Экспериментальное обоснование способа профилактики инфекционных осложнений хирургии катаракты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат медицинских наук Азаматова, Гульнара Азаматовна

• Азаматова, Гульнара Азаматовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Азаматова, Гульнара Азаматовна

ВВЕДЕНИЕ (актуальность)

Глава I. СОВРЕМЕННАЯ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА ВНУТРИГЛАЗНЫХ ИНФЕКЦИЙ (обзор литературы)

1.1. Инфекционные воспалительные осложнения после факоэмульсификации катаракты

1.2. Предоперационная антибиотикопрофилактика: определение и принципы

1.3. Спектр возбудителей послеоперационных воспалительных осложнений

1.4. Выбор эффективного антибиотика для профилактики послеоперационного воспаления

1.5. Методы антибиотикопрофилактики

1.6. Применение глазных лекарственных пленок

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методика изготовления ГЛП с антибиотиком

2.2. Методика исследования кинетики антибиотика из ГЛП

2.3. Микробиологические методы исследования

2.4. Методы исследования на лабораторных животных

2.5. Характеристика клинической части исследования

2.6. Методики статистической обработки результатов

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Получение глазных лекарственных пленок

3.2. Микробиологические исследования

3.3. Результаты изучения безвредности и переносимости тканями глаза кролика разработанной глазной лекарственной пленки

3.4. Результаты изучения влияния ГЛП на нормальные физиологические функции глаза кролика

3.5. Результаты исследования концентрации антибиотика во влаге передней камеры кроликов

3.6. Результаты исследования эффективности глазной лекарственной пленки с антибиотиком на экспериментальной модели воспаления глаза

3.7. Результаты оценки экономической эффективности глазной лекарственной пленки с левофлоксацином

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Оценка безопасности и переносимости глазных лекарственных пленок с левофлоксацином пациентами

4.2. Сравнительное исследование содержания левофлоксацина во влаге передней камере при проведении антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений с помощью глазной лекарственной пленки и общепринятой в клинике методикой

4.3. Оценка клинических результатов применения глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в профилактике послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты 84 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 92 ВЫВОДЫ 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 102 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - арабиногалактан

ГЛП - глазная лекарственная пленка

ВГД - внутриглазное давление

ИОЛ - интраокулярная линза

ЛФ - левофлоксацин

ПВС - поливиниловый спирт

УФЭ - ультразвуковая факоэмульсификация

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование способа профилактики инфекционных осложнений хирургии катаракты»

Несмотря на значительные достижения в хирургии катаракты, послеоперационные инфекционные осложнения до сих пор остаются серьезной проблемой [156, 175]. Частота самого грозного инфекционного осложнения в хирургии катаракт - эндофтальмита составляет до 0,5% [12, 40, 44, 67, 71, 79, 83, 89, 95, 100, 102, 108, 109, 123, 129, 136, 139, 142, 145, 158, 162, 167, 168, 175, 183, 184, 188] и, несмотря на проводимое лечение, эндофтальмит в большинстве случаев приводит к потери органа зрения [6, 9, 27].

Переход к бесшовной факоэмульсификации катаракты привел к существенному росту случаев эндофтальмита в послеоперационном периоде [4, 57, 58, 65, 67, 104, 121, 124, 166, 175, 176, 183]. Возросшая лекарственная устойчивость микроорганизмов является дополнительным фактором риска послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

Подавляющее большинство офтальмохирургов для профилактики осложнений используют традиционное частое закапывание антибиотиков до и после операции. Однако этот метод обладает рядом недостатков, в частности, при мигательных движениях со слезой происходит потеря 80% лекарственного препарата. Происходит быстрое всасывание препарата слизистой оболочкой глаза, что делает необходимым частые инсталляции глазных капель. В среднем частота закапывания составляет каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях -ежечасно [35, 43, 52, 61, 185]. Все вышесказанное дискомфортно для больных, требует большего расхода лекарственного препарата, увеличивает риск аллергической реакции, разрушает перикорнеальную пленку, а консерванты, входящие в состав препаратов, могут повреждать эпителий роговицы. Известно, что терапевтические концентрации лекарственного вещества достигаются лишь при постоянном поступлении препарата, в то время как при инсталляциях эффект носит кратковременный характер, и во влаге передней камеры глаза не достигается необходимая для подавления роста микроорганизмов концентрация антибиотиков. Таким образом, по мнению многих исследователей, не обеспечивается эффективная профилактика инфекционных осложнений при хирургическом лечении катаракт [80, 90, 132, 190].

Изыскание новых лекарственных форм, позволяющих реже вводить лекарственный препарат без снижения лечебного действия, представляет большой научный и практический интерес. Применение пролонгированных форм лекарственного препарата уменьшает возможность передозировки препарата и отрицательного действия частых закапываний, а также освобождает больного и медицинский персонал от частых манипуляций. В этой связи, разработка и применение глазных лекарственных пленок (ГЛП) явилось бы рациональным решением проблемы пролонгированного лечебного действия и дозированного поступления эффективных антибиотиков в ткани глаза.

Вышеизложенные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Экспериментальное обоснование способа профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты с помощью глазной лекарственной пленки пролонгированного действия, содержащей левофлоксацин, и внедрение его в клиническую практику.

Задачи исследования

1. Предложить глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и левофлоксацином в комплексе с арабиногалактаном и изучить в эксперименте клинико-гистологические особенности действия их на структуры глазного яблока.

2. Исследовать кинетику и содержание левофлоксацина во влаге передней камеры при введении антибиотика с помощью глазной лекарственной пленки и общепринятой методикой.

3. Оценить терапевтическую эффективность разработанных нами глазных лекарственных пленок с левофлоксацином и глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в комплексе с арабиногалактаном на модели экспериментального инфекционного воспаления глазного яблока.

4. Обосновать экономическую эффективность профилактики послеоперационных инфекционных воспалений с помощью глазных лекарственных пленок с левофлоксацином.

5. Оценить клинические результаты применения глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в деле профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты.

Научная новизна исследования

Разработана оригинальная методика профилактики внутриглазной инфекции с помощью глазной лекарственной пленки (ГЛП) с левофлоксацином.

Впервые в эксперименте доказана хорошая переносимость ГЛП с левофлоксацином и левофлоксацином с арабиногалактаном, доказано отсутствие нежелательного влияния ГЛП на ткани глаза, ширину зрачка и уровень внутриглазного давления. При экспериментальном инфекционном воспалении глаз лабораторных животных доказана высокая терапевтическая эффективность ГЛП с левофлоксацином.

В результате экспериментальных и клинических исследований впервые доказано, что при использовании ГЛП с левофлоксацином во влаге передней камеры глазного яблока создается необходимая высокая терапевтическая концентрация антибиотика.

Впервые экспериментально обоснована и в клинической практике доказана эффективность применения ГЛП с левофлоксацином для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

Практическая значимость исследования

Предложены глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе поливинилового спирта (ПВС) и глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе ПВС в комплексе с арабиногалактаном (АГ).

На основании экспериментальных исследований доказаны преимущества ГЛП с левофлоксацином в лечении и профилактике инфекционных воспалений глазного яблока.

Проведен сравнительный анализ и получены результаты о концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры глаза при различных методах его введения.

Внедрены в клиническую практику ГЛП с левофлоксацином, получены положительные результаты при использовании их в профилактике послеоперационного инфекционного воспаления в хирургии катаракты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование ГЛП с левофлоксацином безвредно для органа зрения, позволяет создать высокую постоянную терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры в течение 24 часов, повышает комфортабельность и снижает затраты по профилактике инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

2. Глазные лекарственные пленки с левофлоксацином более эффективны в лечении и профилактике экспериментального бактериального воспаления глазного яблока в сравнении с инстилляционной методикой.

3. ГЛП с левофлоксацином могут быть использованы в профилактике инфекционных послеоперационных осложнений в хирургии катаракты.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан» и микрохирургического отделения Казанской клинической офтальмологической больницы. Отдельные положения диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» (Уфа, 2008); заседании Ассоциации офтальмологов РБ (Уфа, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Школа регионального офтальмохирурга» (Уфа, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009); V Евро-азиатской конференции по офтальмологии (Екатеринбург, 2009); международной научно-практической конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2010, 2011); 75 и 76 республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2010, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2010); XXI межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза» (Оренбург, 2010); XXVIII Congress of the ESCRS (France, Paris, 2010);

TOD 44 Ulusal Kongresi (Antalya, Turkey, 2010); XXIX Congress of the ESCRS (Austria, Vienna, 2011).

Публикации

По теме исследования опубликовано 19 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертационных исследований и 5 в зарубежной печати. Получен патент на изобретение «Глазная лекарственная пленка» № 2404779 от 27.11.10.

Личный вклад автора заключается в разработке алгоритма исследований, реализации основных его этапов, систематизации полученных результатов, его статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 124 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 32 рисунками, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 192 источника, из которых - 70 отечественных и 122 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Азаматова, Гульнара Азаматовна

3.5. Результаты исследования концентрации антибиотика во влаге передней камеры кроликов

Во второй серии эксперимента изучали содержание левофлоксацина во влаге передней камеры кроликов. Животные были разделены на группы по 4 кролика в каждой. Животным первой группы закапывали 0,5% водный раствор левофлоксацина. Животным второй группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе поливинилового спирта. Животным третьей группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и арабиногалактаном. Забор влаги передней камеры с целью определения концентрации в ней антибиотика проводили шприцем через 1, 4, 8 и 24 часа. Концентрацию антибиотика во влаге передней камеры определяли спектрофотометрическим методом (спектрофотометр «Бресогё М 40»),

При изучении динамики концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры установлено, что данный показатель значимо изменялся за все время

2 2 исследования как в первой группе (% = 24,0 р < 0,00002), так и во второй (х =

19,3 р < 0,00023) и в третьей (х2 = 22,2 р < 0,00006).

В результате непараметрического дисперсионного анализа по Краскелу

Уоллису выявлено, что в исследуемых группах значения концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры значимо различны: через 1 час

Н=15,9, р=0,0003), через 4 часа (Н=15,7, р=0,0004), через 8 часов (Н=18,4, р=0,0001) и 24 часа (Н=20,5, р=0,0).

Как видно из рис. 9 в группе, в которой использовались ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС, наблюдались более высокие значения концентрации антибиотика во влаге передней камеры в каждый временной момент измерения (через 1 час, 4 часа, 8 часов, 24 часа) по сравнению с данными группы, животным которой тот же препарат вводили в виде инсталляций (г=3,36, р=0,0008; г=2,52, р=0,012; г=3,36, р=0,0008; г=3,36, р=0,0008). Также необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС+АГ концентрация антибиотика несколько выше при измерении ее через 4 часа, 8 часов, 24 часа; чем при применении ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС (2=2,52, р=0,012; 2=2,57, р=0,01; 2=3,36, р=0,0008).

Посредством дисперсионного двухфакторного анализа установлено, что на концентрацию левофлоксацина значимо влияет и фактор разделения массива данных на группы (Р=375,2; р=0,0000), и фактор последовательности измерений (Г=20,1; р=0,0000), а также оба фактора совместно (Г=283,3; р=0,0000).

При гистологическом исследовании глазного яблока животных, которые получали инсталляции физиологического раствора отмечались выраженные признаки воспалительного процесса. Также отмечалась отечность стромы конъюнктивы. Прежде всего, в сосудистой оболочке наблюдался воспалительный процесс с инфильтрацией ткани моноцитами, макрофагами, лимфоцитами и пролиферирующими фибробластами, сильно выраженной венозной гиперемией (рис. 11), при этом кровеносные сосуды различного калибра отличались полнокровием и застоем крови.

Рис. 11. Гиперемия кровеносных сосудов собственно сосудистой оболочки глазного яблока кролика контрольной группы на 30 день эксперимента. Окраска гематоксилин-эозин. Микрофото. Ув. 200.

Под действием медиаторов воспаления, вырабатываемых макрофагами, тучными клетками, лимфоцитами, тромбоцитами и другими клетками резко увеличилась проницаемость микрососудов, особенно посткапилллярных венул. Одновременно повысилась гидростатическое давление в кровеносных сосудах с усилением онкотического и осмотического давления в сосудистой оболочке. Все перечисленные факторы привили к замедлению кровотока в расширенных кровеносных сосудах, что способствовало краевому стоянию и прилипанию моноцитов к эндотелиоцитам кровеносных капилляров с последующей

В рыхлой соединительной ткани слизистой оболочки встречались небольшие скопления лимфоидных клеток, часть лимфоцитов располагалась диффузно в межклеточном веществе среди коллагеновых волокон и фибробластов. Кровеносные сосуды характеризовались умеренным полнокровием и отсутствием миграции клеток через их стенку. Слизистая оболочка проявляла небольшие признаки реакции иммунокомпетентных клеток. При этом лимфоидные клетки располагались небольшими группами в рыхлой соединительной ткани слизистой оболочки и плотно прилегали к многослойному призматическому эпителию (рис. 22).

Рис. 22. Слизистая оболочка внутренней поверхности век с небольшим скоплением лимфоидных клеток животных первой группы. Окраска гематоксилин-эозин. Микрофото. Ув. 200.

При инфицировании глазного яблока животных второй группы стафилококками в таких же дозах, как и в первой группе удалось купировать развитие воспалительного процесса в результате лечения. Глаза животных были практически спокойными; экссудативной реакций не отмечалось.

Клиническая картина животных второй группы: веки спокойные, незначительная инъекция конъюнктивы в области введения культуры, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачная. Только у 1 кролика определялась гиперимия конъюнктивы, слезотечение и частое касание лапками глаза. Тем не менее в гистологических препаратах глазных яблок отдельные признаки воспалительного процесса присутствовали. Встречались небольшие скопления и диффузное распространение отдельных лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток особенно в сосудистой оболочке и отчасти в конъюнктиве глаза. А также небольшие изменения микроциркуляторного русла указывали на остаточные явления острого воспалительного процесса на начальном этапе опыта. В то же время, в глазном яблоке данной группы животных роговица и сетчатка оставались без существенных морфологических изменений.

В гистологических препаратах глазного яблока второй группы животных отмечались изменения воспалительного характера различной локализации и незначительной интенсивности, однако подавляющее большинство участков, особенно роговица и сетчатка оставались без существенных изменений. Роговица глаза, состоящая из переднего эпителия - многослойного плоского неороговевающего, передней пограничной пластинки, собственного вещества, задней пограничной пластинки и заднего эпителия, не имели каких-либо структурных изменений. Признаки прорастания кровеносных капилляров из области лимба в роговицу также не выявлялись. Сосудистая оболочка глазного яблока, состоящая из собственно сосудистой оболочки, ресничного тела и радужки характеризовалась некоторыми морфологическими изменениями. Собственно сосудистая оболочка, образованная из рыхлой волокнистой соединительной ткани с большим количеством пигментных клеток, содержала артерии, вены и густую сеть кровеносных капилляров. Среди фибробластов встречались единичные лимфоциты. Все кровеносные сосуды умеренного полнокровия. В 1 случае в зоне ресничного тела встретилась небольшая тканевая деструкция, по-видимому, это место укола при проведении опыта, однако вокруг этой зоны выраженной реакции воспалительного процесса не определяется за исключением небольших тяжей лимфоидных клеток по ходу

Клиническая картина у кроликов 3 группы: глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка была не изменена, зрачок на свет реагировал живо, хрусталик оставался прозрачным, рефлекс глазного дна был розовым (рис. 25).

Рис. 25. Спокойный глаз кролика третьей группы, 5 сутки.

Гистологическое исследование глазных яблок кроликов третьей группы признаков воспаления не выявило. Роговица не изменена, эпителий сохранен на всем протяжении, параллельность роговичных пластин не нарушена, эндотелий не изменен (рис. 26 и рис. 27).

Из рисунка 29 видно, что применение глазных лекарственных пленок с левофлоксацином экономичнее, по сравнению с инсталляциями данного антибиотика.

Таким образом, было установлено, что:

- разработанные нами глазные лекарственные пленки с левофлоксацином обладают выраженным антибактериальным действием;

- разработанные нами глазные лекарственные пленки не оказывают раздражающего и повреждающего действия на ткани глаза;

- разработанные нами глазные лекарственные пленки не влияют на функции глаза;

- при использовании глазных лекарственных пленок наблюдаются более высокие значения концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры, а также более длительное сохранение концентрации антибиотика во влаге передней камеры по сравнению с методикой инсталляции данного препарата;

- глазные лекарственные пленки в сравнении с инсталляционным методом введения данного антибиотика явились более эффективными для профилактики и лечения эндофтальмита;

- методика доставки антибиотиков с помощью ГЛП более технологична и экономична, чем проведение многократных инсталляций глазных капель.

Положительные результаты применения данных ГЛП в экспериментальных исследованиях обосновали возможность использования их у больных для профилактики и лечения внутриглазной бактериальной инфекции.

4.2 Сравнительное исследование содержания левофлоксацина во влаге передней камере при проведении антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений с помощью глазной лекарственной пленки и общепринятой в клинике методикой

Для клинического исследования концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры при различных методах его введения мы наблюдали за 78 больными катарактой (таб. 10), получавших лечение в клинике ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» за период с 2008 г. по 2010 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота встречаемости возрастной катаракты неуклонно увеличивается. Приблизительно 25% популяции людей старше 65 лет и около 50% старше 80 лет имеют потерю зрения, связанную с данным заболеванием [5]. В настоящее время около 20 млн. человек во всем мире страдают катарактой. Ежегодно в мире выполняется около 10 миллионов операций по поводу катаракты, а число пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении, с каждым годом возрастает на 2 миллиона [57, 64]. В Российской Федерации выполняется около 180000 таких хирургических вмешательств каждый год [40].

Несмотря на значительные достижения в хирургии катаракты, послеоперационные инфекционные осложнения до сих пор остаются серьезной проблемой [156, 175].

Предоперационная антибиотикопрофилактика, согласно методическим рекомендациям, составленным и одобренным Международным обществом по химиотерапии, Европейским обществом и Российской ассоциацией специалистов по хирургической инфекции, определяется, как короткий курс применения антибиотиков с целью создания терапевтической концентрации лекарственного средства в тканях для предотвращения развития инфекции [55]. Для проведения антибиотикопрофилактики большое значение имеет соблюдение трех основных принципов антимикробной терапии:

- выбор препарата с учетом чувствительности к нему возбудителя;

- рациональное дозирование - доза и путь введения препарата в организм;

- исключение или ограничение повреждающего действия [14].

История офтальмобиофармации, изучение фармакодинамики лекарственных средств и принципы антимикробной терапии показали, что для эффективного лечения большое значение имеет выбор не только лекарственного препарата с учетом микрофлоры глаза, но и его оптимальной лекарственной формы, обеспечивающей пролонгированное терапевтическое действие [33, 54].

Для антибиотикопрофилактики воспалительных осложнений подавляющее большинство офтальмохирургов используют традиционную неинвазивную методику, заключающуюся в частых инсталляциях антибиотика до и после операции. Однако недостатком глазных капель является быстрое всасывание препарата слизистой оболочкой глаза и необходимость частых (каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях - каждый час) инсталляций; также потеря значительного количества лекарственного препарата происходит со слезой и при моргании [35, 43, 61, 185]. Проведенные исследования выявили, что до 80% лекарственного препарата выводится на кожу век при первых мигательных движениях и в носовую полость вместе со слезой, а оставшаяся в конъюнктивальном мешке часть препарата контактирует с роговицей и конъюнктивой только в течении всего двух минут [52]. Потеря основной массы лекарственных средств вынуждает повышать дозу лечебного препарата до максимально возможных и осуществлять инсталляции до 10-12 раз в день, а закладывание мазей - до 5-6 раз. Это некомфортно для больных, требует большего расхода лекарственного препарата, увеличивает риск аллергической реакции, разрушает перикорнеальную пленку, а консерванты, входящие в состав препаратов, могут повреждать эпителий роговицы. Известно, что терапевтические концентрации лекарственного вещества достигаются лишь при постоянном поступлении препарата, в то время как при инстилляциях эффект носит транзиторный характер, и во влаге передней камеры глаза не достигается необходимая для подавления роста микроорганизмов концентрация антибиотика и тем самым не обеспечивается эффективная профилактика [80, 90, 132, 190]. Таким образом, инсталляционная методика не обеспечивает полноценной антибиотикопрофилактики глазных инфекций.

Изыскание новых лекарственных форм, позволяющих реже вводить лекарственный препарат, не снижая лечебного действия, представляет большой научный и практический интерес. Применение пролонгированных форм лекарственного препарата уменьшает возможность передозировки препарата и отрицательного действия частых закапываний, а также освобождает больного и персонал от частых манипуляций.

На основании вышесказанного целью данной работы явилось повышение эффективности профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений.

В Учреждении Российской Академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН и ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» разработали и получили глазные пленки с левофлоксацином. Глазные лекарственные пленки представляют собой овальной формы твердоэластичные пластинки желтоватого цвета с ровными краями и гладкой поверхностью размером 9,0x4,0x0,5 мм.

В результате проведенного исследования кинетики лекарственного препарата установлено, что все различные марки ПВС замедляли высвобождение левофлоксацина из пленок в разной степени. Однако, наиболее пролонгирующим эффектом и хорошей растворимостью обладала пленка М.в.=72029, которую использовали при дальнейшей работе. Также было установлено, что лекарственная пленка с левофлоксацином на основе ПВС с АГ обладает более выраженным пролонгирующим эффектом.

При анализе антимикробной активности разработанных нами ГЛП в отношении Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Escerichia coli было выявлено, что наибольшим антибактериальным действием обладает левофлоксацин, содержащийся в глазных лекарственных пленках. Необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС с АГ отмечается большая зона задержки роста всех видов микроорганизмов. Для изучения разработанных нами глазных пленок проведены 3 серии экспериментов на 33 взрослых кроликах (66 глаз) обоего пола породы «Шиншилла» массой 2,5-3,0 кг.

При исследовании переносимости глазных лекарственных пленок с левофлоксацином здоровыми глазами кроликов на фоне ежедневного закладывания полученных глазных лекарственных пленок в конъюнктивальный мешок за весь период наблюдения (30 дней) признаков раздражения глаз при биомикроскопическом исследовании не обнаружено. Пленка хорошо переносилась тканями глаза и не оказывала раздражающего воздействия. В результате проведенных наблюдений за животными в течение всего эксперимента не отмечено каких-либо изменений в характере поведения животных (агрессивность, вялость), внешнем виде, состоянии шерсти, приеме пищи, характере выделений, динамике нарастания массы тела. В конце 30-х суток опыта глаза кроликов энуклеировали и подвергали гистологическому исследованию. Гистологическое исследование не выявило патологических изменений структур глазного яблока. Следует отметить, что гистологическая картина исследуемых глаз была сопоставима с таковой контрольных глаз животных.

Таким образом, в результате экспериментально-клинических наблюдений и гистологических исследований установлено, что ежедневное закладывание разработанных нами глазных лекарственных пленок в течение всего срока наблюдения (30 дней) не оказывает токсико-аллергического воздействия на ткани глаза и не выявлено каких-либо патологических изменений в тканях глаза, как в опытных, так и в контрольной группах животных.

В результате изучения влияния ГЛП на нормальные физиологические функции глаз кроликов в эксперименте, выявлено, что разработанные нами глазные лекарственные пленки не оказывают влияние на такие функциональные показатели глаза, как ширина зрачка, уровень внутриглазного давления и чувствительность роговицы.

Также в эксперименте изучали содержание левофлоксацина во влаге передней камеры кроликов. При анализе динамики концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры выявлено, что данный показатель значимо изменялся за все время исследования как в первой группе (х = 24,0 р < 0,00002), так и во второй Ос2 = 19,3 р < 0,00023) и в третьей (%2 = 22,2 р < 0,00006).

В результате непараметрического дисперсионного анализа по Краскелу-Уоллису выявлено, что в исследуемых группах значения концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры значимо различны: через 1 час (Н=15,9, р=0,0003), через 4 часа (Н=15,7, р=0,0004), через 8 часов (Н=18,4, р=0,0001) и 24 часа (№=20,5, р=0,0).

В группе, в которой использовались ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС, наблюдали более высокие значения концентрации антибиотика во влаге передней камеры в каждый временной момент измерения (через 1 час, 4 часа, 8 часов, 24 часа) по сравнению с данными группы, животным которой тот же препарат вводили в виде инсталляций (2=3,36, р=0,0008; 2=2,52, р=0,012; 2=3,36, р=0,0008; 2=3,36, р=0,0008). Необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС+АГ концентрация антибиотика несколько выше при измерении ее через 4 часа, 8 часов, 24 часа; чем при применении ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС (2=2,52, р=0,012; 2=2,57, р=0,01; 2=3,36, р=0,0008).

При дисперсионном двухфакторном анализе установлено, что на концентрацию левофлоксацина значимо влияет и фактор разделения массива данных на группы (Б=375,2; р=0,0000) и фактор последовательности измерений (Р=20,1; р=0,0000), а также оба фактора совместно (Г=283,3; р=0,0000).

Можно сделать вывод, что при использовании глазных лекарственных пленок с левофлоксацином, наблюдаются более высокие значения концентрации, а также более длительное сохранение концентрации антибиотика во влаге передней камеры по сравнению с данными группы, животным которой данный антибиотик закапывали.

В эксперименте также изучили терапевтическую эффективность глазных лекарственных пленок с левофлоксацином на глазах с моделью воспаления. Все кролики были разделены на 3 группы: по 4 кролика (8 глаз) в каждой.

Животным первой группы закапывали 0,5% водный раствор левофлоксацина 5 раз в день. Животным второй группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе поливинилового спирта. Животным третьей группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и арабиногалактаном. В качестве контроля во всех группах использовали парные глаза животных, в которые закапывали стерильный физиологический раствор 5 раз в день.

В глазах животных, которые получали инсталляции физиологического раствора, происходило развитие тяжелого гнойного воспалительного процесса во всех оболочках глазного яблока. При гистологическом исследовании глазного яблока данных животных, отмечался воспалительный процесс, охватывающий все оболочки и тканевые структуры.

Глазные яблоки животных первой группы характеризовались остаточными явлениями воспалительного процесса.

При инфицировании глазного яблока животных второй группы стафилококками в таких же дозах, как и в первой группе удалось купировать развитие воспалительного процесса в результате лечения. В гистологических препаратах глазного яблока первой группы животных отмечали изменения воспалительного характера различной локализации и незначительной интенсивности, однако подавляющее большинство участков оставались без существенных изменений.

Клиническая картина у кроликов 3 группы: глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка была не изменена, зрачок на свет реагировал, хрусталик оставался прозрачным, рефлекс с глазного дна был розовым. Гистологическое исследование глазных яблок кроликов данной группы признаков воспаления не выявили.

Таким образом, при экспериментальных исследованиях установлено, что применение ГЛП оказывает высокий профилактический и лечебный эффект при инфекционном процессе глазного яблока. Так при введении в конъюнктивальную полость физиологического раствора развивался эндофтальмит. При инсталляции 0,5% водного раствора левофлоксацина воспалительная реакция была выражена в менее тяжелой форме. В глазах, в которых применялись глазные лекарственные пленки, воспалительной реакции не наблюдали.

Подсчитано, что стоимость 1 глазной лекарственной пленки на основе ПВС составляет 4 рубля 97 копеек. Стоимость 1 глазной лекарственной пленки на основе поливинилового спирта и арабиногалактана - 4 рублей 92 копейки. Стоимость предоперационной антибиотикопрофилактики с данным антибиотиком в виде инсталляции для одного пациента составляет 28 рублей 38 копеек. Таким образом, определено, что применение глазных лекарственных пленок с левофлоксацином экономичнее по сравнению с инсталляциями данного антибиотика.

При изучении переносимости разработанных нами ГЛП пациенты отметили хорошую субъективную переносимость данных пленок, отсутствие жжения и чувства дискомфорта. При осмотре глаза пациентов ни в одном случае не выявлены признаки раздражения и механического повреждения эпителия пленкой, а также аллергические реакции и побочные эффекты.

Оценку эффективности инстилляционной методики и методики применения глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в профилактике инфекционных осложнений после факоэмульсификации катаракты проводили на 78 больных.

Первой группе из 38 пациентов (38 глаз) за 20 часов до операции под нижнее веко закладывали глазную лекарственную пленку с левофлоксацином.

Второй группе из 40 пациентов (40 глаз) закапывали 0,5% раствор левофлоксацина накануне операции и в течение часа до операции проводили 3-кратную инстилляцию данного антибиотика.

При исследовании концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры глаза пациентов выявили следующее:

- концентрация левофлоксацина во влаге передней камеры при использовании глазной лекарственной пленки составила 6,46±0,05 мкг/мл, что в 2,5 раза превышает среднюю терапевтическую концентрацию (2,57 мкг/мл) (Р>0,05);

- концентрация левофлоксацина во влаге передней камеры при инсталляциях 0,5% раствора данного антибиотика была равна только 1,33±0,01 мкг/мл, что соответствует лишь минимальной подавляющей концентрации (1,14 мкг/мл).

При закладывании глазной лекарственной пленки во влаге передней камеры получена концентрация левофлоксацина в 5 раз больше, чем при инсталляции данного антибиотика.

При анализе воспалительной послеоперационной реакции, с учетом интегральной 4-х бальной шкалы, мы также не обнаружили различий в группах (2=0,267, р=0,597).

В результате проведенного хирургического лечения катаракты острота зрения пациентов повысилась от 0,03±0,01 до 0,61 ±0,03 в основной группе и от 0,04±0,01 до 0,39±0,03 в группе сравнения. Следует отметить, что послеоперационная острота зрения в основной группе была статистически значимо выше, чем в контрольной группе (2=4,82, р=0,000001).

Средний срок лечения больных основной группы в стационаре составил 2,84±0,16 дней. Средний срок лечения больных группы сравнения в стационаре составил 3,8±0,3 дней. Таким образом, средний срок лечения в стационаре основной группы пациентов был значимо меньше по сравнению со второй группой (2=2,12, р=0,03492). Также следует отметить, что в основной группе наиболее частый срок пребывания пациента в стационаре составлял 2 дня, а в группе сравнения срок пребывания пациента в стационаре составлял 4 и 8 дней.

Таким образом, нами установлено, что использование ГЛП с левофлоксацином имеет преимущества перед инсталляционным способом и может рассматриваться как эффективный и рациональный метод профилактики инфекционных осложнений, который обеспечивает высокую терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры в течение не менее 24 часов, предотвращает развитие внутриглазного гнойного воспаления, сокращает сроки лечения больных в стационаре и способствует улучшению функциональных исходов при хирургии катаракты. Также стоит отметить, что методика доставки антибиотиков с помощью ГЛП более технологична и экономична, чем проведение многократных инсталляций глазных капель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Азаматова, Гульнара Азаматовна, 2011 год

1. Азнабаев, Б.М. Ультразвуковая хирургия катаракты факоэмульсификация. / Б.М. Азнабаев. -М., 2005. - 136 с.

2. Азнабаев, М. Т. Лечение послеоперационной экссудативно-воспалительной реакции в хирургии осложненных катаракт / М. Т. Азнабаев, М. А. Гизатуллина, О. И. Оренбуркина // Клиническая офтальмология. -2006. Т. 7, № 3. - С. 113-115.

3. Астахов, С.Ю. Офтальмологические фторхинолоны в лечении и профилактике глазных инфекций (Обзор литературы) / С.Ю. Астахов, A.B. Вохмяков // Клиническая офтальмология. 2008. - Т. 9, № 8. - С.28-30.

4. Астахов, С.Ю. Эндофтальмит: профилактика, диагностика, лечение / С.Ю. Астахов, A.B. Вохмяков // Офтальмол. ведомости. 2008. - Т. 1, № 1. - С. 3545.

5. Беляхин, А.Ф. Эффективность хирургического лечения тяжелых посттравматических эндофтальмитов / А.Ф. Беляхин, И.Г. Татаренко, Д.И. Чеховских // Офтальмол. журн. 1992. - № 4. - С. 203-205.

6. Биргер, М.О. Справочник по вирусологическим и микробиологическим методам исследования. / М.О. Биргер. М., 1982. - 462 с.

7. Буратто, Л. Хирургия катаракты. Переход от экстракапсулярной экстракции катаракты к факоэмульсификации. / Л. Буратто. Fabiano Editore, 1999. - 474 с.

8. Глинчук, Я.И. Отдаленные клинические результаты хирургического лечения послеоперационного эндофтальмита методом субтотальной витрэктомии и интравитреального введения антибиотиков / Я.И. Глинчук, Ю.А. Гусев //

9. Актуальные проблемы офтальмологии: сб. научн. трудов. Уфа, 1996. - С. 250-255.

10. Гогодзе, М.Г. Применение озона в лечении посттравматических и послеоперационных эндофтальмитов: автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.08) / М.Г. Гогодзе // Москва, 2000. 21 с.

11. Гринев, А.Г. Послеоперационное воспаление в хирургии катаракты с интраокулярной коррекцией / А.Г. Гринев // Вестник офтальмологии. 2003. -№ 2. - С. 47-49.

12. Гутман, Ш. В США развернулась дискуссия по поводу оценку результатов исследования эндофтальмитов, проведенного Европейским обществом катарактальных и рефракционных хирургов / Ш. Гутман // Новое в офтальмологии. 2008. - № 3. - С. 53-54.

13. Давыдов, А.Б. Перспективы применения полимерных материалов и изделий в медицине / А.Б. Давыдов // Тезисы доклада I съезда ВНМТО. Москва, 1975. -С. 139-142.

14. Данилечев, В.Ф. Офтальмоконтактология. Истоки и основы / В.Ф. Данилечев, С.А. Новиков // Контактные линзы / под.ред. В.Ф. Данилечева, С.А. Новикова. СПб.: ООО «Веко», 2008.- Гл.1. - С. 156-191.

15. Дубровина, В.И. Иммуномодулирующие свойства арабиногалактана лиственницы сибирской (Ьапх Б^шса Ь.) / В.И. Дубровина, С.А. Медведева,

16. Г.П. Александрова, H.A. Тюкавкина, Е.П. Голубинский, Т.А. Иванова, Ж.А. Коновалова // Фармация. 2001. - № 5. - С. 26-27.

17. Егоров, В.В. Эффективность применения глазных капель «Офтаквикс» в лечении инфекционных конъюнктивитов / В.В. Егоров, Н.В. Савченко, Г.И. Барабанова, Е.В. Боровских, Г.П. Смолякова // Клиническая офтальмология. -2008. Т. 9, № 2. - С. 45-47.

18. Ковалькова, Д.А. Иммуно-микробиологические аспекты экссудативных иридоциклитов и эндофтальмитов при артифакии / Д.А. Ковалькова, О.Б. Ченцова, О.В. Москалец, Е.В. Русанова // Клиническая офтальмология. 2008. -Т. 9, № 1. - С. 13-14.

19. Козлова, Т. В. Экспериментально-клиническое обоснование применения коллагеновых покрытий для роговицы: автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.08) / Т. В. Козлова // Москва, 2000. -1990. 25 с.

20. Колхир, В.К. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана / В.К. Колхир, H.A. Тюкавкина, А.И. Багинская, М.Ф. Минеева и др. // Тез докл. III Росс. нац. конгресса Человек и лекарство. Москва, 1996. - С. 27.

21. Кочергин, С.А. Применение глазных капель Офтаквикс для профилактики и лечения пациентов после офтальмологических операций / С.А. Кочергин, И.Б. Алексеев, Л.В. Андреева // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2008. -Т. 9, № 1. - С. 39^42.

22. Курбанов, P.P. Использование цефуроксима в профилактике послеоперационных эндофтальмитов / P.P. Курбанов, P.M. Бектаев // Офтальмологический журнал Казахстана. 2008. - № 3. - С. 78-80.- С. 23-28.

23. Майчук, Ю.Ф. Фармакотерапия воспалительных заболеваний глаз: вчера, сегодня, завтра / Ю.Ф. Майчук // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз: материалы практической конференции. Москва, 2001. - С. 7-17.

24. Майчук, Ю.Ф., Вирусные заболевания глаз. / Ю.Ф. Майчук. М., 1981. -160 с.

25. Максимов, В.Ю. Факторы риска в развитии послеоперационного увеита у больных с артифакией / В.Ю. Максимов, JI.E. Федорищева // Клиническая офтальмология. 2004. - № 3. - С. 125-126.

26. Маланова, H.JL Лекарственные пленки с фибринолизином в офтальмологии / Н.Л. Маланова, A.A. Мурзин и соавт. // Вестник офтальмологии. 1979. - № З.-С. 58-59.

27. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. / М.Д Машковский. М., 2005.- 1200 с.

28. Медведева, E.H. Арабиногалактан лиственницы свойства и перспективы использования / E.H. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова // Химия растительного сырья. - 2003. - № 1. - С. 27-37.

29. Милованова, Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм / Л.Н. Милованова, Н.М. Тарусова, Е.В. Бабошина. Ростов н/Д., 2002. - 448 с.

30. Оводов, Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность / Ю.С. Оводов // Биоорганическая химия. 1998. -Т. 24, №7.-С. 483-501.

31. Околов, И. Н. Резистентность коагулазанегативных стафилококков, выделенных от больных с конъюнктивитами к антибактериальным препаратам / И. Н. Околов, JI.A. Кафтырева // Новое в офтальмологии. 2006. - № 4. - С. 3436.

32. Орловская, JI.E. Изучение в эксперименте глазных лекарственных пленок с отечественным дексаметазоном / JI.E. Орловская, Л.П. Бузукина, Лавал

33. Абиодун. // Патофизиология и биохимия глаза: сб. научн. работ. Москва, 1986.-С. 79-83.

34. Поздняков, В.И. / В.И. Поздняков, Мац А.Н. // Человек и Лекарство: тез. докл.VI Рос. Нац. Конгресса. Москва, 1999. -С. 325-326.

35. Политика применения антибиотиков в хирургии, 2003 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - Т. 5, № 4. - С. 302317.

36. Поляк, Б.Л. Повреждения органа зрения / Б.Л. Поляк. Л., 1972. - 415 с.

37. Роберте, К.В. Антибактериальная терапия и внутриглазная хирургия: проблемы и решения / К. В. Роберте // Новое в офтальмологии. 2004. - № 2. -С. 44-49.

38. Роберте, К.В. Антибактериальная терапия и внутриглазная хирургия: проблемы и решения / К.В. Роберте // Новое в офтальмологии. 2004. - № 1 -С. 38-43.

39. Ставицкая, Т.В. Антимикробная терапия заболеваний органа зрения / Т.В. Ставицкая // Глаз. 2002. - № 1. - С. 13-18.

40. Ставицкая, T.B. Особенности фармакокинетики препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз / Т.В. Ставицкая // Глаз. -2003. № 2. - С. 22- 25.

41. Тахтаев, Ю.В. Факоэмульсификация катаракты: вчера, сегодня, завтра / Ю.В. Тахтаев // Окулист. 2000. - № 1. - С.8.

42. Федоров, С.Н. Ошибки и осложнения при имплантации искусственного хрусталика. / С.Н. Федоров, Э.В. Егорова. Москва, 1992. - 244 с.

43. Хафизова, Г. Ф. Оптимизация имплантации эластичных интраокулярных линз при факоэмульсификации в зависимости от вида катаракты, автореф. дис. . мед. наук (14.00.08) / Г. Ф. Хафизова //Москва, 2008. 24 с.

44. Чанг, Д.Ф. Роль роговичных тоннельных разрезов в развитии эндофтальмита / Д.Ф. Чанг, Р.Ж Олсон // Новое в офтальмологии. 2008. - № 1. -С. 55-56.

45. Шиф, JI.B. Магнитофорез с использованием глазных лекарственных пленок при микротравмах роговицы / JI.B. Шиф, Я.С. Новиков и др. // Офтальмологический журнал. 1989. - № 6. - С. 377.

46. Южаков, A.M. Профилактика внутриглазной инфекции в офтальмологии с использованием лекарственных пленок с антибактериальными средствами / A.M. Южаков, Ю.Ф. Майчук, P.A. Гундорова // Матер. I съезда офтальм. Казахстана. Алма-Ата. - 1977. - С. 27.

47. Южаков, A.M. Профилактика и лечение внутриглазной бактериальной инфекции: автореф. дисс. . докт. мед. наук (14.00.08) / A.M. Южаков // Москва, 1984.-31 с.

48. Юситало, Р. К вопросу о пред- интра- и послеоперационной профилактики инфекций при хирургическом лечении катаракты / Р. Юситало // XIII

49. Офтальмологический конгресс «Белые ночи» III конгресс межрегиональной ассоциации врачей-офтальмологов. - СПб., 2007. - С. 36.

50. Aaberg, Т.М. Jr. Nosocomial acute-onset postoperative endophthalmitis survey. A 10 year incidence of infection after intra ocular surgery / T.M. Jr. Aaberg, H.W. Flynn, J. Schiffman // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105. - № 6. - P. 1004-1010.

51. Alexandrakis, G. Shifting trends in bacterial keratitis in south Florida and emerging resistance to fluoroquinolones / G. Alexandrakis, E.C. Alfonso, D. Miller // Ophthalmology. 2000. - Vol. 107. - № 8. - P. 1497-1502.

52. Arantes, Т.Е. Conjunctival bacterial flora and antibiotic resistance pattern in patient undergoing cataract surgery / Т.Е. Arantes, R.F. Cavalcanti, M.F. Diniz // Arq. Bras. Ophthalmol. 2006. - Vol. 69. - № 1. - P. 33-36.

53. Arbisser, L.B. Safety of intracameral moxifloxacin for prohpylactic of endophthalmitis after cataract surgery /L.B. Arbisser // J. Cataract Refract. Surg. -2008. Vol. 34. - № 7. - P. 1114-1120.

54. Ariyasu, R.G. Intraoperative bacterial contamination of the aqueous humor / R.G. Ariyasu, T. Nakamura, M.D. Trousdale, R.E. Smith // Ophthalmic. Surg. 1993. -Vol. 24. -№ 6.-P. 367-373.

55. Barry, P. ESCRS Guidelines on prevention, investigation and management of postoperative endophthalmitis / P. Barry, W. Behrens-Baumann, U. Pleyer, D. Seal // Version 2. 2007. - P. 9-12.

56. Binder, S. P. Pre-soaked IOLs make for an efficient drug delivery system / S. P. Binder // Eurotimes. 2008. - Vol. 13. - № 7/8. -P. 19.

57. Brannon-Peppas, L. Polymers in Controlled Drug Delivery / L. Brannon-Peppas // Medical plastics and biomaterials magazine Chemotherapy. 1997. - Vol. 26. -№6.-P. 49-57.

58. Brazel, C.S. Modelling of drug release from swellable polymers / C.S. Brazel, A. Peppas // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. - Vol. 49. - № 6. - P. 47-58.

59. Buzard, K. Prevention of endophthalmitis / K. Buzard, S. Liapis // J. Cataract Refract. Surg. 2004. - Vol. 30. - № 9. - P. 1953-1959.

60. Callegan, M.C. Bacterial endophthalmitis: epidemiology, therapeutics, and bacterium-host interactions / M.C. Callegan, M. Engelbert, D.W. Parke // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - Vol. 15.-№1.-P. 111-124.

61. Castillo, A. Deposits of topical norfloxacin in the treatment of bacterial keratitis / A. Castillo, J.M. Benitez del Castillo, N. Toledano // Cornea. 1997. - Vol. 16 - № 4.-P. 420^23.

62. Centers for Disease Control. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance // MMWR Recomm Rep. 1995. - Vol. 44. - № 12. - P. 113.

63. Chitkara, D.K. Lack of effect of preoperative norfloxacin on bacterial contamination of anterior chamber aspirates after cataract surgery / D.K. Chitkara, T. Manners, F. Chapman // Br. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 78. - № 7. - P. 772-774.

64. Ciulla, T.A. Bacterial endophthalmitis prophylaxis for cataract surgery: an evidence-based update / T.A. Ciulla, M.B. Starr, S. Masket // Ophthalmology. -2002. Vol. 109. - № 1. - P. 13-24.

65. Colin, J. Corneal penetration of levofloxacin into the human aqueous humour: a comparison with ciprofloxacin / J. Colin, S. Simonpoli, K. Geldsetzer, A. Ropo // Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2003. - Vol. 81. - P. 611-613.

66. Colleaux, K.M. Effect of prophylactic antibiotics and incision type on the incidence of endophthalmitis after cataract surgery / K.M. Colleaux, W.K. Hamilton // Can. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 35. - № 7. - P. 373-378.

67. Conrad, J.M. Mechanisms of anterior segment absorption of pilocarpine following subconjunctival injection in albino rabbits / J.M. Conrad, J.R. Robinson // J. Pharm. Sci. 1980. - Vol. 69 - P. 875-884.

68. Da Silva, B.P. Chemical properties and biological activity of a polysaccharide from Melocactus depressus / B.P. Da Silva, J.P. Parente // Planta Medica. 2002. -Vol. 68.-№ l.-P. 74-76.

69. Davis, R. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, Pharmacokinetics and therapeutic efficacy / R. Davis, H.M. Bryson // Drugs. 1994. - Vol. 47. - P. 677-700.

70. Desai, P. The National Cataract Surgery Survey: II Clinical outcomes / P. Desai // Eye. 1993. - Vol. 7. - № 4. - P. 489^94.

71. Doft, B.H. Treatment of postcataract extraction endophthalmitis: a summary of the results from the endophthalmitis vitrectomy study / B.H. Doft // Arch. Ophthalmol. 2008. - Vol. 126. - № 4. - P. 554-556.

72. Dorigo, M.T. Collagen shields delivery of netilmicin: a study of ocular pharmacokinetics / M.T. Dorigo, R. De Natale, P.A. Miglioli // Chemotherapy. -1995.-Vol. 41.-№ l.-P. 1-4.

73. Drlica, K. Mechanism of fluoroquinolone action / K. Drlica // Curr. Opin. Microbiol. 1999. - Vol. 2. - P. 504-508.

74. Eiferman, R.A. Ciprofloxacin microprecipitates and macroprecipitates in the human corneal epithelium / R.A. Eiferman, J.P. Snyder, R.E. Nordquist // J Cataract Refract Surg.-2001.-Vol. 27.-№ 10.-P. 1701-1702.

75. Eifrig, C.W.G. Acute-onset postoperative endophthalmitis: review of incidence and visual outcomes (1995-2001) / C.W.G. Eifrig, H.W. Flynn, I.U. Scott, J. Newton // Ophthalmic Surg. Lasers. 2002. - Vol. 33. - № 5. -P. 373-378.

76. Ekman, K.H. Some physicochemical properties of arabinogalactan from Western Larch (Larix occidentalis) / K.H. Ekman, C. Douglas // TAPPI. 1962. -Vol. 45.-№6.-P. 477-481.

77. Ernest, J. Epidemic endophthalmitis after cataract surgery / J. Ernest, L. Rejmont, P. Nemec // Eur J Ophthalmol. 2002. - Vol. 12. - № 3. - P. 225-227.

78. Ernst, M.E. Levofloxacin and trovafloxacin: the next generation of fluoroquinolones? / M.E. Ernst, E.J. Ernst, M.E. Klepser // Am. J. Health Syst. Pharm. 1997. - Vol. 54. - P. 2569-2584.

79. ESCRS Endophthalmitis Stady Group: Prophylaxis of post-operative endophthalmitis following cataract surgery: results of the ESCRS multi-centre study and identification of risk factors // J. Cataract Refract. Surg. 2007. - Vol. 33. - № 6. -P. 978-988.

80. Fisch, A. Epidemiology of infective endophthalmitis in France. The French Collaborative Study Group on Endophthalmitis / A. Fisch, A. Salvanet, T. Prazuck // Lancet. 1991. - Vol. 338, issue 8779. - P. 1373-1376.

81. Forset, C.S. Topical treatment of ocular inflammation / C.S. Forset // Ophthalm. Clin. N. Amer.- 1997.-Vol. 10.-№ 3. P. 389^03.

82. Fujimoto, T. In vitro antibacterial activity of DR-3355, the S-(-)-isomer of ofloxacin / T. Fujimoto, S. Mitsuhachi // Chemotherapy. 1990. - Vol. 36. - P. 268276.

83. Garat, M. Intracameral cefazolin to prevent endophthalmitis in cataract surgery; 3-year retrospective study correspondence. / M. Garat, C.L. Moser, C. Alonso-Tarre's // J. Cataract Refract Surg. 2005. - Vol. 31. - № 11. - P. 2230-2234.

84. Garczques, E. Penetration of levofloxacin into the anterior chamber (aqueous humour) of the human eye after intravenous administration / E. Garczques, J. Mensa, M. Sarasa // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007. - Vol. 26. - № 2. - P. 137140.

85. Gimbel, H.V. Intracameral vancomycin rationale and experience / H.V. Gimbel // J. Cataract Refract. Surg. Today. - 2007. - Vol. 7. - P. 71-74.

86. Goldstein, M.H. Emerging fluoroquinolone resistance in bacterial keratitis: a 5-year review / M.H. Goldstein, R.P. Kowalski, Y.J. Gordon // Ophthalmology. 1999. -Vol. 106. -№ 7. - P. 1313-1318.

87. Graves, A. In vitro susceptibilities of bacterial ocular isolates to fluoroquinolones / A. Graves, M. Henry, O'Brien // Cornea. 2001. - Vol. 20. - № 3. -P.301-305.

88. Groman, E.V. Arabinogalactan for hepatic drug delivery / E.V. Groman, P.M. Enriquez, Jung Chu, L. Josephson // Bioconjugate Chem. Ophthalmology. 1994. -Vol. 5.-P. 547-556.

89. Groman, E.V. Development of an immunoassay for larch arabinogalactan and its use in the detection of larch arabinogalactan in rat blood / E.V. Groman, D. Gou // Carbohydrate Research. 1997. - Vol. 301. - № 2. - P. 69-76.

90. Han, D.P. Spectrum and susceptibilities of microbiologic isolates in the Endophthalmitis Vitrectomy Study Group / D.P. Han, S.R. Wisniewski, L.A. Wilson,

91. M. Barza, A.K. Vine, B.H. Doft, S.F. Kelsey // Am. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 112. -№ l.-P. 1-17.

92. Hodge, W. Frequency of recovery of ciprofloxacin-resistant ocular isolates following topical ciprofloxacin / W. Hodge, D. Biu // Invest Ophthalmol. Vis Sci. -№36.-P. 155.

93. Hui, M. Endophthalmitis: Potential Benefits of Repeated Intravitreal Injections of Antibiotics / M. Hui, W.H. Lam, W.H. Ho // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - № 4. - P. 1573.

94. Hwang, D. G. Endophthalmitis higher with CCI than sclera tunnel / D. G. Hwang // Ophthalmology Times. 2005. - Vol. 30. - № 8. - P. 40.

95. Hwang, D.G. A phase III, placebo controlled clinical trial of 0,5% Levofloxacin Ophthalmic Solution for the treatment of bacterial conjunctivitis / D.G. Hwang, D.J. Schanzlin, M.H. Rotberg // Br. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 1004-1009.

96. Kahn, R.I. Incidence of presumed post-operative endophthalmitis in Dublin for 5 year period (1997-2001) / R.I. Kahn, S. Kennedy, P. Barry // J. Cataract Refract. Surg. 2005. - Vol. 31. - № 8. - P. 1575-1581.

97. Kamalarajah, S. Surveillance of endophthalmitis following cataract surgery in the UK. / S. Kamalarajah, G. Silvestri, N. Sharma // Eye. 2004. - Vol. 18. - P. 580

98. Kaneo, Y. Pharmacokinetics and biodisposition of fluorescent-labeled arabinogalactan in rats / Y. Kaneo, T. Ueno, H. Twase, Y. Yamaguchi, T. Uemura // Int. J. Pharm. Ophthalmology. 2000. - Vol. 201. - № 1. - P. 59-69.

99. Kattan, H.M. Nosocomial endophthalmitis survey. Current incidence of infection after intraocular surgery / H.M. Kattan, H.W. Flynn, S.C. Pflugfelder // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98. - № 2. - P. 227-238.

100. Kelman, C.D. Phacoemulsification and aspirftion. A report of 500 consecutive cases / C.D. Kelman // Am. J. Ophalmol. 1973. - Vol. 75. - № 5. - P.764-768.

101. Khan, M.A. Molecular characterisation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from keratitis patients: a microbiological analysis / M.A. Khan, S.B. Ahmad // The British journal of ophthalmology. 2010. - Vol. 94. - № 8. - P. 994998.

102. Kim, S.Y. Comparison of antibiotic effect and corneal epithelial toxicity of levofloxacin and moxifloxacin in vitro / S.Y. Kim, J.A. Lim, J.S. Choi, E.C. Choi, C.K. Joo // Cornea. 2007. - Vol. 26. - № 6. - P. 720-725.

103. King, D.E. New classification and update on the quinolone antibiotics / D.E. King, R. Malone, S.H. Lilley // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61. - P. 27412748.

104. Kuster, P. Delivery of trifluridine to humer cornea using collagen shields / P. Kuster, M. Taravella, P. Stepp // CLAO J. 1998. - Vol. 24. - № 2. - P. 122-124.

105. Lane, S.S. Evaluation of the safety of prohpylactic intracameral moxifloxacin in cataract surgery /S.S. Lane, R.H. Osher, S. Masket, S. Belani //J. Cataract Refract. Surg. 2008. - Vol. 34. - № 9. - P. 1451-1459.

106. Liesegang, T.J. Intracameral antibiotics: Questions for the United States based on prospective studies / T.J. Liesegang // J. Cataract Refract. Surg. 2008. - Vol. 34. -№ 3. - P. 505-509.

107. Lundstrom, M. Endophthalmitis after cataract surgery; a nationwide prospective study evaluating incidence in relation to incision type and location / M. Lundstrom,

108. G. Wejde, U. Stenevi, W. Thorburn, P. Montan // Ophthalmology. 2007. - Vol. 114. -№ 5.-P. 866-870.

109. Mamalis, N. Intracameral medication: Is it worth the risk? / N. Mamalis // J. Cataract Refract. Surg. 2008. - Vol. 34. - № 3. - P. 339-340.

110. Mamalis, N. Toxic anterior segment syndrome (review/update) / N. Mamalis,

111. H.F. Edelhauser, D.G. Dawson // J. Cataract Refract. Surg. 2006. - Vol. 32. - № 2. -P. 323-333.

112. Marty, N. Epidemiology of nosocomial infections after cataract surgery and role of the Infection Control Committee in prevention / N. Marty, S. Malavaud // Bull Acad Natl Med. 2002. - Vol. 186. - № 3. - P. 635-645.

113. Maurice, D.M. Ota Y. The kinetics of subconjunctival injection / D.M. Maurice, Y. Ota // Jpn. J. Ophthalmol. 1978. - Vol. 22. - P. 95-100.

114. Maurice, D.M. Ocular Pharmacokinetics / D.M. Maurice, S. Mishima // Handbook of Experimental Pharmacology. -1984. Vol. 69. - № 2. - P. 19-116.

115. Mitsui, Y. AQCmax as a pharmacokinetic parameter of ophthalmic solution / Y. Mitsui, M. Ooishi, K. Sasaki, Y. Ohashi // Atarashii Ganka: Jap. J. of the Eye. -1995. Vol. 12. - № 5. - P. 783-786.

116. Montan, P. Endophthalmitis following cataract surgery in Sweden. The 1998 national prospective survey / P. Montan, M. Lundstrom, U. Stenevi, W. Thorburn // Acta Ophthalmol. Scand. 2002. - Vol.80. - № 3. - P. 258-261.

117. Montan, P. Prohpylaxis intracameral cefuroxime. Efficacy in preventing endophthalmitis after cataract surgery / P. Montan, G. Wejde, G. Koranyi, M. Rylander // J. Cataract Refract. Surg. 2002. - Vol. 28. - № 6. - P. 977-987.

118. Nagaki, Y. Bacterial endophthalmitis after small-incision cataract surgery, effect of incision placement and intraocular lens type / Y. Nagaki, S. Hayasaka, C. Kadoi //J. Cataract Refract Surg. 2003. - Vol. 29. - № 1. - P. 20-26.

119. Neu, H.C. In vitro activity of S-ofloxacin / H.C. Neu, N.X. Chin // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 1989. - Vol. 33. - P. 1105-1107.

120. Neu, H.C. Microbiologic aspects of fluoroquinolones / H.C. Neu // Am. J. Ophthalmol. 1991. - Vol. 112 - Suppl. 4 - P. 15S-24S.

121. Nicolau, D.P. Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician / D.P. Nicolau, R. Quintiliani, C.H. Nightingale // Med. Clin. North Am. 1995. - Vol. 79. - P. 477495.

122. North, D.S. Levofloxacin, a second-generation fluoroquinolone / D.S. North, D.N. Fish, J.J. Redington // Pharmacotherapy. 1998. - Vol. 18. - P. 915-935.

123. O'Brien, T.P. Perspectives on antibiotics for postoperative endophthalmitis prohpylaxis: potential role of moxifloxacin / T.P.O'Brien, S.A. Arshinoff, F.S. Mah //J. Cataract Refract. Surg. 2007. - Vol. 33. - P. 1790-1800.

124. Ogawa, G.S. The fluoroquinolones: New antibiotics in ophthalmology / G.S. Ogawa, R.A. Hyndiuk // Int. Ophthalmol. Clin. 1993. - Vol. 33. - P. 59-68.

125. Olson, R.J. Reducing the risk of postoperative endophthalmitis / Olson R.J. // Surv Ophthalmology. 2004. - Vol. 49. -№ 2. - P. 55-61.

126. Pan, X.S. Cloning and characterization of the parC and parE genes of Streptococcus pneumoniae encoding DNA topoisomerase IV: role in fluoroquinolone resistance / X.S. Pan, L.M. Fisher // J. Bacteriol. 1996. - Vol. 178. - P. 4060-4069.

127. Pichichero, M.E. Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients / M.E. Pichichero // J. Fam. Pract. 2006. - Vol. 55. - № 8. - P. 106-112.

128. Riley, A.F. The Auckland cataract study: co-morbidity, surgical techniques, and clinical outcomes in a public hospital service / A.F. Riley, T.Y. Malik, C.N. Grupcheva // Br. J. Ophthalmology. 2002. - Vol. 86 - P. 185-190.

129. Romero, P. Intracameral cefazolin as prohpylaxis against endophthalmitis in cataract surgery / P. Romero, I. Mendez, M. Salvat, J. Fernandez // J. Cataract Refract. Surg. 2006. - Vol. 32. - № 3. - P. 438-441.

130. Ross, D.L. Aqueous solubilities of some quionolone antimicrobials / D.L. Ross, C.M. Riley // Int. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 63. - P. 237-250.

131. Ruffini, J.J. Effect of collagen shields on corneal epithelization following penetrating keratoplasty / J.J. Ruffini, J.V. Aquavella, J.A. Lo Cascio // Ophthalmol. Surg. 1989.-Vol. 20.-№ l.-P. 21-25.

132. Salvanet-Bouccara, A. Bacterial endophthalmitis. Ophthalmological results of national multi-centre prospective survey / A. Salvanet-Bouccara, F. Forestier, G. Coscas // J. Fr. Ophthalmol. 1992. - Vol. 15. - P. 669-678.

133. Sandvig, K.U. Postoperative endophthalmitis: Establishment and results of a national registry / K.U. Sandvig, L. Dannevig // J. Cataract Refract. Surg. 2003. -Vol. 29. - № 7. - P. 1273-1280.

134. Schmitz, S. Endophthalmitis in cataract surgery; results of a German surgery / S. Schmitz, H.B. Dick, F. Krummenauer, N. Pfeiffer //Ophthalmology. 1999. - Vol. 106.-№ 9.-P. 1869-1877.

135. Seal, D.V. The case for use of levofloxacin in cataract surgery / D.V. Seal // Eurotimes. Suppl. November. 2006. - Vol. 11, issue 11. - P. 3-4.

136. Speaker, M.G. Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis / M.G. Speaker, F.A. Milch, M.K. Shah // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98. - № 5. - P. 639-649.

137. Taban, M. Acute endophthalmitis following cataract surgery; a systematic review of the literature / M. Taban, A. Behrens, R.L. Newcomb // Arch Ophthalmology 2005. -Vol. 123. - № 4. - P. 613-620.

138. Thorns, S.S. Post-operative endophthalmitis associated with sutured versus unsutured clear corneal cataract incnsions /S.S. Thoms, D.C. Musch, H.K. Soong // Br. J. Ophthalmol. 2007. - Vol. 91. -№ 4. - P. 728-730.

139. Tielsch, J.M. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States The Eye Diseases Prevalence Research Group. / J.M. Tielsch, A. Sommer // Arch. Ophthalmology. 2004. - Vol. 112. - № 4. - P. 477-487.

140. Tripathi, R.C. Ocular pharmacology. In Basic and Clinical Science Course. Sect. 2 / R.C. Tripathi, B.J. Tripathi, J. Li // Am. Acad, of Ophthalmology. 1995. - P. 312-329.

141. Ugurbas, S.H. Effect of ocular compression on intraocular penetration of systemic ofloxacin / S.H. Ugurbas, M. Can, M. Koksal, A. Dancel // Adv. Ther. -2007. Vol. 24. - № 2. - P. 394-401.

142. Versteegh, M.F. Incidence of endophthalmitis after cataract surgery in the Netherlands: several surgical techniques compared / M.F. Versteegh, R.G. Van // Doc. Ophthalmology. 2000. - Vol. 100. - P. 1-6.

143. Villada, J.R. Severe anaphylactic reaction after intraocular antibiotic administration during cataract surgery / J.R. Villada, U. Vicente, J. Javaloy, J.L. Alio // J. Cataract Refract. Surg. 2005. - Vol. 31. - № 7. - P. 620-621.

144. Wagner, R.S. Kinetics of kill of bacterial conjunctivitis isolates with moxifloxacin, a fluoroquinolone, compared with the aminoglycosides tobramycin and gentamicin / R.S. Wagner // Clinical Ophtalmology. 2010. - Vol. 2. - № 4. - P. 4145.

145. Wallin, T. Cohort study of 27 cases of endophthalmitis on a single institution / T. Wallin, J. Parker, Y. Jin // J. Cataract Refract. Surg. 2005. - Vol. 31. - № 4. - P. 735-741.

146. West, E.S. The incidence of endophthalmitis after cataract surgery among the . U.S. Medicare population increased between 1994 and 2001 / E.S. West, A. Behrens, P.J. McDonnell // Ophthalmology. 2005. - Vol. 112. - № 8. - P. 1388-1394.

147. Weyenberg, W. Effect of different sterilization method on the properties of bioadhesive powders and ocular minitablets, and clinical evaluation / W. Weyenberg, A. Vermeire //. Eur. J. Pharm. Sci. 2004. - Vol. 23. - № 1. - P. 68-71.

148. Wilhelmus, K.R. Corneal ciprofloxacin precipitation during bacterial keratitis / K.R. Wilhelmus, R.L. Abshire // Am. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 136. - № 6. - P. 1032-1037.

149. Wong, I.S. Endogenous bacterial endophthalmitis: an east Asian experience and a reappraisal of a severe ocular affliction / I.S. Wong, T.K. Chan, H.M. Lee, S.P. Chee// Ophthalmology. 2000. - Vol. 107. -№ 8. - P. 1483-1491.

150. Wong, T.Y. The epidemiology of acute endophthalmitis after cataract surgery in an Asian population / T.Y. Wong, S.P. Chee // Ophthalmology. 2004. - Vol. 111. -№4.-P. 699-705.

151. Yamada, M. Aqueous humor levels of topically applied levofloxacin in human eyes / M. Yamada, H. Mochizuki, K. Yamada // Curr. Eye Res. 2002. - Vol. 24. -P. 403-406.

152. Yamada, M. Aqueous humor levels of topically applied levofloxacin, norfloxacin and lomefloxacin in the same human eyes / M. Yamada, H. Mochizuki, K. Yamada, Kawai M., Y. Mashima // J. Cataract Refract. Surg. 2003. - Vol. 29. -№9.-P. 1771-1775.