"Клинико-генетическое исследование прогрессирующих мышечных дистрофий в популяции Республики Дагестан"" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Магомедова Раисат Магомедовна

• Магомедова Раисат Магомедовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Магомедова Раисат Магомедовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространённость и частота наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий в различных популяциях

1.2. Этиология и патогенез отдельных форм НПМД

1.3. Клинико-генетические корреляции при НПМД

1.4. Современные методы диагностики и профилактика НПМД

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Этногеографическая характеристика популяции Дагестана

2.2. Методика сбора и источники материала

2.2.1. Формирование выборок больных

2.2.2. Клинико-генеалогический метод

2.2.3. Синдромологический метод

2.3. Лабораторно-инструментальные методы исследования

2.3.1. Метод электронейромиографии

2.3.2. Биохимический метод

2.3.3. Магнитно-резонансное исследование мышц

2.3.4. Молекулярно-генетический метод

2.4. Сегрегационный анализ

2.5. Анализ распространенности НПМД

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты сегрегационного анализа

3.2. Результаты клинико-генеалогического обследования

3.3. Особенности клинико-генетического и территориального распространения отдельных нозологических форм НПМД в Республике Дагестан

3.3.1. ПМД Ландузи - Дежерина

3.3.2. Конечностно-поясная форма ПМД

3.3.3. ПМД Эмери - Дрейфуса

3.3.4. Редкие формы ПМД

3.4. Результаты молекулярно-генетического исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - аутосомно-доминантный тип наследования АР - аутосомно-рецессивный тип наследования ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии ДГМА - Дагестанская государственная медицинская академия ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КППМД - конечностно - поясная прогрессирующая мышечная дистрофия КФК - креатинфосфокиназа.

ЛЛППМД - лице-лопаточно-плечевая прогрессирующая мышечная дистрофия

МРТ - магнитно-резонансная томография

НБНС - наследственные болезни нервной системы.

ННМЗ - наследственные нервно-мышечные заболевания.

НПМД - наследственная прогрессирующая мышечная дистрофия

ОМИМ - номер по каталогу McKusick (Online Mendelian Inheritance of Men)

ПМД - прогрессирующая мышечная дистрофия

ПМД ЛД - прогрессирующая мышечная дистрофия Ландузи - Дежерина

ПМД ЭД - прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса

ПМДОФ - прогрессирующая мышечная дистрофия окулофарингеальная

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РД - Республика Дагестан

Х-сц - Х-сцепленный тип наследования

ЭНМГ - электронейромиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клинико-генетическое исследование прогрессирующих мышечных дистрофий в популяции Республики Дагестан""»

ВВЕДЕНИЕ

Наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии (НПМД) относятся к сравнительно редким заболеваниям, но в структуре всех наследственных нервно - мышечных заболеваний (ННМЗ) они встречается чаще других нозологических форм.

НПМД - трудный объект для исследований в неврологии и генетике, что связано с генетической гетерогенностью, клиническим полиморфизмом, наличием значительных долей субклинических случаев и фенокопий (Умаханова З.Р., 2000; Понамарева Е.Н., 2004).

Как известно, эти заболевания встречается повсеместно, но показатели их распространенности в популяциях разных стран мира и регионов Российской Федерации вариабельны (Ветрова Н.В., 2012; Oriana del R.,2012; Haluk T, 2013). Частота НПМД колеблется от 1,3 до 12,9 на 100 тыс. населения (Бондаренко Л.А., 2011).

Данные о распространенности, клиническом спектре и особенностях проявлений НПМД, а также характере патологических мутаций в генах, ответственных за их возникновение, позволяют установить количественные и качественные характеристики отягощенности по ним в конкретных популяциях, определить связи между генетическими причинами и клиническими проявлениями и на основе этого оценить необходимую профилактическую направленность и объем медико-генетической помощи населению (Константинова Л.М.,2002; Гинтер Е.К., 2006; Зинченко Р.А., 2008).

Поэтому является актуальным дальнейшее накопление и анализ данных о популяционных характеристиках НПМД с изучением наблюдаемого при них сложного комплекса причинно-следственных связей во взаимодействии «генотип-фенотип». Для создания эффективной системы мониторинга НПМД и разработки методов их диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона РФ, по-прежнему, актуально выявление территориальных и этнических особенностей распространения такой патологии (Narayanaswami P. et al., 2014).

В частности исследования НПМД в популяции Республики Дагестан позволят эффективнее решать задачи по снижению генетического груза данной патологии с помощью пренатальной диагностики в отягощенных семьях, повышению качества оказания медицинской помощи пациентам, подготовке современных рекомендаций для специалистов и населения РД.

Таким образом, комплексное неврологическое и молекулярно-генетическое изучение НПМД в Республике Дагестан актуально и значимо как в медицинском, так и социально-экономическом плане, причем не только для самой республики, но и на ее примере - для здравоохранения Российской Федерации.

Цель исследования

Изучить распространенность, спектр, клинический полиморфизм, генеалогические и молекулярно-генетические особенности проявлений НПМД в популяции Республики Дагестан.

Задачи исследования

1. Провести в Республике Дагестан оценку клинического спектра НПМД и установить распространенность форм НПМД с различными типами наследования: АД (аутосомно-доминантным), АР (аутосомно-рецессивным) и Х-сцепленным рецессивным.

2. Определить показатели распространенности основных форм НПМД: лице-лопаточно-плечевой прогрессирующей мышечной дистрофии (ЛЛПМД), конечностно-поясной прогрессирующей мышечной дистрофии (КППМД), а также трех редких форм - ПМД Эмери - Дрейфуса (ПМД ЭД), окулофарингеальной миодистрофии (ПМДОФ) и ПМД с ригидностью позвоночника.

3. Дать уточненную характеристику клинического полиморфизма НПМД, в частности ЛЛПМД.

4. Установить молекулярно-генетическую природу и описать гено-фенотипические корреляции изученных НПМД

5. Определить частоту гетерозиготного носительства мутации в гене дисферлина (DYSF), ответственного за КППМД 2В типа и ПМД дистального типа Миоши, в горном изоляте Республики Дагестан.

6. Разработать практические рекомендации для врачей и населения республики по профилактике НПМД, включающие алгоритм дифференциального диагноза и маршрутизацию обследования больных пробандов и членов их семей.

Научная новизна

Впервые в популяции РД проведено комплексное генеалогическое, клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое обследование пациентов с пятью формами прогрессирующих мышечных дистрофий: ЛЛПМД, КППМД, ПМД ЭД, ПМДОФ и ПМД с ригидностью позвоночника.

Впервые в популяции РД диагностированы и изучены такие формы НПМД, как КППМД 2А, КППМД 2В, ПМД дистального типа Миоши, ПМД ЭД и ПМД с ригидностью позвоночника.

Установлено преобладание в РД аутосомно-доминантно наследуемой нервно-мышечной патологии. Выделены два района республики с наибольшим значением распространенности форм данной патологии, наследуемых по аутосомно-доминантному типу: предгорный Табасаранский и равнинный Карабудахкентский. Формы НПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования преобладают у жителей горных изолятов РД: Ботлихского и Цумадинского. При этом распространенность рецессивно наследуемой патологии связана с инбридингом в природных географически изолированных регионах.

Впервые проведено скрининговое молекулярно-генетическое исследование среди населения, проживающего в горном изоляте Ботлихского района РД и определена частота мутации с.573-574 TG>AT в гене дисферлина (DYSF).

Практическая значимость

Данные о территориально-географических и этнических особенностях распространения, спектре и типах наследования НПМД в РД расширяют возможности профилактики миодистрофий и разработки современных подходов к диспансеризации пациентов.

Выявленные клинические дифференциально-диагностические признаки у пациентов с редкими формами НПМД, включая КППМД типа 2В (LGMD2B, 253 601) и ПМД дистального типа Миоши (ММ01, 254 130), позволяют врачам общей

практики и врачам неврологам верифицировать болезнь на раннем клиническом этапе ее развития и оказывать больным профилактическую помощь в предупреждении осложнений заболевания.

Разработан алгоритм диагностики НПМД и маршрутизации пациентов и членов их семей, который может быть рекомендован для врачей общей практики, неврологам и генетикам.

Выявление изолята в Ботлихском районе с высокой частотой гетерозиготного носительства мутации в гене DYSF позволяет проводить своевременную пренатальную диагностику, профилактические мероприятия среди населения этого горного изолята и медико-генетическое консультирование семей с НПМД.

Результаты проведенного исследования использованы для создания регистра ННМЗ «Нейрорегистр Дагестана», модель которого целесообразно применять в различных регионах Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Суммарная распространенность НПМД у населения Республики Дагестан составляет 1:13 702 с преобладанием АД форм болезни над АР и Х-сцепленными формами.

2. Выявленные горные изоляты в Ботлихском и Цумадинском районах республики характеризуются высоким накоплением генов КППМД (LGMD2А, 253 600; LGMD2B, 253 601) и гена ПМД дистального типа Миоши (MMD1, 254 130). В Ботлихском районе наличие горного изолята подтверждено данными молекулярно-генетической диагностики НПМД.

3. Определены дифференциальные клинические признаки, характерные для КППМД 2В (LGMD2B, 253 601) и ПМД дистального типа Миоши (MMD1, 254 130).

Внедрение результатов исследования

Результаты данного исследования используются в лечебной работе врачей неврологических отделений Республиканской клинической больницы г. Махачкала и врачей общей практики в регионах РД. Материалы диссертации

включены в учебные программы лекций и семинаров на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ, кафедре неврологии ФПК и ППС и кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РД.

Полученные результаты используются для регистрации и диспансеризации больных с НПМД в РД, также для подготовки студентов и повышения квалификации врачей-генетиков, неврологов, педиатров и организаторов здравоохранения РД.

Апробация результатов

Основные положения и результаты диссертации доложены 5 февраля 2015г. на совместной конференции кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Республиканской детской клинической больницы Минздрава России, Научно-практического центра медицинской помощи детям с врожденными пороками развития челюстно-лицевой области и наследственными заболеваниями нервной системы Департамента здравоохранения города Москвы и Медико-генетического научного центра РАМН.

Получены свидетельство о регистрации компьютерной программы -Регистр пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями «Нейрорегистр Дагестана» (Москва, 2013), диплом и золотая медаль на 7 международном биотехнологическом форуме-выставке РосБиоТех-2013 за разработку «Комплексное клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое исследование больных с поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофией в популяции Республики Дагестан» (Москва, ЦВК «Экспоцентр», 2013), диплом победителя конкурса внутривузовских грантов за «Комплексное клинико-генеалогическое исследование пациентов с поясно-конечностной

формой прогрессирующих мышечных дистрофий в популяции Республики Дагестан» (Махачкала, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работы, из них 2 в журналах, входящих в перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 75 отечественных и 133 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 22 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рраспространённость и частота наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий в различных популяциях

Наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии (НПМД) - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью, атрофией мышц и двигательными нарушениями (Бадалян Л.О., 1984; Гусев Е.И., 2007; Бондаренко Л.А., 2011).

В настоящее время накоплено много данных об их распространенности и полиморфизме клинических проявлений в разных популяциях (Руденская Г.Е., 2000; Ахмадеева Л.Р., 2001; Зинченко Р.А., 2004; Амелина С.С.,2006; Oriana del Rocío Cruz Guzmán, 2012; Topaloglu H., 2013).

Изучение НПМД предусматривает анализ генетической структуры популяций, эффектов инбридинга, брачной ассортативности, дрейфа генов, влияния размера и подразделенности популяций на характер накопления мутантных генов (Зинченко Р.А., 2009).

Разная степень изолированности и подразделенности популяционных групп, преобладающее влияние в них различных факторов популяционной динамики, а также этнические, исторические, географические и другие особенности развития каждой популяции находят отражение в формировании генетического груза данной патологии (Горбунова В.Н., 2000, 2012; Зинченко Р.А., 2012).

В частности, в среднеазиатских республиках бывшего СССР, в республиках Северного Кавказа Российской Федерации в структуре груза этой патологии преобладают аутосомно-рецессивные заболевания, вклад которых в суммарную отягощенность популяции определяется инбридингом за счет неслучайной компоненты, обусловленной положительной брачной ассортативностью (Магжанов Р.В.,1987; Петрин А.Н.,1992).

Вместе с тем, НПМД - трудный объект для популяционно - генетических исследований, что связанно с генетической гетерогенностью, клиническим полиморфизмом, наличием значительной доли субклинических случаев и фенокопий (Умаханова З.Р., 2000; Понамарева Е.Н., 2004).

Как известно, эти заболевания встречаются повсеместно, показатели их распространенности крайне вариабельны (Проскокова Т.Н., 2007; Хидиятова И.М., 2008; Максимова Н.Р., 2009).

Первое сообщение о прогрессирующих мышечных дистрофиях (ПМД) было опубликовано в России в 1895 г. врачом В.К. Ротом, который назвал заболевание мышечной сухоткой. В настоящее время оно описано во всех странах мира. Его частота составляет 3,3 случая на 100 000 населения. В 35—40% случаев болезнь носит семейный характер (Гринио Л.П., 1997). Преимущественно болеют мальчики. Случаи заболевания у девочек крайне редки, хотя и возможны при кариотипе ХО и при некоторых структурных аномалиях хромосом (Хр21.2).

В целом частота НПМД колеблется от 1,3 до 12,9 в расчете на 100 тыс. населения. Например, конечностно-поясная ПМД - 1,76-5,0; лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия - 2,9; окулофарингеальная ПМД - 0,66 (McMillan J.C. et al, 1994; Руденская Г.Е. и др., 1996).

По другим данным, общая распространенность всех НПМД в разных регионах мира колеблется от 2,6 (Нагоя, Япония) до 20,0 (Оребро, Швеция) на 100 тыс. населения, и в среднем составляет 4 - 7 на 100 тыс. человек (Nagata Y., 1964; Osuntokun B., 1987; Ahlstrom G. , 1993).

В США частота НПМД соответствует 0,74 на 100 тыс. населения (Kurtzke J.,

1982).

Распространенность различных форм НПМД в Северной Англии распределена следующим образом: дистрофинопатии занимают второе место после миотонической дистрофии и составляют 8,46 на 100 тыс. (22,9% от всех ННМЗ): ЛЛПМД составляет 10,7% от всех ННМЗ с распространенностью 3,95 на 100 тыс., КППМД распространена с частотой 2,27 на 100 тыс. Кроме того,

выявлена редкая форма НПМД - Х-сцепленная мышечная дистрофия Эмери -Дрейфуса с частотой 0,13 на 100 тыс. (Norwood F.L., 2012).

При анализе пятнадцатилетнего опыта работы клиник нервных болезней в Италии было показано, что 14,4 % пациентов всех стационаров составляют больные с наследственными нервно-мышечными заболеваниями. (Siciliano G., 2001) При этом 5 % - это больные с прогрессирующими миодистрофиями, при чем наиболее частыми формами были дистрофическая миотония и лице-лопаточно-плечевая миодистрофия (Scionti I., 2012; Magri F, 2012).

Высокая распространенность аутосомно-рецессивных нервно-мышечных заболеваний выявлена в северно-восточной Ливии, что связано с инбредностью популяции (48% всех браков являются кровнородственными, а 30% составляют браки между двоюродными сибсами) и большим размером семей (в среднем 5,4 ребенка на замужнюю женщину) (Руденская Г.Е., 1998).

Важное место по распространенности занимают конечностно-поясные прогрессирующие мышечные дистрофии. КППМД - это группа клинически полиморфных и генетически гетерогенных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением мышц тазового и плечевого поясов (Nigro V., 2003; Magri F., 2014). КППМД считается второй наиболее распространенной формой НПМД в Англии, Мексики Турции (Norwood F.L., 2009; Gómez-Díaz B, 2012; Diniz G., 2012).

Частота всех КППМД колеблется в разных популяциях от 5 до 70 больных на 1 млн. населения (Дадали Е.Д., 2010).

Описано 20 генетических вариантов КППМД, которые подразделяются в зависимости от типа наследования: с аутосомно-рецессивным наследованием (большая часть - до 85%) и с аутосомно-доминантным типом наследования (10%). Лишь 5% - это Х - сцепленные рецессивные болезни (Ginjaard H.B., 2000; Magri F., 2014).

По данным регистра наследственных нервно-мышечных заболеваний, в Самарской области распространенность НПМД составила - 9,2 на 100 тыс. населения (Вяткина С. Я., 1991), Саратовской области - 12 на 100 тыс. (Дубинская

Е.Э., 1988), Узбекистане - 9,1 на 100 тыс.(Ханнанова Ф. К., 1986), относительно высокие показатели в Красноярском крае - 21,67 на 100 тыс.(Козулина Е.А.,2006)

К числу повсеместно распространенных заболеваний относится ПМД Дюшенна, частота 3,3 на 100 тыс. и лице-плече-лопаточная ПМД Ландузи -Дежерина. Распространенность последней патологии находится в диапазоне 1,02,9 на 100 тыс. (Яхно Н.Н., 2001).

Спектр наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяциях Краснодарского края включал 8 нозологических форм, в том числе среди АД форм максимальная распространенность была выявлена для миотонии Томсена (3,09), затем следовали КППМД и врожденная мышечная дистрофии (по 2,03). КППМД преобладала в группе АР форм (1,72); Х-сцепленные рецессивные формы были представлены ПМД Дюшенна (3,45) (Галкина В. А., 1991; Петрин А. Н., 1992).

В Республике Марий Эл была обследована популяция численностью 224,1 тыс. человек (Гинтер Е. К., 2002). Здесь основной вклад в суммарные значения распространенности также вносили наследственные нервно-мышечные заболевания - 17,85. Среди частых форм самой распространенной была ПМД Дюшенна (7,14) и АР форма КППМД (2,23).

По данным исследований, проведенных в Мордовии, среди АР форм НПМД самой частой являлась КППМД (2,24) (Перепелов А.В., 1997). В этой работе АД формы ННМЗ были представлены ПМД Ландузи - Дежерина (1,17), врожденной миотонией (1,28), лопаточно-перонеальной миопатией и лопаточно-перонеальной амиотрофией (по 0,21). Из Х-сцепленных рецессивных форм были выделены: ПМД Дюшенна, ПМД Бекера (по 1,93) и ПМД Эмери - Дрейфуса (0,87).

Говоря о более редких формах НПМД, следует отметить, что офтальмоплегическая мышечная дистрофия относится к числу заболеваний, частота которых в Европе составляет 1:100 000 - 200 000 человек (Гусев Е.И., 2009). Однако в некоторых этнических и территориальных группах с «эффектом основателя» частота ОФМД намного выше, например во франко-канадской популяции (1:1000 человек), или у евреев Бухары (1:600).

В целом больные с офтальмоплегической мышечной дистрофией были описаны в более чем 30 странах на всех пяти континентах (Максимова Н., 2008; Pulkes Т., 2011).

«Синдром ригидного позвоночника» (СРП), впервые описанный V. Dubowitz в 1974 году, относится к числу редких и сравнительно медленно прогрессирующих форм миодистрофий (Dubowitz V., 1974). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу с варьирующей пенетрантностью. Среди пациентов преобладают больные мужского пола, что не исключает ограниченную полом экспрессивность гена. Частота заболевания не известна, в литературе имеются лишь описания конкретных семейных и единичных случаев (Евтушенко С.К., 2007; Кушнир Г.М. 2009; Koul R., 2013).

Непосредственно в Республике Дагестан ранее было проведено комплексное популяционное и клинико-генетическое исследование наследственных нервно-мышечных заболеваний (Умаханова З.Р., 2000). В этом исследовании был изучен 31 район Дагестана и получены данные о ННМЗ в 163-х семьях у 240 больных. Средняя отягощенность аутосомно-доминантными заболеваниями составила 0,73; аутосомно-рецессивными - 0,66; Х-сцепленными рецессивными - 0,61. Всего автором работы выделены 9 нозологических форм наследственных нервно-мышечных заболеваний, включая прогрессирующие мышечные дистрофии - 5 форм (ПМД Дюшенна, ПМД Беккера, КППМД, ПМД Ландузи-Дежерина, окулофарингеальная ПМД) а также дистрофическая миотония, врожденная миотония Томсена, спинальные мышечные атрофии, наследственные мотосенсорные невропатии I и II типов - 53 больных, 35 семей.

Анализируя опубликованные в литературе данные (Умаханова З.Р., 2000, 2005), следует отметить, что груз наследственных прогрессирующих нервно-мышечных заболеваний в дагестанских популяциях характеризуется территориально-географической и лингво-этнической дифференциацией, связанной с первичными горными изолятами (группы аварцев, даргинцев, кумыков, лезгинов, лакцев и рутульцев).

Автор указывает на то, что наибольшие показатели отягощенности аутосомно-доминантными заболеваниями варьировали от 2,2 на 10 тыс. до 4,1; аутосомно-рецессивными заболеваниями - от 1,2 до 4,4 на 10 тыс.; Х-сцепленными рецессивными заболеваниями - от 1,2 до 2,2 на 10 тыс. (Умаханова З.Р., 2000).

Кроме этого, отмечена связанная с инбридингом лингво-этническая дифференциация груза всех форм наследственных нервно-мышечных заболеваний у некоторых этнических групп Дагестана.

Вместе с тем, в работе отмечено, что большинство ранее изученных форм наследственных нервно-мышечных заболеваний, хотя и проявлялось в популяциях Дагестана с типичной для них клинической картиной, однако клиническая картина конечностно-поясной прогрессирующей мышечной дистрофии отличалась от типичной картины по времени дебюта, отсутствию корреляции времени дебюта с темпом течения болезни и тяжестью инвалидизации больных (Умаханова З.Р., 2005). Для семейных форм конечностно-поясной прогрессирующей мышечной дистрофии было характерно равное соотношение полов (1:1) и недостаточная надежность для диагностики такого признака, как наличие умеренных мышечных гипертрофий.

В свою очередь распространенность ПМД Ландузи - Дежерина в Республике Дагестан колебалась от 0,22 до 6,69 на 10 тыс., тогда как для других российских популяций эти колебания находились в пределах 0,36-2,0 на 10 тыс., а средний показатель распространенности составлял 0,9 на 10 тыс. (Самохвалов А.В., 1989; Вяткина С.Я., 1992; Руденская Г.Е.,1998).

Таким образом, проведенные в разных регионах мира, Европы, Средней Азии и Российской Федерации эпидемиологические и генетические исследования показывают дифференцированность региональных популяций по характеристикам груза наследственных нервно-мышечных болезней (Караваева Л.В., 2002; Крупина, Н.Б., 2006; Кириллов А.Г., 2008).

Некоторые редкие формы ННМЗ обнаруживают более существенные различия по распространенности и частоте, что, по-видимому, связано с

географическими, этническими, расовыми особенностями популяций, а также факторами популяционной динамики (Барышникова Н.В., 2002).

Актуальность выявления территориальных и этнических особенностей распространенности наследственных нервно-мышечных заболеваний всегда служила и служит основой для создания эффективной системы их мониторинга и разработки методов диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона (Константинова Л.М., 2002; Угаров И.В.,2003).

Проблема популяционно-генетических исследований ПМД в Республике Дагестан до настоящего времени остается актуальной и требует дальнейшей разработки.

1.2. Этиология и патогенез отдельных форм НПМД

Причинами наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий являются генетически обусловленные дефекты метаболизма или структуры мышечной ткани, приводящие к атрофии мышц, разрастанию соединительной ткани и увеличению жировой клетчатки (псевдогипертрофии) (Гусев Е.И., 2007; Chelly J., 2013; Rahimov F., 2013).

Данные об этиологии большинства встречающихся мышечных дистрофий приведены в обзоре Иллариошкина С.Н. и Ивановой-Смоленской И.А. (1998), классификации Kiassel J.T^ Mendell J.R. (1999) и монографиях Горбуновой В.Н. (2000) и Emery A.E.H. (2002).

Лице-лопаточно-плечевая прогрессирующая мышечная дистрофия (ЛЛППМД)

Ландузи - Дежерина (FSHD)

Ген FSHD1, ответственный за развитие аутосомно-доминантной ЛЛППМД Ландузи-Дежерина, локализован в области 4q35. Предполагается взаимосвязь наследственного дефекта с уменьшением количества тринуклеоидных тандемных повторов в этой области (Scionti I., 2012; Ricci G., 2013).

Установлена генетическая гетерогенность лице-лопаточно-плечевой миодистрофии: в 90-95 % семей обнаруживается сцепление с локусом 4q35 (1A тип болезни; FSHD1, 158900), а в остальных 5-10 % - с локусом 10q26 (IB тип; FSHD2, 158901) (Monica Rossi, 2007; Кирилова Л.Г., 2011; Richards M., 2012; Statland J., 2014). Первичные биохимические дефекты в настоящий момент не известны (David R.B., 2009).

В отдельных наблюдениях, показано сцепление лопаточно-перонеальной формы ПМД с хромосомой 12q (Wilhelmsen K., 1996; Upadhyaya M., 2002; Richards M., 2012).

Практически во всех семейных и спорадических случаях ЛЛП ПМД (1А) имеет место делеция сегмента хромосомы 4q35. Делеция локализуется в области, непосредственно прилегающей к теломере, и не захватывает смысловых последовательностей гена (J.C. van Deutekom, 1993). Чем большей является протяженность делеции, тем тяжелее клинические проявления заболевания (Fitzsimons R.,1999; Salort-Campana E., 2013). Предполагается, что мутация в этой области приводит к изменению структуры хроматина, а это, в свою очередь, изменяет активность близлежащих генов (так называемый эффект положения), в частности генов, кодирующих транскрипционные факторы миогенеза (Fisher J., 1997; Kleinjan D.J., 1998; Cabianca D. S., 2010; Sacconi S., 2014).

В некоторых семьях с типичными проявлениями заболевания показано отсутствие сцепления с маркерами области 4q35 и 10q26, что указывает на существование еще большей генетической гетерогенности заболевания (Krasnianski M.,. 2003; Scionti I., 2012).

Для ЛЛП ПМД характерна асимметричность поражения мышц. Были предложены различные гипотезы для объяснения этого явления, но фенотип асимметричного поражения остается неизвестным (Pandya S ., 2008).

Конечностно-поясные формы ПМД (LGMD)

Конечностно-поясные формы обозначаются в литературе аббревиатурой LGMD (limb-girdle muscular dystrophy). Идентифицированы практически все гены, ответственные за развитие КППМД, выделены и определены белковые продукты их экспрессии, большинство которых являются частью саркомеры или сарколеммы мышечного волокна, что формируют белковую цепь, обеспечивающую процесс его сокращения и расслабления (Vainzof М., 2008; Nigro V., 2014).

Кроме того, идентифицирован ряд белков - ферментов, активирующих и синхронизирующих функции структурных белков в процессе мышечного сокращения и сигнальной трансдукции. В частности, два основных фермента мышечного волокна: кальпаин-3, мутации в котором приводят к возникновению LGMD2A типа, и фукутин-связанный белок, мутации в котором приводят к LGMD типа 2I (Tidball J.G., 2000; Esapa C.T., 2002).

В большинстве европейских популяций наиболее распространенным генетическим вариантом КППМД является 2A тип (OMIM: 253600), обусловленный мутациями в гене кальпаина 3 (CAPN3), на долю которого приходится от 30 до 40% всех случаев этой группы заболеваний (Canki-Klain N., 2004; Cobo A.M., 2004; Duno M., 2008; Camozzi D., 2014; Stehlíková K., 2014; Omar A., 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Магомедова Раисат Магомедовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амелина, С.С. Эпидемиология моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской области: дис. ... д-ра мед. наук / С.С. Амелина. - Москва, 2006. - 270 с.

2. Ахмадеева, Л.Р. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Республике Башкоркостан (вопросы патогенеза, клиники и прогноза): дис. ... д-ра мед. наук / Л.Р. Ахмадеева. - Уфа, 2001. - 295 с.

3. Бадалян, Л.О. Дифференциальная диагностика прогрессирующих мышечных дистрофий / Л.О. Бадалян [и др.] // Методическое пособие. -Кишинев. - 1984. - 48 с.

4. Барышникова, Н.В. Клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы во Владимирской области: дисс.канд. мед. наук / Н.В. Барышникова. - Москва, 2002. - 133 с.

5. Бондаренко, Л.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика и качество жизни пациентов с нервно-мышечными заболеваниями (миастения, наследственные мотосенсорные нейропатии, прогрессирующие мышечные дистрофии) в Республике Коми: автореф. дис. .канд. мед. наук / Л.А. Бондаренко. - Санкт-Петербург, 2011. - 129 с.

6. Булаева, К. Б. Генетический полиморфизм в трех популяциях коренных народов Дагестана / К.Б. Булаева, Т.А. Павлова, О.А. Булаев // Генетика. -1997. - № 10. - С. 1395-1405.

7. Ветрова, Н.В. Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной

системы у населения Ростовской области: дис. .канд. мед. наук / Н.В. Ветрова. - Москва, 2012. - 171 с.

8. Вяткина, С.Я. Клинико-генеалогическая и популяционная характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Куйбышевской области: автореф. дис ... д-ра мед. наук / С.Я. Вяткина. - Ленинград, 1991. - 43 с.

9. Галкина, В.А. Распространение наследственных болезней среди населения Краснодарского края и медико-генетическое консультирование: дисс. ... канд. мед. наук / В.А. Галкина. - М., 1991. - 135 с.

10.Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы (обзор литературы) / Г.Е. Руденская, В.С. Иноземцев, А.В. Перепелов и др.

- Саранск: НИИ регионологии, 1996. - 99 с.

11.Гинтер, Е.К. Груз наследственных болезней в марийской популяции / Е.К. Гинтер, Р.А. Зинченко, И.С. Мошкина // Наследственные болезни в популяциях человека. - М.: Медицина, 2002. - 304 с.

12.Гинтер, Е.К. Наследственные болезни в Российских популяциях / Е.К. Гинтер, Р.А. Зинченко // Вестник ВОГиС. - 2006. - №1. - С.106-125.

13.Горбунова, В. Н. Генетика человека с основами медицинской генетики / В.Н. Горбунова. - М.: «Академия», 2012. - 240 с.

14.Горбунова, В. Н. Заболевания нервно-мышечной системы / В.Н. Горбунова, Е.А. Савельева-Васильева, В.В. Красильников // Молекулярная неврология.

- СПб.: Интермедика, 2000. - 320 с.

15.Гринио, Л.П. Миопатии / Л.П. Гринио, Б.В. Агафонов. - М.: Медицина, 1997. - 215 с.

16.Грознова, О.С. Кардиомиопатии при прогрессирующих мышечнх дистрофиях у детей. Дифференциальная тактика лечения и профилактики: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.С. Грознова. - Москва, 2013. - 47с.

17.Грознова, О.С. Поражение сердечно-сосудистой системы при конечностно-поясной мышечной дистрофии тип 2А (калпаинопатия) / О.С. Грознова, Г.Е. Руденская, О.П. Рыжкова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 6. - С. 22-24.

18.Груз наследственных болезней в республике Марий Эл./ Е.К. Гинтер, P.A. Мамедова, И.С. Мошкина [и др.] // Генетика. - 1998. - №7. - С.458-463/

19.Евтушенко, С.К. Нервно-мышечные заболевания у детей. Проблемы ранней диагностики и современной медицинской и социальной реабилитации / С.К. Евтушенко, М.Р. Шаймурзин, О.С. Евтушенко // Международный неврологический журнал. - 2013. - №5. - С.13-31

20.Евтушенко, С.К. Ранняя клинико-инструментальная диагностика и терапия быстро- и медленнопрогрессирующих мышечных дистрофий и амиотрофий / С.К. Евтушенко [и др.] // Международный неврологический журнал. -2007. - №4. - С. 47.

21.Животовский, Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. - М.: Наука, 1991. - 271 с.

22.Зинченко, Р.А. Генетическая эпидемиология наследственных болезней / Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Современные достижения генетических исследований: Сб. материалов конф. - Ростов-на-Дону, 2004. - С.16-24.

23.3инченко, Р.А. Комплексное популяционно - и медико-генетическое исследование населения двух районов Тверской области / Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Г.Е. Руденская // Генетика. - 2004. - №5. - С.667-676.

24.Зинченко, Р.А. Наследственные болезни в популяциях человека / Р.А. Зинченко, Е.К. Гинтер // Национальное руководство. Наследственные болезни. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - С. 662.

25.Зинченко, Р.А. Особенности медико-генетического консультирования в различных популяциях и этнических группах / Р.А. Зинченко, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2008. - №10. - С.20-29.

26.Зинченко, Р.А. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях / Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2009. - №12. - С. 7-23.

27.Зинченко, Р.А. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях: дис. ... д-ра мед. наук / Р.А. Зинченко. - Москва, 2001. - 267с

28.Зуев, А.А. Клинико-лучевая и восстановительная терапия наследственных миопатий: автореф. дис. .канд. мед. наук / А.А. Зуев. - Санкт-Петербург, 2007. - 22 с.

29.Иллариошкин, С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д.Маркова. - М.: Московское информационное агенство, 2002. - 591 с.

30.Иллариошкин, С.Н. Молекулярные основы прогрессирующих мышечных дистрофий / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1998. - №10. - С.55-62.

31.Казаков, В.М. Лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия в роду К. Переобследование в 1993 г. Известного рода К., впервые описанного В.Оранским (1927), затем С.Н.Давиденковым и Е.К.Кульковой (1938) и позднее В.М.Казаковым и соавт.(1975,1976). Клиническое и молекулярно-генетическое исследование / В.М. Казаков [и др.] // Неврологический журнал. - 2012. - №5. - С.20-28 .

32.Караваева, Л.В. Клинико-генеалогическая характеристика прогрессирующих мышечных дистрофий в г. Новосибирске: автореф. дис.. .канд. мед. наук / Л.В. Караваева. - Новосибирск, 2002. - 21 с.

33.Картирование гена аутосомно-рецессивной прогрессирующей мышечной дистрофии в изоляте горного Дагестана в хромосоме 2р 132 / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, С.А. Лимборская и др. // Генетика. - 1997. - №11. - 1328-1334.

34.Кириллов А.Г. Наследственные болезни в Чувашской Республике: дис. д-ра мед. наук / А.Г. Кириллов. - Москва, 2008. - 231 с.

35.Клинико-генетические характеристики поясно-конечностной мышечной дистрофии 2А типа / Е.Л. Дадали, О.А. Щагина, О.П. Рыжкова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №4. - С.79-83.

36.Клинико-молекулярно-генетический анализ мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса Генетика человека и патология / Т.А. Адян, Г.Е. Руденская, Е.Л. Дадали и др. // Генетика человека и патология. Проблемы эволюционной медицины: сб. науч. тр. - Томск, 2014.- С. 215-216.

37.Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: атлас-справочник / С.И. Козлова. - М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. - 448 с.

38.Козулина, Е.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика наследственных нейромышечных заболеваний в Красноярске (по данным госпитального регистра): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Козулина. - Иркутск, 2006. - 24 с.

39.Константинова, Л.М. Применение баз данных в диагностике наследственных заболеваний / Л.М. Константинова, И.В. Угаров, В.Н. Евдокименков // Вестник РГМУ. - 2002. - №4. - С.75-79.

40.Крупина, Н.Б. Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в республике Башкортостан: дисс. ... канд. мед. наук / Н.Б. Крупина. - Уфа, 2006. - 130 с.

41.Курбанов, М.Р. Народы Дагестана: история депортации и репрессий / М.Р. Курбанова, Ж.М. Курбанов. - Махачкала: Лотос, 2009. - С. 234-235.

42.Кушнир, Г.М. Редкий вариант прогрессирующей мышечной дистрофии с синдромом ригидного позвоночника / Г.М. Кушнир, В.В. Могильников // Международный неврологический журнал. - № 3. - 2009. - С. 110-111.

43.Лице-лопаточно-плечевая миодистрофия Ландузи - Дежерина в клинике нейропедиатрии / Л.Г.Кирилова, А.А. Шевченко, С.М. Яковлева и др. // Здоровье ребенка. - 2011. - №28. - С. 124-128.

44.Магжанов, Р.В. Клинико-генетический анализ наследственных заболеваний нервной системы в популяции Башкирской АССР: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Р.В. Магжанов. - Уфа, 1987. - 38 с.

45.Максимова, Н. Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика окулофарингеальной дистрофии в республике Саха (Яуктия) / Н.Р. Максимова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - №6. - С.32-35.

46.Максимова, Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Р. Максимова. - Томск, 2009. -43 с.

47.Мальберг, С.Н. Наследственные нервно-мышечные заболевания у детей: современные аспекты электрофизиологии, диагностики и лечения: дис. .д-ра мед. наук / С.Н. Мальберг. - Москва, 2000. - 242с.

48.Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В.В. Меньшиков. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

49.Неврология: национальное руководство / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1040 с.

50.Нурбаев,С.Д. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. V. Оценивание надежности карт / С.Д. Нурбаев, Е.В. Балановская // Генетика. - 1998. - № 6. - С.825-838.

51.Окулофарингеальная миодистрофия. Научный обзор и описание клинического случая поздней диагностики заболевания у взрослого

пациента / С. К. Евтушенко, М.Ф Иванова, М.Р.Шаймурзин [и др.] // Международный неврологический журнал .- 2011. - № 7. - С. 12-18.

52.Особенности диагностики псевдогипертрофических вариантов поясно -конечностных прогрессирующих мышечных дистрофий / С.А. Мальберг, Е.Л. Дадали, И.В. Шаркова и др. // Неврологический журнал. - 2007. - №1. - С. 24-28.

53.Особенности дифференциальной диагностики миопатического синдрома при дерматомиозите / полимиозите и прогрессирующих мышечных дистрофиях / О.А. Антелава, М.Н. Старовойтова, О.В. Десинова и др. // Современная ревматология. - 2012. - №4. - С. 55-57.

54.Перепелов, А.В. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии: дис. ... канд. мед. наук / А.В. Перепелов. - Москва, 1997. - 136 с.

55.Петрин, А.Н. Наследственные болезни в популяциях с разной генетической структурой: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.Н Петрин. - М., 1992. -37с.

56.Подагова, Е.В. Псевдогипертрофические прогрессирующие мышечные дистрофии у детей: алгоритмы диагностики и медико-генетического консультирования: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Подагова. - Москва, 2007. - 25 с.

57.Полиморфизм клинических проявлений ПМД Дюшена Беккера у гетерозиготных носительниц мутаций в гене дистрофина / Е.Л. Дадали, С.А. Мальмберг, Е.В. Подагова и др. // Неврологический журнал. - 2007. -№3. - С. 18-23.

58.Пономарёва, Е. Н. Клинический полиморфизм миодистрофий и подходы к дифференциальной диагностике / Е.Н. Пономарёва [и др.] // Медицинские новости. - 2004. - № 12. - С. 32-35

59.Прогрессирующая миодистрофия с контрактурами и злокачественным течением — вариант болезни Эмери—Дрейфуса? / Л.О. Бадалян, П.А. Темин, В.А. Калинин [и др.] // Журн невропатологии и психиатрии. -1990. - № 3. - С. 52-56.

60.Проскокова Т.Н. Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ):дис. ... д-ра мед. наук / Т.Н. Проскокова - Москва, 2007. - 260 с.

61.Псевдогипертрофические поясно-конечностные мышечные дистрофии у детей: алгоритм диагностики / Е.Л. Дадали, С.А. Мальмберг, Е.В. Подагова и др. // Российский медицинский журнал. - 2007. - №3. - С.18. - 21.

62.Рогова, И.Е. Генетико-демографическая характеристика горного изолята и городской популяции Дагестана: автореф. дис. .канд. биол. наук / И.Е. Рогова. - Москва, 1997. - 25 с.

63.Руденко, Д.И. Взаимосвязь лице-плечевой и лице-лопаточно-перонеальной мышечных дистрофий, сцепленных с хромосомой 4q35 (история, клиника, генетика и дифференциальная диагностика):дис. ... д-ра мед .наук / Д.И. Руденко. - Санкт-Петербург. - 2009. - 351 с.

64.Руденская, Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в Российских и Среднеазиатских популяциях: клинико-генетико-эпидемиологическое исследование: автореф. дисс. ... док. мед. наук. / Г.Е Руденская. - Москва, 1998. - 41 с.

65.Руденская, Г.Е. Наследственные спастические параплегии: клинико-генетическое разнообразие и молекулярная генетика / Г.Е. Руденская, А.В. Поляков, С.А. Федоров // Медицинская генетика. - 2004. - №7. - С.298-312.

66.Рыжкова, О.П. Клинико-молекулярно-генетический анализ изолированных поясно-конечностных мышечных дистрофий, являющихся ферментопатиями: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.П. Рыжкова. -Москва, 2011. - 27 с.

67.Самохвалов, А.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Амурской области / А.В. Самохвалов // Генетика человека и патология. - Томск, 1989. - № 1 - С.102. - 103.

68.Угаров, И.В. Оптимизация диагностики наследственных нервно-мышечных заболеваний на основе создания информационно-поисковой диагностической системы / И.В. Угаров // автореф. дис. .канд. мед. наук / И.В. Угаров - 2003. - 24 с.

69.Умаханова, З. Р. Клинический полиморфизм прогрессирующей мышечной дистрофии Эрба - Рота / З.Р. Умаханова, С.С. Жилина, Г.Р. Мутовин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - №9. - С. 48-51.

70.Умаханова, З.Р. Комплексное генетическое и клиническое исследование наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяциях Дагестана: автореф. дис. ... канд. мед. наук / З.Р. Умаханова. - Москва, 2000. - 22 с.

71.Умаханова, З.Р. Комплексное генетическое и клиническое исследование наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяциях Дагестана: дис. ... канд. мед. наук / З.Р. Умаханова. - Москва, 2000. - 190 с.

72.Ханнанова, Ф.К. Наследственные болезни нервной системы в некоторых областях Узбекской ССР / Ф.К. Ханнанова. - Ташкент: Медицина, 1986. -120 с.

73.Хидиятова, И.М. Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике Башкортостан: дис. ... д-ра мед. наук / И.М. Хидиятова. - Уфа, 2008. - 340 с.

74.Шишкин, С.С. Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий / С.С. Шишкин, Н.И. Шаховская, И.Н. Крахмалева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - №2. - С. 54-60.

75.Яхно, Н.Н. Болезни нервной системы / Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. - М.: Медицина, 2001. - 744 с.

76.A common haplotype associated with the Basque 2362AG TCATCT mutation in the muscular calpain-3 gene / A.M. Cobo, A. Saenz, J.J. Poza et al. // Hum Biol. 2004. - Vol. 76, №5. - Р. 731-741.

77.A mutation in myotilin causes spheroid body myopathy / T. Foroud, N. Pankratz, A.P. Batchman et al. // Neurology. 2005. - Vol. 65. - P. 1936-1940.

78.A novel mutation in the myotilin gene (MYOT) causes a severe form of limb girdle muscular dystrophy 1A (LGMD1A) / P. Reilich, S. Krause, N. Schramm et al. // J. Neurol. 2011. - Vol. 258. - P. 1437-1444.

79.A regional panorama of dysferlinopathies / G. Diniz , G. Eryaçar, S. Türe et al. // Turk Patoloji Derg. 2012. - Vol. 28. - P. 259-265.

80.Adhalin deficiency: an unusual cause of muscular dystrophy / T. Dua, V. Kalra, M.C. Sharma et al. // Indian J Pediatr. 2001. - Vol. 68, №11. - P. 1083-5.

81.An epidemiological study of myopathy in the city of Nagoya / Y. Nagata, Y.Kato, M.Iida [et al] // Clin. Neurol. (Jap.) - 1964. - Vol.4. - P.478-484.

82.Anastasi, G. Evaluation of sarcoglycans, vinculin-talin-integrin system and filamin2 in alpha- and gamma-sarcoglycanopathy: an immunohistochemical study / G.Anastasi [et al.] // Int J Mol Med. - 2004. - Vol.14, № 6. - P. 989-99.

83.Angelini, C. Diagnosis by protein analysis of dysferlinopathy in two patients mistaken as polymyositis / C.Angelini, W. Grisold, V. Nigro // Acta Myol. -2011. - Vol. 30, №3. - 185-7.

84.Angelini, C. Limb-girdle muscular dystrophies: heterogeneity of clinical phenotypes and pathogenetic mechanisms / C. Angelini // Acta Myol. - 2004. -Vol.23, №3. - 130-6.

85.Animal models for genetic neuromuscular diseases / M. Vainzof, D. Ayub-Guerrieri, P.C. Onofre et al. // J Mol Neurosci. 2008. - Vol. 34, №3. - P. 241-8.

86.Arahata, K. Muscular dystrophy / K. Arahata // Neuropathology. 2000. - 20 Suppl. - S 34-41.

87.Arbogast, S. Oxidative stress in SEPN1-related myopathy: from pathophysiology to treatment / S. Arbogast [et al.] // Ann Neurol. - 2009. -Vol. 65, № 6. - P. 677-86.

88.Argov, Z. Insights into muscle diseases gained by phosphorus magnetic resonance spectroscopy / Z Argov, M. Löfberg, D.L. Arnold // Muscle Nerve. -2000. - Vol.23, №9. - P. 1316-34.

89.Astrea, G. A diagnostic dilemma in a family with cystinuria type B resolved by muscle magnetic resonance / G. Astrea [et al.] // Pediatr Neurol. - 2015. -Vol. 52, № 5. - P. 548-51.

90.Autosomal recessive distal muscular dystrophy as a new type of progressive muscular dystrophy. Seventeen cases in eight families including an autopsied case / K. Miyoshi, H. Kawai, M. Iwasa et al. // Brain. 1986. - Vol. 109 ( Pt 1). -P. 31-54.

91.Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophies in the Czech Republic / Kristyna Stehlikova, Daniela Skalova, Jana Zidkova et al. // BMC Neurol. 2014. - Vol. 14. - P. 154

92.Babameto-Laku, A. The first case of primary alpha-sarcoglycanopathy identified in Albania, in two siblings with homozygous alpha-sarcoglycan mutation / A. Babameto-Laku [et al.] // Genet Couns. - 2011. - Vol. 22, № 4. - P. 377-83.

93.Barthélémy, F. Translational research and therapeutic perspectives in dysferlinopathies / F. Barthélémy [et al.] // Mol Med. - 2011. - Vol. 17, № 9-10. -P. 875-82.

94.Bartoli, M. Exome sequencing as a second-tier diagnostic approarch for clinically suspected dysferlinipathy patients / M. Bartoli [et al.] // Muscle Nerve. - 2014. - Vol. 50, № 6. - P. 1007-10.

95.Bashir, R. A gene related to Caenorhabditis elegans spermatogenesis factor fer-1 is mutated in limb-girdle muscular dystrophy type 2B / R. Bashir [et al.] // Nat Genet. - 1998. - Vol. 20, № 1. - P. 37-42.

96.Bertrand, A.T. Clinical and genetic heterogeneity in laminopathies / A.T. Bertrand [et al.] // Biochem Soc Trans. - 2011. - Vol. 39, № 6. - P. 1687-92.

97.Boito, C.A. Clinical and molecular characterization of patients with limb-girdle muscular dystrophy type 2I / C.A. Boito [et al.] // Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62, № 12. - P. 1894-9.

98.Boyden, S. E. Efficient identification of novel mutations in patients with limb girdle muscular dystrophy / S.E. Boyden [et al.] // Neurogenetics. - 2010. - Vol. 11, № 4. - P. 449-55.

99.Bushby, K. The limb-girdle muscular dystrophies: diagnostic guidelines / K. Bushby // Eur J Paediatr Neurol. - 1999. - Vol. 3, № 2. - P. 53-8.

100. Canki-Klain, N. Prevalence of the 550delA mutation in calpainopathy (LGMD 2A) in Croatia / N. Canki-Klain [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2004. -Vol.125A, № 2. - P.152-156.

101. Carss, K. J. Mutations in GDP-mannose pyrophosphorylase B cause congenital and limb-girdle muscular dystrophies associated with hypoglycosylation of a-dystroglycan / K. J. Carss // Am J Hum Genet. - 2013. -Vol. 93, №1. - P. 29-41.

102. cDNA analyses of CAPN3 enhance mutation detection and reveal a low prevalence of LGMD2A patients in Denmark / M. Duno, M.L. Sveen, M. Schwartz et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2008. - Vol.16, №8. - P. 935-940.

103. Chelly, J. Progressive muscular dystrophies / J. Chelly, I. Desguerre // Handb Clin Neurol. 2013. - Vol. 113. - P. 1343-66.

104. Cho, A. Mutation profile of the GNE gene in Japanese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles (GNE myopathy) / A. Cho [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2014. - Vol. 85, №8. - P. 914-7.

105. Clinical and molecular characterization of limb-girdle muscular dystrophy due to LAMA2 mutations / B.F. Gavassini, N. Carboni, J.E. Nielsen et al. // Muscle Nerve. 2011. - Vol. 44, №5. - P. 703-9.

106. Clinical and molecular diagnosis of facioscapulohumeral dystrophy type 1 (FSHD1) in 2012 / E. Salort-Campana, K. Nguyen, N. Lévy et al. // Rev Neurol (Paris). 2013. - Vol. 169, №8-9. - P. 573-82.

107. Clinical and molecular spectrum of autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy due to mutations of the lamin A/C gene / G. Bonne, E. Mercuri, A. Muchir et al. // Ann. Neurol. 2000. - Vol. 48. - Issue 2. - P. 170180.

108. Clinical features and a mutation with late onset of limb girdle muscular dystrophy 2B / T. Takashi, M. Aoki, N. Suzuki et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013. - Vol. 84, №4. - P. 433-40.

109. Clinical heterogeneity and a high proportion of novel mutations in a Chinese cohort of patients with dysferlinopathy / J. Xi, G. Blandin, J. Lu et al. // Neurol India. 2014. - Vol. 62, №6. - P. 635-9.

110. Clinical pediatric neurology / R.B. David, J.B. Bodeinsteiner, D.E. Mandelbaum // Demos Medical Publishing, New York. 2009. - 622 p.

111. Common recessive limb girdle muscular dystrophies differential diagnosis: why and how? / A. Cotta, E. Carvalho, A.L. da-Cunha-Jünior et al. // Arq Neuropsiquiatr. 2014. - Vol. 72, №9. - P. 721-34.

112. Craig, M. McDonald. Clinical approach to the diagnostic evaluation of hereditary and acquired neuromuscular diseases / M. Craig McDonald // Phys Med Rehabil Clin N Am. - 2012. - Vol. 23, № 3. - P. 495-563.

113. Daphne Selvaggia Cabianca. FSHD: copy number variations on the theme of muscular dystrophy / Daphne Selvaggia Cabianca, Davide Gabellini // J Cell Biol. - 2010. - Vol. 191, №6. - P. 1049-1060.

114. De novo facioscapulohumeral muscular dystrophy: frequent somatic mosaicism, sex-dependent phenotype, and the role of mitotic transchromosomal repeat interaction between chromosomes 4 and 10 / S.M. van der Maarel, G. Deidda, R.J. Lemmers et al. // Am J Hum Genet. 2000. - Vol. 66, №1. - P. 2635.

115. Diagnostic value of muscle MRI in differentiating LGMD2I from other LGMDs / D. Fischer, M.C. Walter, K. Kesper et al. // J Neurol. 2005. - Vol. 252. - P. 538-547.

116. Distinct muscle imaging patterns in myofibrillar myopathies / D. Fischer MD, R.A. Kley MD, K. Strach MD et al. // Neurology. 2008. - Vol. 71, №10. -P. 758-765.

117. Dubowitz, V. Rigid spine syndrome: a muscle syndrome in search of a name / V. Dubowitz // Proc R Soc Med. 1973. - Mar;66(3): - Vol., № -P. -219-20.

118. Dupuytren,s Contracture Cosegrigation with Limb-Girdle Muscle Dystrophy / B. Lase, I. Inashkina, I. Micule et al. // Case Rep Neurol Med. 2013.

- Vol. 27, №1-2. - P. 1-4.

119. Dysferlin, a novel skeletal muscle gene, is mutated in Miyoshi myopathy and limb-girdle muscular dystrophy / J. Liu, M. Aoki, I. Illa et al. // Nat. Genet. 1998. - Vol. 20. - P. 31-36.

120. Dystrophinopathies in females / I. Hausmanowa-Petrusewicz, A. Fidzianska, I. Niebroj-Dobosz et al. // Folia Neuropathol. 2000. - Vol. 38, №1.

- P. 7-12.

121. Emery, A.E. The muscular dystrophies /A.E. Emery // Lancet. - 2002. -Vol. 23. - P.687-695.

122. Enrichment of the R77C alpha-sarcoglycan gene mutation in Finnish LGMD2D patients / P. Hackman, V. Juvonen, J. Sarparanta et al. // Muscle Nerve. 2005. - Vol. 31. - P.199-204.

123. Epidemiology of neuromuscular diseases, including the postpolio sequelae, in Swedish country / G.Ahlstrom, L.-G. Gunnarson, P. Sjoden et al. // Neuroepidemiology. 1993. -Vol.12, №5. - P. 262-269.

124. Evidence for heterogeneity in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) / J.R. Gilbert, J.M. Stajich, S. Wall et al. // Am J Hum Genet. 1993. -Vol.53, №2. - P. 401-8.

125. Evidence-based guideline summary: diagnosis and treatment of limb-girdle and distal dystrophies: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology and the practice issues review panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine /

P.Narayanaswami, M. Weiss, D. Selcen et al. // Neurology. 2014. - Vol. 83, №16. - P. 1453-63.

126. Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD): an enigma astrocne? / M. Richards, F. Coppee, N. Thomas et al. // Hum Genet. 2012. - Vol. 131. - №3. -P. 325-40.

127. Facioscapulohumeral muscular dystrophy with severe mental retardation and epilepsy / Y. Saito, S. Miyashita, A. Yokoyama et al. // Brain Dev. 2007. -Vol. 29, №4. - P. 231-3.

128. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. The spectrum of clinical manifestations and molecular genetic changes / M. Krasnianski, S.Neudecker, K. Eger et al. // Nervenarzt. 2003. - Vol. 74, №2. - P. 151-8.

129. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: consequences of chromatin relaxation / M. Silvere van der Maarel, G. Daniel Miller, Rabi Tawil et al. // Curr Opin Neurol. 2012. - Vol. 25, №5. - P. 614-620.

130. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: new insights from compound heterozygotes and implication for prenatal genetic counseling / I. Scionti, G. Fabbri, C.Fiorillo et al. // J Med Genet. 2012. - Vol. 49, №3. - P. 171-8.

131. Fedik Rahimov. Cellular and molecular mechanisms underlying muscular dystrophy / Fedik Rahimov, Louis M. Kunkel // J Cell Biol. - 2013. - Vol. 201, № 4. - P. 499-510.

132. Felice, K.J. Unusual clinical presentations in patients harboring the facioscapulohumeral dystrophy 4q35 deletion / K.J. Felice, S.A. Moore // Muscle Nerve. - 2001. - Vol. 24, № 3. - P. 352-6.

133. Fisher, J. Molecular genetics of facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) / J. Fisher, M. Upadhyaya // Neuromuscul Disord. - 1997. - Vol.7, №1. - P. 55-62.

134. Fisher, R.A. The effect methods of ascertainment upon the estimation of frequencies / R.A. Fisher //Ann. Eugen. - 1934. - Vol. 6. - P. 13.

135. Fitzsimons, R. B. Facioscapulohumeral muscular dystrophy / R. B. Fitzsimons // Curr Opin Neurol. - 1999. - Vol. 12, №5. - P. 501-11.

136. Frequency and astrocnemius on of anoctamin 5 mutations in a cohort of Italian limb-girdle muscular dystrophy patients / F. Magri, R. Del Bo, M.G. D'Angelo et al. // Neuromuscul Disord. 2012. - Vol. 22, №11. - P. 934-43.

137. FSHD associated DNA rearrangements are due to deletions of integral copies of a 3.2 kb tandemly repeated unit / J.C. van Deutekom, C. Wijmenga, E.A. van Tienhoven et al. // Hum Mol Genet. 1993. - Vol. 2, №12. - P. 2037-42.

138. Functional requirements for fukutin-related protein in the Golgi apparatus / C.T. Escapa, M.A. Benson, J.E. Schröder et al. // Hum Mol Genet. 2002. - Vol. 11, №26. - P. 3319-31.

139. GCG genetic expansions in Italian patients with oculopharyngeal muscular dystrophy / M. Mirabella, G. Silvestri, G. de Rosa et al. // Neurology. 2000. -Vol. 54, №3. - P. 608-14.

140. Genschel, J. Mutations in the LMNA gene encoding lamin A/C / J. Genschel, H.H. Schmidt // Hum Mutat. - 2000. - Vol. 16, №6. - P. 451-459.

141. Genschel, J. A new frameshift mutation at codon 466 (1397delA) within the LMNA gene / J. Genschel, P. Baier, S. Kuepferling // Hum Mutat. - 2000 Sep; Vol. 16, №3 - P. 278.

142. Griggs, R.S., Distal miopathies / R.S. Griggs, W.R. Markesbery // Miology.- New York Mc Graw Hill. - 1994. - P.1246-1257.

143. Haluk Topaloglu. Epidemiology of muscular dystrophies in the Mediterranean area / Haluk Topaloglu // Acta Myol. - 2013. - Vol. 32, № 3. - P. 138-141.

144. High proportion of new mutations and possible anticipation in Brazilian facioscapulohumeral muscular dystrophy families / M. Zatz, S.K. Marie, M.R. Passos-Bueno et al. // Am J Hum Genet. 1995. - Vol. 56. - №1. - P. 99-105.

145. Homogeneous phenotype of the gypsy limb-girdle MD with the gamma-sarcoglycan C283Y mutation / L. Merlini, J.C. Kaplan, C. Navarro et al. // Neurology. 2000. - Vol. 54. - №5. - P. 1075-9.

146. Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B) / A. Muchir, G. Bonne, A.J. van der Kooi et al. // Hum Mol Genet. 2000. - Vol. 9. - №9. - P. 1453-9.

147. Immunodetection analysis of muscular dystrophies in Mexico / B. Gómez-Díaz, H. Rosas-Vargas, B. Roque-Ramírez et al. // Muscle Nerve. 2012. - Vol. 45. - P. 338-345.

148. Kaplan, J. C. The 2013 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome) / J.C. Kaplan, D. Hamroun // Neuromuscul Disord. - 2012. - Vol. 22, № 12. - P. 1108-35.

149. Kiassel, J.T. Muscular Dustrophy. Historical Overview and Classification in the Genetic Era / J.T. Kiassel, J. R. Mendell // Sem Nevrology. - 1999. - Vol. 19. - № 1. - P. 5-7.

150. Kleinjan, D. J. Position effect in human genetic disease / D.J. Kleinjan, V. van Heyningen // Hum Mol Genet. - 1998. - Vol. 7, № 10. - P.1611-8.

151. Kloepfer, H. W. Autosomal recessive inheritance of Duchennetype muscular dystrophy / H. W. Kloepfer, C. Talley // Ann Hum Genet. - 1958. -Vol. 22, №2. - P. 138-43.

152. Kurtzke, J. The current neurologic burden of illness and injury in the United States // J. Kurtzke, Neurology. 1982. V.32. P.1207—1214.

153. Laminopathies: many diseases, one gene. Report of the first Italian Meeting Course on Laminopathies / G. Lattanzi, S. Benedetti, E. Bertini et al. // Acta Myol. 2011. - Vol. 30. - №2. - P. 138-143.

154. Large scale genotype-phenotype analyses indicate that novel prognostic tools are required for families with facioscapulohumeral muscular dystrophy / G. Ricci, I. Scionti, F. Sera et al. // Brain. 2013. - Vol. 136 (Pt 11). - P. 3408-17.

155. Large-scale population analysis challenges the current criteria for the molecular diagnosis of fascioscapulohumeral muscular dystrophy / I. Scionti, F. Greco, G. Ricci et al. // Am J Hum Genet. 2012. - Vol. 90. - №4. - P. 628-35.

156. Linkage of scapuloperoneal spinal muscular atrophy to chromosome 12q24.1-q24.31 / K. Isozumi, R. DeLong, J. Kaplan et al. // Hum Mol Genet. 1996. - Vol. 5. - №9. - P. 1377-82.

157. LMNA-associated myopathies: The Italian experience in a large cohort of patients / L. Maggi, A. D'Amico, A. Pini et al. // Neurology. 2014. - Vol. 83. -№18. - P. 1634-44.

158. Longitudinal features of STIR bright signal in FSHD / S.D. Friedman, S.L. Poliachik, R.K. Otto et al. // Muscle Nerve. 2014. - Vol. 49. - №2. - P. 257-60.

159. Macmillan, J.C. Clinical genetics in nevrological disease / J. C. Macmillan, P.S. Harper // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 1994. -Vol. 57, № 1. - P. 7-15

160. Mercuri, E. Muscle imaging in clinical practice: diagnostic value of muscle magnetic resonance imaging in inherited neuromuscular disorders / E. Mercuri, H. Jungbluth, F. Muntoni // Curr Opin Neurol. - 2005. - Vol. 18. - P. 526-537.

161. Methodology in medical genetics. An Introduction to statistical methods / A.E.H. Emery // Churchill Livingstone, Edinburgh L., N. Y. 1976. - P. 37-54.

162. Mike, P. Wattjes. Diagnostic relevance of high field MRI in clinical neuroradiology: the advantages and challenges of driving a sports car / Mike P. Wattjes, Frederic Barkhof // Eur Radiol. - 2012. - Vol. 22, № 11. - P. 23042306.

163. Mike, P. Wattjes. Neuromuscular imaging in inherited muscle diseases / Mike P. Wattjes, Rudolf A. Kley, Dirk Fisher // Eur Radiol. - 2010. - Vol. 20, №10. - P. 2447-2460.

164. Mohamed, K. Delayed diagnosis of Duchenne muscular dystrophy / K. Mohamed, R. Appleton, P. Nicolaides // Eur J Paediatr Neurol. - 2000. - Vol. 4, № 5. - P. 219-23.

165. Morton, N.E. Genetic tested under incomplete ascertainment / N. E. Morton // Amer. J. Human Genet. - 1959. - V. 11. - P. 16.

166. Muscle MRI findings in patients with limb girdle muscular dystrophy with calpain 3 deficiency (LGMD2A) and early contractures / E. Mercuri, K. Bushby, E. Ricci et al. // Neuromuscul Disord. 2005. - Vol. 15. - №2. - P. 164-71.

167. Muscle MRI in inherited neuromuscular disorders: past, present and future / E. Mercuri, A. Pichiecchio, J. Allsop et al. // J Magn Reson Imaging. 2007. -Vol. 25. - P. 433-440.

168. Muscular dystrophy due to dysferlin deficiency in Libyan Jews. Clinical and genetic features / Z. Argov, M. Sadeh, K. Mazor et al. // Brain. 2000. - 123 ( Pt 6):1229-37.

169. Mutations in LAMA2 and CAPN3 genes associated with genetic and phenotypic heterogeneities within a single consanguineous family involving both congenital and progressive muscular dystrophies / I. Hadj Salem, F. Kamoun, N. Louhichi et al. // Biosci Rep. 2011. - Vol. 31. - №2. - P. 125-35.

170. Mutations in SEPN1 cause congenital muscular dystrophy with spinal rigidity and restrictive respiratory syndrome / B. Moghadaszadeh, N. Petit, C. Jaillard et al. // Nat Genet. 2001. - Vol. 29. - №1. - P. 17-8.

171. Mutations of the LMNA gene can mimic autosomal dominant proximal spinal muscular atrophy / S. Rudnik-Schoneborn, E. Botzenhart, T. Eggermann et al. // Neurogenetics. 2007. - Vol. 8. - №2. - P. 137-42.

172. Nigro, V. Genetic basis of limb-girdle muscular dystrophies: the 2014 update / V. Nigro, M. Savarese //Acta Myol. - 2014. - Vol. 33, № 1. - P. 1-12.

173. Nigro, V. Molecular bases of autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophies / V. Nigro //Acta Myol. - 2003. - Vol. 22, № 2. - P. 35-42.

174. Nigro, V. Spectrum of muscular dystrophies associated with sarcolemmal-protein genetic defects / V. Nigro, G. Piluso // Biochim Biophys Acta. - 2015. -V ol. 1852, № 4. - P. 585-93.

175. Nigro, V. Limb girdle muscular dystrophies: update on genetic diagnosis and therapeutic approaches / V. Nigro, S. Aurino, G. Piluso // Curr Opin Neurol. - 2011. - Vol. 24, № 5. - P. 429-36.

176. Non-Invasive MRI and Spectroscopy of mdx Mice Reveal Temporal Changes in Dystrophic Muscle Imaging and in Energy Deficits / R. Christopher Heier, D. Alfredo Guerron, Alexandru Korotcov et al. // PloS One. 2014. - Vol. 9. - Issue 11. - e112477.

177. Oculopharyngeal muscular dystrophy: a point mutation which mimics the effect of the PABPN1 gene triplet repeat expansion mutation / D.O. Robinson, A.J. Wills, S.R. Hammans et al. // J. Med. Genet. 2006. - Vol. 43. - P. e23.

178. Omar, A. Mahmood. Limb-girdle muscular dystrophies: Where next after six decades from the first proposal / Omar A. Mahmood, Xin Mei Jiang // Mol Med Rep. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. 1515-1532.

179. Oriana del Rocío Cruz Guzmán. Muscular Dystrophies at Different Ages: Metabolic and Endocrine Alterations / Oriana del Rocío Cruz Guzmán, Ana Laura Chávez García, Maricela Rodríguez-Cruz // Int J Endocrinol. 2012. - Vol. 2012. - P. 485376.

180. Pandya, S. Facioscapulohumeral dystrophy / S. Pandya, W. M. King, R. Tawil // Phys Ther. - 2008. - Vol. 88, № 1. - P. 105-13.

181. Patients with a phenotype consistent with facioscapulohumeral muscular dystrophy display genetic and epigenetic heterogeneity / S. Sacconi, P. Camano, J.C. de Greef et al. // J. Med. Genet. 2012. - Vol. 49. - P. 41-46.

182. Phenotypic clustering of lamin A/C mutations in neuromuscular patients / S. Benedetti, I. Menditto, M. Degano et al. // Neurology. 2007. - Vol. 69, №12. -1285-1292.

183. Phenotypic features and genetic findings in 2 chinese families with Miyoshi distal myopathy / L.S. Ro, G.J. Lee-Chen, T.C. Lin et al. // Arch Neurol. 2004. - Vol. 61. - №10. - P. 1594-9.

184. Phenotypic intermediate forms overlapping to Emery-Dreifuss and limb girdle muscular dystrophies caused by lamin A/C gene mutations / M.A. Albuquerque, L.M. Pasqualin, C.A. Martins et al. // Pediatr Neurol. 2014. - Vol. 50. - Issue 5. - P. e11-e12.

185. Phenotypic variability in a Spanish family with a Caveolin-3 mutation / P. González-Pérez, P. Gallano, L. González-Quereda et al. // J Neurol Sci. 2009. -Vol. 15. - P. 95-8.

186. Possible phenotypic dosage effect in patients compound heterozygous for FSHD-sized 4q35 alleles / M. Wohlgemuth, R.J. Lemmers, E.L. van der Kooi et al. // Neurology. 2003. - Vol. 61. - P. 909-913.

187. Prenatal diagnosis of Duchenne muscular dystrophy / M. Maheshwari, R. Vijaya, M. Kabra et al. // Natl Med J India. 2000. - Vol. 13. - №3. - P. 129-31.

188. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population / L.M. Fiona Norwood, Chris Harling, F. Patrick Chinnery et al. // Brain. 2009. - Vol. 132. - P. 3175-3186

189. Reliability and accuracy of skeletal muscle imaging in limb-girdle muscular dystrophies / L. ten Dam, A.J. van der Kooi, M. van Wattingen et al. // Neurology. 2012. - Vol. 79. - №16. - P. 1716-23.

190. Revised spectrum of mutations in sarcoglycanopathies / M. Trabelsi, N. Kavian, F. Daoud et al. // Eur J Hum Genet. 2008. - Vol. 16. - №7. - P. 793-803.

191. Ricci, G. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: more complex than it appears / G. Ricci, M. Zatz, R. Tupler // Curr Mol Med. - 2014. Vol. 14. - №8. -P. 1052-1068.

192. Sacconi, S. Facioscapulohumeral muscular dystrophy / S. Sacconi, L. Salviati, C. Desnuelle // Biochim Biophys Acta. - 2015. - Vol. 1852, № 4. - P. 607-614.

193. Somatic mosaicism for a deletion of the dystrophin gene in a carrier of Becker muscular dystrophy / T. Voit, E. Neuen-Jacob, V. Mahler et al. // Eur J Pediatr. 1992. - Vol. 151. - №2. - P. 112-6.

194. Splicing mutation in dysferlin produces limb-girdle muscular dystrophy with inflammation / E.M. McNally, C.T. Ly, H. Rosenmann et al. // Am J Med Genet. 2000. - Vol. 91. - №4. - P. 305-12.

195. Statland, J. Facioscapulohumeral muscular dystrophy / J. Statland, R. Tawil // Neurol Clin. 2014. - Vol. 32. - №3. - P. 721-8.

196. Sveen, M. L. High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 2I in Denmark / M.L. Sveen, M. Schwarts, J. Vissing // Ann Neurol. - 2006. - Vol. 59, № 5. - P. 808-15.

197. Swedlung, A.C. Mating structure in historical populations: estimation by analysis of surnames / A. C. Swedlung, A.L. Boyce // Hum Biol. - 1983. - Vol. 55, № 2. - P. 251-62.

198. Tasca, G. MRI pattern recognition in sporadic Inclusion Body Myositis / G. Tasca, M. Monforte, C. De Fino et al. // Neuromuscul Disord. 2014. - Vol. 24, № 12. - P. 1118-9.

199. Tawil, R. Facioscapulohumeral muscular dystrophy / R. Tawil, S.M. Van Der Maarel // Muscle Nerve. - 2006. - Vol. 34, № 1. - P. 1-15.

200. The clinical spectrum of limb girdle muscular dystrophy. A survey in The Netherlands / A.J. van der Kooi, P.G. Barth, H.F. Busch et al. // Brain. 1996. -Vol. 119 (Pt 5). - P. 1471-80.

201. The Facioscapulohumeral muscular dystrophy region on 4qter and the homologous locus on 10qter evolved independently under different evolutionary pressure / Monica Rossi, Enzo Ricci, Luca Colantoni et al. // BMC Med Genet. 2007. - Vol. 8. - P. 8.

202. The lethal phenotype of a homozygous nonsense mutation in the lamin A/C gene / B.G.M. van Engelen, A. Muchir, C.J. Hutchison et al. // Neurology. 2005. - Vol. 64. -P. 374-376.

203. The National Registry of Limb Girdle Muscular Dystrophy: clinical and molecular characterization of a sample of 466 Italian patients / F. Magri, M. Moggio, N. Bresolin et al. // Acta Myol. 2014. - Vol. 33, №3. -155-165.

204. Tidball, J.G. Expression of a calpastatin transgene slows muscle wasting and obviates changes in myosin isoform expression during murine muscle disuse / J.G. Tidball, M. J. Spencer // J Physiol. - 2002. - Vol. 545, Pt 3. - P. 819-28.

205. Unexpectedly low mutation rates in beta-myosin heavy chain and cardiac myosin binding protein genes in Italian patients with hypertrophic

cardiomyopathy / R. Roncarati, M.V. Latronico, B. Musumeci et al. // J Cell Physiol. 2011. -Vol. 226, №11. - P. 2894-900.

206. Upper girdle imaging in facioscapulohumeral muscular dystrophy / G. Tasca, M. Monforte, E. Iannaccone et al. // PloS One. 2014. - Vol. 9, №6. - P. e100292.

207. Value of muscle enzyme measurement in evaluating different neuromuscular diseases / Y. Zhang, J.J. Huang, Z.Q. Wang et al. // Clin Chim Acta. 2012. - Vol. 413, №3-4. - P. 520-4.

208. Wattjes, M. P. Neuromuscular imaging in inherited muscle diseases / M.P. Wattjes, R.A. Kley, D. Fisher // Eur Radiol. - 2010. - Vol. 20. - P. 2447-2460.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Исследованные районы РД.

□ - равнинные районы

□ - предгорные районы

□ - горные изоляты

№ на

карте Районы Численность

Равнинные районы

8 Дербентский 100897

10 Карабудахкентский 76051

11 Каякентский 53925

12 Кизилюртовский 65079

13 Кумторкалинский 25508

15 Магарамкентский 62242

19 Хасавюртовский 145098

Предгорные районы

5 Буйнакский 76248

9 Казбековский 44327

17 Табасаранский 51632

Горные изоляты

1 Агульский 10689

2 Акушинский 53135

4 Ботлихский 55308

14 Левашинский 72706

16 Рутульский 22193

22 Чародинский 11754

20 Цумадинский 23995

21 Цунтинский 18622

7 Дахадаевский 36412

18 Тляротинский 22365

23 Шамильский 28348

3 Ахтынский 32322

6 Дакузпаринский 15460

АНКЕТА

Уважаемый коллега!

С целью оказания практической помощи больным с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями, включая диагностику, лечение, а

также профилактику повторных случаев, просим Вас до_

предоставить сведения о наличии таких больных на Вашем участке (как указано в таблице). Если имеются сомнения относительно достоверности диагноза, то ориентируйтесь на симптомы, перечисленные в анкете 2. Предоставленная информация будет служить основанием для обследования больных в клиниках г. Махачкалы и г. Москвы.

Ф.И.О._

Диагноз_

Дата рождения_Пол_Национальность_

Сведения о родителях:

мать (Ф.И.О.)_Место и дата рожд._

отец (Ф.И.О.)_Место и дата рожд._

Адрес_

Тел. Сот._дом.__email:_

Лечебное учреждение_

Врач: Ф.И.О._тел._email:_

Формы прогрессирующих мышечных дистрофий, включенных в тестирование: Лице - плече - лопаточная дистрофия Ландузи-Дежерина Конечностно - поясная прогрессирующая мышечная дистрофия Дистальные миодистрофии

Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса Окулофарингеальная прогрессирующая мышечная дистрофия Другие прогрессирующие мышечные дистрофии и миопатические синдромы Симптомы, указывающие на возможное наличие у больного прогрессирующей мышечной дистрофии

Слабость, быстрая утомляемость мышц тазового, плечевого пояса, мимической

мускулатуры, глазных мышц

Атрофии или псевдогипертрофии мышц

Мышечная гипотония

Контрактуры суставов

Гиперлордоз, «крыловидные» лопатки, «осиная» талия Деформации стоп, грудной клетки, позвоночника Неполное смыкание век, глазодвигательные расстройства Нарушение глотания

Нарушение или изменение походки, частые падения, использование вспомогательных приемов при ходьбе, вставании Имеющиеся повторные случаи заболевания в семье, у родственников. Неуклонно прогрессирующее течение заболевания.

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ КАРТА ПАЦИЕНТА С ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИЕЙ

№ Основные факторы № Основные факторы

1 Ф.И.О.

2 Возраст больного: 1 До 10 лет

(указать возраст в годах) 2 10-19

3 20-29

4 30-39

5 40-49

6 50-59

7 60 лет и старше

3 Пол больного: 1 Мужской:

2 Женский:

4 Место жительства больного: 1 Город:

2 Район:

5 Национальность больного: 1 Русский (ая)

2 Аварец (ка)

3 Даргинец (ка)

4 Кумык (чка)

5 Лакец (чка)

6 Лезгин (ка)

7 Другие (указать)

6 Семейное положение больного: 1 Холост (Не замужем)

2 Женат (Замужем)

3 Разведен (а)

4 Вдовец (а)

5 Живет с родителями

6 Одинокий (ая)

7 Наследственность 1 Отягощена

2 Не отягощена

3 Не известно

8 Тип наследования 1 Аутосомно-доминантный

2 Аутосомно-рецессивный

3 Х-сцепленный рецессивный

4 Спорадический случай

9 Первые признаки заболевания 1 До 10 лет

(возраст дебюта) 2 10-19

3 20-29

4 30-39

5 40-49

6 50-59

7 60 лет и старше

10 Длительность заболевания (в 1 До 1 года

годах) 2 От 1 года до 5 лет

3 От 5 до 10 лет

4 От 10 до 15 лет

5 От 15 до 20 лет

6 От 20 до 25 лет

7 От 30 лет и старше

11 Первые клинические 1 Увеличение икроножных мышц

проявления 2 Изменения походки

3 Слабость мимических мышц

4 Слабость мышц тазового пояса

5 Слабость мышц плечевого пояса

6 Слабость дистальных отделов конечностей

7 Парез мышцы, поднимающей верхнее веко (птоз верхнего века)

8 Гипотрофия и атрофия мышц преимущественно проксимальных отделов конечностей

9 Гипотрофия и атрофия мышц преимущественно дистальных отделов конечностей

10 Ретракция ахилловых сухожилий

11 Контрактуры суставов

12 Задержка моторного развития

13 Боли в конечностях

14 Судороги в конечностях

15 Онемение в конечностях

16 Затруднение при беге и подъеме по лестнице

12 Миалгии в ногах 1 Есть

2 Нет

13 Атрофии мышц 1 Тазового пояса, проксимальных отделов ног

2 Плечевого пояса, проксимальных отделов рук

3 Дистальных отделов конечностей

4 Мимической мускулатуры

5 Симметричность поражения

14 Сухожильные рефлексы 1 Сохранены

2 Снижены с проксимальных отделов конечностей

3 Отсутствуют с проксимальных отделов конечностей

4 Снижены с дистальных отделов конечностей

5 Отсутствуют с дистальных отделов конечностей

15 Симметричный парез всех 1 Есть

наружных мышц глаза 2 Нет

16 Контрактуры суставов 1 Локтевых

2 Тазобедренных

3 Коленных

4 Голеностопных

17 Приемы миопата 1 Применяет

2 Не применяет

18 Походка 1 Не изменена

2 Изменена

3 Самостоятельно не ходит

19 Деформации 1 Грудной клетки

2 Позвоночника

3 Стоп

20 Псевдогипертрофии мышц 1 Икроножных

2 Дельтовидных

3 Ягодичных

4 Диффузная

21 Электронейромиография (ЭНМГ) 1 Первично - мышечный тип поражения

2 Невральный тип поражения

3 Переднероговый тип поражения

22 Креатининфосфокиназа (КФК) 1 Норма

2 Повышена

23 ДНК - диагностика 1 Мутация обнаружена

2 Мутация не обнаружена

3 Не обследован (а)

24 Биопсия мышц 1 Проводилась

2 Не проводилась

25 МРТ мышц 1 Проводилась

2 Не проводилась

26 Течение болезни 1 Стационарное

2 Медленно прогрессирующее

3 Быстро прогрессирующее

РОДОСЛОВНАЯ СЕМЬИ:

Ф.И.О._ Возраст Адрес__

Возраст дебюта________Первичная локализация

Наличие больных в семье____________________

Доминирующий паттерн_____________________

Мышечные атрофии_________________________

Мышечная сила:

1. deltoideus S D

2. biceps S D

3. triceps S D

4.pectoralis major S D

5.extensor dig S D

6. thenor S D

7.hypothenar S D

8.trapezius S D

9. latissimus dorsi S D