Фармакогностическое изучение и стандартизация травы и экстракта сухого володушки золотистой (Bupleurum aurei Fisch.) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Канунникова, Юлия Сергеевна

• Канунникова, Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Канунникова, Юлия Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ. ВОЛОДУШКА ЗОЛОТИСТАЯ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ЭФФЕКТОМ.

1.1 Заболевания печени: этиология, патогенез и современные направления терапии. Анализ рынка гепатопротекторных средств

1.2 Растения рода Володушка (Вир1еигит) в народной и официнальной медицине. История применения и изучения травы Володушки

17

золотистои

1.3 Ботаническое описание внешних признаков Володушки золотистой, ареал обитания, сроки и правила заготовки

1.4 Современные аспекты технологии и стандартизации сухих

94

экстрактов из лекарственного растительного сырья

Выводы по главе 1

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СЫРЬЯ ВОЛОДУШКИ ЗОЛОТИСТОЙ И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА.

3.1 Исследование морфологических признаков сырья, возможные

примеси

3.2 Исследование микроскопических признаков сырья

3.3 Разработка физико-химических методов контроля качества травы

Володушки золотистой. Установление номенклатуры и норм числовых показателей

3.4 Разработка методики определения подлинности и количественного определения фенольных соединений в сырье

3.5 Изучение содержания флавоноидных соединений в траве Володушки золотистой, собранной в разных местах произрастания...

3.6 Изучение стабильности в процессе хранения

3.7 Разработка нормативной документации на сырье. 64 Выводы по главе 3

ГЛАВА 4. ФОТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТРАВЫ ВОЛОДУШКИ ЗОЛОТИСТОЙ.

4.1 Определение флавоноидов

4.2 Определение фенолкарбоновых кислот

4.3 Определение дубильных веществ

4.4 Определение сапонинов

4.5 Определение полисахаридного комплекса

4.6 Определение содержания аскорбиновой кислоты

4.7 Определение аминокислотного состава

4.8 Определение микроэлементного состава

4.9 Определение компонентного состава образца травы при экстракции

н-гексаном

Выводы по главе 4

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ СУХОГО ЭКСТРАКТА ВОЛОДУШКИ ЗОЛОТИСТОЙ.

5.1 Определение технологических характеристик травы Володушки золотистой (товароведческий анализ)

5.2 Изучение влияния параметров экстрагирования на эффективность извлечения БАВ. Подбор оптимальных параметров экстракции

5.3 Изложение технологического процесса получения Володушки

золотистой экстракта сухого

5.4 Изучение физических свойств экстракта сухого

5.5 Изучение стабильности при хранении экстракта сухого

Выводы по главе 5

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА СУХОГО ЭКСТРАКТА И РАЗРАБОТКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЕГО КАЧЕСТВА.

6.1 Изучение качественного и количественного состава биологически активных веществ сухого экстракта

6.1.1 Определение флавоноидов

6.1.2 Определение фенолкарбоновых кислот

6.1.3 Определение дубильных веществ

6.1.4 Определение сапонинов

6.1.5 Определение полисахаридного комплекса

6.1.6 Определение содержания аскорбиновой кислоты

6.1.7 Определение аминокислотного состава

6.1.8 Определение микроэлементного состава

6.2 Разработка методик стандартизации сухого экстракта Володушки золотистой

6.2.1 Определение подлинности сухого экстракта

6.2.2 Количественное определение суммы фенольных соединений

6.3 Разработка нормативной документации на сухой экстракт

Выводы, по главе 6

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 Современные лекарственные средства с

гепатопротекторным эффектом на рынке РФ

Приложение 2 ФСП «Трава Володушки золотистой»

Приложение 3 ТУ «Сухой экстракт травы Володушки золотистой»

Приложение 4 Внедрение результатов исследования в учебный процесс

кафедры ОФ и БМТ РУДН

Приложение 5 Лабораторный регламент на производство экстракта

сухого

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогностическое изучение и стандартизация травы и экстракта сухого володушки золотистой (Bupleurum aurei Fisch.)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время наблюдается рост числа заболеваний гепатобилиарной системы среди населения. Это является следствием несбалансированного и нерегулярного питания, неблагоприятных факторов экологии, стрессов, а также бесконтрольного приема медикаментов.

В комплексной терапии и для профилактики данной группы заболеваний широко используется ряд лекарственных растений (расторопша пятнистая, солянка холмовая, артишок). В связи с увеличением числа заболеваемости поиск лекарственного растительного сырья, обладающего комплексным воздействием на пораженные ткани печени, высокой терапевтической активностью и низкой токсичностью является актуальным направлением фармацевтической науки.

Растения рода Володушка (Bupleurum) известны человечеству с древнейших времен и до нашего времени активно используются в медицине стран Юго-Восточной Азии (В. chinensis, В. falcatum) в качестве гепатопротекторных средств. На территории России также произрастают ряд видов рода Bupleurum. Володушка многожильчатая (ВФС 42-580-76) использовалась как сырье для получения препарата "Буплерин" [72, 73], обладающего Р-витаминной активностью. Самарскими учеными (Кривенчук П.Е. и др.) разрабатывалась технология производства препарата "Пеквокрин", сырьем для которого служила володушка круглолистная [64, 65]. В настоящее время также известны ряд Биологически активных веществ (БАД) гепатопротекторного действия на основе сырья володушки многожильчатой, такие как Гепато Транзит, Овесол (ЗАО "Эвалар") и др. [127].

На основании информационно-аналитического анализа для детального изучения нами выбрана трава Володушки золотистой (В. аигеит), произрастающую на территории РФ и имеющую на сегодняшний день стабильную сырьевую базу в природе. Кроме того, на территории республики Башкортостан Мингажаевой A.M. проводились работы по введению володушки золотистой в культуру.

По данным автора Володушка золотистая более технологично вводится в культуру, чем многожильчатая, имеет большую (в четыре раза) наземную массу растений, что важно при создании промышленных запасов растения. Семена Володушки золотистой лучше, чем семена Володушки многожильчатой всходят при озимом посеве. Если ориентироваться на природные запасы этого растения, то Володушку золотистую заготавливать проще, так как Володушка многожильчатая произрастает в труднодоступных для заготовки горных районах [85, 86, 87].

Проводились фитохимическое изучение данного растения (из листьев был выделен гликозид флавоноловой группы) [43, 44, 45, 101], научно доказана фармакологическая активность как гепатопротекторного и желчегонного средства [10, 18, 28, 54, 90, 96, 97, 112, 113], проведены работы по ботанико-ресурсным исследованиям [92].

Учитывая все представленные преимущества, Володушка золотистая выбрана перспективным видом, заслуживающим внимания и подлежащим детальному фармакогностическому изучению.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является изучение травы Володушки золотистой и разработка современных методов стандартизации качества ЛРС и экстракта сухого.

Для достижения цели работы поставлены следующие задачи:

1. Провести фармакогностическое изучение Володушки золотистой травы, установить диагностически значимые признаки в макро- и микроскопическом строении сырья.

2. Определить качественный состав и оценить содержание основных групп биологически активных веществ в сырье.

3. Разработать методики стандартизации сырья Володушки золотистой.

4. Установить закономерности экстракции БАВ Володушки золотистой травы; разработать технологическую схему получения экстракта сухого,

обеспечивающую максимальный выход БАВ из сырья, в конечном итоге готового продукта со стабильными показателями качества;

5. Исследовать химический состав, технологические свойства и разработать показатели качества для Володушки золотистой экстракта сухого;

6. Разработать и оформить проект ФС на Володушки золотистой траву, ТУ на Володушки золотистой экстракт сухой, лабораторный регламент на производство Володушки золотистой экстракта сухого.

Научная новизна

Впервые проведено фармакогностическое изучение травы Володушки золотистой и выявлены диагностически значимые признаки в анатомическом строении: тонкополосатый стебель, листья трех типов, сизоватый налет на нижней стороне листа, обнаружены многоугольные клетки эпидермиса со слегка извилистыми стенками с четковидными утолщениями боковых стенок, секреторные ходы с коричневым содержимым по краю листа и вдоль крупных жилок.

Изучен качественный состав основных групп БАВ (флавоноидные соединения, фенолкарбоновые кислоты, дубильные вещества, сапонины, полисахариды) в ЛРС и экстракте сухом. Разработаны методики стандартизации Володушки золотистой травы и экстракта сухого с использованием комплекса физико-химических методов анализа. Разработана технология получения экстракта сухого.

Практическая значимость результатов исследования

На основании проведенных исследований разработаны проект ФС на Володушки золотистой траву, ТУ на Володушки золотистой экстракт сухой, а также лабораторный регламент на производство Володушки золотистой экстракта сухого и акт внедрения в учебный процесс кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, постановки целей и задач, выбора объекта исследования, проведения экспериментальных исследований, обобщения полученных данных и их статистической бработки.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 5. «Изучение вопросов рационального использования ресурсов лекарственного растительного сырья с учетом влияния различных факторов на накопление биологически активных веществ в сырье», 6. «Изучение химического состава лекарственного растительного сырья, установление строения, идентификация природных соединений, разработка методов выделения, стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных форм на его основе».

Апробация работы

Основные положения работы докладывались и обсуждались на:

> Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием "Молодая фармация - потенциал будущего" (Санкт-Петербург, 2011);

> 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Молодежная наука и современность" (Курск, 2011);

> Конференции Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2011);

> Седьмой международной научной конференции "Современные проблемы гуманитарных и естественных наук" (Москва, 2011);

> Научно-практической конференции "Наука и современность - 2011", (Новосибирск, 2011);

> Международной научно-практическая конференции "В мире научных открытий" (сентябрь, 2011);

> 7-й Всероссийской научной конференции с международным участием "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2011);

> Международной конференции "Актуальные проблемы изучения растений", (Баку, 2011);

> Первой Научно-Практической конференции аспирантов и молодых ученых "Молодые ученые и фармация XXI века" (Москва, 2013);

> Второй Международной Научно-Практическая Конференции "Актуальные вопросы медицины" (Баку, 2013);

г- Международной научной конференции "Новые задачи современной медицины" (Санкт-Петербург, 2013);

> Всероссийской научно-практической конференции "Здравоохранение: образование, наука, инновации" (Рязань, 2013);

> 6-й Международной научной конференции "Традиционная медицина: пути интеграции с современным здравоохранением" (Улан-Удэ, 2013);

> 8-й Всероссийской научной конференции с международным участием и школе молодых ученых "Химия и технология растительных веществ" (Калининград, 2013);

> международной научно-практической конференции «От растения к препарату: традиции и современность» (к 95-летию со дня рождения проф. А. И. Шретера) ( Москва, 2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, которые отражают основное содержание диссертационной работы, из них 4 в ведущих изданиях, рекомендуемых ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты фармакогностического изучения травы Воло душки золотистой, установление макроскопических и микроскопических диагностических признаков, а также технологических характеристик Володушки золотистой травы.

2. Результаты исследований качественного состава и количественное содержание БАВ Володушки золотистой травы.

3. Методики стандартизации Володушки золотистой травы.

4. Результаты исследований по установлению закономерностей выхода БАВ от основных факторов, влияющих на процессы экстрагирования.

5. Разработка способа производства Володушки золотистой экстракта сухого, определение его физико-химических и технологических свойств.

6. Результаты разработки методики стандартизации экстракта сухого.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 181 страницах, содержит 50 таблиц и 58 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав, посвященных экспериментальным исследованиям, выводов, списка литературы и 5 приложений. Список литературы содержит 222 источников, в том числе 79 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ. ВОЛОДУШКА ЗОЛОТИСТАЯ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ

ЭФФЕКТОМ

1.1 Заболевания печени: этиология, патогенез и современные направления терапии. Анализ рынка гепатопротекторных средств

На протяжении жизнедеятельности организма человека важную роль играет печень, которая учавствует в процессах кроветворения, углеводного обмена, синтезе холестерина, желчных кислот и билирубина, продукции и секреции желчи, а также выполняет детокикационную функцию. Патология печени приводит к замедлению процессов биотрансформации лекарственных средств (ЛС), что ведет к проявлению побочных эффектов. Кроме того, несбалансированное питание, стрессы, заболевания ведут к функциональной недостаточности печени, проявляющейся в нарушении жизнедеятельности гепатоцитов, уменьшение выработки и активности ферментов, а также физиологического течения биохимических реакции. В результате детоксикационная функция печени нарушается, выброс токсических веществ активируется, в результате чего нарушается общая регуляция обмена веществ в организме человека [47, 56].

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлен широкий спектр препаратов для лечения печени и защиты клеток печени от неблагоприятных факторов внешней среды. Целью исследования является анализ рынка лекарственных средств гепатопротекторного действия (приложение 1).

Гепатопротекторы - разнородная группа лекарственных препаратов (ЛП), препятствующая разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов [107].

Среди них можно выделить три основные группы:

1. Препараты синтетического происхождения (аминокислоты, витамины и их производные, препараты на основе урсодиоксихолевой кислоты)

2. Фитопрепараты (на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) и содержащие эссенциальные фосфолипиды сои)

3. Препараты животного происхождения (на основе гидролизата печени крупного рогатого скота)

Помимо аллопатических препаратов на рынке представлены также гомеопатические препараты, изготовленные на основе сырья растительного, животного, минерального происхождения путем разведения и потенцирования, обладающие комплексным воздействием на клетки печени.

Также можно отметить довольно обширную группу биологически активных добавок (БАД) как растительного, так и животного происхождения.

Синтетические препараты (аминокислоты, витамины и их производные на основе урсодиоксихолевой кислоты) играют важнейшую роль в биохимических реакциях, участвуют в биосинтезе фосфолипидов. Применение данной группы ЛВ усиливает элиминацию свободных радикалов и других токсичных метаболитов из гепатоцитов, стимулируют процессы регенерации гепатоцитов.

Урсодиоксихолевая кислота - гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкого кишечника. На фоне приема препаратов на основе урсодиоксихолевой кислоты уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. Урсодиоксихолевая кислота обладает антиоксидантным--действием, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию, оказывает гепатопротекторный, антихолестатический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, литолитический и антиапоптический эффекты. Урсодиоксихолевая кислота снижает уровень холестерины в желчи за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь, повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним

жидких кристаллов, снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот.

Большая часть препаратов и БАД растительного происхождения, на сегодняшний день существующх на рынке, содержат экстракт Расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин. Сам силимарин представляет собой смесь трех изомерных соединений - силибинина, силикристина и силидианина. Все изомеры имеют фенилхроманоновую структуру (флаволигнаны). Основным компонентом по содержанию и по клиническим эффектам (мембранопротективный, антиоксидантный, метаболический) является силибинин. Силибинин оказывает мембраностабилизирующее действие на клетки печени, что приводит к повышению сопротивляемости мембран и снижению потерь составных веществ клетки. Для стабилизации мембан также имеют значение антиоксидантные и метаболические свойства силибинина. Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов [37, 107, 108].

Также популярны препараты на основе экстракта артишока, содержащего фенольное соединение цинарин в сочетании с фенолокислотами: кофейной, хлорогеновой. Кроме того экстракт артишока содержит каротин, витамины группы В, аскорбиновую кислоту, инулин. Активизирует функциональную деятельность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов, влияет на липидный обмен, повышает антитоксическую функцию печени. Однако артишок посевной - сырье зарубежного производства, в настоящее время ведется разработка методов культивирования в Краснодарском крае [131, 134].

Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды сои восстанавливают структуру и функции клеточных мембран и обеспечивают торможение процесса деструкции клеток, поэтому их использование при заболеваниях печени является патогенетически обоснованным. Гепатопротективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул фосфолипида в фосфолипидный бислой мембран поврежденных гепатоцитов, что приводит к восстановлению его барьерной функции.

Физиологические функции эссенциальных фосфолипидов заключаются в поддержании реологических показателей и восстановлении мембран, антиоксидантном действии, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что проявляется антифибротическим эффектом.

Препараты животного происхождения изготовлены на основе гидролизата печени крупного рогатого скота. Механизм репаративного действия связан с наличием в составе гидролизата аминокислот, низкомолекулярных метаболитов и фрагментов ростовых факторов печени, которые оказывают детоксикационное действие на клетки печени и восстанавливают функциональную активность гепатоцитов.

Согласно номенклатуре лекарственных средств на сегодняшний день существует порядка 342 наименований препаратов, обладающих гепатопротекторным действием (лекарственные препараты, включая торговые наименования и БАД) [75, 126, 127, 128].

На основе сегментации рынка гепатопротекторов (рис. 1) можно увидеть, что наибольшую часть рынка занимают БАДы (порядка 73 % от общего количества торговых наименований), на втором месте лекарственные препараты растительного происхождения (порядка 14 %), 7 % приходятся на долю препаратов синтетического происхождения, 2 % - лекарственные препараты животного происхождения и 4 % - гомеопатические препараты.

Сегментация рынка гепатопротекторов в РФ.

Препараты синтетичвско го происхо^ения

7%

Биологически активные добавки

73%

Препараты растительного происхождения 1-4%

Препараты животного происхождения

2%

Гомеопатические препараты 4%

Рисунок I - Сегментация рынка гепатопротекторов в Р.Ф.

Анализ рынка лекарственных препаратов и БАД на основе лекарственного растительного сырья (рис. 2) показывает, что БАД (преимущественно российского производства) составляют 83 % рынка, остальные 17 % занимают лекарственные препараты (среди которых преобладают препараты зарубежного производства).

Рисунок 2 - Соотношение ЛП и БАД растительного происхождения на фармацевтическом рынке

На основании изучения ассортимента гепатопротекторных средств, зарегистрированных в Российской Федерации установлено, что в настоящее время на рынке лидируют БАД, предназначенные для поддержания функции гепатобилиарной системы, преимущественно отечественного производства. Доля зарегистрированных лекарственных препаратов значительно меньше, среди них преобладают оригинальные препараты и дженерики зарубежного производства.

Основными действующими веществами лекарственных препаратов являются аминокислоты, витамины и их производные, урсодиоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды сои. Состав фитопрепаратов ограничен и в основном представлен экстрактами, полученными из расторопши пятнистой и артишока.

В связи с этим актуальной задачей современной фармации является поиск новых видов лекарственных растений, обладающих гепатопротекторным действием, а также изучение и стандартизация растений известных народной

Соотношение ЛП и БАД растительного происхождения на фармацевтическом рынке.

Лекарственные препараты

17%

Б иологически активные добавки 83%

медицине с целью разработки новых лекарственных средств и расширения их номенклатуры.

1.2 Растения рода Володушка (Bupleurum) в народной и официнальной медицине. История применения и изучения травы Володушки золотистой

Володушка {Bupleurum) семейства зонтичные — Apiaceae (Umbelliferae) - род растений, насчитывающих в мировой флоре порядка 150 видов. С давних времен в народной медицине виды володушки применяются как противовоспалительное, ранозаживляющее, слабительное и стимулирующее средство, виды Володушки знамениты как гепатопротекторные и желчегонные средства при заболеваниях печени и желчного пузыря.

В странах Юго-восточной Азии (Китай, Корея, Япония) официнальны такие виды володушек, как Bupleurum scorzioneri folium L. (Володушка козелецелистная), Bupleurum chinensis L. (Володушка китайская), Bupleurum falcatum L. (Володушка серповидная) [178, 180, 200]. На основе этого лекарственного растительного сырья произведены ряд препаратов, применяемых в медицине стран Азии, к примеру пилюли Ху Ганн Лянь, пилюли Драконья желчь, Чай-ху, Сайко, Premixx-S, Bupleurum-Root, и ряд других.

Официнальным сырьем в России является володушка многожильчатая Bupleurum multinerve DC., [ВФС 42580-76], включенная в реестр лекарственных средств как сырье для получения препарата «Буплерин», обладающего Р-витаминной активностью для терапии заболеваний, сопровождающихся нарушениями проницаемости стенок, сосудов (капилляротоксикоз, отеки сосудистого происхождения, кровоизлияния в сосудистое русло) [30].

Володушка многожильчатая также входит в состав биологически активных добавок к пище: Гепатохолан, Гепастронг, Гепатон-2, Гепарон, Гербамарин (печеночный), Овесол, Гепатотранзит, Фитогепаксан.

Самарскими учеными (П.Е. Кривенчук и др., 1975) был предложен препарат с желчегонным эффектом названием "Пеквокрин", сырьем для которого служила Володушка круглолистная [64, 65].

На территории России согласно литературным данным произрастает более 20 видов рода Володушка. Многие из них с давних времен применяются в народной медицине.

Первые данные по изучению растений рода Володушка были получены Вограликом В.Г. в Томске в 1941 г. [27]. На основании полученных экспериментальных данных был доказан желчегонный эффект Володушки, а в ходе дальнейших исследований были не только подтверждены данные о желчегонном действии Володушки козелецелистной, но и обнаружено, что она несколько уступает по активности другим видам - Володушке золотистой и Володушке многожильчатой. В литературе также отмечены желчегонный, ранозаживляющий, противовоспалительный, жаропонижающий, липолитический эффекты растний рода Володушка. Ученые, изучавшие химический состав и терапевтическую эффективность видов Володушки, обнаружили в траве и подземных органах сапонины, эфирные масла, алкалоиды, дубильные вещества, спирт рибит, аскорбиновую кислоту, каротин. Кроме того в растениях рода володушка найдены флавонолы (кверцетин, изорамнетин, рутин, изокверцетин, нарциссин) [43, 44, 45, 81, 82, 101, 116]. Российские ученые [20, 64, 67, 70] объясняют фармакологическую активность видов рода Bupleurum преимущественным действием флавоноидов, зарубежные [175, 185, 196] связывают эффект с наличием тритерпеновых гликозидов (сайкосапонинов, буплерозидов). Кроме того российскими и зарубежными фармакологами и клиницистами опытным путем доказаны желчегонное, противовоспалительное, секреторное, капиляроукрепляющее действия комплекса биологически активных веществ растений рода Bupleurum [8, 9, 10, 20, 22, 27, 54, 65, 69, 70, 71, 72, 73, 90, 96, 97].

Под воздействием активных соединений травы растений рода Володушка зафиксированы изменения в химическом составе желчи, возрастает содержание

пигментов, билирубина, желчных кислот, холестеринхолатного коэффициента у лабораторных животных. [96, 141] По данным Минаевой желчегонный эффект Володушки многожильчатой сходен с действием Бесмертника песчаного и является эффективным при холециститах, ангиохолитах, гепатитах, циррозе печени [80, 83].

Согласно современным представлениям фармакологический эффект Володушек связывают с активным антиоксидантным действием комплекса БАВ, направленным на невилирование последствий окислительного стресса. Также имеются данные зарубежных исследователей [175, 185], свидетельствующие об активности сайкосапонинов в активации синтеза гамма-интерферона, что влечет противовирусное действие. Можно отметить достаточно высокое содержание в траве дубильных веществ катехиновой группы и полисахаридов, обеспечивающих противовоспалительный эффект.

Анализ данных дает возможность рассматривать род володушка как ценное сырье для разработки препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. Для организации производства отечественных лекарственных препаратов на основе володушки необходимо изучение новых видов володушки, произрастающих на территории Российской Федерации, их стандартизация, введение в Государственную Фармакопею, разработка новых лекарственных форм, изучение фармакологической активности и безопасности.

Нами проведен сравнительный анализ растений рода Володушка (Bupleurum), произрастающих на территории России с целью поиска наиболее перспективного вида для разработки гепатопротекторного фитопрепарата.

Анализ проводили по следующим показателям:

1. произрастание на территории РФ, широта ареала обитания;

2. наличие сырьевой базы в дикой природе на сегодняшний день;

3. возможность культивирования растения для создания стабильной сырьевой базы;

4. опыт применения в народной медицине в качестве средства для лечения патологий гепатобилиарной системы;

5. наличие фармакологических исследований.

Проведенный анализ показал, что является целесообразным рассмотреть володушку золотистую (Bupleurum aureum Fisch.) как сырьевой ресурс для разработки гепатопротекторного фитопрепарата. Это связано с рядом причин. Володушка золотистая достаточно широко распространена в Европейской части России и в Сибири. На сегодняшний день имеются достаточные запасы сырья в дикой природе. Заготовка не является трудоемкой и дорогостоящей, т. к. растение произрастает преимущественно в равнинных регионах (в отличие от многожильчатой). Проводились работы по разработке методов культивирования володушки золотистой на территории республики Башкортостан, которые показали, что володушка золотистая более технологично вводится в культуру, чем многожильчатая [86]. Также имеются работы по изучению химического состава и фармакологической активности [8, 27, 45,69, 72, 96, 116].

На основании изученных данных для разработки фитопрепарата целесообразно рассмотреть Володушку золотистую (длиннолистную) - (.Bupleurum aureum (Fisch.) seu longifolium (L.), т.к. на сегодняшний день накоплена большая теоретическая база по биохимическому изучению данного растения, научно доказана фармакологическая активность как гепатопротекторного средства, а также проведены работы по ботанико-ресурсным исследованиям

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Канунникова, Юлия Сергеевна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Ареалы лекарственных и родственных растений СССР // Под.ред. В.М. Шмидта // - Л.: Изд-во ЛГУ, 1990. - С.68-70

2. Багинская А.И., Колхир В.К., Глызин В.И., Глазова Н.Г., Лескова Т.Е., Тареева Н.В., Давыдова В.Ф., Сокольская Т.А., Охотникова В.Ф., Качалина Т.Н. Разработка лекарственных препаратов на основе комплексного использования плодов расторопши пятнистой // II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. - Москва. 1995. - С. 229 - 230

3. Баева Р.Т., Карыев О.М. Флавоноиды Bupleurum rotundifolium// Химия природных соединений.-1983.№5. - С.648

4. Бандюкова В.А., Шинкаренко А.Л. Тонкослойная хроматография флавоноидов: метод, указания // Пятигорск, 1973. - С. 15

5. Барабой В.А. Роль и место перекисного окисления в механизме стресса // Стресс и иммунитет. - Д., 1989. - С. 221

6. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2001.-Т.64.№4. - С.53-55

7. Баширова P.M., Мингажева A.M., Галяутдинов И.В., Одиноков В.Н. Растения рода володушка Bupleurum перспективное сырье для гепатопротекторных и иммуностимулирующих препаратов Вестник АН РБ, 2003.-Т.8., №3. - С. 12-14

8. Баширова P.M., Усманов Ю.И. Володушка золотистая местный источник гепатопротекторных и капилляроукрепляющих веществ Природные факторы здоровья, профилактики и лечения болезней. Сб. докладов республиканской межведомственной научно-практ. конференции. Уфа, РИО ГУЛ «Иммунопрепарат», 2001. - С. 38-42

9. Баширова P.M., Мингажаева A.M., Мингазов P.C. Применение растений рода Володушка Bupleurum в гепатологии // Практическая

фитотерапия. - 2003, №3. - С. 4-6

10. Баширова P.M., Миигазов P.C., Сафии И.А. и др. Клиническая оценка эффективности сбора на основе Bupleurum aureum L. Для лечения хирургических больных с патологией гепатобилиарной системы// Итоги биологических исследований - БашГУ.-2003.-Вып.7. - С.249-252

11. Беликов В.В., Шрайбер М.С. Методы анализа флавоноидных соединений // Фармация, 1970. - №1.- С. 66-71

12. Беляков К.В. Методические подходы к определению биологически активных веществ в лекарственном растительном сырье спектрофотометрическим методом. - М., 2004. - С. 186

13. Блажей А., Шутый Л. Фенольные соединения растительного происхождения: Пер. со словацк. - М.: Мир, 1977. - С. 236

14. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: М-Вести, 2002. - С. 416

15. Буеверов А.О. Оксидативный стрес и его роль в повреждении печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2002.-№4. - С. 21-25

16. Бунетян Н.Д. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1999, Т.62, 32. - С. 64-67

17. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты // Успехи химии. - 1985. - Т. 54, - №9. - С. 1540-1546

18. Валуцкая А.Г. Закономерности накопления флавонолов у некоторых видов рода Bupleurum L. в Юго-Восточном Алтае. Автореф. дис. канд.биол.наук. Томск, 1969. - С. 25

19. Валуцкая А.Г., Минаева В.Г. О накоплении свободных и гликозидированных флавонолов в володушке многожильчатой (B.multinerve DC.)b период вегетации // Эколого-морфологические и биохимические особенности полезных растений дикорастущей флоры

Сибири. Новосибирск: Наука, 1970. - С. 213-218

20. Вартазарян Б.А. Влияние флавонов на желчеобразовательную функцию печени // Труды Курского Медицинского Института, 1957, Вып.12. - С.152

21. Варшавский Б.Я., Галактионова Л.П., Ельчанинова С.А. Химия и биохимия свободно-радикального окисления // Барнаул,2002.-С.46

22. Василенко Ю.К., Сбежнева В.Г., Фролова Л.М. Изучение гепатопротективных свойств Володушки круглолистной// Новые лек. препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: матер, всесоюзн. конф. - Томск, 1989. - С. 31-32

23. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды. // Вестник РАМН. - №6. - 2001. - С. 45 - 52

24. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Механизм действия гепатопротекторов при токсическом поражени печени // Фармакология и токсикология.-1981. - №1. - С. 89-94

25. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. - 1998. - № 7. - С. 43 - 51

26. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М., Наука. 1972. - С. 252

27. Вогралик В.Е., Кристер Э.Э., Виленчик С.В. Володушка как новое желчегонное растение // Новые лекарственные растения Сибири, их лечебные препараты и применение. Томск, 1946, Вып.2. - С. 102-104

28. Волхонская Т.А. Изучение флавоноидов рода Bupleurum L. Западной сибири. Автореф. дисс. канд. биол. наук - Томск. 1968. - С. 19

29. Волхонская Т.А. К идентификации флавонолов Володушки многожильчатой // Эколого-морфологические и биохимические особенности полезных растений дикорастущей флоры Сибири. Новосибирск, 1970. - С. 247-248

30. Временная фармакопейная статья 42-580-76 Трава Володушки

многожильчатой. Herba Bupleuri multinervi.

31. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Под ред. Сироткиной Е.Е. - Томск.: Изд. Томского унивеситета, 1987. - С. 184

32. Габитова Д.М., Фархутдинов P.P., Загидуллин Ш.З. Влияние водных извлечений из лекарственных растений на процессы свободно- радикального окисления // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62. - №2. - С. 36-38

33. Георгиевский В.П. Применение хроматографии в тонком слое для идентификации и количественного определения биологически активных веществ растительного происхождения. - М.: Наука, 1978. -С. 68

34. Головкин Б.Н. Биологически активные вещества растительного происхождения. - М.: Наука, 2001. Т.1-С.350, Т.2 - С. 764

35. Горбалева Г.Н., Якубова А.И. Биологические особенности некоторых сибирских видов рода Bupleurum L. // Совещание по вопросам изучения и освоения растительных ресурсов СССР. Новосибирск, 1968. - С. 57-58

36. Горбунов Ю.Н., Положий A.B. Род Bupleurum L. - Володушка // Ареалы лекарственных и родственных им растений СССР (Атлас) под. Ред. Шмидта В.М., Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1983. - С. 65-68

37. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов // Фармация. 1990. Т.40. №3. - С. 75-78

38. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1,2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье // МЗ СССР. 11-е изд., доп. М., вып. 1 - 1989, С.400 , вып.2 - 1987. - С. 336

39. Государственная Фармакопея XII вып. 1. Изд. "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" 2008. - С. 696

40. Григорьев П.Я., Колебанов Г.И., Яковенко Э.П. Перекисное окисление мембран гепатоцитов при хроничских заболеваниях печени //

Материалы Третьего всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - М., 1984. - С. 288-289

41. Гринкевич Н.И. Химический анализ лекарственных растений. Учеб. пособие для фармацевтических вузов / под ред. Гринкевич Н.И., Софронич J1.H. М.: Высш. школа, 1983. - С. 176

42. Доркина Е.Г. и др. Влияние антиоксидантов флавоноидной природы на перекисное и митохондриальное окисление и антиоксидантный статус у крыс при остром CCI 4 - гепатозе // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 9 Междунар. съезда "Фитофарм 2005" и конференции молодых ученых европейского фитохимического общества "Растения и здоровье", Санкт-петербург, 2005

43. Дьяконова JI.H. Выделение гликозида флавоноловой группы из листьев Володушки золотистой и его химическое исследование // Аптечное дело, 1960.-№6. - С. 12-15

44. Дьяконова JI.H. Химическое исследование Володушки золотистой и Володушки козлецеволистной // Новые лекарственные растения Сибири, 1953, Вып.4. - С. 116-123

45. Дьяконова Л.Н., Лапик A.C. Химико-фармакологические исследования володушки золотистой // Новые лекарственные растения сибири, их лечебные препараты и применение. Вып.5, Томск: Изд-во Томск.ун-та, 1959. - С. 50-52

46. Евдокимова О.В. Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в столбиках с рыльцами кукурузы. / О. В. Евдокимова // Фармация. 2008. № 7. - С. 14-17

47. Емельянов С.А. Шульгина Г.А. Исследование состояния фармацевтической помощи при заболеваниях печени и желчевыводящих путей // Совершенствование лекарственного обеспечения населения: материалы науч. практ. конф. ПГФА. Пермь: ПГФА, 2008. - С. 44-46

48. Замятина C.B., Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Влияние некоторых сборов из лекарственных растений Алтайского края на процессы свободно-радикального окисления в эксперименте // Юбилейный сборник научных статей.-Барнаул, 2005. - С. 80-88

49. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. -М, 2001.-С. 343

50. Иванов В.И. Тайны народной медицины России - М: Олма-пресс, 2002. - С. 639

51. Израильсон В.Ф. Затрудненное прорастание семян видов рода Bupleurum L. Юго-Восточного Алтая и способы его преодоления. Автореф.дис.канд.биол.наук. М., 1969. - С. 24

52. Израильсон В.Ф. К изучению морфологических особенностей видов володушки в связи с условиями обитания // Полезные растения природной флоры Сибири. Новосибирск, 1967. - С. 100-108

53. Израильсон В.Ф. Эколого-морфологические особенности южносибирских видов рода Bupleurum L. // Актуальные вопросы ботанического ресурсоведения. Новосибирск, 1976. - С. 66-72

54. Израильсон В.Ф., Волхонская Т.А. Володушка золотистая -перспективный источник для получения Р-витаминного препарата // Результаты и перспективы научных исследований в области создания лекарственных средств из растительного сырья. -М.: Наука, 1985. - С. 247-248

55. Израильсон В.Ф., Волхонская Т.А. К интродукции Володушки золотистой в Центральном Сибирском Ботаническом Саду // Тезисы докладов Первой республиканской конференции по медицинской ботанике. Киев, 1984. - С. 84-87

56. Ильченко A.A. Фармакотерапия при заболеваниях желчного пузыря и желчных путей. - М.: МИА, 2009. - С. 152

57. Ильченко Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11, № 1. - С. 24-27

58. Использование нингидриновой реакции для количественного определения альфа-аминокислот в различных объектах. Метод.указания. // Комитет по здравоохранению Администрации Волгоградской области. Волгоградский Государственный Медицинский Университет, Волгоград, 2007. - С. 105

59. Казаков В.Ю. Планирование и организация эксперимента. Изд. Томского Политехнического Университета, 2009. - С. 40

60. Карташова H.H. Сравнительно анатомо-морфологическое исследование некоторых желчегонных видов рода Bupleurum L. // Новые лекарственные растения Сибири, 1946, Вып. 2. - С. 92-101

61. Катикова О.Ю. и др. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. №1. - С. 22-23

62. Козо-Полянский Б.М. Исчисление русских видов рода Bupleurum L. // Тр. импер. Бот. сада Петра Великого, 1915. Т. 30. Вып. 2. - С. 135-333

63. Корулькин Д.Ю., Абилов Ж.А., Музычкина P.A., Толстиков Г. А.. Природные флавоноиды // Рос. акад. наук, Сиб. отд., Новосиб. ин-т органической химии. - Новосибирск: Академическое изд-во "Тео", 2007. - С. 232

64. Кривенчук П.Е. Химическое исследование Володушки круглолистной: автореф. дисс., 1951. - С. 21

65. Кривенчук П.Е., Пасечник И.А., Тихонов А.И. и др. Полифенольные и тритерпеновые соединения нового желчегонного препарата Пекворина // Материалы III Всероссийского съезда фармакологов.-Свердловск. 1975. - С. 301-302

66. Куркин В.А. Фармакогнозия. Учебник для фармацевтических вузов.// Самара - 2007. - С. 809-811

67. Кучеров Е.В., Никитина B.C., Оразов О.Э., Мулдашев A.A., Галеева А.Х. Bupleurum longifolium L. в Башкирии и содержание флавоноидов в ее надземных органах // Растительные ресурсы. 1993.Вып.4. - С. 71-

68. Лавренов В.К., Лавренова Г.В. Полная энциклопедия лекарственных растений. Том 1 А-Л. // Санкт-Петербург, Москва: Изд. дом Нева, Олма-Пресс, 1999. - С. 239-247

69. Лапик A.C. К фармакологии володушки и пижмы как новых желчегонных средств растительного происхождения // Новые лекарственные растения Сибири, их лечебные препараты и их применение. Томск, 1953. - Вып.4. - С.128-137

70. Лапик A.C. Влияние препаратов флавоновых веществ из володушки золотистой на капиллярную проницаемость при асептическом воспалении. - Новосибирск. - 1998 - С.41

71. Ларин Е.Ф. Влияние экстракта Володушки на поступление желчи в двенадцатиперстную кишку // Новые лекарственные растения Сибири, 1949, Вып. 3.-С.215-219

72. Лившиц Н.С. Фармакологические свойства Р-витаминных препаратов из Володушки: дисс. кандидата биологических наук. - Томск, 1989. -С. 123

73. Лившиц Н.С., Фетисов A.A. Противовоспалительные и противоожоговые свойства водорастворимого Р-витаминного препарата для инъекций из володушки многожильчатой (Bupleurum multinerve) // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока.- Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1989. - С. 310-312

74. Макарова М.Н., Макаров В.Г., Зенкевич И.Г. Антирадикальная активность флавоноидов и их комбинаций с другими антиоксидантами // Фармация, 2004.-№2. - С. 30-32

75. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М: Медицина, 1993, том 1.-С. 731, том 2.-С. 685

76. Мелентьева А.Н. Технология и фармакологические эффекты экстракта солянки холмовой (Лохеина-Н): дисс. канд. фарм. наук. Томск, 2007. -С. 139

77. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ с желчегонной и гепатопротекторной активностью / А.Н. Набиев, Р.Т. Тулаганов, A.A. Вахабов и др. // Фармацевтический вестник Узбекистана. 2005. № 2. - С. 17-20

78. Минаева В.Г. Володушка - Bupleurum L. // Лекарственные растения Сибири.- Новосибирск: Наука, 1991. - С. 269-271

79. Минаева В.Г. К изучению накопления флавоноидных веществ в Володушке многожильчатой // Тезисы докладов конференции по изучению и освоению растительных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск: Изд-во Сибирского отделения АН СССР, 1961.-С. 113-118

80. Минаева В.Г., Волхонская Т.А. Флавоноиды володушки многожильчатой Bupleurum multinerve DC./УДокл.АН ССС3.1964.Т.154, Вып.4. - С. 956-959

81. Минаева В.Г., Волхонская Т.А., Валуцкая А.Г. Володушка золотистая // Растительные ресурсы.-1985.-Т.21.- Вып.2. - С. 233-235

82. Минаева В.Г., Волхонская Т.А., Валуцкая А.Г. Сравнительное изучение флавоноидного состава некоторых сибирских видов володушки // Растит.ресурсы.1965. Т. 1.Вып.2. - С. 233-235

83. Минаева В.Г., Лапик A.C. К вопросу о Р-витаминной активности володушки многожильчатой // Интродукция и акклиматизация растений (Труды ЦСБС СО АН СССР). Новосибирск. 1961.Вып.5. - С. 83-87

84. Миназова Г.И. Разработка и стандартизация многокомпонентного сбора Гепафит: автореф. дис.... канд. фарм. наук. Уфа, 1997. - С. 21

85. Мингажаева A.M. Володушка золотистая Bupleurum longifolium L. subsp. aureum (Fisch.) Soo в Предуралье (особенности, перспективы интродукции и биохимический состав): дисс. кандидата биологических наук. - Москва, 2006. - С. 147

86. Мингажаева A.M., Баширова P.M., Усманов Ю.И. Растения рода

Bupleurum (рекомендации по введению в культуру). - Издание Башк.ун-та, 2002. - С. 28

87. Мингажаева А.М., Ложкин В.А. Опыт введения Володушки золотистой в культуру // Итоги биол. исследований Башкирского гос. университета. - 2002. - С. 220-223

88. Минина С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов: учебное пособие. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -С. 560

89. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. 2002. № 6. - С. 55-58

90. Мирецкая Т.И. Влияние володушки золотистой на секреторную и эвакуаторную функцию желудка // Новые лекарственные растения Сибири и их лечебные препараты. Томск. 1946. Вып.2. - С.105-109

91. Михайлова С.И. Анатомия и морфология Bupleurum multinerve (Apiaceae) на Алтае // Ботан.журнал.1989.Т.74.Вып.Ю - С.1455-1461

92. Михайлова С.И. Эколого-биологические особенности перспективных в медицине и редких видов рода Bupleurum L. В северо-западной части Алтае-Саянской горной области): дисс.кандидата биологических наук. - Томск, 1993. - С.-221

93. Моисеев C.B. Лекарственная гепатотоксичность // Клиническая фармакология и терапия.-2005.-Вып. 14.№1.~ С. 10-14

94. Мустафина М.К. Влияние фитопрепаратов на процессы свободно-радикального окисления в организме экспериментальных животных в норме и в условиях стресса: дисс.кандидата биологических наук. -Уфа,"2002. - C.Ï25

95. Некратов Н.Ф., Михайлова С.И., Некратова H.A. Ресурсы Володушки многожильчатой в горных районах Южной Сибири // Вторая республиканская конференция по медицинской ботанике. Тез. докл. Киев, 1988. - С. 78-79

96. Нехода М.Ф. Володушка золотистая как желчегонное средство: дисс.

кандидата биологических наук. - Томск, 1962. - С. 169

97. Нехода М.Ф. О желчегонном действии экстрактов Володушки золотистой // Новые лекарственные растения сибири, их лечебные препараты и применение. 1969 Вып.5. - С. 134-136

98. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активированные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биологической химии, 1990, Т.31. - С. 180-208

99. Пасечник И.Х., Кривенчук П.Е. Желчегонные препараты из Володушки круглолистной // Фармакология и токсикология, 1966.-№3. - С. 337-341

100. Перспективы создания сухих экстрактов / И.А. Самылина, О.А. Блинова, А.А. Марченко и др. // Фармация. 2002. № 2. - С. 43^4-6

101. Пименов М.Г., Волхонская Т.А., Даушкевич Ю.В. Содержание флавоноидов в некоторых видах рода Bupleurum L. // Растительные ресурсы.-1992. Т. 28. №1. - С.94-99

102. Подгаевская Е.Н. Структура популяций, запасы и охрана ресурсов лекарственных растений Bupleurum aureum Fisch., Origanum vulgare L., Hypericum maculatum Crantz. на Среднем Урале: Автореф.дисс.канд.биол.наук // Институт экологии растений и животных.- Ур. ОРАН Екатеринбург, 1998. - С. 21

103. Порохняк Л.А., Дроговоз С.Е., Рогожин В.А. Действие гепатозащитных средств при тетрациклиновом поражении печени //Антибиотики и медицинская биотехнология.-1987.-Т.32,№14. - С. 282-285

104. Промышленная технология лекарств: учебник в 2-х т. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др.; под ред. В.И. Чуешова. Харьков: МТК Книга; Изд-во НФАУ, 2002. - С. 716

105. Рамендик Г.И. Масс-спектрометрия // Горная энциклопедия. 1987. Т.З - С. 266 - 267

106. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический

состав, использование. Семейства Rutaceae - Elaeagnaceae. Ответственный редактор Соколов П.Д. // Ленинград: Изд. Наука, 1988. - С. 86-92

107. Рациональная фармакотерапия в гематологии. / Руководство для практикующих врачей, под ред. Ивашкина В.Т., Буеверова А.О., М: Литгерра, 2009. - С. 294

108. Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов // Москва: Изд. Фармконтракт Медиа, 2014. - С. 655

109. Самылина И.А. и др. Перспективы создания сухих экстрактов // Фармация.2006. №2. - С. 43-46

Сапронова H.H., Сорокина A.A. Формулы биологически активных соединений (Справочно-методическое пособие). Под ред. проф. Самылиной. M.: ММА. 2000. - С. 54

111. Саратиков A.C., Волхонская Т.А., Израильсон В.Ф., Лившиц Н.С. Биологическая активность препаратов Володушки золотистой перспективы создания промышленных плантаций // Вторая республиканская конференция по медицинской ботанике. Тезисы докладов. Киев, 1998. - С. 163

112. Саратиков A.C., Клейтман Е.И., Нехода М.Ф. К фармакологии густого экстракта Володушки золотистой // Новые лекарственные растения Сибири, их лечебные препараты и применение. 1959, Вып.5. - С. 141

113. Саратиков A.C., Лаврентьева Л.Н., Нехода М.Ф. Действие экстракта Володушки золотистой на углеводно-фосфорный обмен в . печени // Новые лекарственные растения сибири, 1959, вып.5. - С. 137-140

114. Сергеева Е.О. Влияние флавоноидов на механизмы развития окислительного стресса при токсических поражениях печени: дисс. канд. фарм. наук // Пятигорск,2007. - С. 197

115. Скакун М.П., Шманко В.В., Степанова И.Ю. Использование

биофлавоноидов для профилактики отрицательного действия тетрациклина на печень // Антибиотики и биомедицинская биотехнология.-1985. Т.ЗО. №6. - С. 452-456

116. Соболевская К.А., Волхонская Т.А., Минаева В.Г. Володушки Западной Сибири как источник биофлавоноидов // Полезные растения природной флоры Сибири. - Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 1967. - С. 92-98

117. Соболевская К.А., Минаева В.Г., Якубова А.И., Горбалева Г.Н., Киселева A.B. К интродукции сибирских видов Володушки // Полезные рапстения природной флоры Сибири.-Новосибирск: Наука, 1967.-С. 115

118. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России, М.: АстраФармСервис, 2008. - С. 525

119. Суров Ю.П. Володушка золотистая - Bupleurum aureum Fisch, в северо-восточном Алтае // Комплексное изучение полезных растений Сибири. Новосибирск: Наука, 1974. - С. 74-79

120. Тихомирова C.B., Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Антиоксидантная активность некоторых сборов из лекарственных растений Алтайского края // Лекарственные растения в фармакологии и фармации: тезисы докладов научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского Государственного Медицинского Университета, Барнаул, 2004. - С. 248-253

121. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Здоровье Украины. №4. 2009. - С. 710

122. Толмачева А.И. Володушка // Флора северо-востока европейской части СССР, Т.4 Семейства Umbelliferae-Compositae.-Л.: Наука, 1977. -С. 312

123. Уткина Е.А. Зависимость антиоксидантной активности флавоноидов от их физико-химических характеристик в различных системах // Дис.

124.

125.

126.

127,

128

129

130,

131

132

133

134

135

136

Канд. хим. наук, Москва, 2005. - С. 101

Фармакогнозия / Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. М.: Медицина, 2002. - С. 656

Фармакология: учебник / под ред. Р.Н. Аляутдина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - С. 592

Фармацевтический информационный сайт. / www.recipe.ru/ Федеральный реестр Биологически активных добавок к пище, /электронный ресурс www.drugreg.ru/

Федеральный реестр лекарственных средств, /электронный ресурс www.drugreg.ru/

Физиология. Основы и функциональные системы. Курс лекций под ред. Судакова К.В.- М: Медицина, 2000. - С. 784

Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. -С.832

Хаджай Я.И., Кузнецова В.Ф., Драник Л.И. О биологической активности полифенолов артишока//Фенольные соединения и их физиологические свойства: Материалы II Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям: [Тез. докл.] - Алма-Ата, 1973. - С. 206-210 Хамканов K.M. Основы планирования эксперимента. Методическое пособие. Улан-Удэ. 2001. - С. 94

Харкевич Д.А., Фармакология. Учебник для Вузов. - М: Геотар-Мед, 2004. - С. 749

Харченко. Н., Сенчук А., Шармазан С. Хофитол : гепатопротектор растительного происхождения // Аптека. 2001. № 11. - С. 12-21 Чучалин B.C. Фармакологические и технологические аспекты разработки новых гепатопротективных препаратов природного происхождения: дисс. д-ра фарм. наук. Томск, 2003. - С. 317 Шаповалова E.H., Пирогов A.B. Хроматографические методы анализа.

Москва, 2007. - С. 109

137. Шинкаренко A.JL, Бандюкова В. А., Казаков A.J1. Методы исследования природных флавоноидов: метод. Рекомендации // Пятигорск, 1977. - С. 70

138. Шкарина Е.И. Изучение антиоксидантных свойств препаратов на основе лекарственного растительного сырья: автореф. дисс. канд. фарм. наук. - М., 2001. - С. 15

139. Шманько В.В. Эффективность антиоксидантов при экспериментальном поражении печени изониазидом // Оптимизация лек. Обеспечения и пути повышения эффективности фарм. науки: матер, науч. конф. - Харьков, 1986. - С. 275-276

140. Шульпекова Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени. Российский медицинский журнал, №4, 2006.-С. 337

141. Шустова Г.И. Влияние пижмы обыкновенной и володушки золотистой на желудочную секрецию собак // Материалы теоретической и клинической медицины. Томск. 1965.Вып.5. - С.76

142. Энциклопедия лекарств. РЛС - М: РЛС-Медиа, 2010. - С. 1294

143. Abe I., Seki Т., Umehara К. et al. Green tea polyphenols: novel and potent inhibitors of squalene epoxidase // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. Vol. 268.-N3.- P. 767-771

144. Acker S.A. van, Baien G.P. van, Berg D.J. van den et al. Influence of iron chelation on the antioxidant activity of flavonoids // Biochem. Pharmacol. - 1998. - Vol.56. - N 8. - P. 935 - 943

145. Adzet T. Polyphenolic compounds with biological and pharmacological activity/ZHerbs Spices Medicinal Plants.-1986.-№1. - P. 167-184

146. Afanas'ev I.B., Dorozhko A.I., Brodskii A.V. et al. Chelating and free radical scavening mechanisms of inhibitory action of rutin and quercetin in lipid peroxidation // Biochem. Pharmacol. - 1989. - Vol.38. - N 11. - P. 1763 - 1769

147. Agrawal A. Radiation induced peroxidative damage: mechanism and significance // Indian J. Exp. Biol. - 2001. - Vol.39(4). - P. 291 - 309

148. Alan L. Miller ND Antioxidant Flavonoids: structure, function and clinical usage. // Alternative Medicine Review/ vol.1, №2

149. Armando R.Tovar, Ivan Torre-Villalvazo, Melissa Ochoa, Anna L.Elias, Victor Ortiz, Carlos A.Aguilar-Salinas, Nimbe Torres Soy protein reduces hepatic lipotoxicity in hyperinsulinemic obese Zucker fa/fa rats//Journal of Lipid Research, 2005,Vol.45. - P. 1823-1832

150. Arora A., Byrem T.M., Nair M.G. et al. Modulation of liposomal membrane fluidity by flavonoids and isoflavonoids // Arch. Biochem. Biophys. - 2000.- Vol. 73.-N 1. - P. 102- 109

151. Aruoma O.I. Oxygen free radicals and human diseases // J.Soc. Health. -1991.-Vol.lll (5).- P. 172- 177

152. Baer-Dubowska W., Szaefer H., Drajka-kuzniak V. Inhibition of murine hepatic cytochrome P450 activities by natural and synthetic phenolic compounds // Xenobiotica, 1998, №28. - P. 735-743

153. Bartram T. Encyclopediaof Herbal Medicine // Dorset. Grace Publishers , 1995

154. Baumann J., Wurm G.,Bruchhausen H. Heterogeneous effects of natural flavonoids on monooxygenase activity in human and rat liver microsomes // Arch Pharm,l980.Vol.313. - P. 330-337

155. Beatrice L. Pool-Zobel et al. Isoflavonoids and lignans have different potentials to modulate oxidative genetic damage in human colon cells // Carcinogenesis. 2000. Vol.21, №6. - P. 1247-1252

156. Boon H., Smith M. The Botanical Pharmacy // Quebec. Canada. Quarry press, 1999.-P. 250

157. Bors W., Heller W., Michel C., Saran M. Flavonoids as antioxidants: Determination of radical scavenging efficiencies // Methods Enzymol. 1990 Vol. 186- P. 343-345

158. Bravo L. Polyphenols: chemistry, dietary sources, metabolism, and

nutritional significance. //Nutr Rev. 1998. V. 56. № 11. - P. 317-333

159. British Pharmacopoeia 2009. First Published. 2008. - P. 10952

160. Cao G., Sofie E., Prior R.L. Antioxidant and prooxidant behavoir of flavonoids: structure - activity relationships // Free. Radic. Biol. Med. -1997. Vol. 22. - N 5. - P. 749 - 760

161. Carlo G., Mascalo N., Izzo A., Capasso F. Flavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drug. // Life science. 1999. V. 65. - P. 337353

ft

162. Cassidy Aedin Pharmakokinetik der Isoflavone // Übersetzung durch Alpro GmbH. - P.8

163. Chao Wu Xiao, Mary R.L'Abbe, G.Sarwar Gilani, Gerard M. Cooke, Ivan H. Curran,Suzanne A. Papademetriou Dietary Soy Protein isolate and isoflavones modulate hepatic thyroid hormone receptors in rats // American Society for Nutritional Sciences 2004. Vol.134. - P.743-749

164. Chen Z.Y. et al. Antioxidant activity of natural flavonoids is governed by number and location of their aromatic hydroxyl groups // Chemistry and Physics of Lipids. 1996. №79. - P. 157-163

165. Croft K.D. The chemistry and biological effects of flavonoids and phenolic acids // Annals New York Academy of Sciences. 1998, Vol.854. - P.435-442

166. Day AJ, DuPont MS, Ridley S., Rhodes M., Morgan MR, Williamson G. Deglycosylation of flavonoid and isoflavonoid glycosides by human small intestine and liver beta-glucosidase activity // FEBS Lett., 1998, Vol.436 (1).-P. 71-75

167. Dhiman, R.K. Herbal medicines for liver diseases / R.K. Dhiman, Y.K. Chawla //Dig. Dis. Sei. - 2005. - Vol. 50, № 10. - P. 1807-1812

168. Ellingwood F. American material Medica, Therapeutics and Pharmacognosy // Portland. Eclectic Medical Publications, 1985. - P. 1869

169. Erkos S., Ercos F., keskin N. Theoretical investigation of quercetin and its radical isomers // J. of Molecular Structure (Theochem), 2003, Vol. 631. -

P. 141-146

170. Greer D.M. Comparison of a novel distillation method versus a traditional distillation method in a model gin system using liquid/liquid extraction: ref.dissert. Ph.D. Food Thechnology. Clemson University (USA), 2006. -P. 71

171. Handa S.S.,Arupan S., Shakraborti K.K. Natural products and plants as liver protecting drugs // Fitoterapia.-1986.-Vol.57. - P. 307-351

172. Hardin J.M., Stutte C.A. Analyses of phenolic and flavonoid conpounds by high perfomance liquid chromatography // Anal. Biochem, 1980. Vol. 102. №1. - P.171-175

173. Hogg N. Free radicals in disease // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1998. -Vol. 16. -№4. - P. 241 -248

174. Horton A.A., Fair-hurst S. Lipid peroxidation and mechanisms of toxicity // Crit. Rev. Toxicol. 1987. Vol. 18. №. 1. - P. 27 - 79

175. HsuMJ, Cheng J S, Huang HC. Effect of saikosaponin, a triterpene saponin, on apoptosis in lymphocytes: association with c-myc, p53, and bcl-2 mRNA. Br J Pharmacol 2000. - P. 1285-1293

176. Huang KS. The Pharmacology of Chinese Herbs // Ann Arbor. Crc press, 1993.-P. 544

177. Igarashi K., Ohmuna M. Effect of Isoharneti, Rhamnetin and Quercetin on the concentrations of cholesterol and lipoperoxide in the serum and liver and on the blood and liver antioxidative enzyme activities in rats // Biosci Biotech Biochem 1995, Vol. 59. - P. 595-601

178. Indian Pharmacopoeia (IP 2010 Edition). 2010. 3 Vol. -P.1543

179. Jakus V., Lopuchova M. Role of free radicals, oxidative stress and antioxidant systems in liver diseases // Bratisl. Lek. Listy. - 1999. - Vol. 13.-№ 10.-P. 548-559

180. Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition (JP XV). English version.-2006.-P.1788

181. Jedinak A. et al. Approaches to flavonoid production in plant tissue

cultures // Biologia, Bratislava, 2004, № 59. - P. 697-710

182. Kazuo Nakagawa, Michiyo Kawagoe, Masako Yoshimura, Hiroko Arata, Tomoka minamikawa, Miho Nakamura and Akiko Matsumoto. Differential effects of flavonoid Quercetin on oxidative damages induced by hydrophilic and lipophilic radical generators in hepatic lysosomal fractions of mice. // Journal of health science. 2000, 46(6) - P. 2-12

183. Kerry N., Abbey M. The isoflavone genistein inhibits copper and peroxyl radical mediated low density lipoprotein oxidation in vitro // Atherosclerosis, 1998, Vol. 140(2). - P. 341-347

184. King A., Young G. Characteristics and occurrence of phenolic phytochemicals // Journal of the American Dietetic Association. 1999. Vol.99.-P. 213-218

185. Lien-Chai Chiang, Lean Teik Ng, Li-The Liu, Den-en Shien, Chun-Ching Lin. Cytotoxicity and Anti-Hepatitis B Virus Activities of Saikosapoonins from Bupleurum Species // Planta Med 2008. - P. 7

186. Lonner J., Darashkevich I. Herbal Medicine in Belarus // Herbal Gram. 2006, №69. - P. 36-38

187. Marian S. Faughnan, Ann Hawdon, eric Ah-Singh, Jonathan Brown, D.J. Millward, Aedin Cassidy Urinary isoflavone kinetics: the effect of age, gender, food matrix and chemical composition // British Journal of Nutrition, 2004, Vol.91. - P. 567-574

188. Matsumoto T., Sun X.B., Hanava T., Kodaira H., Ishii K., Yamada H. Effect of the Antiulcer Polysaccharide fraction from Bupleurum falcatum L. on the Healing of Gastric Ulcer Induced by Acetic Acid in Rats // Phitother. Res. 2002, Vol.16. - P. 91-93

189. Milk Thistle A remarkable flavonoid antioxidant and liver protectant // Woodland Publishing Inc. 1995 - P. 27

190. Mills S. The Essential Book of Herbal medicine // London. Penguin, 1991 -P. 704

191. Mills S., Bone K. Principles and practice of Phytotherapy // New York.

Churchill Livingstone, 2000 - P. 213

192. Molina M.F. et al. Quercetin, a flavonoid antioxidant, prevents and protects against ethanol-induced oxidative stress in mouse liver // Biol.Pharm.Bull.-

2003. Vol. 26, №10. - P. 1398-1402

193. Mylonas C., Kouretas D. Lipid peroxidation and tissue damage // In vivo. 1999. Vol. 13. - P. 295-310

194. Nakagawa Kazuo, Kawagoe Michiyo, Yoshimura Masako, Arata Hipoko, Minamikawa Tomoka, nakamura Miho, Matsumoto Akiko Differential effects of flavonoid quercetin on oxidative damages induced by hydrophilic and lipophilic radical generators in hepatic lysosomal fractions of mice//Journal of Health Science. 2000, Vol.46. - P. 509-512

195. Narayana K. Raj, Reddy M.Sripal, Chaluvadi M.R., Krishna D.R. Bioflavonoids classification, pharmacological, biochemical effects and therapeutic potential // Indian Journal of Pharmacology. 2001. Vol. 33. -P.2-16

196. Navarro P., Giner R.M., Recio M.C., Manez S., Cerda-Nicolas M., Rios J.L. In vivo anti-inflammatory activity of saponins from Bupleurum rotundifolium // Life Sci. 2001. Vol. 68. - P. 1199-1206

197. Neves S.S., Watson M.F. Phylogenetic relationship in Bupleurum (Apiaceae) based on nuclear ribosomal DNA ITS sequence data //Ann Bot

2004, Vol. 93.-P. 379-398

198. Newall CA. et al. herbal Medicines; A Guide for Health-Care Professionals // London Pharmaceuticals Press, 1996. - P. 432

199. Orsolya Mezei, William J-Banz and oth. Neil Shay Soy isoflavones exert antidiabetic and hypolipidemic effects through the PPAR pathways in obese zucker rats and murine RAW 264.7 cells // American Society for Nutritional Sciences 2003. Vol. 133 - P. 1238-1243

200. Pharmacopoeia of the people's republic of china. Volume 1, 2005 - P. 3382

201. Reinehr R.M. at al. Activation of rat hepatic stellate cell in culture is associated with increased sensitivity to endothelin // Hepatology, 1998.-

Vol. 28.-P. 1566-1577

202. Rice - Evans C.A. Plant polyphenols: free radical scavengers or chain-breaking antioxidants? // Biochem. 1995. Vol. 61. - P. 103 -116

203. Rice - Evans C.A., Miller N.J. Antioxidant activities of flavonoids as bioactive components of food // Biochem. Soc. Trans. - 1996.-Vol. 1. -P. 99- 162

204. Rice-Evans C.A., Miller N.J., Paganga G. Structure-antioxidant relationships of flavonoids and phenolic acids // Free Radical Biology & medicine. 1996. Vol.20. - P. 933-956

205. Santanam N., Ramachandran S., Parthasarathy S. Oxygen radicals, antioxidants, and lipid peroxidation // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1998. -Vol. 16. -№ 4. - P. 275 -280

206. Santos AC,Vyemura SA, Lopes JL, Bazon JN, Mingatto FE Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria // Free Radic Biol Med, 1998, Vol.24. - P. 1455-1461

207. Scandalios J.G. Oxidative Stress and the molecular Biology of Antioxidant Defenses // Plain View: Cold Spring Harbor Laboratory, 1997

208. Scevola D.,Bacbacini G.,Grosso A., Bona S., Perissoud D. Flavonoids and hepatic cyclic monophasphates in liver injury // Boll Ins Sieroter Milan 1984, Vol. 63. -P. 77-82

209. Sevanian A., Ursini F. Lipid peroxidation in membranes and low-density lipoproteins: similarities and differences // Free Radic. Biol. Med. -2000,-Vol.29. -№ 3 - 4. - P, 306 - -311

210. Suematsu T., Abe H. Lipid Peroxides in Biology and Medicine // new York, 1982. - P. 285-293

211. Tang W., Eisenbrand G. Chinese drugs of Plant Origin // New York. Springer-Verlag, 1992,- P. 640

212. Tournare C. et al. Antioxidant activity of flavonoids: effienciecy oxygen quenching // J.Photochem.Photobiol.B.-1993.-Vol.l3. - P. 205-215

213. Valsa A.K., Asha S.K., Vijayalakshmi N.R. Effect of catechin on intestinal lipid metabolism // Indian. J. Physiol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 42. - N 2. -P. 286-290

214. Vogel G. Natural substances with effects on the liver // New Natural Products and Plant Drugs with Pharmacological: Biological or Therapeutical activity. Berlin-Heidelburg-New-York: Springer Verlag, 1997.-P. 249-265

215. Wagner H., Beal K., Reinhard E. Plant constituents with antihepatotoxic activity // Natural Products as Medicinal Agents: Hippokrates, VerlagStuttgart, 1981. - P. 22-24

216. Wagner H., Cody V., Middleton E., Harbourne J.B. Antihepatotoxic flavonoids // In Plant Flavonoids in Biology and Medicine: Biochemical, Pharmacological and Structure- Activity relationships. New-York, N.Y. Alan R. Liss., Inc. 1986. - P. 545-538

217. Wegener T., Fintelmann V. Flavonoids and Bioactivity // Wein Med Wochem Sehr. 1999 Vol. 149. - P. 241-247

218. Wen-Yu Lin, Li-Ru Chen, Tsai-Yun Lin Rapid Authentication of Bupleurum Species using an array of immobilized sequence-specific oligonucleotide probes // Planta Med. 2008. Vol. 74. - P. 464-469

219. Willdenowia 31 // 2001. - P. 205-308

220. Wren RC. Potter's New Cyclopaedia of Botanical drugs and preparation // Essexs, UK.Saffron Waiden, 1998. - P. 175

221. Yen M.H., Lin C.C., Chuang C.H., Liu S.Y. evaluation of root quality of Bupleurum species by TLC scanner and the liver protective effects of "Xiao-Chai-Hu-Tang" prepared using three different Bupleurum species // Journal Ethnopharmacol. 1991. Vol. 34. - P. 155-165

222. Yen M.N., Weng T.C., Liu S.Y., Chai C.Y., Lin C.C. The hepatoprotective effect of Bupleurum kaoi. an endemic plant to Taiwan, against dimethylnitrosamine-induced hepatic fibrosis in rats//Biol Pharm Bull 2005.Vol. 28.-P. 442-448