Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Гордиенко, Елена Николаевна

• Гордиенко, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гордиенко, Елена Николаевна

Введение...........................................................................5

Глава 1. Обзор литературы. Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы..............................................................10

1.1. Эпидемиология...........................................................................10

1.2. Вопросы классификации..............................................................11

1.3. Клинические данные.....................................................................12

1.4. Макроскопическая характеристика..............................................13

1.5. Гистологическая, цитологическая и ультраструктурная характеристика...................................................................................14

1.6. Вопросы гистогенеза....................................................................15

1.7. Иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика ...................................................................................................................17

1.8. Дифференциальная диагностика....................................................25

1.9.Прогноз и критерии злокачественности...........................................28

1.10. Лечение.......................................................................................31

1.11. Заключение...................................................................................33

Глава 2. Материалы и методы исследования.......................................34

2.1 Морфологическое исследование........................................................34

2.2 Иммуногистохимическое исследование................................................37

2.3 Цитологическое исследование..........................................................38

2.4 Электронномикроскопическое исследование.....................................39

2.5 Молекулярно-генетические исследования методом флюоресцентной

гибридизации т БЫи^ШН-метод)......................................................40

Глава 3. Результаты собственных исследований: морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы...................................................41

3.1 Клиническая характеристика......................................................41

3.2. Морфологическая характеристика.............................................41

3.3 Иммуногистохимическия характеристика....................................56

3.4. Цитологическая характеристика................................................74

3.5. Ультраструктурная характеристика.........................................77

3.6. Молекулярно-генетические изменения..........................................85

3.7. Наблюдения из практики.............................................................88

Глава 4. Обсуждения полученных результатов...............................101

Выводы...........................................................................................117

Литература.......................................................................................119

Список больных............................................................................141

Условные сокращения

FISH - метод флюоресцентной гибридизации in situ AT - антитела

ГКОЯ - гранулезоклеточные опухоли яичников

ГПП - главный панкреатический проток

ИГХИ - иммуногистохимическое исследование

KT - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НЭО - нейроэндокринные опухоли

ПЖ - поджелудочная железа

СППО - солидно-псевдопапиллярные опухоли

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭМИ - электронномикроскопическое иследование

ЭПС - эндоплазматическая сеть

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Солидно-псевдопапиллярные опухоли (СППО) являются редкими и малоизученными новообразованиями поджелудочной железы (ПЖ). Они составляют 0,2-2,7% общего числа злокачественных опухолей и около 6% экзокринных новообразований ПЖ [Santini D, 2006]. По данным некоторых исследователей, СППО встречаются более чем в 24% случаев резецированных кистозных новообразований ПЖ и в 30% наблюдений всех опухолей ПЖ у пациентов до 40 лет [Klöppel G., 2001, Solcia Е., 1997]. В 1996 г. эксперты ВОЗ выделили СППО в отдельную нозологическую форму в группе опухолей экзокринной части поджелудочной железы с пограничным потенциалом злокачественности [Klöppel G., 1996]. Тем не менее, критерии злокачественности данного вида новообразований до конца разработаны не были. С учетом клинического поведения СППО, а также с открытием скрытых мутаций в определенных онкогенах, в новой редакции гистологической классификации опухолей пищеварительного тракта СППО рассматриваются как злокачественные новообразования (ICD-O 8452/3; WHO, 2010 г.) [Bosman F.T., 2010]. Несмотря на это, ряд опухолей обладает доброкачественным клиническим поведением, поэтому вопрос злокачественности остается диску табельным.

Термин «солидно-псевдопапиллярная опухоль» и множество его синонимов дает возможность судить лишь о морфологической характеристике образования, в то время как гистогенез данных опухолей до сих пор остается не ясным. Свои гипотезы авторы выдвигают на основании иммуногистохимической экспрессии определенных маркеров, а также ультраструктурных особенностей опухолевых клеток [Bergmann F.,2011, Cao D.,2006, Cavard С,2009, Guo Y,2011]. До сих пор ни одна из существующих теорий гистогенеза СППО не утвердилась в качестве окончательной.

Для иммуногистохимической (ИГХ) диагностики СППО используется достаточно большой набор антител (AT), часто не обладающих специфичностью. Нередко на предоперационном этапе, имея небольшие по объему образцы ткани и используя минимальный набор AT, врачу-патологоанатому необходимо верифицировать диагноз для определения дальнейшей тактики лечения. Оптимальная ИГХ панель для СППО требует дальнейшей разработки и оптимизации.

Благодаря внедрению молекулярных методов исследования, стало возможным определение мутаций различных генов, характерных для каждой опухоли человека. Единственным нарушением, обнаруженным в более чем 90% СППО, является мутация в 3 экзоне гена Р-катенина (CTNNB1) [Abraham S.C., 2002]. (3-катенин является важным звеном канонического WNT-пути, играющего главную роль в патогенезе СППО, а также опухолей стромы полового тяжа, например в гранулезоклеточной опухоли яичника (ГКОЯ) [Gessi, 2011; Rogers, 2009]. Сходные молекулярные нарушения в СППО и ГКОЯ наталкивают на поиск сходных морфологических черт и близости гистогенеза данных новообразований.

Цель исследования - улучшение диагностики солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы на основании выявленных клинико-морфологических, ультраструктурных и молекулярных данных.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить клинические и морфологические данные солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы.

2. Изучить иммуногистохимический профиль солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы и разработать оптимальную панель антител для дифференциальной диагностики.

3. Изучить цитологические и ультраструктурные особенности строения клеток солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы.

4. Определить при помощи флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) молекулярные нарушения в генах CTNNB1, C-Myc, N-Myc в клетках солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы.

5. Сравнить иммуногистохимические, ультраструктурные и молекулярно-биологические характеристики солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы с опухолями стромы полового тяжа для уточнения гистогенеза.

6. Выявить на основе полученных данных морфологические критерии злокачественности солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведено комплексное гистологическое, иммуногистохимическое, цитологическое, электронно-микроскопическое и молекулярно-биологическое исследование 26 случаев солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы. Получены новые данные по молекулярно-биологической характеристике опухоли: обнаружена амплификация гена N-Myc. Разработана оптимальная иммуногистохимическая диагностическая панель, определены морфологические признаки злокачественного течения солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы. В результате проведенного сравнительного ультраструктурного исследования солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы и гарнулезоклеточной опухоли яичников дано обоснование теории эмбриональной миграции зародышевых клеток яичников в поджелудочную железу на ранних этапах органогенеза.

Практическая значимость работы

Разработана иммуногистохимическая панель для диагностики первичных ClillO в сложных или сомнительных случаях. Определены морфологические признаки злокачественного течения солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы, что позволит клиницистам прогнозировать у пациентов возможность метастазирования и развития рецидивов.

Основные положения, выносимые на защиту

• Морфологическое и иммуногистохимическое исследование солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы необходимо для определения прогноза клинического течения данного новообразования. Размеры опухоли и индекс пролиферации - главные факторы более агрессивного поведения.

• Теория эмбриональной клеточной миграции из зачатков яичников подтверждается сравнительным электронно-микроскопическим исследованием солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы и гарнулезоклеточной опухоли яичников.

Внедрение результатов в практику

Полученные в работе данные по морфологической, иммуногистохимической, цитологической, электронно-микроскопической и молекулярной диагностике солидно-псевдопапиллярной опухоли поджелудочной железы используются в практической работе в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И.Бурназяна ФМБА России, ФГБУ «Институт хирургии им. А.В.Вишневского» Минздрава РФ, Городской клинической больнице № 1 им. Н.И. Пирогова, ГУ "Центральный Научно-исследовательский институт гастроэнтерологии" ДЗ г. Москвы.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы диссертации были представлены на совместном

Российско-Германском медицинском форуме "Diseases of the Pancreas.

___ th

Innovations in Diagnostics and Therapy." (Санкт-Петербург, 2013 г.), 25

European Congress of Pathology (Лиссабон, 2013 г.) Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждений, заключения, выводов, списка литературы и приложения.

Текст диссертации изложен на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирован фотографиями, таблицами, схемами, гистограммами и графиками.

Библиографический указатель включает 179 источников, из них 9 отечественных и 170 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы

1.1. Эпидемиология

СППО составляют 0,2-2,7 % от общего числа злокачественных опухолей и 6% - от экзокринных новообразований поджелудочной железы [103, 107, 128, 132, 179]. С накоплением клинических данных исследователи предполагают, что СППО могут составлять более 24% всех хирургически резецированных кистозных новообразований ПЖ и около 30% всех опухолей ПЖ у пациентов до 40 лет [85, 142].

Этиология и факторы риска развития СППО не известны. В 90% случаев СППО встречается у женщин в возрасте от 7 до 79 лет (средний возраст 19-36 лет) [28, 82, 89, 118, 123, 174]. В тоже время имеются описания данных опухолей у детей (в основном девочек) и у мужчин, при этом средний возраст мужчин на 5-10 лет старше чем у женщин [38, 99, 126, 155,157]. Женщины европейской расы страдают намного реже (менее 10%) [131]. Имеется описание редких случаев СППО у беременных и женщин в послеродовом периоде [23, 45, 50]. Очевидная связь с беременностью может объясняться склонностью развития данной опухоли у женщин детородного возраста. Так как клетки СППО экспрессируют рецепторы прогестерона, стремительный рост и манифестация происходят в пубертатном периоде, тем более во время беременности. Исследователями не отмечено никакой связи с генетическими синдромами и врожденными аномалиями, однако описаны редкие случаи сочетания СППО с семейным аденоматозным полипозом. [127]. Имеется одно сообщение о сочетании СППО с врожденной аномалией протоков ПЖ (разделенная поджелудочная железа-рапсгеаз divisum), когда дорсальный и вентральный протоки в процессе эмбриогенеза не сливаются в один, а остаются разделенными [163].

1.2. Вопросы классификации

V.K.Frantz в 1959 г. выделил у трех больных СГТПО как отдельную клиническую форму [53]. G. Klöppel с соавт. четко документировал пять клинических наблюдений в 1981 г. [86]. В дальнейшем, по мере выявления и описания подобных новообразований, было предложено множество терминов для обозначения этих опухолей: «опухоль Франтца (Frantz)», «опухоль Хамоди (Hamoudi)», «солидно-папиллярная опухоль», «папиллярно-солидная опухоль», «папиллярно-кистозная опухоль», «солидно-кистозная опухоль», «солидно-кистозно-папиллярная

эпителиальная опухоль», «солидно-кистозная ацинарно-клеточная опухоль», «доброкачественная или злокачественная папиллярная опухоль поджелудочной железы», «папиллярная эпителиальная опухоль поджелудочной железы у детей», «аденокарцинома поджелудочной железы у детей» [84, 132, 142].

В 1996 г. экспертами ВОЗ СППО была выделена как отдельная нозологическая единица в группе опухолей экзокринной части поджелудочной железы с пограничным потенциалом злокачественности [87]. Название «солидно - псевдопапиллярная опухоль» отражало два ее основных микроскопических признака: наличие участков солидного строения и псевдососочковых структур. При выявлении метастазов данная опухоль трактовалась как солидно-псевдопапиллярная карцинома и рассматривалась в группе злокачественных эпителиальных новообразований ПЖ. В дальнейшем, с накоплением данных о клиническом поведении СППО, а также с открытием скрытых мутаций в определенных онкогенах, в новой редакции гистологической классификации опухолей пищеварительного тракта СППО рассматриваются как злокачественные новообразования (ВОЗ, 2010 г.) [20].

Согласно определению, СППО - это опухоль с низким потенциалом злокачественности, развивающаяся преимущественно у молодых женщин,

гистологически представленная мономорфными полигональными плохо сцепленными между собой клетками, окружающими тонкостенные кровеносные сосуды с образованием псевдопапиллярных структур и участками солидного строения с частым развитием кистозно-геморрагических изменений.

1.3. Клинические данные

Клинические проявления СППО ПЖ, как правило, не специфичны. У

больных жалобы на ощущение дискомфорта и боли в брюшной полости,

реже - на тошноту, рвоту, потерю веса и диарею [67, 123, 168, 173]. Желтуха

развивается относительно редко, даже в тех случаях, когда опухоль

локализуется в головке поджелудочной железы [67]. Уровень онкомаркеров в

сыворотке крови остается в пределах нормы за исключением редких случаев

[113].Иногда в крови выявляется повышенный уровень амилазы [123].

Примерно в половине наблюдений отмечается бессимптомное течение, и

новообразование выявляется случайно при лучевых методах исследования по

поводу других причин [11, 41, 104, 176]. В ряде случаев заболевание может

проявляться картиной острого панкреатита или «острого живота» вследствие

разрыва капсулы и внутрибрюшного кровотечения [55, 110, 130]. СППО

очень редко сочетается с другими неопластическими процессами. Так, в

литературе имеется описание СППО в сочетании с аденокарциномой

большого дуоденального сосочка и внутрипротоковой папиллярной

муцинозной опухолью [69, 71]. При ультразвуковом и компьютерно-

томографическом исследованиях опухоль имеет вид четко очерченного

округлого гиподенсного образования, представленного солидным и

кистозным компонентами в различных соотношениях без внутренних

перегородок [140]. На основании проведенных исследований С.-С. Yu с

соавт. [171] выделяет три типа МРТ изображений СППО: тип 1 соответствует

полностью солидным новообразованиям, тип 2 характеризуется сочетанием

солидных участков с кровоизлияниями, при типе 3 выявляются обширные

кровоизлияния и кистозные образования. Отечественные исследователи

12

выделили две группы опухолей: 1-я группа (п=3) - опухоли диаметром 2,5-5 см, в структуре которых преобладал солидный компонент; 2-я (п=7) -опухоли диаметром более 5,0 см, в структуре которых преобладал кистозный компонент [5]. У пациентов 1-й группы при незначительных размерах опухоли и, следовательно, невыраженности кистозного компонента диагноз С11110 поставить затруднительно. У пациентов 2-й группы при наличии кистозного компонента СППО диагностировать проще. Достаточно точным методом (90%) дооперационной диагностики является тонкоигольная аспирационная биопсия образования под контролем эндоскопического УЗИ [74, 123].

1.4. Макроскопическая характеристика

СППО примерно с равной частотой встречается в головке, теле и хвосте ПЖ [103, 118, 123, 128]. Однако имеются сообщения о преимущественной локализации опухоли в хвосте [41, 111, 112] или головке ПЖ [55, 73, 121]. В большинстве случаев выявляется одиночный узел, однако описано и множественное поражение ткани ПЖ [72, 88, 94, 123]. Редко встречается экстраорганное расположение солидно-псевдопапиллярных опухолей: в сальнике, брыжейке толстой кишки, забрюшинно позади головки ПЖ [65, 77, 105, 141, 144, 160]. Макроскопически опухоль в виде одиночного или множественных узлов размерами от 0,3 до 25 см (в среднем 4,5-10 см) [85, 123]. Узел обычно инкапсулирован и хорошо отграничен от окружающей паренхимы железы [123]. В толще капсулы встречаются очаги кальциноза. На разрезе опухолевая ткань мягкая. Светло-коричневые или желтоватые солидные участки чередуются с кистозными полостями и участками кровоизлияний. Кисты заполненны темно-бурым густым содержимым с крошащимися массами.

1.5. Гистологическая и цитологическая характеристика

Опухоль представлена сравнительно мономорфными полигональными клетками в смешении с множественными тонкими капилляро-подобными кровеносными сосудами [123]. Псевдопапиллярные структуры формируются вследствие ослабления межклеточных контактов опухолевых клеток, окружающих капилляры в форме розетки с оппозиционно ориентированными ядрами от сосуда. Цитоплазма клеток обычно эозинофильная, но может быть светлой или пенистого вида, ядра - округлой или овальной формы с нежным рисунком хроматина, единичными ядрышками. Отдельные ядра имеют продольные бороздки в виде кофейных зерен. Митозы обычно редки в диапазоне от 0 до 10 в 50 репрезентативных полях зрения (РПЗ).

При цитологическом исследовании материала выявляются мономорфные клетки с округлыми ядрами и эозинофильной или пенистого вида цитоплазмой. Нередко наблюдаются капли гиалина розового цвета, локализующиеся как внутри клеток, так и внеклеточно. Достаточно характерным признаком является наличие «листикоподобных» структур: одного или нескольких слоев моноформных клеток вокруг мелких сосудов [9]. В некоторых клетках цитоплазма содержит эозинофильные РАБ-положительные гиалиновые включения размером от 1 до 20 мкм, резистентные к диастазе. Строма представлена нежными фиброваскулярными прослойками с очагами миксоматоза и гиалиноза. Для СППО характерны дистрофические изменения в виде скопления шаровидных клеток с цитоплазмой пенистого вида (пенистые макрофаги), кристаллов холестерина, многоядерных клеток инородных тел, очагов миксоматоза, участков обызвествления, оссификатов и кровоизлияний [61, 80, 91, 99, 123]. В литературе описаны редкие наблюдения пигментированных опухолей, которые содержат липофусцин или меланин [31,43]. Характерным микроскопическим признаком является наличие в ткани опухоли, обычно на периферии, так называемых «озер крови» с наличием в последних единичных

14

или множественных опухолевых клеток. Подобные изменения нередко ошибочно трактуются как проявление сосудистой инвазии, однако истинная периневральная и сосудистая инвазия встречается довольно редко [128]. Чаще СППО характеризуются сдавлением окружающих органов и тканей, а не их инвазией, отражая тем самым низкий злокачественный потенциал образований [14, 37, 122]. Несмотря на дегенеративные изменения, истинные некрозы опухолевой ткани для СППО не характерны. Метастазы гистологически не отличаются от первичных опухолей, в отдельных случаях характерен более выраженный ядерный полиморфизм и митозы [128, 151].

1.6. Теории гистогенеза

Вопрос о гистогенезе солидно-псевдопапиллярной опухоли ПЖ до настоящего времени остается дискутабельным. Существует ряд теорий гистогенеза СППО, но ни одна из них не утвердилась в качестве окончательной. Свои гипотезы авторы выдвигают на основании ИГХ-экспрессии определенных маркеров, а также ультраструктурных особенностей опухолевых клеток.

Ряд авторов предполагает развитие СППО из стволовых клеток-

предшественников протоковых или ацинарных структур поджелудочной

железы [97,119,135]. Так, Lieber M.R. с соавт. (1987 г.) обосновал теорию

происхождения СППО из экзокринной части ПЖ, обнаружив в клетках при

электронно-микроскопическом исследовании зимогенные гранулы,

промежуточные филаменты и обилие митохондрий. Heiser PW. с соавт. (2008

г.) на созданной экспериментальной модели на мышах путем активации ß-

катенина в клетках поджелудочной железы, индуцировал рост опухоли,

морфологически сходной с человеческой СППО, и предложил гипотезу

развития данных новообразований из клеток-предшественников протокового

эпителия. Ряд исследователей, выявив диффузную экспрессию опухолевыми

клетками СППО CD117 и DOG1, предположили, что ее гистогенез близок к

гистогенезу гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), однако

15

мутации, характерные для ГИСО (с-KIT и PDGFRA) отсутствовали [27].

Более того, выявленная сходная экспрессия DOG1 как в центроацинарных

клетках поджелудочной железы, так и в СППО, не исключала

центроацинарного происхождения данной опухоли из дериватов ацинарных

структур [19, 27]. Следует отметить, что в ранних исследованиях

центроацинарное происхождение поддерживалось многими авторами [3, 78,

86]. Позднее была выдвинута гипотеза происхождения данной опухоли из

клеток полового гребня [163]. Авторы предполагают, что в процессе

эмбриогенеза закладка поджелудочной железы и полового гребня находятся

близко друг к другу, поэтому клетки из полового гребня могут мигрировать в

поджелудочную железу и под влиянием дисгормональных нарушений

привести к развитию СППО, что косвенно подтверждается экспрессией

прогестерон-рецепторов опухолевыми клетками [89, 169].

В последнее время в литературе активно обсуждается гипотеза

происхождения СППО из производных нервной пластинки. Например, Chen

с соавт. (2004 г.) придерживается данной гипотезы на основании выявленной

им меланоцитарной дифференцировки в СППО, что было подтверждено

положительной иммуногистохимической реакцией с S-100 протеином, НМВ-

45, а также выявленными при ультраструктурном исследовании

премеланосомами и меланосомами [31]. Cavard и соавт. (2009 г.)

поддерживают эту же гипотезу, исходя из активации генов и регуляторных

белков, участвующих в Wnt- и Notch-сигнальных путях, а также наличия

экспрессии маркеров нейрогенной дифференцировки в СППО (SOXIO и TuJ-

1) [29]. По данным Li L. и Guo Y. с соавт. (2011 г.), клетки СППО обладают

уникальной околоядерной точечной экспрессией онкомаркера CD99,

первоначально характерного для группы опухолей нейроэктодермального

происхождения [60, 95]. В СППО была выявлена очаговая экспрессия еще

одного маркера нейроэктодермальных опухолей - FLI-1, однако мутация гена

EWS/FLI-1 не была подтверждена при молекулярных исследованиях [154].

Кроме того, иммуногистохимическая экспрессия опухолевыми клетками

16

белка Р-катенина, являющегося рецептором Wnt-пути, а также мутация гена (3-катенина, расположенного в 3 экзоне (CTNNB1), характерна не только для СППО, но и для медуллобластом, и примитивных нейроэктодермальных опухолей [10, 57, 125]. YE J. с соавторами предполагает развитие СППО из плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток ПЖ и эмбриональных нервных клеток предшественников нервного гребня [73].

1.7 Иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая

характеристика

Клетки опухоли практически всегда экспрессируют виментин, а-антихимотрипсин, нейрон-специфическую энолазу, CD56, CD 10 и рецепторы прогестерона [91, 111]. Рецепторы прогестерона выявляются независимо от пола. Внутрицитоплазматические гиалиновые включения дают положительную реакцию с антителами к а-1-антитрипсину. В последнее время была зарегистрирована очаговая экспрессия FLI-1 [154]. Иногда в части клеток может выявляться положительная реакция с цитокератинами (АЕ1/АЕЗ, САМ5.2), синаптофизином [89, 111, 113]. Другие эпителиальные маркеры (СК7, СК19), как правило, отрицательны и могут фокально выявляться лишь в редких случаях [113]. При этом опухолевые клетки не экспрессируют хромогранин А, инсулин, глюкагон, соматостатин, кальретинин, альфа-ингибин, липазу, CD34, S-100 протеин, СА19-9, ЭМА, альфа-фетопротеин, ферменты поджелудочной железы (трипсин, химотрипсин), рецепторы эстрогена (рис.1) [103, 167]. При использовании Ki-67 отмечаются низкие (0-5%) показатели индекса пролиферации, при этом количество положительных ядер несколько выше при больших размерах опухоли [149].

Immunohistogram of Solid-Pseudopapiflary Neoplasm with Selected Antibodies

100% -| 90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% -0%

/S* y

(У

Рис.1. Специфичность AT используемых в диагностике С111Ю, DAABS D, 2010 г.

В ряде случаев в опухоли отмечается экспрессия маркеров, изначально характерных для гастроинтестинальных стромальных опухолей. В частности, клетки СПГТО экспрессируют CD117 и DOG1 [19, 27]. Ни в одном наблюдении не было выявлено мутаций c-KIT и PDGFRA. В последнее время выделен MIC 2 ген, который локализуется на коротком плече половых хромосом. Иммуногистохимические исследования клеток сарком нейроэктодермального гистогенеза, показали очень высокую чувствительность эпитопа MIC2 гена - CD99, который позитивен в 95% случаев, что используется для иммуногистохимической диагностики данных опухолей [30, 145]. В двух независимых исследованиях проводилось изучение экспрессии CD99 в СППО [60, 95]. В 92 случаях СППО исследовали в сравнении с ацинарным раком (6), нероэндокриными опухолями (51 ), панкреатобластомой ( 1 ) и протоковой аденокарциномой (54). В результате клетки СППО обладали уникальной околоядерной точечной экспрессией маркера CD99 независимо от клинико-морфологических особенностей. В ацинарном раке экспрессия отсутствовала, а в других опухолях определялось цитоплазматическое и мембранное окрашивание.

В патогенезе СППО важную роль играет Wnt-сигнальный путь, что объясняет экспрессию ряда белков в клетках опухоли.

Wnt-путь - один из сигнальных путей клеток животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку тканей и при абберантном регулировании, развитие опухолей [96]. Наименование «Wnt»- это комбинация Wg (wingless) и Int [124]. Ген дрозофилы wingless первоначально был идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев [116, 138, 165]. Гомологичный ген позвоночных Int вначале изучали в связи с присутствием в его локусе мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши [115]. Исследование функций этих двух генов привело к открытию целого класса лигандов, регулирующих эмбриональное развитие животных. Девятнадцать из двадцати четырех генов, кодирующих Wnt-белки, были выявлены у человека. Именно поэтому компоненты сигнального пути начали связывать с онкогенезом некоторых опухолей, таких как рак толстой кишки, медуллобластома, рак легких [106, 134, 166].

Во время эмбрионального развития, нарушения в Wnt- пути может привести к формированию врожденных дефектов у человека [76]. В зрелых тканях, Wnt-путь участвует в самообновлении плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток [17], формировании костей [25], и может быть ответственным за поддержание многих нормальных тканей [64], а также клеточного старения [98].

Существуют три варианта Wnt-сигнального пути: в первом процессы

транскрипции происходят путем взаимодействия с Р-катенином. Его принято

называть каноническим или Wnt/p-катенин зависимым путем (рис.2). В двух

других неканонических путях задействованы ионы внутриклеточного

кальция (Са2+). Канонический путь активируется в случае связывания белка

Wnt FZD рецепторов (мембранных рецепторов семейства Frizzled) с ко-

рецептором LRP-5\6 с образованием три молекулярного комплекса [102]. Это

сопровождается активацией цитоплазматического многофункционального

фосфопротеина Dishevelled (DVL), ингибирующего мультибелковый

19

комплекс, в состав которого входят Axin 1, GSK-3J3 и АРС. В норме этот комплекс стимулирует распад (3-катенина путем фосфорилирования последнего, вследствие чего катенин становится доступным для деградации в протеосоме. После ингибирования мультибелкового комплекса (3-катенин стабилизируется и может попадать в ядро [70]. В ядре свободный (3-катенин действует как транскрипционный фактор, что приводит к транкрипции и экспрессии генов-мишеней, таких как С-Мус [63], циклин D1 [139] и Axin 2 [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гордиенко, Елена Николаевна, 2014 год

Список литературы:

1. Волкова О.В./ Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека // О.В. Волкова, М.И. Пекарский. - М.: Медицина -1976-413 с.

2. Герке П.Я./ Частная эмбриология человека // Морфология. - Рига, 1957 - С. 248.

3. И.Н.Соколова и соавт./ Папиллярные эпителиальные опухоли поджелудочной железы// Ж-л Архив патологии - 1995 - №5 - С.53-57.

4. Карлсон Б./ Основы эмбриологии по Петтэну: монография.// М.: Мир -1983. - С.126-151.

5. Кармазановский Г.Г. и др./ Солидно-псевдопапиллярные опухоли поджелудочной железы: диагностика и лечение.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2009/ - Т. 9. - С. 29-38.

6. Молдавская A.A., Савищев A.B./ Морфогенез и функциональная анатомия поджелудочной железы на этапах онтогенеза.// Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация - 2011. №10(105) Выпуск 14. С.124-127.

7. Молдавская A.A./ Эмбриогенез органов пищеварительной системы человека // Атлас. - М. - 2008. - 175 с.

8. Ставрова Н.П./ О строении нервных и паренхиматозных элементов поджелудочной железы у плодов человека // Материалы научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Н. Тонкова. -Л. - 1971.-С. 130.

9. Щёголев А.И., Паклина О.В., Галил-Оглы Г.А. Опухоли поджелудочной железы //Архив патологии, 2006, прилож.

1 O.Abraham SC, Klimstra DS, Wilentz RE. et al./ Solid-pseudopapillary tumors of the pancreas are genetically distinct from pancreatic ductal adenocarcinomas and almost always harbor betacatenin mutations// Am J Pathol - 2002 - Vol. 160 - P. 1361 -1369.

11. A-Cienfuegos J, Lozano MD, Rotellar F, Marti P, Pedano N, Arredondo J, Bellver M, Sola JJ, Pardo F./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas (SPPT). Still an unsolved enigma.// Rev Esp Enferm Dig. - 2010 - Vol. 102(12).-P.722-8.

12.Alexandrescu DT, O'Boyle K, Feliz A, et al./ Metastatic solid-pseudopapillary tumour of the pancreas: clinico-biological correlates and management.// Clin Oncol (R Coll Radiol) - 2005 - Vol.17 - P.358-63.

13.Allred DC, Harvay JM, Berardo M, Clark JM./ Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analisis.// Mod Pathol -1998-Vol. 11 - P.155-68.

14.Ana Frias Vilafa, Pedro Rodrigues, Horacio Scigliano, Joana Pinto, and Alcinda Reis/ Solid Pseudopapillary Tumor of the Pancreas: a rare and probably misdiagnosed neoplasm //J Radiol Case Rep. - 2011 - Vol.5(7) -P.24-34.

15.Ansari D, Elebro J, Tingstedt B, Ygland E, Fabricius M, Andersson B, Andersson R./ Single-institution experience with solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas.//Scand J Gastroenterol. -2011 - Vol.46(12)-P. 1492-7.

16. Audard V, Cavard C, Richa H, Infante M, Couvelard A, Sauvanet A, Terris B, Paye F, Flejou JF./ Impaired E-cadherin expression and glutamine synthetase overexpression in solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas.// Pancreas. - 2008 - Vol.36(l) - P.80-3.

17.Bakre MM, Hoi A, Mong JC, Koh YY, Wong KY, Stanton LW./ Generation of multipotential mesendodermal progenitors from mouse embryonic stem cells via sustained Wnt pathway activation.// J Biol Chem. - 2007 -Vol.282(43) - P.31703-31712.

18.Bartsch D, Bastian D, Barth P, et al./ K-ras oncogene mutations indicate malignancy in cystic tumors of the pancreas. //Ann Surg - 1998 - Vol.228 -P.79-86.

19.Bergmann F, Andrulis M, Hartwig W. et al./ Discovered on gastrointestinal stromal tumor 1 (DOG1) is expressed in pancreatic centroacinar cells and in solid-pseudopapillary neoplasms - novel evidence for a histogenetic relationship// Hum Pathol - 2011 - Vol.42 - P.817-823.

20.Bosman F.T. Carneiro F. Et al./ World Health Organization international histological classification of tumors of the Digestive System.// 4th Ed. Lion. -2010.

21.Boyer A., Paquet M., Lague M-N., et al./ Dysregulation of WNT/CTNNB1 and PI3K/AKT signaling in testicular stromal cells causes granulosa cell tumor of the testis.// Carcinogenesis - 2009 - Vol.30(5) - P. 869-878.

22.Bräzdil J, Hermanova M, Kren L, et al./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: 5 case reports.// Rozhl Chir. - 2004 - Vol.83 - P.73-8.

23.Buetow PC, Buck JL,Pantongrag-Brown L. et al./ Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas imaging-pathologyc correlation on 56 cases.// Radiology. - 1996. - Vol.199. - P.707-11.

24. Cai L, Ye Z, Zhou BY. et al./ Promoting human embryonic stem cell renewal or differentiation by modulating Wnt signal and culture conditions//

_CelLRes.^2007-^Vol.L7_^P_.62=-72__

25.Canalis E, Giustina A, Bilezikian iiP./ Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis.// N Engl J Med. - 2007 - Vol.357(9) - P.905-916.

26.Cantisani V, Mortele K, Levy A, et al./ MR Imaging Features of Solid Pseudopapillary Tumor of the Pancreas in Adult and Pediatric Patients.// AJR. - 2003 - Vol. 181(2) - P.395-401.

27.Cao D., Antonescu C., Wong G. et al./ Positive immunohistochemical staining of KIT in solid-pseudopapillary neoplasms of the pancreas is not associated with KIT/ PDGFRA mutations// Modern Pathol. - 2006. - V.19. -P.1157-1163.

28.Carreno Toro L, Smok Sahid G, Villarroel Perez MA, Sanhueza Linares V/ Solid pseudopapillary pancreatic neoplasm: report of five cases. // Gastroenterol Hepatol.- 2011 - Vol. 34(4). - P.266-70.

29.Cavard C, Audebourg A, Letourneur F et al./ Gene expression profiling provides insights into the pathways involved in solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas// J Pathol. - 2009 - Vol.218(2) - P.201-9.

30.Cavazzana AO, Nifo V, Roberts J et al. / Peripheral neuroepithelioma: a light microscopic, immunocytochemistry, and ultrastructural study.// Mod.Pothol. - 1992 - Vol.5 - Vol.71-78.

31.Chen C., Jing W., Gulati P. et al./ Melanocytic differentiation in a solid pseudopapillary tumor of the pancreas: case report.// J Gastroenterol - 2004 - Vol.39 -P.579-583.

32.Chetty R, Jain D, Serra S.,/ pi20 catenin reduction and cytoplasmic relocalization leads to dysregulation of E-cadherin in solid pseudopapillary tumors of the pancreas.//Am J Clin Pathol. - 2008 - Vol.l30(l) - P.71-6.

~337Chetty R,Serra S, Salahshor S./ E-cadherin in solid pseudopapillary tumors of the pancreas.// Hum Pathol. - 2008 - Vol.39(9) - P. 1407-8.

34.Chetty R, Serra S., et al./ Membrane loss and aberrant nuclear localization of E-cadherin are consistent features of solid pseudopapillary tumour of the pancreas. An immunohistochemical study using two antibodies recognizing different domains of the E-cadherin molecule.//Histopathology. - 2008 -Vol.52(3) - P.325-30.

35.Chetty R, Serra S., et al./ Nuclear E-cadherin immunoexpression: from biology to potential applications in diagnostic pathology.// Adv Anat Pathol.

- 2008 - Vol. 15(4) - P.234-40.

36.Cheuk W, Beavon I, Chui DT, Chan JK./ Extrapancreatic solid pseudopapillary neoplasm: report of a case of primary ovarian origin and review of the literature.// Int J Gynecol Pathol. - 2011 - Vol.30(6) - P.539-43.

37. Choi JY, Kim MJ, Kim JH, et al./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: typical and atypical manifestations.//AJR Am J Roentgenol. -2006-Vol.187-P.178-186.

38.Chung E.M., Travis M.D., Conran R.M./ Pancreatic tumors in children: radiologic-pathologic correlation.// Radiographics. - 2006. - Vol. 26(4). -P.1211-38.

39.Chung YE, Kim MJ, Choi JY, et al./ Differentiation of benign and malignant solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas.// J Comput Assist Tomogr

- 2009 - Vol.33 - P.689-694.

40.Clifford SC, Lusher ME, Lindsey JC et al./ Wnt/Wingless pathway activation and chromosome 6 loss characterize a distinct molecular subgroup of medulloblastomas associated with a favorable prognosis.// Cell Cycle - 2006 - Vol.5 - P.2666-70.

41. Coleman KM, Doherty MC, Bigler SA./ Solidpseudopapillary tumor of the pancreas.// RadioGraphics. - 2003. - Vol. 23. - P. 1644-1648.

42. Dabbs D., editor./ Diagnostic Immunohistochemistry.// Philadelphia - 2010.

43. Daum O, Sima R, Mukensnabl p, et al./ Pigmented solid - pseudopapillary neoplasm of the pancreas// Pathol Int - 2005 - Vol.55 - P.280-4.

44.Deshpande V., Oliva E., Young R.H./ Solid pseudopapillary neoplasm of the ovary: a report of 3 primary ovarian tumors resembling those of the pancreas.// Am J Surg Pathol - 2010 - Vol. 34 - P. 1514-1520.

45.Duff P, Greene VP./ Pregnancy complicated by solid -papillary epithelial tumor of the pancreas, pulmonary embolism, and pulmonary embolectomy.// Am J Obstet Gynecol. - 1985. - Vol. 1. - P. 152-680.

46.Eberhart CG, Kratz J, Wang Y et al./ Histopathological and molecular prognostic markers in medulloblastoma: c-myc, N-myc, TrkC, and anaplasia.// J Neuropathol Exp Neurol. - 2004 - Vol.63 - P.441-9.

47.E1-Bahrawy MA, Rowan A, Horncastle D, Tomlinson I, Theis BA, Russell RC, Stamp G.J E-cadherin/catenin complex status in solid pseudopapillary tumor of the pancreas.//Am J Surg Pathol. - 2008 - Vol.32(l) - PP. 1-7.

48. Ellison DW, Dalton J, Kocak M et al./ Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups.// Acta Neuropathol. - 2011 - Vol.121 - P.381-96.

49.Federle MP./ Diagnostic Imaging: Abdomen.// Amirsys - Salt Lake City -2004.

50.Feng JF, Chen W, Guo Y, Liu J./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas in a pregnant woman.// Acta Gastroenterol Belg. - 2011. - Vol. 74(4). - P.560-3.

51. Ferrari-Toninelli G, Bonini SA, Uberti D, et al./ Targeting Notch pathway induces growth inhibition and differentiation of neuroblastoma cells.// Neuro Oncol. - 2010 - Vol. 12( 12) - P. 1231 -1243.

52. Flejou JF, Boulange B, Bernades P, Belghiti J, Henin D./ p 53 protein expression and DNA ploidy in cystic tumors of the pancreas. // Pancreas -1996-Vol. 13-P. 247-52.

53.Frantz VK./ Papillary tumors of the pancreas: Benign or malignant? Tumors of the pancreas.// In: Atlas of Tumor Pathology, Section 7, Fascicles 27 and 28.Washington, DC, USA: Armed Forces Institute of Pathology. - 1959. -P.32-3.

54.Friedman AC, Lichtenstein JE, Fishman EK, Oertel JE, Dachman AH, Siegelman SS./ Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas.// Radiology. - 1985 - Vol. 154(2)-P.333-337.

55. Frost M, Krige JE, Bornman PC, Panieri E, Beningfield SJ, Wainwright H. / Solid pseudopapillary epithelial neoplasm-a rare but curable pancreatic tumour in young women.// S Afr J Surg. - 2011. - Vol. 49(2). - P.75-6, 7881.

56.Gedaly R, Toledano A, Millan G, et al./ Treatment of liver metastases from a solid pseudopapillary tumor of the pancreas.// J Hepatobiliary Pancreat Surg. - 2006 - Vol.13 - P.587-90.

57. Gessi M., Muehlen A., Lauriola L. et al./ TP53, b-catenin and c-myc/ N-myc status in embryonal tumours with ependymoblastic rosettes// Neuropathology and Applied Neurobiology - 2011 - Vol.37 - P.406-413.

58.Gomez P, Yorke R, Ayala AG, Ro JY./ Solid-pseudopapillary neoplasm of pancreas with long delayed liver metastasis.// Ann Diagn Pathol. - 2011.

59.Grant LD, Lauwers GY, Meloni AM, Stone JF, Betz JL, Vogel S, Sandberg AA./ Unbalanced chromosomal translocation, der(17)t(13;17)(ql4;pl 1) in a

-solid-and-cystic-papillary-epithelial-neoplasm-o£-the-pancreas.//-Am-J-Surg-

Pathol - 1996 - Vol.20 - P. 339-345.

60.Guo Y, Yuan F, Deng H, et al./ Paranuclear dot-like immunostaining for CD99: a unique staining pattern for diagnosing solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas// Am J Surg Pathol. - 2011 - Vol.35(6) - P.799-806.

61.Hamilton S.R., Altonen L.A. /World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system.// Lyon - 2000.

62.Hassan I., Celik I., Nies C. et al./ Successful treatment of solid-pseudopapillary tumor of the pancreas with multiple liver metastases.// Pancreatology - 2005 - Vol. 5 - P. 289-94.

63.He TC, Sparks AB, Rago C, et al./ Identification of c-MYC as a target of the APC pathway.// Science. - 1998 - Vol.281(5382) - P.1509-1512.

64.He XC, Zhang J, Tong WG, et al./ BMP signaling inhibits intestinal stem cell self-renewal through suppression of Wnt-beta-catenin signaling.// Nat Genet. - 2004 - Vol.36(10) - P. 1117-1121.

65. Hibi T, Ojima H, Sakamoto Y, et al./ A solid pseudopapillary tumor arising from the greater omentum followed by multiple metastases with increasing malignant potential.//J Gastroenterol. - 2006 - Vol.41 - P.276-81.

66.Hodgson JG, Yeh RF, Ray A et al./ Comparative analyses of gene copy number and mRNA expression in glioblastoma multiforme tumors and xenografts.// Neuro Oncol. - 2009 - Vol.11 - P.477-87.

67. Hong Chang, Yi Gong, Jian Xu, et al./ Clinical Strategy for the Management of Solid Pseudopapillary Tumor of the Pancreas: Aggressive or Less?// International Journal of Medical Sciences. - 2010. - Vol. 7(5). - P.

-3 09=3-1-3^-

68.Huang SC, Ng KF, Yeh TS, et al./ Clinicopathological analysis of (3-catenin and Axin-1 in solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas.// Ann Surg Oncol. - 2012 - Vol.3 - P.S438-46.

69.Huan-wei Chen, Feng-jie Wang, Eric C.H. Lai, et al./ Middle-preserving pancreatectomy for synchronous ampullary carcinoma and solid-pseudopapillary tumor of distal pancreas.// Int J Surg Case Rep. - 2011. -Vol. 2(8). - P. 267-268.

70.1keda S, Kishida S, Yamamoto H, et al./ Axin, a negative regulator of the Wnt signaling pathway, forms a complex with GSK-3beta and beta-catenin and promotes GSK-3beta-dependent phosphorylation of beta-catenin.// Embo J. - 1998 - Vol.17(5)-P.1371-1384.

71.1mamura N, Chijiiwa K, Ohuchida J, et al./ Synchronous solid pseudopapillary neoplasm and intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: report of a case.// Surg Today. - 2011. - Vol. 41(6). - P.865-7.

72.1nna V. Grishkan, Claude Beaty, Matthew Weiss, et al./ Double Hamoudi: A case report// - 2011

73.J YE, M MA, D CHENG, et al./ Solid-Pseudopapillary Tumor of the Pancreas: Clinical Features, Pathological Characteristics, and Origin// Journal of Surgical Oncology - 2012 - Vol.106 - P.728-735.

74.Jhala N, Siegal GP, Jhala D./ Large, clear cytoplasmic vacuolation: an under-recognized cytologic clue to distinguish solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas from pancreatic endocrine neoplasms on fine-needle aspiration.// Cancer. - 2008. - Vol.114. - P.249-254.

75.Jho EH, Zhang T, Domon C, et al./ Wnt/beta-catenin/Tcf signaling induces the"transcription-of~Axin2—a-negative-regulator-of-the-signaling-pathwayr//-Mol Cell Biol. - 2002 - Vol.22(4) - P. 1172-1183.

76.Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, et al./ Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage-sensitive sex reversal in humans.// Am J Hum Genet. -2001 -Vol.68(5)-P.l 102-1109.

77.Junzu G, Yanbin S, Suxia W, et al./ A case of extrapancreatic solid pseudopapillary tumor in the retroperitoneum.// Jpn J Radiol. - 2012 -

78. Kallichanda N, Tsai S, Stabile BE, et al./ Histogenesis of solid pseudopapillary tumor of the pancreas: the case for the centroacinar cell of origin.// Exp Mol Pathol - 2006 - 81 - P. 101-7

79.Kamei K., Funabiki T., Ochiai M. et al./ Three cases of solid and cystic tumor of the pancreas. Analysis comparing the histopathological findings and DNA histograms.// Int J Pancreatol - 1991 - Vol.10 - P.269-278.

80. Kang CM, Kim HK, Kim H, et al./ Expression of Wnt target genes in solid pseudopapillary tumor of the pancreas: A pilot study.// Pancreas - 2009 -Vol.38-P.e53-e59.

81.Kato T, Egawa N, Kamisawa T, et al. /A case of solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas and tumor doubling time.// Pancreatology - 2002 -Vol. 2-P. 495-8.

82. Kim CW, Han DJ, Kim J, et al./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: can malignancy be predicted?// Surgery. - 2011. - Vol. 149(5). -P.625-34.

83. Kim MJ, Jang SJ, Yu E. / Loss of E-cadherin and cytoplasmic-nuclear expression of beta-catenin are the most useful immunoprofiles in the diagnosis of solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas.// Hum Pathol. - 2008-Vol.39(2)-P.251-8.

84.Klimstra D.S., Wenig B.M., Heffess C.S. / Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: a typically cystic carcinoma of low malignant potential.// Semin Diagn Pathol. - 2000. - Vol. 17. - P.66-80.

85.Klöppel G, Kosmahl M./ Cystic lesions and neoplasms of the pancreas. The features are becoming clearer// Pancreatology.- 2001. - Vol.1. - P.648-55.

86. Klöppel G., Morohoshi T., John H.D. et al./ Solid and cystic acinar cell tumor of the pancreas. A tumor in young women with favorable prognosis.// Arch Pathol Anat- 1981 - Vol.392-P. 171-183.

87.Klöppel G., Solcia E., Longnecker D.S. et al./ World Health Organization international histological classification of tumors.// 2nd Ed. Berlin: SpringerVerlag. - 1996.

88.Kobayashi T, Kimura T, Takabayashi N. et al./ Two synchronous solid and cystic tumors of the pancreas.// J Gastroenterol - 1998 - Vol.33 - P.439-42.

89.Kosmahl M, Seada LS, Janig U, et al./ Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: its origin revisited.// Virchows Arch. - 2000 - Vol.436 - P.473-480.

90. Kosmahl M., Pauser U., Peters K. et al./ Cystic neoplasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification proposal.// Virchows Arch - 2004 - Vol.445 - P. 168-178.

91.Kosmahl M.,Wagner J., Peters K at al./Solid-pseudopapillary tumor of pancreas its originrevisited// Virshows Arch. - 2000 - Vol.436 - P. 473-480

92.Krug S, Bartsch DK, Schober M, et al./ Successful selective internal radiotherapy (SIRT) in a patient with a malignant solid pseudopapillary pancreatic neoplasm (SPN).// Pancreatology. - 2012 - Vol. 12(5) - P.423-7.

93. Lague M-N., Paquet M., Fan H-Y., et al./ Synergistic effects of Pten loss and WNT/CTNNB1 signaling pathway activation in ovarian granulosa cell

tumor development and progression.// Carcinogenesis - 2008 - Vol.29(l 1) -P. 2062-2072.

94.Li HX, Zhang Y, Du ZG, et al./ Multi-centric solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas.//Med Oncol. - 2013 - Vol.30(l) - P.330.

95. Li L, Li J, Hao C, et al./ Immunohistochemical evaluation of solid pseudopapillary tumors of the pancreas: the expression pattern of CD99 is highly unique// Cancer Lett. - 2011 - Vol.310(1) - P.9-14.

96.Lie DC, Colamarino SA, Song HJ, et al. / Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis // Nature - 2005 - Vol.437 (7063) - P. 1370-5.

97.Lieber M.R., Lack E.E., Robert J.R. et al./ Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas. An ultrastuctural and immunohistochemical study of six cases.// Amer J Surg Pathol - 1987 - Vol.11 - P. 185-193.

98.Liu H, Fergusson MM, Castilho RM, et al. / Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging.// Science. - 2007 - Vol.317(5839) -P.803-806.

99. Machado M.C., Machado M.A., Bacchella T., et al./ Solid pseudo-papillary neoplasm of the pancreas: distinct patterns of onset, diagnosis, and prognosis for male versus female patients.// Surgery. - 2008. - Vol. 143. - P. 29-34.

100. Maffuz A, Bustamante FT, Silva JA, et al. / Preoperative gemcitabine for unresectable, solid pseudopapillary tumour of the pancreas// Lancet Oncol. - 2005 Vol. 6 - P. 185-186.

101. Mao C, Guvendi M, Domenico DR, et al. /Papillary cystic and solid tumors of the pancreas: A pancreatic embryonic tumor? Studies of three cases and cumulative review of the world's literature.// Surgery. - 1995 -Vol.118-P.821-8.

102. Mao J, Wang J, Liu B, et al. / Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway.// Mol Cell. - 2001 - Vol.7(4) - P.801-809.

103. Martin R.C., Klimstra D.S., Brennan M.F., et al. / Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: a surgical enigma?// Ann Surg Oncol. - 2002. - Vol. 9(1). - P. 35-40.

104. Matos J, Griitzman R, Agaram NP, et al./ Solid Pseudopapillary Neoplasms of the Pancreas: A Multi-institutional Study of 21 Patients.// J Surg Res. - 2009. - Vol. 57(1). - P. 137-42.

105. Miyazaki Y, Miyajima A, Maeda T, et al. / Extrapancreatic solid pseudopapillary tumor: case report and review of the literature.//Int J Clin Oncol.-2012-Vol.l7(2)-P.165-8.

106. Morin PJ, Medina M, Semenov M, et al. / Wnt-1 expression in PC 12 cells induces exon 15 deletion and expression of L-APP.// Neurobiol Dis. -2004 - Vol.16(1) - P.59-67.

107. Mulkeen AL, Yoo PS, Cha C./ Less common neoplasms of the pancreas.// World J Gastroenterol.- 2006.-Vol.l2.-P.3180-5.

108. Muller-Hocker J, Zietz CH, Sendelhofert A./ Deregulated expression of cell cycle-associated proteins in solid pseudopapillary tumor of the pancreas.// Mod Pathol. - 2001 - Vol.14 - P. 47-53.

109. Nakatani K, Watanabe Y, Okumura A, et al./ MR imaging features of solid-pseudopapillary tumor of the pancreas.// Magn Reson Med Sci - 2007 - Vol.6-P.121-126.

110. Navarro S, Ferrer J, Bombi JA, ,et al./ Pseudopapillary solid tumor of the pancreas: report of 6 cases.// Med Clin (Bare). - 2012. - Vol. 138(3). -P.114-8.

111. Nguyen NQ, Johns AL, Gill AJ, et al. / Clinical and immunohistochemical features of 34 solid pseudopapillary tumors of the pancreas.// J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 26(2). - P.267-74.

112. Nig Guo, Quan B. Zhou, Ru F. Chen, Sheng Q. Zou et al. / Diagnosis and surgical treatment of solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: analysis of 24 cases.// Can J Surg. - 2011. - Vol. 54(6). - P. 368-374.

113. Notohara K, Hamazaki S, Tsukayama C, et al./ Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: immunohistochemical localization of neuroendocrine markers and CD 10.// Am J Surg Pathol. - 2000 - Vol.24 - P. 1361-1371.

114. Nucci M. R., Oliva E., editors./ Gynecologic Pathology. //Boston: Elsevier Inc - 2009.

115. Nusse R, van Ooyen A, Cox D, et al. /Mode of pro viral activation of a putative mammary oncogene (int-1) on mouse chromosome 15.// Nature -1984 - Vol.307 (5947) - P.131-6.

116. Nusslein-Volhard C, Wieschaus E. /Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila.// Nature - 1980 - Vol.287 (5785) -P.795-801.

117. Ogawa K, Nishinakamura R, Iwamatsu Y, et al./ Synergistic action of Wnt and LIF in maintaining pluripotency of mouse ES cells// Biochem Biophys Res Commun. - 2006 - Vol.343 - P. 159-166.

118. Papavramidis T., Papavramidis S./ Solid pseudopapillary tumors of the pancreas: review of 718 patients reported in English literature.// J Amer Coll Surg.- 2005. - Vol. 200. - P.965-972.

119. Patrick W. Heiser, David A. Cano, Limor Landsman, et al. / Stabilization of (3-catenin induces pancreas tumor formation//" Gastroenterology. - 2008 - Vol.l35(4) - 1288-1300.

120. Peng CH, Chen DF, Zhou GW, et al./ The solid-pseudopapillary tumor of pancreas: The clinical characteristics and surgical treatment.// J Surg Res - 2006 - Vol.131 - P.276-282.

121. Peng-Fei Yu, Zhen-Hua Hu, Xin-Bao Wang./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: A review of 553 cases in Chinese literature.// World J Gastroenterol - 2010 Vol.l6(10)-P. 1209-1214.

122. Petrakis I, Vrachassotakis N, Kogerakis N, et al./ Solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: Report of a case after a 10-year follow-up and review of the literature.//Pancreatology. - 2001 - Vol. 1(2) -P.123-28.

123. Reddy S, Cameron J L, Scudiere J et al./ Surgical Management of Solid-Pseudopapillary Neoplasms of the Pancreas (Franz or Hamoudi Tumors): A Large Single- Institutional Series.// J Am Coll Surg. - 2009. -Vol. 208(5). - P. 950-959.

124. Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, et al. /The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless.// Cell 50 - 1987 - Vol.4 - P.649-57.

125. Rogers H A, Miller S, Lowe J et al./ An investigation of WNT pathway activation and association with survival in central nervous system primitive neuroectodermal tumours (CNS PNET)// Br J Cancer - 2009 -Vol.100(8) - P.1292-1302.

126. Rojas Y, Warneke CL, Dhamne CA, et al./ Primary malignant pancreatic neoplasms in children and adolescents: a 20 year experience.// J Pediatr Surg. - 2012. - Vol. 47(12). - P. 2199-204.

"127: Ruo-LrCoit-DGrBrennan-MF^et-aW-Long-term-follow^up-of-patients. with familian adenomatous polyposis undergoing pancreaticoduodenal surgery.// J Gastrointest Surg. - 2002. - Vol. 6. - P.671-675.

128. S. M. M. de Castro, D. Singhal, D. C. Aronson, et al./ Management of Solid-pseudopapillary Neoplasms of the Pancreas: a Comparison with Standard Pancreatic Neoplasms// World J Surg.- 2007.-Vol. 31.- P. 11291134.

129. Sadot E, Simcha I, Shtutman M, et al. / Inhibition of beta-catenin-mediated transactivation by cadherin derivatives.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998 -Vol.95(26) - P.15339-15344.

130. Sakagami J., Kataoka K., Sogame Y. et al./ Solid pseudopapillary tumor as a possible cause of acute pancreatitis.// J Pancreas (Online).- 2004/ -Vol. 5. -P.348-352.

131. Salvia R, Bassi C, Festa L, et al./ Clinical and biological behavior of pancreatic solid pseudopapillary tumors: report on 31 consecutive patients.// Surg Oncol. - 2007 - Vol. 95 - P.304-10.

132. Santini D, Poli F, Lega S./ Solid-papillary tumors of the pancreas: histopathology.// JOP. J Pancreas (Online). - 2006. - Vol. 7. - P. 131-6.

133. Satoshi Furuhashi, Hiroshi Takamori, Shinnya Abe, et al. / Solid-pseudopapillary pancreatic tumor, mimicking submucosal tumor of the stomach: A case report.// World J Gastrointest Surg. - 2011 - Vol.3(12) -P.201-203.

134. Sauvageot CM, Kesari S, Stiles CD./ Molecular pathogenesis of adult brain tumors and the role of stem cells.// Neurol Clin. - 2007 - Vol.25(4) -P.891-924.

135. Sclafani L.M., Reiter V.E., Coit D.G., et al. / The malignant nature of papillary and cystic neoplasms of the pancreas.// Cancer - 1991 - Vol.68 -

-Prl53-158--

136. Serra S, Chetty R., et al. / Revision 2: an immunohistochemical approach and evaluation of solid pseudopapillary tumour of the pancreas.//J Clin Pathol. - 2008 - Vol.61(11) - P. 1153-9.

137. Serra S, Salahshor S, Fagih M, et al. / Nuclear expression of E-cadherin in solid pseudopapillary tumors of the pancreas.// JOP. - 2007 -Vol.9;8(3) - P.296-303.

138. Sharma R P, Chopra V L. / Effect of the Wingless (wgl) Mutation on Wing and Haltere Development in Drosophila melanogaster.// Developmental Biology - 1976 - Vol.48 (2) - P.461-465.

139. Shtutman M, Zhurinsky J, Simcha I, et al. / The cyclin D1 gene is a target of the beta-catenin/LEF-1 pathway.// Proc Natl Acad Sei U S A. -1999 - Vol.96(10) - P.5522-5527.

140. Sidden C.R., Mortele K.J. / Cystic tumors of the pancreas: ultrasound,computed tomography, and magnetic resonance imaging features.// Semin Ultrasound CT MR. - 2007/ - Vol. 28: 5. - P. 339-356.

141. Siegelman E. / Body MRI.//Elsevier Saunders - Philadelphia, Pennsylvania: - 2005.

142. Solcia E., Capella C., Klöppel G. / Tumors of the pancreas: Atlas of tumor pathology. USA: Armed Forces Institute of Pathology. 3rd series, Fascicle 20. // Washington, DC - 1997. -P. 120-130.

143. Sperti C., Berselli M., Pasquali C. et al./ Aggressive behaviour of solid-pseudopapillary tumor of the pancreas in adults: A case report andreview of the literature.// World J Gastroenterol - 2008 - Vol. 14 - P. 960-965.

144. Srilatha P, Manna V, Kanthilatha P./ Solid pseudopapillary tumour of the pancreas: Report of five cases.//The Internet Journal of Pathology. -2009 - 8(2).

145. Stevenson AJ, Chatten J, Bertoni F et al. / CD99 (P30/32MIC2) neuroectodermal/Ewing's sarcoma antigen as an imunohistochemical marker: review of more than 600 tumors and the literature experience.// Appl Immunohisochem - 1994 - Vol.2 - P.231-240.

146. Stoll LM, Parvataneni R, Johnson MW, et al. / Solid pseudopapillary neoplasm, pancreas type, presenting as a primary ovarian neoplasm.// Hum Pathol. - 2012 - Vol.43(8) - P. 1339-43.

147. Stommer P, Kraus J, Stolte M, et al. / Solid and cystic pancreatic tumors. Clinical, histochemical, and electron microscopic features in ten cases.//Cancer - 1991 - Vol. 67 - P. 1635-41.

148. Sushanth Reddy, John L Cameron, Jennifer Scudiere, et al./ Surgical Management of Solid-Pseudopapillary Neoplasms of the Pancreas (Franz or Hamoudi Tumors): A Large Single- Institutional Series.// J Am Coll Surg. -2009 - Vol. 208(5) - P.950-959.

149. Takahashi Y, Hiraoka N, Onozato K, ey al./ Solid-pseudopapillary neoplasms of the pancreas in men and women: do they differ?// Virchows Arch. - 2006 - Vol.448(5) - P.561-9.

150. Tanaka Y, Kato K, Notohara K, et al./ Frequent beta-catenin mutation and cytoplasmic/nuclear accumulation in pancreatic solid-pseudopapillary neoplasm.// Cancer Res. - 2001 - Vol.61 - P.8401-8404.

151. Tang LH, Aydin H, Brennan MF, et al. / Clinically aggressive solid

-pseudopapillary—tumors—of—the—pancreas:—a—report—oL-two_cases_with.

components of undifferentiated carcinoma and a comparative

clinicopathologic analysis of 34 conventional cases.// Am J Surg Pathol -2005-Vol.29-P.512-519.

152. Tang WW, Stelter AA, French S, et al. / Loss of cell-adhesion molecule complexes in solid pseudopapillary tumor of pancreas.// Mod Pathol. - 2007 - Vol.20(5) - P.509-13.

153. Tiemann K, Heitling U, Kosmahl M et al./ Solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas show an interruption of the Wnt-signaling pathway and express gene products of 1 lq.// Mod Pathol - 2007 - Vol. 20 -P.955-960.

154. Tiemann K, Kosmahl M, Ohlendorf J, et al./ Solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas are associated with FLI-1 expression,but not with EWS/FLI-1 translocation// Mod. Pathol. - 2006 - Vol.19 - P.1409-1413.

155. Tlili Y, Thiesse P, Lemaistre Al, et al./ Percutaneous cytologic diagnosis of solid pseudopapillary tumors of pancreas in children.// J Pediatr Hematol Oncol. - 2013. - Vol. 35(2). - P. 90-2.

156. To'o K, Raman S, Yu Nam, et al./ Pancreatic and Peripancreatic Diseases Mimicking Primary Pancreatic Neoplasia.// Radiographics. - 2005 - Vol.25(4) - P.949-65.

157. Tsunoda T., Eto T., Tsurifune T., et al./ Solid and cystic tumor of the pancreas in an adult male.// Acta Pathol Jpn. - 1991. - Vol. 41. - P.763-770.

158. Uchida T./ Three-Dimensional reconstruction of the ventral and dorsal pancreas: a new insight into anatomy and embryonic development / T. Uchida, T. Takada, B.J. Ammori et al. // J. Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. - 1999. - Vol.6(2) - P. 176-180.

159. Vollmer CM, Dixon E, Grant D./ Management of a solid pseudopapillary tumor of the pancreas with liver metastases.// HPB (Oxford) - 2003 - Vol.5 - P.264-7.

160. Walter T, Hommell-Fontaine J, Hervieu V, et al. / Primary malignant solid pseudopapillary tumors of the gastroduodenal area.// Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2011 - Vol.35(3) - P.227-33.

161. Wang M, Wang C, Wu Z, et al. / Differentiation between benign and malignant solid pseudopapillary tumor of the pancreas by MDCT.// Hum Pathol. - 2011 - Vol.42(6) - P.817-23.

162. Washington K. / Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: challenges presented by an unusual pancreatic neoplasm.// Ann Surg Oncol -2002 - Vol.9 - P. 3-4.

163. Watanabe D., Miura K., Goto T., et al./ Solid Pseudopapillary Tumor of the Pancreas with Concomitant Pancreas Divisum. A Case Report. // JOP. J Pancreas (Online) - 2010 - Vol.11(1) - P.45-48.

164. Woo Seok Nam, Yong Sung Won, Dong Do You, et al. / Solid pseudopapillary tumor with hepatic metastasis.// J Korean Surg Soc. - 2011 -Vol. 81 - P.55-58.

165. Wu J, Cohen SM. /Repression of Teashirt marks the initiation of wing development.// Development - 2002 - Vol.129 (10) - P.2411-8.

166. Xu HT, Wei Q, Liu Y, et al./ Overexpression of Axin Downregulates TCF-4 and Inhibits the Development of Lung Cancer.// Ann Surg Oncol. -2007 - Vol. 14(11) - P.3251-3259.

167. Yamaguchi K, Miyagahara T, Tsuneyoshi M, et al./ Papillary cystic tumor of the pancreas: an immunohistochemical and ultrastructural study of 14 patients.// Jpn J Clin Oncol. - 1989 - Vol.19 - P. 102-111.

168. Yang F, Jin C, Long J, et al. / Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: A case series of 26 consecutive patients.// Am J Surg. - 2009. -Vol. 198.-P. 210-215.

169. Yeh TS, Jan YY, Chiu CT, et al./ Characterisation of oestrogen receptor, progesterone receptor, trefoil factor 1, and epidermal growth factor and its receptor in pancreatic cystic neoplasms and pancreatic ductal adenocarcinoma.// Gut - 2002 - Vol.51 - P.712-6.

170. Yin Q, Wang M, Wang C, et al./ Differentiation between benign and malignant solid pseudopapillary tumor of the pancreas by MDCT.// Eur J Radiol.-2012.

171. Yu C.-C., Tseng J.-H., Yeh C.-N. et al./ Clinicopathological study of solid and pseudopapillary tumor of pancreas: Emphasis on magnetic resonance imaging findings.// World J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 1811-1815.

172. Yu P, Cheng X, Guo J, et al./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: clinical analysis of 11 cases.// Hepatogastroenterology. - 2011 -Vol.58(105) - P.192-7.

173. Yu PF, Hu ZH, Wang XB, et al./ Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: A review of 553 cases in Chinese literature.// World J Gastroenterol. -2010. Vol.16. - P.1209-1214.

174. Yuan CH, Xiu DR, Shi XY et al./ Clinicopathologic features, diagnosis and treatment with solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: a report of 33 cases.// Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2012. - Vol. 50(1). - P.l 14.

-1-7-5--Zamboni-G,-Scarpa-A,-Bogina-G,-et-al./—Mucinous-cystic-tumors-of.

the pancreas: clinicopathological features, prognosis, and relationship to

other mucinous cystic tumors.// Am J Surg Pathol - 1999 - Vol. 23 - P.410-22.

176. Zhang H., Liang T.-B., Wang W.-L. et al./ Diagnosis and treatment of solid-pseudopapillary tumor of pancreas.// Hepatobiliary Pancreat Dis Int. -2006.-Vol. 5.-P. 454-458.

177. Zhang Y, Andl T, Yang S H.,et al./ Activation of beta-catenin signaling programs embryonic epidermis to hair follicle fate.// Development. - 2008 - Vol. 135(12) - P. 2161-2172.

178. Zhao X, Heng JI, Guardavaccaro D, et al./ The HECT-domain ubiquitin ligase Huwel controls neural differentiation and proliferation by destabilizing the N-Myc oncoprotein.//Nat Cell Biol. - 2008 - Vol.10 -P.643-653.

179. Zhou H., Cheng W., Lam K.Y., et al./ Solid-cystic papillary tumor of the pancreas in children.// Pediatr Surg Int.- 2001.-Vol. 17.-P. 614-620.

Список больных СППО:

Порядковый номер ФИО № истории болезни

1 Тришина A.B. 3050/11

2 Усанова Т. А. 1892/10

3 Бернацкая A.A. 707/10

4 Зубкова Ю.А. 526/10

5 Трубецкая Е.А. 277/10

6 Грачева И.А. 310/10

7 Вауба Л.В. 2480/09

8 Кочурина М.А. 01/09

9 Кочеткова О.М. 492/09, 2225/07, 2929/05

10 Данильян Э.А. 3278/09

11 Покровская C.B. 2078/08

12 Коннова И.А. 620/08

13 Жаринова O.A. 203/08

14 Кондрашова А. Д. 1400/07

15 Караваева Ю.Б. 359/07

16 Вошкина A.C. 801/06

17 Киящук С.О. 184/06

18 Елисеева Е.Е. 2485/12

19 Алдошина A.C. 2570/12

20 Пихтилькова O.A. 2924/12

21 Михайлова О.М. 48038/13

22 Губарева Е.С. 815/13

23 Куприянова О.Л. 7184/12

24 Зайцева Н.С. 859/12

ОС 1 л/л 1

¿.j КОККШиВа Z.D IЧ/ 1 J

26 Мальцева Ю.В. 932/04

Список больных НЭО:

Порядковый номер ФИО № истории болезни

1 Андрюшкова C.B. 439\11

2 Кретова С.А. 1122\11

3 Максименко P.A. 1627U1

4 Иванникова Т.В. 2406\11

5 Джалагония М.А. 2518\11

6 Анферова JI.A. 2604X11

7 Коротина А.Н. 23\12

8 Черепанова С.Ю. 3557X12

9 Поляков В.А. 522X13

10 Цыкал ова З.А. 3772X12

11 Ионова Т.И. 2069X13

12 Гладских Н.И. 3340X11

13 Горбик М.Н. 2571X11

14 Малышенко С.Е. 1958X13

15 Золотенкова Н.М. 737X12

16 Масалова М.М. 3658X11

17 Уткина В.П. 2803X12

18 Сокова Г. А. 2794X13

19 Шарова Г.Р. 2897X13

20 Трусова А.Г. 1040X10

21 Булгакова О.В. 1899X10

22 Кыштымов A.B. 1970X10

23 Манцаева М.Б. 2155X10

24 Сергиенко Е.Б. 4817X10

о Л Т>\ 1 г»

Z.J ^авкина ji.a. 4 / j \ 1U

26 Огмаков С.П. 5410X9

27 Пеняшина 1198X10

28 Королев B.B. 13690X8

29 Иванова Э.Н. 2622X13

30 Диривенко О.С. 2793X13