Разработка биологически активных многокомпонентных пленочных материалов для медицинских целей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.15, кандидат химических наук Ларионова, Анна Сергеевна

• Ларионова, Анна Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ларионова, Анна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. {О

Получение и свойства полимерных материалов, содержащих иммобилизованные ферменты.

1.1. Методы получения полимерных материалов, содержащих иммобилизованные ферменты. .Н

1.2.Получение и некоторые свойства полиэлектролитных комплексов и материалов на их основе.

1.3. Некоторые вопросы медицинского применения биологически активных волокнистых и пленочных материалов.

1.4. Особенности строения и некоторые свойства хитина и хитозана.

1.5. Биодеградируемые полимеры медицинского назначения.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Использование многокомпонентных ферментсодержащих композиций для создания различных типов полимерных раневых покрытии. ~и

2.1. Разработка высоконабухающих покрытий на рану, обладающих протеолитической активностью.

2.1.1. Изучение возможности использования хитозана в качестве носителя лекарственных средств.

2.1.2. Разработка способа получения ферментсодержащего композиционного материала на основе хитозана.

2.1.3. Изучение взаимосвязи набухания в воде ферментсодержащего композиционного материала на основе хитозана и кинетики выделения белка.

2.2. Ферментсодержащие полимерные композиции на основе биодеградируемых синтетических полимеров.

2.2.1. Иммобилизация протеолитических ферментов в структуре пленок из полилактидов. 8{

2.2.2. Разработка методов регулирования скорости выделения ферментов из полилактидных пленок.%

3. МЕТОДИЧЕСКИЙ РАЗ ДЕЛ. УУ

4. выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка биологически активных многокомпонентных пленочных материалов для медицинских целей»

Актуальность проблемы.

Историю человечества на всем ее протяжении сопровождали многочисленные природные , а в последнее время — и антропогенные катастрофы , последствиями которых были разрушения и человеческие жертвы. Не стал исключением , а только привел к увеличению их количества и масштабов последствий и завершающийся XX век . При решении медициной задач , возникающих в каждодневной медицинской практике, традиционно использовались перевязочные средства ( бинты, марля, вата), основные функциональные свойства которых сводились к удалению некротических масс и защите пораженных областей организма от внешних воздействий.

В то же время, углубление и развитие знаний в области биохимии, микробиологии и смежных областей науки, выявление механизмов взаимодействия патогенной микрофлоры с системами организма, механизмов регенерации поврежденных тканей создали предпосылки для разработки нового поколения перевязочных материалов, роль которых заключается в активном воздействии на протекающие в ране процессы. В основе принципа получения таких материалов лежит введение в их структуру различных по своей природе и механизму биологического действия веществ ( соединений, обладающих антимикробными свойствами, ферментов, веществ, ускоряющих репарационные процессы и др.). Исследования, посвященные разработке методов получения биологически активных волокнистых и пленочных материалов, изучению их свойств и наиболее эффективных областей применения в настоящее время приобретают все возрастающее значение.

В ряду этих материалов значительный интерес представляют волокна и пленки , содержащие иммобилизованные протеолитические ферменты , которые могут быть использованы в медицинской практике при лечении гнойных ран и ожогов.

Одним из перспективных методов получения содержащих ферменты волокон и пленок является введение фермента в структуру указанных полимерных материалов в процессе формования. Однако специфические свойства ферментов, такие как химическая природа белка, бифильность его макромолекулы, лабильность ферментов при экстремальных значениях температуры и рН и действии органических растворителей, растворимость ферментов в реакционной среде ( водные растворы) и высокие скорости превращения специфических субстратов создают необходимость в специальных подходах при решении проблемы получения волокон и пленок, содержащих иммобилизованные ферменты, в основе которых - управление составом и структурой полимерной составляющей и диффузионными характеристиками иммобилизованных ферментов.

Цель и задачи исследования.

Целью диссертационной работы является разработка способов получения биологически активных мембран на основе хитозана и синтетических биодеградируемых полимеров с регулируемыми физико-химическими и фармакодинамическими свойствами.

В связи с поставленной целью в задачи работы входило:

- изучение влияния состава и условий приготовления на свойства ферментсодержащих формовочных композиций и сформованных из них пленок из ХТЗ и полилактидов;

- изучение влияния структуры пленок на кинетику выделения протеолитических ферментов и их полиэлектролитных комплексов в модельные среды;

- изучение влияния диффузионных факторов на кинетику превращения специфических субстратов в присутствии пленок, содержащих иммобилизованные ферменты.

Научная новизна.

В диссертационной работе впервые :

- выявлены закономерности формирования и установлен состав нерастворимого в воде слоя, образующегося при поверхностном модифицировании додецилсульфатом натрия ферментсодержащей хитозановой пленки;

- установлено, что скорость выделения фермента из хитозановой пленки, модифицированной додецилсульфатом натрия , определяется кинетикой ее набухания в воде;

- показано, что образование полиэлектролитного комплекса между макромолекулами фермента и высокомолекулярными компонентами формовочных композиций является условием замедления скорости выделения белка, необходимой как для создания высоконабухающих , так и биодеградируемых полимерных пленок медицинского назначения;

- на основании изучения кинетики потери массы .белоксодержащих биодеградируемых пленок на основе полимеров и сополимеров лактонов показана возможность регулирования скорости деградации путем изменения состава пленкообразующих полимеров и структуры сформованных пленок.

Практическая значимость работы. Разработан способ получения поверхностномодифицированных высоконабухающих ферментсодержащих хитозановых пленок, состав и структура которых обеспечивает пролонгированное выделение протеолитического фермента.

Определены составы ферментсодержащих формовочных композиций на основе сополимеров лактонов^ условия формования и структура пленок из них , обеспечивающие возможность регулирования скорости биодеградации пленкообразующего полимера и диффузии иммобилизованных ферментов в модельных средах, что позволяет рассматривать разработанные материалы как перспективные для использования в качестве эффективных перевязочных средств.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения , литературного обзора, двух глав, в которых приведены основные экспериментальные результаты и их обсуждение, методической части, выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Технология химических волокон и пленок», Ларионова, Анна Сергеевна

4.ВЫВОДЫ

1. Изучены пути регулирования физико-химических и фармакодинамических свойств полимерных пленок для медицинских целей на основе хитозана и биодеградируемых синтетических полимеров.

2. Исследованы реологические свойства формовочных композиций различного состава на основе уксуснокислых растворов хитозана. Показано, что введение в формовочный раствор фермента, а также взаимодействие хитозана с додецилсульфатом натрия приводит к изменениям вязкости, обусловленным изменением интенсивности и характера межмолекулярных взаимодействий в системе.

3. Путем поверхностного модифицирования ферментсодержащих хитозановых пленок додецилсульфатом натрия получены высоконабухающие мембраны композиционной структуры, характеризующиеся наличием водорастворимого внутреннего и нерастворимого в воде поверхностного слоев.

4. Изучена кинетика выделения фермента из поверхностномодифицированных хитозановых пленок в процессе их набухания в воде и рассчитаны значения коэффициентов диффузии на начальном и заключительном участках кинетической кривой. Показано, что белок находится во внутреннем слое пленки в виде полиэлектролитного комплекса с хитозаном, что, наряду с диффузионным сопротивлением поверхностной мембраны , обеспечивает пролонгирование выделения фермента.

5. Установлена возможность получения биодеградируемых полилактидных пленок из ферментсодержащих формовочных дисперсий и регулирования скорости десорбции из них ферментов за счет изменения строения

126 пленкообразующего полимера , состава и структуры формовочной композиции и условий формования.

6. Показано, что в процессе приготовления формовочной дисперсии и формования полилактидных пленок не происходит существенной инактивации фермента , а низкие значения активности фермента , определяемые по скорости гидролиза специфического субстрата, обусловлены влиянием внутридиффузионных затруднений.

7. На основании кинетики деградации полилактидных пленок в опытах in vitro показана возможность изменения скорости этого процесса при изменении структуры полимерного материала.

1Zt

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ларионова, Анна Сергеевна, 2000 год

1. Калинина Т.Н., Хохлова В.А., Чуфаровская Т.И., Илларионова Е.А. Перевязочные средства на основе хитина . Там же.- С. 123-124.

2. Shtilman M.I. Immobilization on Polymers. Utrecht, Tokyo. LSP. 1993.-P. 121.

3. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. -М.: Наука, 1984.-281с.

4. Торчилин В.П. Иммобилизованные ферменты в медицине.- М.: ВНТИЦ.- 198 с.

5. Платэ H.A., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры.- М.: Химия , 1986,-296 с.

6. Melson J.M., Griffin E.G.J. Absorbtion of invertase // J.Am.Chem. Soc. -1916,- V. 38. -P. 1109-1 111.

7. Kobamoto N., Lobroth G., Camp P., Van Amburg G., Augenstein L. Specificity of trypsin absorption onto cellulose, glass and guart // Biochem. Biophys. Res Commun.-1976.-V.24.-P.622-627.

8. Севастьянова E.B., Давиденко Г.И. Иммобилизация протеолитических ферментов на угольных материалах //Биотехнология. 1991. -№1 .-С. 12-17.

9. Мишулин И.Д., Бородинская И.Н. Влияние физико-химических свойств аминокислот и белков на процесс их иммобилизации на АЦВМ // Методы получения, анализа и применения ферментов: Тез.докл. Всесоюзн. Конф. Юрмала, 1990.-С.42.

10. Применение иммобилизованных ферментов в медицине В кн.: Иммобилизованные ферменты. Современное состояние и перспективы - т.2. Под ред. И.В.Березина, В.К.Антонова и К.Мартинека. - М. :Изд-во МГУ, 432 с.

11. Раппопорт С.М. Медицинская биотехнология. М.:Медицина, 1976. - 212 с.

12. Лобич Л.С. Иммобилизация трипсина и папаина на волокнах различной природы и исследование свойств модифицированных ферментов: // Автореф.дисс. . канд.хим.наук. Л., 1982. - 22с.

13. Иванова М.В., Костанова Е.А., Высоцкая Е.П. Исследование иммобилизации трипсина и лизоцима на привитом сополимере целлюлозы и полиакриловой кислоты // Прикл. биохим. и микробиол. 1992.- Т. 28.- № 5.- С. 703-710.

14. Скокова И.Ф., Юданова Т.Н., Вирник А.Д. Исследование иммобилизации про-теолитических ферментов на привитых сополимерах целлюлозы различного строения // Прикл. биохим. и микробиол. 1997.- Т. 33. - С. 38- 42.

15. Юданова Т.Н., Скокова И.Ф., Вирник А.Д. Получение ферментсодержащих целлюлозных волокнистых материалов на основе привитых сополимеров, содержащих сульфогруппы // Хим. волокна.- 1997,- № 1. С. 10-13.

16. Химическая энзимология / Под ред.Березина И.В., Мартинека К. М.:МГУ,1983.-278с.12У

17. Тривен М.Д. Иммобилизованные ферменты: Пер. с англ. М.:Мир, 1983.-213с.

18. Попов Е.М. Проблемы белка.-М.:Наука, 1997. Т.З. - 395с.

19. Хорунтина С.И., Шамолина И.И., Хохлова В.А., Вольф JI.A. Иммобилизация папаина на волокнистом полимере из поливинилового спирта // Прикл.биохим. и микробиол. 1978.- Т.12. - №1. - С.11-14.

20. Вольф J1.A, Шамолина И.И., Хохлова В.А. Получение, свойства и применение волокон с ферментативной активностью // Хим.волокна.- 1979. №4. - С.З-8.

21. Гаврилова В.П., Федорова Л.Н., Степанова Л.С. и др. Изучение стабильности ферментов, иммобилизованных в альгинатном волокне // Там же. С. 232.

22. Вольф Л.А., Хохлова В.Н. Ферментактивные волокна для пищевой промышленности и медицины // В сб.: Получение и применение волокон со специфическими свойствами. Мытищи: ВНИИВ Проект, 1980. - С 98-101.

23. Любич Л.С., Власов Г.П., Вольф Л.А.Изучение стабильности и кинетических параметров трипсина и папаина, иммобилизованных на волокнах различной природы // Инженерная энзимология: Тезисы докл IV Всесоюзн. Симп. -Киев, 1983,-4.2.-С. 98.

24. Любич Л.С., Власов П.И. Полимерные материалы, содержащие ферменты протеолитического действия// Синтетические полимеры медицинского назначения: Тезисы докл. IV Всесоюзн. симп. Алма-Ата, 1983. - С. 172-173.

25. Вольф Jl.A., Гончарова H.A., Лобова А.Б., Шамолина И.И. и др. Иммобилизация ферментов на волокнистых носителях // Прикл. биохим. и микробиол.-1986. Т.22. - №5. - С.664-668.

26. Варфоломеев С.Д., Судьина Г.Ф. Кинетика реакций с иммобилизованными ферментами // Итоги науки и техники. Сер.Биотехнология. М.: ВИНИТИ АН СССР, 1986. - Т.5. - С.87-133.

27. Кабанов В.Я. Получение полимерных биоматериалов с использованием ра-диоционно- химических методов // Успехи химии .-1998.-№ 9.- С. 861-893.

28. Dobo J. //Acta Chim. Acad. Sei. -1970.- V. 63.- P. 453. Приведено в 31.

29. Garnett J. L., Long V. A., Sangster D.F. //Radiat. Phys. Chem.- 1986.-P. 301. Там же.

30. Garnett J. L., Levot R., Sangster D. F. // Radiat. Phys. Chem. 1985,- V. 25,- P. 509. Там же.

31. Liddy J., Garnett J. L., Kenyon S. // J. Polym. Sei. -V. 49.- P. 109. Там же.

32. Alves M. da Silva, Gil M., Lapa E., Kotov S. // Radiat. Phys. Chem.- 1990,- V. 36,- P. 589. Там же.

33. Beddows С. G., Gil M., Guthrie J. // Biotech. Bioeng. 1982,- V. 24,- P. 1371. Там же.

34. Plate N.A., Valiev L. I. // J. Am. Chem. Soc. Polym. Prepr.- 1992,- V. 33,- P. 939. Там же.

35. Скокова И.Ф., Юданова Т.Н., Дронова М. В., Гальбрайх Л.С. Текстильные материалы медицинского назначения с комбинированным биологическим действием : получение и свойства // Текстильная химия.- 1998.-№ 1. С. 96-102.

36. Dinelli D., Morisi F. Fibre entrapped enzymes // Enzyme Eng.- 1974.- N.- Y.London, Plenum Press.- V. 2. P. 293-301.

37. Маркони В. Промышленное применение свободных и иммобилизованных ферментов// Успехи химии .- 1976.- Т. 4.- №11.- С. 2077-2092.

38. Рат. 4004980 ( USA). Enzyme entrappment with cellulose acetate formulation./ A. Emery, H. Lim, M. Kolari.- 1977.

39. Pat. 3947325 (USA). Preparation of high permeability cellulose fibres containing enzymes./ D. Dinelli, F. Bartoly, S. Gullinelli. 1976.

40. Pat. 176580 (Hungria). / Nagy M., Horkay F.- 1978.

41. Antomo A., Vitolo M., Oliveira de R. C., Higa O. Z. // Radiat. Phys. Chem. -1997.-V. 47.-P. 873. Приведено в 31 .

42. Maeda H., Suzuki H. // Proc. Biochem. 1977.- V. 12,- P. 9. Там же.

43. Kaetsu I., Kumakura M. //Radiat. Phys. Chem. -1987.- Y. 30.- P. 263. Там же.

44. Yoshida ML, Kaetsu I. // J. Appl. Polym. Sci. 1981,- V. 26,- P. 687. Там же.

45. Maeda H., Suzuki H., Yamauchi A. // Biotech. Bioend. -1973.- V. 15,- P. 607. Там же.

46. Айдарова С. Б. Свойства синтетических полиэлектролитов в водных растворах на границе вода / воздух и влияние на них поверхностно-активных веществ : Дис. . к. х. н. -М., 1982.

47. Касаикин В.А. Полимер коллоидные комплексы. Получение, строение , свойства: Дис. . д. х. н. -М.: МГУ, 1988.

48. Goddard Е. D. Polymer / Surfactant Interaction Its Relevance to Detergent System // J. Amer. Oil Chem. Soc. -1994.- V. 71.- № 1.- P. 1 -16.

49. Стародубцев С. Г. Влияние топологического строения полиэлектролитных сеток на их взаимодействие с противоположно заряженными мицеллообра-зующими поверхностно-активными веществами // Высокомолек. соед. -1990,- Т. 32 Б . № 12.- С. 925-930.

50. Хандурина Ю. В., Рогачева В. Б., Зезин А. Б., Кабанов В. А. Взаимодействие сетчатых полиэлектролитов с противоположно заряженными поверхностно- активными веществами // Высокомолек. соед. 1994,- Т. 36 А .- № 2 . - С. 229-234.

51. Magdassi S., Vinetsky Y. Microencapsulation of o/w emulsions by formation of protein- surfactant insoluble complex // J. Microencapsulation . 1995,- V. 12 .-№ 5,-P. 537-545.

52. Дубинская A. M., Добротворская A. E. // Хим.- фарм. журнал,- 1989.- № 5,-C. 623.

53. Скорикова E. E., Вихорева Г. А., Гальбрайх Jl. С., Котова С. Л. и др. Свойства интерполиэлектролитных комплексов хитозана и полиакриловой кислоты // Высокомолек. соед. 1996.- Т. 38.- № 1.-С. 61-65.

54. Wenjun Li, Yuhda Lu, Wang Zhiliang. Studies on chitosan and poly ( arrylic acid) interpolymer complex // J. Appl. Polym. Sci. 1997.- V. 65.-№ 3 .-P. 1445-1450.

55. Kosmella S., Kotz J., Liu J. Cooperative nature of complex formation in mixed polyelectrolyte-surfactant systems // J. Phys. Chem. B. 1998.- P. 102.

56. Мусабеков К.Б., Айдарова С. Б., Абдиев К. Ж. Адсорбция полиэлектролитных ассоциатов на подвижных границах раздела фаз // В кн.: Успехи коллоидной химии .- Ленинград : Химия , 1991.- С. 209-223.

57. Holmberg Ch., Nilsson S., Singh S. K., Sundelof L.O. Hydrodynamic and thermodynamic aspects of the polysacharides- water system // J. Phys. Chem. -1992.-V. 96,-P. 871-876.

58. Guerrini M., Negulescu I. I., Paly W. H. Interaction of aminoalkylcarbamoyl cellulose and sodium dodecyl sulfate // J. Appl. Polym. Sci. 1998.- V. 68.- № 7,-P. 1091-1097.

59. Yoshioka H., Nonaka K., Fukuda K., Karama S. Chitosan- derived polymer- surfactants and their micellar properties // Bioscience, Biotechnology and Biochemistry .- 1995.- V. 59.- № 10,- P. 1901- 1904.

60. Гостищев B.K., Толстых П.И., Василькова З.Ф. //Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов М., 1989. -С.29-35.

61. Вельш А.А.//Актуальные вопросы гнойной челюстно-лицевой хирургии. -Красноярск, 1988.-С. 18-20.

62. Геращенко И.И. Изучение модели взаимодействия ферментсодержащей лечебной композиции на основе полисорба с экссудатом раны // Хим.-фарм. журнал. 1997,- №3,- С.72-74.

63. Усманов Т.И., Закинова H.A., Карамова У.Г. и др. // Синтетические полимеры медицинского назначения. Киев, 1989. - С.80-81.

64. Кассин В.Ю., Николаев A.B., Мамедов JI.H. // Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов. М., 1998. - С. 93-94.

65. Мышкина JI.A., Петухова Т.В., Левина О.И. и др. // Человек и лекарство: I Рос. нац.конгресс: Тез. докл.- М., 1992.- С.229.

66. Пат.82 19496 Яп.// Рж.Хим. -1995.- №24. - 02116П.

67. Пат.4952618 США//Рж.Хим. 1995. - №13. - 0297П.

68. Fukuda Н., Kikuchi R.// Macromol. Chem.- 1987. V. 178,- N 10. -Р.2895.

69. Плиско Е.А. Нудьга Л.А., Данилов С.Н. Хитин и его химические превращения//Усп. химии, 1988,-Т.46, вып.7. - С. 1470-1487.

70. Muzzarelli R.A. Chitin. Pergamon Press. - Oxford. - 1977.

71. Suryanarayana R., Yashodho S.V., Mahendral^ar N.S., Auttaraiappa P. Deacetylation of chitin at low temperature by a novel alkali impregnation technique // Indian Y. Technol.- 1987,- V.25.-№ 4.- P.194-196.

72. Пат. 2087483 ( Россия). Способ получения хитозана./ Сова В. В., Фрайман Д. Б., Банников В.В., Львович Ф.И. 1997.id:

73. Рогожин C.B., Лозинский В.И., Вайнерман Е.С., Кулакова В.К и др. Способ получения хитозана. А.С. 1363831 СССР.

74. Немцев С.В. Способы получения хитина и хитозана // Совершенствование производства хитина и хитозана из панцирьсодержащих отходов криля и пути их использования: Тез. докл. 3-ей Всес.Конф.- Москва, 1992.- Р.715.

75. Феофилова Е.П., Терешина В.М., Иванова Н.И., Гелин Я.В. Физико-химические свойства хитина крабов и некоторых микроскопических грибов // Прикладная биохимия и микробиология.- 1980.- Т.16.- № 3.- С.377-382.

76. Oweltz N.E. Structure of chitin // Biochem. Biophys. Acta.- I960.- V.44.-P.416-435.

77. Blackwell Y. Structure of (3-chitin or parallel chain systems of poly-(3-(l-4)-N-acetyl-D-glycosamine // Biopolymers.- 1969.- V.7.-№ 3.- P.281-289.

78. Генин Я.В., Скляр A.M., Цванкин Д.Я., Гамзазаде А.И. и др. Рентгенографическое изучение пленок хитозана // Высокомол. соед. -1984. -Т. 26Ф.-№11.-С.2411-2416.

79. Горбачева И.Н., Овчинников Ю.К., Гальбрайх Л.С., Трофимов Н.А. Рентгенографическое изучение структуры хитозана // Высокомолек. соед. Т. 30А .-№ 12.-С. 2512-2515.

80. Salmon S., Hudson S.M. Crystal morphology, biosynthesis, and physical assembly of cellulose/ chitin, and chitosan // J. Macromol. Sci. Reviews in Macromol. Chem.and Phys.- 1997,- V. 37.-№ 2,- P. 199-276.

81. Rudall К. M. The distribution of collagen and chitin // Symp. Soc. Exp. Biol. -Fibrous Proteins and their Biological Significans.- 1955.- P. 49-71.

82. Rudall К. M., Kenchington W. The chitin system // Biol. Rew. 1978,- V.18.- P. 597-636.

83. Mima S., Miya M., Iwamoto R., Yoshikawa S. Highly deacetylated chitosan and its properties // J. Appl. Polym. Sci. 1983,- V. 28,- P. 1909-1917.

84. Нудьга JI.A., Баклагина Ю. Г., Петропавловский Г. А., Михайлов Г. М. и др. Надмолекулярная организация и физико-механические свойства волокна из хитина с низкой степенью дезацетилирования // Высокомолек. соед. 1991.- Т. ЗЗБ.-№ 11.-С. 864-868.

85. Piron Е., Accominatti М., Domard A. Interaction between chitosan and uranyl ions, role of physical and physicochemical parameters on the kinetics of sorbtion // Langmuir .- 1997.- V. 13,- № 6,- P. 1653-1658.

86. Samuels R. J. Solid state characterization of the structure of chitosan films // J. Polym. Sci. Polym. Physics Ed. 1981.- V. 19.- № 7.- P. 1081-1105.

87. Tomihata K., Ikada Y. In- vitro and In-vivo degradation of films of chitin and its deacetylated derivatives // Biomaterials .- 1997.- V. 18.- № 7.- P. 567-575.

88. Struszczyk H. Microcrystalline Chitosan. Preparation and properties of micro-crystalline chitosan//J. Appl. Polym. Sci. 1987.-V. 33.-P. 177-189.

89. Васнев В. А. Биоразлагаемые полимеры // Высокомолек. соед. 1997.- Т. 39Б.- № 12,- С. 2073-2086.

90. Роговин З.А., Гальбрайх Л.С. Химические превращения и модификация целлюлозы.- М.: Химия, 1979, 224с.

91. Липатова Т.Э. , Пхакадзе Г.А. Применение полимеров в хирургии .- Киев: Наук, думка, 1977.- 132 с.

92. Барская И. Г., Людвиг Е. Б., Тарасов С. Г., Тодовский Ю. К. Катионная со-полимеризация гликолида с D , L лактидом // Высокомолек. соед. - 1983.- Т. 25А .-№6,- С. 1289-1293.

93. Барская И. Г., Людвиг Е. Б., Шифрина Р. Р., Изюмников А. Л. Катионная полимеризация D, L лактида // Высокомолек. соед. - 1983.- Т. 25А.- № 6.- С. 1283-1288.

94. Беленькая Б. Г., Сахарова В.И., Белоусов С. И., Синевич Е. А., Чвалун С. Н. Исследование биодеструкции монофиламентных нитей на основе полигли-колида// Росс. хим. журнал.- 1998.- № 4.- С. 70-74.

95. Пхакадзе Г. А., Алексеева Т.Т. Пути биодеструкции полиуретанов. Биоде-структируемые полимерные материалы // Сб. научн. трудов.- Киев : Наук, думка,- 1982,-С. 12-19.

96. Липатова Т. Э., Бакало Л.А., Алексеева Т.Т. Сравнительная оценка деструкции линейных полиуретанов в физиологическом растворе и организме животных // Высокомолек. соед. 1979.- Т. 21.- № 10 .- С. 2305-2310.

97. Липатова Т. Э., Пхакадзе Г. А. Полимеры в эндопротезировании. Киев : Наук, думка, 1983,- 160 с.

98. Lipatova Т.Е. Some chemical aspects of the behavior of synthetic polimers in living organism // J. Polym. Sci. 1979.- V. 66. - P. 239-257.

99. Reich G., Bernickel E., Alvarez P.E. In vitro degradation kinetics of PLA/ PLGA devices in the presence of enzymes : a mechanistic study //

100. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1999,- V. 26.- P. 343.

101. Hanes J., Hildgen P. и др. Porous poly( D, L lactic-co- glycolic acid) microsphere dergadation and release of macromolecules copolymers // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. - 1997.-V. 24.- P. 1027-1028.

102. Biodegradable polymers as drag delivery systems. Ed. by Chasin M., Langer R. -1990,- Marcel Dekker, Inc.: N. Y. 385p.

103. Беленькая Б. Г., Гаспарян С.С., Сахарова В. И., Полевов В.Н. Предварительные результаты использования биодеструктируемых полимеров в нейрохирургии // Современные подходы к разработке эффективных перевязочныхт

104. Whang К., Healy К. Е., Thomas С. Н., Nuber G. A novel method to fabricate bio-absorbable scaffolds // Polymer.- V.36.- № 4,- P. 837- 842.

105. Kildeeva N. R., Ovchinnikova T. N., Virnik A. D. Biodegradable film dressing containing immobilized protease with controlled pharmacodynamic properties // In : Proc. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.-1995.- V. 22. P. 486-487.

106. Овчинникова Т. H., Веретенникова А.Н. Перспективы использования сополимеров на основе этиленоксалата с гликолидом для создания пролонгированных лекарственных препаратов// Инженерная энзимология: Тез. докл. Всесоюз. симп. -1991.-С. 75.

107. Aisina R. В., Diomina N. В., Ovchinnicova Т. N., Varfolomeyev S. D. Microencapsulation of somatropic grought hormone // S.T.P. Pharma Sci. 1994,- V. 4.- № 6,-P. 437-441.

108. Zhu K. J., Caj J. Bioactivity of (3- galaktosidase released from degradable copolymers // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. -1997,- V. 24.- P. 469-470.

109. Cleland J. F., Jones A.J.S. Development of stable protein formulations for microencapsulation in biodegradable polymers // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1995.- V. 22,- P. 514-515.

110. Calvo P., Vila- Jato J. L., Alouso M. J. Cationic polymer- coated nanocapsules as ocular drug carriers // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1997.- V. 24,- P. 97-98.

111. Системы с регулируемым высвобождением из биодеградируемых полимеров // Pharm. Ind. 1996.- V. 58.- № 12.- P. 1147-1151. Приведено в : Биотехнологическое производство за рубежом . Экспресс- информация. 1997. Вып. 2.

112. Кильдеева Н.Р., Трусова С.П., Горчакова В.А. и др. Многокомпонентные полимерные системы , содержащие биологически активные белки и антимикробные вещества // Прикл. биохим. и микробиол. 1997.- Т. 33.- № 5.- С. 488-491.

113. Ларионова Н.И., Торчилин В.П. Принципы иммобилизации и научные подходы к использованию ферментов и других физиологически активных соединений в медицине. // В кн.: Химическая энзимология. М.:МГУ, 1983.-С. 115-153.

114. Кивман Г.Я., Лященко Ю.В., Рабинович Э.З., Флейдерман Л.И. Гидроколлоидные покрытия новое поколение средств для лечения ран и ожогов // Хим. фарм. журнал.- 1994,- № 9.- Т. 28,- С. 21-27.

115. Клесов A.A. Инженерная энзимология на промышленном уровне // Биотехнология. Итоги науки и техники,- М.: ВИНИТИ АН СССР.- 1989.- Т. 18.- С. 184.

116. Вихорева Г.А., Енгибарян Л.Г., Голуб М.А. и др. Модифицирование хитоза-новых пленок поверхностно-активными веществами с целью регулирования их растворимости и набухания // Хим. волокна.- 1994.- № 5,- С. 14-19.

117. Вихорева Г.А., Бабак В.Г., Галич Е.Ф., Гальбрайх Л.С. Комплексообразова-ние в системе додецилсульфат натрия хитозан // Высокомолек. соед. - 1997.-№ 6.- С. 947-952.

118. Малкин А. Я., Чалых А.Е. Диффузия и вязкость полимеров. Методы измерения.- М.: Химия. 1979,- 304 с.

119. Левашов А.Л., Клячко Н.Л., Хмельницкий Ю.А. Моделирование природной иммобилизации ферментов в системах обращенных мицелл // Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР . 1986,-Т. 5,- С. 134- 171.

120. Кильдеева Н.Р. Научные основы получения волокнистых и пленочных биокатализаторов из белоксодержащих формовочных дисперсий : Дис. . д.х.н. М., 1998.-277С.

121. Березин И.В., Клесов A.A. Практический курс химической и ферментативной кинетики .- М.: МГУ, 1976.- 321 с.

122. Папков С.П. Физико-химические основы переработки растворов полимеров. -М.: Химия, 1971.-363 с.

123. КестингР.Е. Синтетические полимерные мембраны.-М.: Химия, 1991.- 336с.

124. Папков С.П. Студнеобразное состояние полимеров.- М.: Химия, 1978.-255 с.

125. Папков С.П. Физико- химические основы процессов формования химических волокон.- М.: Химия, 1978.- 320 с.

126. Липатов Ю.С., Сергеева Л.М., Тодосийчук Т.Т., Хромова Т.С. Об особенностях адсорбции макромолекул из концентрированных растворов // РАН СССР. -1974,-Т. 218.-№ 5,-С. 1144-1146.

127. Kildeeva N.R., Galkin S.A., Anokhina O.A., Virnik A.D. Rheological properties of spinning composition based on triacetate cellulose solutions for the obtained of enzyme- contained fibres // Cell. Chem.Technol.- 1993.- V. 27,- № 6 .- P. 655-669.ш

128. Whang К., Thomas С.Н., Healy K.E., Nuber G. A novel method to fabricate bioabsorbable scaffords // Polymer.- 1995,- V. 36.- № 4. P. 837-842.

129. Кильдеева H.P., Красовская С.Б., Шульчишина E.B., Матвеев Д.В. и др. Кинетические исследования взаимодействия Р- галактозидазы с глутаровым альдегидом // Прикл. биохим. и микробиол. 1997.- Т. 33.- № 2.- С. 166-171.

130. Афиногенов Т.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры .- Спб.: Гиппократ, 1993,- 125с.

131. Lowry О.Н., Rosebrogh N.J., Randal R.J. Protein measurement with the folin phenol regent//J. Biol. Chem. 1951.-V. 193,-P. 265-275.