Разработка информационных технологий для серотипирования ВИЧ-1 на основе эпитоп-имитирующих пептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Юдин, Алексей Николаевич

• Юдин, Алексей Николаевич
• кандидат физико-математических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Юдин, Алексей Николаевич

Список использованных сокращений и условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ЧАСТЬ III. СОБСТВЕННЫЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ

§ III.1. Разработка и реализация БД по комплексному мониторированию ВИЧ-инфекции.

§ III.2. Изучение статистических свойств ИР ВИЧ-1-позитивных позитивных сывороток по отношению к УЗ-имитрующим пептидам.

§ III.3. Комбинированная схема классификации СПИР.

§ III.4. Изучение постоянства спектров иммунореактивности ВИЧ-1-позитивных сывороток к УЗ-имитирующим пептидам в процессе развития инфекции.

§ III.5. Динамика уровня иммунореактивности ВИЧ-позитивных сывороток к УЗ-имитирующим пептидам в процессе развития инфекции.

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка информационных технологий для серотипирования ВИЧ-1 на основе эпитоп-имитирующих пептидов»

Актуальность проблемы. Вирус Иммунодефицита Человека (ВИЧ) вызывает тяжелое иммунодефицитное состояние - Синдром Приобретенного Иммунодефицита (СПИД) [Barre-Sinoussi F., 1983; Хаитов P.M., 1992; Покровский В.В., 2000].

Практически все стадии ВИЧ-инфекции - за исключением самых ранних - осложняются рядом оппортунистических инфекций и неоплазий. Не смотря на то, что некоторые схемы комбинированной химиотерапии ВИЧ-инфекции (которые особенно эффективны в сочетании с комплексным вирусологическим и иммунологическим мониторингом) позволяют достаточно долго - вплоть до нескольких лет -поддерживать низкий уровень вирусной нагрузки, в настоящее время, неизвестны достоверные случаи излечения от ВИЧ-инфекции (т.е. удаления из организма инфицированного пациента всех вирионов и всех копий провируса). Раньше или позже, но ВИЧ-инфекция приводит к развитию СПИДа, который неминуемо оканчивается смертью пациента.

Рост числа новых случаев ВИЧ-инфекции неуклонно продолжается вопреки усилиям мирового научного сообщества, органов здравоохранения, а также многочисленных государственных и общественных организаций, ставящих целью своей деятельности предотвращение дальнейшего развития пандемии ВИЧ. По данным ВОЗ и Программы ООН по СПИДу, через каждые десять секунд на планете инфицируется один человек, т.е. происходит порядка 16 000 заражений ежедневно. По данным UNAIDS и ВОЗ [www.unaids.org]B настоящее время, в мире насчитывается более 40 млн. ВИЧ-инфицированных (из них

17.6 млн. - женщины, 19.6 млн. - мужчины, 2.7 млн. - дети1). В 2001 г. -по данным на 01.12.2001 (Всемирный День борьбы со СПИДом) - было зарегистрировано 5 млн. новых случаев ВИЧ-инфекции (1.8 млн. -женщины, 2.5 млн. - мужчины, 800 тыс. - дети) и 3 млн. смертей от СПИДа (1.1 млн. - женщины, 1.3 млн. - женщины, 580 тыс. - дети).

В РФ официально зарегистрировано 129 тыс. ВИЧ-инфицированных, из которых 40 тыс. случаев - за первые одиннадцать месяцев 2001 г. Однако следует иметь в виду, что - по оценкам специалистов - реальные масштабы эпидемии, по меньшей мере, в несколько раз больше [Покровский В.В., 2000].

Государства Восточной Европы оказались вовлеченными в эпидемический процесс гораздо позже остальных стран мира. Долгое время даже считалось, что государствам бывшего СССР удастся сохранить эту особенность. Однако уже в 1995 г. в Одесской и Николаевской областях Украины были зарегистрированы массовые случаи ВИЧ-1-инфекции среди внутривенных наркоманов. В 1996 г эпидемия распространилась по всей территории Украины2. Летом 1996 г. последовала вспышка ВИЧ-1-инфекции в Гомельской области РБ. Начиная с 1996 г. отмечается активное распространение ВИЧ-1 среди внутривенных наркоманов в РФ, а с 1997 г. свыше 90% вновь инфицированных ВИЧ-1 на территории бывшего СССР приходится на долю внутривенных наркоманов [Покровский В.В., 2000; Папуашвили М.Н., 2000; DehneK., 2000; Щелканов М.Ю., 2001]. Автор

1 Здесь и далее, - согласно рекомендациям UNAIDS и ВОЗ - детьми считаются люди в возрасте до 15 лет.

2 В настоящее время, в Украине отмечен наибольший уровень (около 1 %) инфицированности ВИЧ среди взрослого населения. данной работы принимал непосредственное участие в молекулярно-эпидемиологической расшифровке ранней стадии распространения ВИЧ-1-инфекции на территории бывшего СССР.

Данная работа посвящена созданию базы данных (БД) и анализу эффективности различных методов обработки данных при серотипировании ВИЧ-1 с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) на основе V3-имитирующих пептидов. Актуальность темы диссертации определяется тем, что, в обозримом будущем, одним из основных элементов противодействия распространению ВИЧ-инфекции, по-видимому, будет оставаться молекулярно-эпидемиологический мониторинг, позволяющий сформировать схему и оценить эффективность профилактических мероприятий. Основу такого мониторинга составляет: во-первых, как можно более полный охват различный групп риска в процессе первичного скрининга на наличие антител против антигенов ВИЧ; во-вторых, - наличие качественных экспертных тест-систем, способных с высокой степенью надежности подтвердить или опровергнуть результаты первичного скрининга; в-третьих, - контроль разнообразия циркулирующих вирусных вариантов с целью оперативного выявления новых каналов вирусных заносов, имеющих эпидемиологическое значение, а также с целью прогнозирования эффективности возможных антигенных ансамблей, способных стать основой для создания анти-ВИЧ вакцин.

Первая из указанных выше задач, на сегодняшний день, достаточно успешно решается с помощью твердофазных иммуноферментных тест-систем, а вторая - с помощью иммунноблота, радиоиммуннопреципитации или полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для мониторирования молекулярного разнообразия ВИЧ существует два основных подхода: генотипирование и серотипирование. Генотипирование заключается в сравнительном анализе нуклеиновых последовательностей вируса. Данный подход доказал свою полную состоятельность для решения филогенетических и эволюционных проблем [Human retroviruses and AIDS, 2000]. Его существенным недостатком является высокая стоимость и повышенные требования к квалификации персонала - поэтому, в настоящее время, генотипирование проводится далеко не повсеместно, а лишь в немногочисленных крупных лабораториях, удовлетворяющим перечисленным требованиям. Поэтому, в обозримом будущем, генотипирование не станет массовым методом. Вместе с тем, мониторинг разнообразия ВИЧ требует именно массовых методов скрининга.

Указанных недостатков, свойственных генотипированию, лишено серотипирование - классификация вируса на основе изучения иммуннореактивностей аутологичных сывороток с различными антигенными панелями [Мещерякова Д.В., 1995; Ярославцева Н.Г., 1997; Щелканов М.Ю., 1998, 2001; Plantier J.C., 1999, 2001]. В известном смысле, серотипирование является дальнейшим развитием твердофазных иммуноферментных тест-систем, но на качественно новом уровне, имея целью специфическое выявление антигенных вариантов или даже отдельных эпитопов. Антигены белковой природы, как правило, содержат широкий набор эпитопов, но при использовании эпитоп-имитирующих пептидов удается избежать влияния остальных эпитопов, и изучать иммунореактивность (ИР) по отношению к индивидуальному эпитопу. При этом, серотипирование, приближаясь к генотипированию по эффективности детектирования молекулярной гетерогенности, сохраняет все достоинства твердофазного иммуноферментного анализа: простоту, доступность оборудования, низкую стоимость и возможность проведения массовых исследований в любой диагностической или биохимической лаборатории. Еще одним существенным преимуществом серотипирования является тот факт, что оно отражает динамику взаимодействия вируса с иммунной системой организма-хозяина и потому абсолютно необходимо для разработки и контроля качества профилактических и лечебных вакцин.

Выбор V3-имитирующих пептидов объясняется тем, что V3-петля поверхностного гликопротеина gpl20 содержит эпитопы как для В-, так и для Т-клеточного иммунного ответа, и даже точечные аминокислотные замены в пределах Y3-петли существенно влияют на биологические свойства вируса: инфекционность, скорость и уровень репликации, клеточный тропизм, синцитиеобразующую активность и цитопатогенность [Ivanoff L.A., 1992; Brun-Vezinet F., 1999; Hoffman T.L., 1999]. В настоящее время, серотипирование на основе V3-имитирующих пептидов достаточно широко применяется в вирусологической практике. Однако наряду с накоплением экспериментального материала, все сильнее ощущается недостаток единых информационных подходов к анализу экспериментальных данных. Таким образом, настоящая работа, посвященная разработке и верификации таких подходов, представляет как фундаментальный, так и несомненный практический интерес.

Цель работы. Разработать комплекс информационных технологий для сравнительного анализа СПИР по отношению к эпитоп-имитирующим пептидам, а также для сопоставления иммунохимических, эпидемиологических и клинических данных.

Задачи исследования:

1. Разработать инфологическую модель и создать БД для комплексного мониторирования ВИЧ-инфекции на уровне клиники и связанных с ней специализированных лабораторий, включая анализ СПИР по отношению к эпитоп-имитирующим пептидам; проанализировать условия целостности БД.

2. Используя созданную БД, исследовать функцию распределения значений ОП в ИФА, характеризующих иммунореактивность ВИЧ-1-позитивных сывороток по отношению к УЗ-имитирующим пептидам.

3. Разработать алгоритм классификации СПИР ВИЧ-1-позитивных сывороток по отношению к УЗ-имитрующим пептидам, который учитывал бы наиболее адекватные меры сходства СПИР на различных этапах агрегирования данных.

4. Исследовать динамику уровня ИР ВИЧ-1-позитивных сывороток по отношению к УЗ-имитирующим пептидам; сопоставить иммунохимические данные с клиническими параметрами пациентов в соответствующие моменты времени; разработать критерии, позволяющие предсказывать направление развития ВИЧ-1-инфекции в организме конкретного пациента.

5. Исследовать изменение формы СПИР в процессе развития ВИЧ-1-инфекции; определить границы устойчивости формы СПИР во времени.

Научная новизна. Общепринятая современная таксономическая дифференцировка ВИЧ проводится на основе сравнительного анализа нуклеотидных последовательностей структурных генов (env, gag, pol) вируса, причем в связи широким распространением сложных схем рекомбинации различных субтипов, в последние годы, доминирует тенденция классификации ВИЧ на основании сиквенсов полноразмерного вирусного генома [Human retroviruses and AIDS, 2000]. Все существующие БД ориентированы на анализ именно генетической информации. Однако такой подход нельзя признать оптимальным для разработки анти-ВИЧ вакцины, так в последнем случае необходима классификация вирусных вариантов на основе их иммунологических свойств. Однако однозначное соответствие между гено- и серотипами ВИЧ отсутствует. Поэтому на основании только генетической информации невозможно достоверно предсказать серологические свойства того или иного вирусного варианта. Предложения ряда отечественных авторов (включая и автора данной работы - см., например, текст выступление на 6-ой Международной Конференции «ВИЧ, СПИД и Родственные Проблемы» (18-22 мая 1998 г., Санкт-Петербург, Россия)) включать в научные статьи СПИР или хотя бы их усредненные значения, а также представлять первичные экспериментальные данные на web-страницах лабораторий не получали должной поддержки ни в России, ни за рубежом. Таким образом, описанная в диссертационной работе БД является первой попыткой объединить и подвергнуть сравнительному анализу в рамках единых информационных технологий СПИР ВИЧ-1-позитивных сывороток по отношению к панелям V3-имитирующих пептидов.

Большой количество СПИР, депонированных в созданной БД, впервые позволило показать, что значения ОП в ИФА для положительных компонент СПИР распределены по логарифмически нормальному закону. Это позволило, во-первых, обосновать введение так называемых логарифмических СПИР, а во-вторых, - предложить новую схему классификации СПИР, использующую расстояние Махаланобиса.

Используя созданную БД, в результате сопоставления собственных экспериментальных результатов по серотипированию ВИЧ-1-позитивных сывороток с клиническим и иммунологическим профилем длительно мониторируемых пациентов впервые надежно показано, что нормированный СПИР по отношению к панели синтетических пептидов, имитирующих дикие варианты ВИЧ-1, не изменяется в процессе развития ВИЧ-1-инфекции (за исключением, быть может, самых ранних и терминальных стадий ВИЧ-1-инфекции). Кроме того, впервые предложен конкретный алгоритм предсказания ухудшения клинического статуса пациента на основании данных уровня PIP его сыворотки по отношению к V3-имитирующим пептидам в предшествующие моменты времени.

Практическая значимость. Разработана инфологическая модель и создана (на основе Access 7.0 для Windows) реляционная БД (содержащая 2318 кортежей), предназначенной для статистического анализа СПИР, биологическими характеристиками аутологичных вирусных вариантов и клиническими параметрами ВИЧ-инфицированных пациентов. Созданная

БД используется в ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и Клинике ГНЦ-Института иммунологи МЗ РФ. В частности, БД может быть использована для поиска первичных изолятов (или - в случае, если изоляция вируса не проводилась - источника получения первичных изолятов) ВИЧ-1, аутологичные сыворотки которых обладают наиболее широкой кросс-реактивностью по отношению к эпитопам других вирусных вариантов. Информация о подобных первичных изолятах позволяет резко сузить круг поиска прототипных вирусных вариантов для создания анти-ВИЧ вакцины.

Как известно, протекание ВИЧ-инфекции характеризуется множественностью клинико-лабораторных проявлений. Поэтому очевидной практической ценностью обладают критерии, позволяющие лечащему врачу определить возможное ухудшение состояния пациента и осуществить необходимые терапевтические мероприятия задолго до выраженных клинических проявлений. В данной работе предложен алгоритм, основанный на учете соотношений между мажорными и минорными компонентами СПИР, позволяющий предсказывать направление развития ВИЧ-инфекции. Показано, что данный алгоритм может быть использован для оценки эффективности терапевтических мероприятий против ВИЧ-инфекции и СПИДа.

В работе особенно подчеркивается, что, в настоящее время, многие клиники и исследовательские лаборатории создают собственные банки ВИЧ-позитивных сывороток. Основной мотивацией при создании таких банков является возможность последующего изучения молекулярно-эпидемиологических характеристик ВИЧ. Эта мотивация особенно усиливается в связи с попытками создания анти-ВИЧ вакцин. Вместе с тем, создание банков ВИЧ-позитивных сывороток могло бы иметь еще и более узкий практический интерес: ретроспективный анализ динамики ИР к функционально-важным эпитопам ВИЧ мог бы дать лечащему врачу дополнительную информацию о направлении развития инфекционного процесса в организме конкретного пациента. Основная сложность при этом заключается в том, что, сыворотки одного и того же пациента в различные моменты времени оказываются в разных коллекциях. Поэтому программа унификации и доступности для специалистов данных различных коллекций, частично осуществленная при создании описанной БД, представляется чрезвычайно полезной с практической точки зрения.

Публикации по теме диссертации включают в себя 24 наименования в реферируемых журналах («Вопросы вирусологии», «Иммунология», «Молекулярная биология», «Клиническая лабораторная диагностика») и сборниках Международных научных Конференций. Результаты работы были доложены на Х-ом Международном Вирусологическом Конгрессе (11-16 августа 1996; Иерусалим, Израиль), на 4-ой (21-25 мая 1996 г.), 5-ой (25-30 мая 1997 г.) и 6-ой (18-22 мая 1998 г.) Международной Конференции «СПИД, Рак и Родственные Проблемы» (Санкт-Петербург, Россия).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 240 страницах машинописного текста, включает в себя 25 таблиц, 32 рисунка и состоит из разделов: "Введение", "Обзор литературы", "Материалы и методы", "Результаты и обсуждение", "Выводы" и "Библиографический список", включающий 300 наименований.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Юдин, Алексей Николаевич

189 ВЫВОДЫ

1. Разработана мифологическая модель и создана реляционная база данных, предназначенная для упорядоченного хранения и анализа спектров иммунореактивности ВИЧ-1-позитивных сывороток, установления соответствий между биологическими свойствами аутологичных вирусных вариантов и клиническими характеристиками инфицированных пациентов.

2. Показано, что положительные компоненты спектра иммунореактивности по отношению к УЗ-имитирующим пептидам имеют логарифмически нормальное распределение. Введено понятие логарифмического спектра иммунореактивности с целью нормализации распределения компонент. Показано, логарифмически нормальное распределение иммунореактивностей может не иметь места для кольцевых аналогов V3-имитирующих пептидов.

3. Обосновано применение расстояния Махаланобиса для оценки дистантности спектров иммунореактивноти, кросс-реактивных по отношению к нескольким пептидам. Предложена комбинированная схема классификации спектров иммунореактивности, учитывающая типы иммунологической кросс-реактивности к используемым пептидам и основанная на применении расстояния Махаланобиса.

4. Показано, что в ходе развития ВИЧ-1-инфекции, серотип, определяемый с помощью нормированных спектров иммунореактивности по отношению к УЗ-имитирующим пептидам, как правило, сохраняется. Серотип может не сохраняться на ранних сроках инфицирования, а также на терминальной стадии СПИДа.

5. Предложен алгоритм, основанный на учете соотношений между мажорными и минорными положительными компонентами спектра иммунореактивности, позволяющий предсказывать направление развития ВИЧ-1-инфекции. Показано, что данный алгоритм может быть использован для оценки эффективности терапевтических мероприятий против ВИЧ-инфекции и СПИДа.

СПИСОК КВАЛИФИКАЦИОННЫХ РАБОТ, ВЫПОЛНЕННЫХ ПОД НАУЧНЫМ РУКОВОДСТВОМ СОИСКАТЕЛЯ

1. «Иммунореактивность ВИЧ-1-позитивных сывороток в процессе развития инфекции. Антигенные свойства \/3-имитирующих пептидов». Дипломная работа студентки 5-го курса кафедры вирусологии биологического факультета МГУ; оценка «отлично»; научное руководство осуществлялось совместно с к.б.н., с.н.с. Н.Г. Ярославцевой.

2. «Анализ спектров иммунореактивности ВИЧ-1-позитивных сывороток по отношению к УЗ-имитирующим пептидам».

Дипломная работа студента 6-го курса кафедры молекулярной биофизики факультета молекулярной и биологической физики МФТИ; оценка «отлично»; научное руководство осуществлялось совместно с к.ф.-м.н., с.н.с. М.Ю. Щелкановым.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. YaroslavtsevaN.G., Shchelkanov M.Yu., YudinA.N., IvanovV.S., Grebennikova Zh.O., Ostrovski A.G., Khaitov R.M., Karamov E.V. The use of factor and regression analysis in peptide mapping of pl9 gag, gp46 env and pol of HTLV-I // In: Abstract Book of X-th International Congress of yirology, 1996, August 11-16, Jerusalem, Israel. - nJerusalem, 1996. -P. 246 (PW55-11).

2. Shchelkanov M.Yu., YudinA.N., YaroslavtsevaN.G., Martovitsky D.y., Karamov Е.У. Comparative analysis of the efficiency of different statistic approaches for serotyping with the help of epitope-mimicking peptides // In: Abstract Book of 4-nd International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1996, May 21-25, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1996. -P. 105.

3. YaroslavtsevaN.G., Shchelkanov M.Yu., YudinA.N., Navruzbekov G.A., Semiletov Yu.A., Karamov Е.У. The influence of single amino acid substitutions in the y3G-Subtype-mimiking peptides on immunodominance and serological cross-reactivity with other subtypes // In: Abstract Book of 4nd International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1996, May 21-25, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1996. - P. 100.

4. YudinA.N., Shchelkanov M.Yu., Yaroslavtseva N.G., EreminV.F., Semiletov Yu.A., Karamov E.V. Serotype heterogeniety analysis of HIV-1-positive sera from the territory of Byelorussia // In: Abstract Book of 4-nd International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1996, May 21-25, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1996. - P. 101.

5. YudinA.N., Shchelkanov M.Yu., Andreev S.M., Papuashvili M.N., Sakhuria I.B., Pashkova T.A., Kozlova A.V., Kornilayeva G.V., Karamov E.V. Functional regions of gpl60, virological an clinical characteristics of HIV-infection // In: Abstract Book of 5-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1997, May 25-30, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1997. - P. 255.

6. Yaroslavtseva N.G., Shchelkanov M.Yu., Emeljanov A.V., YudinA.N., Verevochkin S.V., KozlovA.P., Karamov E.V. Analysis of the relationship between gpl20 V3 region sequences and the character of interaction of autological serum with V3-derived peptides//In: Abstract Book of 5-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1997, May 25-30, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1997. - P. 256.

7. Sakhuria I.B., Shchelkanov M.Yu., Ivannikiv E.V., Yudin A.N., Kornilayeva G. V., Gorbacheva A.S., SoinovL.A., ZaluninV.V., Golikov V.A., Karamov E.V. Relationship between cellular tropism characteristics of HIV-l isolates and clinical features of infection process // In: Abstract Book of 5-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1997, May 25-30, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1997. - P. 260.

8. Щелканов М.Ю., ЯрославцеваН.Г., Юдин A.H., Ерёмин В.Ф., Пыжова Н.С., Семилетов Ю.А., АбэлянА.В., Титов Л.П., Карамов Э.В. Анализ иммунологической гетерогенности ВИЧ-1: I. «Аргинин-глутаминовый триггер» в четвёртой позиции верхушечного тетрапептида УЗ-петли gpl20 // Молекулярная биология. - 1998. - Т. 32. -N4.-C. 717-728.

9. Щелканов М.Ю., ЯрославцеваН.Г., Юдин А.Н., Ерёмин В.Ф., Пыжова Н.С., Семилетов Ю.А., Абэлян А.В., Титов Л.П., Карамов Э.В. Анализ иммунологической гетерогенности ВИЧ-1: II. Влияние аминокислотных остатков, фланкирующих С-конец верхушечного тетрапептида УЗ-петли gp 120//Молекулярная биология. - 1998. -Т. 32.-N4.-С. 729-734.

Ю.Щелканов М.Ю., Ярославцева Н.Г., Набатов А.А., Машарский А.Э., ЮдинА.Н., МирсковЮ.А., ЧенцоваН.П., КобыщаЮ.В., Козлов А.П., Карамов Э.В. Серотипическая стратификация ВИЧ-1 в популяции внутривенных наркоманов на юге\юго-востоке Украины // Вопросы вирусологии. - 1998.-Т. 43.-N4.-С. 176-182.

11 .Щелканов М.Ю., Ярославцева Н.Г., Юдин А.Н., Мирсков Ю.А., Ерёмин В.Ф., Титов Л.П., Рытик П.Г., Карамов Э.В. Серологические свойства изолятов ВИЧ-1 из очага эпидемии в Гомельской области Беларусь (1996 г.)//Вопросы вирусологии. - 1998. - Т. 43. - N 5. -С.220-229.

12.Sakhuria I.B., Shchelkanov M.Yu., Pavlova T.V., Burunova V.V., Yaroslavtseva N.G., Yudin A.N., Karamov E.V. Biological properties of HIV-1 serotypes A/C circulating in the former USSR // In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. - P. 82.

13.Yudin A.N., Shchelkanov M.Yu., Yaroslavtseva N.G., Slavsky A.A., Denisov M.V., Karamov E.V. 3D-analysis of HIV-1 gpl20 V3 tip functioning within its complex with antibody // In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. - P. 83.

14.Gorbacheva A.P., Shchelkanov M.Yu., Yudin A.N., Burunova V.V., Slavsky A.A., Papuashvili M.N., Yaroslavtseva N.G., Karamov E.V. HIV-1 serotyping in the IDU population of Tver (Russia) // In: Abstract Book of 6th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. - P. 85.

15.Denisov M.V., Shchelkanov M.Yu., Yudin A.N., Slavsky A.A., Papuashvili M.N., Yaroslavtseva N.G., Karamov E.V. Distribution functions for HIV-1 gpl20 intra- and inter -subtype amino acid hamming distances // In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. -St.-Petersburg, 1998.-P. 85.

16.Yaroslavtseva N.G., Shchelkanov M.Yu., Yudin A.N., Sakhuria I.B., Eremin V.Ph., Gadynskaya N.I., Titov L.P., Rytik P.G., Karamov E.V. Molecular history of HIV-1 epidemic in (Gomel region, Byelorus) //In:

Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. -P. 91.

17.Yudin A.N., Shchelkanov M.Yu., Andreev S.M., Papuashvili M.N., Yaroslavtseva N.G., Sakhuria I.B., Starikov N.S., KaramovE.V. Antibodies against functionally significant fragment of gpl20 in sera of HIV-1-infected patients under a long-term monitoring // In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. - P. 91.

18.Yaroslavtseva N.G., Shchelkanov M.Yu., YudinA.N., Papuashvili M.N., Nabatov A.N., KozlovA.P., EreminV.Ph., Titov L.P., RytikP.G., Olshansky A.Ya., Golikov V.A., Chaplinskas S.A., Karamov E.V. Atlas of immunoreactivity profiles of HIV-positive sera collected in the territory of former USSR: the update on 1998 // In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. - P. 109.

19.Kozlova A.V., Yaroslavtseva N.G., Shchelkanov M.Yu., YudinA.N., Papuashvili M.N., Karamov E.V. Quasisrecies variability during HIV infection in vivo // In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. - St.-Petersburg, 1998. - P. 123.

20. Щелканов М.Ю., Ярославцева Н.Г., ЮдинА.Н., Бурунова B.B., Горбачёва А.П., Славский А.А., Ольшанский А.Я., Голиков В.А., Карамов Э.В. Серотипический профиль эпидемии ВИЧ-1 в Москве // Вопросы вирусологии. - 1999. - Т. 44. - N 5. - С. 224-229.

21.Папуашвили М.Н., Ильина Н.И., ПинегинВ.Б., Щелканов М.Ю., Юдин А.Н., Вичканова С.А. Изучение эффективности гипорамина для терапии герпетической инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов // Иммунология. - 2001. - № 4. - С. 21-24.

22.Щелканов М.Ю., ЮдинА.Н., Бурунова В.В., Денисов М.В., Стариков Н.С., Папуашвили М.Н. Анализ специфичности иммунных комплексов при серотипировании ВИЧ на основе эпитоп-имитирующих пептидов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 1. -С. 29-35.

23.Щелканов М.Ю., ЮдинА.Н., Папуашвили М.Н., Бурунова В.В., Славский А.А., Андреев С.М., СахурияИ.Б., Денисов М.В.,

194

Корнилова О.С., Ярославцева Н.Г. Иммунореактивность ВИЧ-позитивных сывороток к V3-имитирующим пептидам в процессе развития инфекции: I. Исследование постоянства спектров иммунореактивности // Вопросы вирусологии. - Направлено в печать.

24. Щелканов М.Ю., Юдин А.Н., Папуашвили М.Н., Бурунова В.В., Славский А.А., Андреев С.М., Сахурия И.Б., Денисов М.В., Корнилова О.С., Ярославцева Н.Г. Иммунореактивность ВИЧ-позитивных сывороток к V3-имитирующим пептидам в процессе развития инфекции: II. Динамика уровня иммунореактивности // Вопросы вирусологии. - Направлено в печать.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Юдин, Алексей Николаевич, 2001 год

1. Абэлян А.В. Иммунологическая нейтрализация ВИЧ/Канд. дис. канд. мед. наук. М.: НИИВ РАМН, 1997. - 128 с.

2. Альберте А., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Иммунная система//В кн.: Молекулярная биология клетки (в 3-х тт.).-М.: Мир, 1994. Т. 3. - С. 215-286.

3. Андерсон Т. Введение в многомерный статистический анализ. -М.: Физматгиз, 1963. 500 с.

4. Атре Ш. Структурный подход к организации баз данных. М.: Финансы и статистика, 1983. - 267 с.

5. Батин В.К. Теория реляционных БД. Екатеринбург: Изд-во УПИ-УТУ, 2001.-206 с.

6. Бояринцев Б.И. Рынок и здравоохранение // Экономика здравоохранения. № 2 - 1996. - С. 5-10.

7. Безопасность работы с микроорганизмами I—II групп патогенности. Санитарные правила. СП 1.2.011-94. - М.: МЗ РФ, 1994. -47 с.

8. Берзофски Д.А., Берковер Д.В. Взаимодействие антиген-антитело // В сб. Иммунология (в 3-х т.) / Ред. У. Пол. М.: Мир, 1989. -Т. З.-С. 5-88.

9. Браверман Э.М., Мучник И. Б. Структурные методы обработки эмпирических данных. М., 1983.

10. Венедиктов Д. Д. К вопросу повышения эффективности управления в системе здравоохранения // Сов. здравоохранение 1972. - № 6. - С. 311.

11. Вершигора А.Е. Общая иммунология. Киев: Выща школа, 1990. -736 с.

12. Волькенштейн М.В. Биофизика. М.: Наука, 1988. - 591 с.

13. ДжескеД.Дж., КепраДж.Д. Иммуноглобулины: строение и функция // В сб.: Иммунология (в 3-х тт.) / Ред. У.Е. Пол. М.: Мир, 1989. -Т. 1.-С. 204-252.

14. ЖамбюМ. Иерархический кластер-анализ и соответствия. М.: Финансы и статистика, 1988. - 342 с.

15. Иммунологические методы/Ред. Г. Фримель. М.: Медицина,1987.-472 с.

16. Иммуноферментный анализ / Ред. Т. Нго, Г. Ленхофф. М.: Мир,1988.-444 с.

17. Инструкция МГА РФ по перевозке воздушным транспортом грузов в сосудах Дьюара, заполненных жидким азотом № 60/И от 06.12.1995 г.

18. Калинина В.Н., Панкин В.Ф. Математическая статистика. М.: Высшая школа, 1994. - 336 с.

19. КальюП.И. Современные проблемы управления здравоохранением. -М.: Медицина, 1975. -381 с.

20. Кантор Ч., Шиммел П. Размер и форма макромолекул//В кн.: Биофизическая химия (в 3-х тт.) / Ред. А.А. Богданов, Ю.С. Лазуркин, М.Д. Франк-Каменецкий. М.: Мир, 1984. - Т. 2. - С. 178-222.

21. Кантор Ч., Шиммел П. Кинетика взаимодействия лигандов с макромолекулами//В кн.: Биофизическая химия (в 3-х тт.)/Ред. А.А. Богданов, Ю.С. Лазуркин, М.Д. Франк-Каменецкий. М.: Мир, 1984. -Т. 3.-С. 41-85.

22. КарасеваН.Г., ГибадулинР.А., Киселев С.И., КарамовЭ.В. Экспрессия гена vif в Escherichia coli и изучение иммунореактивности белка vif// Мол. Ген. Микробиол. Вирусол. 1993. - № 5. - С. 26-29.

23. Карпова Т. Базы данных: модели, разработка, реализация. Санкт-Петербург: Питер, 2001. - 304 с.

24. Клинико-статистические группы: теория и практика / Ред. Т.В. Карасева. Иваново: Медицина, 1993. - 194 с.

25. Козлов А.П., Глебов А.В. Качество серодиагностики вируса иммунодефицита человека // Вопросы вирусологии. 1993. - Т. 38. - N 4. -С. 186-187.

26. Козлов А.П., Емельянов А.В., Верёвочкин С.В., Карамов Э.В. Закономерности ранней фазы эпидемии ВИЧ\СПИД//Русский журнал «ВИЧ, СПИД и родственные проблемы». 1997. - Т. 1. - N. 1. - С. 5-28.

27. Краснов П. А. Методические рекомендации по разработке и внедрению БД для автоматизированного проектирования машиностроительного оборудования. Екатеринбург: Изд-во «Уралмаш», 1998.- 122 с.

28. Кудрявцев J1.Д. Функциональные пространства // В кн.: Курс математического анализа (в 3-х тт.). М.: Высшая школа, 1989. - Т. 3. -С. 96-304.

29. Лазарев Ю. MatLAB 5.x. Киев: Изд-во «Ирина», 2000. - 383 с.

30. Лебедев А.А. Использование маркетинговой философии в деятельности медицинских учреждений государственной системы здравоохранения в условиях рыночной экономики // Экономика здравоохранения. 1997. - № 7. - С. 31-37.

31. ЛукашовВ.В., Слепушкин В.А., Горбачева А.П., Карамов Э.В. Перекрестные реакции между ВИЧ-1 и ВИЧ-2 при использовании радиоиммунопреципитации // Иммунология. 1992. - N 1. - С. 18-20.

32. Маликов М.Ф. Основы метрологии. М.: Стандартгиз, 1949. -224 с.

33. Мартин Дж. Планирование развития автоматизированных систем. -М.: Финансы и статистика, 1984. 182 с.

34. Методика установления вида математической модели распределения погрешности МИ 199-79. М.: Изд-во стандартов, 1981. -34 с.

35. Миленький А.В. Классификация сигналов в условиях неопределенности. 0 М.: Советское радио, 1975. 328 с.

36. Налимов В.В. Теория эксперимента. -М.: Наука, 1971. 82 с.

37. Натан А.А. Математическая статистика. Учебное пособие. М.: МФТИ, 1980.- 126 с.

38. Натан А.А. Теория распознавания образов (статистические методы). Долгопрудный: МФТИ, 1988. - 84 с.

39. Новицкий П.В., Зограф И.А. Оценка погрешностей результатов измерений. М.: Энергоатомиздат, 1991. - 304 с.

40. Новохатский А.С., Хлябич Г.Н. Теория и практика лабораторной диагностики СПИД. М.: ВИНИТИ, 1992. - 178 с.

41. Остерман JI.A. Исследование биологических макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и радиоизотопными методами. М.: Наука, 1983. - 304 с.

42. Папуашвили М.Н. Эффективность применения альтернативных схем терапии ВИЧ-инфекции и оппортунистических инфекций (клиника, диагностика, лечение) / Канд. дис. канд. мед. наук. М.: ГНЦ-Институт иммунологии МЗ РФ, 2000. - 180 с.

43. Пашкова Т.А., ЯрославцеваН.Г., Щелканов М.Ю., Папуашвили М.Н., СахурияИ.Б., Корнилаева Г.В., Карамов Э.В. Биологические свойства первичных изолятов ВИЧ-1 различных серотипов // Вопросы вирусологии. 1998. - N 6. - С. 319-326.

44. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение. -М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.- 496 с.

45. Порядок учета, хранения, передачи и транспортирования микроорганизмов I—IV групп патогенности. Санитарные правила. -СП 1.2.036-95. М.: ГСЭН РФ, 1996. 35 с.

46. Правила перевозки опасных грузов воздушным транспортом № 9814. М.: Представительство ООН в России, 1997. - 38 с.

47. Рао С.Р. Кластер-анализ в применении к изучению перемешивания рас в популяции людей // В сб.: Классификация и кластер / Ред. Дж.В. Райзин. М.: Мир, 1980. - С. 148-167.

48. Ржанинова А.А. Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата биологических наук. М.: НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, 1998.

49. Ройт А. Иммунология. -М.: Мир, 1991. 327 с.

50. СахурияИ.Б. Биологические свойства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов с территории СНГ / Канд. дис. канд. биол. наук.- М.: НИИВ РАМН, 1999.- 117 с.

51. Семилетов Ю.А., Ржанинова А.А., ГараевМ.М. Синтез и сравнительный анализ антигенной активности пептидов гипервариабельной области V3 поверхностного гликопротеида gpl20 вируса иммунодефицита человека типа 1 //Биоорган. Химия. 1994. -Т. 20.-С. 1070-1079.

52. Скотт Д. Разработка прикладных систем на Visual Basic for Windows™. M.: Бином, 1994. - 407 с.

53. Сокал P.P. Кластер-анализ и классификация: предпосылки и основные направления//В сб.: Классификация и кластер/Ред. Дж.В. Райзин. М.: Мир, 1980. - С. 148-167.

54. Соловьёв В.Д., ХесинЯ.Е., Быковский А.Ф. Очерки по вирусной цитопатологии. М., 1979.

55. Справочник по прикладной статистике (в 2-х тт.). М.: Финансы и статистика, 1990. - 528 е., 537 с.

56. Структура и функции антител/Ред. JI. Глинн, М. Стьюард. М.: Мир, 1983.-200 с.

57. Теория и практика иммуноферментного анализа/Ред. A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, Е.М. Гаврилова. М.: Высшая школа, 1991.-288 с.

58. ТьюкиДж. Анализ результатов наблюдений. М.: Мир, 1981. -693 с.

59. Умнов А.Е. Аналитическая геометрия и линейная алгебра. -Долгопрудный: МФТИ, 1997. 364 с.

60. Фазекас де Сент-Грот С. Оценка качества антител и клеточных рецепторов // В сб.: Иммунологические методы/Ред. И. Лефковитц, Б. Пернис. -М.: Мир, 1981.-С. 10-57.

61. Фукуната К. Введение в статистическую теорию распознавания образов. М.: Наука, 1979. - 367 с.

62. Хаитов P.M., Игнатьева Г. А. СПИД. М.: Народная академия культуры и общечеловеческих ценностей, 1992. - 352 с.

63. Цветков Э.И. Методические погрешности статистических измерений. Л.: Энергоатомиздат, 1984. - 144 с.

64. Щелканов М.Ю., Ярославцева Н.Г., ЮдинА.Н., МирсковЮ.А., Ерёмин В.Ф., Титов Л.П., Рытик П.Г., Карамов Э.В. Анализ серологических свойств ВИЧ-1 из очага эпидемии в Гомельской области Белоруссии (1996 г.) // Вопросы вирусологии. Т. 43. -N 5. - С. 220-229.

65. Щелканов М.Ю., Сойнов Л.А., ЗалунинВ.В., Славский А.А., СахурияИ.Б., Буру нова В.В., ЯрославцеваН.Г., Карамов Э.В., Хаитов P.M. Определение дистантности спектров иммунореактивности при серотипировании ВИЧ // Иммунология. 1999. - N 1. - С. 35-37.

66. Щелканов М.Ю., Ярославцева Н.Г., Юдин А.Н., Бурунова В.В., Горбачёва А.П., Славский А.А., Ольшанский А.Я., Голиков В.А., Карамов Э.В. Серотипический профиль эпидемии ВИЧ-1 в Москве // Вопросы вирусологии. 1999. - Т. 44. - N 5. - С. 224-229.

67. Эмануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1984. - 463 с.

68. AlkhatibG., Combadiere C., Broder C.C., FengY., Kennedy P.E., Murphy P.M., Berger E.A. CC CKR5: a RANTES, MlP-la, MIP-1(3 receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1 // Science. 1996. - V. 272. -P. 1955-1958.

69. Ameisen C.J. Apoptosis subversion: HIV-Nef provides both armor and sword//Nat. Med.-2001.-V. 7.-P. 1181-1182.

70. BaillouA., BarinF., Leonard G., Denis F., PetatE., Canas Ferreira W.F., M'Boup S., GoudeauA. Competitive enzyme-immunoassays using native viral antigens to discriminate between HIV-1 and HIV-2 infections // J. Virol. Methods. 1990. - V. 29. - P. 81-89.

71. BaillouA., Brand D., Denis F., M'Boup S., ChoutR., GoudeauA., Barin F. High antigenic cross-reactivity of the V3 consensus sequences of HIV-1 gpl20 // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1993. - V. 9. - P. 1209-1215.

72. Berger E.A. HIV entry and tropism: the chemokine receptor connection // AIDS. 1997. - Suppl. A. - V. 11. - S3-S16.

73. Bergeron L., Sodroski J. Dissociation of unintegrated viral DNA accumulation from single-cell lysis induced by human immunodeficiency virus type 1 // J. Virol. 1992. - V. 66. - P. 5777-5787.

74. Bhattacharyya D., Brooks B.R., Callahan L. Postioning of positively charged residues in the V3 loop correlates with HIV type 1 syncitium-indusing phenotype // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1996. - V. 12. - P. 83-90.

75. Brun-Vezinet F., Damond F., Simon F. Variability of human immunodeficiency virus type 1 //Bull. Soc. Pathol. Exot. 1999. - V. 92. -P. 261-263.

76. Human retroviruses and AIDS: a complementation and analysis of nucleic acid and amino acid sequences. Los Alamos: Los Alamos National Laboratory, 2000.

77. Carr J.K., Salminen M.O., Albert J., Sanders-Buell E., Gotte D., BirxD.L., McCutchan F.E. 1998b. Full genome sequences of human immunodeficiency virus type 1 subtypes G and A/G intersubtype recombinants // Virology 1998. - V. 247. - P. 22-31.

78. Caso G., GarlickP.J., GelatoM.C., McNurlanM.A. Lymphocyte protein synthesis is increased with the progression of HIV-associated disease to AIDS //Clin. Sci. (London).-2001.-V. 101.-P. 583-589.

79. ClaphamP.R., McKnightA. HIV-1 receptors and cell tropism//Br. Med. Bull. -2001.-V. .58.-P. 43-59.

80. Clerici M., SeminariE., SuterF. Different immunologic profiles characterize HIV infection in highly active antiretroviral therapy treated and antiretroviral nai've patients with undetectable viremia. The Master Group//AIDS. -2000. - V. 14.-P. 109-116.

81. Coffin J.M. 1979. Structure, replication, and recombination of retrovirus genomes: some unifying hypotheses // J. Gen. Virol. 1979. - V. 42. -P. 1-26.

82. Cooper D.A., GoldJ., MacLeanP. Acute AIDS retrovirus infection: definition of a clinical illness associated with seroconversion // Lancet. 1985. -V. 1.-P. 537-540.

83. CurranJ.W., EvattB.L., Lawrence D.N. Acquired immune deficiency syndrome: the past as prologue. // Ann. intern. Med. 1983. - V. 98. - N. 3. -P. 401-403.

84. CurranJ.W., Lawrence D.N., JaffeH., Kaplan J.E., ZylaL.D., Chamberland M., Weinstein R., Lui K.J., Schonberger L.B., Spira T.J. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) associated with transfusions // N. Engl. J. Med. 1984. - V. 310. - P. 69-75.

85. Dalgleish A.G., Beverley P.C., ClaphamP.R, Crawford D.H., Greaves M.F., Weiss R.A. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus // Nature. 1984. - V. 312 ~ P. 763-767.

86. Daar E.S., Moudgil Т., Meyer R.D., Ho D.D. Transient high levels of viremia in patients with primary human immunodeficiency virus type I infection//N. Engl. J. Med. 1991. -V. 324. - P. 954-960.

87. DehneK., Pokrovskiy V. Update on the epidemics of HIV and other sexually transmitted infections in the newly independent states of the former Soviet Union, AIDS(suppl-2000). P. 75-83.

88. De Lisi C. The effect of cell size and receptor density on ligand-receptor reaction rate constants // Mol. Immunol. 1981. - V. 18. - P. 507-511.

89. Devito C., LeviM., HinkulaJ., Fernandez-Medina R.D., Libonatti O., Wigzell H. Seroreactivity to HIV-1 V3 subtypes A to H peptides of Argentinian HIV-positive sera// J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 1998. -V. 17.-P. 156-159.

90. Doyle C., Strominger J.L. Interaction between CD4 and class II MHC molecules mediates cell adhesion // Nature. 1987. - V. 330. - P. 256-259.

91. DragicT., LitwinV., Allaway G.P., Martin S.R., Huang Y., Nagashima K.A., Cayanan C., MaddonP.J., Koup R.A., Moore J.P., Paxton W.A. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5 //Nature. 1996.-V. 381.-P. 661-666.

92. Fauci A.S. The human immunodeficiency virus: infectivity and mechanisms of pathogenesis // Science. 1988. - V. 239. - P. 617-622.

93. Fauci A.S., Schnittman S.M., Poli G., KoenigS., Pantaleo G. NIH Conference. Immunopathogenic mechanisms in human immunodeficiency virus (HIV) infection // Ann. Intern. Med. 1991. - V. 114. - P. 678-693.

94. FenouilletE., Miquelis R., DrillienR. Biological properties of recombinant HIV envelope synthesized in CHO glycosylation-mutant cell lines // Virology. 1996. - V. 218. - P. 224-231.

95. Fields A.P., Bednarik D.P., Hess A. et al. // Nature (London), 1988. -V. 333.-P. 278-280.

96. Finnegan C.M., Berg W., Lewis G.K., DeVico A.L. Antigenic properties of the human immunodeficiency vims envelope during cell-cell fusion//J. Virol.-2001.-V. 75.-P. 11096-11105.

97. FioreJ. M., Bjorndal A., PeipkeK. A., Stefano M.D., Angarano G., Pastore G., Gaines H., Fenyo E.M., Albert J. The biological phenotype of HIV-1 is usually retained during and after sexual transmission // Virology. 1994. -V. 203.-P. 297-303.

98. Gallo R.C., Montagnier L. HIV infection and AIDS // Sci. American. -1988.-V. 259.-P. 41-48.

99. GalloR.C., SarinP.S., GelmanE.P. //Science. 1983. - V. 220. -N. 4599. - P. 865-867.

100. Gallo R.C. Mechanism of disease induction by HIV // J. AIDS 1990. -V. 3-P. 380-389.

101. GaoF., Bailes E., Robertson D.L., ChenY., Rodenburg C.M., Michael S.F., Cummins , Arthur L.O., Peeters M., Shaw G.M., Sharp P.M.,

102. HahnB.H. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes //Nature -1999. V. 397. - P. 436-441.

103. GaynorR. Cellular transcription factors involved in the regulation of HIV-1 gene expression // AIDS. 1992. - V. 6. - P. 347-363.

104. Ghanekar S.A., Stanford S.A., OngJ.C., Walker J.M., Mino V.C., Levy J.A. Decreased HIV-specific CD4-T-cell proliferation in long-term HIV-infected individuals on antiretroviral therapy//AIDS. 2001. - V. 15. -P.1885-1887.

105. Gomez ZaeraM.G., Mira O., Pedrol E., SolerA., Picon M., Cardellach F., Casademont J., Nunes V. Mitochondrial involvement in antiretroviral therapy related lipodystrophy // AIDS. 2001. - V. 15. - P. 16431651.

106. Gottlieb M.S., SchroffR. and Schanker H.//New England J. Med. -1981-V. 305.-P. 1425-1430.

107. GrunfeldK. Dislipidemia due to HIV infection and its therapy/In: Abstract Book of 1-st International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV // San-Diego (USA), 1999, 26-28 June. 1999. - P. 13.

108. GullenB.R. Regulation of human immunodeficiency virus replication // An. Rev. Microbiol. 1991. - V. 45. - P. 219-250.

109. GurtlerL.G., HauserP.H., Eberle J., von BrunnA., Knapp S., Zekeng L., Tsague J.M., Kaptue L. A new subtype of human immunodeficiency virus type 1 (MVP-5180) from Cameroon // J Virol 1994. - V. 68. - P. 15811585.

110. Haseltine W.A. Molecular biology of the AIDS virus: ten years of discovery hope for the future / In: Science challenging AIDS // Basel: Karger, 1992.-P. 71-106.

111. HoD.D., Sarngadharan M.G., ResnickL., diMarzo Veronese F., Rota T.R., Hirsch M.S. Primary human T-lymphotropic virus type III infection//Ann. Intern. Med. 1985. -V. 103. - P. 880-883.

112. Hoffman T.L., Doms R.W. HIV-1 envelope determinants for cell tropism and chemokine receptor use//Mol. Membr. Biol. 1999. - V. 16. -P. 57-65.

113. Human retroviruses and AIDS: a complementation and analysis of nucleic acid and amino acid sequences / Ed. G. Myers, B. Foley, J.W. Mellors, B. Korber, K.-T. Jeang, S. Wain-Hobson. Los Alamos: Los Alamos National Laboratory, 1998.

114. Hu W.S., Temin H.M. Retroviral recombination and reverse transcription// Science 1990. - V. 250. - P. 1227-1233.

115. Hwang S.S., Boyle T.J., Lyerly H.K., Cullen B.R. Identification of the envelope V3 loop as the primary determinant of cell tropism in HIV-1 // Science. 1991. - V. 253. - P. 71-74.

116. Ivanoff L.A., DubayJ.W., Morris J.F., Roberts S.J., Gutshall L., Sternberg E.J., Hunter E., Matthews T.J., Petteway S.R.Jr. V3 loop region of the HIV-1 gpl20 envelope protein is essential for virus infectivity // Virology. -1992.-V. 187.-P. 423-432.

117. Jenner E. An inquiry into the causes and effects of the variolae vaccine, a disease discovered in some of the Western countries of England, particularly Gloucestershire and known by the name of cow pox. L.: Sampson Low, 1798. - 75 p.

118. Jenny-Avital E.R. The case of the undetectable viral load // AIDS Clin. Care.- 1999.-V. 11.-P. 20-21.

119. JinL., ZhouY., RatnerL. HIV type 2 Vpx interaction with Gag and incorporation into virus-like particles // AIDS. Res. Hum. Retroviruses. 2001. -V. 17. - P. 105-111.

120. Kan N.C., Franchini G., Wong-Staal F., DuBois G.C., Robey W.G., Lautenberger J.A., Papas T.S. Identification of HTLV-III/LAV sor gene product and detection of antibodies in human sera // Science 1986. - V. 2231 -P. 1553-1555.

121. Kang C.Y., Luo L., Wainberg M.A., Li Y. Development of HIV/AIDS vaccine using chimeric gag-env virus-like particles//Biol. Chem. 1999. -V. 380.-P. 353-364.

122. KesherE., TeminH.M. Cell killing by spleen necrosis virus is correlated with a transient accumulation of spleen necrosis virus DNA// J. Virol. 1979,-V. 31.-P. 376-388.

123. Korber B.T.M., Mclnnes K., Smith R.F., Myers G. Mutational trends in V3 loop protein sequences observed in different genetic lineages of human immunodeficiency virus type 1 // J. Virology. 1994. - V. 68. - P. 6730-6744.

124. Kostrikis L.G., Bagdades E., Cao Y., Zhang L., Dimitriou D., Ho D.D. Genetic analysis of human immunodeficiency virus type 1 strains from patients in Cyprus: identification of a new subtype designated subtype I // J. Virol. -V. 69.-P. 6122-6130.

125. Kozlov A.P., Volkova G.V., MalykhA.G., Stepanova G.S., Glebov A.V. Epidemiology of HIV infection in St. Petersburg, Russia // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1993. - V. 6. - P. 208-212.

126. Kuntz I.D., Kauzmann W. Hydration of proteins and polypeptides // In: Advances in Protein Chemistry / Eds. C.B. Anfinsen, J.T. Edsall. NY: Academic Press, 1974. - V. 28. - P. 239-291.

127. Lafeuillade A., Khiri H., ChadapaudS., HittingerG., Halfon P. Persistence of HIV-1 resistance in lymph node mononuclear cell RNA despite effective HAART//AIDS.-2001.-V. 15.-P. 1965-1969.

128. LaneH.C., Fauci A.S. Immunologic abnormalities in the acquired immunodeficiency syndrome//Ann. Rev. Immunol. 1985. - V. 3. - P. 477500.

129. Leads from the MMVR. // JAMA 1985. - V. 254 - N. 11 - P. 14301436.

130. LeitnerT., Alaeus A., MarquinaS., LiljaE., LidmanK., Albert J. Yet another subtype of HIV type 1 ? // ARHR 1995 - V. 11. - P. 995-997.

131. LeitnerT., Korovina G., Marquina S., Smolskaya Т., Albert J. Molecular epidemiology and MT-2 cell tropism of Russian HIV type 1 variants // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1996. - V. 12. - P. 1595-1603.

132. LempJ.F., Payne S.F., Rutherford G.W., HessolN.A., Winkelstein W.Jr., Wiley J.A., Moss A.R., Chaisson R.E., ChenR.T., Feigal D.W.Jr. Projections of AIDS mobility and mortality in San Francisco // JAMA. 1990. - V. 263. - P. 1497-1501.

133. Leonard R., ZaguryD., Desportes I., Bernard J., ZaguryJ.F., Gallo R.C. Cytopathic effect of human immunodeficiency virus in T4 cells is linked to the last stage of virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V. 85.-P. 3570-3574.

134. Levinson S.S. //J. Clinical Immunoassay 1988. - V. 11 - N. 3. -P. 103-106.

135. Levy R.M., Mills C.M., et al. The efficacy and clinical impact of brain imaging in neurologically symptomatic AIDS patients: a prospective CT/MRI study // J. Infect. Dis. 1990 - V. 3 - N. 5 - P. 461-471.

136. Lifson J.D., Reyers G.R., McGrathM.S., Stein B.S., Engleman E.G. AIDS retrovirus induced cytopathology: giant cell formation and involvement of CD4 antigen // Science. 1986. - V. 323. - P. 725-728.

137. LoetsherM. Cloning of all human seven-transmembrane domain receptor, LESTR, that is highly expressed in leukocytes // J. Biol. Chem. -1994.-V. 269.-P. 232-237.

138. LukashovV.V., KaramovE.V., EreminV.F., TitovL.P., GoudsmitJ. Extreme founder effect in an HIV type 1 subtype A epidemic among drug users in Svetlogorsk, Belarus//AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1998. - V. 14. -P. 1299- 1303.

139. Luo Т., Foster J.L., Garcia J.V. Molecular Determinants of Nef Function//J. Biomed. Sci. 1997. - V. 4.-P. 132-138.

140. Mahalanobis P.C. On the generalized distance in statistics // Proc. Nat. Inst. Sci. India. 1936. - V. 2. - P. 49-55.

141. MaitraR.K., Ahmad N., Holland S.M., Venkatesan S. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) provirus expression and LTR transcription are repressed in NEF-expressing cell line // Virology. 1991. -V. 182.-P. 522-533.

142. McClockey T.W., OttM., TribbleE., Khan S.A., Teichberg S., Paul M.O., PahwaS., VerdinS., ChirmuleN. Dual role of HIV Tat in regulation of apoptosis in T cells // J. Immunol. 1997. - V. 158. - P. 1 OHIO^.

143. McCutchan F.E., Hegerich P.A., BrennanT.P., PhanuphakP., Singharaj P., Jugsudee A., Berman P.W., Gray A.M., Fowler A.K., Burke D.S. Genetic variants of HIV-1 in Thailand. // ARHR- 1992 V. 8. - P. 1887-1895.

144. McKeating J.A., WilleyR.A. Structure and function of the HIV envelope // AIDS. 1989. - V. 3. - P. S35-S41.

145. Moore R.D., Keruly J.C., Chaisson R.E. Incidence of pancreatitis in HIV infected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs // AIDS. 2001. - V. 15. - P. 617-620.

146. Myers G., Maclnnes K., KorberB. The emergence of simian/human immunodeficiency viruses // ARHR- 1992. V. 8. - P. 373-386.

147. Nasioulas G., Paraskevis D., Magiorkinis D., Theodoridou M., Hatzakis H. 1999. Molecular analysis of the full-length genome of HIV type 1 subtype I: evidence of A/G/I recombination // ARHR 1999. - V. 15. - P. 745758.

148. Nomura H., Nielsen В.W., MatsushimaK. Molecular cloning cDNAs encoding a LD78 receptor and putative leukocyte chemotactic peptide receptors // Int. Immunol. 1993. - V. 5. - P. 1239-1249.

149. Nyambi P.N., Nkengasong J., Lewi P., Andries K., Janssens W., FransenK., Heyndrickx L., PiotP., van der Groen G. Multivariate analysis of human immunodeficiency virus type 1 neutralization data//J. Virol. 1996. -V. 70.-P. 6235-6243.

150. Pape J.M., Liautaud В., Thomas F. // New Eng. J. Med. 1983- V. 309. -N. 16-P. 945-950.

151. Papsidero L.D., SheuM., Ruscetti F.W. // Cell struct, and function -1990.-V. 15.-P. 295-299.

152. Pantaleo G., Graziosi C., Butini L., Pizzo P.A., Schnittman S.M., Kotler D.P., Fauci A.S. Lymphoid organs function as major reservoir for human immunodeficiency virus//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. V. 88. -P. 9838-9842.

153. Pantaleo G., Graziosi C., Fauci A.S. New concepts in immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med. - 1993. - V. 328. - P. 327-335.

154. Park J., Morrow C.D. The nonmyristylated prl 60gag-Pol polyprotein of human immunodeficiency virus type 1 interacts with pr55gag and isincorporated into virus-like particles//J. Virol. 1992. - V. 66. - P. 63046313.

155. Parkin N.T., ChamorroM., VarmusH.E. Human immunodeficiency virus type 1 Gag-Pol frameshifting is dependent on downstream mRNA secondary structure: demonstration by expression in vivo // J. Virol. 1992. -V. 66.-P. 5147-5151.

156. Pauza C.D., Galindo J.E., Richman D.D. Reinfection results in accumulation of unintegrated viral DNA in cytopathic and persistent human immunodeficiency virus type I infection of СЕМ cells // J. Exp. Med. 1990. -V. 172.-P. 1035-1042.

157. Petrov R.V., KhaitovR.M., Sidorovich I.G., Pavlikov S.P., Nikolaeva I.A., Ivachenko M.E., Andreev S.M., Sklyarov L.Yu. The use of synthetic peptides in the diagnosis of HIV infections // Biomed. Sci. 1990. -V. l.-P. 239-244.

158. Plantier J.C., Damond F. Souquieres S., Brun-Vezinet F., Simon F., Barin F. V3 serological subtyping of human immunodeficiency virus type 2 infection is not relevant // J. Clin. Microbiol. 2001. - V. 39. - P. 3803-3807.

159. Preston B.D., Poiesz B.J., Loeb L.A. Fidelity of HIV-1 reverse transcriptase // Science. 1988. - V. 242. - P. 1168-1171.

160. ReddyM.M., GoetzR.R., Gorman J.M., GriecoM.H., Chess L., Lederman S. Human immunodeficiency virus type-1 infection of homosexual men is accompanied by a decrease in circulating В cells // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1991. - V. 4. - P. 428-434.

161. Revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults // Morbid. Mortal. Wkly Rep. 1993. - V. 41. -N. RR-17. - P. 1-19.

162. Richman D.D. Drug resistance and its implementation in the management of HIV-infection // Antivir. Ther. 1997. - V. 41. - N2. -Suppl. 4.-P. 41-58.

163. Robertson D.L., Sharp P.M., McCutchan F.E., HahnB.H. Recombination in HIV-1 // Nature 1995 - V. 374. - P. 124-126.

164. SadaieM.R., BenterT., Wong-Staal F. Site-directed mutagenesis of two trans-regulatory genes (tat-III,trs) of HIV-1 // Science. 1988. - V.2239. -P. 910-913.

165. Salminen M.O., CarrJ.K., Burke D.S., McCutchan F.E. Identification of breakpoints in intergenotypic recombinants of HIV type 1 by bootscanning// ARHR- 1995. V. 11.-P. 1423-1425.

166. Scott G.B., Buck B.E., Leterman J.G., Bloom F.L., Parks W.P. Acquired immunodeficiency syndrome in infants // New Eng. J. Med. 1984 -V. 310-N. 2-P. 76-81.

167. Shaw G.M., Hahn B.H., Aray S.K., Groopman J.E., Gallo R.C., Wong-Staal F. Molecular characterization of human T-cell leukemia (lymphotropic) virus type III in the acquired immune deficiency syndrome // Science. 1984. -V. 226.-P. 1165-1171.

168. Sherefa K., Sonnerborg A., Steinbergs J., Sallberg M. Rapid grouping of HIV-l infection in subtypes A to E by V3 peptide serotyping and its relation to sequence analysis//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - V. 205. -P. 1658-1664.

169. Shchelkanov M.Yu., Yudin A.N., Antonov A.V., SoinovL.A., ZaluninV.V., Vedenov A.A., KaramovE.V. Variability Analysis of HIV-lgpl20 V3 Region: II. Hierarchy of taxons // J. Biomol. Struct. Dyn. 1997. -V. 15.-N2.-P. 231-241.

170. SherefaK., Johansson В., SalminenM., SonnerborgA. Full-length sequence of human immunodeficiency virus type 1 subtype A, recombined with subtype С in the env V3 domain // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1998. -V. 14.-P. 289-292.

171. Shimizu R.Y., Howard D.H., Claney M.N. The variety of Cryptococcus neoformans in patient with AIDS // J. Infect. Dis. 1986. - V. 154. - P. 1042.

172. SimonF., Loussert-AjakaI., DamondF., Saragosti S., BarinF., Brun-Vezinet F. HIV type 1 diversity in northern Paris, France // AIDS Res. Hum. Retroviruses.- 1996.-V. 12.-P. 1427-1433.

173. Simon F., MauclereP., Roques P., Loussert-Ajaka I., Muller-Trutwin M.C., Saragosti S., Georges-Courbot M.C., Barre-Sinoussi F., Brun

174. VezinetF. Identification of a new human immunode-ficiency virus type 1 distinct from group M and group О // Nat. Med. 1998. - V. 4. - P. 1032-1037.

175. Skowronski J., Parks D., Mariani R. Altered T cell activation and development in transgenic mice expressing the HIV-1 Nef gene // EMBO J. -1993.-V. 12.-P. 1653-1657.

176. Somasundaran M., Robinson H.L. Unexpectedly high levels of HIV-1 RNA and protein synthesis in a cytocidal infection // Science. 1988. - V. 242. -P. 1554-1557.

177. Sonza S., Crowe S.M. Reservoirs for HIV Infection and Their Persistence in the Face of Undetectable Viral Load // AIDS Patient Care STDS. -2001.-V. 15. -P. 511-518.

178. Stern W., Dales S. Biogenesis of vaccinia: isolation and characterization of a surface component that elicits antibody suppressing infectivity and cell-cell fusion // Virology. 1976. - V. 75. - P. 232-241.

179. Strebel K., Klimkait Т., Martin M.A. A novel gene of HIV-1, vpu, and its 16-kilodaltonproduct// Science. 1988 -V. 2241 - P. 1221-1223.

180. Takahashi H., Nakagawa Y., Pendleton C.D., Houghten R.A., Yokomuro K., Germain R.N., Berzofsky J.A. Induction of broadly cross-reactive cytotoxic T cells recognizing an HIV-1 envelope determinants // Science. 1992. - V. 225. - P. 333-336.

181. Takeuchi Y., Akutsu M., Marayama K., Shimizu N., Noshino H. Host-range mutant of human immunodeficiency typel: modification of cell tropism by single point mutation at the neutralization epitope in the env gene // J. Virol. 1991.-V. 65.-P. 1710-1718.

182. TindallB., Cooper D.A. Primary HIV infection: host responses and intervention strategies // AIDS. 1991. - V. 5. - P. 1-14.

183. Triques K., Bourgeois A., Saragosti S., Vidal N., Mpoudi-Ngole E., Nzilambi N., Apetrei C., Ekwalanga M., Delaporte E., Peeters M. Highdiversity of HIV-1 subtype F strains in Central Africa//Virology. 1999. -V. 259.-P. 99-109.

184. VarmusH., Brown P. Replication of retroviruses / In: Molecular biology of tumor viruses // Weis R., Varmus H., Coffin J., eds. NY: Cold Spring Harbor Laboratory, 1999. - 563 p.

185. Verevochkin S.V., Skadova V.M., Kurbatova T.V., Kozlova O.S., Kozlov A.P. Quality control program of HIV screening in Russia: two years of experience//In: Abstract Book of 3-nd International Conference "AIDS,

186. Cancer and Related Problems", 1995, St.-Petersburg, Russia. St.-Petersburg, 1995.

187. Vieira J., Frank E., Spira T.J., Landesman S.H. Acquired immune deficiency in Haitians: opportunistic infections in previously healthy Haitian immigrants // New Eng. J. Med. 1983 - V. 308 - P. 125-129.

188. Wei X.P., Ghosh S.K., Taylor M.E., Johnson V.A., Emini E.A., DeutschP., Lifson J.D., Bonhoeffer S., Nowak M.A., HahnB.H. Viral dynamics in HIV-1 infection // Nature. 1995. - V. 373. - P. 117-123.

189. Weller S.K., Joy A.E., Temin H.M. Correlation between cell killing and massive second-round superinfection by members of some subgroups of avian leukosis virus // J. Virol. V. 33. - P. 494-506.

190. WHO-UNAIDS report.// Global epidemics. 1998.

191. Wills J.W., Craven R.C. Form, function, and the use of retroviral Gag protein // AIDS. 1991. - V. 5. - P. 639-654.

192. Yaroslavtseva N.G., Shchelkanov M.Yu., Yudin A.N., Sakhuria I.B., Eremin V.F., GadynskayaN.I., Titov L.P., RytikP.G., Karamov E.V.

193. Molecular history of HIV-l epidemic in (Gomel region, Byelorus)//In: Abstract Book of 6-th International Conference "AIDS, Cancer and Related Problems", 1998, May 18-22, St.-Petersburg, Russia. St.-Petersburg, 1998. -P. 91.

194. Young A.C., Mazzullo J.M., Simon A.R., SkolnikP.R. Case Report: Kaposi's Sarcoma: An Unusual Presentation // Med. Gen. Med. 2001. - V. 3. -P. 8.

195. Zazopoulos E., Haseltine W.A. Mutational analysis of the human immunodeficiency virus type 1 Eli Nef function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - P. 6634-6638.

196. Zolla-Pazner S., GomyM.K., Nyambi P.N. The implications of antigenic diversity for vaccine development // Immunol. Lett. 1999. - V. 66. -P. 159-164.

197. Zvi A., Tugarinov V., Faiman G.A., Horovitz A., Anglister J. A model of a gpl20 V3 peptide in complex with an HIV-neutralizing antibody based on NMR and mutant cycle-derived constraints // Eur. J. Biochem. 2000. -V. 267.-P. 767-779.