Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Копосов, Павел Валентинович

• Копосов, Павел Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Копосов, Павел Валентинович

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Профилактика и лечение основных патологических 88 синдромов, индуцированных цитостатическим лечением

Глава IV. Клинические проблемы цитостатической терапии, 153 требующие междисциплинарного подхода

Глава V. Обоснование необходимости психологического 183 консультирования пациентов, как неотъемлемой части сопроводительного лечения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей»

Даже поверхностный анализ истории использования цитостатической терапии с момента первых наблюдений лимфопении с последующей гипоплазией красного костного мозга после отравления горчичным газом и первых попыток целенаправленного использования этого эффекта для лечения лимфопролиферативных состояний [Rhoads С., 1946; Karnofsky D., 1958] до формирования фундаментальных представлений о действии основных фармакологических групп препаратов, используемых для лечения неопластических заболеваний [Wiemlann МС, Calabresi Р., 1985] и разработки высокоэффективных схем цитостатической терапии [5, 16, 19, 20, 32, 34, 41, 46, 48, 307] приводит к выводу о наличии устойчивой тенденции к- постепенному переносу накопленного в области онкологии опыта применения этих препаратов на прочие классы заболеваний, в процессах саногенеза которых необходимо, по современным представлениям, усилить иммуносупрессию. Причем, детский и юношеский возраст традиционно [13, 17, 18, 32, 122, 223] является наиболее перспективным с точки зрения отработки новых схем терапии многих заболеваний, что обусловлено особенностями становления процессов иммунологического контроля и — в немалой степени — лучшим прогнозом.

В настоящее время, в» педиатрической практике программы цитостатической терапии- применяются при, лечении очень широкого круга заболеваний, входящих, в компетенцию ревматологов, кардиологов, нефрологов, пульмонологов, гематологов и других специалистов [Kliegman R. М. et al., 2007 [233]]. Вместе с тем, надо признать, что до сих пор в клинической- педиатрии показания к назначению цитостатиков и сами программы терапии детализированы значительно меньше в отличие от онкологии, где в настоящее время несколько десятков программ цитостатической химиотерапии имеют показания и программы, основанные, как правило, на результатах многоцентровых международных исследований. В значительной мере, результатом такой детализации явилось и введение с 90-х годов прошлого века раздела «Сопроводительное лечение» («Supportive drugs») в качестве декретированного направления разработки программ терапии онкологических заболеваний [Eckhardt S., 2006], весьма востребованного в терапии онкологических заболеваний взрослых и онкогематологических заболеваний у детей, но практически не разработанного для поддержки цитостатических программ терапии солидных опухолей у детей.

Вместе с тем, хорошо известно, что при солидных опухолях у детей химиотерапия является ключевым элементом лечения. В последние десятилетия в экономически развитых странах удалось добиться перелома в диагностике и лечении злокачественных опухолей у детей: из фатальной рак превратился в курабельную патологию [9, 14, 18, 38, 39, 49, 95, 157, 175, 178, 216, 290]. Химиотерапия, как метод высокоэффективного лечения многих опухолей у большинства опухолей у детей, занимает в настоящее время лидирующее место в лечении абсолютного большинства злокачественных новообразований [39, 58, 59, 61, 65, 76, 122, 147, 215, 278]. Комплекс мер, способствующих удовлетворительной переносимости химиотерапии, получивший название сопроводительного лечения [10, 11, 36j 59, 199, 216], в существенной степени обеспечил прогресс в терапии онкологических заболеваний.

Как известно, химиотерапия' наряду с цитопатическим действием на опухолевую* пролиферацию оказывает также повреждающее действие и на нормальные ткани организма, нарушая его гомеостаз, физиологическое взаимодействие органов и систем [13, 55, 129]. Дозо-лимитирующими факторами в переносимости цитостатического лечения являются различные степени толерантности физиологических тканей и систем организма [17, 152, 198, 199, 205, 283, 289, 302]. Таким образом, искусство проведения цитостатического лечения связано, в первую очередь, не только с формальным соблюдением режима введения цитостатиков в организм больного, сколько с возможностью профилактики и лечения острых и отсроченных осложнений химиотерапии, т.е. с проведением сопроводительного лечения. Прогресс в химиотерапии детей, больных раком, состоит наряду с внедрением интенсивных схем цитостатического лечения, в предотвращении и коррекции доз о лимитирующих факторов, являющихся неизбежным следствием химиотерапии. Сопроводительное лечение является интегральным дополнением и неотъемлемой частью современных программ и протоколов лечения различных нозологических форм. Основными разделами сопроводительного лечения являются: профилактика инфекционных осложнений; лечение инфекционных осложнений в периоде цитостатически индуцированной аплазии кроветворения; коррекция электролитных нарушений во время цитостатического и антибактериального лечения; трансфузионная и заместительная терапия компонентами крови; профилактика и лечение тошноты и рвоты, кардиотоксичности, нейро нефро и уро-токсичностей, легочной токсичности, других видов органной токсичности, индуцированных химиотерапией; энтеральное питание; проведение целенаправленного психологического консультирования пациентов,и их родителей-[3, 21, 22, 28,.45, 50, 118; 144, 188, 199; 216, 279]. Комплексное лечение детей, страдающих злокачественными новообразованиями, системными заболеваниями требует возможности диагностики и лечения1 специфических неотложных состояний, при которых наряду с проведением реанимационных мероприятий, требуется либо назначение химиотерапии, либо лечение ее осложнений [28, 44, 153, 199, 205, 237, 299].

В настоящее время при выборе программ сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей приходится ориентироваться на опыт иностранных специалистов. В сентябре 2009 года при запросе по ключевым словам «supportive treatment polychemotherapy children" поисковый сервер Google предоставлял 86800 ссылок, при запросе по ключевым словам «сопроводительное лечение полихимиотерапия дети» -193 ссылки. В отечественной практике вопросы объемов сопроводительного лечения при химиотерапии солидных опухолей в большей степени носят характер спорадических публикаций по отдельным разделам сопроводительного лечения и, в основном, при гемобластозах. Они преимущественно касаются гематологической токсичности, инфекционных осложнений в периоде нейтропении, индуцированных химиотерапией. Недостаточно освещены и научно проработаны основы проведения сопроводительной терапии, систематизация специфических неотложных состояний у детей, страдающих раком, меры профилактики органной негематологической токсичности.

Химиотерапия, как вид цитопатического и иммуносупрессивного воздействия, широко используемого в лечении широкого спектра заболеваний- у детей, нуждается в разработке научно обоснованной модели профилактики и лечения ее осложнений, могущей быть эталоном как для специалистов в- области детской онкологии, так и для специалистов в других областях педиатрии.

Цель работы: Разработка научно-методических основ оптимизации программ профилактики, ранней диагностики и поэтапного сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии на модели солидных злокачественных опухолей у детей.

Задачи:

1. Оценить эффективность профилактики тошноты и рвоты при использовании высокоэметогенных режимов химиотерапии солидных опухолей у детей, обосновать оптимальный режим антиэметогенного воздействия.

2. Изучить кардиотоксическое действие различных режимов назначения антрациклиновых антибиотиков, оценить раннюю и отсроченную кардиотоксичность нового класса антрациклиновых антибиотиков - эпирубицина гидрохлорида.

3. Изучить развитие реакций гиперчувствительности на примере анафилактогенного цитостатического препарата блеомицина гидрохлорида.

4. Обосновать критерии клинических проявлений, профилактики и лечения легочной токсичности на примере "блеомицинового" легкого.

5. Провести анализ фармакокинетики сублетальных доз метотрексата при химиотерапии опухолей центральной нервной системы у детей и выявить закономерности, способствующие удовлетворительной переносимости этого высокотехнологичного лечения.

6. Обобщить научно-обоснованные подходы при неотложных состояниях в детской онкологической практике: развития периферической вегетативной нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, проведения циторедуктивной химиотерапии при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью.

7. Изучить факторы, способствующие повышению токсичности высоких доз цисплатина при остеосаркоме и определить подходы к ее профилактике.

8. Оценить показания и эффективность трансфузионной терапии эритроцитарной массы и концентрата тромбоцитов, разработать алгоритм проведения трансфузионной терапии.

9. Рассмотреть наиболее частое осложнение химиотерапии -фебрильную нейтропению - с точки зрения минимальных объемов диагностических вмешательств без учета общеизвестной и общепринятой в настоящее время лечебной тактики.

10. Обобщить опыт психологического консультирования как неотъемлемой части сопроводительного лечения в детской онкологической практике.

Научная новизна и практическая значимость работы

На основании обобщения большого клинического материала впервые в клинической педиатрии и детской онкологии:

1. выявлено, что наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном; впервые рассчитан кумулятивный эффект этой комбинации;

2. выявлено, что профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, лучше всего обеспечивается назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов;

3. выявлено, что эпирубицин гидрохлорид в кумулятивной дозе 450-600 мг/м , значимо более безопасен в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии по сравнению с доксорубицином

4. определена вероятность развития реакции анафилактического типа при назначении блеомицина и установлено, наличие такой реакции не является противопоказанием для продолжения курса блеомицина при назначение гипосенсибилизирующих средств,

5. определена кумулятивная доза риска развития интерстициального пульмонита и легочного фиброза при назначении блеомицина ребенку,

6. установлена возрастная динамика клиренса метотрексата, назначенного в сублетальных дозах;

7. детально описан синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и определена вероятность его развития при полихимиотерапии;

8. определены вероятность развития вегетативной периферической нейропатии при нейробластоме, вероятность выявления рентгенологических изменений в органах грудной полости при фебрильной нейтропении по ходу проведения химиотерапии и впервые оценена необходимость и эффективность трансфузии концентрата тромбоцитов при миелотоксической химиотерапии;

9. с помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации. Практическая значимость, работы определяется тем, что накопленный опыт по профилактике и лечению ранних и отсроченных осложнений химиотерапии позволил внедрить к клиническую педиатрию и детскую онкологию научно-обоснованное этапное сопроводительное лечение, в зависимости от вида предполагаемого цитостатического лечения. Выявленные закономерности на модели профилактического лечения осложнений химиотерапии солидных опухолей можно использовать в качестве эталона и при других заболеваниях у детей, требующих цитостатического и иммуносупрессивного воздействия. Обобщены проблемы системной токсичности в разрезе нозологических форм и конкретного вида цитостатического воздействия, фармакокинетических параметров, на организм ребенка. Рассмотрены организационные вопросы междисциплинарного характера по оптимизации оказания высокотехнологичной медицинской помощи детям в условиях детской многопрофильной больницы.

Положения, выносимые на защиту

В качестве научно-методических основ оптимизации программ профилактики, ранней диагностики и поэтапного сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии на защиту выносятся:

1. результаты ретроспективного анализа технологии лечения сублетальными дозами метотрексата и применения различных схем сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей и разработанные на его основе принципы формирования комплекса мероприятий по профилактике и лечению негематологической токсичности при программной полихимиотерапии солидных опухолей у детей, в частности: тошноты и рвоты, индуцированных высокоэметогенной химиотерапией, кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков, нефро- и уро- токсичности алкилирующих цитостатиков; включая цисплатин, нейротоксичности цитостатиков, реакции гиперчувствительности, легочной токсичности;

2. клинико-лабораторные описания, и основанные на них способы ранней диагностики редко встречающихся- в педиатрии специфических неотложных состояний, входящих в группу серьезных побочных эффектов цитостатической терапии - синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, синдрома компрессии органов средостения, - а также методы терапии паралитического илеуса, индуцированного винкаалкалоидами;

3. разработанные в ходе выполнения работы организационно-методические аспекты междисциплинарного взаимодействия при обеспечении непрерывности сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии в условиях педиатрического стационара;

4. научно-методическое обоснование применения психологического консультирования в комплексе методов сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей.

В данной работе обобщен опыт проведения сопроводительного лечения при химиотерапии солидных опухолей у детей, тех мер, без которых проведение химиотерапии при лечении рака у детей, становится фатальным занятием. В связи с отсутствием обобщающих работ по профилактике и лечению осложнений при химиотерапии солидных опухолей, в работе рассмотрены исключительно указанные аспекты. Отдельно рассмотрены вопросы специфического ургентного состояния в детской онкологии — синдрома компрессии верхней полой вены опухолью переднего средостения и лечебно-диагностические подходы при данном критическом состоянии. Вопросы инфекционных осложнений в цитостатическим периоде, опубликованные в десятках научных трудах, в данной работе не представлены, за исключением рассмотрения проблемы объемов диагностических вмешательств при» фебрильной нейтропении. В работе так же представлен наш опыт междисциплинарного взаимодействия при оказании высокотехнологичной, медицинской помощи.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Копосов, Павел Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном. Антиэметогенный потенциал каждого из рассмотренных препаратов в отдельности (дексаметазона и гранисетрона) на 20% ниже их сочетания. Профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, обеспечиваются назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов.

2. Не выявлено зависимости между электрокардиографическими нарушениями ритма, проводимости и контрактильной способностью миокарда, размерами полости левого желудочка в процессе и по окончании химиотерапии с использованием эпирубицина гидрохлорида в кумулятивной дозе 450-600 мг/м2, что говорит о его высоком профиле безопасности в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии в эквивалентных доксорубицину дозах.

3. Реакции анафилактического типа на введение блеомицина наблюдались в 57% случаев, что требовало проведения гипосенсибилизирующих мероприятий, снижающих частоту и выраженность этого осложнения на 50-75%. Отмены блеомицина после развитии анафилактической реакции не требовалось.

4. Легочная токсичность блеомицина проявляется при превышении кумулятивной дозы 200 мг/м и сопровождается интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз. Одновременное или отсроченное с химиотерапией .блеомицином проведение лучевой терапии на область легочных полей, средостения недопустимо.

5. Доминирующим, эффектом, влияющим на фармакокинетику высоких доз метотрексата, является возраст пациента. Анализ л фармакокинетики сублетальных доз метотрексата 5г/м у детей различных возрастных групп показал, что клиренс метотрексата в сыворотке крови снижался у детей в возрасте старше 10 лет в сравнении с детьми более

2 ^ раннего возраста (6,6/час/м против 10,1/час/м*"). Этим объясняется удовлетворительная толерантность к метотрексату у детей раннего возраста.

6. Во время химиотерапевтического лечения солидных опухолей развивались специфические неотложные состояния, требующие междисциплинарного взаимодействия, а именно:

• развитие вегетативной периферической нейропатии вплоть до развития паралитического илеуса наблюдалось у 61,7% пациентов с нейробластомой;

• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона во время полихимиотерапии и в период септических осложнений наблюдался в 6,9% случаях;

• циторедуктивная химиотерапия при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью у 11 больных, позволившая: прижизненно верифицировать морфологический диагноз, обеспечить отсутствие послеоперационной летальности, провести отсроченную торакотомию с биопсией опухоли.

7. Недостаточный контроль над рвотой, индуцированной химиотерапией высокими дозами цисплатина (120 мг/м2), приводил к прямо-пропорциональному усилению гематологической токсичности, снижению фильтрационной способности почек и требовал значительного большего объема сопроводительного лечения (лечения фебрильной нейтропении, трансфузий компонентов крови, электролитных нарушений), способствовал отсрочке в проведении очередного этапа лечения.

8. Объективная. потребность» в. трансфузиях концентрата тромбоцитов Bt раннем цитостатическом.периоде зарегистрирована в 11,8% курсах миелотоксичной химиотерапии. Число фебрильных негемолитических реакций при проведении заместительной трансфузионной терапии отмытыми эритроцитами снизилось с 14,2% до 2,5% в сравнении с трансфузией эритроцитарной массы, а аллергических реакций с 8,1% до 1,9%, что позволяет обеспечить более высокий уровень безопасности трансфузионной терапии в период индуцированной аплазии кроветворения.

9. Рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые часы возникновения фебрильной нейтропении, индуцированные химиотерапией, документированы лишь в 4,8% случаях и только у пациентов, имеющих клинические признаки легочного дистресс-синдрома. Проведение рентгенографии органов грудной полости в постцитостатическом периоде наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения.

10. С помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для наилучшей профилактики острой тошноты и рвоты у детей, которым проводится высокоэметогенная химиотерапия, целесообразно использовать сочетание блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном, за исключением тех случаев, когда назначение кортикостероидов противопоказано по сопутствующей или фоновой патологии у больного.

2. Рекомендуем регистрировать ЭКГ до и после каждого курса лечения. Уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или начинающаяся аритмия (обычно временная и обратимая) не обязательно являются абсолютными показаниями к прерыванию лечения эпирубицином. Преходящее снижение вольтажа QRS-комплекса может быть следствием электролитных нарушений, анемии, нарушения реологических свойств крови, септицемии, неизбежно сопровождающих химиотерапию у детей. Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, проявляется стойким снижением вольтажа QRS, удлинением систолического интервала. Контроль функции сердечной мышцы на предмет развития антрациклиновой кардиомиопати следует проводить неинвазивными методами (ЭхоКГ) до начала химиотерапии и перед каждым введением антрациклиновых антибиотиков с оценкой объема полостей сердца, фракции выброса левого желудочка и контрактильной способности миокарда. Превосходящий профиль безопасности эпирубицина в эквивалентных доксорубицину дозах следует использовать для интенсификации химиотерапии у пациентов высокого прогностического риска по опухолевому процессу.

3. Профилактика нефротоксичности цисплатина и прочих видов токсичности, в первую очередь гематологической, напрямую зависит от контроля над тошнотой и рвотой. Эффективный контроль эметогенного действия высоких доз цисплатина и ранних проявлений нефротоксичности значительно уменьшает объем сопроводительного лечения, способствует своевременности проведения этапов лечения.

4. Эффективных методов лечения блеомициновой токсичности не разработано, а эффективная профилактика повреждения блеомицином эндотелия капилляров легких у детей до настоящего времени отсутствует. Это диктует необходимость проведения химиотерапии блеомицином только в специализированных отделениях врачами, имеющим опыт проведения химиотерапии блеомицином. Для профилактики реакции гиперчувствительности на введение блеомицина необходимо проведение гипосенсибилизирующих мероприятий непосредственно перед введением цитостатиков. В состав внутривенной премедикации должны включаться антигистаминные препараты и глюкокортикоиды. Тем самым достигается удовлетворительный профилактический эффект на возможную анафилаксию на введение блеомицина.

5. Знание клинической симптоматики вегетативной винкристиновой нейропатии, проявляющейся развитием паралитического илеуса, своевременной оценки комплекса симптомов и правильной интерпретации лабораторных данных одновременно с правильно проведенным посиндромным лечением способствуют благоприятному исходу при данном виде осложнений цитостатического лечения.

6. Проведение химиотерапии сверхвысокими дозами метотрексата требует обязательного фармакокинетического исследования элиминации препарата. Этим обеспечивается лучшая толерантность к высоким дозам метотрексата.

7. При анемии следует проводить заместительную трансфузионную терапию отмытыми эритроцитами, что обеспечивает высокий уровень безопасности трансфузионной1 терапии. Трансфузии концентрата тромбоцитов должны проводиться только по строгим показаниям.

8. Психологическое консультирование стало неотъемлемой частью комплексной проблемы лечения солидных опухолей. Введение психотерапевтичекой работы способствует нивелированию негативного психологического фона в системе «врач-пациент-родители». С целью оптимизации переносимости химиотерапевтического лечения необходимо создать, нормативно утвердить и внедрить работу по психологическому консультированию и проведению психокоррекционной работы с этой категорией пациентов, их родителями. Тесная взаимосвязь врача, среднего медицинского персонала и психолога способствует преодолению кризисных ситуаций, связанных с лечением детей и подростков от раковых опухолей.

9. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии при лечении неопухолевых заболеваний должны предусматривать разработанный комплекс мер по профилактике и лечению осложнений химиотерапии при солидных злокачественных опухолях.

10. Разработанные в ходе исследования конкретные программы профилактики, ранней диагностики и сопроводительной терапии осложнений химиотерапии отдельных видов солидных опухолей, систематизированные в работе, могут быть рекомендованы для поэтапного проведения сопроводительного лечения в зависимости от вида цитостатического воздействия, нозологической формы солидной опухоли и возраста пациента. Использование элементов химиотерапии при лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей должно проводиться педиатрами, имеющими опыт проведения сопроводительного лечения при цитостатической терапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Копосов, Павел Валентинович, 2009 год

1. Аграненко В.А., Масчан А. А., Румянцев А.Г. Принципы трансфузионной терапии в педиатрии. // Педиатрия. 1995. - №2- С. 88-90

2. Алфимов А.Е. Статистика и клинические исследования в онкологической практике: в сб.науч.тр. 7-я ежегодная онкологическая конференция// М.2003.-С.11-16.

3. Амон Г. Психосоматическая терапия.// пер. с англ.яз. СПБ: Речь 2000г. -321 с.

4. Анастази А., Урбина С. Психологическое тестирование //пер. с англ. СПб.:Питер, 2002.- 320 с.

5. Белогурова М.Б.//Детская онкология: рук. для врачей/под ред. Белогуровой М.Б.// СПб.: СпецЛит 2002. 237с.

6. Белопасов В.В. //Нейроонкология детского возраста. Астрахань.-АГМА 2002.-188с.

7. Виноградова Е.Ю., Раевский С.О., Колосов П.В. Психологическая работа с детьми и подростками, страдающими злокачественными опухолями // Детская онкология 2004. №2Электронный ресурс. -разд. 4.8. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

8. Володин Б.Н., Володина Л.Н., Кузнецов А.В. Современное состояние психоонкологии // Личность в современных исследованиях: сб. науч. тр. Рязань, 1997.- Вып.З.- С. 98-102

9. Гематология/онкология детского возраста. Том 4 // под ред. Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В: //М.:Медпрактика М 2004. 792 с.

10. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей//М.Медицина 1982. -224с.

11. Гершанович М.Л., Пайкин М.Д. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях// М.: Медицина, 1986, 287с.

12. Гиндикин. В. Лексикон-малой*психиатрии. М. Крон-пресс. 1997.-221с.

13. Голиков^ С.Н. Общие механизмы токсического действия.// Л.: Медицина.- 1986.- 279с.

14. Детская онкология: Дурнов-Л-.А и др.// М.Медицина 2002.- 607 с.