Влияние экспрессии генов семейства iLBP на развитие и прогрессирование эмбриональных опухолей у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Поповян Ольга Петровна

• Поповян Ольга Петровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Поповян Ольга Петровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА

ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ (обзор литературы)

1.1 Общие положения об эмбриональных опухолях

1.2 Нейробластома

1.3 Нефробластома

1.4 Рабдомиосаркома

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследованных опухолевых образцов

2.2 Критерии отбора пациентов и методы диагностики

2.3 Растворы и реагенты

2.4 Выделение РНК

2.5 Выделение ДНК

2.6 Определение уровня пролиферативной активности (Кь67) путем

иммуногистохимического исследования

Глава 3. ОЦЕНКА ВЫЯВЛЯЕМОСТИ И ПРОГНОЗА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЭМБРИОНАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ДЕТСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ОТДЕЛЕНИИ ФГБУ «НМИЦ ОНКОЛОГИИ» МИНЗДРАВА РОССИИ В ПЕРИОД С 2007 ПО 2016 гг

Глава 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ В РАЗВИТИИ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

4.1 Ретиноевая кислота: ее характеристика и свойства

4.2 Белки семейства £ЬВР: характеристика, экспрессия в опухолях

4.3 Уровень экспрессии генов 1ЬБР в ткани опухоли больных нейробластомами

4.4 Уровень экспрессии генов 1ЬБР в ткани опухоли больных нефробластомами

4.5 Уровень экспрессии генов 1ЬБР в ткани опухоли больных рабдомиосаркомами

Глава 5. ЗНАЧЕНИЕ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ К1-67 В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ И РЕЗУЛЬТАТАХ ЛЕЧЕНИЯ ЭМБРИОНА ЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

5.1 Общая характеристика индекса пролиферативной активности (К1-67)

5.2 Уровень К1-67 в ткани нейробластомы

5.3 Уровень К1-67 в ткани нефробластомы

5.4 Уровень К1-67 в ткани рабдомиосаркомы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экспрессии генов семейства iLBP на развитие и прогрессирование эмбриональных опухолей у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время во всем мире придается огромное значение борьбе с онкологическими заболеваниями, в особенности это касается заболеваемости среди детей и подростков (de la Nava D. et al., 2022). По своей частоте злокачественные новообразования являются одной из главных причин смерти среди детского населения и занимают 2 место в развитых странах, что продолжает оставаться серьёзной проблемой для здравоохранения, государства и для населения в целом (Волкова А.Р., 2020). С одной стороны, злокачественные новообразования детского возраста составляют лишь 2% в общей структуре онкологической заболеваемости детей, с другой же стороны - в структуре смертности данные заболевания занимают второе место в мире, в Российской Федерации (РФ) занимают 5-ое место. Ежегодно в РФ диагностируется и регистрируется около 3 тысяч детей с онкологической патологией (Каприн А.Д. и соавт., 2022).

Тенденция роста детской онкологической заболеваемости в РФ связана с улучшением диагностики, однако сохранение резерва роста напрямую связано не только с влиянием внешних факторов (физических, биологических, химических), но и с недоучетом детской заболеваемости населения (в настоящее время в РФ недоучет составляет до 20%) (Ансатбаева Т.Н. и соавт., 2017).

Интересно, что, несмотря на ежегодное снижение уровня смертности от злокачественных заболеваний, уровень детской онкологической смертности в РФ практически на 50% превышает таковой в развитых странах (Мень Т.Х. и соавт., 2015).

В большинстве своем в детском возрасте регистрируются злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной систем, а также поражения центральной нервной системы (ЦНС) (Slack J.C. et al., 2021). Солидные опухоли в детской онкологической патологии составляют примерно 40% от всех зарегистрированных опухолей в детском и подростковом возрасте (Бегун И.В., 2013).

Также как и у большинства опухолей, как взрослых, так и детей, солидные опухоли, развивающиеся в детском и подростковом возрасте, имеют свои биологические особенности: 1) преимущественно эмбриональный генез развития; 2) диагностирование злокачественных опухолей в сочетании с врожденными пороками развития; 3) связь с генетическими патологиями; 4) тенденция к ранней генерализации злокачественного процесса; 5) бурный рост; 6) способность опухолей, в зависимости от гистологического типа, к повышенной дифференцировке и спонтанной регрессии.

В последние десятилетия повышенное внимание уделяется изучению молекулярных и генетических механизмов канцерогенеза в детской онкологии (Benjamin L. et al., 2021; Grant C.N. et al., 2022). В особенности это касается эмбриональных опухолей детского возраста, к таковым относятся: примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET); гепатобластома; герминогенные опухоли; медуллобластома; нейробластома; нефробластома; рабдомиосаркома (РМС); ретинобластома (Gianno F. et al., 2022; Sherif S. et al., 2022). Все вышеперечисленные солидные опухоли характеризуются манифестацией в раннем детском возрасте и имеют сходные между собой цитоморфологические характеристики, свойственные только эмбриональным опухолям.

Как упоминалось выше, молекулярно-генетические исследования являются основным в изучении канцерогенеза эмбриональных опухолей (Trubicka J. et al., 2022). Изменение экспрессии генов, продуктов, принимающих участие в регуляции клеточного цикла, влияет на процессы клеточной дифференцировки, а также на программированную гибель клетки. Данные процессы, в свою очередь, могут привести не только к спонтанному регрессу опухоли, но и к неконтролируемой пролиферации клеток и в последующем к бурному развитию опухолей.

В связи с этим, выявление и исследование продуктов и механизмов, регулирующих процессы трансформации опухолевых клеток и прогрессии опухолевого процесса, является актуальной задачей в современном научном мире (Кит О.И. и соавт., 2016).

Данное исследование посвящено изучению роли генов семейства iLBP (intracellular lipid-binding protein family) в прогрессии опухолей у детей. Известно, что белки данного семейства относятся к внутриклеточным белкам, способным связывать жирные кислоты (Toke O. et al., 2022; Yabut K.C. et al., 2023). Одной из основных функций белков семейства iLBP является их способность связываться и взаимодействовать с ретиноевой кислотой (РК) в цитоплазме клеток посредством выборочного связывания с одной из групп специфических ядреных липид-связывающих белков переносчиков и при взаимодействии с последними вызывать в организме, либо пролиферацию опухолевых клеток, либо на их апоптоз. Считается, что белки данного семейства участвуют в формировании клеточного ответа на действие РК (Nhieu J. et al., 2022).

Таким образом, принимая во внимание актуальность молекулярно-генетических исследований в онкологии, подробное изучение особенностей экспрессии генов семейства iLBP в тканях опухолей у детей с эмбриональными опухолями до и после проведения лечения поможет найти новые маркеры течения и прогнозирования заболевания.

Особый интерес представляет взаимовлияние генов и пролиферативной активности опухоли, оценить которую можно с помощью иммуногистохимического теста, а именно посредством определения маркера Ki-67 (Menon S.S. et al., 2019; Andrés-Sánchez N. et al., 2022). Данный маркер широко используется в практике врачей-онкологов с целью оценки предполагаемого прогноза лечения пациентов с раком легкого, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, молочной железы и других. Однако, проведение подобных исследований в тканях опухолей среди пациентов детского возраста с нейробластомами, нефробластомами и рабдомиосаркомами не было проведено, что является перспективным для более подробного изучения.

Степень разработанности темы

Проблема в диагностики детской онкологической патологии в настоящее время стоит очень остро. Ежедневно проводятся сотни исследований по

разработке новых методов исследования и новых групп маркеров для злокачественных заболеваний.

Одной из интересных является предпосылка развития опухолевого процесса, в детском возрасте в частности, посредством связывания ретиноевой кислоты и доставкой ее в ткани.

По данным литературы, отмечается взаимосвязь в изменении уровня экспрессии генов семейства iLBP с клиническими, морфологическими, а также прогностическими особенностями опухолевого процесса.

Например, отмечается повышение экспрессии СЯЛБР1 при глиомах различной степени злокачественности, немелкоклеточном раке легкого (Lu Y. et б!., 2006) аденокарциномах (Miyake Т. et а1., 2011), в то время как при раке желудочно-кишечного тракта ^ее И.Б. et а!., 2009; Lind О.Б. et а1., 2006), серозном и светлоклеточном раке яичников отмечается снижение его экспрессии (Млуаке Т. et а1., 2011). Так же была изучена роль белка СЯЛБР1 формировании злокачественного потенциала трансформированных фибробластов сирийского хомяка (линия HET-SR и линия HET-SR1), при оценке результатов выявлено, что по линии HET-SR отмечалась гиперэкспрессия, которая тем самым повышала туморогенность опухоли (Каинов Я.А. и соавт., 2011). В 2021 году группой ученых был проведен анализ клеточных линий рака молочной железы с разным уровнем чувствительности к РК, который показал отсутствие корреляции между продукцией белка СЯЛБР1 и чувствительностью клеток к РК, в то время как была отмечена высокая корреляция между экспрессией белков СЯЛБР1 и СЯЛБР2 во всех исследованных типах клеток, независимо от их происхождения и чувствительности/резистентности к РК (Enikeev А^. et а1., 2021). В 2022 году установлено, что СЯЛБР1 вносит вклад в злокачественный фенотип клеток рака желудка и может служить биомаркером для прогнозирования рецидива после радикального оперативного вмешательства (Sakata К. et а1., 2022).

Анализ литературных источников показал, что данные об экспрессии генов семейства гЬВР при злокачественных новообразованиях достаточно противоречивы. Несмотря на десятки проведенных исследований, лишь

единичные из них связаны с оценкой экспрессии генов iLBP в тканях эмбриональных опухолей у детей.

Например, в 2016 году рядом русских ученых было проведено исследование, основанное на оценке уровня экспрессии CRABP1 в зависимости от степени дифференцировки нейробластомы и от генетических мутаций. На основании данного исследования был получен результат, указывающий на то, что чем выше дифференцировка опухоли, тем выше экспрессия CRABP1 (Строганова А.М. и соавт., 2016).

Несмотря на проведенные научные исследования, изучение канцерогенеза, генетических и иммуногистохимических особенностей эмбриональных опухолей детского возраста, более подробно проводимых молекулярно-генетических исследований, позволяющих выявить влияние экспрессии генов семейства iLBP на развитие и прогрессирование опухолевого процесса в эмбриональных опухолях детского возраста не было предложено.

За последние десятилетия важность Ki-67 в прогнозировании онкологической патологии среди взрослого населения широко изучалась, однако малое количество исследований доступно в контексте эмбриональных опухолей у детей, заболеваемость которыми растет во всем мире.

В 2003 описан способ, в котором проведена оценка прогноза лечения пациентов с остеосаркомами посредством определения уровня моноклональных антител Ki-67 (Петросян А.С. и соавт., 2003). В 2008 году выполнено исследование пациентов от 0 до 17 лет с диагнозом остеогенной саркомы, но при оценке уровня антигена Ki-67 до и после проведения химиотерапии значимых возрастных и половых отличий в экспрессии антигена получено не было (Андрианов А. В. И соавт., 2008). В 2012 году проведено исследование, посвященное изучению опухолевой прогрессии на примере пациентов с опухолями головного мозга, в ходе которого отмечено, что высокие показатели индекса Ki-67 зарегистрированы у пациентов с активным ростом опухоли и метастазированием, а также у умерших пациентов (Моргун А.В. и соавт., 2012).

Все вышеописанное наталкивает на мысль о перспективности более

подробного изучения экспрессии генов семейства iLBP и иммуногистохимических механизмов посредством маркера пролиферативной активности Ki-67 в опухолевых клетках у детей с эмбриональными опухолями.

Цель исследования

Целью нашего исследования явилось определение уровней экспрессии генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5), экспрессии генов-рецепторов (RAR, RXR и PPARß/S), уровня пролиферативной активности Ki-67, а также оценка их влияния на клиническое течение опухолевого процесса при эмбриональных опухолях (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) у детей.

Задачи исследования

1. Оценить клиническое течение опухолевого процесса у детей.

2. Изучить уровень экспрессии генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5) и генов-рецепторов RAR, RXR, PPARß/ö в зависимости от дифференцировки нейробластом и от результатов противоопухолевого лечения.

3. Изучить уровень экспрессии генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5) и генов-рецепторов RAR, RXR, PPARß/ö в зависимости от результатов противоопухолевого лечения при нефробластоме.

4. Изучить уровень экспрессии генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5) и генов-рецепторов RAR, RXR, PPARß/ö в зависимости от результатов противоопухолевого лечения при рабдомиосаркоме.

5. Изучить уровень пролиферативной активности Ki-67 при эмбриональных опухолях у детей в зависимости от распространенности опухолевого процесса и эффективности лечения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование по определению уровней экспрессии генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5), экспрессии генов-рецепторов (RAR, RXR, PPARß/ö) при эмбриональных опухолях (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) у детей в зависимости от результатов противоопухолевой терапии.

Впервые у детей был изучен уровень пролиферативной активности (Ki-67) в эмбриональных опухолях (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) в зависимости от распространенности опухолевого процесса и результатов противоопухолевой терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые данные об участии уровня генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5) и их генов-рецепторов (RAR, RXR, PPARß/ö) и показателя пролиферативной активности Ki-67 в патогенезе эмбриональных опухолей (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) у детей.

Полученные результаты позволили определить клиническое течение опухолевого процесса на фоне проводимой неоадъювантной терапии при эмбриональных опухолях (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) у детей в зависимости от уровня экспрессии генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5), от экспрессии генов-рецепторов (RAR, RXR, PPARß/ö), от уровня пролиферации Ki-67.

Показана возможность внедрения в клиническую практику лабораторного исследования по определению уровней экспрессии генов iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5) и генов-рецепторов (RAR, RXR, PPARß/ö), уровня пролиферативной активности Ki-67, как дополнительных методов для диагностики и прогноза лечения эмбриональных опухолей (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) у детей.

Согласно полученным данным был разработан способ прогнозирования результатов лечения эмбриональных опухолей у детей посредством оценки уровня маркера пролиферативной активности Ki-67 в опухолевой ткани. Получен патент РФ на изобретение №2760168, опубликовано 22.11.2021 Бюл. №33.

Методология и методы исследования

Диссертация логически структурирована. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и открытого проспективного сравнительного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных

(морфологический, иммуногистохимический, молекулярно-генетический анализы) и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе молекулярно-генетического исследования генов семейства iLBP (CRABP1, CRABP2, FABP5) и генов рецепторов (RAR, RXR, PPARß/Ö), возможно с высокой точностью прогнозировать течение эмбриональных опухолей (нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома) у детей в зависимости от эффективности неоадъювантного этапа лечения;

2. Изучение пролиферативной активности Ki-67 является информативным тестом в распространенности опухолевого процесса при эмбриональных опухолях у детей, а также объективно отражает ответ опухоли на проведенное противоопухолевое лечение.

Степень достоверности результатов исследования и их апробация

Определяется достаточным количеством больных, включенных в исследование, адекватным формированием групп сравнения, разнообразностью методов исследования, современными методами статистической обработки. В диссертационной работе положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации сформулированы грамотно и являются логическим заключением системного анализа полученных результатов.

Полученные в диссертационной работе результаты представлены в виде тезисов на следующих конференциях и съездах: «X Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии» (23-25 апреля 2018 г., г. Сочи); «X Конгресс Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) «Актуальные проблемы и перспективы развития детской гематологии-онкологии в Российской Федерации» (25-27 мая 2019 г., г. Сочи); «6-ой итоговая научная сессия (ИНС) молодых учёных ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России» (30 мая 2019 г., г. Ростов-на-Дону); «American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 Cancer» (29-31 May 2020, Chicago, USA).

Апробация диссертации проведена 16 марта 2023 года на заседании проблемной комиссии Федерального государственного бюджетного

образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личное участие автора в получении результатов

Все представленные в диссертационном исследовании результаты получены при непосредственном участии автора. Автором лично проведен анализ отечественных и иностранных научных источников, сформулированы цели и задачи исследования, разработан дизайн исследования, проведена выборка больных, участие в заборе и обработке материала, проведен анализ историй болезни, участие в проведении молекулярно-генетического исследования, проведен анализ полученных результатов, написаны главы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Публикация результатов диссертации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 2 статьи (1 - обзор литературы, 1 - по результатам исследования) напечатаны в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования и клинического материала, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, указателя литературы, включающего 186 источников, из которых 56 отечественные и 130 зарубежные источники. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 13 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ЭМБРИОНАЛЬНЫХ

ОПУХОЛЕЙ (обзор литературы)

1.1 Общие положения об эмбриональных опухолях

В структуре детской онкологической патологии в настоящее время преобладает эмбриональный генез развития опухолевого процесса. Последний составляет до 90% регистрируемых злокачественных опухолей у детей в возрасте до 1 года, в возрасте от 1 года до 14 лет опухоли эмбриональной природы определяются почти в 25% регистрируемых случаев онкологической заболеваемости (Рыков М.Ю. и соавт., 2017).

Эмбриональные опухоли - это опухоли, возникающие вследствие перерождения зародышевых клеток (Gianno F. et al., 2022). Гистологически клетки эмбриональных опухолей схожи с тканями эмбриона или плода. Подобные перерождения зародышевых клеток в последующем могут привести к их активному размножению, нарушению дифференцировки и появлению опухоли.

Для объяснения происхождения эмбриональных опухолей у детей используются многочисленные теории, однако не все они нашли свое применение в настоящее время. Так, например, в 1875 году Конгейм (J. Cohnheim) высказал предположение о развитии раковых клеток из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития. В 1911 году Рипперт (V. Rippert) выдвинул гипотезу о том, что неудовлетворительная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам утекать из-под контроля со стороны организма над их размножением. В 1921 году Роттер (W. Rotter) высказался о возможности зародышевых клеток к «поселению» в других органах в процессе эмбриогенеза (S.Sell, 2004).

Большой интерес представляет теория иммунологического контроля, согласно которой у практически здорового человека на этапе эмбриогенеза заложена возможность злокачественного перерождения клеток, которая в норме сдерживается развитыми защитными силами организма. Эта теория находит свое подтверждение в клинической практике, отмечено, что у детей с поломками со стороны иммунной системы злокачественные опухоли отмечаются чаще, чем у

детей с нормальным иммунитетом. Так же интересной для детской онкологии является теория происхождения опухолевой ткани, которая связана с трансплацентарным бластомогенезом. При изучении представленной теории, выявлено, что большинство злокачественных новообразований у детей возникает путем прохождения канцерогенных веществ через плаценту во время беременности. Но несмотря на существующее множество теорий развития злокачественных опухолей, на сегодняшний день главной и перспективной во всем мире теорией развития злокачественных опухолей считается мутационная теория канцерогенеза (она же, молекулярно-генетическая) — согласно которой главной причиной возникновения злокачественных опухолей являются мутационные изменения генома клетки. Необратимые изменения в онкогенах ДНК ведут к злокачественной трансформации клеток, что в последующем приводит к развитию опухолевого процесса (Дзасохов А.С., 2012; Mueller-Klieser W. et al. 1990; Benjamin Lewin, 2004; Mujcic H. et al., 2009).

Злокачественная трансформация клеток является сложным процессом, который включает в себя генетические нарушения и нарушение регуляционных процессов дифференцировки, апоптоза и пролиферации (Sulic S. et al., 2005). Одной из интересных предпосылок злокачественной трансформации клеток является исследование развития опухолевого процесса путем транспортировки ретиноевой кислоты лиганд-зависимыми рецепторами и ее связи с белками семейства iLBP в цитоплазме клеток, о чем подробно будет описано ниже.

Однако прежде чем приступить к рассмотрению ключевых звеньев канцерогенеза, необходимо ознакомиться с особенностями эмбриональных опухолей. Как упоминалось выше к таковым относятся: опухоли из нейроэктодермы, медуллобластома, ретинобластома, герминогенные опухоли, гепатобластома, нейробластома, нефробластома, РМС. В данном исследовании внимание будет отведено одним из самых частых солидных эмбриональных опухолей детского возраста - нейробластоме, нефробластоме, РМС.

1.2 Нейробластома

Нейробластома является типичным представителем эмбриональных опухолей, которая возникает внутриутробно, а также в раннем постнатальном периоде жизни (Казанцев А.П., 2015; Пыков М.И. и соавт., 2019). Данный вид опухоли развивается из нейробластов нервного гребня (Alessi S. et al., 2011, Chung C. et al., 2021). Впервые в 1865 году нейробластому описал немецкий ученый Рудольф Вирхов. Он установил, что представленный вид опухоли развивается из клеток-предшественников симпатической нервной системы и может встречаться только в детском возрасте. В то время он назвал её глиомой. А уже через 50 лет, в 1910 г., J. Wright доказал, что подобный тип развивается из эмбриональных нейробластов симпатической нервной, и дал ей название - нейробластома. Принимая во внимание, что источником развития нейробластомы служат элементы нервной ткани, J.Wright доказал, что данный тип может развиваться из любого участка организма, где находятся симпатические ганглии или параганглии (Пыков М.И. и соавт., 2019, Qiu B. et al., 2022).

Исходя из вышеизложенного, по анатомической локализации нейробластома подразделяется на абдоминальную, она встречается в большинстве зарегистрированных случаев заболевания - в 75% (50% из которых приходится на надпочечники, 25% - на ретроперитонеальные пара- и превертебральные симпатические ганглии и параганглии), торакальная локализация отмечается в 15%, тазовая локализация отмечается в 7%, в 3% нейробластома локализуется в области шейных ганглиев (Cohn S.L. et al., 2009; Esiashvili N. et al., 2009; Vermeulen J. et al., 2010).

Нейробластома является самой распространенной экстракраниальной солидной опухолью. В структуре детской онкологической патологии она занимает 3-е место среди всех солидных опухолей, уступая опухолям центральной нервной системы и опухолям мягких тканей. Заболеваемость данным видом опухоли составляет примерно 10 на 1 миллион детского населения (в возрасте до 15 лет), что составляет около 8-11% от всех злокачественных

новообразований детского возраста (Чиссов В.М. и соавт., 2014; Казанцев А.П., 2015; Young J.L. Jr. et al., 1986).

По статистике 38% нейробластом регистрируются в возрасте до 1 года, в 50% она регистрируется в возрасте до 2-3 лет и 90% у детей в возрасте до 6 лет. В 70% случаев при установлении первичного очага диагностируются также отдаленные метастазы (Алиев М.Д. и соавт., 2012; Castel V. et al., 2007). При изучении гендерных различий нейробластомы, отмечено, что мальчики заболевают чаще девочек в соотношении 1,2:1.

Гистология нейробластомы определяется относительным соотношением нейробластических ганглиозных клеток и реактивных стромальных шваноподобных клеток, которые определяют статус дифференцировки опухоли (Tonini G.P., 2019).

Подтверждением эмбрионального происхождения нейробластомы является иммуногистохимический метод (ИГХ), в ходе которого отмечается положительное иммуноокрашивание белковых маркеров NCSC (neural crest stem cells, маркеры стволовых клеток нервного гребня): GAP43, Phox2b, NF68, vimentin, С- kit (Pietras A. et al., 2008; Acosta S. et al., 2009;).

Существует ряд особенностей, так называемых специфических свойств нейробластом, которые свойственных только данному типу опухолевого процесса:

1. Способность к спонтанной регрессии опухоли у детей в возрасте до 1 года (Хижников А.В. и соавт., 2017; Fritsch P. et al., 2004; Cozzi D.A. et al., 2013; Brodeur G.M. et al., 2014).

2. Способность к спонтанному созреванию (дифференцировке) в ганглионеврому у детей в возрасте старше 1 года. Данный феномен отмечен не только у пациентов с локализованной формой нейробластомы, но и у пациентов с распространенной 4S стадией (Казанцев А.П., 2015; Cushing H. et al., 1927; Everson T.C. et al., 1966; Nickerson H.J. et al., 2000; Кузнецов С.А. и соавт.,2022).

3. Способность к агрессивному течению и бурному метастазированию. Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в костный мозг, кости,

лимфатические узлы. Реже опухолевые отсевы встречаются в печени, головном мозге (Казанцев А.П., 2015; Papathanasiou N. et al., 2011).

С целью возможности стадирования пациентов с нейробластомой в 1988 году были выдвинуты международные критерии, которые были дополнены в 1993 году и объединены в классификацию INSS (International Neuroblastoma Staging System) (Brodeur G.M. et al., 1993). В основу классификации легли такие критерии как: оценка радикальности оперативного лечения первичной опухоли, оценка ее инвазии в окружающие ткани и структуры, оценка контралатерального поражения лимфатических узлов, переход опухоли за пределы средней линии. Стадирование нейробластом осуществляется в 2 этапа: • На первом этапе идет топографическая оценка согласно INSS (описание стадий представлено в таблице 1.1)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поповян Ольга Петровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Гинекологическая патология у детей и подростков как причина абдоминального синдрома / Л.В. Адамян, Е.А. Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская // Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - С. 28-34.

2. Адамян, Л.В. Эмбриональная рабдомиосаркома / Л.В. Адамян, Е.В. Сибирская, С.М. Шарков [и др.] // Детская хирургия. - 2017. - Т. 21, № 2.

- С. 102-104.

3. Адамян, Л.В. Этиология, патогенез и клиника маточных кровотечений пубертатного периода (обзор литературы) / Л.В. Адамян, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - № 5. - С. 3437.

4. Акрамов, Н.Р. Мутация гена WT1 в 7-м экзоне у мальчика с нарушением формирования пола и двусторонней нефробластомой / Н.Р. Акрамов, И.В. Осипова, А.М. Закирова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 6. - С. 94-97.

5. Алиев, М.Д. Детская онкология. Национальное руководство / М.Д. Алиев, В.Г. Поляков, Г.Л. Менткевич, С.А. Маякова - М.: Практическая медицина, 2012. - 546 с.

6. Андрианов, А.В.Значение маркеров прогрессии при остеосаркомах у детей / А.В. Андрианов, А.В. Моргун, Т.Е. Таранушенко, А.Б. Салмина // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №5 (29). - С. 37-40.

7. Ансатбаева, Т.Н. Состояние онкологической помощи детям со злокачественными новообразованиями центральной нервной системы / Т.Н. Ансатбаева, А.М. Арингазина, М.Л. Айтахунов // Вестник КазНМУ.

- 2017. - № 2. - С. 69

8. Аушева, Т.В. Клинические, морфологические, иммуногистохимические и биохимические факторы в патогенезе сарком мягких тканей / Т.В. Аушева, Р.Н. Салатов, Л.Н. Ващенко. - Ростов-на-Дону, 2015. с. 20-21.

9. Баранова, А.А. Педиатрия: национальное руководство / Баранова А.А. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, 998-999.

10. Батырова, З.К. Кровотечение из половых путей у девочек дошкольного возраста. Рабдомиосаркома врагалища / З.К. Батырова, Е.В. Уварова, Е.А. Коган, З.Х. Кумыкова // Акушерство и Гинекология. - 2015. - № 12.

- С. 148-151.

11. Бегун, И.В. Вопросы первичной диагностики солидных злокачественных новообразований у детей / И.В. Бегун // Медицинские новости. - 2013. -№9. - C. 28-34.

12. Болевич, С.Б. Молекулярные механизмы в патологии человека / Болевич С.Б., Войнов В.А. - М.: Медицинское информационное агентство, 2012. -50 с.

13. Волкова, А.Р. Детские злокачественные новообразования и их учет: мировые и отечественные тенденции / А.Р. Волкова, Х.М. Вахитов, Э.В. Кумирова // Российский журнал детской гематологии и онкологии. -2020. - Т. 7, №3 - С. 64-69.

14. Голивец, Т.П. Популяционные закономерности развития заболеваемости злокачественными новообразованиями в постчернобыльский период: специальность 14.01.12 - «Онкология»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Голивец Татьяна Павловна: ФГБУ «РНИОИ» Минздравсоцразвития России. - Ростов-на-Дону, 2012. - 156 с.

15. Дзасохов, А.С. Патогенетические аспекты опухолевого роста в свете тканевой теории канцерогенеза (краткий литературный обзор) / А.С. Дзасохов // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, № 1

- С. 179-181.

16. Дурнов, Л.А. Нефробластома - тест-объект детской опухоли / Л.А. Дурнов, В.И. Лебедев, Т.А. Шароев, В.М. Козлова // Современная онкология - 2001. - № 4 - С. 173-179.

17. Жильцова, М.Г. Особенности цитологической и иммуноцитохимической диагностики рабдомиосаркомы орбиты / М.Г. ЖСильцова, В.В. Вальский, А.Ю. Цыганков, С.В. Саакян // Точка-зрения. Восток-Запад. - 2019. - № 3. - С. 42-44.

18. Заваркина, А.А. Клинические проявления и особенности терапии эмбриональной рабдомиосаркомы / А.А. Заваркина // Международный студенческий научный вестник. - 2019. - № 5(2). - С. 81.

19. Звягинцева, Д.А. Первый опыт использования иммунотерапии у пациента с рецидивом нейробластомы / Д.А. Звягинцева, С.А. Кулева, С.В. Иванова // Российский журнал детской гематологии и онкологии. -2018. - № 4 - С. 94-97.

20. Зеленская, Е.М. Генетические предпосылки снижения концентрации ретинола в сыворотке крови / Е.М. Зеленская, Г.И. Лифшиц // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2019. - № 1. - С. 12-16.

21. Казанцев, А.П. Нейробластома. Современные представления о стадировании и прогнозе / А.П. Казанцев // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2015. - Т. 26, № 3. - С. 3-22.

22. Казанцев, А.П. Результаты лечения рабдомиосаркомы мочеполовой системы у детей. Собственный 15-летний опыт / А.П. Казанцев, Х.И. Жуманиёзов, П.А. Керимов [и др.] // Онкоурология. - 2019. - Т. 15, № 2. - С. 107-117.

23. Каинов, Я. А. Роль белка СЯАВР1 в формировании высокометастазного фенотипа ЯЗУ-трансформированных фибробластов сирийского хомяка / Я.А. Каинов, И.А. Фаворская, Е.Е. Антошина [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 37-44.

24. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2022. - 252 с.

25. Кит, О.И. Микросателлитная нестабильность как молекулярно-генетический маркер нарушения системы репарации ошибочно

спаренных нуклеотидов при раке пищевода / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Е.Н. Колесников [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 6. - С. 70-78.

26. Колосов, А.Е. Злокачественные опухоли у детей / А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков // Вятский медицинский вестник. - 2015. - Т. 46, № 2. - С. 5558.

27. Коновалов, Д.М. Дифференциальная диагностика радбомиосарком у детей / Д.М. Коновалов, А.С. Тертычный, А.Г. Талалаев // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. Москва, 23-25 ноября 2004 г. - С. 205.

28. Копанцева, Е.Е.Регуляторы скелетно-мышечного миогенеза / Е.Е. Копанцева, А.В. Белявский // Молекулярная биология. - 2016. - Т. 50, № 2 - С. 195-222

29. Кузнецов, С.А. Хирургическое лечение нейробластом забрюшинной локализации у детей. Опыт клиники / С.А. Кузнецов, Е.Н. Колесников, А.Н. Шевченко, Ю.Ю. Козель, Г.А. Мкртчян, М.В. Старжецкая, А.И. Беспалова, Е.Е. Пак, Д.Ю. Юрченко, О.П. Поповян // Южно-Российский онкологический журнал. - 2022. - Т. 3, № 1. - С. 22-30.

30. Кулева, С.А. Опухоль Вильмса: синдромальная и молекулярная диагностика / С.А. Кулева, Е.Н. Имянитов // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 4 - С. 283-289.

31. Кутушева, Г.Ф. Опухоли вульвы и влагалища у девочек / Г.Ф. Кутушева, А.Ф. Урманчеева // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, № 4. - С. 246248.

32. Кутушева, Г.Ф. Опухоли и опухолевидные образования половых органов у девочек / Г.Ф. Кутушева, А.Ф. Урманчеева. - СПб.: Искусство России, 2001. - 142 с.

33. Лыжко, Н.А. Молекулярно-генетические механизмы инициации, промоции и прогрессии опухолей / Н.А. Лыжко // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 7-17.

34. Мемджанова, А.Н. Опухоль Вильмса / А.Н. Мемджанова, Ж.Ж. Жалилов // Вестник экстренной медицины - 2011. - №1. - С. 80-83.

35. Мень, Т.Х. Злокачественные новообразования у детей в России: основные показатели и тенденции / Т.Х. Мень, М.Ю. Рыков, В.Г. Поляков // Российский онкологический журнал. - 2015. - Т. 20, № 2. - С. 55.

36. Мень, Т.Х. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России / Т.Х. Мень, В.Г. Поляков, М.Д. Алиев // Онкопедиатрия. - 2014.

- Т. 1, № 1. - С. 7-12.

37. Моргун, А.В. Отдельные клинико-биологические особенности злокачественных опухолей головного мозга у детей / А.В. Моргун, С.М. Черепанов, О.А. Малютин [и др.] // Сибирский онкологический журнал.

- 2012. - №1 (49). - С. 14-18.

38. Набока, М.В. Редкое наблюдение солитарной фиброзной опухоли и плеоморфной рабдомиосаркомы полости носа и околоносовых пазух / М. В. Набока, В. К. Косёнок, В.А. Водолазский [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 6. - С. 96-99.

39. Недзьведь, М.К. Патологическая анатомия / М.К. Недзьведь, Е.Д.Черствый. - Минск: 2015. - 221 с.

40. Пат. 2760168 Российская Федерация. Способ прогнозирования результатов лечения эмбриональных опухолей / О.И. Кит, О.П. Поповян, Е.М. Франциянц, С.А. Кузнецов; заявитель и патентообладатель федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2021102671; заявл. 05.02.2021; опубл. 22.11.2022, Бюл. № 33. - 18 с.

41. Петросян, А.С. Прогностические факторы остеосарком у детей / А.С. Петросян, Н.М. Иванова, Ю.В. Пашков, А.З. Дзампаев // Детская онкология. - 2003. - № 2. - С. 40.

42. Поповян, О.П. Ki-67 как маркер ответа на лечение эмбриональных опухолей / Поповян О.П., Франциянц Е.М., Кузнецов С.А. [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 2. doi: 10.17513/spno.30726/

43. Поповян, О.П. Эмбриональные опухоли детского возраста: состояние проблемы / О.П. Поповян, О.И. Кит, С.А. Кузнецов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6. doi: 10.17513/spno.29264.

44. Пыков, М.И. Врожденные нейробластомы надпочечника / М.И. Пыков, Н.А. Кошечкина, А.В. Тарачков // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2019. - Т. 1, № 1 - С. 14-20.

45. Родичев, А.В. Травматический разрыв опухоли Вильмса (редкое клиническое наблюдение в практике детского хирурга) / А.В. Родичев, О.В. Щербакова, И.А. Турабов [и др.] // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 3 - С. 199-203.

46. Рохоев, М.А. Рабдомиосаркома яичка у детей: 19-летний опыт / М.А. Рохоев, И.В. Нечушкина, Е.В. Михайлова [и др.] // Онкоурология. - 2014. - № 3. - С. 78-82.

47. Рыков, М.Ю. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в Российской Федерации: анализ основных показателей и пути преодоления дефектов статистических данных / М.Ю. Рыков, Е.Н. Байбарина, О.В. Чумакова, В.Г. Поляков // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 3 - С. 159- 176.

48. Рыков, М.Ю. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей: основные показатели в 2011-2016 гг. / Рыков М.Ю., Поляков В.Г. - Под ред. М.: Издательство Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2017. - 210 с.

49. Сафронова, К.В. Саркомы нижнего женского полового тракта (вульвы, влагалища и шейки матки): обзор литературы и собственные наблюдения / К.В. Сафронова, А.С. Артемьева, А.О. Нюганен [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2019. - Т. 15, № 3. - С. 54-63.

50. Семина, Ю.И. Альвеолярная рабдомиосаркома с нетипичной локализацией метастазов у ребенка / Ю.И. Семина, Л.В. Леонова, А.Г. Талалаев, А.Н. Кисляков // Медицина: теория и практика. - 2019. - Т. 4, № S. - С. 509.

51. Сергеева, Т.В. Рабдомиосаркома у детей первого года жизни. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева / Т.В. Сергеева, Д.Ю. Качанов, Н.С. Грачёв, А.В. Нечеснюк, С.Р. Талыпов [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. Специальный номер сборник материалов. - 2019. - С. 114.

52. Сергеева, Т.В. Результаты лечения рабдомиосаркомы мочевого пузыря по протоколу CWS guidance 2009 / Т.В. Сергеева, Д.Ю. Качанов, А.В. Нечеснюк [и др.] // Педиатрия. - 2019. - Т. 98, № 4. - С. 49-57.

53. Строганова, А.М. Белок CRABP 1 и его роль в процессе дифференцировки нейробластомы / А.М. Строганова, Г.Ю. Чемерис, Е.М. Чевкина [и др.] // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2016. - Т. 27, № 2. - С. 157-163.

54. Хижников, А.В.. Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска / А.В. Хижников, А.П. Казанцев // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 2 - С. 131-140.

55. Чиссов, В.М. Онкология: национальное руководство. Национальное руководство / В.М. Чиссов, М.М. Давыдов - Под ред. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2014. - С. 956-962.

56. Шароев, Т.А. Удаление рабдомисаркомы корня брыжейки с использованием метода водоструйной диссекции у ребенка 2 лет / Т.А. Шароев, М.А. Рохоев, И.Е. Галибин // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 4750.

57. Acosta S., Lavarino C., Paris R. et al. Comprehensive characterization of neuroblastoma cell line subtypes reveals bilineage potential similar to neural

crest stem cells // BMC Developmental Biology. - 2009. - Vol. 9, № 12. - P. 1-14. doi: 10,1186 / 1471-213X-9-12.

58. Agaram N.P. Evolving classification of rhabdomyosarcoma // Histopathology. 2022. - Vol.80, №1. - P.98-108. doi: 10.1111/his. 14449.

59. Alessi S, Grignani M, Carone L. Ganglioneuroblastoma: case report and review of the literature // J Ultrasound. - 2011. - Vol. 14, № 2. - P. 84-88. doi: 10.1016/j.jus.2011.04.006.

60. Anakievski D, Ivanova P, Kitanova M. Laparoscopic management of congenital mesoblastic nephroma-case report // Urol Case Rep. - 2019. - Vol. 26. - P. 100979.

61. Andrés-Sánchez N., Fisher D., Krasinska L. Physiological functions and roles in cancer of the proliferation marker Ki-67 // J Cell Sci. - 2022. - Vol.135, №11. - P.jcs258932. doi:10.1242/jcs.258932.

62. Attiyeh E.F., London W.B., Mosse Y.P. et al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma // N Engl J Med. - 2005 - Vol. 353, № 21. - P. 2243-2253.

63. Behtash N., Mousavi A., Tehranian A. et al. Embryonal rhabdomyosarcoma of the uterine cervix: case report and review of the literature // Gynecol Oncol. -2003. - Vol. 91, № 2. - P. 452-455.

64. Benjamin Lewin. Chapter 30: Oncogenes and cancer // Genes VIII. - Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall, 2004.

65. Breslow N.E., Beckwith J.B., Perlman E.J., Reeve A.E. Age distributions, birth weights, nephrogenic rests, and heterogeneity in the pathogenesis of Wilms tumor // Pediatr Blood Cancer. - 2006. - Vol. 47, № 3. - P. 260-267. doi: 10.1002/pbc.20891.

66. Brodeur G.M., Bagatell R. Mechanisms of neuroblastoma regression // Nat Rev Clin Oncol. - 2014. - Vol. 11, № 12. - P. 704-713.

67. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F. et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment // J Clin Oncol. - 1993. - №. 11. - P. 1466-1477.

68. Cardeña-Núñez S., Callejas-Marín A., Villa-Carballar S., Rodríguez-Gallardo L., Sánchez-Guardado L.Ó., Hidalgo-Sánchez M. CRABP-IExpression Patterns in the Developing Chick Inner Ear // Biology (Basel). - 2023. -Vol.12, №1. - P.104. doi: 10.3390/biology12010104.

69. Castel V., Grau E., Noguera R., Martinez F. Molecular biology of neuroblastoma // Clin Transl Oncol. - 2007. - Vol. 9, № 8. - P. 478-483.

70. Cessna M. H., Zhou H., Perkins S. L. et al. Are myogenin and myoD1 expression specific for rhabdomyosarcoma? A study of 150 cases, with emphasis on spindle cell mimics // Am J Surg Pathol. - 2001. - № 25. - P. 1150-1157.

71. Chen C., Dorado Garcia H., Scheer M., Henssen A.G. Current and Future Treatment Strategies for Rhabdomyosarcoma // Front Oncol. - 2019. - № 9. -P. 1458. doi: 10.3389/fonc.2019.01458

72. Chung C., Boterberg T., Lucas J., Panoff J., Valteau-Couanet D. et al. Neuroblastoma // Pediatr Blood Cancer. - 2021. - Vol.68, Suppl. 2. - P. e28473. doi: 10.1002/pbc.28473.

73. Cidado J., Wong H.Y., Rosen D.M., Cimino-Mathews A., Garay J.P., Fessler A.G. et al. Ki-67 is required for maintenance of cancer stem cells but not cell proliferation // Oncotarget. - 2016 - Vol. 7, № 5. - P. 6281-6293.

74. Cohn S.L., Pearson A.D.J., London W.B. et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: an INRG task force report // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27, № 2. - P. 289297.

75. Cordoba Rovira S.M., Inarejos Clemente E.J. Childhood rhabdomyosarcoma. Rabdomiosarcoma infantil // Radiologia. - 2016. - Vol. 58, № 6. - P. 481490. doi:10.1016/j.rx.2016.09.003.

76. Cozzi D.A., Mele E., Ceccanti S. et al. Long-term follow-up of the "Wait and See" approach to localized perinatal adrenal neuroblastoma // World J Surg. -2013. - № 37. - P. 459-465. doi: 10.1007/s00268-012-1837-0.

77. Cushing H., Wolbach S.B. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuroma // Am J Pathol. - 1927. -Vol. 3, № 3. - P. 203-217.

78. Cuylen S., Blaukopf C., Politi A.Z., Muller-Reichert T., Neumann B., Poser I. et al. Ki-67 acts as a biological surfactant to disperse mitotic chromosomes // Nature. - 2016. - № 535 - P. 308-312.

79. Das B.C., Thapa P., Karki R. et al. Retinoic acid signaling pathways in development and diseases // Bioorg Med Chem. - 2014. - Vol. 22, № 2. - P. 673-683. doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.025

80. de la Nava D., Selvi K.M., Alonso M.M. Immunovirotherapy for Pediatric Solid Tumors: A Promising Treatment That is Becoming a Reality // Front Immunol. - 2022. - №13. - P.866892. doi: 10.3389/fimmu.2022.866892.

81. Ditto A., Martinelli F., Carcangiu M., Solima E., de Carrillo K.J., Sanlippo R. et al. Embryonal rhabdomyosarcoma of the uterine cervix in adults: a case report and literature review // J. Low Genit. Tract Dis. - 2013. - Vol. 7, № 4. -P. 246-248. doi 10.1097/LGT.0b013e31827a8b8c.

82. Dome J.S. Fernandez C.V., Mullen E.A et al. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: renal tumours // Pediatr Blood Cancer. - 2013. -Vol. 60, № 6. - P. 994-1000.

83. Donato L.J., Noy N. Suppression of mammary carcinoma growth by retinoic acid: proapoptotic genes are targets for retinoic acid receptor and cellular retinoic acid-binding protein II signaling // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, № 18. - P. 8193-8199.

84. Enikeev A.D., Komelkov A.V., Axelrod M.E., Galetsky S.A., Kuzmichev S.A., Tchevkina E.M. CRABP1 and CRABP2 Protein Levels Correlate with Each Other but Do Not Correlate with Sensitivity of Breast Cancer Cells to Retinoic Acid // Biochemistry (Mosc). - 2021. - Vol.86, №2. - P.217-229. doi:10.1134/S0006297921020103.

85. Esiashvili N., Anderson C., Katzenstein H.M. Neuroblastoma // Curr Probl Cancer. - 2009. - № 33. - P. 333-360.

86. Everson T.C., Lole W.H. Spontaneus regression of cancer // Philladelphia P.A. WB Saunders. - 1966. - P. 6-7.

87. Ferguson S.E., Gerald W., Barakat R.R. et al. Clinicopathologic features of rhab- domyosarcoma of gynecologic origin in adults // Am J Surg Pathol. -2007. - № 31. - P. 382-329.

88. Francke U., George D.L., Brown M.G., Riccardi V.M. Gene dose effect: intraband mapping of the LDH-A locus using cells from individuals with different interstitial deletions of 11 p // Cytogenet. and Cell Genet. - 1977. -Vol. 19, № 4. - P. 208-297.

89. Fritsch P., Kerbl R., Lackner H., Urban C. "Wait and See" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening // Pediatr Blood Cancer. - 2004. - Vol. 43. - P. 679-682.

90. Furlong M.A., Mentzel T., Fanburg-Smith J.C. Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adults: a clinicopathologic study of 38 cases with emphasis on morphologic variants and recent skeletal muscle-speci c markers // Mod. Pathol. - 2001. - Vol. 14, № 6. - P. 595-603.

91. Gerdes J., Schwab U., Lemke H., Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation // Int J Cancer. - 1983. - Vol. 31, № 1. - P. 13-20.

92. Gianno F., Miele E., Antonelli M., Giangaspero F. Embryonal tumors in the WHO CNS5 classification: A Review // Indian J Pathol Microbiol. - 2022. -Vol. 65, Supp. - P.S73-S82. doi: 10.4103/ijpm.ijpm_1049_21.

93. Gleason J.M., Lorenzo A.J., Bowlin P.R., Koyle M.A. Innovations in the management of Wilms' tumor // Ther Adv Urol. - 2014. - Vol. 6, № 4. - P. 165-176. doi: 10.1177/1756287214528023.

94. Grant C.N., Rhee D., Tracy E.T., Aldrink J.H., Baertschiger R.M., Lautz T.B., Glick R.D et al. Pediatric solid tumors and associated cancer predisposition syndromes: Workup, management, and surveillance. A summary from the APSA Cancer Committee // J Pediatr Surg. - 2022. - Vol. 57, №3. - P.430-442. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2021.08.008.

95. Green A.C., Martin T.J., Purton L.E. The role of vitamin A and retinoic acid receptor signaling in post-natal maintenance of bone // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2016. - № 155 (Pt. A). - P. 135-146.

96. Green D.M. The treatment of stages I-IV favorable histology Wilms' tumor // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22, № 8. - P. 1366-1372. doi: 10.1200/JC0.2004.08.008

97. Griffin J.L., Shockcor J.P. Metabolic profiles of cancer cells // Nat Rev Cancer. - 2004. - Vol. 4, № 7. - P. 551-561.

98. Gupta S., Pramanik D., Mukherjee R. et al. Molecular determinants of retinoic acid sensitivity in pancreatic cancer // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, № 1. - P. 280-289.

99. Gustafson W.C., Weiss W.A. Myc proteins as therapeutic targets // Oncogene. - 2010. - Vol. 29, № 9. - P. 1249-1259.

100. Gutierrez-Gonzalez L.H., Ludwig C., Hohoff C. et al. Solution structure and backbone dynamics of human epidermal-type fatty acid-binding protein (E-FABP) // Biochem J. - 2002. - № 364 (Pt 3). - P. 725-737.

101. Hartley A. L., Birch J. M., Blair V. et al. Patterns of cancer in the families of chil- dren with soft tissue sarcoma // Cancer. - 1993. - № 72. - P. 923-930.

102. Hawkins D.S., Spunt S.L., Skapek S.X. COG Soft Tissue Sarcoma Committee. Children's Oncology Group's 2013 blue- print for research: Soft tissue sarcomas // Pediatr Blood Cancer. - 2013. - Vol. 60, № 6. - P. 10011008. doi: 10.1002/pbc.24435.

103. Hein K.Z., Yao S., Fu S. Wilms' Tumor 1 (WT1): The Vaccine for Cancer // J Immunother Precis Oncol. - 2020. - Vol.3, №4. - P.165-171. doi: 10.36401/JIPO-20-12.

104. Hochedlinger K. From MYOD1 to iPS cells // Nature reviews molecular cell biology. - 2010 - Vol. 11, № 12 - P. 817. doi: 10.1038/nrm3018.

105. Holmes H.N., Corbet R.E. The Isolation of Crystalline Vitamin A1. // J. Am. Chem. Soc. - 1937. - № 59. - P. 2042-2047.

106. Hu J., Cao J., Topatana W., Juengpanich S., Li S., Zhang B., Shen J., Cai L. et al. Targeting mutant p53 for cancer therapy: direct and indirect strategies // J Hematol Oncol. - 2021. - Vol.14, №1. - P.157. doi: 10.1186/s13045-021-01169-0.

107. Jeison M., Ash S., Halevy-Berko G. et al. 2p24 Gain region harboring MYCN gene compared with MYCN amplified and non amplified neuroblastoma // Am J Pathol. - 2010. - Vol. 176, № 6. - P. 2616-2625.

108. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer Statistics, 2007 // Cancer J Clin. -2007. - Vol. 57, № 1. - P. 43-66.

109. Jurdy L., Merks J.H., Pieters B.R. et al. Orbital rhabdomyosarcomas: A review // Saudi J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. 167-175.

110. Karrer P., Morf R., Schöpp K. Zur Kenntnis des Vitamins-A aus Fischtranen // Helv. Chim. Acta. - 1931. - № 14. - P. 1036-1040.

111. Kassar-Duchossoy L., Gayraud-Morel B., Gomes D. et al. Mrf4 determines skeletal muscle iden- titiy in Myf5:MyoD double-mutant mice // Nature. -2004. - № 431. - P. 466-471.

112. Katiku K., Esho J.O., Azodo M.V.U. Paratesticular Rhabdomyosarcoma in adolescents // Euro Urol. - 1988. - № 14. - P. 245-248.

113. Koscielniak E., Klingebiel T. CWS-guidance for risk adapted treatment of soft tissue sarcoma (STS) and soft tissue tumours in children, adolescents, and young adults. Electronic resource. URL: https://www.kinderkrebsinfo .de/health_professionals/clinical_trials/pohkinder krebsinfotherapiestudien/cws_guidance/index_eng.html.

114. Kreipe H. Ki-67: biological intertumor variance versus variance of assay // Pathologe. - 2018. - Vol. 39, № 2. - P. 272-277.

115. Kreipe H., Harbeck N., Christgen M. Clinical validity and clinical utility of Ki67 in early breast cancer // Ther Adv Med Oncol. - 2022. - №14. -P.17588359221122725. doi: 10.1177/17588359221122725.

116. Kriseman M.L., Wang W.L., Sullinger J., Schmeler K.M., Ramirez P.T., Herzog C.E., Frumovitz M. Rhabdomyosarcoma of the cervix in adult women

and younger patients // Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 126, № 3. - P. 351356. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.05.008.

117. Lane D.P. p53, guardian of the genome // Nature. - 1992. - № 358. - P. 15-16.

118. Larange A., Cheroutre H. Retinoic Acid and Retinoic Acid Receptors as Pleiotropic Modulators of the Immune System // Annu Rev Immunol. - b 2016. - № 34. - P. 369-394.

119. Le Grand F., Grifone R., Mourikis P., Houbron C., Gigaud C., Pujol J. et all. Six1 regulates stem cell repair potential and self-renewal during skeletal muscle regeneration // J. Cell Biol. - 2012. - № 198. - P. 815-832. doi: 10.1083/jcb.201201050.

120. Lee H.S., Kim B.H., Cho N.Y. et al Prognostic implications of and relationship between CpG island hypermethylation and repetitive DNA hypomethylation in hepatocellular carcinoma // Clin.Cancer Res. - 2009. -Vol. 15, № 3. - P. 812-820.

121. Lee W.C., Chiu C.H., Chu T.H., Chien Y.S. WT1: The Hinge Between Anemia Correction and Cancer Development in Chronic Kidney Disease // Front Cell Dev Biol. - 2022. - №10. - P.876723. doi: 10.3389/fcell.2022.876723.

122. Li Y., Lingyan F., Xubin L., Xufang P., Liantang W. et al. Application of p16/Ki-67 dual-staining cytology in cervical cancers // J Cancer. - 2019. -Vol. 10, № 12. - P. 2654-2660.

123. Lind G.E., Kleivi K., Meling G.I. et al. ADAMTS1, CRABP1, and NR3C1 identified as epigenetically deregulated genes in colorectal tumorigenesis // Cell Oncol. - 2006. - Vol. 28, № 5-6. - P. 259-272.

124. Linzer D.I., Levine A.J. Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells // Cell. - 1979. - Vol. 17, № 1. - P. 43-52.

125. Lipska-Zi^tkiewicz B.S. WT1 Disorder. 2020 Apr 30 [updated 2021 Apr 29]. In: Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Gripp

K.W., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.

126. Liu J., Zhang C., Hu W., Feng Z. Tumor suppressor p53 and metabolism // J Mol Cell Biol. - 2019. - Vol.11, №4. - P.284-292. doi: 10.1093/jmcb/mjy070.

127. Liu Y., Wen Q., Chen X.L., Yang S.J., Gao L., Gao L., Zhang C. et al. Alltrans retinoic acid arrests cell cycle in leukemic bone marrow stromal cells by increasing intercellular communication through connexin 43-mediated gap junction // J. Hematol. Oncol. - 2015. - № 7. - P. 110.

128. Lu Y., Lemon W., Liu P.Y. et al. A gene expression signature predicts survival of patients with stage I non-small cell lung cancer // PLoS Med. -2006. - Vol. 3, № 12. - P. 467. doi:10.1371/journal.pmed.0030467.

129. Lugli A., Zlobec I., Berger M.D., Kirsch R., Nagtegaal I.D. Tumour budding in solid cancers // Nat Rev Clin Oncol. 2021. - Vol.18, №2. - P.101-115. doi: 10.1038/s41571 -020-0422-y.

130. Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M. et al. The nuclear receptor superfamily: the second decade // Cell. - 1995. - Vol. 83, № 6. - P. 835-839.

131. McDougal W., Wein A.J., Kavoussi L. editors, et al. Campbell-Walsh urology // 10th ed. Saunders. - 2012. - P. 3712-3723.

132. Menon S.S, Guruvayoorappan C., Sakthivel K.M., Rasmi R.R. Ki-67 protein as a tumour proliferation marker // Clin Chim Acta. - 2019. - №491. - P.39-45. doi:10.1016/j.cca.2019.01.011.

133. Menon S.S., Guruvayoorappan C., Sakthivel K.M., Rasmi R.R. Ki-67 protein as a tumour proliferation marker // Clin Chim Acta. - 2019. - № 491. - P. 3945.

134. Meza J.L., Anderson J., Pappo A.S. et al. Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic rhabdomyosarcoma treated on Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies III and IV // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 24. - P. 3844-3851. doi: 10.1200/ JC0.2005.05.3801.

135. Miller I., Min M., Yang C. et al. Ki-67 is a Graded Rather than a Binary Marker of Proliferation versus Quiescence // Cell Rep. - 2018. - Vol. 24, № 5.

- P. 1105-1112.

136. Miyake T., Ueda Y., Matsuzaki S. et al. CRABP1 -reduced expression is associated with poorer prognosis in serous and clear cell ovarian adenocarcinoma // J.Cancer Res.Clin.Oncol. - 2011. - Vol. 137, № 4. - P. 715-722.

137. Mueller-Klieser W., Schaefer C., Walenta S. et al. Assessment of tumor energy and oxygenation status by bioluminescence, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and cryospectrophotome-try // Cancer Res. - 1990. -Mar. - Vol. 15, №50. - P.1681-1685.

138. Mujcic H., Rzymski T., Rouschop K.M., et al. Hypoxic activation of the unfolded protein response (UPR) induces expression of the metastasis-associated gene LAMP3 // Radiother Oncol. - 2009. - Vol. 92, № 3. - P. 450459.

139. National Wilms' Tumor Study Committee. Wilms' tumor: status report, 1990 // J Clin Oncol. - 1991. - № 9. - P. 877-887. doi: 10.1200/JC0.1991.9.5.877.

140. Nhieu J., Lin Y.L., Wei L.N. CRABP1 in Non-Canonical Activities of Retinoic Acid in Health and Diseases // Nutrients. - 2022. - Vol.14, №7. -P.1528. doi: 10.3390/nu14071528

141. Nickerson H.J., Matthay K.K., Seeger R.C. et al. Favorable biology and outcome of stage IVS neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 3. - P. 477-486.

142. Otte J., Dyberg C., Pepich A., Johnsen J.I. MYCN Function in Neuroblastoma Development // Front Oncol. - 2021. - №10. - P.624079. doi: 10.3389/fonc.2020.624079.

143. Pal A., Chiu H.Y., Taneja R. Genetics, epigenetics and redox homeostasis in rhabdomyosarcoma: Emerging targets and therapeutics // Redox Biol. - 2019.

- № 25. - P. 101124. doi: 10.1016/j.redox.2019.101124.

144. Papathanasiou N., Gaze M., Sullivan K. et al. 18F-FDG PET/CT and 123I-Metaiodobenzylguanidine Imaging in High-Risk Neuroblastoma: Diagnostic Comparison and Survival Analysis // J Nucl Med. - 2011. - Vol. 52, № 4. - P. 519-525.

145. Pater L., Melchior P., Rübe C., Cooper B.T., McAleer M.F. et al. Wilms tumor // Pediatr Blood Cancer. - 2021. - Vol.68, Suppl 2. - P.e28257. doi: 10.1002/pbc.28257.

146. Pietras A., Gisselsson D., Ora I., Noguera R., Beckman S., Navarro S., Pählman S. High levels of HIF-2alpha highlight an immature neural crest-like neuroblastoma cell cohort located in a perivascular niche // J Pathol. - 2008. -Vol. 214, № 4. - P. 482-488. doi:10.1002/path.2304.

147. Qiu B., Matthay K.K. Advancing therapy for neuroblastoma // Nat Rev Clin Oncol. - 2022. - Vol.19, №8. - P.515-533. doi: 10.1038/s41571-022-00643-z.

148. Rajagopalan A., Christenberry S.C., Ramachandran V. Rhabdomyosarcoma // Pediatr Rev. - 2022. - Vol.43, №10. - P.599-600. doi: 10.1542/pir.2021-004977.

149. Raney R.B., Anderson J.R., Barr F.G. et al. Rhabdomyosarcoma and undiffer-entiated sarcoma in the first two decades of life: A selective review of intergroup rhabdomyosarcoma study group experience and rationale for Intergroup Rhab- domyosarcoma Study V // J Pediatr Hematol Oncol. - 2001. - № 23. - P. 215-220.

150. Riccardi V.M., Sujansky E., Smith A.C., Francke U. Chromosome imbalance in the aniridia-Wilms' tumor association 11p interstitial deletion // Pediatrics. -l978. - Vol. 61. - P. 604-610.

151. Ritchey M.L., Shamberger R.C. Pediatric Urologic Oncology. In: Campbell-Walsh Urology. 10th edn. Ed.: A.J. Wein. Philadelphia: Elsevier Saunders. -2012. - P. 3704-3709.

152. Rivera M.N., Haber D.A. Wilms' tumour: connecting tumorigenesis and organ development in the kidney // Nature Reviews Cancer. - 2005. - Vol. 5, № 9. -P. 699-712. doi: 10.1038/nrc1696.

153. Rogers T.N., Dasgupta R. Management of Rhabdomyosarcoma in Pediatric Patients // Surg Oncol Clin N Am. - 2021. - Vol.30, №2. - P.339-353. doi: 10.1016/j.soc.2020.11.003.

154. Sakata K., Kanda M., Shimizu D. et al. Expression of cellular retinoic acid binding protein 1 predicts peritoneal recurrence of gastric cancer // Int J Oncol. - 2022. - Vol.60, №6. - P.63. doi:10.3892/ijo.2022.5353.

155. Sardinha M.G.P., Ramajo F.M., Ponce C.C. et al. Uterine cavity embryonal rhabdomyosarcoma // Autops Case Rep. - 2019. - Vol. 9, № 3. - e2019104. Published 2019 Jul 12. doi:10.4322/acr.2019.104

156. Schug T.T., Berry D.C., Shaw N.S. et al. Opposing effects of retinoic acid on cell growth result from alternate activation of two different nuclear receptors // Cell. - 2007. - Vol. 129, № 4. - P. 723-733.

157. Sell S. Stem cells handbook. - Totowa, N.J: Humana Press, 2004. - 526 p.

158. Semba R.D. The discovery of the vitamins // Int J Vitam Nutr Res. - 2012. -Vol. 82, № 5. - P. 310-315.

159. Sherif S., Roelands J., Mifsud W., Ahmed E.I., Raynaud C.M., Rinchai D., Sathappan A., Maaz A. et al. The immune landscape of solid pediatric tumors // J Exp Clin Cancer Res. - 2022. - Vol.41, №1. - P.199. doi: 10.1186/s13046-022-02397-z.

160. Shields J.A., Shields C.L. Rhabdomyosarcoma: review for the ophthalmologist // Surv. Ophthalmol. - 2003. - № 48. - P. 39-57.

161. Slack J.C., Church A.J. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors // Surg Pathol Clin. - 2021. - Vol.14, №3. - P.473-492. doi: 10.1016/j.path.2021.05.010.

162. Stefan D.C. Patterns of distribution of childhood cancer in Africa // J Trop Pediatr. - 2015. - Vol. 61, № 3. - P. 165-173. doi: 10.1093/ tropej/fmv005.

163. Stiller C.A., Parkin D.M. International variations in the incidence of childhood renal tumors // Br J Cancer. - 1990. - Vol. 62, № 6. - P. 1026-1030. doi: 10.1038/bjc.1990.432.

164. Stout A.P. Rhabdomyosarcoma of the skeletal muscles // Ann Surg. - 1946. -№ 123. - P. 447-472.

165. Sulic S., Panic L., Dikic I., Volarevic S. Deregulation of cell growth and malignant transformation // Croat Med J - 2005. - Vol. 46. - P. 622-638.

166. Sun X., Kaufman P.D. Ki-67: more than a proliferation marker // Chromosoma. - 2018. - № 127. - P. 175-186.

167. Takahashi N., Saito D., Hasegawa S., Yamasaki M., Imai M. Vitamin A in health care: Suppression of growth and induction of differentiation in cancer cells by vitamin A and its derivatives and their mechanisms of action // Pharmacol Ther. - 2022. - Vol.230. - P.107942. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107942.

168. Tanaka K., Imoto I., Inoue J. et al. Frequent methylation-associated silencing of a candidate tumor- suppressor, CRABP1, in esophageal squamous-cell carcinoma / K. Tanaka, I. Imoto, J. Inoue et al // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 44. - P. 6456-6468.

169. Toke O. Structural and Dynamic Determinants of Molecular Recognition in Bile Acid-Binding Proteins // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol.23, №1. - P.505. doi: 10.3390/ijms23010505.

170. Tonini G.P. Neuroblastoma by chance // J Cancer. - 2019. - Vol. 10, № 12. -P. 2601-2603. doi:10.7150/jca.33291.

171. Treger T.D., Chowdhury T., Pritchard-Jones K., Behjati S. The genetic changes of Wilms tumour // Nat Rev Nephrol. - 2019. - Vol.15, №4. - P.240-251. doi: 10.1038/s41581-019-0112-0.

172. Trubicka J., Grajkowska W., Dembowska-Baginska B. Molecular Markers of Pediatric Solid Tumors-Diagnosis, Optimizing Treatments, and Determining Susceptibility: Current State and Future Directions // Cells. - 2022. - Vol.11, №7. - P.1238. doi: 10.3390/cells11071238.

173. van den Heuvel-Eibrink M.M., van Tinteren H., Bergeron C. et al. Outcome of localised blastemal type Wilms tumor patients treated according to intensified treatment in the SIOP WT 2001 protocol, a report of the SIOP renal tumor

study group (SIOP-RTSG) // Eur J Cancer. - 2015. - Vol. 51, № 4. - P. 498506.

174. Vermeulen J., De Preter K., Naranjo A., Vercruysse L., Van Roy N. et al. Predicting outcomes for children with neuroblastoma // Discov Med. - 2010. -Vol 10, № 50. - P. 29-36.

175. Walterhouse D., Watson A. Optimal management strategies for rhabdomyosarcoma in children // Pediatric Drugs. - 2007. - № 9. - P. 391-400.

176. Ward E., DeSantis C., Robbins A., Kohler B., Jemal A. Child-hood and Adolescent Cancer Statistics, 2014 // Cancer J Clin. - 2014. - № 64. - P. 83103. doi: 10.3322/caac.21219.

177. Weirich A., Ludwig R., Graf N., Abel U., Leuschner I., Vujanic G.M. et al. Survival in nephroblastoma treated ac- cording to the trial and study SIOP-9/GPOH with respect to relapse and morbidity // Ann Oncol. - 2004. - № 15.

- P. 808-820. doi: 10.1093/annonc/mdh171.

178. White J.C., Highland M., Kaiser M., Clagett-Dame M. Vitamin A deficiency results in the dose-dependent acquisition of anterior character and shortening of the caudal hindbrain of the rat embryo // Dev.Biol. - 2000. - Vol. 220, № 2.

- P. 263-284.

179. Wilson J.G., Roth C.B., Warkany J. An analysis of the syndrome of malformations induced by maternal vitamin A deficiency. Effects of restoration of vitamin A at various times during gestation // Am.J.Anat. -1953. - Vol. 92, № 2. - P. 189-217.

180. Yabut K.C.B., Isoherranen N. Impact of Intracellular Lipid Binding Proteins on Endogenous and Xenobiotic Ligand Metabolism and Disposition // Drug Metab Dispos. - 2023. - Vol.51, №6. - P.700-717. doi: 10.1124/dmd.122.001010.

181. Yang C., Zhang J., Ding M., Xu K., Li L., Mao L., Zheng J. Ki67 targeted strategies for cancer therapy // Clin Transl Oncol. - 2018. - Vol. 20, №5. -P.570-575. doi: 10.1007/s12094-017-1774-3.

182. Yechieli R.L., Mandeville H.C., Hiniker S.M., Bernier-Chastagner V., McGovern S. et al. Rhabdomyosarcoma // Pediatr Blood Cancer. - 2021. -№68, Suppl 2. - P.e28254. doi: 10.1002/pbc.28254. PMID: 33818882.

183. Young J.L. Jr, Ries L.G., Silverberg E. et al. Cancer incidence, survival, and mortality for children younger than age 15 years // Cancer. - 1986. - № 58. -P. 598-602.

184. Zhang C., Liu J., Xu D., Zhang T., Hu W., Feng Z. Gain-of-function mutant p53 in cancer progression and therapy // J Mol Cell Biol. - 2020. - Vol.12, №9. - P.674-687. doi: 10.1093/jmcb/mjaa040.

185. Zhang X., Dai B., Zhang B., Wang Z. Vitamin A and risk of cervical cancer: a meta-analysis // Gynecol.Oncol. - 2012. - Vol. 124, № 2. - P. 366-373.

186. Zhu S., Lee J.S., Guo F., Shin J., Perez-Atayde A.R., Kutok J.L., Rodig S.J. et al. Activated ALK collaborates with MYCN in neuroblastoma pathogenesis // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 21, № 3. - P. 362-373.