Клинические и молекулярно-генетические основы предрака и ранних форм рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Короленкова, Любовь Ивановна

• Короленкова, Любовь Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Короленкова, Любовь Ивановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современная концепция цервикального канцерогенеза, клинические и молекулярно-генетические аспекты CIN и МРШМ (обзор литературы).

1.1 Роль ВПЧ в возникновении и развитии РШМ.

1.2 Клинически перспективные маркеры прогрессии CIN.

1.3 Скрининг предрака и рака шейки матки.

1.4 Клиника и диагностика CIN и МРШМ.

1.5 Лечение CIN и МРШМ.

1.6 Наблюдение за больными CIN и МРШМ.

1.7 Сочетание неопластического процесса с беременностью: особенности и прогноз.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Особенности клиники, диагностики и информативности различных методов обследования больных CIN и МРШМ.

3.1 Клинические характеристики больных CIN и МРШМ.

3.2 Результаты цитологического обследования больных CIN и МРШМ.

3.3 Вирусологический статус больных CIN и МРШМ.

3.4 Информативность расширенной кольпоскопии в диагностике CIN и МРШМ.

Глава 4. Морфологические особенности CIN и МРШМ, влияющие на эффективность диагностики и лечения.

4.1 Морфологические ошибки в диагностике степени неоплазии, сопряженные с видимостью ЗТ шейки матки.

4.2 Полиморфность поражений при CIN и МРШМ — объективная причина ошибок в диагностике степени цервикальной неоплазии.

4.3 Вовлеченность цервикальных крипт — объективная причина неполноценности эксцизий и деструкций при CIN и МРШМ.

Глава 5. Особенности лечения CIN и МРШМ и оценка его эффективности.

5.1. Дифференциальный подход к лечению легких и тяжелых эпителиальных повреждений.

5.2. Клинические и технические особенности электрорадиохирургической конизации у больных CIN3/CIS и МРШМ, обеспечивающие эффективность операции.

5.3 Целесообразность предэксцизионной терапии иммуномодуляторами в комбинированном лечении тяжелых CIN, оцененная по изменению вирусной нагрузки НС2.

5.4. Результаты наблюдения за больными после лечения. Факторы риска неизлеченности и рецидива CIN и МРШМ.

5.5. Роль тестирования на ВПЧ высокого канцерогенного риска методами гибридного захвата (НС2) и ПЦР в оценке эффективности органосохраняющего лечения CIN2-3/CIS и МРШМ.

Глава 6. Ведение беременных с CIN2-3/CIS и МРШМ.

Глава 7. Изучение молекулярно-биологических маркеров пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и межклеточных связей (Ki-67, тимидинфосфорилазы, PTEN, VEGF, COX2, е-кадгерина, ламинина-5у2-цепей, коллагена IV типа, Bcl-2, Вах, pakt, ММР-2, ММР-9) при CIN и МРШМ для оценки эффективности их использования в иммуногистохимической панели с целью прогнозирования течения CIN и обнаружения скрытой инвазии.

Глава 8. Изменения и прогностическое значение сывороточного содержания молекул, играющих роль в формировании иммунного ответа при ВПЧ-ассоциированных CIN и МРШМ: дифференцировочных молекул CD54 (ICAM-1), CD-50 (ICAM-3), CD 18, CD8, CD38, CD95, главного комплекса гистовсовместимости (HLA1) и их ассоциатов.

Глава 9. Инсулиноподобные факторы роста, связывающие их белки, и эпидермальный фактор роста в сыворотке крови больных CIN, МРШМ и РШМ как перспективные маркеры диагностики и прогрессии цервикальных неоплазий.

Глава 10. Теломеразная активность как потенциальный маркер прогрессии

CIN и варианты сплайсированных форм РНК hTERT.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и молекулярно-генетические основы предрака и ранних форм рака шейки матки»

Актуальность исследования

Рак шейки матки (РШМ) - третье наиболее распространенное злокачественное новообразование среди женщин в мире, первая по частоте злокачественная опухоль у женщин 15-39 лет и самая частая причина смерти от онкологических заболеваний в развивающихся странах [192].

Предрак шейки матки - цервикальные интраэпителиальные неоплазии ('Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) - инициируются и поддерживаются персистирующей инфекцией, вызванной вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР). Они предшествуют РШМ на протяжении нескольких лет и даже десятилетий. За столь длительный период CIN могут быть выявлены и излечены до развития инвазивного рака [253, 383, 430]. Именно выявление CIN тяжелой степени, а не инвазивного рака, является главной целью организованного скрининга и профилактики РШМ [36, 42,72, 143, 329].

Открытие роли ВПЧ ВКР в возникновении CIN и РШМ кардинально изменило стратегию скрининга и профилактики заболевания [42, 357, 430,

432]. Тестирование на ВПЧ ВКР в дополнение к цитологическому методу существенно улучшило диагностику, а разработка и применение вакцин против инфицирования ВПЧ 16 и 18 типов внушают надежду на существенное снижение заболеваемости РШМ [2, 42, 75, 77, 95, 132, 174,

175, 357]. Однако, в России ситуация не улучшилась. Вакцинация не имеет широкого распространения из-за высокой стоимости вакцин, консервативных взглядов и недостаточной информированности населения. Заболеваемость

РШМ в стране высока (12,9 на 100 ООО женщин) и выросла за последние 5 лет 8 на 12,4%, а запущенность составила 39,8% вновь выявленных случаев заболевания. На стадии CIN и микроинвазивного рака шейки матки (МРШМ) заболевание диагностируется крайне редко, а основная часть больных обращается с развернутой клинической картиной инвазивного процесса >1В1 стадии [15]. Это связано с отсутствием государственной программы организованного скрининга и неполноценным использованием современных его инструментов, в частности тестирования на ВПЧ ВКР, в скрининге оппортунистическом, присутствующем лишь в центральных регионах [37].

Частота персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ ВКР, крайне высока - от 10 до 20-40% молодых женщин в популяции, a CIN и тем более РШМ развиваются лишь в единичных случаях [47, 96, 183, 253, 266, 405]. По данным Информационного центра по изучению заболеваний, вызванных ВПЧ, в мире в результате скрининга в 2008г зарегистрировано 300 млн инфицированных ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска и 10 млн CIN3 [74]. CIN являются этапами цервикального канцерогенеза трех степеней тяжести: CIN1 (легкая дисплазия), CIN2 (умеренная дисплазия), CIN3 (тяжелая дисплазия и преинвазивный рак, т.е. carcinoma in situ, CIS). На каждом этапе возможна персистенция, прогрессия и регрессия [383]. Для обозначения относительного риска прогрессии до цервикального рака CIN1 в классической концепции относят к легким повреждениям, a CIN2 и CIN3, включающую CIS - к тяжелым, истинно предраковым повреждениям. В дальнейшем для обозначения тяжелых повреждений мы будем использовать сокращение «CIN2-3/CIS». При CIN1 вероятность регрессии высока (60-70%) - лишь 11-20% CIN1 прогрессируют до CIN2, а регрессирующие крайне редко CIN2-3/CIS уже являются облигатным предраком [337, 350, 383]. Молекулярно-генетические механизмы персистенции, регрессии или прогрессии вплоть до инвазивного рака не до конца исследованы и не ясны.

Для предсказания исхода неоплазии и построения индивидуального прогноза изучается продукция молекулярных маркеров при разных степенях CIN и стадиях РШМ и их экспрессия под влиянием отдельных генов ВПЧ, в основном Е6 и Е7, на этапах вирусного канцерогенеза. Наиболее изученным маркером является pl6INK4a, однако данные о других маркерах инициируемой ВПЧ ВКР опухолевой трансформации клеток через различные сигнальные пути часто противоречивы и критериев течения CIN пока не существует [98105, 107, 127, 130, 133, 137, 138, 141,147, 149, 151, 154-156, 159, 163, 165, 168, 170, 171, 172, 187-189, 191, 193,413].

Диагностика МРШМ крайне трудна из-за отсутствия макроскопических признаков опухолевого роста. Обнаружение в сыворотке маркеров инвазии позволило бы диагностировать микроинвазию до операции, однако экспрессия этих маркеров, изученная при инвазивном РШМ, почти не исследовалась при CIN и МРШМ.

В клинической практике нередки случаи расхождения результатов цитологических и гистологических исследований [72, 110, 195, 196, 307], несовпадения морфологических диагнозов при исследовании тканей шейки матки, взятых у одной больной в короткий временной промежуток, причины которых неясны. Часты случаи недооценки степени эпителиальных повреждений по материалу ограниченных биопсий, повлекшие за собой неправильное ведение пациенток. Нередко в анамнезе больных инвазивным раком обнаруживаются факты неадекватного лечения и наблюдения CIN, а также очевидные ошибки в определении степени неоплазии. Часто используются неэффективные деструктивные методы или варианты консервативного лечения, не соответствующие степени повреждений. Не до конца изучены диагностическая ценность расширенной кольпоскопии для предварительной диагностики степени неоплазии и причины несовпадения результатов кольпоскопии с цитологическими и гистологическими данными, в частности, отсутствие аномальных кольпоскопических картин при тяжелых повреждениях в цитологических мазках.

В России рекомендации по ведению больных CIN практическими врачами не соблюдаются, а стандартов не существует. Предлагаемые лечебно-диагностические алгоритмы несовершенны и несут в себе риски ошибок. Критически следует оценить тактику ведения больных с разными степенями CIN и возможности индивидуального подбора патогенетического лечения. Неясны критерии предпочтения консервативной тактики лечения CIN1 деструктивной. Недостаточно изучена эффективность и целесообразность применения иммуномодуляторов с предполагаемым противовирусным действием у больных с CIN1 и в комбинированном лечении CIN2-3/CIS. Неясны критерии выбора между деструкцией и петлевой эксцизией у пациенток с CIN2.

При CIN3/CIS стандартными вмешательствами являются петлевая эксцизия зоны трансформации (Large Loop Electosurgical Excision of the Transformation Zone (LLETZ), Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP)) или конизация, различающиеся глубиной эксцизии, однако критерии их выбора не определены. Не существует однозначного мнения о достаточности конизации при обнаружении в конусе МРШМ, необходима разработка критериев эффективности этой операции при МРШМ, что особенно важно для молодых пациенток, желающих сохранить фертильность [196, 268, 294, 298, 320, 344,366,415].

Недостаточно разработаны и внедрены критерии оценки эффективности лечения CIN2-3/CIS и МРШМ, в частности, полноценности эксцизии пораженной части шейки матки при наиболее часто выполняемых органосохраняющих операциях.

Поскольку CIS и МРШМ часто встречаются у женщин детородного возраста [95, 192], особенные трудности возникают при выявлении заболевания во время беременности. В России нет адекватных рекомендаций

11 по ведению беременных с впервые выявленным неопластическим процессом шейки матки.

Таким образом, стройная клинико-морфологическая концепция возникновения и течения CIN и РШМ, близкая для понимания практических врачей и позволяющая уменьшить число диагностических и тактических ошибок, отсутствует. Молекулярно-генетические, морфологические, иммуногистохимические, вирусологические и клинические исследования ведутся в разных областях, но не составляют целостной картины и не имеют полноценной взаимосвязи.

Все вышесказанное позволяет считать актуальным решение проблемы разработки клинико-морфологических и молекулярно-генетических основ течения предрака (CIN) и начальных форм РШМ диагностики и лечения больных.

Цель исследования

Улучшение эффективности диагностики и лечения CIN 1-3, в том числе и микроинвазивного рака шейки матки путем разработки клинико-морфологической и молекулярно-биологической концепций их развития и течения.

Задачи исследования:

1. Определить морфологические особенности шейки матки и CIN, влияющие на информативность различных методов диагностики и получения материала для адекватной гистологической верификации диагноза.

2. Оценить значение тестирования на ВПЧ ВКР методами гибридного захвата НС2 и ПЦР в первичной диагностике CIN и MPIIIM и оценке эффективности органосохраняющего лечения.

3. Определить роль и эффективность органосохраняющего лечения в объёме электрорадиохирургической конизации шейки матки CIN2-3/CIS и МРШМ 1а1 стадии, выявить наиболее частые технические ошибки и пути их коррекции.

4. Изучить особенности клинического течения CIN2-3/CIS и МРШМ у беременных и значение консервативного ведения для прогноза заболевания и исхода беременности.

5. Определить по изменению вирусной нагрузки НС2 ВПЧ ВКР эффективность отечественного иммунокорректора «аллокина-альфа» при использовании его в предоперационном режиме в комбинированном лечении CIN2-3/CIS.

6. Оценить прогностическое значение различных онкомаркеров (Ki-67, тимидинфосфорилазы (ТФ), PTEN, VEGF, СОХ2, е-кадгерина, Вс1-2, Вах, pAkt, ММР-2, ММР-9, ламинина-5у2-цепей, коллагена IV типа), а также активности теломеразы в зависимости от ее сплайсированных форм для прогрессии CIN и возможность их использования в тестовой системе диагностики степени повреждений и прогнозирования течения CIN и МРШМ.

7. Исследовать белки семейства инсулиноподобных факторов роста и эпидермального фактора роста в сыворотке больных CIN 1-2, МРШМ и инвазивным РШМ для установления их роли в цервикальном канцерогенезе, прогностической и диагностической значимости.

8. Изучить сывороточное содержание дифференцировочных молекул (CD54 (ICAM-1), CD-50 (ICAM-3), CD18, CD8, CD38, CD95)) и HLA1, отвечающих за адгезию и эффекторные пути врожденного и приобретенного иммунитета, а также их ассоциатов на различных этапах цервикального канцерогенеза для определения их влияния на патогенез и прогноз CIN.

Научная новизна

Впервые на обширном клиническом материале (880 больных CIN 1-3 и

МРШМ) доказано исключительное значение зоны трансформации (ЗТ) и эндоцервикальных крипт шейки матки, как мишени для ВПЧ ВКР и места возникновения предрака и рака шейки матки, выявлена взаимосвязь

13 анатомических и возрастных особенностей ЗТ с клиническими проявлениями, эффективностью диагностики и лечения CIN и МРШМ.

Впервые показано изменение информативности расширенной кольпоскопии и шансов гиподиагностики тяжелых CIN и МРШМ в зависимости от видимости ЗТ, оценена значимость кольпоскопии для выбора метода получения первичного морфологического материала (ограниченная биопсия, петлевая эксцизия, конизация) и адекватной гистологической верификации диагноза.

Впервые изучена частота сочетания эпителиальных повреждений разной степени, отражающего единый непрерывный процесс канцерогенеза, выявлена роль полиморфности поражений в гиподиагностике степени неоплазии шейки матки.

Впервые доказана важность вовлеченности эндоцервикальных крипт в неопластический процесс, как основной причины неполного удаления неоплазированного эпителия при петлевых эксцизиях и конизациях и негативного фактора прогноза, оценено значение кольпоскопической диагностики поражения крипт для выбора метода лечения CIN и обосновано предпочтение эксцизионного метода перед деструкцией.

Впервые в России подтверждена роль тестирования на ВПЧ ВКР методом гибридного захвата в диагностике CIN и МРШМ и его высокая информативность в оценке эффективности органосохраняющих операций и наблюдении за больными.

Впервые по изменению вирусной нагрузки НС2 ВПЧ ВКР оценена эффективность предэксцизионного лечения иммуномодулятором аллокин-альфа, доказана патогенетическая оправданность его применения в консервативном и комбинированном лечении CIN разной степени.

Впервые разработан алгоритм информирования беременных женщин с HSIL и более в мазках и подозрением на CIN2-3, включая CIS, и МРШМ, который позволяет женщине принять решение о судьбе ребенка.

14

Впервые изучена прогностическая и диагностическая роль совокупности 14 маркеров (Ki-67, тимидинфосфорилазы, PTEN, VEGF, СОХ2, е-кадгерина, ламинина-5у2, коллагена IV типа, Bcl-2, Вах, pakt, ММР-2, ММР-9, теломеразы) при CIN и МРШМ для оценки целесообразности их включения в панель тестовой системы для уточнения степени повреждений и индивидуального прогноза течения CIN.

Впервые исследовано присутствие pAkt в тканях шейки матки больных CIN и МРШМ, показана прямая зависимость частоты экспрессии маркера от степени эпителиальных повреждений.

Впервые на большой коллекции сывороток от 173 больных CIN и РШМ изучено сывороточное содержание дифференцировочных молекул адгезии, Fas-опосредованного апоптоза и других молекул адаптивного иммунитета (CD54, CD50, CD 18, CD95, HLAI, CD8, CD38 и их ассоциатов), показано их участие в возникновении неоплазии, выявлен прогностически неблагоприятный вариант сочетания значений маркеров.

Впервые с использованием того же материала изучено содержание в сыворотке крови больных CIN и РШМ белков семейства инсулиноподобных факторов роста и EGF и отмечены прогностически неблагоприятные их соотношения и значения.

Впервые оценена взаимосвязь сплайсированных форм мРНК hTERT с экспрессией мРНК hTERT и активностью теломеразы при CIN и МРШМ.

Научно-практическая значимость

Полученные данные значимы для практических врачей: онкологов, акушеров-гинекологов, — так как обосновывают и определяют тактику диагностики, лечения и наблюдения больных CIN и МРШМ. Разработана клинико-морфологическая концепция развития и течения CIN и РИТМ, позволяющая уменьшить число диагностических и тактических ошибок.

Предложены современные алгоритмы диагностики, оценки эффективности лечения и наблюдения за больными CIN и МРШМ с использованием теста

15 гибридного захвата на ДНК ВПЧ ВКР. Раскрыты объективные причины ошибок в определении степени эпителиальных повреждений шейки матки, влекущих за собой неправильное ведение больных. Предложены критерии выбора метода получения материала для гистологической верификации диагноза во избежание гиподиагностики. Рассмотрены технические особенности и ошибки при выполнении электрорадиохирургической конизации, описаны пути их коррекции. Обоснована целесообразность иммуномодулирующей терапии в комбинированном лечении больных CIN. Показана безопасность донашивания беременности при CIN3, в том числе преинвазивном раке, и МРШМ.

Созданные автором коллекции образцов тканей шейки матки, взятых под кольпоскопическим контролем, сыворотки и плазмы больных CIN и РШМ, позволили провести комплексный анализ прогностической ценности ряда маркеров для создания тестовой панели с целью построения индивидуального прогноза CIN. Полученные данные о молекулярно-биологических и иммунологических характеристиках CIN и РШМ задают направления для дальнейших исследований. Некоторые из выявленных в тканях шейки матки часто экспрессирующихся маркеров в дальнейшем могут быть использованы как молекулярные мишени для профилактики и лечения РШМ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Практически все CIN2-3, в том числе преинвазивный рак, и МРШМ ассоциированы с ВПЧ ВКР. Чувствительность и прогностическая ценность отрицательного результата теста гибридного захвата на ДНК ВПЧ ВКР для диагностики и оценки эффективности лечения CIN2-3/CIS и МРШМ после органосохраняющих операций составляют практически 100% - отрицательный результат теста предсказывает отсутствие тяжелых эпителиальных повреждений шейки матки и неизлеченности. Специфичность и предсказательная ценность положительного результата его выше, чем ПЦР.

16

2. Тяжелые CIN2-3/CIS и МРШМ развиваются сугубо в зоне трансформации и эндоцервикальных криптах. Существуют три объективные причины возможной гиподиагностики степени эпителиальных повреждений и снижения эффективности лечения: неполная видимость зоны трансформации с очагами неоплазии, чаще наблюдаемая у женщин старше 35 лет, сочетание неоплазий разной степени у одной больной (71,8% пациенток) и вовлеченность или развитие процесса в эндоцервикальных криптах. С увеличением возраста степень цервикальной неоплазии увеличивается, а площадь видимых на эктоцервиксе эпителиальных повреждений уменьшается, информативность кольпоскопии и достоверность результатов ограниченных биопсий снижается.

3. Донашивание беременности при CIN3/CIS безопасно, риск прогрессии при МРШМ минимален.

4. В тестовую систему для диагностики и построения индивидуального прогноза CIN и МРШМ необходимо включить Е-кадгерин, Ki-67, pAkt, ТФ, VEGF и СОХ2. Предположение микроинвазии возможно по экспрессии СОХ2. Включение ММР-2, ММР-9, bax, bcl-2, PTEN, активности TERT также целесообразно для построения индивидуального прогноза, но не для уточнения степени повреждений.

5. IGF-1, IGF-2, IGFBP-3, IGFBP-1, EGF, присутствующие в сыворотке крови больных CIN и РШМ, вовлечены в цервикальный канцерогенез, данные маркеры позволяют предположить скрытую инвазию или близкуюпрогрессию при CIN3/CIS.

6. Дифференцировочные молекулы(CD54, CD50,CD18, CD8, CD38, CD95), HLAI и их ассоциаты , присутствующие в сыворотке крови больных CIN и РШМ, участвуют в развитии заболевания счет нарушения активации адаптивного иммунного ответа и имеют прогностическое значение.

7. Активация теломеразного комплекса в виде экспрессии мРНК hTERT в эпителии шейки матки наблюдается уже в начале неопластического

17 процесса во всех случаях CIN и МРШМ, и более чем в % образцов прилежащего к CIN условно неизмененного эпителия, но активность теломеразы, как маркера потенциальной прогрессии, выявляют только в половине случаев независимо от степени неоплазии. Активность теломеразы не связана с вариантами сплайсинга мРНК hTERT, ее обнаружение не может служить маркером для определения степени CIN и инвазии, но может выделить больных с неблагоприятным прогнозом.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены и широко используются в работе поликлиники, отделения оперативной онкогинекологии и отделения опухолей женской репродуктивной системы РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. В результате обучения врачей из регионов на рабочем месте, современные методики диагностки, лечения и оценки его эффективности с использованием метода НС2 внедрены во многих клиниках (Приморский Край, Узбекистан). Результаты также регулярно представляются автором на ' научно-практических конференциях, в лекциях для обучения и повышения квалификации врачей в РМАПО.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Короленкова, Любовь Ивановна

Выводы:

1.Тяжелые CIN (CIN2-3/CIS) и МРШМ возникают и прогрессируют сугубо в зоне трансформации (ЗТ) и эндоцервикальных криптах, и возможность визуализации этих повреждений зависит от типа ЗТ и возрастного смещения ЗТ с переходной зоной в цервикальный канал. С возрастом тяжесть неоплазий увеличивается, а видимая на эктоцервиксе площадь их уменьшается (р=0,00001). Возраст старше 35 лет является критическим в отношении значимого увеличения частоты неудовлетворительных условий кольпоскопии и риска гиподиагностики степени неоплазии (р=0,0001). Чувствительность кольпоскопии в выборе места адекватной биопсии при CIN высока только при ЗТ I типа (88%), и резко снижается при II и особенно III типе из-за присутствия наиболее тяжелых повреждений в скрытой части ЗТ и криптах. Риск гиподиагностики по материалам ограниченных биопсий возрастает в 1,92 раза при II типе ЗТ, в 2,79 раза при III типе по сравнению со II типом, и в 5,34 раза при III типе по сравнению с I типом ЗТ. При II и III типе ЗТ при подозрении на тяжелые эпителиальные повреждения ограниченной биопсии следует предпочесть петлевую эксцизию ЗТ (LLETZ) или конизацию.

2. У 71,8±1,5% больных CIN и МРШМ имеется сочетание эпителиальных поражений разной степени, отражающее сосуществование клонов с разным мутагенным потенциалом и служащее объективной причиной недооценки степени неоплазии по данным ограниченной биопсии. Деление на три степени CIN условно. Диагноз должен быть установлен по максимальной степени неоплазии. Шанс недооценки степени неоплазии по ограниченному биоптату в 5,81 раз больше при полиморфных поражениях, чем при мономорфных.

3. Поражение крипт, обнаруженное нами у 74,6% больных CIN3/CIS и у всех больных МРШМ, является неблагоприятным прогностическим фактором (р<0,001). Частота поражения крипт растет с увеличением тяжести CIN и возраста. Глубина поражения крипт CIN чаще всего не превышает 5 мм (93,7%), но расположение их на глубине до 2,9 см от эктоцервикса служит причиной неполноценности эксцизии в области эндоцервикального края и неизлеченности - чаще при более поверхностной LLETZ, чем при конизации (р=0,0001).

4. CIN3 и МРШМ связаны с ВГТЧ ВКР практически в 100% случаев, а CIN2 — в 97,9%, что определяет высокую информативность тестирования на ВПЧ ВКР в диагностике, при оценке эффективности органосохраняющего лечения и наблюдении за больными, учитывая 100% чувствительность и предсказательную ценность негативного результата. Отрицательный результат теста на ДНК ВПЧ ВКР является показателем адекватности эксцизии и благоприятного прогноза у больных CIN2-3/CIS и МРШМ. Тест НС2 более эффективен для диагностики рецидива и неизлеченности, чем ПЦР, так как имеет более

278 высокую специфичность и предсказательную ценность положительного результата (96% против 79,2% и 44,8% против 13,4%, соответственно). После конизации НС2 стал отрицательным у 93±1,3% больных, неизлеченность или рецидив обнаружены лишь у 3,1±0,8%больных, и только в группе с сохранившимся позитивным НС2. Прогрессивный рост вирусной нагрузки НС2 после конизации может свидетельствовать о рецидиве CIN до появления изменений в мазках.

5. Электрорадиохирургическая конизация шейки матки эффективна и безопасна для лечения CIN2—3/CIS и МРШМ 1А1 без лимфоваскулярной инвазии за счет полноценного изъятия ЗТ с очагами неоплазированного эпителия. Эффективность операции может быть увеличена за счет единовременных дополнительных резекций и составляет 96,9%±0,8% оперированных. Остатки CIN в эндоцервикальном крае резекции связаны с высоким поражением скрытой части ЗТ и глубокой вовлеченностью крипт, ошибочным выбором электрода недостаточного размера или стенозом цервикального канала, ограничивающим глубину введения электрода.

6. Сочетание с беременностью тяжелых CIN и МРШМ закономерно, так как CIN и МРШМ - заболевание молодых женщин репродуктивного возраста (78,7% больных CIN2, 67,6% больных CIN3/CIS и 47,6% МРШМ были моложе 40 лет). У больных с CIN2-3/CIS и МРШМ донашивание беременности безопасно - прогрессирования заболевания не отмечено. Кольпоскопически направленные биопсии у беременных безопасны, но целесообразны только при подозрении на CIN3/CIS, а эксцизия ЗТ без выскабливания цервикального канала - только при кольпоскопических и цитологических признаках МРШМ. Оперативное лечение должно быть отложено на послеродовый период (через 6-12 недель после родов).

7. Предоперационная иммунотерапия аллокином-альфа при CIN2-3/CIS позволила достоверно снизить показатели вирусной нагрузки НС2-теста у 71,9% больных [95%С1=53,2-86,2%%] в сравнении с отсутствием положительной динамики в группе без лечения [95%С1=0-15,9%%] (р<0,0001). Применение аллокина-альфа в комбинированном лечении больных CIN 2-3/CIS в дополнение к эксцизии ЗТ или конизации патогенетически оправдано.

8. Из изученных маркеров в панель тестовой системы для отделения легких эпителиальных повреждений от тяжелых и построения индивидуального прогноза необходимо включить Е-кадгерин, Ki-67, pAkt, ТФ, VEGF и СОХ2. Маркеры hTERT, PTEN, Bcl-2, Вах, ММР2 и ММР9 также могут быть включены как перспективные для построения индивидуального прогноза. Для определения скрытой или грядущей инвазии перспективна СОХ2, так как ее экспрессия значимо отличается при МРШМ от CIN3/CIS (р=0,002).

9. Изменения экспрессии теломеразного комплекса возникают на ранних этапах цервикального канцерогенеза - во всех образцах CIN и МРШМ обнаружена мРНК hTERT, а активность теломеразы, свидетельствующая о необратимости неопластического процесса и худшем прогнозе, - в 45-60% образцов. Связь между активностью теломеразы и вариантами сплайсинга мРНК hTERT (изоформ с отсутствием делеций, с а- и ß-делециями) отсутствует. В прилежащем к неоплазии условно неизмененном эпителии также определяются мРНК hTERT (78%) и активность теломеразы (27%).

10. При РШМ отмечено значимое снижение в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой IGF-1 (р=0,006), IGF-2 (р=0,03), IGFBP-3 (р=0,022) и повышение IGFBP-1 (р=0,038), соотношения IGFBP1/IGFBP3 (р=0,027), а также EGF (р=0,034), что свидетельствует о вовлечении данных белков в канцерогенез и возможности их включения в панель сывороточных маркеров для построения прогноза и предположения скрытой инвазии на фоне CIN. Особо значимо снижение IGF-1 и повышение IGFBP-1, характерное уже для МРШМ.

11. Показатели дифференцировочных молекул в сыворотке крови больных CIN и РШМ достоверно отличаются от контроля в сторону повышения - CD54, CD18, CD8, CD38, CD95, CD18-CD54, CD8-HLAI в 1,2-1,9 раза, или понижения - CD50, olCD50, HLAI в 1,1-1,8 раза. Полученные данные свидетельствуют о монотонной невысокой результативности у больных CIN и РШМ презентации ВПЧ ВКР, нарушении адгезии иммунокомпетентных клеток и активации адаптивного иммунного ответа. Увеличение суммарной сывороточной фракции CD54, ассоциатов CD18-CD54 при снижении суммарной фракции CD50, высокие значения сывороточного содержания CD95>900 U/ml у больных CIN указывают на неблагоприятный прогноз. Последний показатель ассоциирован с большой вероятностью инвазии.

Практические рекомендации 1. Тестирование на ВПЧ ВКР методом НС2 следует включить в протокол обследования женщин с аномальными цервикальными мазками, а также наблюдения за больными CIN2-3/CIS и МРШМ после органосохраняющих операций, учитывая 100% предсказательную ценность отрицательного результата в отношении тяжелых эпителиальных повреждений, их неизлеченности и рецидива. При сохранении или появлении вирусной нагрузки интервал между обследованиями следует укоротить до 6 месяцев для более раннего обнаружения рецидива по результатам цитологических мазков и (или) кольпоскопии.

2. При оценке значений вирусной нагрузки НС2-теста следует учитывать возраст больной. Высокая вирусная нагрузка (более 300 RLU) у больных старше 30 лет чаще связана с тяжелыми повреждениями, а у молодых женщин чаще сопряжена с продуктивной транзиторной ВПЧ-инфекцией и легкой CIN, что, однако, не исключает тяжелых повреждений в молодом возрасте.

3. В триаде: цитология, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия - в возрасте старше 35 лет диагностическая ценность первых двух тестов возрастает, а ценность кольпоскопии - снижается из-за расположения повреждений в скрытой в цервикальном канале части ЗТ и криптах. При ЗТ II и III типа и аномальных мазках от ASCUS и более следует предпочесть ограниченной биопсии петлевую эксцизию. При HSIL и более в мазках и положительном НС2-тесте в возрасте старше 35 лет целесообразна конизация без предварительной биопсии и выскабливания.

4. Если в цитологических мазках обнаружены повреждения HSIL и более, видимое поражение эктоцервикса отсутствует, но условия кольпоскопии неудовлетворительные, то решение тактике следует принимать, ориентируясь не на данные повторных мазков в связи с неполной их воспроизводимостью, а на показания ВПЧ-теста. При положительном НС2-тесте следует выполнить LLETZ или конизацию. Наблюдение за пациентками показано лишь при отрицательном ВПЧтесте - в этом случае мазки целесообразно повторять через 6 и 12 месяцев.

5. Необходимо указывать отдельным пунктом в кольпоскопическом протоколе наличие пластов, гребней и сосочков толстого АБЭ. Они чаще всего встречаются при CIN3/CIS и более, и частота их обнаружения значимо возрастает от CIN1 к МРШМ (р=0,0006), указывая на то, что эти признаки являются неблагоприятным прогностическим фактором.

6. Диаметр и глубину удаляемого конуса при II и III типе ЗТ следует подбирать, ориентируясь не на контур поражения эктоцервикса, а на размер шейки. Адекватный выбор размера электрода при электрорадиохирургической конизации, а также бужирование стенозированного цервикального канала для введения электрода на полную глубину позволят избежать положительного эндоцервикального края резекции у многих больных старше 35 лет и фрагментации конуса у женщин в постменопаузе.

7. В процедуру конизации необходимо включать выскабливание остатка цервикального канала и выполнять его после изъятия конуса — тогда CIN в соскобе канала можно будет однозначно трактовать как положительный эндоцервикальный край.

8. Во избежание положительного эктоцервикального края резекции после конизации у больных CIN3 и МРШМ при обширных поражениях и в сомнительных случаях, когда край разреза проходит близко к границе повреждений, следует применять дополнительные резекции -немедленную реконизацию или эксцизию наружного края петлей другой конфигурации. Это делает эксцизию ЗТ более радикальной и дает возможность двойного морфологического контроля по материалу

283 основной и дополнительной эксцизии, что особенно важно при подозрении на микроинвазию или выявление МРШМ в удаленном конусе.

9. Чтобы при выполнении электрохирургической конизации избежать коагуляционных артефактов конуса, следует предпочесть диатермоконизации электрорадиохирургическую конизацию, режиму «коагуляция» — режим «резание», а также передвигать электрод плавно, без задержек.

10. Выполняя ЭХВЧ-конизацию при послеродовой деформации цервикального канала и шейки необходимо перемещать стержень электрода по ходу деформированного канала, прижимая его к стенке на стороне резания — это позволит сохранить целостность конуса, адекватно оценить степень неоплазии и улучшить эффективность эксцизии.

11. При обнаружении у беременной HSIL, клеток рака или подозрении на них в мазках с шейки матки и отсутствии видимой опухоли не следует настаивать на прерывании беременности даже в первом триместре. При исследовании мазков и кольпоскопии у беременных нередко возможна гипердиагностика степени эпителиальной неоплазии. Целесообразно ВПЧ-тестирование НС2 для исключения пациенток с ложноположительными результатами мазков без риска возникновения тяжелых CIN и РШМ. Биопсии и эксцизии при отсутствии признаков инвазии должны быть отложены на послеродовый период - через 6-12 недель после родов. Биопсия для морфологической верификации диагноза показана лишь при подозрении на CIN3/CIS и микроинвазию. Разработанный алгоритм беседы с беременной необходимо внедрить как протокол информированного согласия.

284

12. Во избежание неадекватности диагностики и лечения у больных CIN2 при кольпоскопических признаках вовлеченности крипт следует избегать деструкции и предпочесть петлевую эксцизию, а в возрасте старше 35 лет при II и III типе ЗТ — конизацию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

CIN и МРШМ - заболевание молодых женщин репродуктивного возраста. Динамика возрастных показателей свидетельствует о том, что от CIN2 до CIN3 (тяжелой дисплазии) проходит в среднем 2 года, до CIN3 (преинвазивного рака)- 4 года, от преинвазивного рака до микроинвазии -еще 5 лет. Медиана возраста больных CIN1 отличалась от CIN3/CIS на 4-6 лет, от МРШМ 1А1 - на 11 лет, 1А2 - на 12 лет. При вступлении в половые отношения и инфицировании ВПЧ ВКР в возрасте 16-17 лет (что наблюдалось более, чем у половины наших больных) к 23 годам можно ожидать развития CIN2-3/CIS, а к 26-27 годам - МРШМ.

Практически все случаи CIN2-3/CIS и МРШМ (99,6±0,3%) были ассоциированы с персистирующей инфекцией, вызванной ВПЧ ВКР, которые инициируют и поддерживают прогрессию интраэпителиальных повреждений по степеням до инвазивного рака. Однако среди пациенток с CIN1 33,8±5,6% не были инфицированы ВПЧ ВКР и не имели риска прогрессии до тяжелых эпителиальных повреждений и инвазивного рака. CIN1 у них возникла на фоне уреаплазмоза или ВПЧ НКР. Таким образом, у трети больных CIN1 повреждения не являлись предраковыми.

Наиболее частыми типами вируса у больных с CIN тяжелой степени и МРШМ были 16 и 18 (включая сочетание с другими типами), причем частота встречаемости 16 типа возрастала по мере увеличения тяжести повреждения, достигая 100% у наших больных МРШМ, что подтверждает устоявшееся мнение о наибольшей агрессивности и частоте этого типа.

Анализ клинических проявлений заболевания, включая данные видеорегистрации кольпоскопических картин, в соотношении с морфологией материалов удаленных тканей шейки матки больных разными степенями CIN и МРШМ свидетельствует в пользу следующей концепции развития цервикальных неоплазий: ВПЧ ВКР поражает полипотентные стволовые и амплифицирующиеся клетки под цилиндрическим эпителием эктопии,

268 переходной зоны и эндоцервикальных крипт. Вирус использует природную способность этих клеток к плоскоэпителиальной метаплазии для замещения однорядного цилиндрического эпителия эктопии многослойным плоским. Плоскоэпителиальной метаплазии по сравнению с железистой дифференцировкой сопутствует значительно больший лимит делений, биологически более выгодный для размножения вируса. Об этом свидетельствует несоизмеримо более частое развитие плоскоэпителиальных неоплазий (CIN), чем железистых, наблюдавшихся в нашем исследовании только у 5 больных из 880.

Под влиянием ранних генов вируса физиологический процесс метаплазии носит аномальный характер за счет чрезмерной пролиферации амплифицирующихся незрелых клеток, нарушений процессов апоптоза, утраты межклеточных связей и формирования неоваскулярной сети для трофического обеспечения растущей массы неоплазированных клеток, кучно расположенных в межакантотических пространствах. Эта сосудистая сеть, «точечно» определяющаяся в верхушках сосочков или в виде горизонтально расположенных сосудов, окружающих массы незрелых, не прошедших первичную дифференцировку клеток, является морфологическим субстратом аномальных кольпоскопических картин, таких как АБЭ различной толщины, нежная или грубая мозаика и пунктуация, сосочки, трабекулы, пласты. Все это - значимые кольпоскопические признаки цервикальной неоплазии, видимые на эктоцервиксе.

Все инициируемые ВПЧ ВКР эпителиальные повреждения, имеющие вероятность исхода в инвазивный рак, расположены в центральной зоне, где локализуется или локализовался железистый эпителий, то-есть - в зоне трансформации цилиндрического эпителия в плоский, в переходной зоне стыка эпителиев и в эндоцервикальных криптах. С увеличением срока персистенции вируса в пораженных вирусом стволовых и неоплазированных клетках нарастают генетические повреждения, что приводит к образованию

269 новых, более агрессивных эпителиальных клонов, занимающих все большую часть толщи эпителиального пласта, а затем и способных к инвазии. Как следствие, на одной шейке могут сосуществовать CIN разной степени, отражающие непрерывность и этапность процессов канцерогенеза, поэтому деление на три степени CIN условно. Диагноз должен быть установлен по максимально достигнутой степени повреждений, которая может существовать за пределами видимой части ЗТ - в цервикальном канале и эндоцервикальных криптах, при одновременном наличии на эктоцервиксе меньших повреждений, сформировавшихся несколько лет назад. Это нередко приводит к гиподиагностике степени неоплазии по материалам ограниченных и даже многофокусных биопсий эктоцервикса, так как в них могут быть не представлены наиболее тяжелые степени.

С возрастом за счет естественного метапластического процесса переходная зона смещается внутрь цервикального канала вместе с вновь возникающими очагами CIN. Кроме того, ВПЧ ВКР вовлекает в нео пластический процесс эндоцервикальные крипты. Обнаруженное парадоксальное уменьшение площади неоплазии на эктоцервиксе при увеличении ее тяжести у старших больных может быть связано с отсутствием у пациенток эктопии, когда неопластический процесс возникает исключительно в цервикальном канале и прилежащих криптах, в скрытой переходной зоне, труднее доступен диагностике и выявляется позже. Критическим в этом отношении является возраст 35 лет, после которого условия кольпоскопии часто становятся неудовлетворительными. Кроме того, наибольшая степень повреждений «смещается» в процессе плоскоэпителиальной метаплазии вслед за переходной зоной в канал.

Таким образом, ассоциированные с персистенцией ВПЧ ВКР, плоскоэпителиальные повреждения возникают сугубо в зоне трансформации и эндоцервикальных криптах чаще в виде сочетанных поражений разной степени, усугубляющихся со временем. Возможность их визуализации и

270 адекватной морфологической верификации зависят от расположения ЗТ с переходной зоной и типа ЗТ. При I типе ЗТ, когда ЗТ и переходная зона видны полностью на эктоцервиксе, вероятность недооценки степени неоплазии по материалу ограниченных направленных биопсий минимальна, они информативны. При II типе ЗТ, когда переходная зона расположена в эндоцервиксе и ЗТ видна неполностью, риск гиподиагностики возрастает почти в 2 раза, а при III типе, когда переходная зона не видна, риск гиподиагностики возрастает в 5,8 раза. В связи с этим при II и III типе ЗТ у больных с аномальными мазками и положительным ВПЧ тестом морфологическая верификация целесообразна по материалу петлевой эксцизии, а у больных с HSIL+ в возрасте старше 35 лет - по материалу конизации во избежание недооценки повреждений в скрытой части ЗТ и эндоцервикальных криптах.

Исследование показало, что существуют три объективные причины гиподиагностики эпителиальных повреждений шейки матки, влияющие также на эффективность лечения: возрастное смещение переходной зоны с частью зоны трансформации вместе с очагами CIN в цервикальный канал, сосуществование неоплазий разной степени у одной больной и вовлеченность в неопластический процесс экто- и эндоцервикальных крипт.

Иссечение пораженной неопластическим процессом части ЗТ разными способами и разной глубины является основным лечебных и диагностическим мероприятием, позволяющим определить максимальную степень и глубину распространения повреждений, исключить или обнаружить микроинвазию. Технически наиболее простыми и безопасными являются LLETZ с глубиной 7 мм и электрорадиохирургическая конизация, как наиболее глубокий конусовидный вариант LLETZ с глубиной более 1,5 см. Из-за распространения неоплазии вглубь цервикального канала и по эндоцервикальным криптам менее глубокая петлевая эксцизия оказалась недостаточной для излечения у 34,0%±3,8%, а конизация — только у 3,1±0,8% больных CIN3/CIS и МРШМ.

Несмотря на то, что глубина вовлечённости крипт в неопластический процесс в большинстве случаев не превышает 5 мм, высокое поражение эндоцервикса с криптами (до 2,8 см вверх) служит причиной недостаточности эксцизии (конизации) из-за остатков CIN в крае резекции, повышенного риска неизлеченности или рецидива, а также неудач деструкции. Деструкция допустима только при I типе ЗТ и легких степенях повреждения у подростков и молодых женщин. Эксцизия аномального эпителия с переходной зоной предпочтительнее деструкции, так как дает возможность морфологического исследования всей АЗТ с исключением микроинвазии и оценкой краев резекции.

Конизация является высокоэффективным методом лечения CIN3/CIS и МРШМ 1 а 1 стадии без лимфоваскулярной инвазии. Неизлеченность или рецидив диагностированы только у 3,1±0,8% больных, причем степень неоплазии рецидива часто была меньше начальной - CIN 1-3. Из 52 больных МРШМ в процессе наблюдения неизлеченность или рецидив неоплазии обнаружены у 7 пациенток (13,5±4,7%), причем лишь у одной (1,9±1,9%) диагностирован МРШМ 1 AI, а у 6 пациенток — CIN2 и CIN3.

Риск неизлеченности или рецидива повышен и у больных с положительным краем резекции, среди которых он диагностируется у каждой третьей больной.

Близкая к 100% ассоциация тяжелых эпителиальных повреждений с

ВПЧ ВКР делает исключительно ценными методы ВГТЧ тестирования для диагностики предрака и МРШМ у больных с аномальными мазками и оценки эффективности лечения, в первую очередь - адекватности эксцизии.

Наиболее информативным является тест гибридного захвата на ДНК ВГТЧ

ВКР - НС2, отражающий только клинически значимые концентрации ВПЧ

ВКР в ЗТ. Из-за отсутствия амплификации, НС2, в отличие от ПЦР,

272 отрицателен у пациенток с низкими концентрациями вируса, с транзиторной и разрешившейся инфекцией, вызванной ВПЧ ВКР. Отрицательный тест НС2 практически исключает CIN тяжелой степени на этапе диагностики у больных с АЗТ или аномальными мазками, а также остатки неоплазии после эксцизионных вмешательств, является показателем их эффективности. Неизлеченность или рецидив обнаруживаются только у больных с сохранившимся позитивным НС2-тестом. НС2-тест имеет более высокую специфичность и предсказательную ценность положительного результата, чем ПЦР (96% против 79,2% и 44,8% против 13,4%, соответственно).

Изменение показателей вирусной нагрузки НС2-теста могут служить критерием эффективности также и иммуномодулирующего лечения. Снижение медианы вирусной нагрузки в 5 раз у 71,3% больных CIN2-3/CIS после предэксцизионной терапии аллокином-альфа при одновременном росте вирусной нагрузки у больных аналогичными повреждениями контрольной групп свидетельствует об эффективности препарата в отношении продуктивной ВИЧ-инфекции ВКР, не только инициирующей, но и поддерживающей прогрессию CIN. Применение иммуномодуляторов при CIN тяжелой степени не может быть рекомендовано в качестве единственного метода лечения, но патогенетически оправдано в дополнение к эксцизии для воздействия на остатки очагов продуктивной ВПЧ-инфекции.

Сочетание CIN2-3/CIS и МРШМ с беременностью наблюдается часто и закономерно из-за молодого возраста больных. Установки на прерывание беременности у больных с тяжелыми повреждениями в мазках даже при отсутствии видимой опухоли противоречат мировым стандартам ведения таких пациенток. Безопасность донашивания беременности при этих заболеваниях показана и в нашем исследовании. Мониторинг беременных больных осуществлялся каждые 2-3 месяца, прогрессии не отмечено.

Конизация должна быть отложена на послеродовый период, через 6-8 недель после родов. Выполненная при подозрении на инвазию на фоне

273 беременности эксцизия ЗТ, несмотря на незначительную глубину (7-10 мм), в половине случаев имела полный лечебный эффект, но может применяться лишь в исключительных случаях. Все пациентки, сохранившие беременность доносили ее до полной зрелости плода, родили здоровых детей, наблюдаются без прогрессирования заболевания от 24 до 58 месяцев.

Для уточнения тяжести эпителиальных повреждений и предсказания ближайшего исхода CIN необходимо создание диагностической панели из ряда наиболее информативных маркеров с последующей индексацией значимости каждого из них и возможным иммуноцитохимическим или иммуномикросферическим исполнением тестовой системы в будущем. В нашем исследовании изучена иммуногисто химическая экспрессия 13 маркеров пролиферации, апоптоза, межклеточных связей, неоангиогенеза и инвазии и определена их информативность для разделения по степеням повреждений, прогнозирования, предсказания скрытой микроинвазии, что позволит избежать в ряде случаев недооценки повреждений в иссеченном конусе. В тестовую панель для уточнения диагноза и построения индивидуального прогноза целесообразно включение маркеров со значимым различием в частоте экспрессии при CIN тяжелой степени по сравнению с

ВПЧ-инфекцией и CIN1, отличием в экспрессии по слоям и интенсивности окрашивания, по индексу Hscore в зависимости от степени тяжести повреждений и, особенно, при микроинвазии. К их числу следует отнести, кроме известного маркера pl6INK4a, Ki-67, Е-кадгерин, pAkt, тимидинфосфорилазу, VEGF, СОХ2. СОХ2 перспективна также для предсказания микроинвазии. Для построения индивидуального прогноза возможно включение и маркеров с менее выраженными, но все же значимыми различиями в экспрессии: коэкспрессию Вс1-2 и Вах (с целью обнаружения антиапоптотического фенотипа), PTEN, ММР2 и ММР9.

Включение коллагена IV и ламинина 5у2 цепей, отражающих состояние белков базальной мембраны наименее целесообразно, так как изменение

274 экспрессии их обнаруживалось очень редко и значимых корреляций со степенью повреждений не удалось выявить.

Выявление экспрессии мРНК hTERT в криоконсервированных образцах во всех случаях CIN и МРШМ, определяющейся в ряде случаев также и в прилежащем, условно нормальном эпителии, свидетельствует об активации теломеразного комплекса геном Е6 ВПЧ ВКР. Однако активность теломеразы была обнаружена лишь в 45-60% повреждений, независимо от их степени, и 27% условно нормальных тканей и не была связана с часто встречающимися вариантами сплайсинга (a+ß+, a-, ß-).

Появление активности теломеразы свидетельствует о необратимости неопластического процесса и перспективе прогрессии CIN у этих больных, так как определяет приоритет роста наиболее поврежденных клеток. Маркер активности теломеразы также может быть включен в диагностическую панель для построения индивидуального прогноза, но не для разделения по степеням повреждений или предсказания микроинвазии.

Изменений маркера плоскоклеточного рака SCC в крови у больных любой степенью повреждений, включая МРШМ, обнаружено не было, поэтому он не может применяться для диагностики микроинвазии.

Определение в сыворотке крови протеомных изменений, отличающихся от нормы при эпителиальных повреждениях шейки матки, особенно при микроинвазивном раке, может быть перспективным для создания прогностической тестовой системы при CIN и РШМ. Отмечены статистически значимые изменения сывороточных показателей оси инсулиноподобных факторов роста: IGF-1, IGF-2 и связывающих их белков

IGFBP-1 и 3), а также эпидермального фактора роста (EGF) и их соотношений у больных легкими повреждениями (CIN 1-2), МРШМ и РШМ.

При РШМ отмечено значимое снижение в сыворотке крови IGF-1, IGF-2,

IGFBP-3 и повышение IGFPB-1, соотношения IGFPB1/IGFPB3, а также EGF, что говорит о вовлечении этих белков в канцерогенез и возможности их

275 включения в панель сывороточных маркеров для построения прогноза и определения скрытой инвазии на фоне CIN. Особо значимо снижение IGF-1 и повышение IGFPB-1, характерное уже для МРШМ.

Другие сывороточные показатели - дифференцировочных молекул, участвующих в формировании иммунного ответа, адгезии иммунокомпетентных и антигенпрезентирующих клеток, растворимых белков FAS-опосредованного апоптоза при CIN и РШМ достоверно отличались от контроля в сторону повышения - CD54, CD 18, CD8, CD38, CD 95, CD18-CD54, CD8-HLAI в 1,2-1,9 раза, или понижения - CD50, olCD50, HLAI в 1,1-1,8 раза. Увеличение суммарной сывороточной фракции CD54, ассоциатов CD18-CD54 при снижении суммарной фракции CD50, высокие значения сывороточного содержания CD95>900 у больных CIN связаны с неблагоприятным прогнозом и высокой вероятностью инвазии. Результаты свидетельствуют о невысокой эффективности у больных CIN и РШМ презентации ВПЧ ВКР, нарушении адгезии иммунокомпетентных клеток и главного комплекса гистосовместимости I типа, активации адаптивного иммунного ответа. Возможно, эти изменения иммунологических показателей являются генетически предопределёнными для больных с перспективой возникновения, персистенции и прогрессии CIN.

В заключении необходимо отметить, что длительный период развития

CIN до инвазивного рака, существование высокочувствительных тестов для ранней диагностики делает возможным своевременное обнаружение этих заболеваний на этапе предрака, когда возможно органосохраняющее высокоэффективное лечение с сохранением детородной функции у молодых женщин, оставляющих основной контингент при этом заболевании. Каждый случай инвазивного рака более 1а стадии есть результат упущенных возможностей диагностики CIN или неправильного ее лечения.

Своевременное выявление CIN тяжелой степени, в том числе преинвазивного рака и МРШМ, адекватное щадящее их лечение позволит предупредить

276 развитие инвазивных форм у абсолютного большинства пациенток, предопределенных судьбой для возникновения этого тяжелого недуга. Развитие профилактического направления, таких как вакцинация подростков против инфицирования ВПЧ 16-18 типов, создание программ организованного скрининга, применение современных его инструментов в существующем сегодня оппортунистическом скрининге, внедрение адекватных алгоритмов диагностики, лечения и наблюдения больных CIN -выполнимые задачи, которые должны являться приоритетными для государственного здравоохранения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Короленкова, Любовь Ивановна, 2013 год

1. Апгар, Б.С. Клиническая кольпоскопия / Б.С. Апгар, Л.Б. Грегори, М. Шпицер // Практическая медицина. - 2012. - С. 496.

2. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения / И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. -Т. 6, № 6. - С. 70-75.

3. Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. М.: Димитрейд График Групп, 2007. -216 с.

4. Баггиш, М. Кольпоскопия. Атлас-справочник / М. Баггиш; пер. с анг. В.М. Нечушкиной. М.: Практика, 2008. -340 с.

5. Балига, Ш.Б. Атлас по кольпоскопии / Ш.Б. Балига. М.: Геотар-Мед, 2012. - С. 252.

6. Барышников, А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

7. Бауэр, Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Г. Бауэр. М.: Геотар-Мед, 2002.-С. 288

8. Бебнева, Т. Н. Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции / Т.Н. Бебнева // Гинекология. — 2007. Т. 9, № 1. — С. 20-23.

9. Белокриницкая, Т.Е. Содержание цитокинов в цервикальном секресе при дисплазии шейки матки на фоне генитальных инфекций / Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, E.H. Бунина, Н.М. Ладыгина // Журн. акушерства и женских болезней. 2006. — № 2. — С. 64-67.

10. Беляков, И.С. Анализ молекулярно-генетических нарушений хромосомы 6, ассоциированных с прогрессией рака шейки матки: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / И.С. Беляков. Москва, 2010. - 24 с.

11. Биджиева, Б. А. Генетическая нестабильность и аллельный полиморфизм у больных с дисплазиями и раком шейки матки, вызванными персистенцией ДНК вируса папилломы человека: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / Б.А. Биджиева. Москва, 2008. - 25 с.

12. Биджиева, Б.А. Особенности полиморфизма генов цитокинов у больных раком шейки матки / Б.А. Биджиева, A.C. Осташкин, H.H. Мазуренко // Вопр. онкологии. 2007. - 53(1). - С. 7.

13. Бургхардт, Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство: практическое руководство / Э. Бургхардт, Г. Пикель, Ф. Жирарди. Изд-во: Медицинская литература, 2008. - 176 с.

14. Вергейчик, Г. И. Роль генотипа вируса папилломы человека в развитии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки у женщин в Республике Беларусь / Г.И. Вергейчик // Акушерство и гинекология. 2008. - № 2. - С. 44-47.

15. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2011. - Т. 22, № 3. - приложение 1.

16. Ершов, Ф.И. Аллокин-альфа новый отечественный препарат для терапии острого вирусного гепатита С / Ф.И. Ершов, М.В. Мезенцева, Г.П. Беккер // Terra Medica Nova. - 2007. - № 1. - С. 40-43.

17. Киселёв, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека вразвитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы /286

18. B.И. Киселёв, О.И. Киселёв // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 4.1. C. 31-38.

19. Киселёв, Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: Рак шейки матки и вирус папилломы / Ф.Л. Киселёв // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1. -С. 79-91.

20. Киселёв, Ф.Л. Генетические и эпигенетические факторы прогрессии опухолей шейки матки / Ф.Л. Киселёв // Вестник Российской Академии Наук. -2007.-№ 11.-С. 25-32.

21. Киселёв, Ф.Л. Взаимодействие вирусных и клеточных генов при раке шейки матки / Ф.Л. Киселёв, H.H. Мазуренко, Г.М. Волгарева, H.H. Киселёв // Мол. биология. 2004. - 38 (2). - С. 224-32.

22. Киселёв, Ф.Л. Теломеразная активности и сплайсированные формы РНК hTERT в опухолях шейки матки / Ф.Л. Киселёв, A.A. Петренко, O.A. Донцова O.A. и др. //Вопр. онкологии. 2010. -№ 1. - С. 29-35.

23. Козаченко, A.B. Микрокарцинома шейки матки: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.01 / A.B. Козаченко. -Москва, 2006. 45 с.

24. Козаченко, В. П. Клиническая онкогинекология: руководство для врачей / В.П. Козаченко. М.: Медицина, 2005. - 376 с.

25. Коломиец, Л.А. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки / Л.А. Коломиец, Л.Н. Уразова. Томск: Изд-во НТЛ, 2002. -100 с.

26. Комарова, Е.В. Вирус папилломы человека тестирование и генотипирование в диагностике цервикальных интраэпителиальныхнеоплазий / E.B. Комарова, F.H. Минкина, M.B. Еаврикова, O.K. Храмова // Медицина критических состояний. 2010. - Т. 1, № 1. - С. 54-61.

27. Кондриков, Н.И. Патология матки: морфология, физиология, диагностика, основы терапии. М.: Практическая медицина, 2008.334 с.

28. Кузнецов, В.В. Хирургия инвазивного рака шейки матки / В.В. Кузнецов, А.И. Лебедев, К.Ю. Морхов и др. // Практическая онкология. -2002. Т. 3, № 2. - С. 178-182.

29. Маршетта, Ж. Кольпоскопия: метод и диагностика / Ж. Маршетта, Ф. Декамп. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 200 с.

30. Минкина, F.H. Жидкостная цитология в диагностике заболеваний шейки матки. Клиническая гинекология : избр. лекции / Г.Н. Минкина; под общ. ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 480 с.

31. Минкина, Г.Н. Новые данные клинических исследований квадривалентной вакцины против вируса папилломы человека / Г.Н. Минкина // Журн. акушерства и женских болезней. 2011. - Т. 60, № 5. -С. 81-86.

32. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.

33. Мынбаев, O.A. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений кожи и слизистых оболочек (обзор литературы) / O.A. Мынбаев, М.Ю. Елисеева // Гинекология. 2011. - № 3. - С. 32-41.

34. Новик, В.И. Скрининг рака шейки матки / В.И. Новик // Практическая онкология-2010,- Т. 11, № 2. С. 66-73.

35. Новик, В.И. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки / В.И. Новик, А.Ф. Урманчеева, Н.Р. Сафронникова, В.М. Мерабишвили, Г.Ф. Кутушева, С.А. Сельков, А.Э. Протасова (Воронцова) // Журн. акушерства и женских болезней. 2001. - № 1. - С.80-86.

36. Новикова, Е.Г. Радикальная абдоминальная трахелэктомия ! Е.Г. Новикова, В.А. Антипов, Е.А. Ронина и др. // Российский онкологический журнал.-2010,-№ 1.-С. 8-14.

37. Подистов, Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение) / Ю.И. Подистов, К.П. Лактинов, H.H. Петровичев, В.В. Брюзгин. М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 138 с.

38. Подистов, Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика, лечение): автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14 / Ю.И. Подистов. -Москва, 2005. 63 с.

39. Пономарёва, Ю.Н. Молекулярно-биологические факторы в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Ю.Н. Пономарёва, И.Б. Манухин, JI.A. Ашрафян // Опухоли женской репродуктивной системы. -2010. -№ 1.-С. 72-75.

40. Прилепская, В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии / В.Н. Прилепская // Гинекология. 2007. -№ 1.-С. 12-15.

41. Раскин, Г.А. Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование pl6ink4a в скрининге рака шейки матки / Г.А. Раскин, В.А. Котов, Р.В. Орлова, А.Э. Протасова, C.B. Петров // Цитология. 2009. - Т. 51 (12).-С. 995-998.

42. Роговская, С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу / С.И. Роговская. 2-е изд., доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 188 с.

43. Роговская, С.И. Практическая кольпоскопия. / С.И. Роговская. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 232 с.

44. Роговская, С.И. Распространенность папилломавирусной инфекции в России / С.И. Роговская, И.В. Михеева, О.Ю. Шипулина, Г.Н. Минкина, Н.М. Подзолкова, В.Е. Радзинский, Г.А. Шипулин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012. - № 1. - С. 25-33.

45. Семёнов, Д.М. Триггерные факторы, определяющие клиническое течение папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки / Д.М. Семёнов // Охрана материнства и детства. 2006. - № 2-8. - С. 98-106.

46. Скворцов, Д.А. Регуляция теломеразы при онкогенезе / Д.А. Скворцов, М.П. Рубцова , М.Э. Зверева и др. // Живые системы. 2009. - Т. 1. - С. 4965.

47. Снигур, Н.В. Интраэпителиальные неоплазии и микроинвазивный рак шейки матки. Клинические и молекулярно-биологические особенности: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / Н.В. Снигур. Москва, 2009. - 26 с.

48. Урманчеева, А.Ф. Гинекологический рак и беременность / А.Ф. Урманчеева // Практическая онкология 2009. - Т. 10, № 4. - С. 184-97.

49. Урманчеева, А.Ф. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и беременность / А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих // Журн. акушерства и женских болезней. 2006. - Т. LV, № 4. - С. 8-10.

50. Хансон, К.П. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Практическая онкология. 2002. -3(3).-С. 145-155.

51. Хунова, JI.3. Качественная оценка молекулярно-биологических факторов раннего канцерогенеза шейки матки: автореф дис. . канд. мед. наук: 14.01.12 /Л.З. Хунова. Москва, 2011.-23 с.

52. Черныш, С.И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих / С.И. Черныш // Rus J. of Immunol. 2004. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. 36.

53. Чернышова, А.Л. Органосохраняющее лечение при инвазивном раке шейки матки / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, С.Э. Красильников // Сибирский онкологический журнал. 2011. - № 2 - С. 72-78.

54. Биджиева, Б.А. Полиморфизм в локусе гена TNF-a у больных с дисплазиями и раком шейки матки / Б.А. Биджиева, А.С. Осташкин, И.В. Цыганова, Н.В. Снигур, Е.Б. Савинова, Н.Н. Мазуренко // Молекулярная медицина. 2008. - 5(1). - С. 45-50.

55. Ackermann, S. Management and course of histologically verified cervical carcinoma in situ during pregnancy / S. Ackermann, C. Gehrsitz, G. Mehlhorn, et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2006;85:1134 - P. 1137.

56. Agoff, S.N. pl6(INK4a) expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types / S.N. Agoff, P. Lin, J. Morihara et al. // Mod Pathol. 2003. - 16(7). - P. 665-73.

57. Akpolat, I. The utility of pl6INK4a and Ki-67 staining on cell blocks prepared from residual thin-layer cervicovaginal material / Akpolat I., D.A. Smith, I. Ramzy et al. // Cancer. 2004. - 102. - P. 142-149.

58. Aletra, C. Expression of bcl-2 and bax in cervical intraepithelial neoplasia and invasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix / C. Aletra, P.

59. Ravazoula, C. Scopa, S. Kounelis, G. Sotiropoulou, G. Kourounis, I. Ladopoulos, D. Bonikos // Eur J. Gynaecol Oncol. 2000. - 21(5):494-8.

60. Al-Nafussi, A.I. Squamous carcinoma of the uterine cervix with CIN 3-like growth pattern: An under-diagnosed lesion / A.I. Al-Nafussi, H. Monaghan // Int. J. Gynecol Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 95-99.

61. Alonso, I. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3 / I. Alonso, A. Torné, L.M. Puig-Tintoré et al. // Gynecol Oncol. 2006. - Vol. 103(2). - P. 631-6.

62. Apgar, B.S. Update on ASCCP consensus guidelines for abnormal cervical screening tests and cervical histology / B.S. Apgar, A.L. Kittendorf, C.M. Bettcher et al. // Am Fam Physician. 2009. - 80(2): 147-55.

63. Arbyn, M. Worldwide burden of cervical cancer in 2008. / M. Arbyn, X. Castellsagué, S. de Sanjosé, L. Bruni, M. Saraiya, F. Bray, J. Ferlay // Ann Oncol.- 2011. Dec. - 22(12):2675-86.

64. Arbyn, M. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: A summary of meta-analyses / M. Arbyn, P. Sasieni, C.J. Meijer, C. Clavel, G. Koliopoulos, and J. Dillner // Vaccine. 2006. - 24 Suppl 3.S78-S89.

65. Arssens, A. Prediction of recurrent disease by cytology and HPV-testing after treatment of cervical intraepithelial neoplasia / A. Arssens, P. Clayes, E. Beerens, F. Garcia et al. // Cytopathology 2009. - Vol. 20 - P. 27-35.

66. Atilgan, R. Evaluation of cervical cytological abnormalities in Turkish population. Indian / R. Atilgan, A. Celik, A. Boztosun, E. liter, T. Yalta, R. Ozercan // J. Pathol Microbiol. 2012. - Jan-Mar. - 55(l):52-5.

67. Bal, M.S. Detection of abnormal cervical cytology in Papanicolaou smears / M.S. Bal, R. Goyal, A.K. Suri, et al. // J. Cytol. 2012. Vol. 29(1). - P. 45-7.

68. Bano, F. Cervical screening in under 25s: A high-risk young population / F. Bano, S. Kolhe, D. Zamblera, A. Jolaoso, O. Folayan, L. Page, J. Norton // Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008. - Vol. 139 (1) - P. 86-9.

69. Barlin, J.N. Predictive value of endocervical curettage at cervical conization and provider practices in management of high-grade cervical dysplasia / J.N. Barlin, R.E. Bristow, A.M. Murillo et al. // J. Reprod Med. 2010. - Vol. 55(3-4). -P. 129-33.

70. Ben-Arie, A. Conservative treatment of stage IA2 squamous cell carcinoma of the cervix during pregnancy / A. Ben-Arie, R. Levy, O. Lavie, C. Edwards, A. Kaplan // Obstet Gynecol 2004. - 104: 1129-31.

71. Benevolo, M. Immunohistochemical expression of pl6(INK4a) is predictive of HR-HPV infection in cervical low-grade lesions / M. Benevolo, M. Mottolese, F. Marandino et al. // Mod Pathol. 2006. - 19(3). - P. 384-91.

72. Bhaskar, P.T. The two TORCs and Akt / P.T. Bhaskar, N. Hay // Dev Cell. -2007. 12:487-502.

73. Bm, R.H. / Internal Federation for Cervical Pathology and Colposcopy nomenclature and treatment for cervical preinvasive disease / R.H. Bm, W. Woo, P. Walker//J. Low Genit Tract Dis. 2006. - Jan. - 10(1 ):51-4.

74. Boardman, L.A. CIN in pregnancy: antepartum and postpartum cytology and histology / L.A. Boardman, D.L. Goldman, A.S. Cooper, W.W. Heber, S. Weitzen // J. Reprod Med 2005/ - 50: 13-8.

75. Bosch, F X. Global Burden of HPV Associated Diseases / F.X. Bosch // 25th International Conference Clinical and Educational Workshop 8-14 May 2009, Malmo, Sweden // Workshop book. 2009. - P. 44-83.

76. Bosch, F.X. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer / F.X. Bosch, A. Lorincz, N. Munoz, C.J. Meijer, and K.V. Shah // J. Clin Pathol.-2002.-55:244-65.

77. Bouillet, P. Bax and Bak: back-bone of T cell death / P. Bouillet, A. Strasser // Nat Immunol. 2002. - 3(10). - P. 893-4.

78. Brockmeyer, A.D. Persistent and recurrent cervical dysplasia after loop electrosurgical excision procedure / A.D. Brockmeyer, J.D. Wright, F. Gao, M.A. Powell//Am J. Obstet Gynecol. 2005. - 192:1379-81.

79. Brummer, O. MMP-1 and MMP-2 in the cervix uteri in different steps of malignant transformation-an immunohistochemical study / O. Brummer, G. Böhmer, B. Hollwitz et al. // Gynecol Oncol. 2002. - 84(2). - P. 222-7.

80. Buckbinder, L. Induction of the growth inhibitor IGF-binding protein 3 by p53 / L. Buckbinder, R. Talbott, S. Velasco-Miguel et al. // Nature. 1995. - 377. - P. 646-649.

81. Bülten, J. European guidelines for quality assurance in cervical histopathology / J. Bülten, R. Horvat, J. Jordan, A. Herbert, H. Wiener, M. Arbyn // Acta Oncol. 2011. - Jun. - 50(5):611-20.

82. Burchell, A.N. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection / A.N. Burchell, R.L. Winer, S. de Sanjose, E.L. Franco // Vaccine. 2006. - Vol. 24. - Suppl 3:S3/52-61.

83. Byrom, J. Should punch biopsies be used when high-grade disease is suspected at initial colposcopic assessment? A prospective study / J. Byrom, G. Douce, P.W. Jones, H. Tucker et al. // Int J. Gynecol Cancer. 2006. - 16(1):253-6.

84. Cagle, A. Use of an expanded gold standard to estimate the accuracy of colposcopy and visual inspection with acetic acid (VIA) / A. Cagle, S. Hu, J. Sellors, Y. Bao, et al. // Int. J. Cancer. 2010. - Jan. - 1. - 126(1): 156-61.

85. Carrero, Y. Increased vascular endothelial growth factor expression, CD3-positive cell infiltration, and oxidative stress in premalignant lesions of the cervix / Y. Carrero, D. Callejas, F. Alana et al. // Cancer. 2009. - 115(16). - P. 3680-8.

86. Carter, J. Recurrence after treatment for high-grade dysplasia: should we modify our post-treatment surveillance protocols? Aust N Z J Obstet / J. Carter, J. Sim, R. Land, C. Dalrymple, M. Abdel-Hadi, S. // Pather Gynaecol. 2006. -46:360-2.

87. Castellsague, X. Environmental co-factors in HPV carcinogenesis / X. Castellsague, F. X. Bosch, and N. Munoz. // Virus Res. 2002. - 89:191-199.

88. Castle, P.E. A cross-sectional study of a prototype carcinogenic human papillomavirus E6/E7 messenger RNA assay for detection of cervical precancer and cancer / P.E. Castle, J. Dockter, C. Giachetti et al. // Clin Cancer Res. 2007. - 13:2599-605.

89. Chang Chien, C.C. Effect of Acetic Acid on Telomerase Activity in Cervical Intraepithelial Neoplasia / C.C. Chang Chien, H. Lin, S.W. Leung, C.Y. Hsu, C.L. Cho//Gynaecol Oncology. 1998. - Vol. 71 (l).-P. 99-103.

90. Chen, X.D. Morphological observation of cone biopsy and hysterectomy specimens of high-grade cervical intraepithelial neoplasia / X.D. Chen, H.Y. Shi // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008. - Jun. - 43(6):429-32.

91. Chen, Y.J. High cyclooxygenase-2 expression in cervical adenocarcinomas / Y.J. Chen, L.S. Wang, P.H. Wang et al. // Gynaecol Oncol. 2003. - 88(3). - P. 379-85.

92. Cheung, T.H. Apotosis-related proteins in cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the cervix / T.H. Cheung, T.K. Chung, K.W. Lo, M.Y. Yu, S. Krajewski, J.C. Reed, Y.F. Wong // Gynecol Oncol. 2002. - Jul. -86(1): 14-8.

93. Chu, E.C. "PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology" / E.C. Chu, A.S. Tarnawski // Med. Sci. Monit. 2004. - October. - 10 (10).-P. 235-41.

94. Cohen, S. Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells / S. Cohen, M. Graham, G. Lovrecz, N. Bache, P. Robinson, R. Reddel // Science. 2007. - 315 (5820): 1850-3.

95. Cory, S. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch / S. Cory, J.M. Adams // Nat Rev Cancer. 2002. - 2(9). - P. 647-56.

96. Costa, C. Analysis of gene status in cervical dysplastic lesions and squamous cell carcinoma using tissue microarrays / C. Costa, B. Espinet, M.A. Molina, R. Salgado et al. // Histol Histopathol. 2009. - Jul. - 24(7):821-9.

97. Costa, S. Colposcopy and management of microinvasive squamous cell carcinoma / S. Costa // Minerva Ginecol. 2012. - Apr. - 64(2):121-36.

98. Cuzick, J. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries / J. Cuzick, M. Arbyn, R. Sankaranarayanan et al. // Vaccine. 2008. - Aug. - 19.-26 Suppl. 10:K29-41.

99. Cuzick, J. Overview of European and North American Studies on HPV-testing and primary cervical cancer screening / J. Cuzick, C. Clavel, K.U. Petry,

100. C.J. Mejer, et al.//Int. J. Cancer-2006.-Vol. 119 (5).-P. 1095-101.

101. Dai, Y. The expression of cyclooxygenase-2, VEGF and PGs in CIN and cervical carcinoma / Y. Dai, X. Zhang, Y. Peng, Z. Wang // Gynecol Oncol. -2005.-97(1).-P. 96-103.

102. Das, N.J. Cytological follow-up of women older than 50 years with highgrade cervical smear treated by large loop excision / N.J. Das, V. Sutton, J. Bevan,

103. D. Brinkmann // Low Genit Tract Dis. 2009. - Jul. - 13(3): 165-8.

104. Di Cristofano, A. The multiple roles of PTEN in tumor suppression / A. Di Cristofano, P.P. Pandolfi // Cell. 2000. - Feb. - 18. - 100(4):387-90.

105. Dietrich, C.S. Risk factors for early cytologic abnormalities after loop electrosurgical excision procedure / C.S. Dietrich, M. Yancey, K. Miyazawa, D. Williams, J. Farley // Obstet Gynecol. 2002. - 99:188-92.

106. Dimitrakakis, C. The possible role of p53 and bcl-2 expression in cervical carcinomas and their premalignant lesions / C. Dimitrakakis, G. Kymionis, E. Diakomanolis et al. // Gynecol. Oncol. 2000. - 77(1). - P. 129-36.

107. Driggers, R.W. To ECC or not to ECC: the question remains / R.W. Driggers, C.M. Zahn // Obstet Gynecol Clin North Am. 2008. - Vol. 35(4). - P. 583-97.

108. Duggan, M.A. Atypical immature cervical metaplasia: immunoprofiling and longitudinal outcome / M.A. Duggan, M. Akbari, A.M. Magliocco // Hum Pathol. -2006,- Vol. 37(11).-P. 1473-81.

109. Estecha, A. RUNX3 regulates intercellular adhesion molecule 3 (ICAM-3) expression during macrophage differentiation and monocyte extravasation / A. Estecha, N. Aguilera-Montilla, P. Sánchez-Mateos, A. Puig-Kroger // PLoS One. -2012.-7(3):e33313.

110. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening // European Communities. 2008. - P. 291.

111. Fadare, O. Significance of disease extent in high-grade cervical intraepithelial neoplasia excised with negative margins by loop electrosurgical excision procedure / O. Fadare, G. Cardoza-Favarato // Ann Diagn Pathol. 2008. - Feb. —12(1): 17-20.

112. Fader, A.N. Cervical dysplasia in pregnancy: a multi-institutional evaluation / A.N. Fader, E.K. Alward, A. Niederhauser et al. // Am J. Obstet Gynecol. 2010. -Vol. 203(2).-P. 113.

113. Faleiro-Rodrigues, C. E-cadherin, CD44 and CD44v6 in squamous intraepithelial lesions and invasive carcinomas of the uterine cervix: an immunohistochemical study / C. Faleiro-Rodrigues, C. Lopes // Pathobiology. -2004.-71(6).-P. 329-36.

114. Farley, J. Cyclooxygenase-2 expression predicts recurrence of cervical dysplasia following loop electrosurgical excision procedure / J. Farley, C. Uyehara, G. Hashiro et al. // Gynecol Oncol. 2004. - 92(2). - P. 596-602.

115. Feng, W. Senescence and apoptosis in carcinogenesis of cervical squamous carcinoma / W. Feng, J. Xiao, Z. Zhang et al. // Mod Pathol. 2007. - 20(9). - P. 961-6.

116. Ferrandina, G. Expression of cyclooxygenase-2 (COX2) in tumour and stroma compartments in cervical cancer: clinical implications / G. Ferrandina // British Journal of Cancer. 2002. - 87. - P. 1145-1152.

117. Fogle, R.H. Predictors of cervical dysplasia after the loop electrosurgical excision procedure in an inner-city population / R.H. Fogle, C.O. Spann, K.A. Easley, J.B. Basil // J. Reprod Med. 2004. - 49:481-6.

118. Foley, G. Increasing rates of cervical cancer in young women in England: an analysis of national data 1982-2006 / G. Foley, R. Alston, M. Geraci, L. Brabin, H. Kitchener, J. Birch // Br J. Cancer. 2011. - Jun. - 28. - 105(1): 177- 84.

119. Fon Knebel, D. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections / D. fon Knebel // Eur J. Cancer. 2002. - 38 (17): 2229-2242.

120. Fonseca-Moutinho, J.A. Estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 are markers with prognostic significance in CIN III / J.A. Fonseca-Moutinho, E. Cruz, L. Carvalho et al. // Int J. Gynecol Cancer. 2004. - 14(5). - P. 911-20.

121. Frost, M. Localization of telomerase hTERT protein and hTR in benign mucosa, dysplasia, and squamous cell carcinoma of the cervix / M. Frost, J.B. Bobak, R. Gianani et al. // Am J. Clin Pathol. 2000. - 114:726-34.

122. Gaffhey, D.K. Elevated C0X2 expression in cervical carcinoma: reduced cause-specific survival and pelvic control / D.K. Gaffney, J. Holden, K. Zempolich et al. // Am J. Clin Oncol. 2001. - 24(5). - P. 443-6.

123. Galgano, M.T. Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of cervical biopsies / M.T. Galgano, P.E. Castle, K.A. Atkins et al.// Am J. Surg Pathol. 2010. - 34(8). - P. 1077-1087.

124. Gao, G. Molecular interactions of coreceptor CD8 and MHC class I: the molecular basis for functional coordination with the T-cell receptor / G. Gao, B. Jakobsen // Immunol Today. 2000. - 21 (12): 630-6.

125. Gewin, L. E box-dependent activation of telomerase by human papillomavirus type 16 E6 does not require induction of c-myc / L. Gewin, D.A. Galloway // J. Virol 2001. - 75:7198-201.

126. Gewin, L. Identification of a novel telomerase repressor that interacts with the human papillomavirus type-16 E6/E6-AP complex / L. Gewin, H. Myers, T. Kiyono, D.A. Galloway // Genes Dev. 2004. - 18:2269-82.

127. Giannopoulos, T. Prevalence of high-grade CIN following mild dyskaryotic smears in different age groups / T. Giannopoulos, S. Butler-Manuel, A. Tailor, E. Demetriou, L. Daborn // Cytopathology. 2005. - Dec. - 16(6):277-80.

128. Goh, P.P. Molecular and cellular regulators of cancer angiogenesis / P.P. Goh, D.M. Sze, B.D. Roufogalis // Current Cancer Drug Targets. 2007. - 7(8). -P.743-758.

129. Gonzales, D. Recurrence of dysplasia after loop electrosurgical excision procedures with long-term follow-up / D. Gonzales, C.M. Zah, M.G. Retzloff, W.F. Moore, E.R. Kost, R.R. Snyder // Am J. Obstet Gynecol 2001. - Vol. 184. -P. 315-21.

130. Guedes, A.C. pl6INK4a expression does not predict the outcome of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 / A.C. Guedes, S.M. Brenna, S.A. Coelho, E.Z. Martinez, K.J. Syrja'nen, L.C. Zeferino // Int J. Gynecol Cancer. 2007. -17:1099-1103.

131. Guo, M. The predictive value of pl6INK4a and hybrid capture 2 human papillomavirus testing for high-grade cervical intraepithelial neoplasia / M. Guo, L. Hu, M. Baliga, Z. He and M.D. Hughson // Am J. Clin Pathol. 2004. - Vol. 122. -P. 894-901.

132. Hammes, L.S. Up-regulation of VEGF, c-fms and COX2 expression correlates with severity of cervical cancer precursor (CIN) lesions and invasive disease / L.S. Hammes, R.R. Tekmal, P. Naud et al. // Gynecol Oncol. 2008. -110(3).-P. 445-51

133. Harper, D.M. Prophylactic HPV vaccines: current knowledge of impact on gynecologic premalignancies / D.M. Harper, K.B. Williams // Discov Med. 2010- Jul. 10(50):7-17.

134. Heideman, D. Vaccination against HPV: indications for women and the impact on the cervical screening programme / D. Heideman, P. Snijders, J. Berkhof, R.H. Verheijen, T. Helmerhorst and C. Meijer // BJOG 2008. -115:938-46.

135. Herbert, A. Cervical Cancer Prevention: screening / A. Herbert // 25th International Conference Clinical and Educational Workshop 2009. - 8-14 May.- Workshop book, P. 125-139.

136. Hong, D.G. Prediction of high-grade squamous intraepithelial lesions using the modified Reid index / D.G. Hong, WJ. Seong, S.Y. Kim, Y.S. Lee, Y.L. Cho // Int. J. Clin Oncol.- 2010. Vol. 15(1). - P. 65-9.

137. Horikawa, I. Transcriptional regulation of the telomerase hTERT gene as a target for cellular and viral oncogenic mechanisms /1. Horikawa and J.C. Barrett // Carcinogenesis. 2003. - 24:1167-76.

138. Huang, C.M. Human papillomavirus and vaccination / C.M. Huang // Mayo Clin Proc. 2008. - Jun. - 83(6):701-6.

139. Wilting, S.M. Improved understanding of cervical carcinogenesis by molecular profiling / S.M. Wilting // Print Partners Ipskamp, The Netherlands, 2008.-P.216

140. Inoue, M. The evaluation of human papillomavirus DNA testing in primary screening for cervical lesions in a large Japanese population / M. Inoue, J. Sakaguchi, T. Sasagawa, M. Tango // Int J. Gynecol Cancer. 2006. - 16:10071013.

141. Isaka, S. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase in cervical intraepithelial neoplasia / S. Isaka, K. Sawai, M. Tomiie et al. // Int J. Oncol. 2002. - 21(2). - P. 281-287.

142. Ishikawa, M. Overexpression of pl6 INK4a as an indicator for human papillomavirus oncogenic activity in cervical squamous neoplasia / M. Ishikawa, T. Fujii et al. // Int J. Gynecol Cancer. 2006. - 16(1). - P. 347-53.

143. Jach, R. Expression of VEGF, VEGF-C and VEGFR-2 in situ and invasive SCC of cervix / R. Jach, J. Dulinska-Litewka, P. Laidler et al. // Front Biosci (Elite Ed).-2010.-2.-P. 411-23.

144. James, M.A. HPV16-E6 associated hTERT promoter acetylation is E6AP dependent, increased in later passage cells and enhanced by loss of p300 / M.A. James, J.H. Lee and A.J. Klingelhutz // Int J. Cancer. 2006. - 119:1878-85.

145. Jarboe, E.A. Telomerase and human papillomavirus as diagnostic adjuncts for cervical dysplasia and carcinoma / E.A. Jarboe, L.C. Thompson, D. Heinz, J.A. McGregor, K.R. Shroyer // Human Pathology. 2004. - April. - Vol. 35 (4). - P. 396-402.

146. Jemal, A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center, J. Ferlay, E. Ward et al. // CA Cancer J. Clin. 2011. - Vol. 61(2). - P.69-90.

147. Jo, H. Implications of HPV infection in uterine cervical cancer / H. Jo, J.W. Kim // Cancer Therapy. 2005. - Vol. 37. - P. 419-434.

148. Johnson, N. Predicting residual disease after excision of cervical dysplasia / N. Johnson, M. Khalili, L. Hirschowitz, F. Ralli, R. Porter // BJOG 2003. -110:952-5.

149. Jordan, J. European guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology, part 2 / J. Jordan, P. Martin-Hirsch, M. Arbyn, U. Schenk et al. // Cytopathology. 2009. - Vol. 20 (1). - P. 5-16.

150. Jordan, J.A. Colposcopy of the normal transformation zone / J. Jordan // Obstet Gynecol Clin North Am. 1993. - Vol. 20( 1). - P. 69-81.

151. Kalliala, I. Pregnancy incidence and outcome among patients with cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective cohort study / I. Kalliala, A. Anttila, T. Dyba, T. Hakulinen, M. Halttunen, P. Nieminen // BJOG. 2012. - Jan. -119(2):227-35.

152. Kalliala, I. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study / I. Kalliala, A. Anttila, E. Pukkala and P. Nieminen // BMJ. 2005. - 331. - P 1183-1185.

153. Kanaya, T. Adenoviral expression of p53 represses telomerase activity through down-regulation of human telomerase reverse transcriptase transcription / T. Kanaya, S. Kyo, K. Hamada, et al. // Clin Cancer Res. 2000. - 6:1239-47.

154. Kaplan, K.J. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy / K.J. Kaplan, L.A. Dainty, B. Dolinsky et al. // Cancer. 2004. - Vol. 102. - P. 228-32.

155. Kaplanis, K. E-cadherin expression during progression of squamous intraepithelial lesions in the uterine cervix / K. Kaplanis, A. Kiziridou, V. Liberis et al. // Eur J. of Gynaecol Oncol. 2005. - 26(6). - P. 608-610.

156. Kietpeerakool, C. An audit of standards of the 'see and treat' approach in women with a high-grade squamous intraepithelial lesion on Pap smears / C. Kietpeerakool, R. Buttura, J. Srisomboon // J. Obstet Gynaecol. 2009. - Vol. -29(5).-P. 430-3.

157. Kim, H.J. Pathologic risk factors for predicting residual disease in subsequent hysterectomy following LEEP-conization / H.L. Kim, K.R. Kim, J.E. Mok, J.H. Nam et al. // Gynecol Oncol. 2007. - Vol. 105. - P. 434-8.

158. Kim, J.W. Combined analysis of germline polymorphisms of p53, GSTM1, GSTT1, CYP1A1, and CYP2E1: relation to the incidence rate of cervical carcinoma / J.W. Kim, C.G. Lee, Y.G. Park et al. // Cancer. 2000. - 88(9). - P. 2082-91.

159. Kim, J.W. Factors affecting the clearance of high-risk human papillomavirus infection and the progression of cervical intraepithelial neoplasia / J.W. Kim, S.H. Song, C.H. Jin, J.K. Lee, N.W. Lee, K.W. Lee // J. Int Med Res. 2012. -40(2):486-96.

160. Kim, J.Y. Cyclooxygenase-2 and c-erbB-2 expression in uterine cervical neoplasm assessed using tissue microarrays / J.Y. Kim, S.J. Lim, K. Park, C.M. Lee, J. Kim // Gynecol Oncol. 2005. - 97(2). - P.337-41.

161. Kim, Y.T. Clearance of human papillomavirus infection after successful conization / Y.T. Kim, J.M. Lee, S.Y. Hur, C.H. Cho et al. // Int J. Cancer. 2010. - 126(8): 1903-9.

162. Kimura, M. Significance of serum-soluble CD95 (Fas/APO-1) on prognosis in renal cell cancer patients / M. Kimura, Y Tomita, T. Imai, T. Saito, A. Katagiri, T. Tanikawa, M Takeda, K. Takahashi // Br J. Cancer. 1999. - Jul. -80(10): 1648-51.

163. Kitchener, H.C. ARTISTIC: a randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening / H.C. Kitchener, M. Almonte, C. Gilham et al. // Health Technol Assess. 2009. - Nov. - 13(51): 1-150, iii-iv.

164. Kiviat, N.B. Screening for cervical cancer in the era of the HPV vaccine-the urgent need for both new screening guidelines and new biomarkers /N.B. Kiviat, S.E. Hawes and Q. Feng // J. Natl Cancer Inst. 2008. - 100:290-1.

165. Kondera-Anasz, Z. Soluble Fas receptor and soluble Fas ligand in the serum of women with uterine tumors / Z. Kondera-Anasz, A. Mielczarek-Palacz, J. Sikora // Apoptosis. 2005. - 10:1143-1149.

166. Koskimaa, H.M. Molecular markers implicating early malignant events in cervical carcinogenesis / H.M. Koskimaa, K. Kurvinen, S. Costa, K. Syrjánen, S. Syrjánen // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010. - Aug. -19(8):2003-12.

167. Kruse, A. Ki67 predicts progression in early CIN: Validation of a multivariate progression-risk model / A. Kruse, J.P. Baak, E.A. Janssen et al. // Cellular Oncology. 2004. - 26. - P. 13-20.

168. Kuwana, T. Bid, Bax, and lipids cooperate to form supramolecular openings in the outer mitochondrial membrane / T. Kuwana, M.R. Mackey, G. Perkins et al. //Cell. 2002. - 111(3).-P. 331-42.

169. Kyrgiou, M. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and metaanalysis / M. Kyrgiou, G. Koliopoulos, P. Martin-Hirsch et al. // Lancet. 2006. -Vol. 367. - P. 489-498.

170. Lambert, A.P. pl6INK4A expression in cervical premalignant and malignant lesions / A.P. Lambert, F. Anschau and V.M. Schmitt // Exp Mol Pathol. 2006. -80.-P. 192-6.

171. Laurson, J. Epigenetic repression of E-cadherin by human papillomavirus 16 E7 protein / J. Laurson, S. Khan, R. Chung, K. Cross, K. Raj // Carcinogenesis. -2010,-May.-31(5):918-26.

172. Lee, S.W. Plasma levels of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 in women with cervical neoplasia / S.W. Lee, S.Y. Lee, S,R. Lee, W. Ju, S.C. Kim // J. Gynecol Oncol. 2010. - Sep. - 21(3): 174-80.

173. LeRoith, D. Jr. The insulin-like growth factor system and cancer / D. LeRoith, C.T. Roberts // Cancer Lett. 2003. - 195. - P. 127-137.

174. Lesnikova, I. pl6 as a diagnostic marker of cervical neoplasia: a tissue microarray study of 796 archival specimens / I. Lesnikova, M. Lidang, S. Hamilton-Dutoid, J. Koch // Diagn Pathol. 2009. - Jul. - 9. - 4(1):22.

175. Li, Z.G. Three-step versus "see-and-treat" approach in women with highgrade squamous intraepithelial lesions in a low-resource country / Z.G. Li, D.Y. Qian, J.M. Cen, G.D. Chen, Y.H. Shu // Int J. Gynaecol Obstet. 2009. - 106(3). -P.202-5

176. Lin, H. Prediction of disease persistence after conization for microinvasive cervical carcinoma and cervical intraepithelial neoplasia grade 3 / H. Lin, H.Y. Chang, C.C. Huang, C.C. Changchien // Int J. Gynecol Cancer. 2004. - 14:311316.

177. Lindeque, B.G. Management of cervical premalignant lesions / B.G. Lindeque // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005. - 19:545-61.

178. Liu, X. HPV E7 contributes to the telomerase activity of immortalized and tumorigenic cells and augments E6-induced hTERT promoter function / X. Liu, J. Roberts, A. Dakic, Y. Zhang, R. Schlegel // Virology. 2008. - 375:611-23.

179. Livasy, C.A. The clinical significance of a negative loop electrosurgical cone biopsy for high-grade dysplasia / C.A. Livasy, D.T. Moore, L. Van Le // Obstet Gynecol. 2004. - 104:250-4.

180. Luesley, D. Value of normal colposcopy after an abnormal cervical smear report / D. Luesley, J. Downey // J. Low Genit Tract Dis. 2009. - Vol. 13 (1). -P. 33-7.

181. Maglennon, G.A. Persistence of viral DNA in the epithelial basal layer suggests a model for papillomavirus latency following immune regression / G.A. Maglennon, P. Mcintosh, J. Doorbar // Virology. 2011. - Jun. - 5; 414(2):153-63.

182. Malina, R. Laminin-5 gamma2 chain and matrix metalloproteinase-2 expression in the neoplastic changes of uterine cervical squamous epithelium / R. Malina, S. Motoyama, S. Hamana, T. Maruo // Kobe J. Med Sci. 2004. - 50(3-4). -P. 123-30.

183. Maluf, P.J. T-lymphocytes (CD3) may participate in the recurrence of cervical intraepithelial neoplasia grade III / P.J. Maluf, M.A. Michelin, R.M. Etcherbehere, S.J. Adad, E.F. Murta // Arch Gynecol Obstet. 2008. - 278:525530.

184. Mariategui, J. Comparison of depth of necrosis achieved by C02- and N20-cryotherapy / J. Mariategui, C. Santos, .L Taxa, J. Jeronimo, P.E. Castle // Int J. Gynaecol Obstet. 2008. - Jan. - 100(1 ):24-6.

185. Martin-Hirsch, P.P. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia / P.P. Martin-Hirsch, E. Paraskevaidis, A. Bryant, H.O. Dickinson, S.L. Keep // Cochrane Database Syst Rev. 2010. - Jun. - 16(6):CD001318.

186. Massad, L.S. The accuracy of colposcopic grading for detection of highgrade cervical intraepithelial neoplasia /L.S. Massad, J. Jeronimo, H.A. Katki, M. Schiffman // J. Low Genit Tract Dis. 2009. - Jul. - 13(3): 137-44.

187. Mathur, S.P. Early non-invasive diagnosis of cervical cancer: beyond Pap smears and human papilloma virus (HPV) testing / S.P. Mathur, R.S. Mathur, W.T. Creasman, P.B. Underwood, M. Kohler // Cancer Biomark. 2005. - 1(2-3): 18391.

188. Mathur, S.P. Circulating levels of insulin-like growth factor-II and IGF-binding protein 3 in cervical cancer / S.P. Mathur, R.S. Mathur, P.B. Underwood, M.F. Kohler, W.T. Creasman // Gynecol Oncol. 2003. - Dec. -91(3):486-93.

189. Mathur, S.P. Cervical epidermal growth factor-receptor (EGF-R) and serum insulin-like growth factor II (IGF-II) levels are potential markers for cervical cancer / S.P. Mathur, R.S. Mathur, R.C. Young // Am J. Reprod Immunol. 2000. -Oct.-44(4):222-30.

190. Mayrand, M.H. Human papillomavirus DANN versus Papanicolau screening tests for cervical cancer / M.H. Mayrand, E. Duarte-Franco, I. Rodrigues, S.D. Walter, G. Hanley et al. // The new England Journal of Medicine. 2007. - Vol. 357 (16).-P. 1579-88.

191. Mcallum, B.E. Is the treatment of CIN 2 always necessary in women under 25? / B.E. Mcallum, P.H. Sykes, L. Sadler, H.M. Macnab, B.J. Simcock, A.K. Mekhail // Am J. of Obstetrics and Gynecol. 2011. - Nov. - 205(5):478.el-7.

192. McMurray, H.R. Human papillomavirus type 16 E6 activates TERT gene transcription through induction of c-Myc and release of USF-mediated repression / H.R. McMurray, D.J. McCance // J. Virol. 2003. - 77:9852-61.

193. Mei, P. Significance of high-risk human papillomavirus DNA in atypical squamous cells, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion / P. Mei, Liu YH, Li M, Luo XL // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2009 - May. -8(5):337-9.

194. Meijer, C.J. Validation of high-risk HPV tests for primary cervical screening / C.J. Meijer, H. Berkhof, D.A. Heideman, A.T. Hesselink, P.J. Snijders // J. Clin Virol. -2009. Nov. -46 Suppl 3:Sl-4.

195. Meng, Q.W. Prognostic factors of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions treated by cold knife conization with negative margin / Q.W. Meng, Z.H. Qin, Y. Mao, X.D. Zhao // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007. -Vol. 42(7). - P. 457-9.

196. Mergui, J.L. 11 Guidelines for the follow-up of women treated for highgrade cervical neoplasia /J.I. Mergui, V. Polena, E. David-Montefiore, S. Uzan // J. Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2008. - Jan. ???

197. Minami, R. Early acquisition of gelatinolytic activity in carcinogenesis of the uterine cervix / R. Minami, H. Tsunoda, T. Iijima et al. // Mod Pathol. 2003. - 16(11).-P. 1164-70.

198. Giordano, A. Molecular pathology of gynecologic cancer / A.Giordano // Humana Press Inc., New Jersey. 2007 - P. 226

199. Monk, B.J. The spectrum and clinical sequelae of human papilomavirus infection / B.J. Monk, K.S. Tewari // Textbook of Gynecological Oncology. -2009. Giine§ Publishing. - P. 53-62.

200. Monsonego, J. Human papillomavirus testing improves the accuracy of colposcopy in detection of cervical intraepithelial neoplasia / J. Monsonego, J. Pintos, C. Semaille et al. // Int J. Gynecol Cancer. 2006. - 16, 591-598.

201. Moscicki, A.B. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women / A.B. Moscicki, S. Shiboski, N.K. Hills et al. // Lancet. 2004. -Vol. 364.-P. 1678-1683.

202. Mosciski, A.B. Natural History of HPV // 25th International Conference Clinical and Educational Workshop 8-14 May 2009, Malmo, Sweden // Workshop book, P. 93-108.

203. Mota, F. Microinvasive squamous carcinoma of the cervix: treatment modalities / F. Mota // Acta Obst. Gynecol Scand. 2003. - 82(6):505-9.

204. Mulhem, E. Treatment of cervical dysplasia with the Fischer cone biopsy excisor in a family medicine office: a case series / E. Mulhem, E.L. Kennedy, D. Lick // J. Am Board Fam Med. 2010. - Mar-Apr. - 23(2): 154-8.

205. Munakata, S. Expression of Fas ligand and bcl-2 in cervical carcinoma and their prognostic significance / S. Munakata, O. Watanabe, K. Ohashi, H. Morino // Am J. Clin Pathol. 2005. - 123(6). - P. 879-85.

206. Murphy, N. P16WK4a, CDC6, and MCM5: predictive biomarkers in cervical preinvasive neoplasia and cervical cancer / N. Murphy, M. Ring, C. Heffron, B. King et al. // J. Clin Pathol. 2005. - 58 - P. 525-534.

207. Murphy, N. P16INK4a as a marker for cervical dyskaryosis: CIN and cGIN in cervical biopsies and ThinPrep™ smears / N. Muiphy, M. Ring, A.G. Killalea et al. // J. Clin Pathol. 2003. - 56. - P. 56-63.

208. Murta, E.F. Cervical neoplasia after diagnosis and follow-up of women with atypical squamous cells of undetermined significance / E.F. Murta, C.S. Da Silva, J.B. Vieira, K.M. Khabbaz, S.J. Adad // Clin Exp Obstet Gynecol. 2007. -34(4):219-22.

209. Nai, M.M. The expression of RhoC and Ki67 in cervical intraepithelial neoplasia and squamous carcinoma of cervix / M.M. Nai, R.T. Yin, C. Xie, D.Y. Kang, X.L. Tang // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009. - Mar. -40(2):236-9.

210. Nam, E.J. Expression of the pi6 and Ki-67 in relation to the grade of cervical intraepithelial neoplasia and high-risk human papillomavirus infection / E.J. Nam, J.W. Kim, J.W. Hong et al. // J. Gynecol Oncol. 2008. - 19(3). - P. 162-168.

211. Nam, K. Factors associated with HPV persistence after conization in patients with negative margins / K. Nam, S. Chung, J. Kim, S. Jeon, D. Bae // J. Gynecol Oncol. 2009. - Jun. - 20(2):91-5.

212. Nam, K. Random biopsy after colposcopy-directed biopsy improves the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse / K. Nam, S.318

213. Chung, J. Kwak, S. Cha, J. Kim, S. Jeon, D. Bae // J. Low Genit Tract Dis. 2010. -Oct. - 14(4):346-51.

214. Narisawa-Saitom, M. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins / M. Narisawa-Saitom, T. Kiyono // Cancer Sci. 2007. - 98:1505-11.

215. Nasr, M. Expression of matrix metalloproteinase-2 in preinvasive and invasive carcinoma of the uterine cervix / M. Nasr, S.B. Ayyad, I.K. El-Lamie, M.Y. Mikhail // Eur J. Gynaecol Oncol. 2005. - 26(2): 199-202.

216. Naucler, P. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening / P. Naucler, W. Ryd, S. Tornberg et al. // J. Natl Cancer Inst. 2009. - Vol. 101(2). - P. 88-99.

217. Naucler, P. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer / P. Naucler, W. Ryd, S. Tornberg, A. Strand, G. Wadell et al. // N Engl J. Med. 2007. - 357. - P 1589-1597.

218. Nieh, S.F. Expression of p^11^43 in Papanicolaou smears containing atypical squamous cells of undetermined significance from the uterine cervix / S.F. Nieh, T.Y. Chen et al. // Gynecol Oncol. 2003. - 91. - P. 201-208.

219. Noel, J.C., Fernandez-Aguilar S, Fayt I et al. Laminin-5 gamma 2 chain expression in cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical carcinoma / // Acta Obstet Gynecol Scand. 2005. - 84(11). - P. 1119-23.

220. Obermair, A. Correlation of vascular endothelial growth factor expression and micro vessel density in cervical intraepithelial neoplasia / A. Obermair, D. Bancher-Todesca, S. Bilgi et al. // J. Natl Cancer Inst. 1997. - 89(16). - P. 12127.

221. Olejnik-Schmidt, A.K. Search for cellular partners of human papillomavirus type 16 E2 protein / A.K. Olejnik-Schmidt, M.T. Schmidt, W. K^dzia, A. Gozdzicka-Jözefiak // Arch Virol. 2008. - 153(5). - P. 983-90

222. Orciani, M. "CD38 is constitutively expressed in the nucleus of human hematopoietic cells" / M. Orciani, O. Trubiani, S. Guamieri, E. Ferrero, R. Di Primio // J. Cell. Biochem. 2008. - October. - 105 (3): 905-12.

223. Paraskevaidis, E. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature / E. Paraskevaidis, M. Arbyn, A. Sotiriadis et al. // Cancer Treat Rev. 2004. - Vol. 30. - P. 205.

224. Patrelli, T.S. Preterm delivery and premature rupture of membranes after conization in 80 women. Preliminary data / T.S. Patrelli, S. Anfiiso, F. Vandi et al. // Minerva Ginecol. 2008. - Vol. 60(4). - P. 295-8.

225. Peitsaro, P. Divergent expression changes of telomerase and E6/E7 mRNA, following integration of human papillomavirus type 33 in cultured epithelial cells / P. Peitsaro, M. Ruutu, S. Syrjánen, B. Johansson // Scand J. Infect Dis. 2004. -36:302-4.

226. Pérez-Encinas, M. Tumor burden and serum level of soluble CD25, CD8, CD23, CD54 and CD44 in non-Hodgkin's lymphoma / M. Pérez-Encinas, M. Villamayor, A. Campos, S. González, J.L. Bello // Haematologica. 1998. - Aug. - 83(8):752-4.

227. Petry, K.U. Textbook of Gynecological Oncology. / K.U. Petry // Güne§ Publishing. 2009. - P. 63-66.

228. Polette, M. Tumour invasion and matrix metalloproteinases / M. Polette, B. Nawrocki-Raby, C. Gilíes et al. // Crit Rev Oncol Hematol. 2004. - 49. - P. 179186.

229. Pollak, M. Insulin-like growth factor physiology and cancer risk / M. Pollak // Eur J. Cancer. 2000. - 36:1224-1228.

230. Pretet, J.L. Human papillomavirus genotype distribution in high grade cervical lesions (CIN 2/3) in France: EDITH study / J.L. Pretet, A.C. Jacquard, X. Carcopino, S. Monnier-Benoit // Int J. Cancer. 2008. - Jan. - 15;122(2):424-7

231. Pretorius, R.G. Utility of Random Cervical Biopsy and Endocervical Curettage in a Low-Risk Population / R.G. Pretorius, J.L. Belinson, F. Azizi, P.C. Peterson, S. Belinson // J. Low Genit Tract Dis. 2012. - May 22. e-publication ahead of printing.,

232. Pretorius, R.G. Regardless of skill, performing more biopsies increases the sensitivity of colposcopy / R.G. Pretorius, J.L. Belinson, R.J. Burchette, S. Hu, X. Zhang, Y.L. Qiao // J. Low Genit Tract Dis. 2011, Jul. - 15(3): 180-8.

233. Queiroz, C. P16(INK4a) expression as a potential prognostic marker in cervical pre-neoplastic and neoplastic lesions / C. Queiroz, T.C. Silva, V.A. Alves, L.L. Villa, M.C. Costa, A.G. Travassos et al. // Pathol Res Pract. 2006. - 202:7783.

234. Rana, D.N. Five-year follow-up of women with borderline and mildly dyskaryotic cervical smears / D.N. Rana, J. Marshall, M. Desai, H.C. Kitchener,322

235. D.M. Perera, H. El Teraifi, R.V. Persad // Cytopathology. 2004. - Oct. -15(5):263-70.

236. Raza, S.L. Matrix metalloproteinases: pro- and anti-angiogenic activities / S.L. Raza, L.A. Cornelius // J. Investig Dermatol Symp Proc. 2000. - 5. - P. 4754.

237. Reddy, V.G. Telomerase-A molecular marker for cervical cancer screening / V.G. Reddy, N. Khanna, S.K. Jain, B.C. Das, N. Singh // Int J. Gynecol Cancer. -2001.- 11:100-6.

238. Reesink-Peters, N. Detection of telomerase, its components, and human papillomavirus in cervical scrapings as a tool for triage in women with cervical dysplasia / N. Reesink-Peters, M.N. Helder, G.B. Wisman et al. // J. Clin Pathol. -2003.-56:31-5.

239. Reesink-Peters, N. Death receptors and ligands in cervical carcinogenesis: an immunohistochemical study / N. Reesink-Peters, B.M. Hougardy, F.A. van den Heuvel et al. // Gynecol Oncol. 2005. - 96(3). - P. 705-13.

240. Ribaldone, R. Role of HPV testing in the follow-up of women treated for cervical dysplasia / R. Ribaldone, R. Boldorini, A. Capuano, S. Arrigoni, A. Di Oto, N. Surico // Arch Gynecol Obstet. 2010. - Aug. - 282(2): 193-7.

241. Ricciardi, A. Incidence of invasive cervical cancer and direct costs associated with its management in Italy / A. Ricciardi, N. Largeron, P. Giorgi Rossi, M. Raffaele, C. Cohet, A. Federici, F. Palazzo // Tumori. 2009. - Vol. 95(2).-P. 146-52.

242. Robinson, W. Management of cervical intra-epithelial neoplasia during pregnancy with loop excision / W. Robinson, S. Webb, J. Tirpack et al. // Gynecol Oncol. 1997.-64:153-155.

243. Robova, H. Squamous intraepithelial lesion-microinvasive carcinoma of the cervix during pregnancy / H. Robova, L. Rob, M. Pluta, et al. // Eur J. Gynaecol Oncol.-2005.-26:611-614.

244. Rocha, A.S., Antibody anti-pl6(INK4a) in cervical cytology / A.S. Rocha, M.C. Bozzetti, L.S. Kirschnick, M.L. Edelweiss // Acta Cytol. 2009. - May-Jun. - 53(3):253-62.

245. Rogers, L.J. Stage IA2 cervical carcinoma: how much treatment is enough? / L.J. Rogers, D.M. Luesley // Int J. Gynecol Cancer. 2009. - Vol. 19(9). - P. 1620-4.

246. Ryan, M.C. Cloning of the LamA3 gene encoding the alpha 3 chain of the adhesive ligand epiligrin. Expression in wound repair / M.C. Ryan, R. Tizard, D.R. VanDevanter, W.G. Carter // J. Biol Chem. 1994. - 269(36). - P. 22779-87.

247. Saldivar, J.S. COX2 overexpression as a biomarker of early cervical carcinogenesis: a pilot study / J.S. Saldivar, D. Lopez, R.A. Feldman et al. // Gynecol Oncol. 2007. - 107(1). - P. 155-62.

248. Saleh, M.M. Study of the demographic criteria and management of adolescents referred with abnormal cervical smears / M.M. Saleh, A.A. Seoud, M.S. Zaklama // J. Obstet Gynaecol. 2007. - Nov. - 27(8):824-7.

249. Sarian, L.O. Expression of cyclooxygenase-2 (COX2) and Ki67 as related to disease severity and HPV detection in squamous lesions of the cervix / L.O. Sarian, S.F. Derchain, A. Yoshida et al. // Gynecol Oncol. 2006. -102(3). - P. 537-41.

250. Sathish, N. Human papillomavirus 16 E6/E7 transcript and E2 gene status in patients with cervical neoplasia / N. Sathish, P. Abraham, A. Peedicayil, G. Sridharan, S. John, G. Chandy // Mol Diagn. 2004. - 8:57-64.

251. Schiffman, M. Human papillomavirus and cervical cancer / M. Schiffman, P.E. Castle, J. Jeronimo, A.C. Rodriguez, S. Wacholder // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 890-907.

252. Selleret, L. Precancerous cervical lesions during pregnancy: diagnostic and treatment / L. Selleret, P. Mathevet // J. Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). -2008.-Vol. 37. Suppl l.-P. 131-8.

253. Sellors, J.W. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Beginner's Manual / J.W. Sellors, Sankaranarayanan R // IARC, Lyon.-2003. P. 131

254. Serati, M. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy / M. Serati, S. Uccella, R.M. Laterza et al. // Acta Obstet Gynecol Scand.-2008.-Vol. 87(12).-P. 1296-300.

255. Shadeo, A., Up regulation in gene expression of chromatin remodelling factors in cervical intraepithelial neoplasia / A. Shadeo, R. Chari, K.M. Lonergan et al. // BMC Genomics. 2008. - Vol. 9(1). - P. 64

256. Siddiqui, G. Cervical dysplasia in pregnancy: progression versus régression post-partum / G. Siddiqui, R.B. Kurzel, E.C. Lampley et al. // Int J. Fertil Womens Med. 2001. - Vol. 46. - P. 278-80.

257. Sideria, M. Age distribution of HPV genotypes in cervical intraepithelial neoplasia / M. Sideria, S. Igidbashiana, S. Boveria, D. Radiceb, C. Casadioc, N. Spoltia, M.T. Sandrid // Gynecol. Oncol. 2011. - 1 June. - Vol. 121. - Issue 3. -P. 510-513

258. Silva, I.F. Epidemiological characteristics related to treatment failure of preinvasive cervical intraepithelial neoplasia among Brazilian women / L.F. Silva, R.J. Koifman, I.E. Mattos // Int J. Gynecol Cancer. 2009. - Nov. -19(8): 1427-31.

259. Skinner, E.N. High-grade squamous intraepithelial lesions: abbreviating posttreatment surveillance / E.N. Skinner, P.A. Gehrig, L. Van Le // Obstet Gynecol. 2004. - 103:488-92.

260. Smrkolj, S. Clinical outcome of patients with FIGO stage IA2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix / S. Smrkolj, R.K. Pogacnik, N. Slabe, S. Rakar // Gynecol Oncol. 2012. - Jan. - 124(1):68-71.

261. Snijders, P.J. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications / P.J. Snijders, R.D. Steenbergen, D.A. Heideman, C.J. Meijer // J. Pathol. 2006. - Vol. 208. - P. 152-64.

262. Solomon, D. The Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology 2001 / D. Solomon, D. Davey, R. Kurman, A. Moriarty, D. O'Connor et al. // JAMA. 2002. - Vol. 287(16). - P. 2114-9.

263. Solomon, D. Diagnostic utility of endocervical curettage in women undergoing colposcopy for equivocal or low-grade cytologic abnormalities / D. Solomon, M. Stoler, J. Jeronimo, M. Khan et al. // Obstet Gynecol. 2007. - Aug. - 110(2 Pt l):288-95.

264. Song, S.H. Risk factors for the progression or persistence of untreated mild dysplasia of the uterine cervix / S.H. Song, J.K. Lee, M.J. Oh, J.Y. Hur, Y.K. Park et al.//Int J. Gynecol Cancer. 2006. -Vol. 16.-P. 1608-1613.

265. Soufla, G. Transcriptional inactivation of p53, Bax, Bcl-2 and Mdm2 correlates with malignant transformation of the uterine cervix / G. Soufla, S.

266. Baritaki, S. Sifakis, A. Zafiropoulos, DA. Spandidos // Int J. Biol Markers. 2005 -Jan-Mar.-20(1): 18-27.

267. Soufla, G. VEGF, FGF2, TGFB1 and TGFBR1 mRNA expression levels con-elate with the malignant transformation of the uterine cervix / G. Soufla, S. Sifakis, S. Baritaki et al. // Cancer Lett. 2005. - 221(1). - P. 105-118.

268. Soutter, W.P. The role of colposcopy in the follow up of women treated for cervical intraepithelial neoplasia / W.P. Soutter, J.S. Butler, M. Tipples // BJOG. -2006.-May. 113(5):511-4.

269. Soutter, W.P. Panoskaltsis, Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia / W.P. Soutter, P. Sasieni // Int. J. Cancer. 2006. Apr. 15.-118 (8). - P. 2048-2055.

270. Steenbergen, R.D. TSLC1 gene silencing in cervical cancer cell lines and cervical neoplasia / R.D. Steenbergen, D. Kramer, B.J. Braakhuis, P.L. Stern, R.H. Verheijen, C.J. Meijer et al. // J. Natl Cancer Inst. 2004. - 96:294-305.

271. Stern, P.L. Vaccines for the prevention of cervical cancer / P.L. Stern, H.C. Kitchener // Oxford university press. 2008. - P. 176.

272. Stern, P.L. Immune control of human papillomavirus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination / P.L. Stern // J. Clin Virol. 2005. -Mar.-32 Suppl 1:S72-81.

273. Strinic, T. The effect of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings / T. Strinic, D. Bukovic, D. Karelovic et al. // Coll Anthropol. -2002.-Vol. 26.-P. 577-582.

274. Subbaramaiah, K. Cyclooxygenase-2 transcription is regulated by human papillomavirus 16 E6 and E7 oncoproteins: evidence of a corepressor/coactivatorexchange / K. Subbaramaiah, A.J. Dannenberg // Cancer Res. 2007. - 67(8). - P. 3976-85.

275. Sui, W. Gain of the human telomerase RNA gene TERC at 3q26 is strongly associated with cervical intraepithelial neoplasia and carcinoma / W. Sui, M. Ou, Y. Dai, J. Chen, H. Lan, Q. Yan, H. Huang // Int J. Gynecol Cancer. 2009. -Nov. - 19(8): 1303-6.

276. Sun, X.G. Predictors and clinical significance of the positive cone margin in cervical intraepithelial neoplasia III patients / X.G. Sun, S.Q. Ma, J.X. Zhang, M. Wu // Chin Med J. (Engl). 2009. - Vol. 122(4). - P. 367-72.

277. Takushi, M. Management of invasive carcinoma of the uterine cervix associated with pregnancy: outcome of intentional delay in treatment / M. Takushi,

278. H. Moromizato, К. Sakumoto, К. Kanazawa I I Gynecol Oncol. 2002. - 87: 1859.

279. Talvensaari-Mattila, A. Matrix metalloproteinase 9 in the uterine cervix during tumor progression / A. Talvensaari-Mattila, T. Tuipeenniemi-Hujanen // Int J. Gynaecol Obstet. 2006. - 92(1). - P. 83-4.

280. Tatsuguchi, A. Cyclooxygenase-2 expression correlates with angiogenesis and apoptosis in gastric cancer tissue / A. Tatsuguchi, K. Matsui, Y. Shinji et al. // Hum Pathol. 2004. - 35(4). - P. 488-95.

281. Telomeres and Telomerase in Cancer / под общ. ред. К. Hiyama, Humana Press (Springer Science), NY, 2009, P. 373.

282. Testa, J.R. АКТ plays a central role in tumori genesis / J.R. Testa, A. Belacosa // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. - 98. - C. 10983-10985.

283. Tillmanns, T.D. Preoperative predictors of positive margins after loop electrosurgical excisional procedure-Cone / T.D. Tillmanns, C.A. Falkner, D.B. Engle et al. // Gynecol Oncol. 2006. Vol. 100(2). - P. 379-84.

284. Toker, A. Akt Signaling and Cancer: Surviving but not Moving On / A. Toker, M. Yoeli-Lemer // Cancer Res. 2006. - 66(8): 3963-6.

285. Tomita, L.Y. Diet and serum micronutrients in relation to cervical neoplasia and cancer among low-income brazilian women / L.Y. Tomita, A.L. Filho, M.C. Costa et al. // Int J. Cancer. 2010. - Vol. 126(3). - P. 703-14.

286. Tota, J. HPV infection and cervical cancerogenesis: epidemiology and prevention / J. Tota, E.L. Franco // Güne§ Publishing. Textbook of Gynecological Oncology. 2009. - P. 49-52.

287. Tota, J.E. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies / J. Tota, M. Chevarie-Davis, L.A. Richardson, M. Devries, E.L. Franco // Prev Med. 2011. - Vol. 1 (53) Suppl. - P. 12-21.

288. Tranbaloc, P. Natural history of precursor lesions of cervical cancer / P. Tranbaloc // Gynecol Obstet Fertil. 2008. - Vol. 36(6). - P. 650-5.

289. Tringler, B. The lack of laminin-5 as a prognostic marker in low-grade cervical squamous intraepithelial lesions: correlation with clinical follow-up data / B. Tringler, C. Grimm, G. Dudek et al. // Int J. Gynecol Pathol. 2007. - 26(1). -P. 89-94.

290. Trope, A. Performance of human papillomavirus (HPV) DNA and mRNA testing strategies in women with and without cervical neoplasia / A. Trope, K.D. Sjoborg, A. Eskild, K. Cuschieri et al. // J. Clin Microbiol. 2009. - Aug. -47(8):2458-64.

291. Trotticr, H. Human papillomavirus and cervical cancer: burden of illness and basis for prevention / H. Trottier, E.L. Franco // Am J. Manag Care. 2006. - Vol. 12.-17 Suppl.-P. 462-72.

292. Tu, Z. Genomic amplification of the human telomerase RNA gene for differential diagnosis of cervical disorders / Z. Tu, A. Zhang, R. Wu, J. Jiang, et al. // Cancer Genetics and Cytogenetics. 2009. - Vol. 191(1). - P. 10-16.

293. Ueda, Y. Postpartum Outcome of Cervical Intraepithelial Neoplasia in Pregnant Women Determined by Route of Delivery / Y. Ueda, T. Enomoto, T. Miyatake et al. // Reprod Sci. 2009. - Vol. 16(11). - P. 1034-9.

294. Ueda, M. Correlation between tumor angiogenesis and expression of thymidine phosphorylase, and patient outcome in uterine cervical carcinoma / M. Ueda, Y. Terai, K. Kumagai et al. // Hum Pathol. 1999. - 30(11). - P. 13891394.

295. Umayahara, K. Comparative genomic hybridization detects genetic alterations during early stages of cervical cancer progression / K. Umayahara, F.

296. Numa, Y. Suehiro, A. Sakata, S. Nawata, H. Ogata et al. // Genes Chromosomes Cancer.-2002.-33:98-102.

297. Vaknin, Z. Giine§ Publishing. / Z. Vaknin, W.H. Gotlieb // Textbook of Gynecological Oncology. 2009. - P. 79-84.

298. Vassallo, J. High risk HPV and p53 protein expression in cervical intraepithelial neoplasia / J. Vassallo, S.F. Derchain, G.A. Pinto et al. // Int J. Gynaecol Obstet. 2000. - 71(1). - P.45-8.

299. Vazquez-Ortiz, G. Overexpression of cathepsin F, matrix metalloproteinases 11 and 12 in cervical cancer / G. Vazquez-Ortiz, P. Pina-Sanchez, K. Vazquez et al. // BMC Cancer. 2005. - 5(1). - P.68.

300. Veldman, T. Transcriptional activation of the telomerase hTERT gene by human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein / T. Veldman, I. Horikawa, J.C. Barrett, R. Schlegel // J. Virol. 2001. - 75:4467-72.

301. Verguts, J. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus testing and age at conisation / J. Verguts, B. Bronselaer, G. Donders et al. // BJOG. 2006. -113:1303-7.

302. Vinokurova, S. Type dependent integration frequency of human papillomavirus genomes in cervical lesions / S. Vinokurova, N. Wentzensen, I.333

303. Kraus, R. Klaes, C. Driesch, P. Melsheimer et al. // Cancer Res. 2008. - 68:30713.

304. Vlahos, G. Conservative management of cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2-3) in pregnant women / G. Vlahos, A. Rodolakis, E. Diakomanolis, K. Stefanidis, D. Haidopoulos, K. Abela et al. // Gynecol Obstet Invest. 2002. - 54: 78-81.

305. Volante, R. Quality of colposcopy and treatment: data from the national survey of Italian organised cervical screening programmes / R. Volante, P. Giubilato et al. // Epidemiol Prev. 2008. - Mar-Apr. - 32(2 Suppl l):69-76.

306. Walker, P. The natural history of cervical cancer / P. Walker //25th International Conference Clinical and Educational Workshop 8-14 May 2009, Malmo, Sweden //Workshop book. P. 109-124.

307. Wang, J.L. pl6INK4a and laminin-5gamma2 chain expression during the progression of cervical neoplasia / J.L. Wang, S. Andersson, X. Li et al. // Acta Oncol. 2006. - 45(6). - P. 676-84.

308. Wang, P.H. Implication of human telomerase reverse transcriptase in cervical carcinogenesis and cancer recurrence / P.H. Wang, J.L. Ko // Int J. Gynecol Cancer. 2006. - 16:1873-9.

309. Weinberg, R.A. Is metastasis predetermined? / R.A. Weinberg // Mol Oncol. -2007,- 1(3). P. 263-4.

310. Wells, S.I. Transcriptome signature of irreversible senescence in human papillomavirus-positive cervical cancer cells / S.I. Wells, B.J. Aronow, T.M. Wise et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. - 100(12). - P. 7093-8.

311. Wentzensen, N. Biomarkers in cervical cancer screening / N. Wentzensen, D.M. von Knebel // Dis Markers. 2007. - 23. - P. 15-30.334

312. Widschwendter, A. DNA methylation in serum and tumors of cervical cancer patients / A. Widschwendter, H.M. Muller, H. Fiegl, L. Ivarsson, A. Wiedemair, E. Muller-Holzner et al. // Clin Cancer Res. 2004. - 10:565-71.

313. Wisman, G.B. Telomerase in relation to clinicopathologic prognostic factors and survival in cervical cancer / G.B. Wisman, A.J. Knol, M.N. Helder et al. // Int J. Cancer. 2001. - 91:658-64.

314. Wright, J.D. Fertility-conserving surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: safety and access / J.D. Wright, R. NathavithArana, S.N. Lewin, X/ Sun, I. Deutsch, W.M. Burke, T.J. Herzog // Obstet Gynecol. 2010. - Mar. -115(3):585-90.

315. Wu, X. Serum levels of insulin-like growth factor I and risk of squamous intraepithelial lesions of the cervix / X. Wu, G. Tortolero-Luna, H. Zhao, D. Phatak, M.R. Spitz, M. Folien // Clin Cancer Res. 2003. - 9:3356-3361.

316. Xu, M. NFX1 interacts with mSin3A/HDAC to repress hTERT transcription in keratinocytes / M. Xu, W. Luo, D.J. Elzi, C. Grandori D.A. Galloway // Mol Cell Biol. 2008. - 28(15):4819-28.

317. Young, J.L. Cyclooxygenase-2 in cervical neoplasia: a review / J.L. Young // Gynecol Oncol. 2008. - 109(1). - P 140-145.

318. Zahn, C.M. Reproducibility of endocervical curettage diagnoses / C.M. Zahn, L.K. Rao et al. // Obstet Gynecol. 2011. - Vol. 118. - P. 240-8.

319. Zhai, Y. Expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase is associated with cervical carcinoma progression and invasion / Y. Zhai, K.B. Hotaiy, B. Nan et al. // Cancer Res. 2005. - 65(15). - P. 6543-6550.

320. Zhang, Y. Adenovirus carrying TIMP-3: a potential tool for cervical cancer treatment / Y. Zhang, H. Qian, C. Lin et al. // Gynecol Oncol. 2008. — 108(1). — P. 234-240.

321. Zhao, F.H. Association between high-risk human papillomavirus DNA load and different histological grades of cervical neoplasia / F.H. Zhao, S.Y. Hu, S.M. Wang et al. // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 43(7). - P. 56570.

322. Zhao, X.L. Expression and significance of P16INK4A and PTEN in high-risk human papillomavirus-related cervical cancer / X.L. Zhao, S.X. Cheng, X.D. Kong // Ai Zheng. 2007. - 26(5). - P. 480-483.

323. Zhou, C.Y. Expression of matrix metalloproteinase-2, 9 and their inhibitor-TIMP 1,2 in human squamous cell carcinoma of uterine cervix / C.Y. Zhou, J.F. Yao, X.D. Chen // Ai Zheng. 2002. - Jul. - 21(7):735-9.

324. Zoodsma, M. Interleukin-10 and Fas polymorphisms and susceptibility for (pre)neoplastic cervical disease / M. Zoodsma, I.M. Nolte, M. Schipper et al. // Int J. Gynecol Cancer. 2005. - 15(Suppl. 3). - P. 282-290.

325. Zur Hausen, H. Human genital cancer: Synergism between two virus infections or synergism between a vims infection and initiating events? / H. zur Hausen // Lancet 2. 1982. - 1370-2.

326. Zur Hausen, H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis / H. zur Hausen // J. Natl Cancer Inst. -2000.-Vol. 92.-P. 690-8.

327. Zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. zur Hausen // Nat Rev Cancer. 2002. - 2(5). - P. 342-50.