402.

235. Ratty, A.K. Effects of flavonoids on nonenzymatic lipid peroxidation: structure activity relationship / A.K. Ratty, N.P. Das // Biochem. Med. and Metab. Biol. - 1988. - Vol. 39, № 1. -P. 69-79.

236. Rudofsky, G. Improving venous tone and capillary sealing. Effect of a combination of Ruscus extract and hesperidine methyl chalcone in healthy probands in heat stress ./ G. Rudofsky // Fortschr. Med. 1989. - Vol. 107, № 19. - P. 52, 55 - 58.

237. Sedlak, J. Estimation of total, protein-bound, and non-protein sulfhydryl groups in a tissue with Ellman's reagent / J Sedlak, R.H. Lindsay // Anal. Biochem. 1968. - Vol.84, №25. - P. 192-205.

238. Sesamum indicum L. ve Apium graveolens L. ekstreleri karboplatin hepatotoksisitesin kars koruyucu mu? / H. Ozbek er al. // Genel Tip Derg. -2004. Vol. 14, №2. - P. 49 - 55.

239. Silymarin protection against hepatic lipid peroxidation by acute ethanol intoxication in the rat / A. Valenzuela et al. // Biochem. Pharmacol. 1985. - Vol. 34, № 12. - P. 2209 - 2212.

240. Silymarin retards the progression of alcohol-induced hepatic fibrosis in baboons / C.S.Lieber et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol.37, № 4. - P. 336 - 339.

241. Studies on essential oils. Part 35: chemical and biocidal investigations on Tagetes erecta leaf volatile oil / G. Singh et al. // Flavour Fragr. J. 2003. - Vol. 18. - P. 62 - 65.

242. Studies on protective effect of total flavonoids of Astragalus on liver damage paracetamol-inducedby / Wang D.Q. et al. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2001. - Vol. 26, №7. - P. 483 -486.

243. Trinder, P. Antioxidant activity flavonoids / P. Trinder // Ann. Clin. Biochem. 1969. -Vol. 6, №.2.-P. 24.

244. Tripathi, V.D. Flavonoids in biology and medicine / V.D. Tripathi, R.P. Rastogi // J. Sci. Ind. Res. 1981. Vol. 40, № 2. - P. 116-124.

245. Uchiyama, M. Determination of Malonaldehyde Precursor in Tissues by Thiobarbituric Acid Test / M. Uchiyama, M. Mihara // Anal. Biochem. 1978. - Vol.94, № 86. - P. 271 - 278.

246. Uses and properties of citrus flavonoids / O. Garcia et al. // J. Agric. Food Chem. 1997. - Vol. 45,N.12. - P. 4505 -4515.

247. Valenzuela, A.Differential effect of silybin on the Fe -ADP and t-bytyl hydroperoxide-induced microsomal lipid peroxidation / A. Valenzuela, N. Guerra.// Experientia. 1986. - Vol. 42, №2.-P. 139-141.

248. Wei, F. Studies on the chemical constitutens of Vicia amoena Fisch. / Wei F., Yan W.M. // Yao Xue Xue Bao. 1997. - Vol.32, № 10. - P. 765 - 768.

249. Yones, M. Inhibitory action of some flavonoids on enhanced spontaneous lipid peroxidation following glutathione depletion / M. Yones, C.P. Siegers // Planta Med. 1981. - Vol. 43, № 3. - P. 240-244.

250. Younes, M. Glutatione-S-transferase activities in rat liver: effect of some factors influencing the metabolism of xenobioticy / M. Younes, R. Schlichting, C.P. Siegers // Pharmacol. Res. Communs.- 1980.- Vol.12, № 2. P. 115-128.

251. Younes, M. Interralation between lipid peroxidation and other hepatotoxic events / M. Younes, C.P. Siegers // Biochem. Pharmacol. 1984. - Vol. 33, № 3. - P. 2001 - 2003.

252. Zakowski I.I. Purification and properties of rat liver mitochondrial glutathione peroxidase / I.I. Zakowski, A.L. Tappel //Biochim. et biophys. Acta. 1978. - Vol.526, №1. - P. 65 - 76.