Патогенетика аллергических болезней: синтропные гены, полногеномный анализ ассоциаций, межгенные и генно-средовые взаимодействия. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор биологических наук Фрейдин, Максим Борисович

• Фрейдин, Максим Борисович
• доктор биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор биологических наук Фрейдин, Максим Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Механизмы развития аллергического воспаления.

1.2. Формально-генетические исследования аллергических заболеваний.

1.3. Картирование генов аллергических заболеваний.

1.3.1. Гены-кандидаты.

1.3.1.1. Гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции.

1.3.1.2. Гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Th2-лимфоцитов.

1.3.1.3. Гены иммунитета слизистых оболочек и физиологии эпителия

1.3.1.4. Гены легочной функции.

1.3.2. Гены, идентифицированные с помощью анализа сцепления и позиционного клонирования.

1.3.3. Гены, картированные с помощью полногеномного анализа ассоциаций.

1.4. Генно-средовые взаимодействия.

1.5. Межгенные взаимодействия.

1.6. Функциональная геномика, профили генной экспрессии и эпигенетика

1.7. Практические приложения.

1.7.1. Генодиагностика.

1.7.2. Фармакогенетика.

1.7.3. Генотерапия.

1.8. Системная биология и медицина в исследованиях аллергических болезней.

Резюме.

ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ОБЩИХ И СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

2.1. Методы исследования.

2.2. Результаты и обсуждение.

2.2.1. Общие гены аллергических болезней.

2.2.2. Специфичные гены аллергических болезней.

ГЛАВА 3. ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ДЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ И ПРИЗНАКОВ.

3.1. Материал и методы.

3.1.1. Характеристика обследованных групп.

3.1.2. Молекулярно-генетический анализ.

3.1.3. Статистический анализ.

3.2. Результаты и обсуждение.

3.2.1. Новые гены-кандидаты детской бронхиальной астмы и аллергического ринита.

3.2.2. Другие возможные ассоциации.

3.2.3. Валидация результатов полногеномного анализа ассоциаций.

ГЛАВА 4. ГЕННО-СРЕДОВЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

4.1. Материал и методы.

4.1.1. Характеристика обследованных групп.

4.1.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

4.1.3. Иммунологические методы исследования.

4.1.4. Молекулярно-генетические методы.

4.1.5. Статистический анализ.

4.2. Результаты и обсуждение.

4.2.1. Оценка влияния описторхозной инвазии на иммунный ответ.

4.2.2. Характеристика больных бронхиальной астмой, описторхозом и их сочетанием по полиморфизму генов-модификаторов иммунного ответа.

4.2.3. Анализ ассоциации генетических полиморфизмов с аллергическими заболеваниями и признаками с учетом описторхозной инвазии.

4.2.4. Межгенные взаимодействия как фактор риска аллергических заболеваний и признаков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетика аллергических болезней: синтропные гены, полногеномный анализ ассоциаций, межгенные и генно-средовые взаимодействия.»

Геномные исследования многофакторных заболеваний (МФЗ) являются приоритетным направлением современной медицинской генетики (Гинтер Е.К., 2003; Пузырев В.П., 2011; Khoury M.J., Gwinn М, 2006; Gibson G., 2009; Manolio T.A. et al., 2009). Это определяется двумя важными обстоятельствами. Во-первых, МФЗ составляют основную проблему здравоохранения во всем мире; предполагается, что понимание наследственных основ их этиологии и патогенеза поможет в формировании новых стратегий лечения и профилактики таким распространенных патологий, как сердечно-сосудистые, аллергические, инфекционные, аутоиммунные, психические и другие болезни. Во-вторых, МФЗ представляют собой комплексные фенотипы, генетический анализ которых может способствовать пониманию механизмов реализации наследственной информации на уровне сложных признаков, что является важной, нерешенной сегодня проблемой, обозначенной еще в трудах классиков отечественной биологии и медицины (Давиденков С.Н., 1934; Любищев A.A., 1982; Тимофеев-Ресовский Н.В., 1992).

Суть проблемы заключается в неоднозначности соответствия генотипа и фенотипа, в его вероятностном характере, основанном на многоступенчатости реализации генетической информации. В этом - основное отличие МФЗ от моногенных и хромосомных болезней, для которых гено-фенотипические взаимоотношения имеют детерминистский характер. В медико-биологических исследованиях ближе всего к этой проблеме лежит понятие патогенетики, обозначающее генетические механизмы развития патологических признаков, то есть «превращение» аномального генома в фенотип болезни (Пузырев В.П., 2001; Murphy Е.А., Pyeritz R.E., 1996).

Последние десятилетия развития генетики и смежным дисциплин как в фундаментальном, так и в медицинском аспекте позволили накопить существенный объем фактических данных, касающихся наследственных основ (патогенетики) многих МФЗ. Всего за 10 лет с момента завершения проекта Геном Человека, осуществленного международным консорциумом исследователей, совершен огромный прорыв в технологиях генотипирования и секвенирования, которые теперь позволяют получить полную последовательность человеческого генома почти за сутки в условиях одной лаборатории (Kilpinen H., Barrett J.C., 2013). Аналогичным образом прогрессируют и технологии масштабного анализа транскриптома, протеома, метаболома и других «омов» (Russell С. et al., 2013). Накопление огромных массивов биологических данных дает мощный стимул развитию биоинформатики, вычислительной биологии и многомерных статистических методов анализа биологических явлений (Goodman N., 2002; Molidor R et al., 2003; Furlong L.I., 2013).

Учитывая сложность проблемы поиска наследственных основ МФЗ, обычной практикой становится организация исследований международными консорциумами в рамках комплексных проектов, включающих специалистов различных областей биологии и медицины.

Накапливающиеся фактические данные по результатам генотипирования, анализа экспрессионного профилирования и других способов изучения молекулярной и фенотипической изменчивости архивируются в публично доступные базы и банки данных и знаний, позволяя проводить мета-анализ и исследования с помощью методов извлечения данных (Sommer В. et al., 2008; Yu W. et al., 2008).

Наконец, в последние годы отмечается рост интереса к рассмотрению проблемы генетики МФЗ с позиции системной биологии и сетевой медицины (Auffray С. et al., 2009; Chuang H.Y. et al., 2010; Barabasi A.L. et al., 2011; Bousquet J. et al., 2011). Это позволяет говорить о смене парадигмы в исследовании сложнонаследуемых заболеваний и признаков - от редукционизма к холизму. К этому можно добавить тенденцию к рассмотрению в рамках одного исследования не отдельных болезней, а их групп, объединенных по принципам их этиологического и патогенетического родства. Целью таких исследований является выявление общих и специфических генов, лежащих в основе целого ряда болезней. Есть основания полагать, что такой подход будет способствовать не только лучшему понимаю механизмов развития МФЗ, но и поможет в создании естественной системы классификации болезней.

Современные тенденции в исследованиях генетики МФЗ (масштабирование исследований, рутинное использование полногеномных подходов, переход к системному подходу к анализу, интерес к исследованию групп болезней) удобно проиллюстрировать на примере аллергических болезней. Пожалуй, ни одна другая группа МФЗ у человека не охарактеризована с точки зрения генетики столь хорошо, как аллергические болезни. Этому способствуют успехи и других наук, в частности иммунологии, детально охарактеризовавшей механизмы аллергического воспаления (Barnes P.J., 2011).

Сегодня для аллергических болезней известны многие гены подверженности, выявлены их «причинные» полиморфизмы, успешно выполнены полногеномные ассоциативные исследования и позиционное клонирование генов, разработаны и активно эксплуатируются экспериментальные модели, накапливаются публикации по анализу экспрессии генов аллерического воспаления, нащупываются подходы к генодиагностике и генотерапии аллергических заболеваний (Koppelman G.H. et al., 2008; Vercelli D., 2008, 2011; Chuang Y.H. et al., 2009; Maes T. et al., 2011; Zhang Y. et al., 2012).

Нужно отметить значительный вклад российских ученых в исследования наследственных основ аллергических болезней (Вавилин В.А. и соавт., 2002; Полоников А.В. и соавт., 2005; Карпова А.В. и соавт., 2007; Коненков В.И. и соавт., 2007; Огородова JI.M. и соавт., 2007; Баранов B.C. и соавт., 2008; Черкашина И.И. и соавт., 2010; Тюменцева Е.С., 2011; Макарова С.И., 2011; Карунас А.С., 2012).

Одним из важных итогов поиска наследственных факторов аллергических болезней является осознание необходимости системного анализа гено-фенотипических взаимоотношений в развитии аллергий, как основы для полного понимания природы этих заболеваний и формирования эффективных персонализированных подходов к их диагностике и терапии (Auffray С. et al., 2009, 2010а, 20106; Bousquet J. et al., 2011).

В контексте генетических исследований МФЗ аллергические болезни являются своего рода парадигмой, поскольку на их примере можно отследить все основные направления и идеи такого рода работ: формально-генетические исследования, картирование генов заболеваний, анализ взаимодействий и практические приложения.

Отмечая несомненные успехи в области исследования генетики аллергических болезней, нужно указать на ряд трудностей и пробелов в существующих знаниях и методологии.

Во-первых, очевидным фактом является недостаточность исследований межгенных и генно-средовых взаимодействий. Хотя роль факторов внешней среды в модификации генетических эффектов в развитии аллергических болезней очевидна, непосредственные исследования, поднимающие эту проблему немногочисленны и касаются в основном анализа факторов сельского образа жизни в рамках «гигиенической гипотезы» (von Mutius Е., Vercelli D., 2010; Ober С., Vercelli D., 2011). Относительно межгенных взаимодействий можно отметить значительный теоретический интерес, пока что слабо поддерживаемый фактическими экспериментальными данными (Cordell H.J., 2009). Одной из причин этого является техническая сложность анализа комплексных молекулярных данных, одновременно учитывающего изменчивость по многим локусам, что требует изучения выборок очень большого объема. Тем не менее, разработка подходов редукции многомерного пространства генов, таких как Multifactor Dimensionality Reduction, позволяет решать эту проблему на относительно небольших выборках (ChungY. et al., 2007; Lou X.Y. et al., 2007; Calle M.L. et al., 2008, 2010).

Во-вторых, многочисленные полногеномные ассоциативные исследования, выполненные для аллергических болезней и признаков, показывают наличие выраженной этнической и популяционной специфики выявляемыех генных ассоциаций (Willis-Owen S.A. et al., 2009; Akhabir L., Sandford A.J., 2011; Torgerson D.G. et al., 2011; Wjst M. et al., 2013). Это диктует необходимость систематического анализа ассоциаций в рамках полногеномного подхода в различных популяциях мира, учитывающих этническую специфику, а также факторы внешней среды.

В-третьих, хотя родственный характер аллергических болезней очевиден, до сих пор сделано мало попыток по выявлению их общих наследственных детерминант. Также практически отсутствуют работы по установлению общности генетической компоненты аллергических и других болезней. Такого рода анализ будет полезен для целей построения естественной классификации МФЗ. Среди перспективных направлений теоретических изысканий в этой области можно выделить концепцию болезей-синтропий, дающую ориентиры для выявления общих (синтропных) генов групп патогенетических общих, часто сочетающихся болезней, к которым, несомненно, относятся аллергических заболевания (Пузырев В.П., 2008; Пузырев В.П. и соавт. 2009).

Наконец, очевидно, что необходимы усилия в области практических приложений достижений генетических исследований аллергических болезней. В частности, перспективными, хотя и слабо разрабатываемыми, являются оценки предиктивной и диагностической значимости генетических маркеров с доказанной ассоциацией с аллергическими болезнями.

Учитывая эти обстоятельства, сформулированы цель и задачи настоящего исследования:

Цель исследования

Комплексный анализ патогенетики синтропных аллергических болезней на основе исследования полногеномных ассоциаций, межгенных и генно-средовых взаимодействий.

Задачи исследования

1. С помощью интернет-ресурса HuGE Navigator установить синтропные и специфичные гены распространенных аллергических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, лекарственная и пищевая аллергия, поллиноз, крапивница). Охарактеризовать сферу компетенции общих и специфических генов аллергических заболеваний путем анализа генных онтологий и KEGG-путей.

2. Провести сопоставление генетической компоненты аллергических болезней и других распространенных многофакторных заболеваний (аутоиммунных, инфекционных, метаболических).

3. Провести полногеномный анализ ассоциаций генетических маркеров с аллергическими фенотипами у жителей Западной Сибири. Провести валидацию результатов полногеномного анализа ассоциаций в независимых выборках.

4. Оценить влияние описторхозной инвазии на особенности течения аллергического воспаления. Проанализировать частоту аллелей и гаплотипическую структуру полиморфных вариантов генов-модификаторов иммунного ответа IFNGR2 (rs 17880053), ТВХ21 (rsl 1652969), STAT5B (rs 16967593), IL4RA (rsl 805010), JFNG (rs2069705), PIAS4 (rs3760903), SOCS5 (rs6737848), 1L4 (rs2070874), GATA3 (rsl0905277), PIAS3 (rsl2756687) у жителей Томской области, дифференцированных по наличию аллергического заболевания (бронхиальной астмы) и описторхоза. Провести анализ ассоциации полиморфизмов генов-модификаторов иммунного ответа с аллергическими фенотипами с учетом описторхозной инвазии в качестве внешнесредового фактора.

5. С помощью подхода Multifactor Dimensionality Reduction построить модели межгенных и генно-средовых взаимодействий, существенных в развитии аллергических заболеваний, и оценить их предикторную и диагностическую значимость.

Научная новизна

Данные, полученные в ходе исследования, развивают генетический аспект концепции синтропных болезней и дополняют знания об основах патогенетики аллергических заболеваний.

Впервые установлены синтропные гены распространенных аллергических заболеваний (TNF, IL13, 1L4, IL4R, TGFB1, MS4A2, HLA-DRB1, HLA-DQB1, CD14, LTC4S, IL10, TLR2, CTLA4, HLA-DQA1) и предложена классификация аллергических болезней на основе данных об общих и специфических генах. Установлено положение аллергических болезней среди других многофакторных заболеваний по степени участия одних и тех же генов в их развитии, в частности показано, что по общности генной компоненты аллергические болезни ближе к инфекционным, чем к аутоиммунным патологиям.

С помощью полногеномного анализа ассоциаций выявлены новые гены-кандидаты детской бронхиальной астмы (УТУНАВ и РРР1К12Б) и аллергического ринита СКСЖ4).

Установлено влияние описторхозной инвазии на особенности течения аллергического воспаления, а также ее значительная роль в системе генно-средовых взаимодействий, существенных в развитии аллергических фенотипов. В качестве генетических факторов в этой системе наибольшее значение имеют полиморфизмы генов Т/^Ж/ и 80С85.

С помощью процедуры МВ-МБЯ получены модели межгенных и генно-средовых взаимодействий, имеющих существенное значение в развитии аллергии.

В целом, полученные данные позволили впервые охарактеризовать общие и специфические гены синтропии «аллергические болезни», выявить новые гены-кандидаты аллергических заболеваний, установить ранее не известные ассоциации с генами-модификаторами иммунного ответа, а также показать важность межгенных взаимодействий и коморбидности, как компоненента генно-средовых взаимодействий в развитии аллергических фенотипов.

Научно-практическая значимость работы

По результатам исследования зарегистрированы два патента на изобретение: «Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы» (патент на изобретение № 2383019; приоритет изобретения 09.12.2008) и «Способ прогнозирования риска развития терапевтической резистентности у больных бронхиальной астмой» (патент на изобретение № 2433401; приоритет изобретения 15.07.2010).

Данные работы, касающиеся генно-средовых взаимодействий с учетом описторхоза в качестве фактора внешней среды, могут быть учтены при разработке профилактических и диагностических мероприятий, а также приняты во внимание при построении эпидимиологических моделей для аллергических болезней в регионах, эндемичных по описторхозу.

Модели межгенных и генно-средовых взаимодействий могут быть использованы в качестве ориентира при разработке способов генодиагностики аллергических болезней.

Результаты исследования дополнили учебные программы для врачей-интернов, врачей-ординаторов кафедры факультетской педиатрии, а также для студентов кафедры медицинской генетики Сибирского государственного медицинского университета. Новые данные могут быть использованы в учебном процессе на факультетах биологического и медицинского профиля других вузов. Новые научные результаты запрошены и переданы для размещения в УМКД по педиатрии для образовательных стандартов нового поколения.

Положения, выносимые на защиту

1. Генетическая компонента подверженности аллергическим заболеваниям представлена синтропными и специфическими генами. Сферой компетенции синтропных генов является инициация и регуляция иммунного ответа (преимущественно гуморального) в процессе аллергического воспаления, а также регуляция противоинфекционного иммунитета, в то время как специфические гены связаны с характерными для каждой болезни фенотипическими проявлениями (гладко-мышечное сокращение для бронхиальной астмы; развитие покровных тканей для атопического дерматита; реакции биотрансформации для лекарственной аллергии).

2. Аллергические болезни имеют общие гены с аутоиммунными, воспалительными, инфекционными, паразитарными и метаболическими болезнями. Большинство этих генов связано с регуляцией иммунного ответа и воспаления. По общности генетической компоненты подверженности аллергические заболевания близки к инфекционным болезням и дистанцированы от аутоиммунных патологий.

3. Детская бронхиальная астма ассоциирована с полиморфными вариантами гена РРР1Я12В (Ц32.1). Аллергический ринит связан с полиморфными вариантами гена КСЫЕ4 (2ц36.1); коморбидность с бронхиальной астмой важна для фенотипического выражения этой ассоциации.

4. Изменчивость аллергических фенотипов связана с межгенными и генно-средовыми взаимодействиями. Существенным компонентом системы генно-средовых взаимодействий является гельминтная инвазия О/^/югс/г« /еНпеш; к генетическим факторам этой системы относятся: для бронхиальной астмы - /РМ7 и 80С85; для атопического дерматита - САТАЗ и 1Ь4\ для аллергического ринита - ТВХ21 и 80С55; для поливалентной сенсибилизации - №N0 и 1Ь4ЯА\ для тяжести течения бронхиальной астмы - /РЖ/ и РМБЗ.

5. Межгенные и генно-средовые комбинации, включающие гены-модификаторы иммунного ответа и описторхозную инвазию, имеют диагностическую и прогностическую ценность в отношении оценки риска бронхиальной астмы и тяжести ее течения, атопического дерматита и поливалентной сенсибилизации.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на межлабораторных семинарах НИИ медицинской генетики СО РАМН (г. Томск), а также на российских и международных конференциях: конференция по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (Москва, 2008), VI Съезд Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), конференции Европейского общества генетиков человека (Барселона, 2008; Нюрнберг, 2012), III и VI международные конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2007, 2009), научно-практическая конференция «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2012), конгресс Американского общества генетиков человека (Сан-Франциско, 2012), 8-я Международная конференция по биоинформатике геномной регуляции и структурной / системной биологии (Новосибирск, 2012), ежегодный конгресс Европейского респираторного общества (Вена, 2012), III международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2012).

Декларация личного участия автора

В диссертационной работе использованы экспериментальные и аналитические материалы, полученные лично автором или под его непосредственным руководством. Автор являлся участником, организатором и куратором сбора биологического материала, а также координатором взаимодействия между российскими и европейскими организациями в рамках международных проектов, по результатам которых выполнен фрагмент диссертационной работы; выбирал гены и полиморфизмы для исследования; разрабатывал способ генотипирования маркеров генов-кандидатов аллергических болезней; проводил анализ баз данных по генам многофакторных заболеваний; осуществлял статистический и биоинформатический анализ результатов; оформлял результаты исследований в виде статей.

Результаты, представленные в диссертации, получены при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №06-0458574, 05-04-98011-робьа, 03-04-06053, 02-04-06911, 01-04-48213); грантов Президента РФ (МК-1287.2005.4, ВНШ-840.2003.4); ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» (госконтракты № 02.740.11.0716, 02.512.11.2281, 02.512.11.2162, 02.434.11.7117, 02.445.11.7001, соглашение № 8156); Администрации Томской области (проекты «Разработка генотипической тест-системы прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы», 2002-2003; «Формирование и развитие рынка услуг по геномной диагностике широко распространенных заболеваний», 2006); фонда INTAS (грант 05-1000004-7761); 6-й Рамочной программы Европейского Сообщества (грант LSH-2004-1.2.5-1 «GABRIEL»); фонда Wellcome Trust (грант № WT084703MA).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликована 41 научная работа, в том числе 22 статьи в рецензируемых научных журналах, 3 главы в коллективных монографиях, 1 учебное пособие, 13 тезисов в материалах зарубежных и отечественных конференций и 2 патента на изобретение.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав с результатами собственных исследований, включающих подразделы с описанием материала и методов исследования, результатов и обсуждения, общего заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 502 источника (37 - отечественных и 465 - зарубежных авторов), и приложения. Диссертация изложена на 303 страницах, содержит 41 таблицу и 32 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Фрейдин, Максим Борисович

230 ВЫВОДЫ

1. С помощью биоинформационного ресурса HuGE Navigator установлены синтропные гены аллергических заболеваний (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая и лекарственная аллергия, поллиноз, крапивница) и уровня IgE: TNF, ILJ3, IL4, IL4R, TGFB1, MS4A2, HLA-DRB1, HLA-DQB1, CD14, LTC4S, ILIO, TLR2, CTLA4, HLA-DQA1. Эти гены вовлечены в регуляцию иммунного ответа в процессе аллергического воспаления и регуляцию противоинфекционного иммунитета.

2. По данным HuGE Navigator для бронхиальной астмы выявлен 31 специфический ген, для атопического дерматита - 57, для аллергического ринита и поллиноза - 50, для лекарственной аллергии - 34, для пищевой аллергии и крапивницы - 3 и 5 соответственно, и для уровня IgE — 11. С помощью анализа генных онтологий и анализа функциональных генных кластеров установлено, что специфические гены бронхиальной астмы вовлечены в регуляцию гладкомышечных сокращений и ответ на повреждения тканей; специфические гены атопического дерматита участвуют в процессах развития покровных тканей и противомикробного иммунитета; специфические гены аллергического ринита и поллиноза участвуют в регуляции сигнальной функции IgG, гомеостаза кальция и развитии воспаления; специфические генов лекарственной аллергии вовлечены в реакции биотрансформации ксенобиотиков.

3. С помощью кластерного анализа и многомерного шкалирования показано, что по данным об общности и специфичности генов исследованные аллергические фенотипы подразделены на две группы: первая включает уровень IgE, бронхиальную астму, атопический дерматит, аллергический ринит и поллиноз; вторая - крапивницу, пищевую и лекарственную аллергии. Первая группа разбивается на два подкластера: в один входят сезонные аллергические болезни - аллергический ринит и поллиноз, в другой - астма, атопический дерматит и уровень IgE. Кластеризация аллергических заболеваний совпадает с имеющимися представлениями об их этиологии и патогенезе, а также с принятой в клинической практике системе диагностики аллергий.

4. Установлены общие гены аллергий и других многофакторных заболеваний (TNF, ILIO, IL4, HLA-DRB1, HLA-DQB1, HLA-DQA1, TGFB1, IL6, ITA, CTLA4, 1L1RN, IL1B, ACE, HLA-B, MTHFR, TLR4, 1FNG, ILIA, HLA-A). Кластерный анализ и многомерное шкалирование, выполненные по данным об общности и специфичности генов многофакторных заболеваний, свидетельствуют о полярности на молекулярном уровне большинства аллергических и аутоиммунных болезней и о близости генетической компоненты аллергий к таковой для инфекций.

5. С помощью полногеномного анализа ассоциаций установлена связь детской бронхиальной астмы (с возрастом начала до 16 лет) с тремя маркерами: rs2425656 (хромосома 20ql3.12, рядом с геном YWHAB, р = 1,99х10"7), rs3817222, rs 12734001 (хромосома lq32.1, рядом с геном PPP1R12B, р = 2,18х10"7 и 2,79х10"7 соответственно), и аллергического ринита - с одним маркером: rs 1597167 (хромосома 2q36.1, рядом с геном KCNE4, р = 3,69x10"7).

6. Выявлены 62 однонуклеотидных полиморфизма, связанные с исследованными аллергическими болезнями и признаками с уровнем значимости порядка х10"6. Среди них два сцепленных маркера (rs36019094 и rs34868670) вблизи генов LIFR и PTGE4 проявили тенденцию к ассоциации с детской астмой (р = 2,2x10"6 и 9,6x10"6 соответственно). С аллергическим ринитом связан вариант rs4705227, расположенный вблизи гена SPINK5 (р = 6,2x10"6). Полиморфизмы, маркирующие гены ACPL2 (3q23), BATI (6р21.33), MAGI2 (7q21.ll), проявили тенденцию к ассоциации с несколькими фенотипами: детской астмой, аллергическим ринитом, атопической сенсибилизацией и аллергическими заболеваниями в целом, что позволяет рассматривать их в качестве синптропных генов аллергических болезней. Два полиморфизма (rsl6942401, rsl 1635176), расположенные в регионе 15q22 проявили тенденцию к ассоциации с атопическим дерматитом. Полиморфизмы вблизи генов RIT2 и FSTL4 проявили тенденцию к ассоциации с признаками функции внешнего дыхания. Три сцепленных полиморфизма в регионе lq41 вблизи гена GPATCH2 (rs4846411, гб4846406, гб4 146799) проявили тенденцию к ассоциации с бронхиальной астмой с возрастом начала после 16 лет.

7. Валидация результатов полногеномного исследования у жителей г. Курска не подтвердила связь астмы с генами УЖНАВ и СРАТСН2. В то же время установлена статистически значимая ассоциация детской бронхиальной астмы с четырьмя однонуклеотидными полиморфизмами гена РРР1Ш2В\ гб 1743 8212 (отношение шансов (ОШ) = 1,746; 95% доверительный интервал (ДИ) = 1,1642,618; р = 0,031), гб 12734001 (ОШ = 1,530; ДИ = 1,091-2,145; р = 0,029), ге3767423 (ОШ = 1,709; ДИ = 1,128-2,589; р = 0,031) и ге3817222 (ОШ = 1,498, ДИ = 1,0642,109, р = 0,029). Наиболее частый гаплотип РРР1Ш2В, представленный сочетанием распространенных аллеллей Т-С-А-С, является протективным в

12 отношении развития детской астмы (ОШ = 0,2395; р = 4,14x10" ). Два других гаплотипа, О-С-в-С и Т-Т-А-Т, ассоциированы с повышенным риском развития заболевания (ОШ = 1,8350; р = 0,0168; ОШ = 1,9470; р = 0,0059 соответственно).

8. Обследование жителей г. Томска и Томской области подтвердило ассоциацию гена КСИЕ4 с аллергическим ринитом: установлена статистически значимая связь полиморфизма ге 12621643 с заболеванием (ОШ = 1,54, ДИ = 1,032,27, р = 0,034). Показано также, что эта ассоциация модифицируется фактом кокорбидности ринита с бронхиальной астмой: статистически значимая связь варианта ге 12621643 с ринитом имеет место только у лиц, не страдающих астмой (ОШ = 4,90, ДИ = 1,17-43,7, р=0,019), в то время как у больных астмой, частоты аллелей и генотипов у лиц с ринитом и без него не различаются.

9. Установлен существенный эффект гельминтной инвазии Ор/^/югс/?« /еНпет на модификацию иммунного ответа при атопической бронхильной астме за счет снижения уровней интерлейкина-4 и трансформирующего ростового фактора-Р и повышения уровня интерлейкина-10, продуцируемых лейкоцитами.

10. В рамках анализа генно-средовых взаимодействий в развитии аллергических симптомов у здоровых лиц, больных астмой, описторхозом и их сочетанием изучены 10 полиморфных вариантов генов-модификаторов иммунного ответа: №N012 (Ы 7880053), ТВХ21 (ге! 1652969), 8ТАТ5В rsl6967593), 1L4RA (rsl805010), IFNG (rs2069705), PIAS4 (rs3760903), SOCS5 (rs6737848), IL4 (rs2070874), 04ГЛ5 (rsl0905277), Р/уШ (rsl2756687). Анализ частот аллелей и структуры гаметического неравновесия показал существенные отличия всех групп больных от здоровых лиц; наиболее выраженные отличия отмечены для генов SOCS5, STAT5B и P1AS3.

11. Установлены статистические значимые ассоциации (р<0,05) полиморфзма IFNG с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, поливалентной сенсибилизацией и тяжестью течения астмы; PIAS3 - с астмой и тяжестью ее течения; SOCS5 - с астмой и аллергическим ринитом; IL4 - с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом; GATA3 - с атопическим дерматитом; ТВХ21 - с аллергическим ринитом; STAT5B - с положительными результатами кожных аллергопроб; IFNGR2 и IL4RA - с поливалентной сенсибилизацией. В подавляющем большинстве случаев статистически значимая ассоциация имеет место при взаимодействии с описторхозной инвазией.

12. С помощью подхода Model-Based Multifactor-Dimensionality Reduction выявлены 2-, 3- и 4-х компонентные генные и генно-средовые комбинации, ассоциированные с высоким и низким риском аллергических заболеваний и признаков (21 модель для бронхиальной астмы, 3 - для атопического дерматита, 10 - для кожных аллергопроб, 7 - для поливалентной сенсибилизации, 19 - для уровня общего IgE и 18 - для степени тяжести астмы). В ряде случаев одни и те же генотипы или значения средового фактора (описторхозная инвазия) входят в сочетания высокого и низкого риска в зависимости от состава генотипов других генов, свидетельствуя о важности генного окружения в реализации генотип-фенотипических связей в развитии аллергий. Описторхоз входит в состав значительного числа полученных моделей, что демонстрирует важность этой гельминтной инвазии в модификации риска аллергий на предрасполагающем генетическом фоне, связанном с исследованными генами.

13. С помощью процедуры перекрестной проверки получены оценки прогностической и диагностической значимости MDR-моделей. Максимальные значения точности классификации и предсказания получены для тяжести течения астмы (64,8%-84,1% и 64,5%-67,0% соответственно). Для бронхиальной астмы величины точности классификации и предсказания составили 61,5% и 58,4% соответственно, для атопического дерматита - 65,3% и 55,5% соответственно, для поливалентной сенсибилизации - 64,8% и 60,2% соответственно.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Концептуальной основой проведенного исследования является представление об аллергических болезнях как о группе синтропных патологических состояний, имеющих общую наследственную компоненту, характеризующуюся комплексным взаимодействием генов и факторов внешней среды. В соответствии с этим исследование имело целью охарактеризовать патогенетику аллергических болезней с позиции концепции синтропных генов, а также провести полногеномный анализа ассоциаций и оценить роль межгенных и генно-средовых взаимодействий в развитии заболеваний этой группы.

Использование биоинформационного подхода к анализу накопленных к настоящему времени данных о генах-кандидатах аллергических болезней, позволило установить синтропные гены бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита и поллиноза, пищевой и лекарственной аллергии, крапивницы и уровня IgE: TNF, IL13, IL4, IL4R, TGFB1, MS4A2, HLA-DRB1, HLA-DQB1, CD14, LTC4S, ILIO, TLR2, CTLA4, HLA-DQA1. Эти гены главным образом вовлечены в регуляцию процессов иммунного ответа и воспаления, а также противоинфкционный иммунитет. Кроме того, установлены специфические гены, отражающие особенности патогенеза исследованных болезней: регуляция тонуса гладких мышц для астмы, сохранение целостности кожных покровов для атопического дерматита, метаболизм ксенобиотиков системой цитохрома Р-450 для лекарственной аллергии.

С одной стороны, этот результат является закономерным, принимая во внимание, что аллергическое воспаление - по определению иммунопатологическое состояние, поэтому следует ожидать значительный вклад в развитие связанных с ним болезней генов-модификаторов иммунного ответа. С другой стороны, это может указывать на недостатки методологии генетического анализа МФЗ - упор на анализ генов-кандидатов, выбираемых по принципу ad hoc, приводит к смещению свидетельств в пользу их ассоциации с болезнями и признаками. Картирование генов по позиционному принципу лишено этого недостатка, и учитывая рост числа полногеномных ассоциативных исследований, выполняемых в рамках этой методологии, можно предполагать, что в ближайшем будущем будут выявлены и иные, не иммунологические синтропные и специфические гены аллергических болезней.

Одним из важных результатов анализа общих и специфических генов является установление подразделенности аллергических болезней на группы (кластеры) по степени общности генетической компоненты, полностью совпадающей с их имеющейся клинической классификацией. Это свидетельствует о естественном характере последней, а также дает основание полагать, что использованная методология может быть полезна для выявления закономерных (естественных) групп всей совокупности многофакторных заболеваний в целом.

Проведенный в рамках этого подхода анализ, включающий болезни другой природы, показал общность генетической компоненты аллергических и инфекционных патологий и относительную удаленность аллергических и аутоиммунных заболеваний. Важным результатом этой части исследования является наблюдение о распределении аллергических болезней по двум кластерам: первый, независимый от других исследованных болезней, включает только патологии с явно выраженной реагиновой компонетной патогенеза (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит и поллиноз) и уровень ^Е, второй, наряду с аллергиями (пищевая и лекарственная аллергия, крапивница) также содержит инфекционные заболевания различного генеза, включая вирусы, бактерии, простейшие и гельминты. Таким образом, можно констатировать неоднородность аллергических болезней в плане их генетических взаимоотношений с другими патологиями.

Принимая во внимание смещенность подхода генов-кандидатов в установлении наследственных факторов МФЗ, впервые в России проведено полногеномное ассоциативное исследование с использованием более полумиллиона однонуклеотидных полиморфизмов. Наиболее существенным результатом этой части исследования является открытие новых генов-кандидатов детской бронхиальной астмы (РРР1Я12В и УТУНАВ) и аллергического ринита (КСИЕ4). Для двух генов получено подтверждение ассоциации в независимых выборках, причем в случае PPP1R12B установлена значимость гаплотипической структуры в отношении ассоциации с детской астмой, а для KCNE4 показан существенный эффект коморбидности с бронхиальной астмой, модифицирующий эффект гена в отношении его ассоциации с аллергическим ринитом.

Кроме того, проведенный полногеномный анализ ассоциаций позволил выявить несколько генов, представляющих интерес в плане дальнейших исследований в отношении их патогенетической значимости для аллергических болезней {BATI, MAGI2, ACPL2) и параметров функции внешнего дыхания (RIT2, FSTL4).

Важно отметить, что выявленные в полногеномном исследовании новые гены-кандидаты аллергических болезней, не имеют прямого отношения к иммунной системе, подтверждая тем самым значительный потенциал полногеномных исследований в идентификации новых патогенетических путей распространенных болезней.

В проведенном исследовании впервые проанализирована гельминтная инвазия Opisthorchis felineus в связи с ее вовлеченностью в систему генно-средовых взаимодействий в развитии аллергических болезней. В целом, интерес к гельминтной инвазии, как модификатору риска аллергии, в научной литературе высок. Есть основания полагать, что гельминты являются одним из наиболее значимых факторов эволюции иммунной системы млекопитающих, включая человека. Иммунологический и эпидемиологический аспекты проблемы (влияние гельминтной инвазии на параметры иммунитета при аллергических болезнях и эпидемическую ситуацию по аллергиям, в регионах с эндемичными гельминтозами) довольно хорошо освещены в научной литературе. Кроме того, имеются многочисленные данные о роли генетических факторов в развитии аллергических болезней и некоторых гельминтозов по-отдельности. Однако до сих пор, насколько можно судить, не было проведено исследований по оценке эффектов генно-средовых взаимодействий в развитии аллергических болезней с учетом фактора гельминтной инвазии. Выбранный для исследования гельминтоз (О. felineus) эндемичен для Томской области и, как показывают клинические и эпидемиологические исследования, действительно является существенным модификатором риска аллергических болезней (Евдокимова Т.А., Огородова Л.М., 2005; Елисеева О.В., 2009; Гонсорунова Д.С., 2011).

Проведенное исследование показало, что О. /еНпет влияет на уровень цитокинов, регулирующих аллергическое воспаление (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ТФР-(3), участвуя тем самым в модификации иммунного ответа в случае сопутствия аллергическому заболеванию. Показано также, что генно-средовые взаимодействия, учитывающие фактор описторхозной инвазии, связаны с аллергическими болезнями и признаками. В частности, установлены статистически значимые ассоциации бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, поливалентной сенсибилизации и тяжести астмы с полиморфизмами генов-модификаторов иммунного ответа 80С85, /РМ?, 1Ь4, РЫБЗ при взаимодействии с описторхозом. В ряде случаев статистические эффекты могут быть объяснены данными о функциональной значимости исследованных полиморфизмов. С одной стороны, полученные результаты доказывают важность описторхозной инвазии в модификации риска развития аллергических болезней на фоне наследственного предрасположения, а с другой, - свидетельствуют о патогенетической роли исследованных полиморфизмов генов-модификаторов иммунного ответа.

Углубленный анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий в развитии аллергических болезней с помощью многомерного подхода МВ-1УПЖ позволил установить комбинации генотипов и фактора описторхозной инвазии, ассоциированные с высоким и низким риском исследованных патологий. Показано, что в ряде случаев эти модели обладают сравнительно высокой диагностической и предсказательной силой. Этот результат имеет важное практическое значение, поскольку может быть принят во внимание при разработке генодиагностических подходов для аллергических болезней.

Одним из наиболее интересных наблюдений, полученных в ходе многомерного анализа, является то, что направление эффекта (повышенный риск или сниженный риск) генотипа или значения фактора внешней среды в отношении фенотипа может меняться на противоположное или эффект может нивелировать в зависимости от генного окружения (генотипов других генов) в составе MDR-комбинаций. Это является определенной гибкости (отсутствия жесткой детерминированности) генотип-фенотипических взаимоотношений в развитии комплексных заболеваний и признаков.

По мнению ряда исследователей (Sing C.F. et al., 2003), ключевыми вопросами медицинской генетики, особенно актуальными для МФЗ, являются следующие: где расположены гены подверженности болезни?; какова функциональна вариабельность этих генов?; каковы статистические и биологические отношения между вариабельностью генотипа и изменчивостью клинических проявлений заболевания? Первые два вопроса, постепенно получают разрешение в рамках картирования и функционального анализа генома, транскриптома, протеома и других «омов», причем прогресс в этой области ускоряется по мере улучшения технических средств анализа биологических процессов и явлений. Статистический аспект последнего вопроса тоже может иметь решение как минимум в рамках отдельных генетико-эпидемиологических исследований. В то же время исчерпывающий ответ на биологическую составляющую третьего воспроса пока не получен ни для одного МФЗ. Установленный в проведенном исследовании на примере конкретных генов, патологических состояний и параметра внешней среды факт неоднозначности гено-фенотипических взаимодействий как раз и характеризует сложность в разрешении биологической компоненты проблемы генетики МФЗ.

Развитие в последние годы идей системной биологии и медицины на фоне накопления масштабных («омных») данных для различных болезней и признаков, совершенствования биоинформационных методов анализа (особенно подходов построения сетей и метаболических путей), повышения доступности для научной общественности результатов исследований в базах данных, усиления интереса к познанию функциональных последствий генетического полиморфизма, повышения внимания к межгенным и генно-средовым взаимодействиям и эпигенетической регуляции активности генома позволяет надеяться на прогресс в области генетики МФЗ. Очевидно, что ожидаемым итогом этих усилий является, с одной стороны, общая концепция реализации наследственной информации на уровне комплексных фенотипов (экстраполируемая на частный случай -патогенетику МФЗ), а с другой, - комплекс прикладных разработок по диагностике и направленной терапии болезней и коррекции фенотипических признаков - то, что составляет основу персонализированной медицины.

Проведенное исследование позволило охарактеризовать общие и специфические гены синтропии «аллергические болезни», выявить новые гены-кандидаты аллергических болезней и признаков, установить ассоциации с генами-модификаторами иммунного ответа, а также показать важность межгенных взаимодействий и ко-морбидности, как компоненента генно-средовых взаимодействий в развитии аллергических болезней и признаков. Таким образом, в концептуальном и техническом смысле проведенное исследование укладывается в основные современные тренды в изучении наследственных основ МФЗ, и полученные результаты вносят вклад в общую сумму знаний о патогенетике аллергических болезней.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Фрейдин, Максим Борисович, 2013 год

1. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В., Федосеев Г.Б. Некоторые молекулярно-тенетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы // Медицинская генетика. 2008. Т. 7. № 10. С. 3-13.

2. Васьковский Н.В., Серебров В.Ю., Фрейдин М.Б. и соавт. Ассоциация полиморфизма гена (32-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой // Медицинская генетика. 2006. № 2. С. 45-48.

3. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Медицинская генетика. 2003. Т. 2. №4. С. 146-156.

4. Гонсорунова Д.С. Распространенность и клинико-иммунологическая характеристика атопического дерматита у детей, проживающих в эндемичном очаге описторхоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2011. 20 с.

5. Давиденков С.Н. Генетика и клиника // Конференция по медицинской генетике. Доклады и прения. М.: Поликлиники ЦЕКУБУ, 1934. С. 34-42.

6. Деев И. А. Особенности регуляции апоптоза эозинофилов при бронхиальной астме у детей, сочетанной с инвазией Opisthorchis felineus. // Вопросы диагностики в педиатрии. 2011. Т. 3. №3. С. 15-19.

7. Евдокимова Т.А., Огородова Л.М. Влияние хронической описторхозной инвазии на клиническое течение и иммунный ответ при атопической бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2005. № 6. С. 12-14.

8. Елисеева О.В. Клинико-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика бронхиальной астмы у детей, протекающей на фоне хроничекой описторхозной инвазии: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2009. 20 с.

9. Животовский Л.А. Интеграция полигенных систем в популяциях. М.: Наука, 1984. 182 с.

10. Коненков В.И., Карпова A.B., Свечникова H.H. и соавт. Ассоциированность аллелей гена фактора некроза опухоли (G- 308 А) с HLA-антигенами локусов DRB1, DQA1, DQB1 у больных атопическим дерматитом // Иммунология. 2007. Т. 28. №6. С.331-335.

11. Карунас A.C. Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний: Автореф. дис. док. биол. наук. Уфа, 2012. 47 с.

12. Карунас A.C., Юнусбаев Б.Б., Федорова Ю.Ю. и соавт. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России // Молекулярная биология. 2011. Т.45. №6. С. 992-1003.

13. Любищев A.A. Проблемы формы, систематики и эволюции организмов. М.: Изд-во Наука, 1982. 276 с.

14. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулёзной терапии: Автореф. дис. док. биол. наук. Уфа, 2011. 46 с.

15. Огородова Л.М., Петрова И.В., Иванчук И.И., ФрейдинМ.Б. Роль полиморфизма генов NO-синтаз в развитии бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 2007. Т. 86. № 4. С. 14-18.

16. Огородова Л.М., Петрова И.В, Черевко H.A., Сахаровская З.В. Метод генетической диагностики описторхоза // Клин. лаб. диагностика. 2009. №7. С. 3739.

17. Ожегова Д.С. Функциональная вариабельность генов подверженности инфекционным заболеваниям: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск., 2009. 21 с.

18. Ожегова Д.С., Фрейдин М.Б., Гончарова И.А., Пузырев В.П. Уровень экспрессии генов иммунного ответа IFNG, STAT1 и МСР1 в условиях различной антигенной нагрузки // Якутский мед. журнал. 2009. № 2. С. 118-120.

19. Полоников A.B., Иванов В.П., Солодилова М.А., Панфилов В.И. Гетерогенность аллергической и неаллергической форм бронхиальной астмы по делеционным полиморфизмам генов глутатион-8-трансфераз Ml и Т1 // Медицинская генетика. 2005. Т.4. № 6. С.252-253.

20. Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика: Актовая лекция. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2001. 44 С.

21. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Медицинская генетика. 2008. Т. 7. № 9. С. 3-9.

22. Пузырев В.П. Феномно-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний // Вестник РАМН. 2011. № 9. С. 17-27.

23. Пузырев В.П., Степанов В.А., Макеева O.A. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума // Медицинская генетика. 2009. Т. 8. № 3. С. 31-38.

24. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных болезней у человека // Acta Naturae. 2009. Т. 3. С. 57-63.

25. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. 320 с.

26. Рудко A.A., Брагина Е.Ю., Ан А.Р. и соавт. Ассоциация полиморфизма генов ТЫ/ТЬ2-поляризации иммунного ответа с клиническими формами туберкулеза легких // Медицинская генетика. 2012. Т. 11. № 2. С. 43-48.

27. Сошникова Л.А., Тамашевич В.Н., Уебе Г., Шефер М. Многомерный статистический анализ в экономике. М.: Изд-во «Юнити-Дана», 1999. 600 с.

28. Тимофеев-Ресовский Н.В. Связь между геном и внешним признаком (феноменология проявления генов) // Избранные труды. Под ред. О.Г. Газенко и акад. РАМН В.И. Иванова. М.: Медицина, 1996. С. 59-84.

29. Тюменцева Е.С. Структура и взаимодействие наследственных и средовых факторов предрасположенности к развитию атопических болезней у детей: Автореф. дис. док. мед. наук. Москва, 2011. 48 с.

30. Фрейдин М.Б., Огородова J1.M., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Медицинская генетика. 2003. Т. 2. № 3. С. 130-135.

31. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Геномные основы подверженности атопическим заболеваниям // Мол. медицина. 2007. № 3. 26-35.

32. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. 2010. Т. 46. С. 255-261.

33. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова JI.M. и соавт. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. Т. 38. № 12. С. 17101718.

34. Хедрик Ф. Генетика популяций. М.: Изд-во «Техносфера», 2003. 592 с.

35. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies (Электронный ресурс). Режим доступа: http://www.genome.gov/GWAStudies.

36. Afifi S.S., ElArab A.E., Mostafa S.Y. Interleukin 16 (IL-16) in asthma and allergic rhinitis. A comparison between upper and lower airways // Egypt // J. Immunol. 2004. V. 11. P. 31-36.

37. Akahoshi M., Obara K., Hirota T. et al. Functional promoter polymorphism in the TBX21 gene associated with aspirin-induced asthma // Hum. Genet. 2005. V. 117. P. 16-26.

38. Akhabir L., Sandford A.J. Genome-wide association studies for discovery of genes involved in asthma // Respirology. 2011. V. 16. P. 396-406.

39. ALA, ACRC. Clinical trial of low-dose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 175. P. 235-242.

40. Allen M., Heinzmann A., Noguchi E. et al. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from Chromosome 2ql4 // Nat. Genet. 2003. V. 35. P. 258263.

41. Al-Shibli A., AI Attrach I., Willems P.J. Novel DNA mutation in the GATA3 gene in an Emirati boy with HDR syndrome and hypomagnesemia // Pediatr. Nephrol. 2011. V. 26. P. 1167-1170.

42. Anantharaman R., Andiappan A.K., Nilkanth P.P. et al. Genome-wide association study identifies PERLD1 as asthma candidate gene // BMC Med. Genet. 2011. V. 12. P. 170.

43. Anderson G.G., Cookson W.O.C.M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. V. 5. P. 264-273.

44. Andiappan A.K., Wang de Y., Anantharaman R., et al. Genome-wide association study for atopy and allergic rhinitis in a Singapore Chinese population // PLoS One. 2011. V. 6. el9719.

45. Annesi-Maesano I., Beyer A., Marmouz F. et al. Concurrent allergic diseases, a cross-sectional study in a French population // Allergy Net. 2006. V. 61. P. 390-391.

46. Anto J.M., Pinart M., Akdis M. et al. Understanding the complexity of IgE-related phenotypes from childhood to young adulthood: a Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL) seminar // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. V. 129. P. 943-954.

47. Arima K., Umeshita-Suyama R., Sakata Y. et al. Upregulation of IL-13 concentration in vivo by the IL 13 variant associated with bronchial asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 109. P. 980-987.

48. Arshad S.H., Karmaus W., Kurukulaaratchy R. et al. Polymorphisms in the interleukin 13 and GATA binding protein 3 genes and the development of eczema during childhood // Br. J. Dermatol. 2008. V. 158. P. 1315-1322.

49. Asano K., Shiomi T., Hasegawa N. et al. Leukotriene C4 synthase gene A(-444)C polymorphism and clinical response to a CYS-LT(l) antagonist, pranlukast, in Japanese patients with moderate asthma // Pharmacogenetics. 2002. V. 12. P. 565-570.

50. Aschard H., Bouzigon E., Corda E. et al. Sex-specific effect of IL9 polymorphisms on lung function and polysensitization // Genes Immun. 2009. V. 10. P. 559-565.

51. Auffray C., Adcock I.M., Chung K.F. et al. An integrative systems biology approach to understanding pulmonary diseases // Chest. 2010a. V. 137. P. 1410-1416.

52. Auffray C., Charron D., Hood L. Predictive, preventive, personalized and participatory medicine: back to the future // Genome Med. 20106. V. 2. P. 57.

53. Auffray C., Chen Z., Hood L. Systems medicine: the future of medical genomics and healthcare // Genome Med. 2009. V. 1. P. 2.

54. Bach J.F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases //N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P. 911-920.

55. Bai T.R. Abnormalities an airway smooth muscle in fatal asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. V. 143. P. 441-443.

56. Balaci L., Spada M.C., Olla N. et al. IRAK-M is involved in the pathogenesis of early-onset persistent asthma // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 80. P. 1103-1114.

57. Baldini M., Lohman I.C., Halonen M. et al. A polymorphism in the 5' flanking region of the CD 14 gene is associated with circulating soluble CD 14 levels and with total serum immunoglobulin E // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. V. 20. P. 976-983.

58. Bannert N., Vollhardt K., Asomuddinov B. et al. PDZ domain-mediated interaction of interleukin-16 precursor proteins with myosin phosphatase targeting subunits // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 42190-42199.

59. Bansal S.K., Jha A., Jaiswal A.S., Chhabra S.K. Increased levels of protein kinase C in lymphocytes in asthma: possible mechanism of regulation // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 308-313.

60. Barabasi A.L., Gulbahce N., Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach to human disease // Nat. Rev. Genet. 2011. V. 12. P. 56-68.

61. Barnes K.C. An update on the genetics of atopic dermatitis: Scratching the surface in 2009 // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 16-29.

62. Barnes P.J. Drugs for asthma // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 147. Suppl. 1. S297-S303.

63. Barnes P.J. New therapies for asthma: is there any progress? // Trends Pharmacol. Sci. 2010. V. 31. P. 335-343.

64. Barnes P.J. Pathophysiology of allergic inflammation // Immunol. Rev. 201 l.V. 242. P. 31-50.

65. Barnes P.J., Dollery C., MacDermot J. Increased pulmonary a-adrenergic and dicreased P-adrenergic receptors in experimental asthma // Nature. 1980. V. 285. P. 569-571.

66. Barton S.J., Koppelman G.H., Vonk J.M. et al. PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels, and lung function decline // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 123. P. 1391-1400.

67. Basehore M.J., Howard T.D., Lange L.A. et al. A comprehensive evaluation of IL4 variants in ethnically diverse populations: association of total serum IgE levels and asthma in white subjects // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 80-87.

68. Baurecht H., Irvine A.D., Novak N. et al. Toward a major risk factor for atopic eczema: meta-analysis of filaggrin polymorphism data // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 120. P. 1406-1412.

69. Baye T.M., Martin L.J., Khurana Hershey G.K. Application of genetic/genomic approaches to allergic disorders // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 126. P. 425-436.

70. Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 9979-9984.

71. Belmonte K.E. Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. V. 2. P. 297-304.

72. Bendkowski B. Practical aspects of allergy in children // J. Coll. Gen. Practit. 1965. V. 10. P. 165-168.

73. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // J. R. Stat. Soc. B. 1995. V. 57. P. 289-300.

74. Bergin A.-M., Balder B., Kishore S. et al. Common variations in the IL4R gene affect splicing and influence natural expression of the soluble isoform // Hum. Mutat. 2006. V. 27. P. 990-998.

75. Berry M.A., Hargadon B., Shelley M. et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 697-708.

76. Biesecker L.G. Lumping and splitting: molecular biology in the genetics clinic // Clin. Genet. 1998. V. 53. P. 3-7.

77. Bodner C., Anderson W.J., Reid T.S., Godden D.J. Childhood exposure to infection and risk of adult onset wheeze and atopy // Thorax. 2000. V. 55. P. 383-387.

78. Bottema R.W., Kerkhof M., Reijmerink N.E. et al. Gene-gene interaction in regulatory T-cell function in atopy and asthma development in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 126. P. 338-346.

79. Bottema R.W., Postma D.S., Reijmerink N.E. et al. Interaction of T-cell and antigen presenting cell co-stimulatory genes in childhood IgE // Eur. Respir. J. 2010. V. 35. P. 54-63.

80. Bouchard Ch. Lecons sur les maladies par ralentissement de la nutrition. Paris. 1890. 412 p.

81. Bousquet J., Anto J., Auffray C. et al. MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy: an integrated approach from phenotypes to systems medicine // Allergy. 2011. V. 66. P. 596-604.

82. Bouzigon E., Forabosco P., Koppelman G.H. et al. Meta-analysis of 20 genome-wide linkage studies evidenced new regions linked to asthma and atopy // Eur. J. Hum. Genet. 2010. V. 18. P. 700-706.

83. Bouzigon E., Siroux V., Dizier M-H. et al. Scores of asthma and asthma severity reveal new regions of linkage in EGEA study families // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. P. 253-259.

84. Bowcock A.M., Shannon W., Du F. et al. Insights into psoriasis and other inflammatory diseases from large-scale gene expression studies // Hum. Mol. Genet. 2001. V. 10. P. 1793-1805.

85. Brand S., Kesper D.A., Teich R. et al. DNA methylation of TH1/TH2 cytokine genes affects sensitization and progress of experimental asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. V. 129. P. 1602-1610.

86. Breton C.V., Byun H.M., Wenten M. et al. Prenatal tobacco smoke exposure affects global and gene-specific DNA methylation // Am. J. Respir. Crit. Care Med.2009. V. 180. P. 462-467.

87. Broide D.H. Allergic rhinitis: pathophysiology // Allergy Asthma Proc.2010. V. 31. P. 370-374.

88. Bruhns P., Fremont S., Daeron M. Regulation of allergy by Fc receptors // Curr. Opin. Immunol. 2005. V. 17. P. 662-669.

89. Brunner H.G., van Driel M.A. From syndrome families to functional genomics // Nat. Genet. 2004. V. 5. P. 545-551.

90. Bryborn M., Halldén C., Sail T., Cardeil L.O. CLC a novel susceptibility gene for allergic rhinitis? // Allergy. 2010. V. 65. P. 220-228.

91. Bugawan T.L., Mirel D.B., Valdes A.M. et al. Association and interaction of the IL4R, IL4, and IL 13 loci with type 1 diabetes among Filipinos // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 72. P. 1505-1514.

92. Calle M.L., Urrea V., Malats N., Van Steen K. mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits // Bioinformatics. 2010. V. 26. P. 2198-2199.

93. Calle M.L., Urrea V., Vellalta G., Malats N., Steen K.V. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies // Stat. Med. 2008. V. 27. P. 6532-6546.

94. Cameron L., Webster R.B., Strempel J.M. et al. Th2 cell-selective enhancement of human IL13 transcription by IL13-1112C>T, a polymorphism associated with allergic inflammation // J. Immunol. 2006. V. 177. P. 8633-8642.

95. Carlson C.S., Heagerty P.J., Nord A.S. et al. TagSNP evaluation for the association of 42 inflammation loci and vascular disease: evidence of IL6, FGB, ALOX5, NFKBIA, and IL4R loci effects // Hum. Genet. 2007. V. 121. P. 65-75.

96. Carmi I., Razin E. The role played by key transcription factors in activated mast cells // Immunol. Rev. 2007. V. 217. P. 280-291.

97. Castro-Giner F., Bustamante M., Ramon González J. et al. A pooling-based genome-wide analysis identifies new potential candidate genes for atopy in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) // BMC Med. Genet. 2009. V. 10. P. 128.

98. Chan I.H., Leung T.F., Tang N.L. et al. Gene-gene interactions for asthma and plasma total IgE concentration in Chinese children // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 127-133.

99. Chavanas S., Bodemer C., Rochat A. et al. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome // Nat. Genet. 2000. V. 25. P. 141142.

100. Choi W.A., Kang M.J., Kim Y.J. et al. Gene-gene interactions between candidate gene polymorphisms are associated with total IgE levels in Korean children with asthma // J. Asthma. 2012. V. 49. P. 243-252.

101. Choudhry S., Taub M., Mei R. et al. Genome-wide screen for asthma in Puerto Ricans: evidence for association with 5q23 region // Hum. Genet. 2008. V. 123. P. 455-468.

102. Chuang Y.H., Yang Y.H., Wu S.J., Chiang B.L. Gene therapy for allergic diseases // Curr. Gene Ther. 2009. V. 9. P. 185-191.

103. Chuang H.Y., Hofree M., Ideker T. A decade of systems biology // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2010. V. 26. P. 721-744.

104. ChungY., Lee S.-Y., Elston R.C., Park T. Odds ratio based multifactor-dimensionality reduction method for detecting gene-gene interactions // Bioinformatics. 2007. V. 23. P. 71-76.

105. Clinical Trial: A Phase 1 Study of AIR645 in Healthy Subjects and Subjects With Controlled Asthma (AIR645-CS1). (Электронный ресурс). Режим доступа: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00658749.

106. Coca A.F., Cooke R.A. On the phenomenon of hypersensitiveness // J. Immunol. 1923. V. 8. P. 163-182.

107. Colver A.F., Nevantaus H., Macdougall C.F., Cant A.J. Severe food-allergic reactions in children across the UK and Ireland, 1998-2000 // Acta Paediatr. 2005. V. 94. P. 689-695.

108. Conrad D.H., Gibb D.R., Sturgill J. Regulation of the IgE response // F1000 Biol. Rep. 2010. V. 2. pii: 14.

109. Contopoulos-Ioannidis D.G., Manoli E.N., Ioannidis J.P.A. Meta-analysis of the association of |32-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. 963-972.

110. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium // Nat. Rev. Immunol. 2004. V. 4. P. 978-988.

111. Cordell H.J. Detecting gene-gene interactions that underlie human diseases // Nat. Rev. Genet. 2009. V. 10. P. 392-404.

112. Crimi E., Chiaramondia M., Milanese M. et al. Increased numbers of mast cells in bronchial mucosa after the late-phase asthmatic response to allergen // Am. Rev. RespirDis. 1991. V. 144. P. 1282-1286.

113. Daegelmann C., Herberth G., Röder S. et al. Association between suppressors of cytokine signalling, T-helper type 1/T-helper type 2 balance and allergic sensitization in children // Clin. Exp. Allergy. 2008. V. 38. P. 438-448.

114. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma //Nature. 1996. V. 383. P. 247-250.

115. Deehan M.R., Goodridge H.S., Blair D. et al. Immunomodulatory properties of Ascaris suum glycosphingolipids-phosphorylcholine and non-phosphorylcholine-dependent effects // Parasite Immunol. 2002. V. 24. P. 463-469.

116. DeMeo D.L., Lange C., Silverman E.K. et al. Univariate and multivariate family-based association analysis of the IL-13 ARG130GLN polymorphism in the Childhood Asthma Management Program // Genet. Epidemiol. 2002. V. 23. P. 335-348.

117. Dempfle A., Scherag A., Hein R, et al. Gene-environment interactions for complex traits: definitions, methodological requirements and challenges // Eur. J. Hum. Genet. 2008. V. 16. P. 1164-1172.

118. Deng L., Zhang D., Richards E. et al. Constructing an initial map of transmission distortion based on high density HapMap SNPs across the human autosomes // J. Genet. Genomics. 2009. V. 36. P. 703-709.

119. Deshpande D.A., Wang W.C., Mcllmoyle E.L. et al. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction //Nat. Med. 2010. V. 16. P. 1299-1304.

120. DeWan A.T., Triche E.W., Xu X. et al. PDE11A associations with asthma: results of a genome-wide association scan // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 126. P. 871-873.

121. Dixon A.L., Liang L., Moffatt M.F. et al. A whole-genome association study of global gene expression // Nat. Genet. 2007. V. 39. P. 1202-1207.

122. Dizier M.H., Besse-Schmittler C., Guilloud-Bataille M. et al. Genome screen for asthma and related phenotypes in the French EGEA study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 1812-1818.

123. Donato R. SI00: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001. V. 33. P. 637-668.

124. Donnadieu E., Jouvin M.H., Rana S. et al. Competing functions encoded in the allergy-associated F(c)epsilonRIbeta gene // Immunity. 2003. V. 18. P. 665-674.

125. Douwes J. Cheng S., Travier N. et al. Farm exposure in utero may protect against asthma, hay fever and eczema // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P. 603-611.

126. Drazen J.M., Yandava C.N., Dube L. et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment // Nat. Genet. 1999. V. 22. P. 168-170.

127. Drazen M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma // Br. Med. Bull. 2000. V. 56. P. 1054-1070.

128. Drysdale C.M., McGraw D.W., Stack C.B. et al. Complex promoter and coding region beta 2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 1048310488.

129. Duenngai K., Sithithaworn P., Rudrappa U.K. et al. Improvement of PCR for detection of Opisthorchis viverrini DNA in human stool samples // J. Clin. Microbiol. 2008. V. 46. P. 366-368.

130. Duvernelle C., Freund V., Frossard N. Transforming growth factor-beta and its role in asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 16. P. 181-196.

131. Eder W., Klimecki W., Yu L. et al. Association between exposure to farming, allergies and genetic variation in CARD4/NOD1 // Allergy. 2006. V. 61. P. 1117-1124.

132. Eder W., Klimecki W., Yu L. et al. Opposite effects of CD 14/-260 on serum IgE levels in children raised in different environments // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P. 601-607.

133. Eder W., Klimecki W., Yu L. et al. Toll-like receptor 2 as a major gene for asthma in children of European farmers // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 482-488.

134. Ege M.J., Strachan D.P., Cookson W.O. et al. Gene-environment interaction for childhood asthma and exposure to farming in Central Europe // J. Allergy Clin. Immunol. 201 I.V. 127. P. 138-144.

135. Ellis Ch.N., Drake L.A., Prendergast M.M. et al. Validation of expert opinion in identifying comorbidities associated with atopic dermatitis/eczema // Pharmacoeconomics. 2003. V. 21. P. 875-883.

136. Erb K.J. Helminths, allergic disorders and IgE-mediated immune responses: where do we stand? // Eur. J. Immunol. 2007. V. 37. P. 1170-1173.

137. Eriksson N.E., Möller C., Werner S. et al. Self-reported food hypersensitivity in Sweden, Denmark, Estonia, Lithuania, and Russia // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2004. V. 14. P. 70-79.

138. Esparza-Gordillo J., Weidinger S., Fölster-Holst R. et al. A common variant on chromosome 11 q 13 is associated with atopic dermatitis // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 596-601.

139. Evans D.M., Zhu G., Duffy D.L. et al. Major quantitative trait locus for eosinophil count is located on chromosome 2q // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 826-830.

140. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics drug disposition, drug targets, and side effects //N. Engl. J. Med. 2003. V. 348. P. 538-549.

141. Fagerâs Böttcher M., Hmani-Aifa M., Lindström A. et al. A TLR4 polymorphism is associated with asthma and reduced lipopolysaccharide-inducedinterleukin-12(p70) responses in Swedish children // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 561-567.

142. Fallon P.G., Sasaki T., Sandilans A. et al. A homozygous frameshift mutation in the mouse Fig gene facilitates enchanced percutaneous allergen priming // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 602-608.

143. Feary J., Britton J., Leonardi-Bee J. Atopy and current intestinal parasite infection: a systematic review and meta-analysis // Allergy. 2011. V. 66. P. 569-578.

144. Fenech A., Hall I.P. Pharmacogenetics of asthma // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. V. 53. P. 3-15.

145. Fernando D., Wickramasinghe P., Kapilananda G. Toxocara seropositivity in Sri Lankan children with asthma // Pediatr. Int. 2009. V. 51. P. 241-245.

146. Ferreira M.A., Matheson M.C., Duffy D.L., et al. Identification of IL6R and chromosome 1 lql3.5 as risk loci for asthma // Lancet. 2011. V. 378. P. 1006-1014.

147. Ferreira M.A., McRae A.F., Medland S.E. et al. Association between ORMDL3, IL1RL1 and a deletion on chromosome 17q21 with asthma risk in Australia // Eur. J. Hum. Genet. 2011. V. 19. P. 458-464.

148. Filipiak-Pittroff B., Schnopp C., Berdel D. et al. Predictive value of food sensitization and filaggrin mutations in children with eczema // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 1235-1241.

149. Forno E., Lasky-Su J., Hirnes B., et al. Genome-wide association study of the age of onset of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. V. 130. P. 8390.

150. Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease // Comp. Funct. Genom. 2003. V. 4. P. 346-350.

151. French B., Lumley T., Monks S.A. et al. Simple estimates of haplotype relative risks in case-control data // Genet. Epidemiol. 2006. V. 30. P. 485-494.

152. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M. et al. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 1437-1442.

153. Furlong L.I. Human disease through the lens of network biology // Trends Genet. 2013. V. 29. P. 150-159.

154. Galanter, J.M., Torgerson, D., Gignoux, C.R., Sen, S., Roth, L.A., Via, M. et al. Cosmopolitan and ethnic-specific replication of genetic risk factors for asthma in 2 Latino populations // J.Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 37-43.

155. Gallicchio L., Chang H., Christo D.K. et al. Single nucleotide polymorphisms in inflammation-related genes and mortality in a community-based cohort in Washington County, Maryland // Am. J. Epidemiol. 2008. V. 167. P. 807-813.

156. Gao J., Shan G., Sun B. et al. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Thorax. 2006. V. 61. P. 466-471.

157. Gao P.S., Kawada H., Kasamatsu T. et al. Variants of NOS1, NOS2, and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 267. P. 761763.

158. Gao P.S., Mao X.Q., Jouanguy E. et al. Nonpathogenic common variants of IFNGR1 and IFNGR2 in association with total serum IgE levels // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 263. P. 425-429.

159. Gauvreau G.M., Boulet L.P., Cockcrofit D.W. et al. Antisense therapy against CCR3 and the common beta chain attenuates allergen-induced eosinophilic responses // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 177. P. 952-958.

160. Gern J.E., Reardon C.L., Hoffjan S. et al. Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 307-314.

161. Gibson G. Decanalization and the origin of complex disease // Nat. Rev. Genet. 2009. V. 10. P. 134-140.

162. Gibson G. Hints of hidden heritability in GWAS // Nat. Genet. 2010. V. 42. P. 558-560.

163. GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2011. (Электронный ресурс). Режим доступа: http://www.ginasthma.org.

164. González J.R., Armengol L., Solé X. et al. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies // Bioinformatics. 2007. V. 1. P. 644-645.

165. Goodman N. Biological data becomes computer literate: new advances in bioinformatics // Curr. Opin. Biotechnol. 2002. V. 13. P. 68-71.

166. Granada M., Wilk J.B., Tuzova M. et al. A genome-wide association study of plasma total IgE concentrations in the Framingham Heart Study // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. V. 129. P. 840-845.

167. Green S.A., Turki J., Vegarno P. et al. Influence of p2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airways smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. V. 13. P. 25-33.

168. Gudbjartsson D.F., Bjornsdottir U.S., Halapi E. et al. Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 342-347.

169. Guéant-Rodriguez R.M., Romano A., Béri-Dexheimer M. et al. Gene-gene interactions of IL13 and IL4RA variants in immediate allergic reactions to betalactam antibiotics // Pharmacogenet. Genomics. 2006. V. 16. P. 713-719.

170. Gustaffson G., Sjoberg O., Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis a prospective follow-up to 7 years of age // Allergy. 2000. V. 55. P. 240-245.

171. Hakonarson H., Bjornsdottir U.S., Halapi E. et al. Profiling of genes expressed in peripheral blood mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma patients // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 14789-14794.

172. Hall I.P., Sayers I. Pharmacogenetics and asthma: false hope or new dawn? // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 1239-1245.

173. Hamid Q., Tulic M. Immunobiology of asthma // Annu. Rev. Physiol. 2009. V. 71. P. 489-507.

174. Hancock D.B., Romieu I., Shi M. et al. Genome-wide association study implicates chromosome 9q21.31 as a susceptibility locus for asthma in mexican children // PLoS Genet. 2009. V. 5. el000623.

175. Hanson В., McGue M., Roitman-Johnson B. et al. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 48. P. 873-839.

176. He J.Q., Chan-Yeung M., Becker A.B. et al. Genetic variants of the IL 13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children // Genes Immun. 2003. V. 4. P. 385-389.

177. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. et al. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. V. 9. P. 549-559.

178. Helms J., Munzel U. npmc: Nonparametric Multiple Comparisons. R package version 1.0-7. 2008. (Электронный ресурс). Режим доступа: http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/npmc/npmc 1.0-7. tar. gz.

179. Hershey G.K.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the a-subunit of the interleukin-4 receptor // N. Eng. J. Med. 1997. V. 337. P. 1720-1725.

180. Hijikata M., Shojima J., Matsushita I. et al. Association of IFNGR2 gene polymorphisms with pulmonary tuberculosis among the Vietnamese // Hum. Genet. 2012. V. 131. P. 675-682.

181. Hirnes B.E., Hunninghake G.M., Baurley J.W. et al. Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene // Am. J. Hum. Genet. 2009. V. 84. P. 581-593.

182. Hirnes B.E., Jiang X., Hu R. et al. Genome-wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene // PLoS Genet. 2012. V. 8. el002824.

183. Hirnes B.E., Lasky-Su J., Wu A.C. et al. Asthma-susceptibility variants identified using probands in case-control and family-based analyses // BMC Med. Genet. 2010. V. 11. P. 122.

184. Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A. et al. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2009. V. 106. P. 9362-9367.

185. Hirota T., Takahashi A., Kubo M. et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for adult asthma in the Japanese population // Nat. Genet. 2011. V. 43. P. 893-896.

186. Hobbs K., Negri J., Klinnert M. et al. Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoter polymorphisms in allergies and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P. 1958-1962.

187. Holgate S.T., Davies D.E., Powell R.M. et al. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 793-803.

188. Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T. Genetics of allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. S81-S94.

189. Holroyd K.J., Levitt R., Dragwa C. et al. Evidence for ß2-adrenergic receptor polymorphism at amino acid 16 as a risk factor for bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 151. P. 673.

190. Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: John Wiley & Sons, 2000. 392 p.

191. Hothorn T., Hornik K., van de Wiel M.A., Zeileis A. Implementing a class of permutation tests: the coin package // J. Stat. Soft. 2008. V. 28. P. 1-23.

192. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J. et al. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL 13 in a Dutch population with asthma // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 70. P. 230-236.

193. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L. et al. Identification and association of polymorphisms in the interleukin-13 gene with asthma and atopy in a Dutch population // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. V. 25. P. 377-384.

194. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists. Nucl. Acid. Res. 2009a. V. 37. P. 1-13.

195. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID Bioinformatics Resources. Nature Protoc. 2009b. V. 4. P. 44-57.

196. Huang S.L., Tsai P.F., Yeh Y.F. Negative association of Enterobius infestation with asthma and rhinitis in primary school children in Taipei. Clin. Exp. Allergy. 2002. V. 32. P. 1029-1031.

197. Huang Y., Yang H., Borg B.B. et al. A functional SNP of interferon-gamma gene is important for interferon-alpha-induced and spontaneous recovery from hepatitis C virus infection. Proc. Nat. Acad. Sci. 2007. V. 104. P. 985-990.

198. Huebner M., Kim D.Y., Ewart S. et al. Patterns of GAT A3 and IL13 gene polymorphisms associated with childhood rhinitis and atopy in a birth cohort // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121. P. 408-414.

199. Hummelshoj T., Bodtger U., Datta P. et al. Association between an interleukin-13 promoter polymorphism and atopy. Eur. J. Immunogenet. 2003. V. 30. P. 355-359.

200. Hunter D.J. Gene-environment interactions in human diseases. Nat. Rev. Genet. 2005. V. 6. P. 287-298.

201. Hysi P., Kabesch M., Moffatt M.F. et al. NODI variation, immunoglobulin E and asthma // Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. P. 935-941.

202. Hytonen A.M., Lowhagen O., Arvidsson M. et al. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma. Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 1570-1575.

203. Immervoll T., Loesgen S., Dutsch G. et al. Fine mapping and single nucleotide polymorphism association results of candidate genes for asthma and related phenotypes // Hum. Mutat. 2001. V. 18. P. 327-336.

204. Israel E., Chinchilli V.M., Ford J.G. et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-straified, randomized, placebo-controlled crossover trial // Lancet. 2004. V. 364. P. 1505-1512.

205. Israel E., Drazen J.M., Ligett S.B. et al. The effect of polymorphisms on the ß2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 75-80.

206. Ito M., Nakano T., Erdodi F., Hartshorne D.J. Myosin phosphatase: structure, regulation and function. Mol. Cell Biochem. 2004. V. 259. P. 197-209.

207. Janssens A.C., Aulchenko Y.S., Elefante S. et al. Predictive testing for complex diseases using multiple genes: fact or fiction? Genet. Med. 2006. V. 8. P. 395400.

208. Jenner R.G., Townsend M.J., Jackson I. et al. The transcription factors T-bet and GATA-3 control alternative pathways of T-cell differentiation through a shared set of target genes // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2009. V. 106. P. 17876-17881.

209. Jinnai N., Sakagami T., Sekigawa T. et al. Polymorphisms in the prostaglandin E2 receptor subtype 2 gene confer susceptibility to aspirin-intolerant asthma: a candidate gene approach // Hum. Mol. Genet. 2004. V. 13. P. 3203-3217.

210. Johansson S.G., Bieber T., Dahl R. et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 832-836.

211. Johansson S.G.O, Hourinehane J.O.B., Bousquet J. et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001. V. 56. P. 813-824.

212. Johnson A.D., O'Donnell C.J. An open access database of genome-wide association results. BMC Med. Genet. 2009. V. 10. P. 6.

213. Kabesch M., Depner M., Dahmen I. et al. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy. Allergy. 2007. V. 62. P. 423-428.

214. Kabesch M., Hoefler C., Carr D. et al. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma. Thorax. 2004. V. 59. P. 569-573.

215. Kabesch M., Schedel ML, Carr D. et al. IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 269-274.

216. Kabesch M., Tzotcheva I., Carr D. et al. A complete screening of the IL4 gene: novel polymorphisms and their association with asthma and IgE in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 893-898.

217. Kanai T., Jenks J., Nadeu K.C. The STAT5b pathway defect and autoimmunity. Front. Immunol. 2012. V. 3. P. 1-6.

218. Kanehisa M., Goto S. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. 27-30.

219. Kanehisa M., Goto S., Sato Y., Furumichi M., Tanabe M. KEGG for integration and interpretation of large-scale molecular datasets. Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. D109-D114.

220. Kapoor R., Chandrakala M., Hoffstad O. et al. The prevalence of atopic triad in children with physician-confirmed atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2008. V. 58. P. 68-73.

221. Karunas A.S., Iunusbaev B.B., Fedorova Iu.Iu. et al. Genome-wide association study of bronchial asthma in the Volga-Ural region of Russia. Mol. Biol. (Mosk). 2011. V. 45. P. 992-1003.

222. Kato A., Fukai K., Oiso N. et al. Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population. Br. J. Dermatol. 2003. V. 148. P. 665-669.

223. Khoury M.J., Gwinn M. Genomics, epidemiology and common complex diseases: let's not throw out the baby with the bathwater! Int. J. Epidemiol. 2006. V. 35. P. 1363-1364.

224. Kilpinen H., Barrett J.C. How next-generation sequencing is transforming complex disease genetics. Trends Genet. 2013. V. 29. P. 23-30.

225. Kim D.H., Kong J.H., Byeun J.Y. et al. The IFNG (IFN-gamma) genotype predicts cytogenetic and molecular response to imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Clin. Cancer Res. 2010. V. 16. P. 5339-5350.

226. Kim J.H., Park B.L., Cheong H.S. et al. Genome-wide and follow-up studies identify CEP68 gene variants associated with risk of aspirin-intolerant asthma // PLoS One. 2010. V. 5.el3818.

227. Kim K., Cho S.K., Sestak A. et al. Interferon-gamma gene polymorphisms associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2010. V. 69. P. 1247-1250.

228. Kim S.H., Cho B.Y., Park C.S. et al. Alpha-T-catenin (CTNNA3) gene was identified as a risk variant for toluene diisocyanate-induced asthma by genome-wide association analysis. Clin. Exp. Allergy. 2009. V. 39. P. 203-212.

229. Kim S.H., Jeong H.H., Cho B.Y. et al. Association of four-locus gene interaction with aspirin-intolerant asthma in Korean asthmatics. J. Clin. Immunol. 2008. V. 28. P. 336-342.

230. Kim S.H., Yang E.M., Lee H.N. et al. Combined effect of IL-10 and TGF-betal promoter polymorphisms as a risk factor for aspirin-intolerant asthma and rhinosinusitis. Allergy. 2009. V. 64. P. 1221-1225.

231. Kinoshita K, Honjo T. Linking class-switch recombination with somatic hypermutation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. V. 2. P. 493-503.

232. Kisseleva T., Bhattacharya S., Braunstein J., Schindler C.W. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002. V. 285. P. 1-24.

233. Kiyohara C., Tanaka K., Miyake Y. Genetic susceptibility to atopic dermatitis. Allergology Int. 2008. V. 57. P. 39-56.

234. Klotsman M., York T.P., Pillai S.G. et al. Pharmacogenetics of the 5-lipoxygenase biosynthetic pathway and variable clinical response to montelukast. Pharmacogenet. Genomics. 2007. V. 17. P. 189-196.

235. Kohara Y., Tanabe K., Matsuoka K. et al. A major determinant quantitative-trait locus responsible for atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice is located on Chromosome 9. Immunogenetics. 2001. V. 53. P. 15-21.

236. Koning H., Postma D.S., Brunekreef B. et al. Protocadherin-1 polymorphisms are associated with eczema in two Dutch birth cohorts. Pediatr. Allergy Immunol. 2012. V. 23. P. 270-277.

237. Koppelman G.H., Meyers D.A., Howard T.D. et al. Identification of PCDH1 as a novel susceptibility gene for bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. V. 180. P. 929-935.

238. Koppelman G.H., te Meerman G.J., Postma D.S. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P. 775-782.

239. Kornfeld J.W., Isaacs A., Vitart V. et al. Variants in STAT5B associate with serum TC and LDL-C levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. V. 96. P. El496-14501.

240. Kruse S., Japha T., Tedner M. et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction. Immunology. 1999. V. 96. P. 365-371.

241. Kumar A., Ghosh B. A single nucleotide polymorphism (A —> G) in intron 3 of IFNgamma gene is associated with asthma. Genes Immun. 2008. V. 9. P. 294-301.

242. Kuperman D.A., Schleimer R.P. Interleukin-4, interleukin-13, signal transducer and activator of transcription factor 6, and allergic asthma. Curr. Mol. Med. 2008. V. 8. P. 384-392.

243. Kurotaki N., Tasaki S., Mishima H. et al. Identification of novel schizophrenia loci by homozygosity mapping using DNA microarray analysis // PLoS One. 2011. V. 6. e20589.

244. Kurz T., Hoffjan S., Hayes M.G. et al. Fine mapping and positional candidate studies on chromosome 5pl3 identify multiple asthma susceptibility loci // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 118. P. 396-402.

245. Laitinen T., Polvi A., Rydman P. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits. Science. 2004. V. 304. P. 300-304.

246. Lauener R.P., Birchler T., Adamski J. et al. Expression of CD14 and Tolllike receptor 2 in farmers' and non-farmers' children // Lancet. 2002. V. 360. P. 465466.

247. Lazarus R., Vercelli D., Palmer L.J. et al. Single nucleotide polymorphisms in innate immunity genes: abundant variation and potential role in complex human disease. Immunol. Rev. 2002. V. 190. P. 9-25.

248. Le Souef P. Gene-environmental interaction in the development of atopic asthma: new developments. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 9. P. 123-127.

249. Lee J.H., Moore J.H., Park S.W. et al. Genetic interactions model among Eotaxin gene polymorphisms in asthma. J. Hum. Genet. 2008. V. 53. P. 867-875.

250. Leonardi-Bee J., Pritchard D., Britton J. Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. P. 514-523.

251. Levy H., Raby B.A., Lake S. et al. Association of defensin beta-1 gene polymorphisms with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. 252-258.

252. Li X., Ampleford E.J., Howard T.D. et al. Genome-wide association studies of asthma indicate opposite immunopathogenesis direction from autoimmune diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. V. 130. P. 861-868.

253. Li X., Howard T.D., Zheng S.L. et al. Genome-wide association study of asthma identifies RAD50-IL13 and HLA-DR/DQ regions // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 328-335.

254. Li X., Yang A., Huang H. et al. Induction of type 2 T helper cell allergen tolerance by IL-10-differentiated regulatory dendritic cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010. V. 42. P. 190-199.

255. Li Y., Wu B., Xiong H. et al. Polymorphisms of STAT-6, STAT-4 and IFN-gamma genes and the risk of asthma in Chinese population // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 1977-1981.

256. Lichtenstein P., Svartengren M. Genes, environments, and sex: Factors of importance in atopic diseases in 7-9-year-old Swedish twins // Allergy. 1997. V. 52. P: 1079-1086.

257. Lima J.J., Zhang S., Grant A. et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med.2006. V. 173. P. 379-385.

258. Liu X., Beaty T.H., Deindl P. et al. Associations between specific serum IgE response and 6 variants within the genes IL4, IL13, and IL4RA in German children: the German Multicenter Atopy Study // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 489495.

259. Liu X., Nickel R., Beyer K. et al. An IL13 coding region variant is associated with a high total serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS-90) // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. Pt 1. P. 167-70.

260. Liu X., Zhang S., Tsai H.J. et al. Genetic and environmental contributions to allergen sensitization in a Chinese twin study // Clin. Exp. Allergy. 2009. V. 39. P. 991998.

261. Loisel D.A., Tan Z., Tisler C.J. et al. IFNG genotype and sex interact to influence the risk of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 524-531.

262. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L. et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 80. P. 1125-1137.

263. Loza M.J., Chang B.L. Association between Q551R IL4R genetic variants and atopic asthma risk demonstrated by meta-analysis // J. Allergy Clin. Immunol.2007. V. 120. P. 578-585.

264. Luke M.M., O'Meara E.S., Rowland C. et al. Gene variants associated with ischemic stroke: the cardiovascular health study // Stroke. 2008. V. 40. P. 363-368.

265. Lukk M., Kapushesky M., Nikkila J. et al. A global map of human gene expression //Nat. Biotechnol. 2010. V. 28. P. 322-324.

266. Maes T., Tournoy K.G., Joos G.F. Gene therapy for allergic airway diseases //Curr. Allergy Asthma Rep. 2011. V. 11. P. 163-172.

267. Mahachie John J.M., Baurecht H., Rodriguez E. et al. Analysis of the high affinity IgE receptor genes reveals epistatic effects of FCER1A variants on eczema risk // Allergy. 2010. V. 65. P. 875-882.

268. Makinde T., Murphy R.F., Agrawal D.K. The regulatory role of TGF-beta in airway remodeling in asthma // Immunol. Cell Biol. 2007. V. 85. P. 348-356.

269. Manderfield L.J., Daniels M.A., Vanoye C.G., George A.L. Jr. KCNE4 domains required for inhibition of KCNQ1 // J. Physiol. 2009. V. 587. P. 303-314.

270. Manolio T.A., Collins F.S., Cox N.J. et al. Finding the missing heritability of complex diseases // Nature. 2009. V. 461. P. 747-753.

271. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders // Discov. Med. 2011. V. 11. P. 35-45.

272. Marenholz I., Kerscher T., Bauerfeind A. et al. An interaction between filaggrin mutations and early food sensitization improves the prediction of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 123. P. 911-916.

273. Marenholz I., Nickel R., Ruschendorf F. et al. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 118. P. 866-871.

274. Mathias R.A., Grant A.V., Rafaels N. et al. A genome-wide association study on African-ancestry populations for asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 336-346

275. Matsuda A., Hirota T., Akahoshi M. et al. Coding SNP in tenascin-C Fn-III-D domain associates with adult asthma // Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. P. 2779-2786.

276. Mattes J., Yang M., Foster P.S. Regulation of microRNA by antagomirs: a new class of pharmacological antagonists for the specific regulation of gene function? // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2007. V. 36. P. 8-12.

277. McCormack M., Alfirevic A., Bourgeois S. et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. P. 1134-1143.

278. McCormack M., Urban T.J., Shianna K.V. et al. Genome-wide mapping for clinically relevant predictors of lamotrigine- and phenytoin-induced hypersensitivity reactions // Pharmacogenomics. 2012. V. 13. P. 399-405.

279. McGovern D.P., Taylor K.D., Landers C. et al. MAGI2 genetic variation and inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 2009. V. 15. P. 75-83.

280. McKusick V.A. On lumpers and splitters or the nosology of genetic disease // Birth Defects. 1969. V. 5. P. 23-32.

281. Medeiros M. Jr., Figueiredo J.P., Almeida M.C. et al. Schistosoma mansoni infection is associated with a reduced course of asthma // J. Allergy Clin. Immunol.2003. V. 111. P. 947-951.

282. Meigs J.B., Shrader P., Sullivan L.M. et al. Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 2208-2219.

283. Meng J., Thongngarm T., Nakajima M. et al. Association of transforming growth factor-betal single nucleotide polymorphism C-509T with allergy and immunological activities // Int. Arch. Allergy Immunol. 2005. V. 138. P. 151-160.

284. Meng J.F., McFall C., Rosenwasser L.J. Polymorphism R62W results in resistance of CD23 to enzymatic cleavage in cultured cells // Genes Immun. 2007. V. 8. P. 215-223.

285. Meng J.-F., Rosenwasser L.J. Unraveling the genetic basis of asthma and allergic diseases // Allergy Asthma Immunol. Res. 2010. V. 2. P. 215-227.

286. Mete N., Sin A., Gulbahar O. et al. The determinants of bronchial hyperresponsiveness in patients with allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol.2004. V. 93. P. 193-199.

287. Metzger N.L., Kockler D.R., Gravatt L.A. Confirmed betal6 Arg/Arg polymorphism in a patient with uncontrolled asthma // Ann. Pharmacother. 2008. V. 42. P. 874-881.

288. Mirel D.B., Barcellos L.F., Wang J. et al. Analysis of IL4R haplotypes in predisposition to multiple sclerosis // Genes Immun. 2004. V. 5. P. 138-141.

289. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variant of IL4R-alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. Genet. 1998. V. 19. P. 119-120.

290. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.-Q. et al. Dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis // J. Immunol. 1999. V. 162. P. 1227-1231.

291. Miyake Y., Tanaka K., Arakawa M. Case-control study of IL13 polymorphisms, smoking, and rhinoconjunctivitis in Japanese women: the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study // BMC Med. Genet. 2011. V. 12. P. 143.

292. Moffatt M.F., Cookson W.O. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. 1997. V. 6. P. 551-554.

293. Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F. et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 12111221.

294. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L. et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. 2007. V. 448. P. 470-473.

295. Molidor R., Sturn A., Maurer M., Trajanoski Z. New trends in bioinformatics: from genome sequence to personalized medicine // Exp. Gerontol. 2003. V. 38. P. 1031-1036.

296. Moller-Larsen S., Nyegaard M., Haagerup A. et al. Association analysis identifies TLR7 and TLR8 as novel risk genes in asthma and related disorders // Thorax. 2008. V. 63. P. 1064-1069.

297. Morahan G., Huang D., Wu M. et al. Association of IL12B promoter polymorphism with severity of atopic and non-atopic asthma in children // Lancet. 2002. V. 360. P. 455-459.

298. Morar N., Cookson W.O., Harper J.I. et al. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2007. V. 127. P. 1667-1672.

299. Morita M., Watanabe M., Inoue N. et al. Functional polymorphisms in TBX21 and HLX are associated with development and prognosis of Graves' disease // Autoimmunity. 2012. V. 45. P. 129-136.

300. Mougey E.B., Feng H., Irvin C., Lima J. Montelukast plasma concentration associates with a common SNP on SLC02B1 // Clin. Pharmacol. Ther. 2008. V. 83. S67.

301. Munthe-Kaas M.C., Carlsen K.H., Helms P.J. et al. CTLA-4 polymorphisms in allergy and asthma and the TH1/ TH2 paradigm // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 280-287.

302. Murcray C.E., Lewinger J.P., Gauderman W.J. Gene-environment interaction in genome-wide association studies // Am. J. Epidemiol. 2009. V. 169. P. 219-226.

303. Nafstad P., Magnus P., Jaakkola J.J. Early respiratory infections and childhood asthma // Pediatrics. 2000. V. 106. E38.

304. Nagarkatti R., B Rao C., Rishi J.P. et al. Association of IFNG gene polymorphism with asthma in the Indian population // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P. 410-412.

305. Nakamura H., Luster A.D., Nakamura T. Variant eotaxin: its effects on the asthma phenotype // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 946-953.

306. Nakao F., Ihara K., Kusuhara K. et al. Association of IFN-gamma and IFN regulatory factor 1 polymorphisms with childhood atopic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 107. P. 499-504.

307. Namkung J.H., Lee J.E., Kim E. et al. IL-5 and IL-5 receptor alpha polymorphisms are associated with atopic dermatitis in Koreans // Allergy. 2007. V. 62. P. 934-942.

308. Nanavaty U., Goldstein A.D., Levine S.J. Polymorphisms in candidate asthma genes//Am. J. Med. Sei. 2001. V. 321. P. 11-16.

309. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R. et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol // Chest. 2006. V. 129. P. 15-26.

310. Ni R., Ihara K., Miyako K. et al. Association study of polymorphisms in SOCS family genes with type 1 diabetes mellitus // Int. J. Immunogenet. 2006. V. 33. P. 7-10.

311. Nickel R.G., Casolaro V., Wahn U. et al. Atopic dermatitis is associated with a functional mutation in the promoter of the C-C chemokine RANTES // J. Immunol. 2000. V. 164. P. 1612-1616.

312. Nicolae D., Cox N.J., Lester L.A. et al. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21 // Am. J. Hum. Genet. 2005. V. 76. P. 349-357.

313. Nishio Y., Noguchi E., Shibasaki M. Association between polymorphisms in the SPINK5 gene and atopic dermatitis in the Japanese // Genes Immun. 2003. V. 4. P. 515-517.

314. Noguchi E., Sakamoto H., Hirota T. et al. Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations // PLoS Genet. 2011. V. 7. el002170.

315. Noguchi E., Yokouchi Y., Zhang J. et al. Positional identification of an asthma susceptibility gene on human chromosome 5q33 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 172. P. 183-188.

316. Nomura I., Gao B., Boguniewicz M. et al. Distinct patterns of gene expression in the skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis: a gene microarray analysis // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 1195-1202.

317. Novak N., Peng W., Yu C. Network of myeloid and plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. V. 601. P. 97-104.

318. Ober C., Vercelli D. Gene-environment interactions in human disease: nuisance or opportunity? // Trends Genet. 2011. V. 27. P. 107-115.

319. Ober C., Yao T.-C. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective // Immunol. Rev. 2011. V. 242. P. 10-30.

320. Oksanen J., Guillaume Blanchet F., Kindt R. et al. vegan: Community Ecology Package. R package version 2.0-2. 2011. (Электронный ресурс). Режим доступа: http://CRAN.R-project.org/package=vegan.

321. Ozaki A., Seki Y., Fukushima A., Kubo M. The control of allergic conjunctivitis by suppressor of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model // J. Immunol. 2005. V. 175. P. 5489-5497.

322. Pacheco A.G., Cardoso C.C., Moraes M.O. IFNG +874T/A, IL10 -1082G/A and TNF -308G/A polymorphisms in association with tuberculosis susceptibility: a meta-analysis study // Hum. Genet. 2008. V. 123. P. 477-484.

323. Palikhe N.S., Kim S.H., Park H.S. What do we know about the genetics of aspirin intolerance? // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. V. 33. P. 465-472.

324. Palm N.W., Rosenstein R.K., Medzhitov R. Allergic host defence // Nature. 2012. V. 484. P. 465-472.

325. Palmer C.N., Ismail Т., Lee S.P. et al. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 120. P. 64-68.

326. Palmer C.N.A., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006. V. 38. P. 441-446.

327. Palmer L.J., Silverman E.S., Weiss S.T., Drazen J.M. Pharmacogenetics of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. P. 861-866.

328. Panebra A., Schwarb M.R., Swift S.M. et al. Variable-length poly-C tract polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor 3'UTR alter expression and agonist regulation // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. V. 294. L190-L195.

329. Park H.-W., Shin E.-S., Lee J.-E. et al. Multilocus analysis of atopy in Korean children using multifactor-dimensionality reduction // Thorax. 2007. V. 62. P. 265-269.

330. Paternoster L., Standi M., Chen C.M. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2011. V. 44. P. 187-192.

331. Pearson T.A., Manolio T.A. How to interpret a genome-wide association study // JAMA. 2008. V. 299. P. 1335-1344.

332. Penrose J.F., Baidasaro M.H. Leukotriene C4 synthase, a candidate gene for the aspirin-intolerant asthmatic phenotype // Allergy Asthma Proc. 1999. V. 20. P. 353360.

333. Perera F., Tang W.Y., Herbstman J. et al. Relation of DNA methylation of 5'-CpG island of ACSL3 to transplacental exposure to airborne polycyclic aromatic hydrocarbons and childhood asthma // PLoS One. 2009. V. 4. e4488.

334. Perkin M.R., Strachan D.P. Which aspects of the farming lifestyle explain the inverse association with childhood allergy? // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 1374-1381.

335. Pfaundler M., von Seht L. Weiteres über Syntropie kindlicher Krankheitzustände // Zeitschr. f. Kinderheilk. 1921. V. 30. P. 298-313.

336. Pietras C.O., James A., Konradsen J.R. et al. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics // Eur. Respir. J. 2012.

337. Pirmohamed M. Genetic factors in the predisposition to drug-induced hypersensitivity reactions 11AAPS J. 2006. V. 8. E20-E26.

338. Ponsonby A.L., Couper D., Dwyer T. et al. Relationship between early life respiratory illness, family size over time, and the development of asthma and hay fever: a seven year follow up study // Thorax. 1999. V. 54. P. 664-669.

339. Popescu F.-D. Antisense- and RNA interference-based therapeutic strategies in allergy // J. Cell. Mol. Med. 2005. V. 9. P. 840-853.

340. Popescu F.D., Popescu F. A review of antisense therapeutic interventions for molecular biological targets in asthma // Biologies. 2007. V. 1. P. 271-283.

341. Porsbjerg C., von Linstow M.L., Ulrik C.S. et al. Risk factors for onset of asthma: A 12-year prospective follow-up study // Chest. 2006. V. 129. P. 309-316.

342. Potaczek D.P., Kabesch M. Current concepts of IgE regulation and impact of genetic determinants // Clin. Exp. Allergy. 2012. V. 42. P. 852-871.

343. Prots I., Skapenko A., Wendler J. et al. Association of the IL4R single-nucleotide polymorphism I50V with rapidly erosive rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. P. 1491-1500.

344. Pulleyn L.J., Newton R., Adcock I.M., Barnes P.J. TGFbetal allele association with asthma severity // Hum. Genet. 2001. V. 109. P. 623-627.

345. Purcell S., Neale В., Todd-Brown K. et al. PUNK: a toolset for whole-genome association and population-based linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. P. 559-575.

346. Pykalainen M., Kinos R., Valkonen S. et al. Association analysis of common variants of STAT6, GAT A3, and STAT4 to asthma and high serum IgE phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. 80-87.

347. Qiao H.L., Wen Q., Gao N. , Tian X., Jia L.J. Association of IL-10 level and IL-10 promoter SNPs with specific antibodies in penicillin-allergic patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 63. P. 263-269.

348. Quinones-Lombrana A., Lopez-Soto A., Ballina-Garcia F.J. et al. BAT1 promoter polymorphism is associated with rheumatoid arthritis susceptibility // J. Rheumatol. 2008. V. 35. P. 741-744.

349. R Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-90005107-0. (Электронный ресурс). Режим доступа: http://www.R-project.org.

350. Raby В.А., Hwang E.-S., Van Steem K. et al. T-bet polymorphisms are associated with asthma and airway hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 64-70.

351. Ramasamy A., Curjuric I., Coin L.J. et al. A genome-wide meta-analysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 996-1005.

352. Ramasamy A., Kuokkanen M., Vedantam S. et al. Genome-wide association studies of asthma in population-based cohorts confirm known and suggested loci and identify an additional association near HLA // PLoS One. 2012. V. 7. e44008.

353. Reijmerink N.E., Bottema R.W., Kerkhof M. et al. TLR-related pathway analysis: novel gene-gene interactions in the development of asthma and atopy // Allergy. 2010. V. 65. P. 199-207.

354. Ricci G., Astolfi A., Remondini D. et al. Pooled genome-wide analysis to identify novel risk loci for pediatric allergic asthma // PLoS One. 2011. V. 6. el6912.

355. Ricci G., Patrizi A., Baldi E. et al. Long-term follow-up of atopic dermatitis: Retrospective analysis of related risk factors and association with concomitant allergic diseases // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. V. 55. P. 765-771.

356. Ricci M., Matucci A., Rossi O. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma // ACI Int. 1997. V. 9. P. 141-148.

357. Riedler J., Braun-Fahrlander C., Eder W. et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey // Lancet. 2001. V. 358. P. 1129-1133.

358. Riedler J., Eder W., Oberfeld G., Schreuer M. Austrian children living on a farm have less hay fever, asthma and allergic sensitization // Clin. Exp. Allergy. 2000. V. 30. P. 194-200.

359. Risch N., Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases // Science. 1996. V. 273. P. 1516-1517.

360. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-Dimensionality Reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. P. 138-147.

361. Rothenberg M.E., Spergel J.M., Sherrill J.D. et al. Common variants at 5q22 associate with pediatric eosinophilic esophagitis // Nat. Genet. 2010. V. 42. P. 289-291.

362. Russell C., Rahman A., Mohammed A.R. Application of genomics, proteomics and metabolomics in drug discovery, development and clinic // Ther. Deliv. 2013. V. 4. P. 395-413.

363. Sabatti C., Service S.K., Hartikainen A.L. et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 35-46.

364. Sakai H., Enzaka J., Sakai-Oshita M. et al. Involvement of K(+) channels in the augmented nasal venous responsiveness to nitric oxide in rat model of allergic rhinitis//Microvasc. Res. 2011. V. 81. P. 129-134.

365. Sampson A.P., Siddiqui S., Buchanan D. et al. Variant LTC(4) synthase allele modifies cysteinyl leukotriene synthesis in eosinophils and predicts clinical response to zafirlukast // Thorax. 2000. V. 55. Suppl. 2. S28-S31.

366. Sandford, A.J., Shirakawa T., Moffatt M.F. et al. Localisation of atopy and beta subunit of high-affinity IgE receptor (FCER1) on chromosome 1 lq // Lancet. 1993. V. 341. P. 332-334.

367. Sasaki Y., Ihara K., Matsuura N. et al. Identification of a novel type 1 diabetes susceptibility gene, T-bet // Hum. Genet. 2004. V. 115. P. 177-184.

368. Sayers I., Barton S., Rorke S. et al. Allelic association and functional studies of promoter polymorphism in the leukotriene C4 synthase gene (LTC4S) in asthma // Thorax. 2003. V. 58. P. 417-424.

369. Schauberger E.M., Ewart S.L., Arshad S.H. et al. Identification of ATPAF1 as a novel candidate gene for asthma in children // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 753-760.

370. Schedel M., Carr D., Klopp N. A signal transducer and activator of transcription 6 haplotype influences the regulation of serum IgE levels // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 1100-1105.

371. Schrijver H.M., Hooper-van Veen T., van Belzen M.J. et al. Polymorphisms in the genes encoding interferon-gamma and interferon-gamma receptors in multiple sclerosis // Eur. J. Immunogenet. 2004. V. 31. P. 133-140.

372. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. V. 75. P. 163189.

373. Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G. et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma // Lancet. 1990. V. 336. P. 1391-1396.

374. Seki Y., Hayashi K., Matsumoto A. et al. Expression of the suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5) negatively regulates IL-4-dependent STAT6 activation and Th2 differentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 13003-13008.

375. Sel S., Wegmann M., Dicke T. et al. Effective prevention and therapy of experimental allergic asthma using a GATA-3-specific DNAzyme // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121. P. 910-916.

376. Sengler C., Heinzmann A., Jerkic S.P. Clara cell protein 16 (CC16) gene polymorphism influences the degree of airway responsiveness in asthmatic children // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 515-519.

377. Sheikh A., Strachan D.P. The hygiene theory: fact or fiction? // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2004. V. 12. P. 232-236.

378. Shiffman D., O'Meara E.S., Bare L.A. et al. Association of gene variants with incident myocardial infarction in the Cardiovascular Health Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. V. 28. P. 173-179.

379. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. The HLA genomic loci map, expression, interaction, diversity and disease // J. Hum. Genet. 2009. V. 54. P. 15-39.

380. Shiina T., Inoko H., Kulski J.K. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: 2004 // Tissue Antigens. 2004 V. 64. P. 631649.

381. Shin H.D., Park B.L., Jung J.H. et al. Association of thromboxane A2 receptor (TBXA2R) with atopy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 454-457.

382. Shin J., Kayser S.R., Langaee T. Pharmacogenomics: from discovery to patient care // Am. J. Health-Syst. Pharm. 2009. V. 66. P. 625-637.

383. Shuai K. Regulation of cytokine signaling pathways by PI AS proteins // Cell Res. 2006. V. 16. P. 196-202.

384. Shuai K., Liu B. Regulation of gene-activation pathways by PIAS proteins in the immune system // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. P. 593-605.

385. Sicherer S.H., Leung D.Y. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects in 2009 // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125, P. 85-97.

386. Silverman E.S., Palmer L.J., Subramaniam V. et al. Transforming growth factor-ßj promoter polymorphism C-509T is associated with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 169. P. 214-219.

387. Simpson A., John S.L., Jury F. Endotoxin exposure, CD14, and allergic disease: an interaction between genes and the environment // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. 386-392.

388. Sing C.F., Stengärd J.H., Kardia S.L. Genes, environment and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. V. 23. P. 1190-1196.

389. Skadhauge L.R., Christensen K., Kyvik K.O., Sigsgaard T. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11,688 Danish twin pairs // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. P. 8-14.

390. Slaats G.G., Reinius L.E., Alm J. et al. DNA methylation levels within the CD 14 promoter region are lower in placentas of mothers living on a farm // Allergy. 2012. V. 67. P. 895-903.

391. Sleiman P.M., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362. P. 36-44.

392. Smit L.A., Siroux V., Bouzigon E. et al. CD14 and toll-like receptor gene polymorphisms, country living, and asthma in adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. V. 179. P. 363-368.

393. Smith F.J., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichtyosis vulgaris // Nat. Genet. 2006. V. 38. P. 337-342.

394. Smits H.H., Everts B., Hartgers F.C., Yazdanbakhsh M. Chronic helminth infections protect against allergic diseases by active regulatory processes // Curr. Allergy Asthma Rep. 2010. V. 10. P. 3-12.

395. Smits H.H., Yazdanbakhsh M. Chronic helminth infections modulate allergen-specific immune responses. Protection against development of allergic disorders? // Ann. Med. 2007. V. 39. P. 428-439.

396. Sommer B., Tiys E.S., Kormeier B. et al. Visualization and analysis of a cardio vascular disease- and MUPP1-related biological network combining text mining and data warehouse approaches // J. Integr. Bioinform. 2010. V. 7. P. 148.

397. Stallings S.C., Huse D., Finkelstein S.N. et al. A framework to evaluate the economic impact of pharmacogenomics // Pharmacogenomics. 2006. V. 7. P. 853-862.

398. Steinke J.W., Rich S.S., Borish L. Genetics of allergic diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121. S384-S387.

399. Stout B.A., Bates M.E., Liu L.Y. et al. IL-5 and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor activate STAT3 and STAT5 and promote Pim-1 and Cyclin D3 protein expression in human eosinophils // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 6409-6417.

400. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size // BMJ. 1989. V. 299. P. 1259-1260.

401. Su M.-W., Tung K.-Y., Liang P.-H. et al. Gene-gene and gene-environmental interactions of childhood asthma: a multifactor dimension reduction approach // PLoS One. 2012. V. 7. e30694.

402. Su M.-W., Tung K.-Y., Liang P.-H. et al. Gene-Gene and Gene-Environmental interactions of childhood asthma: A Multifactor Dimension Reduction approach // PLoS One. 2012. V. 7: e30694.

403. Subrata L.S., Bizzintino J., Mamessier E. et al. Interactions between innate antiviral and atopic immunoinflammatory pathways precipitate and sustain asthma exacerbations in children // J. Immunol. 2009. V. 183. P. 2793-2800.

404. Sun L.D., Xiao F.L., Li Y. et al. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population // Nat. Genet. 2011. V. 43. P. 690-694.

405. Suttner K., Rosenstiel P., Depner M. et al. TBX21 gene variants increase childhood asthma risk in combination with HLX1 variants // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 123. P. 1062-1068.

406. Sutton B.J., Gould H.J. The human IgE network // Nature. 1993. V. 366. P. 421-428.

407. Suzuki M., Zheng X., Zhang X. et al. A novel allergen-specific therapy for allergy using CD40-silenced dendritic cells // J. Allergy. Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 737-743.

408. Szabo S.J., Kim S.T., Costa G.L. et al. A novel transcription factor, T-bet, directs Thl lineage commitment // Cell. 2000. V. 100. P. 655-669.

409. Szczepankiewicz A., Sobkowiak P., Rachel M. et al. Multilocus analysis of candidate genes involved in neurogenic inflammation in pediatric asthma and related phenotypes: a case-control study // J. Asthma. 2012. V. 49. P. 329-335.

410. Tan K.S., Hall I.P., Dewar J. et al. Association between (32-adrenoceptorpolymorhism and susceptibility to bronchodilator desensitization in moderately severe stable asthmatics // Lancet. 1997. V. 350. P. 995-999.

411. Tan Z., Randall G., Fan J. et al. Allele-specific targeting of microRNAs to HLA-G and risk of asthma // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. P. 829-834.

412. Tantisira K., Klimecki W.T., Lazarus R. et al. Toll-like receptor 6 gene (TLR6) single-nucleotide polymorphism frequencies and preliminary association with the diagnosis of asthma // Genes Immun. 20046. V. 5. P. 343-346.

413. Tantisira K.G., Damask A., Szefler S.J. et al. Genome-wide association identifies the T gene as a novel asthma pharmacogenetic locus // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. V. 185. P. 1286-1291.

414. Tantisira K.G., Hwang E.S., Raby B.A. et al. TBX21: a functional variant predicts improvement in asthma with the use of inhaled corticosteroids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004a. V. 101. P. 18099-18104.

415. Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S. et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids // Hum. Mol. Genet. 2004b. V. 13. P. 1353-1359.

416. Tantisira K.G., Lasky-Su J., Harada M., et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. P. 1173-1183.

417. Tantisira K.G., Lazarus R., Litonjua A.A. et al. Chromosome 17: association of a large inversion polymorphism with corticosteroid response in asthma // Pharmacogenet. Genomics. 2008. V. 18. P. 733-737.

418. Tantisira K.G., Silverman E.S., Mariani T.J. et al. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 120. P. 1285-1291.

419. Tantisira K.G., Weiss S.T. The pharmacogenetics of asthma: an update // Curr. Opin. Mol. Ther. 2005. V. 7. P. 209-217.

420. Taylor D.R., Drazen J.M., Herbison G.P. et al. Asthma exacerbations during long-term beta agonist use: influence of beta(2) adrenoreceptor polymorphism // Thorax. 2000. V. 55. P. 762-767.

421. Telleria J.J., Blanco-Quiros A., Muntion S. et al. Tachyphylaxis to (32-agonists in Spanish asthmatic patients could be modulated by (32-adrenoceptor gene polimorphisms // Respir. Med. 2006. V. 100. P. 1072-1078.

422. Telleria J.J., Blanco-Quiros A., Varillas D. et al. ALOX5 promoter genotype and response to montelukast in moderate persistent asthma // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 857-861.

423. The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. 2007. V. 447. P. 661-678.

424. Thomas D. Gene-environment-wide association studies: emerging approaches //Nat. Rev. Genet. 2010. V. 11. P. 259-272.

425. Thomsen S.F., Kyvik K.O., Backer V. Etiological relationships in atopy: a review of twin studies // Twin Res. Hum. Genet. 2008. V. 11. P. 112-120.

426. Thomsen S.F., Ulrik C.S., Kyvik K.O. et al. Findings on the atopic triad from a Danish twin registry // Int J. Tuberc. Lung Dis. 2006a. V. 10. P. 1268-1272.

427. Thomsen S.F., Ulrik C.S., Kyvik K.O. et al. Multivariate genetic analysis of atopy phenotypes in a selected sample of twins // Clin. Exp. Allergy. 20066. , V.36. P. 1382-1390.

428. Thomsen S.F., van der Sluis S., Kyvik K.O. et al. Increase in the heritability of asthma from 1994 to 2003 among adolescent twins // Respir Med. 2011. V. 105. P. 1147-1152.

429. Thong B.Y.H., Cheng Y.K., Leong K.P., Tang C.Y., Cheng H.H. Immediate food hypersensitivity among adults attending a clinical immunology/allergy centre in Singapore // Singapore Med. J. 2007. V. 48. P. 236-240.

430. Tomita Y., Tomida S., Hasegawa Y. et al. Artificial neural network approach for selection of susceptible single nucleotide polymorphisms and construction of prediction model on childhood allergic asthma // BMC Bioinformatics. 2004. V. 5. P. 120.

431. Torgerson D.G., Ampleford E.J., Chiu G.Y. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations // Nat. Genet. 2011. V. 43. P. 887-892.

432. Torkamani A., Topol E.J., Schork N.J. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association // Genomics. 2008. V. 92. P. 265-272.

433. Trevino L.R., Yang W., French D. et al. Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 1001-1005.

434. Trujillo-Vargas C.M., Werner-Klein M., Wohlleben G. et al. Helminth-derived products inhibit the development of allergic responses in mice // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 175. P. 336-344.

435. Tsunemi Y., Saeki H., Nakamura K. et al. Interleukin-13 gene polymorphism G4257A is associated with atopic dermatitis in Japanese patients // J. Dermatol. Sei. 2002. V. 30. P. 100-107.

436. Tsunoda T., Yamada R., Tanaka T. et al. Environmental factor dependent maximum likelihood method for association study targeted to personalized medicine // Genome Inform. Ser. Workshop Genome Inform. 2000. V. 11. P. 96-105.

437. Turki J., Pak J., Green S., Martin R., Liggett S. Genetic polymorphisms of the ß2-adrenergic receptor in nocturnal and non-nocturnal asthma: Evidence that Gly 16 correlates with the nocturnal phenotype // J. Clin. Invest. 1995. V. 95. P. 1635-1641.

438. Ulrik C.S., von Linstow M.L., Backer V. Prevalence and predictors of rhinitis in Danish children and adolescents // Allergy. 2000. V. 55. P. 1019-1024.

439. Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature. 2002. V. 418. P. 426430.

440. Venables W.N., Ripley B.D. Modern applied statistics with S. Springer, 2002. 496 p.

441. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8. P. 169-182.

442. Vercelli D. Gene-environment interactions in asthma and allergy: the end of the beginning? // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 10. P. 145-148.

443. Vercelli D. Genetic refutation of IgE responses: Achilles and the tortoise // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P. 60-64.

444. Vercelli D. Mechanisms of the hygiene hypothesis molecular and otherwise // Curr. Opin. Immunol. 2006. V. 18. P. 733-737.

445. Visscher P.M., Brown M.A., McCarthy M.I., Yang J. Five years of GWAS discovery // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 90. P. 7-24.

446. Visscher P.M., Yang J., Goddard M.E. A commentary on 'common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height' by Yang et al. (2010) // Twin Res. Hum. Genet. 2010. V. 13. P. 517-524.

447. Walley A.J., Chavanas S., Moffatt M.F. et al. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease //Nat. Genet. 2001. V. 29. P. 175-178.

448. Wan Y.I., Shrine N.R., Soler Artigas M. et al. Genome-wide association study to identify genetic determinants of severe asthma // Thorax. 2012. V. 67. P. 762768.

449. Wan Y.I., Strachan D.P., Evans D.M. et al. A genome-wide association study to identify genetic determinants of atopy in subjects from the United Kingdom // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 127. P. 223-231.

450. Wang X., Elston R.C., Zhu X. The meaning of interaction // Hum. Hered. 2010. V. 70. P. 269-277.

451. Weidinger S., Gieger C., Rodriguez E. et al. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus // PLoS Genet. 2008. V. 4. el000166.

452. Weidinger S., Klopp N., Rummler L. et al. Association of NODI polymorhisms with atopic eczema and related phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P. 177-184.

453. Werner M., Topp R., Wimmer K. et al. TLR4 gene variants modify endotoxin effects on asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 323-330.

454. Whelan G.J., Blake K., Kissoon N. et al. Effect of montelukast on time-course of exhaled nitric oxide in asthma: influence of LTC4 synthase A(-444)C polymorphism // Pediatr. Pulmonol. 2003. V. 36. P. 413-420.

455. White J.H., Chiano M., Wigglesworth M. et al. Identification of a novel asthma susceptibility gene on chromosome lqter and its functional evaluation // Hum. Mol. Genet. 2008. V. 17. P. 1890-1903.

456. Willis-Owen S.A., Cookson W.O., Moffatt M.F. Genome-wide association studies in the genetics of asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2009. V. 9. P. 3-9.

457. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. V. 94. P. 3195-3199.

458. Winham S.J., Motsinger-Reif A.A. An R package implementation of multifactor dimensionality reduction // BioData Mining. 2011. V. 4. P. 24.

459. Wjst M., Fischer G., Immervoll T. et al. A genome-wide search for linkage to asthma // Genomics. 1999. V. 58. P. 1-8.

460. Wjst M., Sargurupremraj M., Arnold M. Genome-wide association studies in asthma: what they really told us about pathogenesis // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013. V. 13. P. 112-118.

461. Wu X., Li Y., Chen Q. et al. Association and gene-gene interactions of eight common single-nucleotide polymorphisms with pediatric asthma in middle china // J. Asthma. 2010. V. 47. P. 238-244.

462. Yamasaki S., Saito T. Progress in allergy signal research on mast cells, signal regulation of multiple mast cell responses through FcepsilonRI // J. Pharmacol. Sci. 2008. V. 106. P. 336-340.

463. Yang H.C., Chang L.C., Liang Y.J., Lin C.H., Wang P.L. A genome-wide homozygosity association study identifies runs of homozygosity associated with rheumatoid arthritis in the human major histocompatibility complex // PLoS One. 2012. V. 7. e34840.

464. Yang J., Benyamin B., McEvoy B.P. et al. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height // Nat. Genet. 2010. V. 42. P. 565-569.

465. Yang K.D., Chang J.C., Chuang H. et al. Gene-gene and gene-environment interactions on IgE production in prenatal stage // Allergy. 2010. V. 65. P. 731-739.

466. Yang Q., Khoury M.J., Friedman J., Little J., Flanders W.D. How many genes underlie the occurrence of common complex diseases in the population? // Int. J. Epidemiol. 2005. V. 34. P. 1129-1137.

467. Yu W., Gwinn M., Clyne M. et al. A Navigator for Human Genome Epidemiology//Nat. Genet. 2008. V. 40. P. 124-125.

468. Yuksel H., Dine G., Sakar A. et al. Prevalence and comorbidity of allergic eczema, rhinitis, and asthma in a city of Western Turkey // J. Investing. Allergol. Clin. Immunol. 2008. V. 18. P. 31-35.

469. Zhang L., Wang X., Han D. et al. Association of single nucleotide polymorphisms in GATA-3 with allergic rhinitis // Acta Otolaryngol. 2009. V. 129. P. 190-194.

470. Zhang S.Y., Boisson-Dupuis S., Chapgier A. et al. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in host defense // Immunol. Rev. 2008. V. 226. P. 29-40.

471. Zhang Y., Leaves N.I., Anderson G.G. et al. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13ql4 that influences immunoglobulin E levels and asthma//Nat. Genet. 2003. V. 34. P. 181-186.

472. Zhang Y., Moffatt M.F., Cookson W.O. Genetic and genomic approaches to asthma: new insights for the origins // Curr. Opin. Pulm. Med. 2012. V. 18. P. 6-13.

473. Zhou C.Z., Qiu G.Q., Wang X.L. et al. Screening of tumor suppressor genes on lq31.1-32.1 in Chinese patients with sporadic colorectal cancer // Chin. Med. J. 2008. V. 121. P. 2479-2486.

474. Zhou X., Krueger J.G., Kao M.-C.J. et al. Novel mechanisms of T-cell and dendritic cell activation revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element oligonucleotide array // Physiol. Genomics. 2003. V. 13. P. 69-78.

475. Zou J., Young S., Zhu F. et al. Microarray profile of differently expressed genes in a monkey model of allergic asthma // Genome Biol. 2002. V. 3. Research0020.1-0020.13.