Растворимые дифференцировочные молекулы в сыворотке крови больных раком шейки и тела матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Мамаева, Марина Евгеньевна

• Мамаева, Марина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мамаева, Марина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Прогностические факторы риска развития рецидива

рака шейки и тела матки

1.2 Особенности иммунного ответа

у больных раком шейки и тела матки

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования и лечения

Глава 3. Содержание растворимых молекул CD95,

растворимых молекул НЬА1 класса и HLADR в сыворотке крови больных патологией шейки и тела матки

3.1. Содержание растворимых молекул CD95

3.2. Содержание растворимых молекул

^А I класса и ^А-ОЯ

Глава 4. Сывороточное содержание олигомерной фракции

растворимых молекул CD38, CD50 CD54 у больных

патологией шейки и тела матки

4.1. Сывороточное содержание

растворимых молекул CD38

4.2 Содержание растворимых молекул CD50, CD54

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - адениндинуклеотидфосфат

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ММР-9 - матриксная металлопротеиназа

РШМ - рак шейки матки

COX-2 - циклооксигеназа 2 типа

EGFR - эпидермальный фактор роста

HIF-1a - фактор 1а, индуцированный гипоксией

HLA - система главного комплекса гистосовместимости

HLA-I - молекула гистосовместимости I функционального класса

HLA-II - молекула гистосовместимости II функционального класса

HPV - папилломовирусная инфекция

ICAM-1 - молекула CD54

ICAM-3 - молекула CD50

IFN-y - интерферон-гамма

LFA-1 - лимфоцитарный функционально ассоциированный антиген 1 типа

ol.sCD38 - олигомерная фракция растворимых молекул CD38 ol. sSD54 - олигомерная фракция растворимых молекул CD54 PAI -1 - активатор ингибитора плазминогена pRb2/p130 - опухоль-супрессорный белок семейства ретинобластомы sCD38 - суммарная фракция растворимых молекул CD38 sCD54 - суммарная фракция растворимых молекул CD54 s-формы антигенов и молекул - растворимые формы антигенов

и молекул

TGF-beta - трансформированный ростовый фактор бета TNF-а - фактор некроза опухолей а VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Растворимые дифференцировочные молекулы в сыворотке крови больных раком шейки и тела матки»

ВВЕДЕНИЕ

Глобальная иммунологическая сеть является динамичной многокомпонентной системой, обеспечивающей реализацию и регуляцию множественных процессов, формирующих иммунный ответ. Она включает в себя многие тесно взаимодействующие между собой эффекторные, регуляторные системы и отдельные ее компоненты. Среди них такие как цитокиновая сеть, сеть антител и ан-тидиотипических антител, система комплемента, клетки иммунной системы, несущие на своей поверхности громадное разнообразие Т- и В-клеточных рецепторы, молекул гистосовместимости, антигенов адгезии, множество других мембранных белков, осуществляющих и регулирующих межклеточные взаимодействия. В регуляторных процессах важную роль играют растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы, представляющие собой чрезвычайно широкую группу белковых гуморальных факторов, имеющих мембранные гомологи. К ним относят растворимые дифференцировочные молекулы и растворимые молекулы главного комплекса гистосовместимости. Они могут находиться в крови в различных наноструктурных состояниях, формируя олигомерные ассоциаты разного строения, и выполнять различные регуляторные функции [25]. Показано, что сывороточный уровень растворимых дифференцировочных молекул и молекул ги-стосовместимости может иметь мониторинговое значение при многих иммуно-опосредованных заболеваниях [2;27].

В настоящее время получены данные, доказывающие связь нарушений функции иммунной системы с развитием злокачественных новообразований. В ряде исследований подтверждена гипотеза о том, что иммунотерапия может изменить процесс канцерогенеза и улучшить результаты лечения онкологических больных [103;150;145;38].

Контроль реакции иммунитета на развитие опухоли и изучение его состояния дают возможности для выделения групп риска развития неопластических процессов, оценки эффективности лечебных воздействий и прогнозирования дальнейшего течения заболеваний. Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований женской половой сферы в России является рак тела

матки (6,8% в структуре онкозаболеваемости), на долю рака шейки матки приходится 5%, причем количество заболевших продолжает неуклонно возрастать. Результаты опубликованных исследований состояния иммунной системы больных раком шейки и тела матки достаточно противоречивы. Остаются до конца не изученными вопросы возникновения и развития неоплазий гениталий, ухода опухоли от иммунного надзора. Высокая частота встречаемости опухолей матки, малая изученность общебиологических критериев прогноза, недостаток данных о возможной прогностической значимости сывороточного уровня растворимых диф-ференцировочных молекул определяют актуальность и социальную значимость настоящего исследования.

Цель исследования: сопоставить особенности клинического течения рака тела и шейки матки с особенностями изменения сывороточного уровня растворимых дифференцировочных молекул и молекул главного комплекса системы гистосовместимости и выявить их прогностическое значение.

Задачи исследования:

1. Проанализировать содержание растворимых молекул CD38, CD50, CD54, растворимых молекул CD95, молекул гистосовместимости НЬА I класса, HLA-DR в сыворотке крови больных раком шейки матки.

2. Охарактеризовать концентрацию растворимых молекул CD38, CD50, CD54, растворимых молекул CD95, молекул гистосовместимости Н^А I класса, HLA-DR в сыворотке крови больных раком тела матки в зависимости от клинических особенностей течения заболевания и гистологического типа строения опухоли.

3. Определить сывороточные уровни растворимых молекул CD38, CD50, CD54, растворимых молекул CD95, молекул гистосовместимости Н^А I класса, HLA-DR у больных миомами матки и сопоставить их изменения с содержанием растворимых дифференцировочных молекул у больных раком тела матки.

4. Выявить отличительные особенности содержания растворимых молекул CD38, CD50, CD54, растворимых молекул CD95 и молекул гистосовмести-

мости Н^А I класса, Н^А^Я в сыворотке крови больных раком шейки и тела матки.

5. Оценить влияние проводимого лечения на содержание растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости и возможность применения данных показателей для дополнительного прогноза течения заболевания и оценки объема оперативного вмешательства.

Научная новизна:

1. Достоверное возрастание в сыворотке крови больных уровней растворимых молекул CD95, CD38, CD50, CD54, ^А I класса, Н^А-ОЯ сопровождает развитие рака шейки матки, в отличие от иной гинекологической патологии

2. Растворимые молекулы CD38 у больных раком шейки матки, в отличие от пациенток, страдающих раком тела матки, находятся в сыворотке крови преимущественно в форме мономера.

3. Дисфункция иммунной системы, проявляющаяся у больных раком тела матки в снижении уровней тестированных растворимых белков, нарастает при прогностически неблагоприятных гистологических вариантах заболевания, низкой степени дифференцировки опухоли, увеличения степени инвазии эндометрия.

4. У больных доброкачественными опухолями матки имеет место увеличение уровня растворимых молекул CD38, CD50, CD95, ^А I класса и ^А-DR, содержание растворимых молекул CD54 достоверно не изменяетсся.

5. К группе иммунологических признаков, характеризующих относительно благоприятный прогноз заболевания, у больных злокачественными опухолями, относится исходно повышенное содержание растворимых молекул CD95, растворимых молекул CD38, CD50, олигомерной фракции растворимых молекул CD54, нормальный уровень суммарной фракции растворимых молекул CD54; у больных доброкачественными опухолями - исходно повышенное содержание растворимых молекул CD95 и олигомерной фракции растворимых молекул CD54.

6. У больных злокачественными опухолями в группу иммунологических признаков, характеризующих неблагоприятный прогноз заболевания, входит

снижение в предоперационном периоде уровня растворимых молекул CD95, растворимых молекул CD38, CD50 и олигомерной фракции растворимых молекул CD54, у больных доброкачественными опухолями - исходно низкий уровень растворимых молекул CD 95 и олигомерной фракции растворимых молекул CD54.

7. Проведение оперативного вмешательства оказывает значимое влияние на состояние иммунного ответа больных раком шейки матки в послеоперационном периоде, что проявляется достоверным снижением уровней растворимых молекул CD50, CD95 и ^А^Я, суммарной фракции CD38 и суммарной фракции CD54 растворимых молекул.

8. У больных миомами, перенесшими в последующем субтотальную гистерэктомию с придатками, в отличие от показателей пациенток, перенесших иные виды оперативных вмешательств (консервативную миомэктомию или субтотальную гистерэктомию без придатков), в предоперационном периоде содержание всех тестированных белков значимо превышает нормальный уровень.

Практическая значимость работы:

1. Исходный уровень растворимых молекул CD95 в сыворотке крови больных может служить в качестве прогностического фактора течения заболевания.

2. Исследование уровней растворимых молекул CD38, CD50, CD54, растворимых молекул CD95, молекул гистосовместимости HLA I класса, Н^А^Я у больных злокачественной и доброкачественной онкологической патологией позволяет выделить дополнительные критерии, характеризующие прогноз заболевания.

3. Тестирование панели используемых в работе растворимых иммуноре-гуляторных белков в предоперационном периоде дает возможность дифференцированно подойти к выбору объема оперативного вмешательства у больных миомами матки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммунный ответ больных раком шейки, тела матки и миомами матки отличается избирательностью повышения уровней тестированных молекул: у больных раком шейки матки - растворимых молекул CD95, СD50, СD54, суммарной фракции CD38, растворимых молекул гистосовместимости Н^А I класса и Н^А-йЯ, у больных раком тела матки - растворимых молекул молекул гистосовместимости Н^А I класса, Н^А-РЯ, молекул CD38, при миомах матки - растворимых молекул CD95, растворимых молекул CD50, CD38, молекул гистосовместимости ^А I класса, Н^А-ЭК

2. Изменения в содержании растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости взаимосвязаны с гистологической структурой и степенью дифференцировки злокачественного новообразования, а у больных доброкачественными опухолями тела матки - с количеством и локализацией миоматозных узлов.

3. Выполнение оперативного вмешательства приводит к значимому снижению уровней тестированных растворимых молекул у больных раком шейки матки, но практически не оказывает влияния на их содержание при патологии тела матки, независимо от типа строения опухоли

Внедрение результатов исследования:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 информационно-методическое письмо, 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре онкологии последипломного образования Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации на заседании межкафедральной научной конференции сотрудников кафедры онкологии факультета повышения квалификации врачей федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры молекулярной биологии и иммунологии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Национальный исследова-

тельский Нижегородский государственный университет им.Н.И.Лобачевского» протокол № 4 от "17" апреля 2015 г.

Основные положения диссертации доложены на X Всероссийской научной конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2011), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Саратов, 2011), заседаниях Нижегородского общества онкологов в 2012, 2013 гг., VIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Казань, 2014), Петербургском онкологическом форуме «Белые ночи -2016» (С.-Петербург, 2016).

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных наблюдений и результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (34 отечественных и 116 иностранных авторов). Текст диссертации изложен на 121 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 11 рисунков.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ И ТЕЛА МАТКИ

1.1 Прогностические факторы риска развития рецидива рака

шейки и тела матки

В результате многочисленных исследований определены основные факторы риска развития рака шейки матки. К ним относятся раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, среди которых наибольшее значение придают папилломавирусной инфекции (HPV) преимущественно 16 и 18 типов, курение табака, иммунодефицит, дефицит в пище витаминов А и С, возможно, использование оральных контрацептивов [12; 17; 113].

У больных раком шейки матки прогностическим фактором риска развития рецидива может являться стадия опухоли по шкале FIGO. По результатам исследований E. Campagnutta [37], 5-летняя выживаемость без признаков заболевания в группе пациенток со стадией IA составила 100%, при стадии процесса IB -90%, при стадиях IIA и IIB - 67% и 50% соответственно. Значительное снижение выживаемости от стадии IB к стадии IIA позволяет сделать вывод, что опухоль меньшего размера, лечение которой может ограничиться гистерэктомией без последующей лучевой терапии является более благоприятным фактором прогноза в отношении риска развития рецидива заболевания [44]. Отмечено, что для опухолей больше 6-8 см в диаметре более характерно рецидивирование в малом тазу, чем для очагов меньшего размера [94;52]. Однако, в классификации FIGO не учитывается состояние лимфатических узлов. Их статус оценивается при морфологическом исследовании операционного материала Р. Lambin [82] установлено, что поражение лимфатических узлов является фактором плохого прогноза. Метастатическое поражение лимфатических узлов малого таза приводит к сниже-

нию 5-летней безрецидивной выживаемости на 30-50% [150;120].

Важным прогностическим фактором служит глубина стромальной инвазии опухоли и распространения опухоли в параметрии [1;83;81]. Данные признаки - маркеры плохого прогноза и должны учитываться при определении объема лечения. По результатам исследования N.Takeda [134] лучевая терапия значительно снижает риск рецидивирования в группе пациенток с наличием нескольких факторов риска рецидива заболевания.

Морфологические характеристики опухоли также могут нести прогностическое значение. Аденокарцинома по сравнению с плоскоклеточным раком шейки матки является фактором плохого прогноза [128]. Однако некоторые авторы считают, что общая выживаемость пациенток с аденокарциномой шейки матки незначительно отличается от группы пациенток плоскоклеточного рака [80;85]. Таким образом, морфологический тип опухоли не может расцениваться как главный или единственный прогностический фактор, но может рассматриваться в качестве дополнительного фактора риска.

В связи с бурным прогрессом молекулярной биологии, в последнее десятилетие все больше набирает популярности идея поиска прогностических факторов на уровне клетки. Основными направлениями поиска являются маркеры ангиоге-неза, клеточной гипоксии, а также сигнального пути эпидермального фактора роста (EGFR). Также рассматривается прогностическая роль циклооксигеназы 2 типа (COX-2). Согласно данным М. Huang [74] высокий уровень СОХ-2 является фактором риска раннего рецидивирования и более низкой общей выживаемости, а также предиктором низкого ответа на химиотерапевтическое лечение. Синтез СОХ-2 индуцируется под действием фактора1а, индуцированного гипоксией (HIF-1a. Под действием СОХ-2 происходит синтез простагландина E2, приводящего к синтезу EGFR и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Последние, являясь трансмембранными рецепторами факторов роста, приводят к неоангио-генезу и активации роста опухоли [79;69]. S. Hazelbag [66] рассматривает в качестве прогностических факторов трансформированный ростовый фактор бета (TGF-beta) и активатор ингибитора плазминогена (PAI-1). TGF-beta является

цитокином, оказывающим преимущественно иммуносупрессорное действие, кроме того, он действует на рост клеток и формирование соединительнотканого матрикса. PAI-1 - протеолитический фермент, отвечает за деградацию межклеточного матрикса, что является фактором инвазии опухоли. Оба белка - факторы высокой агрессивности новообразования и высокого риска рецидивирова-ния. Прогностическая роль матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9) ранее была показана для многих солидных опухолей. ММР-9, как и РА1-1 разрушает межклеточный матрикс и является фактором стромальной инвазии опухоли. Y. Li [91] выявил значимость ММР-9 в качестве независимого прогностического фактора у больных раком шейки матки. В результате мультивариантного анализа было доказано, что ММР-9 может стать потенциальной мишенью для тар-гетной терапии.

Среди факторов риска развития рака тела матки обращают внимание гормональный статус пациентки, гормональная контрацепция в анамнезе, малое число родов или бесплодие. Ожирение, поздняя менопауза, раннее менархе, поздние первые роды далеко не так важны, как это наблюдается в отношении рака молочной железы [8;64]. Имеет значение абсолютная или относительная гиперэстрогения, которая приводит к развитию гиперплазии эндометрия, реализующейся в 20-25% случаев в аденокарциному [63]. Роль эстрогенов прослеживается при анализе заболеваемости у женщин в постменопаузе, длительное время получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) эстроген-содержащими препаратами. Такое осложнение ЗГТ проявляется, преимущественно, у некурящих женщин, что может быть связано и с «антиэстрогенным» эффектом табачного дыма и его влиянием на метаболизм эстрогенов [7]. D.H. Phillips [117] отмечает повышение риска возникновения рака эндометрия у пациенток, более 5 лет принимавших тамоксифен в качестве адъювантной терапии рака молочной железы. Предполагается, что, являясь антагонистом эстро-геновых рецепторов, препарат, тем не менее, частично выступает в качестве агониста, оказывая эстрогенное действие. Хотя доля больных раком эндометрия, относящихся к этой группе, невелика, но остается открытым вопрос о ме-

ханизме канцерогенного действия тамоксифена: сводится ли он только к проявлению эстрогенных свойств препарата или помимо этого основан и на геноток-сическом ДНК-повреждающем эффекте.

В настоящее время отмечается тенденция учащения случаев заболевания раком тела матки в пременопаузе. В репродуктивном возрасте важным фактором риска является ожирение. Жировая ткань участвует во внегонадном синтезе эстрогенов, тем самым приводя к относительной гиперэстрогении [68]. Кроме того, ожирение связано с другими проявлениями гормонального дисбаланса - инсули-норезистентностью и гиперлипидемией. Описанные факторы обладают ановуля-торными свойствами, что приводит к снижению продукции прогестерона [64], а повышение концентрации инсулина при инсулинорезистентности способствует усилению стероидогенеза. Схожими по гормональному профилю также являются сахарный диабет 2 типа и синдром поликистозных яичников [58].

Плохой прогноз рака эндометрия чаще всего связывают с рецидивом заболевания [37]. Риски рецидива были оценены и изучены во многих исследованиях [50]. Современным стандартом лечения пациенток группы высокого риска развития рецидива является адъювантная лучевая терапия или химиотерапия. Показано, что адъювантная лучевая терапия снижает риск местного рецидивирования, однако, не влияет на уровень общей выживаемости [77].

Известно, что риск развития рецидива зависит от состояния лимфатических узлов до начала лечения. В работах Р. Descamps [50] была показана достоверная взаимосвязь между метастатическим поражением лимфатических узлов малого таза и развитием отдаленных рецидивов. Указывают на взаимосвязь между объемом лимфаденэктомии у пациенток среднего и высокого риска и уровнем общей выживаемости. Радикальная лимфаденэктомия улучшает прогноз пациенток. Количество пораженных лимфатических узлов также влияет на прогноз и, как следствие, на тактику адъювантной терапии. Согласно результатам исследования, Т Fujimoto [61], уровень 5-летней безрецидивной выживаемости в группе пациенток с двумя и более положительными группами лимфатических узлов значительно ниже, чем в случае отсутствия лимфогенного метастазирования или единичного

пораженного лимфатического узла. Пациенткам группы высокого риска показано назначение химиотерапии в дополнение к проведенной лучевой терапии [110].

Вероятность развития рецидивов у пациенток ЫП стадий не превышает 25%, однако согласно исследованию Т. Fujimoto [61] местные рецидивы развиваются в 5,1%, а отдаленные рецидивы в 4,2%. Подобные результаты авторы связывают с радикальной резекцией лимфатических узлов малого таза, а также парааортальных лимфатических узлов. Рецидивы заболевания развиваются в среднем через 2 года после проведенного хирургического лечения [37]. Причем отдаленное метастазирование чаще возникает вторично по отношению к местному очагу. Однако, согласно Т. Fujimoto [61] в группе пациенток, у которых развился рецидив, в 45,5% выявлялись отдаленные метастазы без локальных проявлений заболевания. Имеющиеся результаты позволяют предполагать, что в некоторых случаях не прослеживается четкой последовательности между местным и отдаленным рецидивированием.

Морфологические характеристики опухоли также оказывают значительное влияние на дальнейший исход заболевания. Прогностическим фактором местного рецидивирования является степень дифференцировки G3. Такие опухоли активнее инфильтрируют пограничные интактные ткани по сравнению с новообразованиями, имеющими степень дифференцировки G1-2 [61]. Данное свойство может быть объяснено нарушением баланса между опухоль-супрессорным белком семейства ретинобластомы (pRb2/p130) и VEGF. Согласно результатам исследования F. Sanseverino [122] в высокодифференцирован-ных опухолях эндометрия уровень pRb2/p130, подавляющего активность VEGF, значительно выше, чем в низкодифференцированных опухолях. Сходные данные приводятся и другими исследователями [43; 133].

Таким образом, в настоящее время выделены клинические, морфологические и молекулярные факторы риска развития рака шейки матки и эндометрия, факторы риска рецидивов заболевания. Однако роль растворимых дифферен-цировочных антигенов иммунокомпетентных клеток в развитии данной патологии представляется недостаточно изученной.

1.2. Особенности иммунного ответа у больных раком шейки и тела матки Реакция лимфоцитов на персистенцию папилломавирусную инфекцию и диспластические процессы

Неоплазмы шейки матки, чаще всего являющиеся гистологической манифестацией папилломавирусной инфекции, встречаются преимущественно после полового созревания. Примерно в 90% случаев папилломавирусная инфекция и сопутствующие поражения самопроизвольно разрешаются в течение двух лет с момента инфицирования, но небольшое число женщин остается носителями. Риск развития патологических изменений шейки матки, связанных с папилло-мавирусной инфекцией, прямопропорционально повышается с длительностью статуса носителя, однако, эти изменения способны к самопроизвольной регрессии. M. Stanley [130] высказали предположение о взаимосвязи самопроизвольной регрессии диспластических изменений шейки матки и активности иммунного ответа пациентки. В отечественной науке также поднимались вопросы канцерогенеза генитальной области у женщин. Например, в работах П.М. Шварцбурда [33] описывается взаимосвязь повышенного уровня противовоспалительных цитокинов и возникновения диспластических процессов шейки и тела матки. До настоящего времени механизм элиминации вирусного агента до конца не изучен. Общеизвестно, что в этом процессе принимают участие клетки микроокружения опухоли, представленные макрофагами, дендритными клетками, натуральными киллерами, Т- и В-лимфоцитами, регуляторными Т-лимфоцитами, продуцирующими различные цитокины и хемокины, которые, в свою очередь, индуцируют экспрессию поверхностных рецепторов и молекул адгезии. Процесс регуляции иммунного ответа, вероятнее всего, определяет, отправится ли клетка по пути апоптоза или продолжит деление [125].

Активность иммунного ответа может быть определена в результате измерения плотности клеточной инфильтрации очага поражения. Противоопухолевый иммунный ответ реализуется преимущественно посредством участия Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, которые могут оцениваться как прогности-

ческие факторы развития заболевания [67;51]. Кроме того, в иммунном ответе играют роль CD57+ T-лимфоциты, но по поводу их прогностической значимости единого мнения среди исследователей нет [63]. В работах S. B. Gusberg (1994) [63] проведено измерение клеточной плотности CD4+, CD8+. Авторы показали, что при предраковых состояниях шейки матки в строме снижается количество CD4+ Т-лимфоцитов. В других исследованиях отмечено, что интенсивная инфильтрация CD8+ лимфоцитами часто сочетается с длительным периодом без метастазирова-ния и более благоприятным прогнозом, а понижение уровня CD8+ лимфоцитов является фактором рецидивирования опухолевого процесса [102; 147; 105; 118]. Однако, наблюдается взаимосвязь между повышением плотности мононуклеар-ной инфильтрации и ухудшением прогноза выживаемости пациенток. Объясняется этот факт тем, что опухолевые клетки активно привлекают к себе мононукле-арные клетки, и, таким образом, плотность инфильтрата характеризует активность диспластического процесса. Данное предположение выносится в работах S.Monnier-Benoit [102], где также отмечается, что повышенная инфильтрация CD8+ лимфоцитами является маркером плохого прогноза заболевания. Представленные различия точек зрения по этой проблеме позволяют сделать вывод о том, что абсолютная плотность инфильтрата не может быть достоверным прогностическим признаком, необходимо качественное определение состава инфильтрата, а также разделение понятия «инфильтрация опухоли» на интраэпителиальный и стромальный компоненты. Характеристикой иммунного ответа организма на опухолевую ткань является преимущественно интраэпителиальная инфильтрация, плотность которой - более достоверный прогностический признак развития заболевания, чем общая плотность инфильтрации исследуемого образца [124]. Например, для рака яичников достоверно установлено, что повышенная интраэпители-альная инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитами является благоприятным прогностическим фактором развития заболевания [149].

В опытах in vitro реакция цитоксических Т-лимфоцитов способна привести к полной эрадикации опухолевых клеток [70; 53; 73; 123]. Однако, in vivo, полной реакции не наблюдается. Это может быть связано с частичной супрессией ци-

тотоксического иммунитета, достигаемой благодаря секрецией опухолевыми клетками различных хемокинов, таких как трансформирующий фактор роста бета, а также экспрессией иммуносупрессивных пептидов FoхР3 регуляторных Т-лимфоцитов [120]. Кроме того, к этим механизмам относится каскад реакций системы НЬА и МНС класса I на цепь-ассоциированную молекулу А, являющуюся лигандом Т-лимфоцитов [70;140;100]. Однако, согласно данным S. Hazelbag [66] отсутствие экспрессии молекул НЬА I типа и снижение экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1 клетками рака шейки матки ассоциируется со сниженной выживаемостью данной группы пациенток по сравнению с группой, где снижения экспрессии обнаружено не было.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамаева, Марина Евгеньевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алясова, А.В. К вопросу об иммунологическом мониторинге рака молочной железы / А.В. Алясова, О.Т. Тагиров, Л.В. Варшавская и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - №1. - 4 с.

2. Алясова, А.В. Клинико-нейрофизиологическая и нейро-иммунологическая характеристика больных раком молочной железы: автореф. дисс.... докт. мед. наук. - Н. Новгород, 2004. - 45 с.

3. Алясова, А.В. Растворимые молекулы НЬА I класса в сыворотке крови больных раком молочной железы и легкого / А.В. Алясова, Р.Г. Пегов, Е.М. Михайлова и др. // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - №4. -С. 98-103.

4. Аутеншлюс, А. И. Ответ лимфоцитов больных фиброаденоматозом и раком молочной железы на опухолеассоциированные антигены in vitro / А.И. Аутеншлюс, С.В. Сидоров // Иммунология. - 2003. - №1. - С. 26-28.

5. Аутеншлюс, А. И. Реакция лимфоцитов и гуморальный ответ на опухо-леассоциированные антигены у онкологических больных / А.И. Аутеншлюс, В.М. Столярова, Е.С. Михайлова // Бюл. СО РАМН. - 1999. - С. 3-4, 60-63.

6. Барышников, А.Ю. FAS/APO-1-антиген - молекула, опосредующая апоптоз / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Гематология и трансфузиология. - 1995. - № 6. - С. 35-38.

7. Берштейн, Л. М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. -СПб.: Наука, 2000. - 199 с.

8. Бохман, Я.В. Руководство по гинекологической онкологии / Я.В. Бох-ман. - Л.: Медицина, 1989. - 463 с.

9. Варшавская, Л.В. Изменения сывороточного содержания растворимого CD50 антигена при некоторых онкологических заболеваниях / Л.В. Варшавская // Новые методы диагностики и лечения. - 2012. - №2(5). - С. 33-35.

10. Вишневская, Т.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов в сыворотке крови больных гепатитом С / Т.В. Вишневская, О.В.

Масалова, Т.В. Шкурко и др. // Медицинская иммунология. - 2005. - Т.7. -№ 1. - С. 33-40.

11. Голенков, А.К. Клиническое значение растворимых молекул адгезии (sCD50 - ICAM-3), апоптоза (sCD95) и sHLA класса I при лимфопролифератив-ных заболеваниях / А.К. Голенков, Т.А. Митина, В.В. Новиков и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - №1. - С. 60-64.

12. Голованова, В.А., Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков / В.А. Голованова, Н. В. И., Ю.А. Гуркин // Вопросы онкологии. -1999. - №45(6). - С. 623-626.

13. Головизин, М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии/ М.В. Головизин // Иммунология. - 2001. - №6. - С. 4-10.

14. Егорова, Н.И. Способ определения растворимой формы димера CD38 антигена в сыворотке крови человека / Н.И. Егорова, В.В. Новиков, Г.Ю. Курников: патент на изобретение RUS 2261445 05.12.2002.

15. Егорова, Н.И. Сывороточный уровень растворимых молекул межклеточной адгезии при урогенитальном хламидиозе / Н.И. Егорова, Г.Ю. Курников, А.А. Бабаев, и др. // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. - № 2. - С. 32-36.

16. Клиническая онкогинекология: в 3 т.; под ред. Ф.Дж. Дисаи, У.Т. Кри-смана; пер. с англ. Под ред. Е.Г. Невзоровой. - М.: Практическая медицина, 2012. - Т.2. - С. 38-106.

17. Коломиец, Л.А. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции / Л.А. Коломиец, Н.В. Севастьянова, О.Н. Чурукса-ева // Вопросы онкологии. - 2002. - №48(1). - С 43-46.

18. Коровушкина, К.А. Сравнительная оценка биохимических и иммунологических показателей при доброкачественных и злокачественных опухолях женской половой сферы: автореф. дис.... к.б.н. / К.А. Коровушкина. - Н. Новгород, 2010. - 25 с.

19. Кравченко, Г.А. Сывороточный уровень растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы у носителей маркеров вирусного гепатита G / Г.А. Кравченко, Д.В. Новиков, Ю.С. Птицына и др. // Вопросы вирусологии. - 2005. - №50(5). - С. 19-22.

20. Кубышева, Н.И. Содержание растворимых антигенов CD25, CD38 в биологических средах больных с хронической обструктивной болезнью легких / Н.И. Кубышева, Л.Б. Постникова, Н.Б. Преснякова и др. // Иммунология. - 2009. - № 4. - С. 217-220.

21. Кушлинский, Н.Е. Ингибитор апоптоза - растворимый FAS-антиген (sFAS) в сыворотке крови больных хондросаркомой, с механическими травмами костей и у здоровых людей / Н.Е. Кушлинский, И.В. Бабкина, С.Г, Аббасова // Клин. лаб. диагностика. - 1999. - № 9. - С. 20-21.

22. Новиков, В.В. Особенности структурного состояния пула растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы / В.В. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Барышников и др. // Молекулярная медицина. - 2009. - № 4. -С. 27-33.

23. Новиков, В.В. Растворимые антигены CD38 и CD95 при раке молочной железы / В.В. Новиков, А.В. Алясова, О.В. Уткин и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - № 3. - С. 46-51.

24. Новиков, В.В. Растворимые дифференцировочные антигены В кн. Иммунотерапия рака / В.В. Новиков // Материалы Европейской школы онкологов. -М., 1999. - С. 1-8.

25. Новиков, В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы / В.В. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Барышников. - М.: Изд-во МИА, 2008. - 243 с.

26. Новиков, В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях. Сообщение 2. Исследование их роли при вирусных инфекциях / В.В. Новиков, И.В. Евсегнеева, А.В. Караулов и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - №4(3). - С. 131-145.

27. Новиков, В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях / В.В. Новиков, И.В. Евсе-гнеева, А.В. Караулов и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. -№4(2). - С. 100-105.

28. Перенков, А.Д. Гетерогенная экспрессия гена CD38 в опухолевых очагах больных раком толстого кишечника / А.Д. Перенков, Н.А. Сахарнов и др. // Молекулярная биология. - 2012. - №246(5). - 786 с.

29. Птицына, Ю.С. Различия в содержании сывороточной формы CD38 антигена при иммунных нарушениях разной этиологии / Ю.С. Птицына, М.Ю. Лебедев, В.Б. Королева и др. // Медицинская иммунология. - 1999. - Т.1. - № 34. - 82 с.

30. Тагиров, О.В. Роль растворимых белков CD95 и HLA I класса в альтерации гомеостаза человека на примере неоплазий: автореф. дис...канд. биол. наук. / О.В. Тагиров. - Н. Новгород, 2003. - 23 с.

31. Хаитов, Р.М. Физиологическая роль главного комплекса гистосовме-стимости человека / Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. - 2001. - №3. -С. 4-12.

32. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов. - М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2002. - 264 с.

33. Шварцбурд, П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение: анализ механизмов дисрегуляции / П.М. Шварцбурд // Вопросы онкологии. -2006. - №52(2). - С. 137-144

34. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. - 608 с.

35. Aalders, J. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in

stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients / J. Aalders, V.A., P. Kolstad, M. Onsrud // Obstet. Gynecol. - 1980. - N56. - P. 419-427.

36. Bewick, M. Soluble Fas (CD95) is a prognostic factor in patients with metastatic breast cancer undergoing high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation / M.Bewick, M.Conlon, A.M. Parissenti et al. // J. Hematother Stem Cell Res. - 2001. - Vol. 10. - P. 759-768.

37. Campagnutta, E. Surgical treatment of recurrent endometrial carcinoma / E.Campagnutta, G.G., G.De Piero, F.Sopracordevole, M.C.Visentin, L.Martella et al. // Cancer. - 2004. - N100. - P. 89-96.

38. Carneiro, BA. Emerging therapeutic targets in bladder cancer/ BA. Car-neiro, JJ. Meeks, TM. Kuzel, M .Scaranti, SA .Abdulkadir, FJ. Giles// Cancer Treat Rev -2014. - Nov 24. Pii: S0305-7372(14)00189-3. doi:10.1016/j.ctrv.2014.11.003. [Epub ahead of print].

39. Cavallaro, U. Cell adhesion and signalling by cadherins and Ig-CAMs in cancer / U. Cavallaro, G.C. // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - N4. - P. 118-132.

40. Chan, J.K. Therapeutic role of lymph node resection in endometrial corpus cancer / J.K. Chan, M.C., W.K. Huh, K.Osann, A.Husain, N.N.Teng et al. // Cancer. -2007. - N107. - P. 1823-1830.

41. Chini, E.N. CD38 as a Regulator of Cellular NAD: A Novel Potential Pharmacological Target for Metabolic Conditions / E.N. Chini // Curr Pharm Des. -2009. - V.15. - P. 57-63.

42. Chung, Y.M. Increased Expression of ICAM3 is Associated with Radiation Resistance in Cervical Cancer / Y.M. Chung, B.-G. K., C.S. Park, S.J. Huh, J. Kim, J.K. and S. M. C. Park, B.S. Kim, J.S. Kim, Y.D. Yoo, D.-S. Bae // Int. J. Cancer. -2005. - N117. - P. 194-201.

43. Claudio, P.P. RB2/p130 gene-enhanced expression downregulates vascular endothelial growth factor expression and inhibits angiogenesis in vivo / P.P. Claudio, P.S., C.M. Howard et al. // Cancer Res. - 2001. - N61. - P. 462-468.

44. Coia, L. The Patterns of Care outcome study for cancer of the uterine cervix / L. Coia, M.W., R. Lanciano, V.A. Marcial, K. Martz, G. Hanks // Cancer. - 1990. -N66. - P. 2451.

45. Conte, E. Sensitivity of monocytic cells to FAS mediated apoptosis / E.

Conte, L.Manzella, G.Cocchiaro et al. // Scand. J. Immunol. - 2001. - Vol.54. -suppl.1 - P.20-20.

46. Countini, P. In vivo apoptosis of CD8-(+) lymphocytes in acute myeloid leukemia patients: involvement of soluble HLAI and Fas ligand / P. Countini // Leukaemia. - 2007. - N21 (2). - P. 253-260.

47. Deaglio, S. CD38 at the junction between prognostic marker and therapeutic target / S. Deaglio, S. Aydin, T. Vaisitti, L. Bergui, F. Malavasi // Trends Mol. Med. -2008. - V.14. - P. 210-218.

48. Deaglio, S. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and receptors / S.Deaglio, K.Mehta, F.Malavasi // Leukemia Research. - 2001. - Vol. 25. - P. 1-12.

49. Deaglio, S. The CD38/CD157 mammalian gene family: an evolutionary paradigm for other leukocyte surface enzymes / S. Deaglio, F. Malavasi // Blood. -2003. - V. 107. - P. 2392-2399.

50. Descamps, P. Predictors of distant recurrence in clinical stage I or II endo-metrial carcinoma treated by combination surgical and radiation therapy / P. Descamps, G.C., C. Moire, P. Bertrand, M. Castiel, O Le Floch et al. // Gynecol. Oncol. - 1997. - N64. - P. 54-58.

51. Donskov, F. Leukocyte orchestration in blood and tumour tissue following interleukin-2ba sed immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma / F. Donskov, B.K., Hokland M., et al. // Cancer Immunol. - 2004. - N53. - P. 729-739.

52. Eifel, P.J. The influence of tumor size and morphology on the outcome of patients with FIGO Stage IB squamous cell carcinoma of the uterine cervix / P.J. Eifel, M.M., J.T. Wharton, M.J. Oswald // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - N29. -P. 9-16.

53. Evans, E. Infiltration of cervical cancer tissue with human papillomavirus specific cytotoxic T-lymphocytes / E. Evans, M.S., A. Evans, L. Borysiewicz // Cancer Res. - 1997. - N57. - P. 2943-2950.

54. Fedele, G. CD38 is expressed on human mature monocyte-derived dendritic cells and is functionally involved in CD83 expression and IL-12 induction / G. Fedele,

F.L., R. Palazzo, E. Ferrero, F. Malavasi, C.M. Ausiello // Eur J Immunol. - 2004. -N34. - P. 1342-1350.

55. Ferdeghini, M. Preoperative serum intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and E-selectin (endothelial cell leukocyte adhesion molecule, ELAM-1) in patients with epithelial ovarian cancer / M. Ferdeghini, G.A., C. Prontera, C. Annicchiarico, O. Gagetti, M. Bianchi, V. Facchini, A.R. Genazzani // Anticancer Res.

- 1995. - N15. - P. 2255-2260.

56. Ferrero, E. The metamorphosis of a molecule: from soluble enzyme to the leukocyte receptor CD38 / E. Ferrero, M.F. // J Leukoc Biol. - 1999. - N65. - P. 151161.

57. Focosi, D. CD57 expression on lymphoma microenvironment as a new prognostic marker related toimmunedysfunction / D. Focosi, P. // JClinOncol. - 2007.

- N25. - P. 1289-1291.

58. Folsom, A.R. Glycemic Index, Glycemic Load, and Incidence of Endometrial Cancer: The Iowa Women's Health Study / A.R. Folsom, D.Z., L. Harnack // Nutr. Cancer. - 2003. - N46. - P. 119-124.

59. Fox, S.B. The increased expression of adhesion molecules ICAM-3, E- and P-selectins on breast cancer endothelium / S.B. Fox, T. G., K.C. Gatter, A.L. Harris // J Pathol. - 1995. - N177 (4). - P. 369-376.

60. Franchi, L. A caspaselike activity is triggered by LPS and is required for survival of human dendritic cells / L. Franchi, C.I., B. Tomassini B, C. Nicolo, R. Testi // Blood. - 2003. - N102. - P. 2910-2915.

61. Fujimoto, T. Endometrioid uterine cancer: histopathological risk factors of local and distant recurrence / T. Fujimoto, N.H., J. Fukuda, A. Nakamura, H. Mizunu-ma, N. Yaegashi, T. Sugiyama, H. Kurachi, A. Sato, T. Tanaka // Gynecol Oncol. -2009. - N112 (2). - P. 342-347.

62. Geijtenbeek, T.B. DC-SIGN-ICAM-2 interaction mediates dendritic cell trafficking / T.B. Geijtenbeek, D.J.K., D.A. Bleijs, S.J. van Vliet, G.C. van Duijnho-ven, V. Grabovsky, R. Alon, C.G. Figdor, Y. van Kooyk // Nat. Immunol. - 2000. -N1. - P. 353-357.

63. Gusberg, S.B. Estrogen and endometrial cancer: an epilogue a la recherchfi du temps perdu / S.B. Gusberg // Gynecol Oncol. - 1994. - N52. - P. 3-9.

64. Hale, G.E. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal "window of risk", and isoflavones / G.E. Hale, H.C.L., J.M. Cline // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2002. - N87. - P. 3-15.

65. Hara-Yokoyama M., Tetrameric interaction of the ectoenzyme CD38 on the cell surface enables its catalytic and raft-association activities / M. Hara-Yokoyama, M. Kukimoto-Niino, K. Terasawa, S. Harumiya, K. Podyma-Inoue et al. // Structure. -2012. - V.20. - P. 1585-1595.

66. Hazelbag, S. Prognostic relevance of TGF-beta1 and PAI-1 in cervical cancer / S. Hazelbag, K.G., A. Gorter, G.J. Fleuren // Int J Cancer. - 2004. - N112 (6). -P. 1020-1028.

67. Hellebrekers, B. Surgically-treated early cervical cancer: prognostic factors and the significance of depth of tumor invasion / B. Hellebrekers, Z.A., G. Kenter et al. // Int JGynecol Cancer. - 1999. - N9. - P. 212-219.

68. Henderson, B.E. Hormonal carcinogenesis / B.E. Henderson, F. H. S. // Carcinogenesis. - 2000. - N21. - P. 427-433.

69. Herrera, F.G. A prospective phase I-II trial of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with carcinoma of the cervix with biomarker assessment of the tumor microenvironment / F.G. Herrera, P.C., C. Doll et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - N67. - P. 97-103.

70. Hilders, C. Isolation and characterization of tumorinfiltrating lymphocytes from cervical carcinoma / C. Hilders, R.L., van Eendenburg J, Y. Nooyen, G.J. Fleuren // Int J Cancer. - 1994. - N57. - P. 805-813.

71. Hilders, C. The expression of histocompatibility-related leukocyte antigens in the pathway to cervical carcinoma / C. Hilders, H. J., E. Krul, G.J. Fleuren // AmJ Clin Pathol. - 1994. - N101. - P. 5-12.

72. Hiromatsu, Y. Increased serum soluble Fas in patients with Graves'disease / Y. Hiromatsu, T. Bednarczuk, E. Soyejima // Thyroid. - 1999. - Vol.9. - P. 341-345.

73. Hohn, H. Human papillomavirus type 33 E7 peptides presented by HLA-DR*0402 to tumor-infiltrating T cells in cervical cancer / H. Hohn, P.H., S. Gunzel et al. // J Virol. - 2000. - N74. - P. 6632-6636.

74. Huang, M. Prognostic significance of cyclooxygenase-2 in cervical cancer: A meta-analysis / M. Huang, C.Q., J. Xiao, C. Liu, X. Zhao // Int J Cancer. - 2012. -Jun 22. DOI: 10.1002/ijc.27686.

75. Jodo,S. Elevated serum levels of soluble FAS/APO-1 (CD95) in patients with hepatocellular carcinoma / S. Jodo, S. Kobayashi, Y. Nakajima et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - Vol.112. - N2. - P. 166-171.

76. Kamezaki, S. Serum levels of soluble ICAM-1 and VCAM-1 predict preclinical cancer / S. Kamezaki, K. Y., N. Iwai, T. Hosoda, M. Okamoto, T. Nose // Eur J Cancer. - 2005. - N41 (15). - P. 2355-2359.

77. Keys, H.M. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / H.M. Keys, J. R., V.L. Brunetto, R.J. Zaino, N.M. Spir-tos, J.D. Bloss et al. // Gynecol. Oncol. - 2004. - N92. - P. 744-751.

78. Khudiakova, N.E. Soluble HLA class I and HLA class II antigens in the blood of HIV infected patients / N.E. Khudiakova, V.V. Novikov, G.A. Kravchenko, N.I. Ivanova, I.S. Ptitsyna, N.N. Nosov // Journal of Microbiology, epidemiology and immunology. - 2004. - N1. - P. 42-45.

79. Kim, G.E. Synchronous coexpression of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 in carcinomas of the uterine cervix: A potential predictor of poor survival / G.E. Kim, Y. B. K., N.H. Cho et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - N10. - P. 1366-1374.

80. Köstler, W.J. Soluble ICAM-1 in breast cancer: clinical significance and biological implications / W.J. Köstler, T. S., T. Brodowicz, A.C. Budinsky, M. Flamm et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2001. - N50 (9). - P. 483-490.

81. Lai, C-H. Preoperative prognostic variables and the impact of postoperative adjuvant therapy on the outcomes of stage IB or II cervical carcinoma patients with or

without pelvic lymph node metastasis / C-H Lai, H. J.-H., S. Hsueh et al // Cancer. -1999. - N85. - P. 1537-1546.

82. Lambin, P. Phase III trial comparing two low dose rates in brachytherapy of cervix carcinoma: Report at two years / P. Lambin, A.G., A. Kramar, P. Scalliet, C. Haie-Meder, E.-P. Malaise, D. Chassagne // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. -N25. - 405 p.

83. Landoni, F. Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. / F. Landoni, M. A., A. Lolombo et al. // Lancet. - 1997. -N350. - P. 535-540.

84. Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells / C. Lawson, W. S. (2009). // Pharmacol Rep. - 2009. - N61 (1). - P. 22-32.

85. Lea, J.S. Stage IIB-IVB cervical adenocarcinoma: prognostic factors and survival / J.S. Lea, S. E., R.M. Wenham et al. // Gynecol Oncol. - 2002. - N84. - P. 115-119.

86. Lebedev, M.Ju. Peripheral blood lymphocytes immunophenotype and serum concentration of soluble HLA class I in burn patients / M.Ju. Lebedev, S.A. Vilkov, M.N. Sholkina, M.A. Krizhanova, V.V. Novikov, E.S. Vyasmina, A.Ju. Baryshnikov // Burns. - 2003. - N29(2). - P. 123-128.

87. Lebedev, M.Yu. Serum levels of different forms of soluble CD38 antigen in burned patients / M.Yu. Lebedev, M.N. Sholkina, S.A. Vilkov, N.I. Egorova, V.V. Novikov, A.Ju. Baryshnikov // Burns. - 2004. - Vol.30. - №№ 6. - P. 552-556.

88. Lee, H.C. Lipopolysaccharide Induces CD38 Expression and Solubilization in J774 Macrophage Cells / H.C. Lee, E. Song, C. Yoo, Y. Kwak, M. Han // Mol. Cells. - 2012. - V.34. - P. 573-576.

89. Lee, C.H. Enzymatic functions and structures of CD38 and homologs / C.H. Lee // Chem Immunol. - 2000. - N75. - P. 39-59.

90. Levy, A. CD38 deficiency in the tumor microenvironment attenuates glioma progression and modulates features of tumor-associated microglia/macrophages / A. Levy, B. E., H. Vaknine, F.E. Lund, R. Stein, L. Mayo // Neuro Oncol. - 2012. - N14 (8). - P. 1037-1049.

91. Li, Y. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer / Y. Li, W.T., B. Zhang, Y. Yao, G. Yin // Med Oncol. - 2012. -Jun 30.

92. Liao, C.K. Endometrial cancer in Asian migrants to the United States and their descendants / C.K. Liao, R.K.A., S.M. Schwartz, N.S. Weiss // Cancer Causes Control. - 2003. - N14. - P. 357-360.

93. Littler, A.J. A distinct profile of six soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, E-selectin, L-selectin and P-selectin) in rheumatoid arthritis / A.J. Littler, C.D. Buckley, P. Wordsworth // Br. J. Rheumatol. - 1997. - V.36. -P. 164-169.

94. Lowrey, G.C. Stage IB or IIA-B carcinoma of the intact uterine cervix treated with irradiation: A multivariate analysis / G.C. Lowrey, W. M. M., R.R. Million // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1992. - N24. - 205 p.

95. M. Djerbi, The inhibitor of death receptor signaling. FLICE-inhibitory protein defines a new class of tumor progression factors / M. Djerbi, S.V., A. Catrina A. I., B. Bogen, P. Biberfeld, A. Grandien // J. Exp. Med. - 1999. - N190. - P. 10251031.

96. Malavasi, F. Evolution and Function of the ADP Ribosyl Cyclase/CD38 Gene Family in Physiology and Pathology / F. Malavasi, S. Deaglio, A. Funaro et al. // J. Physiol. - 2008. - V.88. - P. 841-886.

97. Martin, S. Circulating forms of ICAM-3 (cICAM-3). Elevated levels in autoimmune diseases and lack of association with cICAM-1 / S. Martin, P. Rieckmann // J. Immunol. - 1995. - V.154. - N four. - P. 1951-1955.

98. Mastroianni, C.M. Changes in circulating levels of soluble cell adhesion molecules following highly active antiretroviral treatment of HIV-1-infected patients / C.M. Mastroianni, M. Lichtner, F. Mengoni et al. // Clin. Immunol. - 2000. - Vol.95. - P.212-217.

99. Medema, J.P. Immune escape of tumors in vivo by expression of cellular FLICE-inhibitory protein / J.P. Medema, d.J.J., van Hall T., C.J.M. Melief // J. Exp. Med. - 1999. - N190. - P. 1033-1038.

100. Mehta, A. Association of antigen processing machinery and HLA class I defects with clinicopathological outcome in cervical carcinoma / A. Mehta, J.E., G. Kenter, S. Ferrone, G.J. Fleuren // Cancer Immunol Immunother. - 2008. - N57.

- P. 197-206.

101. Menon, A. Immune system and prognosis in colorectal cancer: a detailed immunohistochemical analysis / A. Menon, J.-v. R. C., H. Morreau et al. // Lab Invest.

- 2004. - N84. - P. 493-501.

102. Monnier-Benoit, S. Immunohistochemical analysis of CD4+ and CD8+ T-cell subsets in high risk human papillomavirus-associated pre-malignant and malignant lesions of the uterine cervix / S. Monnier-Benoit, M. F., D. Riethmuller, J.S. Guerrini, M. Capilna, S. Felix, E. Seilles, C. Mougin, J.L. Pretet // Gynecol Oncol. -2006. - N102. - P. 22-31.

103. Mu, CY. High expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor prognosis and tumor cells immune escape through suppressing tumor infiltrating dendritic cells maturation / CY. Mu, JA. Huang, Y. Chen, C .Chen, XG .Zhang // Med Oncol. - 2011.-28: 682-8.

104. Nasu, K. Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and the expression of ICAM-1 mRNA in uterine cervical cancer / K. Nasu, N.H., Y. Etoh, Y. Kawano, Y. Hirota, I. Miyakawa // Gynecol Oncol. - 1997. - N65 (2). - P. 304-308.

105. Nedergaard, B.S. Low density of CD3+, CD4+ and CD8+ cells is associated with increased risk of relapse in squamous cell cervical cancer / B.S. Nedergaard, L. M., H.F. Thomsen, J.R. Nyengaard, K. Nielsen // Br J Cancer. - 2007. - N97. - P. 1135-1138.

106. Nicolo, C. UVB-induced apoptosis of human dendritic cells: contribution by caspase-dependent and caspase-independent pathways / C. Nicolo, T.B., M.R. Rippo, R. Testi // Blood. - 2001. - N97. - P. 1803-1808.

107. Niitsu, N. A high serum soluble Fas/APO-1 level is associated with a poor outcome of aggressive non-Hodgkin's lymphoma / N. Niitsu, K. Sasaki, M. Umeda // Leukemia - 1999 - Vol.13. - N9.

108. Nishibori, M. The regulation of ICAM- 1 and LFA-1 interaction by auta-coids and statins: a novel strategy for controlling inflammation and immune responses / M. Nishibori, H. T., S. Mori // J. Pharmacol. Sci. - 2003. - N92. - P. 7-12.

109. Nocito, M. Increased soluble serum HLA class I antigens in patients with lymphoma / M. Nocito, C. Montalban, P. Gonzales-Porque, LM. Villar // Hum. Immunol. - 1997. - N58 (2). - P. 106-111.

110. Onda, T. Treatment of node-positive endometrial cancer with complete node dissection, chemotherapy and radiation therapy / T. Onda, H.Y., K. Mizutani et al. // Br. J. Cancer. - 1997. - N75 - P. 1836-1841.

111. Owen-Schaub, L.B.Soluble Fas and cancer / L. B. Owen-Schaub, v. G.K.L., L. L. Hill, J.E. Price // Clin Cancer Res. - 2001. - N7 (5). - P. 1108-1109.

112. Owen-Schaub, L.B. Fas and Fas ligand interactions suppress melanoma lung metastasis / L.B. Owen-Schaub, v. G. K. L., L. L. Hill, J. E. Price // J. Exp. Med. - 1998. - N188. - P. 1717-1723.

113. Parkin, D.M. Global Cancer Statistics / D.M. Parkin, P. P., J. Ferlay // Ca Cancer J. - 1999. - N49 (1). - P. 33-64.

114. Partida-Sanchez, S. Cyclic ADP-ribose production by CD38 regulates intracellular calcium release, extracellular calcium influx and chemotaxis in neutrophils and is required for bacterial clearance in vivo / S. Partida-Sanchez, C.D., S. Monard et al. // Nat Med. - 2001. - N7. 2. - P. 1209-1216.

115. Partida-Sanchez, S. Regulation of dendritic cell trafficking by the ADP-ribosyl cyclase CD38: impact on the development of humoral immunity / S. Partida-Sanchez, G. S., R. Kusser et al. // Immunity. - 2004. - N20. - P. 279-291.

116. Perez, O.D. Activation of the PKB/AKT pathway by ICAM-2 / O.D. Perez, S.K., Y. Hitoshi, D.G. Payan, T. Kitamura, G.P. Nolan, J.B. Lorens // Immunity. -2001. - N16. - P. 51-65.

117. Phillips, D.H. Understanding the genotoxicity of tamoxifen? / D.H. Phillips // Carcinogenesis. - 2001. - N22. - P. 839-849.

118. Piersma, S.J. High number of intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes is associated with the absence of lymph node metastases in patients with

large early-stage cervical cancer / S.J. Piersma, J.E., van Poelgeest M.I., K.M. Kwap-penberg, van der Hulst J.M., J.W. Drijfhout, C.J. Melief, G.G. Kenter, G.J. Fleuren, R. Offringa, van der Burg S.H. // Cancer Res. - 2007. - N67. - P. 354-361.

119. Poulsen, M.G. "The salvage of the recurrent endometrial carcinoma in the vagina and pelvis / M.G. Poulsen, S. R. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988. -N15. - P. 809-813.

120. Rabinovich, G.A. Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells / G.A. Rabinovich, G.D., E.M. Sotomayor // Annu Rev Immunol. - 2007. -N25. - P. 267-296.

121. Roland, C.L. ICAM-1 expression determines malignant potential of cancer / C.L. Roland, H. A., M.G. Sarr, Barnett CC Jr. // Surgery. - 2007. - N141 (6). - P. 705-707.

122. Sanseverino, F. PRb2/p130 and VEGF expression in endometrial carcinoma in relation to angiogenesis and histopathologic tumor grade / F. Sanseverino, R.S., M. Torricelli et al. // Cancer Biol. Ther. - 2006. - N5. - P. 84-88.

123. Santin, A. Induction of tumor-specific cytotoxicity in tumor infiltrating lymphocytes by HPV16 and HPV18 E7-pulsed autologous dendritic cells in patients with cancer of the uterine cervix / A. Santin, B.S., M. Palmieri et al. // Gynecol Oncol. - 2003. - N89. - P. 271-280.

124. Sato, E. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/reguregulatory T cell ratio are associated with favorable prognosi in ovarian cancer / E. Sato, O.S., J. Ahn et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - N102. - P. 18538-18543.

125. Sautes-Fridman, C. Tumor microenvironment is multifaceted / C. Sautes-Fridman, C.-V. J., D. Damotte, S. Fisson, Fridman and C. I. WH, M.C. Dieu-Nosjean // Cancer Metastasis Revz. - 2011. - N30. - P. 13-25.

126. Sears, J.D. Prognostic factors and treatment outcome for patients with locally recurrent endometrial cancer / J.D. Sears, K.G., H.M. Hoen et al. // Cancer. -1994. - N74. - P. 1303-1308.

127. Sheikh, N.A. CD54 is a surrogate marker of antigen presenting cell activation / N.A. Sheikh, J. L. // Cancer Immunol Immunother. - 2008. - N57 (9). - P. 1381-1390.

128. Smith, H.O. The rising incidence of adenocarcinoma relative to squamous cell carcinoma of the uterine cervix in the United States-a 24-year population-based study / H.O. Smith, T.M., C.R. Qualls, C.R. Key // Gynecol Oncol. - 2000. - N78. - P. 97-105.

129. Spaggiari, G.M. Soluble HLA class I induces NK cell apoptosis upon the engagement of killer-activating HLA class I receptors through FasL-Fas interaction / G.M. Spaggiari, P.Contini, A. Dondero et al. // Blood. - 2002. - Vol.100. - P. 40984107.

130. Stanley, M. HPV: immune response to infection and vaccination / M. Stanley // Infect Agent Canc. 2010. - N5. - 19 p.

131. Stevenson, F.K. Analysis of soluble HLA class II antigenic material in patients with immunological diseases using monoclonal antibodies / F.K. Stevenson // J. Immunol. Methods. - 1986. - N86 (2). - P. 187-190.

132. Susini, T. Expression of the retinoblastoma-related gene Rb2/p130 correlates with clinical outcome in endometrial cancer / T. Susini, F.B., C.M. Howard et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - N16. - P. 1085-1093.

133. Susini, T. Expression of the retinoblastoma-related gene Rb2/p130 is downregulated in atypical endometrial hyperplasia and adenocarcinoma / T. Susini, D.M., M Paglierani et al. // Hum. Pathol. - 2001. - N32. - P. 360-367.

134. Takeda, N. Mutivariate analysis of histopathologic prognostic factors for invasive cervical cancer treated with radical hysterectomy and systematic retroperito-neal lymphadenectomy / N. Takeda, S. N., M. Takeda et al // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2002. - N81. - P. 1144-1151.

135. Tamakoshi, A. Soluble Fas level and cancer mortality: findings from a nested case-control study within a large-scale prospective study / A. Tamakoshi, N. K., Y. Ito, Y. Lin, K. Yagyu, S. Kikuchi, Y. Watanabe, Y. Inaba, K. Tajima K; Japan Collaborative Cohort Study Group // Int J Cancer. - 2008. - P. 1913-1916

136. Tesarova, P. Soluble adhesion molecules in female patients with breast carcinoma / P. Tesarova, K. J., A. Umlaufova, J. Homolkova, M. Kalousova, V. Tesar // Cas Lek Cesk. - 2003. - N142 (5). - P. 292-299.

137. Topalian, SL. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer/ SL. Topalian, FS .Hodi, JR .Brahmer, SN .Gettinger, DC .Smith, DF. McDermott, et al. // N Engl J Med 012; 366:2443-54.

138. Ugurel, S. Increased soluble CD95 (sFas/CD95) serum level correlates with poor prognosis in melanoma patients / S. Ugurel, G. Rappl, W. Tilgen, U. Reinhold // Clin. Cancer Res. - 2001. - N7.

139. van Buul, J.D. ICAM-3 activation modulates cell-cell contacts of human bone marrow endothelial cells / J.D. van Buul J.D., F. P. M., C.E. van der Schoot, P.L. Hordijk // J. Vasc. Res. - 2004. - N41. - P. 28-37.

140. van Driel, W.J. Association of allele-specific HLA expression and histopathologic progression of cervical carcinoma/ W.J. van Driel, T.M., C. Hilders, B. Trimbos, G.J. Fleuren // Gynecol Oncol. - 1996. - N62. - P. 33-41.

141. Vavra, N. Prognostic factors related to recurrent endometrial carcinoma following initial surgery / N. Vavra, U.D., M. Kucera et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1993. - N72. - P. 205-209.

142. Velikova , G. Circulating soluble adhesion molecules E-cadherin, E-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion mole-cule-1 (VCAM-1) in patients with gastric cancer / G. Velikova, B. R., A. Gearing, I. Hemingway, M.A. Forbes, S.R. Preston, M. Jones, J. Wyatt, K. Miller, U. Ward, J. Al-Maskatti, S.M. Singh, N.S. Ambrose, J.N. Primrose, P.J. Selby // Br J Cancer. - 1997. - N76 (11). - P. 1398-1404.

143. Verbuggen, L.A. Soluble HLA-DR antigen levels in serum correlate with rheumatoid arthritis disease activity and the presence of disease-associated epitopes / L.A. Verbuggen // Tissue Antigens. - 2000. - N56 (5). - P. 436-440.

144. Verkarre, V. ICAM-3 and E-selectin endothelial cell expression differentiate two phases of angiogenesis in infantile hemangiomas / V. Verkarre, N. P.-M., R.

de Serre, D. Vazeux, B. Teillac-Hamel, C. Chretien-Marquet, M. Le Bihan, S. Le-borgne, N. Fraitag, N. Brousse // J. Cutan. Pathol. - 1999. - N26. P. 17-24.

145. Wolchok, JD. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma/ JD. Wolchok, H.Kluger, MK.Callahan, MA. Postow, NA .Rizvi, AM .Lesokhin, et al. //N Engl J Med -2013-369:122-33.

146. Yang, L. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow / L. Yang, F.R., T.E. Sciuto, A.M. Dvorak, R. Alon, F.W. Luscinskas // Blood. - 2005. - N106 (2). - P. 84592.

147. Yu, P. Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? / P. Yu, F. X. // Lab Invest. - 2006. - N86. - P. 231-245.

148. Zavazava, N. Soluble HLA class I molecules induce apoptosis in allore-active - P. 1005-1008.

149. Zhang, L Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer / L. Zhang, JR.Conejo , D. Katsaros et al. - 2003.

150. Zreik, T.G. "Parametrial involvement, regardless of nodal status: a poor prognostic factor for cervical cancer / T.G. Zreik, C. J., S.K. Chambers (1996). // Obstet Gynecol. - 1996. - N87. - P. 741-746.