Молекулярные и клеточные маркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор биологических наук Кубышева, Наиля Исхаковна

• Кубышева, Наиля Исхаковна
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кубышева, Наиля Исхаковна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Клеточный иммунитет и ХОБЛ.

1.3. Растворимые формы дифференцировочных молекул клеток иммунной системы.

1.3.1. Характеристика sCD8 молекул.

1.3.2. Молекулы гистосовместимости I и II класса.

1.3.3. Характеристика CD50 и CD54 молекул.

1.3.4. Характеристика sCD95 молекул и роль апоптоза при ХОБЛ.

1.3.5. Характеристика CD25 молекул.

1.3.6. Характеристика CD38 антигена.

1.4. Роль цитокинов в формировании воспаления при ХОБЛ.

1.5. Значение оксидативного стресса в развитии ХОБЛ.

1.6. Роль нитрозивного стресса в патогенезе ХОБЛ.

1.7. Роль эндотелина-1 в развитии ХОБЛ.

1.8. Иммуномодуляторы в терапии обострений ХОБЛ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Исследуемые образцы и объем наблюдений.

2.2. Специальные методы исследований.

2.2.1. Методика получения конденсата выдыхаемого воздуха.

2.2.2. Методика получения и исследования индуцированной мокроты.

2.2.3. Используемые моноклональные антитела.

2.2.4. Реакция непрямой иммунофлуоресценции.

2.2.5. Иммуноферментные методы определения растворимых форм мембранных молекул клеток иммунной системы.

2.2.6. Определение уровня цитокинов.

2.2.7. Определение концентрации метаболитов оксида азота в периферической крови.

2.2.8. Определение суммарной концентрации метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.

2.2.9. Метод люминолзависимой хемилюминесценции.

2.2.10. Определение молекулярных продуктов ПОЛ.

2.2.11. Методы статистического анализа результатов исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Содержание растворимых форм дифференцировочных молекул в в различных биологических средах у больных ХОБЛ

3.1.1. Содержание растворимых молекул CD95 у больных ХОБЛ.

3.1.2. Исследование растворимых молекул адгезии ICAM-1 (sCD54) и ICAM-3 (sCD50) у больных ХОБЛ.

3.1.3. Содержание растворимых sCD25 молекул у больных ХОБЛ.

3.1.4. Исследование содержания sCD38 молекул у больных ХОБЛ.

3.1.5. Содержание растворимых молекул гистосовместимости I и II класса у больных ХОБЛ.

3.1.6. Сравнительное исследование содержания sCD8 и sHLA-I:CD8 молекул у больных ХОБЛ.

3.2. Относительное содержание CD4+, CD8+, CD16+ мононуклеарных клеток у больных ХОБЛ.

3.3. Исследование цитокинового статуса у больных ХОБЛ.

3.4. Исследование показателей оксидативного стресса у больных ХОБЛ.

3.5. Исследование функциональной активности нейтрофилов крови у больных ХОБЛ.

3.6. Исследование содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха у больных ХОБЛ.

3.7. Исследование содержания эндотелина-1 у больных ХОБЛ.

3.8. Сравнительный анализ динамики содержания исследуемых показателей у больных с обострением ХОБЛ на фоне различных схем терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные и клеточные маркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких»

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является серьезной проблемой пульмонологии и относится к одним из самых распространенных заболеваний в мире. Рост заболеваемости при ХОБЛ, неуклонное снижение качества жизни и высокие экономические потери подчеркивают актуальность данной патологии. Это заболевание приводит к социальной дезадаптации больного, а также характеризуется высокой смертностью.

ХОБЛ - заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкцией. У больных ХОБЛ ограничение скорости воздушного потока, как правило, неуклонно прогрессирует, и связано это с развитием фиброза и сужением бронхов, потерей эластичности легочной ткани. Все это вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами, чаще всего связанные с курением табака [4].

В последние годы внимание ученых обращено к концепции, рассматривающей ХОБЛ не только как патологию респираторной системы (т.е. как топическое или местное воспаление), но также как системное расстройство, для которого характерно развитие дисфункции скелетной мускулатуры и миопатии, снижение массы тела, а также системный воспалительный процесс.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении ХОБЛ, до сих пор для данной патологии сохраняется много нерешенных проблем. Учитывая широкий прогрессивный рост данного заболевания и высокую социально-экономическую значимость ХОБЛ, в настоящее время разработан международный регламентирующий документ, который получил название «Глобальная инициатива по диагностике, лечению и профилактике хронической обструктивной болезни легких» - «Global initiative for chronic obstructive lung disease» (GOLD) [219]. В этом документе намечены перспективы дальнейших исследований патогенеза ХОБЛ.

В общем спектре актуальных задач по проблеме ХОБЛ следует выделить область поиска новых маркеров топического и системного воспаления для совершенствования диагностики заболевания, стадии тяжести заболевания. На современном этапе верификация диагноза ХОБЛ основана на анамнетических данных, клинических симптомах и функциональных параметрах функции внешнего дыхания, определяемых методом компьютерной спирометрии. Однако, данные методы не позволяют объективно оценить выраженность воспалительного процесса, происходящего как на местном, так и на системном уровнях.

В настоящее время поиск новых критериев воспаления при ХОБЛ основан как на уже известных патогенетических механизмах развития данного заболевания, так и на новых достижениях современной иммунологии и биохимии.

Общепризнано, что центральную роль в повреждении и ремоделирования бронхолегочной ткани при ХОБЛ играют три основных составляющих: дисбаланс в протеазно-антипротеазной системе, оксидативный стресс и воспалительный процесс.

Большое внимание исследователей уделено изучению оксидативного стресса и антиоксидантной защиты в респираторной системе [75, 366, 367, 374]. В настоящее время является доказанным повышение содержания продуктов свободнорадикального окисления в конденсате выдыхаемого воздуха, индуцированной мокроте и в бронхоальвеолярной лаважной жидкости у больных ХОБЛ [180, 350, 368, 374]. Вместе тем, полученные на сегодняшний день результаты изучения системных компонентов оксидативного стресса у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания носят единичный и фрагментарый характер, что требует более детального и комплексного изучения.

Современными исследователями подчеркивается, что течение и прогноз ХОБЛ в значительной степени определяются состоянием иммунной системы и отдельных ее факторов. Известно, что в прогрессировании хронического топического воспаления при ХОБЛ участвуют различные клетки иммунной системы - нейтрофилы, моноциты, альвеолярные макрофаги, оказывающие существенную роль в деструктивных процессах в бронхолегочной ткани больных. За последнее время во многих публикациях проявляется интерес к изучению роли Т-лимфоцитов в патогенезе ХОБЛ [128, 160, 173, 408]. Некоторые исследователи предлагают рассматривать воспалительную реакцию в дыхательных путях у больных ХОБЛ как «специфический иммунитет к сигаретам», сопровождающийся адаптивной реакцией Тлимфоцитов и их основных субпопуляций CD4+ и CD8+. При биопсии у пациентов данной патологии обнаруживается большое количество данных клеток, чем при отсутствии ХОБЛ.

В то же время, необходимо отметить, что роль циркулирующих клеток лимфоцитарного звена в реализации хронического воспаления ХОБЛ в настоящее время остается малоизученной. Кроме того, исследование и топических и системных клеточных факторов иммунитета практически не рассматривается с позиций степени выраженности воспалительной реакции. В связи с этим, одним из перспективных направлений в изучении воспалительного ответа при ХОБЛ может служить сравнительное исследование циркулирующих и эндобронхиальных Т-клеток у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания.

Детальной проработке требует уточнение роли и таких молекулярных биомаркеров воспаления при ХОБЛ как цитокины. Известно, что данные молекулярные компоненты регулируют иммунный ответ, участвуя в межклеточной кооперации. Известно, что одним из основных патогенетических факторов в развитии воспаления при ХОБЛ является IL-8, играющий важную роль в активации и миграции в бронхолегочную ткань нейтрофильных и лимфоцитарных клеток. В настоящее время расширяется спектр исследований по оценке влияния других цитокинов на механизмы прогрессирования воспаления ХОБЛ. Однако, сведения, касающиеся изучения роли данных молекулярных биомаркеров в различных условиях воспаления крайне мало, и поэтому необходимо проведение более детального исследования.

В настоящее время в современной иммунологии интенсивно изучается прогностическая, мониторинговая и диагностическая значимость различных растворимых форм дифференцировочных молекул при различных патологических процессах. Растворимые формы мембранных антигенов относятся к новому классу иммунорегуляторных молекул, включенные в глобальную иммунологическую сеть и участвующие в механизмах иммунного ответа на разных этапах ее реализации. Необходимо подчеркнуть, что сведения, касающиеся участия данных молекулярных форм в патогенезе ХОБЛ единичны и противоречивы [424, 468], что подчеркивает важность дальнейшего изучения роли растворимых дифференцировочных молекул в развитии воспаления данной патологии.

Согласно регламентирующему документу GOLD одной из актуальной задачей ХОБЛ является внедрение неинвазивных методов диагностики. К одним из современных методов диагностики топического воспаления ХОБЛ является исследование различных маркеров в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ). В составе КВВ на сегодняшний день выявлено более 100 соединений, в той или иной степени являющихся индикаторами различных патологических процессов, происходящих в тех или иных отделах бронхолегочной системы [118, 133]. С появлением новых методик и повышением их чувствительности, число этих маркеров стремительно увеличивается. Среди наиболее интенсивно исследуемых молекул в КВВ при патологиях респираторной системы особое место занимают маркеры нитрозивного стресса: активные формы азота (АФА), 3-нитротирозин, нитрозотиолы. Наиболее перспективная роль отводится определению стабильных метаболитов азота, таких как нитрат- и нитрит-анионы [118].

Научных публикаций, касающихся исследования содержания метаболитов оксида азота в КВВ у больных ХОБЛ в доступной нами литературе не встречено. Поэтому исследование метаболизма оксида азота в КВВ является перспективным направлением для диагностики и мониторирования проводимой терапии у больных ХОБЛ.

Кроме того в настоящее время все больший интерес исследователей вызывает определение в КВВ молекул, в той или иной степени вовлеченных в воспалительные реакции, т.к. последние являются ключевыми звеньями в развитии большинства легочных патологий, что позволяет неинвазивно оценить состояние слизистой оболочки бронхиального дерева. В связи с этим, на наш взгляд одним из актуальных и интересных направлений в изучении топического воспалительного ответа при ХОБЛ может быть определение в данной биологической среде содержания растворимых дифференцировочных молекул у больных различной тяжестью течения заболевания.

Другим неинвазивным методом оценки выраженности воспалительного процесса в легких служит исследование индуцированной мокроты. Преимущество этого метода состоит в том, что с его помощью можно исследовать не только молекулярные компоненты, как в КВВ, но также и клеточный состав из различных отделов дыхательных путей. Использование данных методик, на наш взгляд, поможет наиболее объективно провести оценку и анализ топических воспалительных процессов при ХОБЛ.

На современном этапе исследования ХОБЛ существует необходимость сравнительного изучения активности топического и системного воспаления у больных данной патологии как в различные периоды заболевания, так и на фоне проводимой терапии. В этом случае появляется возможность выбора чувствительных критериев для оценки эффективности противовоспалительной терапии.

На сегодняшний день до конца нерешенной проблемой ХОБЛ является недостаточная эффективность стандартной терапии, что требует поиска препаратов, обладающих противовоспалительной активностью [15]. С этих позиций рациональным в лечении обострения ХОБЛ рассматривается дополнительное применение препаратов с иммумодулирующим и антиоксидантным действием, что, вероятно, позволит снизить темпы прогрессирования хронического воспаления, бронхиальной обструкции. Немногочисленные исследования, касающиеся применения иммуноориентированных препаратов у больных ХОБЛ, показали положительный клинический и ггрсггивоспалительный эффект [15,80,165,166].

Одним из хорошо изученных иммуномодуляторов является препарат нуклеиновых кислот - дезоксирибонуклеат натрия, оказывающий влияние на различные звенья иммунитета и обладающий антирадикальными свойствами. В связи с этим, является привлекательным и перспективным исследование влияния данного иммуномодулятора на различные патогенетические факторы у больных с обострением ХОБЛ.

Таким образом, дальнейшее изучение патогенетических механизмов и, в частности, особенностей функционирования составляющих иммунной системы, показателей свободнорадикального окисления у больных ХОБЛ, позволит определить и разработать дополнительные маркеры активности и тяжести хронического воспаления, совершенствовать оценку эффективности проводимой терапии и уточнить противоспалительную значимость иммуномодулирующей терапии при обострении данной патологии.

Цель исследования:

Исследовать патогенетические механизмы развития хронической обструктивной болезни легких на основе определения клеточно-молекулярных маркеров системного и топического воспаления при обострении заболевания и установить критерии мониторирования эффективности иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Исследовать изменения содержания растворимых дифференцировочных молекул CD8, CD25, CD38, CD95, CD50, CD54, HLA-I, HLA-DR, HLA-I.CD8 в периферической крови, индуцированной мокроте, конденсате выдыхаемого воздуха у больных ХОБЛ в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Изучить особенности изменения иммунофенотипа мононуклеарных клеток, экспрессирующих CD4, CD8, CD16, CD25, CD95, CD38, CD50, CD54, HLA-I, HLA-DR антигены, в периферической крови и индуцированной мокроте у больных ХОБЛ различной степени тяжести.

3. Провести анализ содержания цитокинов IL-ip, IL-4, IL-8, TNF-a, y-INF в периферической крови и индуцированной мокроте у больных ХОБЛ различной стадии заболевания.

4. Исследовать особенности свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы в периферической крови у больных с обострением ХОБЛ на различных стадиях заболевания. Изучить оксидативный метаболизм нейтрофилов периферической крови у пациентов с ХОБЛ с разной степенью нарушения бронхиальной проходимости.

5. Провести анализ изменения показателей нитрозивного стресса в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха у больных с ХОБЛ в зависимости от степени тяжести заболевания.

6. Изучить содержание эндотелина-1 в сыворотке крови у пациентов ХОБЛ с различной степенью выраженности бронхиальной обструкции.

7. Исследовать корреляционные связи между показателями клеточного иммунитета, цитокинового статуса, содержания растворимых дифференцировочных молекул и параметрами оксидативного, нитрозивного стресса и уровня эндотелина-1 при ХОБЛ.

8. Изучить особенности изменения исследуемых клеточно-молекулярных маркеров воспалительного процесса в различных биологических средах на фоне применения иммуномодулирующего препарата натрия дезоксирибонуклеата у больных с обострением ХОБЛ II и III стадии заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Прогрессирование системных и топических воспалительных реакций у больных ХОБЛ сопровождается изменениями в содержании растворимых дифференцировочных молекул в периферической крови, индуцированной мокроте и конденсате выдыхаемого воздуха на фоне нарушений бронхиальной обструкции и в зависимости от стадии заболевания. Уровень растворимых дифференцировочных молекул бНЬА-!, зНЬА-П, зС054, зС095, бСББ, бС025 и комплекса зНЬА-1:С08 может рассматриваться в качестве системных и топических маркеров прогрессирования ХОБЛ.

2. Активность воспаления и стадия ХОБЛ определяются изменением субпопуляционного состава циркулирующих и эндобронхиальных мононуклеарных клеток, формированием цитокинового стресса на топическом и системном уровнях.

3. Прогрессирование воспаления у больных ХОБЛ сопровождается усилением свободнорадикальных процессов, накоплением продуктов перекисного окисления липидов, увеличением уровня эндотелина-1 в периферической крови и повышением содержания метаболитов оксида азота в дыхательных путях и на системном уровне.

4. Установленные корреляционные взаимосвязи показателей клеточного иммунитета, цитокинового статуса, содержания растворимых дифференцировочных молекул с параметрами оксидативного, нитрозивного стресса и уровнем эндотелина-1 позволили уточнить механизмы развития и прогрессирования воспаления при ХОБЛ.

5. Применение парентеральной формы препарата натрия ДНК в составе стандартной терапии у пациентов с ХОБЛ II и III стадии оказывает модулирующее влияние на выявленные в настоящей работе патогенетические маркеры данной патологии.

Научная новизна:

Впервые у больных ХОБЛ различной степени тяжести проведена комплексная оценка содержания растворимых молекул гистосовместимости I и II класса (sHLA-I и sHLA-II), молекул адгезии sICAM-1 и sICAM-3, sCD8, sCD25, sCD38, sCD95 белков, комплексов sHLA-I:CD8 в периферической крови, индуцированной мокроте и конденсате выдыхаемого воздуха. Установлена сопряженность прогрессирования бронхиальной обструкции у пациентов с ХОБЛ с увеличением сывороточного содержания растворимых молекул sHLA-I, sHLA-II, sICAM-1, sCD8, sHLA-I:CD8 и снижением уровня sCD95 в крови, с повышением концентрации sHLA-I, sHLA-II белков в индуцированной мокроте и конденсате выдыхаемого воздуха, увеличением уровня ICAM-1 и снижением содержания sCD8 молекул в индуцированной мокроте, уменьшением концентрации sCD95 и sCD25 протеинов в конденсате выдыхаемого воздуха.

Показано, что обострение у пациентов с ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания характеризуется изменением иммунофенотипа эндобронхиальных и циркулирующих мононуклеарных клеток, несущих на своей поверхности мембранные рецепторы CD4, CD8, CD16, CD25, CD38, CD50, CD54, CD95, HLA-I и HLA-DR. У больных ХОБЛ независимо от степени тяжести установлено повышение относительного количества циркулирующих CD16+, эндобронхиальных CD38+ мононуклеарных клеток и снижение числа системных клеток, экспрессирующих молекулы адгезии ICAM-1 и ICAM-3. Выявлена взаимосвязь содержания циркулирующих CD54+ мононуклеарных клеток и прогрессирования бронхиальной обструкции.

При сравнительной оценке содержания цитокинов IL-ip, IL-4, IL-8, у-INF, TNF-a в периферической крови и индуцированной мокроте установлено однонаправленное нарастающее повышение концентрации вышеназванных цитокинов в данных биологических средах с увеличением стадии ХОБЛ. Показана связь нарушения бронхиальной проходимости и роста уровня ТЬ-8 и ЮТ-а в индуцированной мокроте, прогрессирования топического и сывороточного содержания у-ГЫБ у больных ХОБЛ.

При исследовании показателей оксидативного и нитрозивного стресса выявлено увеличение сывороточного содержания диеновых коньюгатов и усиление интенсивности хемилюминесценции сыворотки крови у пациентов на любой стадии заболевания; повышение уровня оснований Шиффа у больных со средней и тяжелой степенью ХОБЛ; снижение интегрального антиоксидантного показателя в группе лиц с тяжелыми бронхообструктивными нарушениями; увеличение концентрации нитритов в сыворотке крови и дыхательных путях у пациентов II и III стадии заболевания. Показано, что увеличение сывороточной концентрации эндотелина-1 происходит на фоне роста стадии ХОБЛ и ассоциировано со снижением показателя функции внешнего дыхания «Емкость вдоха».

Впервые выявлены взаимосвязи показателей оксидативного, нитрозивного стресса, уровня ЭТ-1 и содержания растворимых дифференцировочных молекул, относительного количества антигенположительных клеток иммунной системы и концентрации цитокинов в различных биологических средах у пациентов с ХОБЛ, что отражает участие изучаемых клеточных и молекулярных компонентов воспаления в патогенезе и развитии данной патологии.

У больных с обострением ХОБЛ II и III стадии установлены критерии мониторирования эффективности применения парентеральной формы иммуномодулятора натрия дезоксирибонуклеата. Индикаторами, определяющими противовоспалительную эффективность проводимой иммунотропной терапии, являются содержание растворимых дифференцировочных молекул в крови и КВВ, относительное количество циркулирующих мононуклеарных клеток, уровень системных цитокинов, сывороточное содержание диеновых коньюгатов и оснований Шиффа, интенсивность хемилюминесценции сыворотки крови, интегральный показатель антиоксидантной защиты, суммарная концентрация метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.

Теоретическая значимость

Создана теоретическая основа для расширения представлений о роли растворимых дифференцировочных молекул, клеточного иммунитета, цитокинового статуса в механизмах патогенеза хронической обструктивной болезни легких.

Установленные взаимосвязи содержания растворимых дифференцировочных молекул, уровня цитокинов, компонентов клеточного иммунитета и показателей оксидативного, нитрозивного стресса имеют теоретическое значение для уточнения и раскрытия общебиологических механизмов развития воспалительных процессов в дыхательных путях и на системном уровне у больных ХОБЛ.

Выявленная позитивная динамика исследуемых клеточно-молекулярных маркеров на фоне применения иммунотропной терапии позволяют обосновать новые механизмы регулирующего действия препарата натрия дезоксирибонуклеата у больных с обострением ХОБЛ.

Таким образом, на основании выполненных исследований разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как научное достижение, заключающееся в формировании целостных представлений о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза ХОБЛ и возможности иммунотропной коррекции обострения заболевания.

Практическая значимость

Исследование пула растворимых дифференцировочных молекул в сыворотке крови, индуцированной мокроте, конденсате выдыхаемого воздуха может быть использовано в качестве дополнительного критерия в диагностике и мониторинге степени тяжести и активности системного и топического воспаления у больных ХОБЛ.

Связь изменений уровня растворимых дифференцировочных зНЬА-1, зНЬА-И, зС025, зСБ95 молекул в конденсате выдыхаемого воздуха, концентрации зНЬА-1, эНЬЛ-П, бСВ54, бС08 белков, уровня 1Ь-8, ТЫБ-а, у-ШБ в индуцированной мокроте и ухудшения бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ позволяет использовать эти показатели в качестве неинвазивных маркеров тяжести ХОБЛ.

Изменения показателей клеточного иммунитета, цитокинового статуса на системном и топическом уровнях в зависимости от стадии заболевания могут быть использованы в качестве индикаторов выраженности активности воспаления и иметь большое значение для определения функционального состояния иммунной системы в дыхательных путях и в системе общего гомеостаза у пациентов с ХОБЛ.

Использование парентеральной формы иммуномодулятора натрия дезоксирибонуклеата в комплексе со стандартной терапией повышает противовоспалительную эффективность фармакологической коррекции обострений ХОБЛ.

Полученные результаты обосновывают целесообразность исследования и мониторирования в динамике клеточных и молекулярных компонентов иммунитета, показателей оксидативного, нитрозивного стресса и уровня эндотелина-1 при изучении эффективности иммуномодулирующей терапии у больных ХОБЛ.

Результаты исследования используются в преподавании курсов лекций по молекулярной иммунологии для студентов Федерального государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородского государственного университета им. Н.И.Лобачевского.

Комплекс лабораторного обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких используется в Бюджетном государственном учреждении здравоохранения Нижегородской области «Городской больнице №28», Федеральном государственном учреждении «Научноисследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России (г. Москва), в Федеральном государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородский государственный университет им. Н.И.Лобачевского» Научно-исследовательском институте молекулярной биологии и региональной экологии (г.Нижний Новгород).

Апробация работы

Диссертация апробирована на заседании ученого совета ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора 14 декабря 2011 года, протокол № 10/1.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005, 2009, 2010; Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007; Екатеринбург, 2008; Уфа, 2011), на 17, 19, 20, 21 Конгрессах Европейского Респираторного Общества (Стокгольм, 2007; Вена, 2009; Барселона, 2010; Амстердам, 2011).

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Кубышева, Наиля Исхаковна

ВЫВОДЫ:

1. Растворимые дифференцировочные молекулы зНЬА-1, бНЬА-П, бС054, бС095, бС08, зСЭ25 и комплекс зНЬА-1:СВ8 могут выступать в качестве маркеров прогрессирования системного и топического воспаления и тяжести ХОБЛ. Прогрессирование бронхиальной обструкции у пациентов с обострением ХОБЛ сопряжено с повышением содержания растворимых молекул гистосовместимости I и II класса, зСВ54 молекул, комплексов 8НЬА-1:СБ8 и снижением уровня зСБ95, зС08 белков в сыворотке крови. Ухудшение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ сочетается с увеличением содержания зНЬА-1, зНЬА-П молекул в конденсате выдыхаемого воздуха и индуцированной мокроте, повышением концентрация 8СБ54 молекул, снижением уровня зС08 белков в индуцированной мокроте и содержания бСВ95, бС025 молекул в конденсате выдыхаемого воздуха.

2. Активация воспаления при ХОБЛ характеризуется изменением иммунофенотипа клеток иммунной системы на топическом и системном уровне. У всех больных ХОБЛ обнаружено повышение относительного количества циркулирующих С016+, эндобронхиальных СЭ38+ мононуклеарных клеток и снижение числа системных клеток, экспрессирующих молекулы адгезии 1САМ-1 и 1САМ-3. Установленная сопряженность содержания циркулирующих С054+ мононуклеарных клеток и прогрессирования бронхиальной обструкции позволяет рассматривать данные компоненты клеточного иммунитета в качестве маркеров тяжести ХОБЛ.

3. У больных с обострением ХОБЛ формируется цитокиновый стресс, который проявляется накоплением цитокинов 1Ь-1Р, 1Ь-8, у-ШР, ТЫР-а, 1Ь-4 в крови и индуцированной мокроте. Нарушение бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ ассоциировано с повышением уровня

Ь-8, ТЫБ-а в индуцированной мокроте и увеличением тонического и сывороточного содержания у-1№, что позволяет рассматривать данные медиаторы в качестве маркеров системного и топического воспаления при ХОБЛ.

4. Усиление активности свободнорадикального окисления при обострении ХОБЛ сопровождается: увеличением сывороточного содержания диеновых коньюгатов и усилением хемилюминесценции сыворотки крови у пациентов на любой стадии заболевания; прогрессивным повышением уровня оснований Шиффа у больных средней и тяжелой степени тяжести ХОБЛ; увеличением генерации активных форм кислорода нейтрофилами при I и II стадии, значительным снижением интегрального антиоксидантного показателя в группе лиц с тяжелыми бронхообструктивными нарушениями.

5. Обострение ХОБЛ II и III стадии характеризуется формированием нитрозивного стресса, что обусловлено избыточным накоплением нитритов в сыворотке крови и повышением суммарной концентрации нитритов/нитратов в дыхательных путях. Прогрессирование тяжести ХОБЛ сочетается с нарастанием избыточной концентрации эндотелина-1 в крови. Отрицательная корреляция между параметром функции внешнего дыхания «емкость вдоха» и уровнем эндотелина-1 в крови у больных ХОБЛ позволяет рассматривать последнего в качестве маркера прогрессирования нарушений вентиляционной функции и топического воспаления.

6. Выявленные корреляционные связи между параметрами оксидативного, нитрозивного стресса, уровнем эндотелина-1 и содержанием растворимых дифференцировочных молекул, относительным количеством субпопуляций мононуклеарных клеток и уровнем цитокинов і 7 в различных биологических средах позволили определить и дополнить механизмы развития воспаления и прогрессирования ХОБЛ.

Установлена противовоспалительная эффективность применения парентеральной формы препарата натрия дезоксирибонуклеата в составе стандартной терапии у больных с обострением ХОБЛ II и III стадии, характеризующаяся модулирующим влиянием на показатели цитокинового статуса, клеточного иммунитета, оксидативного и нитрозивного стресса, содержание растворимых дифференцировочных молекул и уровень эндотелина-1.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кубышева, Наиля Исхаковна, 2012 год

1. Авдеев С.Н., Аиаев Э.Х., Чучалии А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путейю // Пульмонология. 1998. - № 3. - С.81-85.

2. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г. и другие Хронические обструктивные болезни легких // Consilium medicum. -2000. № 1. - С.3-14.

3. Александров A.B., Джексон A.M., Румянцев А.Г. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM // Иммунология.1997. №1. - С.4-13.

4. Белевский A.C. Глобальная инициатива по ХОБЛ пересмотр 2003 года // Пульмонология. - 2004. - Т.4. - № 2. - С. 14-19.

5. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии // Пульмонология. 2000. - Т. 10. - №3. - С.6-19.

6. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro. // Иммунология. 2001. - № 1. - С.43-46.

7. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление в биологических мембранах. М.гНаука. - 1972. - 252С.

8. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных. М.-.ВИНИТИ. - 1989. - 170С.

9. Вознесенский Н. А., Чучалин А. Г., Антонов Н. С. // Пульмонология.1998.-Т. 8. -№ 2. -С.7-5.

10. Волчегорский И. А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г. и др. Сопоставление различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопросы мед. химии. -1989. -№ 1. С.127-131.

11. Воронина Л.П., Яценко М.К., Трубников Г.А., Афанасьев Ю.А., Уклистая Т. А., Полунина О.С. Роль эндотелина-1 в развитии хронической обструктивной патологии легких // Фундаментальные исследования. 2004. - №6. - С.45-46.

12. Воронкова О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения бронхолитическими средствами: Автореф. дис. . к-та мед. наук. Москва, 2006. - 43с.

13. Воспаление. Под ред. Серова В.В., Паукова B.C. М.: Медицина. -1995.-640С.

14. Вострикова Е.А.,Кузнецова О.В., Ветлугаева И.Т., Тихонова A.B., Вавин Г.В., Разумов П.С., Разумов A.C., Стрелис А.К. Изменения перекисного окисления липидов при бронхиальной обструкции. // Пульмонология. 2006. - №1. - С.64-67.

15. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2006 года. Перевод с англ. под ред. Чучалина А.Г. Москва: Издательский дом «Атмосфера». - 2007. - 96С.

16. Голиков П.Л. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: Медпрактика. - 2000. - 180с.

17. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2. - № 3. - С.20-35.

18. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицинское информационное агентство. - 2003. - 604с.

19. Егорова Н.И., Курников Г.Ю., Бабаев A.A., Новиков В.В. Сывороточный уровень растворимых молекул межклеточной адгезии при урогенитальном хламидиозе. // Цитокины и воспаление. 2003. -Т.2. - №2. - С.32-36.

20. Жабко А.Н., И.В. Молчанов, В.П. Санников. Современный подход в терапии хронических воспалительных процессов: Методические рекомендации для врачей. МО РФ ГГПИ им. В.Г. Короленко Глазов,I2003.-53с.

21. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б, Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск: РАМН, Сибирское Отделение. - 1993. - 181С.

22. Зубеев П.С., Страхов A.B., Максимычев В.Н., Мотылев И.М. Иммунопрофилактика гнойно-септических осложнений препаратом Деринат при хирургическом лечении калькулезного холецистита // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2007. - № 5. - С.56-59.

23. Иванов М.В., Воскресенская О.Н., Захарова Н.Б. Эндотелиальная дисфункция и процессы апоптоза в патогенезе когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией // Бюллетень сибирской медицины. 2009. - № 1 (2). - С.27-32.

24. Калинина Е.П. Оценка иммунотропного действия антиоксидантного препарата "Мексидол" при лечении больных хронической обструктивной болезнью легких. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - приложение 1.

25. Каплина Э. Н. Некоторые итоги клинического применения Дерината с 1976 по 2000 гг. // Материалы I Всероссийской конференции «Использование препарата Деринат в различных областях медицины». -М. 2000. - С.3-6.

26. Кетлинский С.А., Калинина Н.И. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. // Иммунология. 1995. - №3. -С.30-44.

27. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург. - 1992. - 256с.

28. Клинические рекомендации. Пульмонология / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: ГЭОТAP-Медиа. 2005. - С.171-222.

29. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1. - №1. - С.5-8.

30. Козлов В.А., Громыхина Н.Ю. Интерлейкин-1: роль в иммунитете.// Иммунология. 1987. - №4. - С.24-30.

31. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии. Учебное пособие. Н.Новгород. 2000. - 24С.

32. Кострова Т. О. Патогенетическая значимость нарушений балансацитокинов и эффективность их коррекции у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Автореф. дис. . к-та. мед. наук. Кемерово. - 2007. - 23с.

33. Кострова Т.О. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в развитии патологии бронхолегочной системы // Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы: тез. докл. межрегиональной конф. Кемерово, 2005. - С.34-37.

34. Кузьмина Е.И. Перекисное окисление липидов в комплексной оценке гиперлипопротеидемий. Дис. канд.биол.наук. Горький. - 1985. -154С.

35. Кулаков В.В., Коробко А.Г., Пинегин Б.В. Влияние некоторых цитокинов на цитостатическую и цитотоксическую функцию нейтрофилов периферической крови человека. // Иммунология. 1997. -№3. -С.48-50.

36. Лебедев, К.И., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение)о Москва: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА.-2003.-443с.

37. Лев Н.С. Патогенетическая роль NO при бронхиальной астме. // Рос. вес. перинат. и пед. 2000. - Т.45. - №4. - С.48-51.

38. Левин C.B., Долгушин И.И. Содержание CD-лимфоцитов в переферической крови больных ХОБЛ. // Известия Челябинского научного центра. 2006. - вып.З(ЗЗ). - С. 140-141.

39. Макарова, О.П., Шишкина Л.Н., Огиренко А.П., Насонова С.М., Чувакин С.Г. Клеточные реакции в легких при обострении хронических заболеваний органов дыхания // Пульмонология. 2001. - №2. - С.44-47.

40. Максимова A.B. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы при бронхиальной астме у детей: Дис. канд. биол. наук: Н. Новгород. 2006. - 161с.

41. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль NO в регуляции основных систем организма. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1997. - № 1. - С.49-55.

42. Мануйлов, Б.М. Регулирующая роль легких и других органов в генерации активных форм кислорода лейкоцитами, их фагоцитарной активности и механизмы этого явления в норме и патологии: Дис. д-ра биол. наук. М., 1994. - 241с.

43. Маянский А.Н., Маянский Д.Н Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск:Наука.Сиб.отделение, 1989. 344С.

44. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. - 272с.

45. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении. // Успехи современной биологии. 1997. - Т. 117. - Вып.2. - С. 155-171.

46. Механизмы воспаления бронхов и легких и противоспалительная терапия. Под общей редакцией заслуженного деятеля науки Российской Федерации, профессора Г.Б.Федосеева. Санкт-Петербург: «Нормед-Издат».- 1998.-С.688.

47. Новиков А.К. Уровень активных форм кислорода в венозной крови у пациентов с обструктивными заболеваними легких как критерий эффективности проводимой фармакотерапии. Автореферет дисс.канд. мед.наук, Москва. 2009. - 101 с.

48. Новиков В. В., Барышников А. Ю., Караулов А. В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. // Иммунология.2007. № 4. - С.249-253.

49. Новиков В. В., Караулов А. В., Барышников А. Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. Москва: МИА.2008. 243с.

50. Новиков В. В., Караулов А. В., Барышников А. Ю., Кравченко Г. А., Бабаев А. А., Гостюжова Е. А. Особенности структурного состояния пула растворимых форм мембранных антигенов клеток иммуннойсистемы. // Молекулярная медицина. 2009. - №4. - С.27-33.

51. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток // Вопр. гематол. 1996. - №6. - С.40-43.

52. Новиков В.В., Добротина H.A., Бабаев A.A. Иммунология. Учебное пособие. Н. Новгород: Изд-во ННГУ. - 2005. - 212с.

53. Новиков В.В., Трофимова Н.М., Жильцова М.А. и др. Сравнение действия иристана и неполного адъюванта Фрейнда на формирование асцита мышей-носителей гибридомных клеток // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - №7. - С.530-532.

54. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина. 1995. - 26с.

55. Парахонский А.П. Иммунные нарушения при нервных заболеваниях // Современные наукоемкие технологии. 2007. - № 5. - С.32-35.

56. Подколзин A.A., Меграладзе А.Г., Донцов В.И., Арутюнов С.Д., Мрикаева О.М., Жукова Е.А. Активные формы кислорода в реакциях повреждения биомолекул // Профилактика старения. 2000. - № 3. -С. 17-30.

57. Постникова Л.Б. Иммуно-биохимические механизмы системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Нижний Новгород. 2005. — 29с.

58. Прибылова H.H. Сироткин С.А., Прибылов С.А., Панфилов В.И., Маслова Т.А., Неронов А.Ф. Цитокины и легочная гипертензия при ХОБЛ. // Успехи современного ествествознания. 2005. -№5. — С.113.

59. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. М. 1986. - Т.18. -136С.

60. Респираторная медицина. Руководство. Под ред. Чучалина А.Г. -М. :ГЭОТАР-Медиа. 2007. Т.1. - 800с.

61. Романюк Ф.П., Калинина Н.М., Жерносеков И.И., Черная Н.Л., Мокеева

62. М.В., Кузнецова Т.Д., Катаева О.В. Иммуннореабилитация часто и длительно болеющих детей // Медлайн-экспресс. 2007. - № 6 (194). -С.49-52.

63. Романюк Ф.П., Калинина Н.М., Жерносеков И.И. Отчёт о научно-исследовательской работе, об эффективности иммуномодулятора Деринат у детей, подверженных частым респираторным инфекциям (часто болеющие дети). С.-Петербург, МАПО. - 2008 г. - С. 15.

64. Рыжов C.B., Новиков В.В. Современные представления о механизмах апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - №3. -С.5-11.

65. Сергеева Л.П. Взаимосвязь показателей перекисного окисления липидов плазмы крови и индуцированной мокроты при ХОБЛ. Материалы Всероссийской 68-ой итоговой студенческой конференции им. Н.И.Пирогова. Томск. - 2009. - С.301.

66. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека. // Иммунология 1998. - №3. - С.9-17.

67. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология. 1998. - №6. - С.3-8.

68. Симбирцев A.C. Цитокины медиаторы защитных реакций. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1. - №2. - С.38-39.

69. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. - 2002. - №1. - С.4-11.

70. Соломон X. Снайдер, Дейвид С. Бредт. Биологическая роль окиси азота. // В мире науки. 1992. - № 7. - С. 16-24.

71. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - Т.1. -№4. - С.21-22.

72. Степанищева Л. А. Хроническая обструктивная болезнь легких. Программа реабилитации для рабочих машиностроительного предприятия. Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия». - 2005. - 119с.

73. Сюрин С.А. Состояние процессов перекисного окисления липидов при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких.

74. Экология человека. 2007. - №4. - С. 13-16.

75. Татарский А.Р., Бабак С.Л., Кирюхин A.B., Баскаков A.B. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. 2004. - Т.6. - № 4. -С. 16-25.

76. Учасова Е.Г. Активность калликреин-кининовой системы и перекисное окисление липидов мокроты при ХОБЛ. Материалы Всероссийской 65-и итоговой студенческой научной конференции им. Н.И.Пирогова. -Томск. 2006. - С.223-224.

77. Фархутдинов У.Р., Фархутдинов Ш.У. Эффективность иммунокорригирующей терапии у больных хронической обструктивной болезни легких. // Пульмонология. 2008. - №5. - С.66-70.

78. Филиппова Н. А., Каминская Л. Ю., Михаленкова И. В. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 8. - С.3-8.

79. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека. // Иммунология. 2001. - №3. — С.4-12.

80. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. -М.:Медицина. 2000. - 432С.

81. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. Фармарус Принт. Москва. -2005. - 28 с.

82. Харитонов С.А., Барнс П.Дж., Чучалин А.Г. Окись азота (NO) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии. // Пульмонология. -1997. № 3. - С.7-12.

83. Чазова И. Е. Современные подходы к лечению хронического легочного сердца // Рус. мед. журнал. 2000. - №2. - С.83-86.

84. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен. // Цитокины и воспаление. 2002. -Т.1.-№2.-С.17.

85. Чернов В.Н. Применение Дерината в хирургии. Пособие дляпрактикующих врачей. ЗАО ФП «Техномедсервис». 2008. - С. 60.

86. Чучалии А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. М.: Медицина. - 2001. - 40 с.

87. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. СПб.: Невский диалект. 1998. - 510 с.

88. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. 2001. - №2. - С. 1-9.

89. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Тер.архив. 1997. - №6. - С.3-9.

90. Щепеткин И.А., Чердынцев Н.В., Васильев Н.В. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами. // Иммунология. 1994. - № 4. - С.4-6.

91. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. - №6. - С.10-12.

92. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608с.

93. Ярилин А.А., Добротина Н.А. Введение в современную иммунологию. -Н.Новгород: ННГУ. 1997. - 238с.

94. Aaron S.D., Angel G.B., Lunau К., Wright М., Fex С. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir .Crit. Care Med. -2001.-V. 163. №2. - P.349-355.

95. Abraham D. Role of endothelin in lung fibrosis // Eur Respir Rev. 2008. -vol.17. -№.109. - P.145-150.

96. Addison C.L., Daniel Т.О., Burdick M.D. et al. The CXC chemokine receptor 2, CXCR2, is the putative receptor for ELR+ CXC chemokine-induced angiogenic activity // J. Immunol. 2000. - V.165. - P.5269-5277.

97. Agacdiken A. The effects of antioxidants on exercise-induced lipid peroxidation in patients with COPD // Respirology. 2004. - V.9. - N1. -P.38-42.

98. Agusti A., MacNee W., Donaldson K., Cosio M. Hypothesis: does COPDhave an autoimmune component? // Thorax. 2003. - №38. - P.832-834.

99. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J., Busquet X. Systemic inflammation in chronic respiratory disease. // Eur. Respir. Mon. 2003. - № 24. - P.46-55.

100. Agusti A.G., Villaverde J.M., Togores B., Bosch M. Serial measurements of exhaled nitric oxide during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir J. 1999. - V.4. - P.523-528.

101. Agusti AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonaiy disease. // Proc Am Thorac Soc. 2005. - V.2(4). - P.367-370.

102. Albanese J., Meterissian S., Kontogiannea M. et al. Biologically active Fas antigen and its cognate ligand are expressed on plasma membrane-derived extracellular vesicles // Blood. 1998. - Vol. 91. - P.3862-74.

103. Aldonyte R., Eriksson S., Piitulainen E., Wallmark A., Janciauskiene S. Analysis of systemic biomarkers in COPD patients.// COPD. 2004. -V.l(2).-P. 155-64.

104. Alessio M., Roggero S., Funaro A. et al. CD38 molecule: structural and biochemical analysis on human T lymphocytes, thymocytes, and plasma cells // J. Immunol. 1990. - Vol. 145. - P.878-84.

105. Amirghofran Z., Sheikhi A.K., Kumar P.V., Saberi Firouzi M. Soluble HLA class I molecules in malignant pleural and peritoneal effusions and its possible role on NK and LAK cytotoxicity // J Cancer ResClin Oncol.2002. V128. - P.443-448.

106. Aoshiba K, Yokohori N, Nagai A. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and emphysematous changes. // Am J Respir Cell Mol Biol.2003. V.28(5). - P.555-62.

107. Arase H., Arase N., Saito T. Fas-mediated cytotoxicity by freshly isolated natural killer cells // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - P.1235-8.

108. Araya J., Cambier S., Markovics J.A., et al. Squamous metaplasia amplifies pathologic epithelial-mesenchymal interactions in COPD patients.// J Clin Invest. 2007. - V. 117. - P.3551-3562.

109. Arend W.P., Malyak M., Guthridge C.J., Gabay C. Interleukin-1 receptor antagonist: role in biology. // Ann. Rev. Immunol. 1998. - № 16. - P. 2755.

110. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review. // Curr Opin Pulm Med. -2000. Vol. 6. - № 1. - P.21 -25.

111. Balbi B., C. Bason, E. Balleari, F. Fiasella. Increased bronchoalveolar granulocytes and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor during exacerbations of chronic bronchithis // Eur. Respir. J. 1997. - №10. -P.846-850.

112. Balint B., Kharitonov S.A., Hanazawa T., Donnelly L.E., Shah P.L., Hodson M.E., Barnes P.J. Increased nitrotyrosine in exhaled breath condensate in cystic fibrosis // Eur Respir J. 2001. - V. 17. - P. 1201 -07.

113. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. // Nature. 1998. - V.392. - P.245-252.

114. Barnes P.J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The New England Journal of Medicine. 2000. - V 343. - P.269-280.

115. Barnes P.J. The Cytokine Network in Chronic Obstructive Pulmonary Disease American // Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. -2009. Vol. 41. -P.631-638.

116. Barnes P.J. New concepts in chronic obstructive pulmonary disease // Annu. Rev. Med. 2003. - №54. - P. 113-129.

117. Barnes P.J., Cosio M.G. Cells and mediators of chronic obstructive pulmonary disease // Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Edited by N.M. Siafakas. European Respiratory Society Monograph. 2006. - Vol. 38. - P.130-158.

118. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellularmechanisms // Eur Respir J. 2003. - V.22. -P.672-688.

119. Barnes P.J., Liew F.Y. Nitric oxide and asthmatic inflammation. // Immunol Today. 1995. - V.16. - P.128-130.

120. Barnes P.J., Cosio M.G. Characterization of T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. // PLoS Med. - 2004. - V. 1. - P. 1 -20.

121. Barnes P.J. Alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2004. - V.50. - P.OL6271. OL637.

122. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. // Pharmacol Rev. 2004. - № 56. - P.515-548.

123. Barnes P.J. Cytokine modulators as novel therapies for airway disease. // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18. - №34. - P.67-77.

124. Barnett C.C., Moore E.E., Moore F.A., Carl V.S., Biffl W.L: Soluble ICAM-1 (sICAM-1) provokes PMN elastase release // Journal of Surgical Research. -1996.-V.63.-P.6-10.

125. Barral-Netto M., Barral A., Santos S.B. et al. Soluble IL-2 receptors as an agent of serum-mediated suppression in human visceral leislimaniasis. // J. Immunol. 1991. - Vol.147. - P.281-284.

126. Becher G., Winsel K., Beck E., Neubauer G., Stresemann. Breath condensate as a method of noninvasive assessment of inflammation mediators from the lower airways ERS // Annual Congress, 2002, September 14-18. Stockolm.

127. Beeh K.M, Kornmann O, Buhl R, Culpitt SV, Giembycz MA, Barnes PJ. Neutrophil chemotactic activity of sputum from patients with COPD: role of interleukin 8 and leukotriene B4. // Chest. 2003. - V.123. - P.1240-1247.

128. Berridge M. J. Lymphocyte activation in health and disease. // Crit. Rev. Immunol. 1997.- V.17.-P.155-178.

129. Bhowmik A., Seemungal T.A, Donaldson G.C., Wedzicha J.A. Effects of exacerbations and seasonality on exhaled nitric oxide in COPD. // Eur Respir J. 2005. - V.26. - P. 1009-1015.

130. Bleijs D.A., Geijtenbeek T.B., Figdor C.G. et al. DC-SIGN and LFA-1: a battle for ligand // TRENDS in Immunology. 2001. - Vol.22. - №8. -P.457-463.

131. Bowler R.P., Crapo J.D. Oxidative stress in allergic respiratory diseases. I I J Allergy Clin Immunol. 2002. - V.l 10. - P.349-356.

132. Boyano M.D., Garcia-Vazquez M.D., Gardeazabal J. et al. Serum-soluble IL-2 receptor and IL-6 levels in patients with melanoma // Oncology. 1997. -Vol. 54.-P. 400.

133. Brieva J.A., Villar L.M., Leoro G. et.al. Soluble HLA class I antigen secretion by normal lymphocytes: relationship with cell activation and effect of interferon-gamma // Clin.Exp.Immunol. 1990. - Vol.82. - №2. - P.390-395.

134. Bromley S.K., Burack W.R., Johnson K.G. et al. The immunological synapse // Annu.Rev.Immunol. 2001. - Vol.19. - P.375-396.

135. Buckle A.M., Hogg N. Human memory T-cells express intercellular adhesion molecule-1 which can be increased by interleukin-1 and interferon-y // Europ.J.Immunol. 1990. - №20. - P.337-341.

136. Bui M.H., Sauty A., Collet F., Leuenberger P. Dietary vitamin C intake and concentrations in the body fluids and cells of male smokers and nonsmokers. // J Nutr. 1992. - V.122. - P.312-336.

137. Burge S., Wedzicha J.A. COPD exacerbations: definitions and classifications // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - №41. - P.46-53.

138. Calikoglu M., Tamer L., Calikoglu I., Atis S., Ulubas B., Ercan B.2 Oxidative Stress and Products of Nitric Oxide Metabolism in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and in Healthy Smokers // Turkish Respiratory Journal. 2002. - V.3 (1). - P.24-27.

139. Carlos T.M., Harlan J.M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules // Blood. 1994. - V.84. - P.2068-2101.

140. Carratu P., Scoditti C., Maniscalco M. et al. Exhaled and arterial levels of endothelin-1 are increased and correlate with pulmonary systolic pressure in COPD with pulmonary hypertension. // BMC Pulm Med. 2008. - V.5. -P.840-848.

141. Carter A.B., Monick M.M., Hunninghake G.W. Lipopolysaccharide-induced

142. NF-kB activation and cytokine release in human alveolar macrophages is PKC-independent and TK- and PC-PLC-dependent. // Cell. Mol. Biol. -1998. V.18. - P.384-391.

143. Cascino I., Fiucci G., Papoff G. et al. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecule are produced by alternative splicing // J.Immunol. 1995. - Mar. 15. - № 154 (6). - P.2706-13.

144. Champagne B., Tremblay P., Cantin A., Pierre Y.S. Proteolytic cleavage of ICAM-1 by human neutrophil elastase 1 // J.Immunology. 1998. - Vol.161. -P.6398-6405.

145. Chang R.H., Feng M.H., Liu W.H., Lai M.Z. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes. // Immunology. 1997. - Y.90. -P.364-369.

146. Chapman K.R., Mannino D.M., Soriano J.B. Epidemiology and coasts of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. - 27. -P. 188-207.

147. Chazan R. Increased proportion of Fas positive CD8+ cells in peripheral blood of patients with COPD // Respiratory Medicine. 2007. - V.101 (6). -P.1338-1343.

148. Chen Y., Hanaoka M., Droma Y., Chen P., Voelkel N.F., Kubo K. Endothelin-1 receptor antagonists prevent the development of pulmonary emphysema in rats. // Eur Respir J. 2010. - V.35. - P.904-912.

149. Chen B., Feng Y., Li S., et al Clinical usefulness of serum IFN-y level in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999. - V.30. - P.304-305.

150. Christ-Crain M., Muller B. Biomarkers in respiratory tract infections: diagnostic guides to antibiotic prescription, prognostic markers and mediators // Eur Respir J. 2007. - V.30. - P.556-573.

151. Chrysofakis G, Tzanakis N, Kyriakoy D, et al. Perforin expression and cytotoxic activity of sputum CD8+ lymphocytes in patients with COPD. // Chest. 2004. - V. 125. - P.71-76.

152. Chung K.F., Adcock I.M. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction. // ERS Journal. 2008. - № 6 -P.1334-1356.

153. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. // Eur.

154. Respir. J. 2001. - Vol. 18. - №34. - P.50-59.

155. Claus R., Hausmann S., Zavazava N. et al. In vitro effects of solubilized HLA-DR-role in immunoregulation? // Cell.Immunol. 1994. - Vol.155. -№2. - P.476-485.

156. Clini E., Bianchi L., Pagani M., Ambrosino N. Endogenous nitric oxide in patients with stable COPD: correlates with severity of disease. // Thorax. -1998. V.53. - P.881-883.

157. Collet J.P., Ducruet T., Haider S., et al. Economic impact of using an immunostimulating agent to prevent severe acute exacerbations in patient with chronic obstructive pulmonary disease. // Can Respir J. 2001. - V.8. -P.27-33.

158. Collet J.P., Shapiro S., Ernst P., et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 1997. -V.156(6). -P.1719-1724.

159. Conner E.R., Ware L.B., Modin G., Matthay M. Elevated pulmonary edema fluid concentrations of soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with acute lung injury. // Chest. 1999. - V.l 16 (1). - P.83S-84S.

160. Corradi M., Majori M., Cacciani G.C., Consigli G.F., de Munan E., Pesci A. Increased exhaled nitric oxide in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. 1999. - V.54. - P.572-575.

161. Corradi M., Montuschi P., Donnelly L.E., Pesci A., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Increased nitrosothiols in exhaled breath condensate in inflammatoryairway diseases. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - V.163. - P.854-858.

162. Corradi M., Pesci A., Casana R., Alinovi R., Goldoni M., Vittoria Vettori M., Cuomo A. Nitrate in exhaled breath condensate of patients with different airway diseases. // Nitric Oxide. 2003. - V.8(l). - P.26-30.

163. Corradi M., Rubinstein I., Andreoli R., et al. Aldehydes in exhaled breath condensate of patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 2003. - V.167. - P. 13 80-1386.

164. Cosio M.G. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. // Eur. Respir. J. 2004. - №24. -P.3-5.

165. Cosio MG., Majo J. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. // Chest. 2002. - №121. - P. 160-165.

166. Cosio M.G. T-lymphocytes. In: Barnes PJ, ed. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: // Cellular and Molecular Mechanisms. New York, Taylor & Francis Group, 2005: pp.321-325.

167. Deaglio S., Mehta K., Malavasi F, Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and receptors // Leukemia Research. 2001. - Vol.25. - P. 1-12.

168. Dekhuijzen P.N., Aben, I. Dekker, L.P. Aarts, P.L. Wielders Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and un stable chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. -№154. -P.813-816.

169. Demaria K.M., Schwab R., Gottesman S.R., Bushkin Y. Soluble beta 2-microglobulin-free class I heavy chains are released from the surface of activated and leukemia cells by metalloprotease // J.Biol.Chem. 1994.1. Vol. 269. P.6689-6694.

170. Demedts I.K., Demoor T., Bracke K.R., Joos G.F., Brusselle G.G. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary. // Respiratory Research. 2006. - V.7. - P.53.

171. Demedts I.K., Bracke K.R., Van Pottelberge G., et al. Accumulation of dendritic cells and increased CCL20 levels in the airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. -2007. V.175. -P.998-1005.

172. Di Mango E., Ratner A.J., Bryan R., Tabibi S., Prince A. Activation of NF-kB by adherent Pseudomonas aeruginosa in normal and cystic fibrosis respiratory epithelial cells. // J. Clin. Investig. 1998. - V. 101. - P.2598-2605.

173. Di Stefano A., Capelli A., Lusuaardi M., Caramori G., Balbo P. Decreased T lymphocyte infiltration in bronchi biopsies of subjects with severe chronic obstructive pulmonary disease. // Clin. Exp. Allergy. 2001. - №31. -P.893-902.

174. Di Stefano A., Caramori G., Capelli A., et al. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir J. -2004. V.24. - P.78-85.

175. Di Stefano A., Caramori G., Oates T., et al. Increased expression of nuclear factor-kappaB in bronchial biopsies from smokers and patients with COPD. // Eur Respir J. 2002. - V.20. - P.556-563.

176. Di Stefano A., Capelli A., Lusuardi M, et al.Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers. // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - V. 158. - P. 1277-1285.

177. Diederik A.B., Binnerts M.E., van Vliet S.J. et al. Low-affinity LFA-l/ICAM-3 interaction augment LFA-l/ICAM-1-mediated T-cell adhesion and signaling by redistribution of LFA-1 // J.Cell Science. 2000. -№113.-P.391-400.

178. Dinakar C., Malur A., Raychaudhuri B., Buhrow L.T., et al. Differential regulation of human blood monocyte and alveolar macrophage inflammatory cytokine production by nitric oxide. //An Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol.82. - №2.-P.217-222.

179. Domagala-Kulawik J., Maskey-Warzechowska M., Hermanowicz-Salamon J., Chazan R. Expression of macrophage surface markers in induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease. // J Physiol Pharmacol. 2006. - V.57 (4). - P.75-84.

180. Donaldson G.C., Seemungal T.A., Patel I.S., et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. // Chest. -2005. V.128. - P. 1995-2004.

181. Donaldson K., Rahman I., MacNee W. An investigation of the role of glutathione in the increased epithelial permeability induced by cigarette smoke in vivo and in vitro. // Am J Respir Crit Care Med. 1994. - V.149. -P.1518-1525.

182. Drath D.B., Larnovsky M.L., Huber G.L. The effects of experimental exposure to tobacco smoke on the oxidative metabolism of alveolar macrophages. // J Reticul Soc. 1970. - V.25. - P.597-604.

183. Dries D.J., Perry J.F. Interferon-y: titration of inflammation. // Crit Care Med. 2002. - V.30. - P. 1663-1164.

184. Effros R.M., Peterson B., Casaburi R., Su J., Dunning M., Torday J., Biller J., Shaker R. Epithelial lining fluid solute concentrations in chronic obstructive lung disease patients and normal subjects. // J Appl Physiol. -2005. V.99(4). - P. 1286-92.

185. Efthimiadis A. Methods of sputum processing for cell counts, immunocytochemistry and in situ hydridisation / A. Efthimiadis, A. Spanello, Q. Hamid, M.M. Kelly, M. Linden, R. Louis // Eur. Respir. J. 2002. - №20. -P.19-23.

186. Emiel F. M. Wouters, Karin H. Groenewegen, Mieke A. Dentener and Juanita H. J. Vernooy. Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. -2007. -V.4. -P.626-634.

187. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. // Free Radic Biol Med.-1991.-V.ll.-P.81-128.

188. Fairclough L., Urbanowicz R.A., Corne J., Lamb J.R. Killer cells in chronic obstructive pulmonary disease //Clinical Science. 2008. - V.l 14. - P.533-541.

189. Floreani A.A., Wyatt T.A., Stoner J., et al. Smoke and C5a induce airway epithelial ICAM-1 and cell adhesion. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. -V.29. -P.472-482.

190. Folkerts G., Kloek J., Muijsers R.B., Nijkamp F.P. Reactive nitrogen and oxygen species in airway inflammation. // Eur J Pharmacol. 2001. - V.429. -P.251-262.

191. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R., et al. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease. // Pulm Pharmacol Ther. 2006. -V.19. - P.189-199.

192. Freeman C.M., Curtis J.L., Chensue S.W. CC chemokine receptor 5 and CXC chemokine receptor 6 expression by lung CD8+ cells correlates with chronic obstructive pulmonary disease severity. // Am J Pathol. 2007. -V.171. -P.767-776.

193. Fucuda Y., Nakano I., Katano Y. et al. Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 and soluble vascular cell adhesion molecule-1 in asymptomatic carriers of hepatitis C-virus // J.Int.Med.Res. 1998. - Vol.26. -№6. -P.313-318.

194. Gadgil A., Zhu X., Sciurba F.C., Duncan S.R. Altered T-Cell Phenotypes in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. - V.3. - P.487-488.

195. Gearing A.J.H., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease. // Immunol Today. 1993. - V. 14.(10). -P.506-512.

196. Geraghty P., Greene C.M., O'Mahony M., O'Neill S.J., Taggart C.C. McElvaney Secretory leucocyte protease inhibitor inhibits Interferon-y-induced cathepsin S expression // Journal of biological chemistry. 2007. -V.282 (46). -P.33389-33395.

197. Gerber H.P., Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins BCL-2 and A1 in vascular endothelial cells.// J. Biol. Chem. 1998. - V.273. - P.13313-13316.

198. Gerritsen W.B., Asin J., Zanen P., van den Bosch J.M., Haas F.J. Markers of inflammation and oxidative stress in exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients. // Respir Med. 2005. - V.99(l). - P.84-90.

199. Gho Y.S., Kleinman H.K., Sosne G: Angiogenic activity of human soluble intercellular adhesion molecule-1. // Cancer Research. 1999. - V.59. -P.5128-5132.

200. Gilmour P.S., Rahman I., Donaldson K., MacNee W. Histone acetylation regulates epithelial IL-8 release mediated by oxidative stress from environmental particles.// Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol. 2003. -V.284. - P.L533-L540.

201. Gingo M.R., Silveira L.J., Miller Y.E., Friedlander A.L., Cosgrove G.P., Chan E.D., Maierand L.A., Bowler R.P. Tumor necrosis factor gene polymorphism are associated with COPD // ERJ. 2008. - vol.31. - no 5. -P.1005-1012.

202. Global initiative for chronic obstructive lung disease (Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD). 2006. - 88p.

203. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). National Heart, Lung, And Blood Institute. Publication. 2001 (Updated 2003) - 96 P

204. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease. Date last accessed: June 30. 2007.

205. Grimaldi J.C., Balasubramanian S., Kabra N.H. et al. CD38-mediated ribosylation of proteins // J. Immunol. 1995. - Vol. 155. - P.811-817.

206. Grove A.K., Bergemann R., Keller R. Preventive treatment of chronic bronchitis: a cost-effectiveness analysis for an immunoactive bacterial extract in Switzerland. // BMJ Economics. 1996. - V.10. - P. 1-14.

207. Grumelli S., Corry D.B., Song L., Green L., Huh J., Hacken J., Espada R., Bag R., Lewis D.E., Kheradmand F. An immune basis for lung parenchymal destruction in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema. // PLoS Med. 2004. - V. 1. - P.75-82.

208. Guidot D.M., Steven E.E., Repin M.J. Intratracheal but not intravascular interleukin-1 caused acute edematous injury in isolated neutrophil-perfused lung through an oxygen radical-mediated mechanism // J. Lab. clin. Med. -1994.-№123.-P.605-609.

209. Gustafsson L.E., Leone A.M., Persson M., Wthiund N.P., Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, quinea pigs and humans. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol.181. - №12. -P.852-857.

210. Habib M.P., Do B.K.Q., Clements N.C., Garewal H.S. Fall in exhaled ethane (EE) in smokers after antioxidants associated with preserved lung function (abstract). // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V. 153. - A740.

211. Hammond K. J., Kronenberg M. Natural killer T cells: natural or unnatural regulators of autoimmunity? // Curr. Opin. Immunol. 2003. - V.15. -P.683-689.

212. Harris E.S., Mclntyre T.M., Prescott S.M., Zimmerman G.A. The leukocyte integrins // J Biol Chem. 2000. - V.275. - P.23409-23412.

213. Hausmann R., Zavazava N., Steimann J., Muller-Ruchholts W. Interaction of papain-digested HLA class I molecules with human alloreactive cytotoxic T lymphocytes (CTL) // Clin. Exp.Immunol. 1993. - V.91. - P. 183.

214. Hausmann S., Claus R., Buchwald S. et.al. Quantitation of soluble HLA-DR antigens in human serum and other body fluids // Beitr. Infusionsther Transfusionsmed. 1994. - Vol.32. - P.281-287.

215. Hauss P., Selz F., Cavazzana-Calvo M., Fischer A. Characteristics of antigen-independent and antigen-dependent interaction of dendritic cells with CD4+ T cells // Eur J Immunol. 1995. - V.25. - P.2285-2294.

216. Hayflick J.S., Stine J., Fox R. et al. Functional mapping of the cytoplasmic region of intercellular adhesion molecule-3 reveals important roles for serine residues // J.Biol.Chem. 1997. - Vol.272. - №35. - P.22207-22214.

217. Heaney M. L., Golde D.W. Soluble cytokine receptors // Blood. 1996. -Vol. 87, № 3. - P.847-857.

218. Hebert M.J., Masse M., Vigneault N. et al. Soluble Fas is a marker of coronary artery disease in patients with end stage renal disease // Am. J. Kidney. Dis. 2001. - Vol. 38. - P. 1271-6.

219. Hellermann G.R., Nagy S.B., KongX., Lockey R.F., Mohapatra S.S. Mechanism of cigarette smoke condensate-induced acute inflammatory response in human bronchial epithelial cells. // Respir Res. 2002. - V.3. -P.22.

220. Henson P. M., Cosgrove G.P., Vandivie R. W. State of the Art. Apoptosis and Cell Homeostasis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. - V.3. - P.512-516.

221. Ho A.D., Maruyama M., Maghazachi A. et al. Corringham RET: Soluble CD4, soluble CD8, soluble CD25, lymphopoeticrecovery and endogenous cytokines after high dose chemotherapy and blood stem cell transplantation // Blood. 1994. - Vol. 84. - P.3550-3557.

222. Hocher B., Schwarz A., Fagan K.A., et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice. // Am J Respir Cell Mol Biol. -2000. V.23. - P. 19-26.

223. Hodge S., Hodge G., Ahern J., Jersmann H., Holmes M., Reynolds P.N. Smoking alters alveolar macrophage recognition and phagocytic ability: implications in chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2007. - V.37. - P.748-755.

224. Hodge S., Hodge G., Nairn J., Holmes M., Reynolds P.N. Increased airway granzyme b and perforin in current and ex-smoking COPD subjects. // COPD. 2006. - V.3. - P. 179-187.

225. Hodge S.J., Hodge G.L., Reynolds P.N., Scicchitano R., Holmes M. Increased production of TGF-P and apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003. -V.285. - P.L492-L499.

226. Hodge S., Hodge G., Holmes M., Reynolds P.N. Apoptosis in COPD // Current Respiratory Medicine Reviews. 2005. - V. 1. - P.33-41.

227. Hodge S., Hodge G., Scicchitano R., et al Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithelial cells. // Immunol Cell Biol. 2003. - V.81. - P.289-296.

228. Hogg N., Henderson R., Leitinger B., McDowall A., Porter J., Stanley P. Mechanisms contributing to theactivity of integrins on leukocytes // Immunological Reviews. 2002. - Vol.186. - P.l64-171.

229. Hogg J.C. Role of latent viral infections in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - V. 164(10). -P.S71.-S75.

230. Hogg J.C. Viral infection and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - V.164. -P.1555-1556.

231. Huang A., Quinn H., Glover C. et al. The presence of interleukin-2 receptor alpha in the serum of colorectal cancer patients is unlikely to result only from T cell up-regulation // Cancer Immunol. Immunother. 2002. - Vol. 51. -P.53-57.

232. Huang F.P., Niedbala W., Wei X.Q., Xu D., Feng G.J., Robinson J.H., Lam C., Liew F.Y. Nitric oxide regulates Thl cell development through the inhibition of IL-12 synthesis by macrophages. // Eur J Immunol. 1998. -V.28. P.4062-4070.

233. Imai K., Mercer B.A., Schulman L.L., Sonett J.R., D'Armiento J.M. Correlation of lung surface area to apoptosis and proliferation in human emphysema. // Eur Respir J. 2005. - V.25(2). - P.250-8.

234. Ishii Y., Kitamura S. Soluble intercellular adhesion molecule-1 as an early detection marker for radiation pneumonitis. // Eur Respir J. 1999. — V.13. -P.733-738.

235. Ishikura H., Takahashi C., Kanakawa K. et al. Cytokine regulation of ICAM-1 expression on human renal tubular epithelial cells in vitro // Transplantation. 1991. - №51. - P. 1272.

236. Jain-Vora S., Wert S.E., Temann U.A., Rankin J.A., Whitsett J.A. Interleukin-4 alters epithelial cell differentiation and surfactant homeostasis in the postnatal mouse lung. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. - V.17. -P.541-551.

237. Janssen L.J., Catalli A., Helli P. The pulmonary biology of isoprostanes. // Antioxid Redox Signal. 2005. - V.7. - P.244-255.

238. Jazrawi E., Cosio B.G., Barnes P.J., Adcock I.M. Inhibition of IKK2 and JNK differentially regulates GM-CSF and IL-8 release in epithelial cells and alveolar macrophages. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V.167. -P.798.

239. Jong J.W., Belt-Gritter B., Koeter G.H., Postma D.S. Peripheral blood lymphocyte cell subsets in subjects with chronic obstructive pulmonary disease: association with smoking, IgE and lung function. // Respir. Med. -1997. V.91. - P.67-76.

240. Jorens P.G., Van Overveld FJ., Bult H., Veremire P.A., Herman A.G. L-Arginine dependent production of nitrogen oxides by rat pulmonary macrophages. // Eur J Pharmacol. 1991. - V.200. - P.205-209.

241. Jorens P.G., Van Overveld F.J., Vermeire P.A., Bult H., Plerman A.G.

242. Synergism between interleukin-lp and interferon-y, an inducer of nitric oxide synthase, in rat lung fibroblasts. // Eur J Pharmacol. 1992. - V.224. - P.7-12.

243. Kanazawa H., Shiraishi S., Hirata K., Yoshikawa J. Imbalance between levels of nitrogen oxides and peroxynitrite inhibitory activity in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2003. - V.58. - P.106-109.

244. Kasahara Y., Tuder R.M., Taraseviciene-Stewart L., Le Cras T.D., Abman S., Hirth P.K., Waltenberger J., Voelkel N.F. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema. // J Clin Invest. 2000. -V. 106(11). -P.1311-9.

245. Keatings V.M., Collins P.D, Scott D.V., Barnes P.J. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-№ 155. -P.449-453.

246. Kelm M. NO metabolism and breakdown. // Biochim Biophys Acta. 1999. - V.1411. -P.273-289.

247. Kemeny D.M., Vyas M., Vukmanovic-Stejic M.J., Thomas A., Noble L. Loh. CD8 (+) T cell subsets and chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - № 160. - P.7-33.

248. Kharitonov S.A., P. J. Barnes Exhaled Biomarkers // Chest. 2006. - V.130. -P.1541-1546.

249. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Biomarkers of some pulmonary diseases in exhaled breath. // Biomarkers. 2002. - V.7(l). - P. 1-32.

250. Kilinc M., Saatci-Cekirge I., Karabudak R. Serial analysis of soluble intercellular adhesion molecule-1 level in relapsing-remitting multiple sclerosis patients during INF-betalb treatment // J.Interferon Cytokine Res. -2003.-Vol.23.-P.127-133.

251. Kim W.D., Kim W.S., Koh Y., Lee S.D., Lim C.M., Kim D.S., Cho Y.J. Abnormal heripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD. // Chest. 2002. - №122. - P.437-444.

252. Kirkham P.A., Spooner G., Rahman I., Rossi A.G. Macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils is compromised by matrix proteins modified by cigarette smoke and lipid peroxidation products. // Biochem Biophys Res Commun. 2004. - V.318. - P.32-37.

253. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. 11 Biochem. J. 1994. - Vol. 298. - №3. - P.249-258.

254. Koch A., Gaczkowski M., Sturton G., Staib P., Schinkôthe T., Klein E., Rubbert A. , Bacon K., WaPermann K., Erdmann E. Modification of surface antigens in blood CD8+ T-lymphocytes in COPD: effects of smoking // ERJ.- 2007. V.29. - no. 1. - P.42-50.

255. Kostikas K., Papatheodorou G., Psathakis K., Panagou P., Loukides S. Oxidative Stress in Expired Breath Condensate of Patients With COPD // Chest. 2003. - 124(4). -№1. - P. 1373-1380.

256. Krishna M.T., Chauhan A.J., Frew A.J., Holgate S.T. Toxicological mechanisms underlying oxidant pollutant-induced airway injury. // Rev Environ Health. 1998. - V.13. - P.59-71.

257. Krueger A., Fas S.C., Baumann S., Krammer P.H. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis // Immunological Reviews. 2003. -Vol. 193.-P. 58-69.

258. Kwon O.J., Au B.T., Collins P.D., Adcock I.M., Mak J.C., Robbins R.A., Baraniuk J.M., Chung K.F., Barnes P.J. Tumor necrosis factor-induced interleukin 8 expression in cultured human epithelial cells. // Am. J. Physiol.- 1994. V.l 1. - P.398-405.

259. Lams B.E, Sousa A.R, Rees P.J, Lee T.H. Immunopathology of the small-airway submucosa in smokers with and without chronic obstructivepulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - V.158. -P.1518-1523.

260. Langleben D., Dupuis J., Langleben I., Hirsch A.M., Baron M., Senecal J.L., et al. Etiology-specific endothelin-1 clearance in human precapillary pulmonary hypertension. // Chest. 2006. - V. 129. - P.689-95.

261. Lapenna D., de Gioia S., Mezzetti A., et al. Cigarette smoke, ferritin, and lipid peroxidation. // Am J Respir Crit Care Med. 1995. - V. 151. - P.431-435.

262. Lasher T.F. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. // Basic Research. Cardiol. 1993. - V.88(SI). - P.15-24.

263. Leckie M.J., Jenkins G.R., Khan J., Smith S.J., Walker C., Barnes P.J., Hansel T.T. Sputum T lymphocytes in asthma, COPD and healthy subjects have the phenotype of activated intraepithelial T cells (CD69+ CD 103+) // Thorax. 2003. - V.58. - P.23-29.

264. Lee S.-H., Goswami S., Grudo A., Song L.-Z., Bandi V., Goodnight-White S., Green L., Hacken-Bitar J., Huh J., Bakaeen F., et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. // Nat. Med. 2007.- V.13. P.567-569.

265. Leigh R., et al. Type 2 cytokines in the pathogenesis of sustained airway dysfunction and airway remodeling in mice. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2004. V.169. - P.860-867.

266. Leonardi A., et al. Effects of Th2 cytokines on expression of collagen, MMP-1, and TIMP-1 in conjunctival fibroblasts. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2003. V.44. - P.183-189.

267. Li H., Chen S. J., Chen Y. F., Meng Q. C., Durand J., Oparil S., Elton T. S. Enhanced endothelin-1 and endothelin receptor gene expression in chronic hypoxia // Journal of Applied Physiology. 1994. - vol. 77. - no.3. -P.1451-1459.

268. Lin J., Weiss A. T cell receptor signaling. // J. Cell Sci. 2001. - V.l 14. -P.243-244.

269. Linden A., Laam M., Anderson GP. Neutrophils, interleukin-17A and lung disease. //Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, №1. -P.159-172.

270. Lund F., Solvason N., Grimaldi J.C., Michael R.E. Parkhouse and maureen ho ward murine CD38: an immunoregulatory ectoenzyme // Immunology Today. 1995. - Vol. 16. - № 10. - P.469.

271. MacNee W., Rahman I. Is oxidative stress central to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? // Trends Mol Med. 2001. - V.7. -P.55-62.

272. MacNee W., Rahman I. Oxidants and antioxidant in COPD: therapeutic targets. // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - V.160. - P.S1-S8.

273. Macnee W. Neutrophil traffic and COPD // Eur. Resp. Rev. 1997. - Vol.7, №45. - P.240-242.

274. MacNee W. Oxidative stress and chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir Mon. 2006. - V.38. - P. 100-129.

275. MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. // Clin Chest Med. 2007. - V.28. - P.479-513.

276. MacNee W., Tuder R.M. New Paradigms in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease I // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2007. - V.6. - P.527-531.

277. Majo J., Ghezzo H., Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lung of smokers and their relation to emphysema. // Eur. Respir J. 2001. -№ 17. -P.946-953.

278. Majori M., Corradi M., Caminati A., Cacciani G., Bertacco S., Pesci A. Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. -V.103. -P.458-462.

279. Malerba M., Clini E., Cremona G., Radaeli A., Bianchi L., Corda L., Pini L., Ricciardolo F., Grassi V., Ambrosino N. Exhaled nitric oxide in patients with PiZZ phenotype-related al-anti-trypsin deficiency. // Respir Med. 2001. -V.95. -P.520-525.

280. Mallone R., Ferrua S., Morra M. et al. Characterization of a CD38-like 78-kDa soluble protein released from B cell lines derived from patients with X-linked agammaglobulinemia // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P.2821-2830.

281. Marini M., Carpi S., Bellini A., Patalano F., Mattoli S. Endothelin-1 induces increased fibronectin expression in human bronchial epithelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - V.220. - P.896.

282. Masubuchi T., Koyama S., Sato E., et al. Smoke extract stimulates lung epithelial cells to release neutrophil and monocyte chemotactic activity. // Am J Pathol. 1998. - V.153. -P.1903-1912.

283. Mayer K.D., Mohrs K, Crowe S.R, et al The functional heterogeneity of type 1 effector T cells in response to infection is related to the potential for IFN-y production. // J Immunol. 2005. - V.174. - P.7732-7739.

284. Maziak W. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease / W. Maziak, S. Loukides, S. Culpitt, P. Sullivan, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - № 157. - P.998-1002.

285. McCabe S.M., Riddle L., Nakamura G.R., Prashad H., Mehta A., Berman P.W., Jardieu P: sICAM-1 enhances cytokine production stimulated by alloantigen. // Cellular Immunology. 1993. - V.150. - P.364-375.

286. McCusker K., Hoidal J. Selective increase of antioxidant enzyme activity in the alveolar macrophages from cigarette smokers and smoke-exposed hamsters. // Am Rev Respir Dis. 1990. - V.141. - P.678-682.

287. Meliconi R., Lalli E., Borzi R.M., Sturani C., Galavotti V., Gunella G., Miniero R., Facchini A., Gasbarrini G. Idiopathic pulmonary fibrosis: can cell mediated immunity markers predict clinical outcome? // Thorax. 1990.- Vol.45.-P.536-540.

288. Mio T., Romberger D.J., Thompson A.B., Robbins R.A., Heires A., Rennard S.I. Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells. // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - V.155. - P.1770-1776.

289. Molfino N.A. Genetics of COPD // Chest. 2004. - №125. - P.1929-1940.

290. Morgan C.L., Price C.P., Cohen S.B., Madrigal J.A., Newman D.J. Soluble CD8 stabilizes the HLA class I molecule by promoting beta2M exchange: analysis in real-time // Hum. Immunol. 1999. - Vol. 60. - №5. - P.442-449.

291. Morris A.W., Riley J.P. Nitric oxide is the endogenous neurotransmitter of bronchodilator nerves in human airways. // Analytica chim. Acta. 1963. -Vol.29.-№3.-P.272-279.

292. Morrison D., Rahman I., Lannan S., MacNee W. Epithelial permeability, inflammation and oxidant stress in the airspaces of smokers. // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - V. 159. - P.473-479.

293. Motojima S., Hirata A., Kushima A. et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in asthma patients // J. Asthma. 1995. - Vol. 32 - P. 151-158.

294. Muijsers R.B.R., Folkerts G., Henricks P.A.J., Sadeghi-Hashjin G., Nijkamp F.P. Peroxynitrite: a two faced metabolite of nitric oxide. // Life Sci. 1997. - V.60. -P.1833-1845.

295. Mukaida N. Pathophysiological roles of interleukin-8/CXCL8 in pulmonary diseases. // Am. J. Physiol. 2003. - V. 284. - P. 566-577.

296. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death. // Biochim Biophys Acta. 1999. -V.1411. -P.401-414.

297. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor // Science. 1995. - V.267. -P.1449-1456.

298. Nakata B., Chung K.H., Kato Y. et al. Serum soluble interleukin-2 receptor level as a prognostic indicator in gastric cancer // Br. J. Cancer. 1998. -Vol. 77.-P. 1820.

299. Newell M.K., Desbarats J. Fas ligand: receptor or ligand? // Apoptosis. -1999.-Vol. 4. — P.311-315.

300. Ngan D.A., Vickerman S.V., Granville D.J., Man S. F.P., Sin D.D.The possible role of granzyme B in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Therapeutic Advances in Respiratory Disease. 2009. -Vol. 3.-No.3.-P.l 13-129.

301. Nijkamp F.P, van der Linde H.J, Folkerts G. Nitric oxide synthesis inhibitors induce airway hyperresponsiveness in the guinea pig in vivo and in vitro. // Am Rev Respir Dis. 1993. - V.148. - P.727-734.

302. Nishirari K., Minatoguchi S., Seishima M. et al. Plasma Fas ligand, an inducer of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with chronic congestive heart failure // JACC. 1997. - Vol. 29. -№6. - P. 1214-20.

303. Noguera A., Batle S., Miralles C.Enhaced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2001. - № 56. - P.432-437.

304. Nussler A.K., Billiar T.R. Inflammation, immunoregulation and inducible nitric oxide synthase. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.54. - №2. - P. 171-178.

305. O'Donnell R.A., Peebles C., Ward J.A., et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD. // Thorax. 2004. - V.59. - P.837-842.

306. Ohno N., Ichikawa H., Coe L., Kvietys P.R., Granger D.N., Alexander J.S. Soluble selectins and ICAM-1 modulate neutrophil-endothelial adhesion and diapedesis in vitro. // Inflammation. 1997. - V.21. - P.313-324.

307. Oudjik E-J.D., Lammers J-WJ., Koenderman L. Systemic infllamation in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2003. - Vol.46, №22. -P.5-13.

308. Paggiaro P.L., Chanez P., Holz O., Ind P.W., Djukanovic R. Sputum induction // Eur. Respir. J. 2002. - № 37. - P.3-8.

309. Papi A., Casoni G., Caramori G., et al. COPD increases the risk of squamous histological subtype in smokers who develop non-small cell lung carcinoma. // Thorax. 2004. - V.59. - P.679-681.

310. Papi A., Luppi F., Franco F., Fabbri L.M. Pathophysiology of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. - V.3. - P.245-251.

311. Paredi P., Kharitonov S.A., Leak D., Ward S., Cramer D., Barnes P.J. Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. -V.162.-P.369-373.

312. Paredi P., Kharitonov S.A., Leak D., Ward S., Cramer D., Barnes P.J. Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. -V.162. -P.369-373.

313. Park C.W., Yun S.N., Yang C.W.et.al. Serum and urine soluble HLA class I afntigen concentrations are increased in patients with hemorrhagic fever with renal sindrom // Korean J.Inter.Med. 1997. - Vol.12. - №1. - P.52-57.

314. Parmentier M., Drost E., Hirani N., et al Thiol antioxidants inhibit neutrophil chemotaxis by decreasing release of IL-8 from macrophages and pulmonary epithelial cells. // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - V.159. - A286.

315. Parola M., Bellomo G., Robino G., Barrera G., Dianzani M.U. 4-Hydroxynonenal as a biological signal: molecular basis and pathophysiological implications. // Antioxid Redox Signal. 1999. - V.l. -P.255-284.

316. Peleman R.A., Rytila P.H., Kips J.C., Joos G.F. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. -1999. №13. - P.839-843.

317. Persson M.G., Zeiterstbin O., Argenius U., Ihre E., Gustafsson L.E. Single breath oxide measurements in asthmatic patients and smokers. // Lancet. -1994. Vol. - V.343. - №4. - P. 146-147.

318. Peteiro-Cartelle F.J., Alvarez-Jorgeb A. Dynamic profiles of interleukin-6 and the soluble form of CD25 in burned patients // Burns. 1999. - Vol. 25 -P. 487-491.

319. Pfeiffer S., Mayer B. The Biological Chemistry of Nitric Oxide and Peroxinitrite // Biologucal Chemistry. 2001. - P.35-43.

320. Pfister M., Ogilvie A., da Silva K. et al. NAD degradation and regulation of CD38 expression by human monocytes/macrophages // Eur. J. Biochem. -2001. Vol. 268. - P.5601-5608.

321. Pigott R., Dillon L.P., Hemingway I.H. et al. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activatedcultured endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 187 (2). -P.584-590.

322. Pino-Otin M.R., Vinas O., Fuente M.A., et. al. Existence of soluble form of CD50 (intercellular adhesion molecule-3) produced upon human lymphocyte activation // J. Immunol. 1995. - Vol.154. - №6. - P.3015-3024.

323. Pinto-Plata V. M., Livnat G, Girish M, et al. Systemic cytokines, clinical and physiological changes in patients hospitalized for exacerbation of COPD. // Chest. 2007. - V. 131. - P.37-43.

324. Pipy B., Evrard Y. Inflammation experimental et effects du fenspiride sur Its cytokines, les metabolites de 1 acide arachinoque et la migration ctllulaire // Lettre du Pharmacologue. 1996. - № 6. - P. 13-19.

325. Plaeger S., Bass H.Z., Nishanian P. et al. The prognostic significance in HIV infection of immune activation represented by cell surface antigen and plasma activation marker changes // Clin. Immunol. 1999. - Vol. 90 (2). -P.238-46.

326. Pietz M.W.R., Ioanas M., de Roux A., Burkhardt O., Lode H. Reduced spontaneous apoptosis in peripheral blood neutrophils during exacerbation of COPD // ERJ. 2004. - vol. 23. - no.4. - P.532-537.

327. Prieto A., Reyes E., Bernstein E.D., et al. Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (inmunoferon). // Am J Respir Crit Care Med. -2001. V.163. -P.1578-1583.

328. Profita M., Chiappara G., Mirabella F., et al. Effect of cilomilast (Ariflo) on TNF-a, IL-8 and GMCSF release by airway cells of patients with COPD. // Thorax. 2003. - V.58. - P.573-579.

329. Punturieri A., Filippov S., Allen E., et al. Regulation of elastinolytic cysteine proteinase activity in normal and cathepsin K-deficient human macrophages. // J Exp Med. 2000. - V.192. - P.789-800.

330. Puppo F., Contini P., Ghio M., Indiveri F. Soluble HLA class I molecules/CD8 ligation trigger apoptosis of CD8+ cells by Fas/Fas-ligand interaction. // Scientific World Journal. 2002. - Vol. 12, № 2. - P.421-423.

331. Puppo F., Indiveri F., Scudeletti M., Femme S. Soluble HLA antigens: new roles and uses. // Immunolody Today. 1997. - V. 18. - № 4. - P. 154-155.

332. Puppo F., Scudeletti M., Indiveri F., Ferrone S. Serum HLA class I antigens: markers and modulators of an immune response? // Immunolody Today. -1995. V.18. - № 3. - P. 124-127.

333. Rahman I, MacNee W. Role of oxidants/antioxidants in smoking-induced airways diseases. // Free Rad Biol Med. 1996. - V.21. - P.669-681.

334. Rahman I, Skwarska E, Macnee W. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. 1997. - V.52. - P.565-568.

335. Rahman, I., MacNee W Role of transcription factors in inflammatory lung diseases. // Thorax. 1998. - V.53. - P.601-612.

336. Raychaudhuri B., Dweik K., Connors M.J., Buhrow L., et al. Nitric oxide blacks nuclear factor-kappa B activation in alveolar macrophages. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. - Vol.21. - №3. - P.311-316.

337. Rea M., Mcnerlan S.E., Alexander H.D. CD69, CD25, and HLA-DR activation antigen expression on CD3+ lymphocytes and relationship to serum TNF-a, IFN-y and sIL-2R levels in aging // Experimental Gerontology. 1999. - Vol. 34. - №1. - P.79-93.

338. Reid P.T. Cytokines in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. // Current Pharmac. Design. 2003. - Vol.9, №1. - P.25 - 38.

339. Repine J.N., Bast A.A.L.T., Lankhorst I.D.A. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonaiy disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. -Vol.156, №6.-P. 341-351.

340. Reyes E., Prieto A., de la Hera A., de Lucas P., Alvarez-Sala R., Alvarez-Sala J. L., Alvarez-Mon M. Treatment With AM3 Restores Defective T-Cell Function in COPD Patients. // Chest. 2006. - V.129. - P.527-535.

341. Reyes E., Bernstein E.D., et al Defective natural killer and phagocytic activities in COPD are restored by Immunoferon. // Chest. 2000. - V.131. -P.37-43.

342. Rhynes V.K., McDonald J.C., Gelder F.B. et al. Soluble HLA I class in the serum of transplant recipients // Ann.Surg. 1993. - Vol.217. — №5. -P.485-489.

343. Rieckmann P., Michel U., Albrecht M., Bruck W., Wockel L., Felgenhauer K. Soluble forms of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) block lymphocyte attachment to cerebral endothelial cells. // Journal of Neuroimmunology. 1995. - V.60. - P.9-15.

344. Riise G.C., Larsson S., Lofdahl C.G., Andersson B.A. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis. // Eur Respir J. 1994. - V.7. - P.1673-1677.

345. Roland M., Bhowmik A., Sapsford R.J., Seemungal T.A. et al. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbations of COPD. // Thorax. 2001. -V.56(l). -P.30-35.

346. Rose-John S., Heinrich P.C. Soluble receptors for cytokines and growth factors: generation and biological function // Biochem. J. 1994. - Vol. 300. -P.281-290.

347. Rossi G.A. COPD patients or "healthy smokers": is IL-8 synthesis and release the borderline? // Respiration. 2003. - V.70. - P.457-459.

348. Rothlein R., Mainolfi E.A., Czajkowski M., Marlin S.D. A form of circulating ICAM-1 in human serum // J.Immunol. 1991. - Vol.147. -P.3788-3793.

349. Saetta M., Di Stefano A., Maestrelli P., Ferraresso A., Drigo R., Potena A., Ciaccia A., Fabbri L.M. Activated T-lymphocytes and macrophages in bronchial mucosa of subjects with chronic bronchitis. // Am Rev Respir Dis. 1993. - V.147. - P.301-306.

350. Saetta M., Turato G., Maestrelli P., Mapp C.E., Fabbry L. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. Vol.163. - №6. - P. 1304-1309.

351. Saito A., Okazaki H., Sugawara I., Yamamoto K., Takizawa H. Potential action of IL-4 and IL-13 as fibrogenic factors on lung fibroblasts in vitro. // Int Arch Allergy Immunol. 2003. - V. 132(2). - P. 168-76.

352. Santos S., Peinado V.l., Ramirez J., Melgosa T., Roca J. et al. Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients with mild COPD. // Eur Respir J. 2002. - V.19(4). - P.632-63S.

353. Sapey E., Ahmad A., Bayley D., Newbold P., Snell N., Rugman P., Stockley R.A. Imbalances between interleukin-1 and tumor necrosis factor agonists and antagonists in stable COPD. // J Clin Immunol. 2009. - V.29. - P.508-516.

354. Schaur R.J., Dussing G., Kink E., Schauenstein E., Posch W., Kukovetz E., Egger G. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal is formed by-and is able to attract-rat neutrophils in vivo. // Free Radic Res. 1994. - V.20. -P.365-373.

355. Schmal H., Czermak B.J., Lentsch A.B., Bless N.M., Beck-Schimmer B., Friedl H.P., Ward P.A. Soluble ICAM-1 activates lung macrophages and enhances lung injury. // Journal of Immunology. 1998. - V.161. - P.3685-3693.

356. Schultz C., Wolf K., Harth M., et al. Expression and release of interleukin-8 by human bronchial epithelial cells from patients with chronic obstructive pulmonary disease, smokers, and never-smokers. // Respiration. 2003. -V.70. -P.254-261.

357. Schulz C., Kratzel K., Wolf K., Schroll S., Kohler M., Pfeifer M. Activation of bronchial epithelial cells in smokers without airway obstruction and patients with COPD. // Chest. 2004. - V.125. - P.1706-1713.

358. Scott D.A., Stapleton J.A., Wilson R.F., et al. Dramatic decline in circulating intercellular adhesion molecule-1 concentration on quitting tobacco smoking. // Blood Cells Mol Dis. 2000. - V.26. - P.255-258.

359. Segura-Valdez L., Pardo A., Gaxiola M., Uhal B.D., Becerril C., Selman M. Upregulation of gelatinases A and B, collagenases 1 and 2, and increased parenchymal cell death in COPD. // Chest. 2000. - V.l 17(3). - P.684-94.

360. Seidl С., Lee J.S. Expression of alternatively spliced HLA class II transcripts in lymphoid and nonlymphoid tissues // Immunogenetics. 1992. - Vol.35. -P.385-390.

361. Selby C., MacNee W. Factors affecting neutrophil transit during acute pulmonary inflammation: minireview. // Exp. Lung Res. 1993 - №19 - P. 407-428.

362. Sevenoaks M.J., Stockley R.A. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and common inflammatory phenotype? // Respir. Research. -2006. V.7. -P.70.

363. Shahar I., Fireman E., Topilsky M., et al. Effect of endothelin-1 on a-smooth muscle actin expression and on alveolar fibroblasts proliferation in interstitial lung diseases. // Int J Immunopharmacol. 1999. - V.21. - P.759-775.

364. Siafakas N.M., Barnes P.J. Future research in chronic obstructive pulmonary disease. // Eur. Respir. J. 2006. - №38. - P.470-474.

365. Silverman E.K., Palmer L.J., Mosley J.D. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - № 70. - P. 1229-1239.

366. Sin D.D., Man S.F.P. Skeletal muscle weakness, reduce exercise tolerance, and COPD: is systemic inflammation the missing link? // Thorax. 2006. -№61.-P. 1-3.

367. Soler M., Mutterlein R., Cozma G. Prevention of acute exacerbations in chronic bronchitis and COPD with OM-85: a double-blind, placebo-controlled trial. // ATS International Conference Proceedings. 2004. -A766.

368. Soler M. Modulation of airway inflammation to prevent exacerbations of COPD. // European respiratory review. 2005. - V. 14. - P.78-82.

369. Spiropoulos K., Trakada G., Nikolaou E., Prodromakis E., Efremidis G., Pouli A., Koniavitou A. Endothelin-1 levels in the pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. // Respir Med. 2003. - V.97(8). - P.983-9.

370. Srivastava P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: chaperoning of the innate and adaptive immune responses. // Annu. Rev. Immunol. 2002. - V.20. - P.395-425.

371. Stamler J. S., Simon D. I., Osborne J. A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol.89. - P.444-448.

372. Stefanska A.M, Walsh P.T. Chronic obstructive pulmonary disease: evidence for an autoimmune component. //Cell Mol Immunol. 2009. - V.6(2). -P.81-6.

373. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide. // Science. 1995. -Vol.267.-P. 1445-1449.

374. Sterk P.J., de Gouw H.W.F.M., Ricciardolo F.L.M., Rabe K.F. Exhaled nitric oxide in COPD: glancing through a smoke screen. // Thorax. 1999. V.54. -P.565-567.

375. Stockley R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD // Chest. 2002. -№121. -P.151-155.

376. Stringer K.A., Tobias M., O'Neill H.C., Franklin C.C. Cigarette smoke extract-induced suppression of caspase-3-like activity impairs human neutrophil phagocytosis. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007. -V.292. - P.L1572-L1579.

377. Suda T., Okasaki T., NaitoY. et al. Expression of the Fas ligand in T-cell-line age // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. - P. 3806-13.

378. Takabatake N., Nakamura H., Inoue S., Terashita K., Yuki H., Kato S., Yasumura S., Tomoike H. Circulating levels of soluble Fas ligand and soluble Fas in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Respir Med. 2000. - Y.94. - P. 1215-1220.

379. Teder P., Noble P.W. A cytokine reborn? Endothelin-1 in pulmonary inflammation and fibrosis. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2000. - V.23(l). -P.7-10.

380. Tetley T. D. Macrophages and the Pathogenesis of COPD // CHEST. 2002.- vol.121.-no.5.-P.156S-159S.

381. Thomasi A., Ozden T., Sculachev P. Free redicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects. // Series I: Life and Behavioural Sciences. 2003. - Vol.344. - P. 71-88.

382. Thomassen M.J., Buhrow L.T., Connors M.J., Kaneko T., Erzurum S.C., Kavuru M.S. Nitric oxide inhibits inflammatory cytokine production by human alveolar macrophages. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1997. - V.17. -P.279-283.

383. Thomson A.W. The Cytokine Handbook. London.: Academic Press. 1994.- 615 p.

384. Tkaczuka J., Yua C. L., Baksha S., Milfordb E. L., Carpenterb C. B., Burakoffa S. J., McKaya D.B. Effect of anti-IL-2Ra antibody on IL-2-induced Jak/STAT signaling. // Amer. J. Transplantation. 2002. - V.2. -P.31-40.

385. Toews G.B. Cytokines and lung. // Eur. Respir. J.-2001.- Vol.18. №34.-P.3-17.

386. Tomita K., Barnes P.J., Adcock I.M. The effect of oxidative stress on histone acetylation and IL-8 release. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -V.301. -P.572-577.

387. Tuder R.M., Petrache I., Elias J.A., Voelkel N.F., Henson P.M. Apoptosis and emphysema: the missing link. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. -V.28. -P.551-554.

388. Tuder R.M., Zhen L., Cho C.Y., et al. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. - V.29. - P.88-97.

389. Turato G., Zuin R., Miniati M., et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. // Am J Respir Crit Care Med. 2002. - V.166. - P. 105-110.

390. Tzanakis N., Chrysofakis G., Tsoumakidou M., et al. Induced sputum CD8+ T-lymphocyte subpopulations in chronic obstructive pulmonary disease. // Respir Med. 2004. - V.98. - P.57-65.

391. Tzanakis N., Chrysofakis G., Tsoumakidou M., Kyriakou D., Tsiligianni J., Bouros D., Siafakas N.M. Induced sputum CD8+ T-lymphocyte subpopulations in chronic obstructive pulmonary disease. // Respir. Med. -2004.-V.98.-P.57-65.

392. Urbanowicz R.A., Lamb J.R., Todd I., Corne J.M., Fairclough L.C. Altered effector function of peripheral cytotoxic cells in COPD. // Respir Res. -2009. -V.22.- P. 10-53.

393. Vancheri C., Mastruzzo C., Trovato-Salinaro E., Gili E., Furno D.L., Pistorio M.P. Interaction between human lung fibroblasts and T-lymphocytes prevents activation of CD4+cells. // Respir. Research. 2005. - V.6. - P. 103107.

394. Vandivier R.W., Henson P.M., Douglas I.S. Buiying the Dead.The Impact of Failed Apoptotic Cell Removal (Efferocytosis) on Chronic Inflammatory Lung Disease // Chest. 2006. - V.129. -P.1673-1682.

395. Vandivier R.W., Fadok V.A., Hoffmann P.R., et al. Elastase-mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis. // J Clin Invest. 2002. - V.109. - P.661-670.

396. Voehringer D., Shinkai K., Locksley R.M. Type 2 immunity reflects orchestrated recruitment of cells committed to IL-4 production. // Immunity. 2004. - V.20. - P.267-277.

397. Wang S., Xu F., Chen Y. Detection and significance of interleukin-8, tumor necrosis factor-alpha in sputa from patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Zhonghua Jie He He Xi Za Zhi. 2000. - №23. -P.465-467.

398. Wang T., Chunming D., Stevenson S.C. et al. Overexpression of soluble Fas attenuates transplant arteriosclerosis in rat aortic allografts // Circulation. -2002.-Vol. 106. -P.1536-42.

399. Wang Z., Zheng T., Zhu Z., Homer R.J., Riese R.J., Chapman H.A., Shapiro S.D., Elias J.A. Interferon gamma induction of pulmonary emphysema in the adult murine lung. // J. Exp. Med. 2000. - V.192. - P.1587-1600.

400. Watchorn T., Mulier B., MacNee W. Does increasing intracellular glutathione inhibit cytokine-induced nitric oxide release and Nf-KB activation. // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - V.157. - A889.

401. Webb B.J., Bochan M.R., Montel A., Padilla L.M., Brahrni Z. The lack of NK cytotoxicity associated with fresh HUCB may be due to the presence of soluble HLA in the serum. // Cell Immunol. 1994. - V.159. - P.246-261.

402. Williams M.S., Noguchi S., Henkart P.A., and Osawa Y. Nitric oxide synthase plays a signaling role in TCR-triggered apoptotic death. // J Immunol. 1998. - V. 161. -P.6526-6531.

403. Witko-Sarsat V., Halbwachs Mecarelli L., Schuster A, et al. Proteinase 3, a potent secretagogue in airways, is present in cystic fibrosis sputum. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. - V.20. - P.729-736.

404. Woska J.R., Morelock M.M., Durham D.J. et al. Molecular comparison of soluble intercellular adhesion molecule (sICAM-1) and sICAM-3 binding to Lymphocyte Function-associated Antigen-1 // J.Biol.Chem. 1998. -Vol.273. - №8. - P.4725-4733.

405. Wouters E. F. Local and Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. -2005. V.2. - P.26-33.

406. Wouters E.F.M., Groenewegen K.H., Dentener M.A., Vernooy J.H.J. Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2007. - V.4. - P.626-634.

407. Wright J.L, Tai H., Churg A. Cigarette smoke induces persisting increases of vasoactive mediators in pulmonary arteries. // Am J Respir Cell Mol Biol. -2004.-V.31.-P.501-509.

408. Wynn, T.A. Fibrotic disease and the Thl/Th2 paradigm. // Nat. Rev. Immunol. 2004. - V.4. - P.583-594.

409. Xie J.H., Nomura N., Lu M., et al. Antibody-mediated blockade of the CXCRschemokine receptor results in diminished recruitment of T helper 1cells into sites of inflammation. // J Leukoc Biol. 2003. - V.73. - P.771-780.

410. Yamada Y., Endo S., Nakae H. et al. Examination of soluble Fas (sFas) and soluble Fas ligand (sFasL) in patients with burns // Burns. 2003. - Vol. 29. - P.799-802.

411. Yang X.D., Corvalan J.R., Wang P., Roy C.M., Davis C.G. Fully human anti-interleukin-8 monoclonal antibodies: potential therapeutics for the treatment of inflammatory disease states. // J. Leukoc. Biol. 1999. - V.66. -P. 401-410.

412. Yurdakul A.S., Taci Hoca N., Cimen F., Balci M., Atikcan S. Circulating adhesion molecules in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Tuberk Toraks. 2004. - V.52(4). - P.356-62.

413. Zavazava N. Soluble HLA class I molecules: biological significance and clinical implications // Mol.Med.Today. 1998. - Vol.4. - №3. - P.l 16-121.

414. Zavazava N., Kronke M. Soluble HLA class I molecules induce apoptosis in alloreactive cytotoxic T lymphocytes // Nature Med. 1996. - Vol. 2. -P.1005-1007.

415. Zola H., Swart B., Banham A., et al. «CD molecules 2006-human cell differentiation molecules». // J. Immunol. Methods. 2007. - V.319(1-2).1. P.l-5.