Ранняя диагностика и тактика ведения новорожденных детей с гипераммониемией различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соколова Екатерина Владимировна

• Соколова Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Соколова Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика нозологии

1.2. Наследственные болезни обмена веществ, ассоциированные с гипераммониемией

1.3. Транзиторная гипераммониемия

1.4. Методы исследования уровня аммиака в крови

1.5. Маркеры наследственных болезней обмена, ассоциированных с гипераммониемией

1.6. Принципы метаболической коррекции гипераммониемии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.3. Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика новорожденных различного гестационного возраста с транзиторной гипераммониемией

3.2. Транзиторная гипераммониемия у доношенных новорожденных, перенесших среднетяжелую и тяжелую асфиксию в родах

3.3. Наследственные болезни обмена веществ с неонатальной манифестацией

3.3.1. Нарушения обмена цикла мочевины

3.3.2. Органические ацидурии

3.3.3. Дефекты митохондриального в-окисления жирных кислот

3.3.4. Митохондриальные нарушения

3.4. Клинико-лабораторные проявления НБО при неонатальной и более поздних формах манифестации на примере заболевания из группы нарушений цикла мочевины

3.5 Алгоритм диагностики и тактика ведения пациентов с неонатальной гипераммониемией

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика и тактика ведения новорожденных детей с гипераммониемией различной этиологии»

Актуальность темы исследования

Неонатальная гипераммониемия (ГА) - это состояние, характеризующееся повышенным содержанием аммиака (NH3) в крови новорожденного, являющееся следствием некоторых наследственных болезней обмена (НБО) или возникающее на фоне тяжелой перинатальной патологии (Mayatepek E., 2017; Ni B., 2022) Независимо от причины, повышение уровня аммиака в крови может стать жизнеугро-жающим, а также привести к необратимому поражению клеток головного мозга и других органов (Eminoglu F., 2022). Без проведения своевременной коррекции ги-пераммониемия является риском развития полиорганной недостаточности и летального исхода (Enns G., 2005; Ozanne B., 2012).

На сегодняшний день в литературных источниках отсутствуют обобщенные данные о распространённости ГА у новорожденных детей различного гестацион-ного возраста, что связано с ограничением доступных методов диагностики концентрации аммиака в крови во многих регионах Российской Федерации, а также молниеносным течением заболеваний, сопровождающихся гипераммониемией, прогрессивным развитием необратимых процессов в организме, приводящих к летальному исходу до момента её диагностики.

Аммиак является конечным продуктом обмена азотсодержащих соединений в организме, который преимущественно образуется в результате катаболизма аминокислот, нуклеотидов, азотистых компонентов липидов и углеводов, а также дез-аминирования биогенных аминов. В норме аммиак обезвреживается путем превращения в нетоксичную мочевину в орнитиновом цикле (цикл Кребса - Гензелейта, цикл мочевины), осуществляемого преимущественно гепатоцитами (Северин Е., 2011). В высокой концентрации данное вещество обладает чрезвычайным нейро- и цитотоксическим эффектом (Jalan R., 2016). Степень тяжести токсико-метаболиче-ского повреждения центральной нервной системы (ЦНС) и других систем организма коррелирует не только с уровнем аммиака в крови, но и с продолжительностью ГА (Dasarathy S., 2017).

Своевременное выявление ГА имеет ключевое значение для неврологического статуса ребенка, и нередко определяет прогноз жизни (Eminoglu F., 2022).

Клинические проявления НБО не всегда специфичны, что обусловлено наличием большого количества гено- и фенокопий заболеваний и затрудняет раннюю дифференциальную диагностику между различными группами нарушений обмена веществ (Green N. S., 2006). Для многих НБО гипераммониемия является важным лабораторным маркером, позволяющим заподозрить заболевание на ранних сроках, до развития метаболического криза (Häberle J., 2013). Метаболический криз является критическим, жизнеугрожающим состоянием, развившимся на фоне декомпенсации обмена веществ в организме и приводящим к тяжелому поражению ЦНС и полиорганной недостаточности. Для неонатальной формы манифестации НБО характерно молниеносное течение заболевания, сопровождающееся развитием метаболического криза в первые дни жизни, при этом клиническая картина напоминает течение раннего неонатального сепсиса (Полякова С., 2014).

На фоне внедрения расширенного неонатального скрининга крайне важно иметь широкое представление об особенностях клинико-лабораторных проявлений неонатальных форм НБО, ассоциированных с ГА. Несмотря на то, что все НБО являются орфанными заболеваниями, их суммарная частота составляет 1 : 800 - 1 : 2500 новорожденных, что заслуживает особого внимания специалистов (Jeanmonod R., 2024; Mak C., 2013).

Неонатальная ГА может носить транзиторный характер и быть ассоциированной с тяжелыми состояниями в перинатальном периоде, такими как: недоношенность и экстремально низкая масса тела (ЭНМТ), асфиксия, неонатальные судороги, шунтирование крови через венозный проток, в обход печени, инфекционный процесс, вызванный уреаза-продуцирующими микроорганизмами, сепсис, почечная или печёночная недостаточность, синдром полиорганной недостаточности (СПОН) и прием препаратов вальпроевой кислоты (Ni В., 2022). На фоне усовершенствования технологий выхаживания и лечения новорожденных детей отмечается повышение выживаемости, тем не менее проблема перинатальных поражений ЦНС остается чрезвычайно актуальной. Неонатальная ГА может стать причиной

токсико-метаболического поражения клеток головного мозга, при этом транзитор-ная ГА имеет клиническую значимость наравне с НБО, поскольку показатели аммиака в крови могут значительно превышать норму (Chung M., 2005; Ozanne B., 2012). Вместе с тем остается открытым вопрос о совокупности факторов, ассоциированных с развитием транзиторной ГА у новорожденных детей. Кроме того, у детей с перенесенной транзиторной ГА описаны случаи нарушения нервно-психического развития в виде задержки формирования речи, интеллекта и моторных навыков (Колчина А., 2023).

Клинические признаки ГА у новорожденных неспецифичны. Первыми симптомами являются неврологические нарушения различной степени тяжести в сочетании с отказом от кормления или эпизодами срыгивания. Вместе с тем нередко отмечается прогрессивное нарастание патологической симптоматики вплоть до комы и СПОН (Bachmann C., 2011, Eminoglu F., 2022;). При высокой концентрации аммиака в клетках головного мозга развивается каскад биохимических реакций, приводящий к повреждению и гибели астроцитов и микроглии, отеку головного мозга, а токсико-метаболическое поражение ЦНС, ассоциированное с гипераммо-ниемией, имеет необратимый характер (Butterworth R., 1998; Monfort P. 2002). Несмотря на разработанные рекомендации по метаболической коррекции ГА у детей (Haberle J.,2012), а также методы патогенетической терапии многих форм НБО (Ку-цев С. и др., 2023), алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, ассоциированных с ГА не оптимизирован для новорожденных детей. Также в настоящее время не сформирована общепринятая тактика ведения новорожденных с ГА, направленная на своевременное выявление её причины и определяющая дальнейшую маршрутизацию пациентов в зависимости от этиологии данного состояния.

Таким образом ГА является состоянием, поддающимся метаболической коррекции, а для многих НБО, проявляющихся ГА, разработаны патогенетические методы лечения, однако эффективность зависит от сроков начала терапии. Своевременно начатое лечение позволяет не только сохранить жизнь ребенка, но также предупредить развитие метаболического криза, тяжелых и необратимых неврологических последствий и снизить риск инвалидизации (Eminoglu F.,2022; Haberle J.,

2012). Вышеперечисленное определяет исключительную важность ранней диагностики заболеваний, ассоциированных с ГА у новорожденных детей.

Раннее выявление пациентов с тяжелыми формами НБО с неонатальной манифестацией и фульминантным течением определяет возможности и необходимость проведения молекулярно-генетического обследования, а подтвержденный диагноз позволяет выполнить медико-генетическую консультацию семьи, определить риски повторного рождения больного ребенка, а также осуществить предим-плантационную или пренатальную диагностику (Айламазян Э., 2007).

Из вышеизложенного следует, что ранняя диагностика заболеваний, ассоциированных с неонатальной ГА, является важной и актуальной проблемой, решение которой позволит поставить диагноз до развития тяжелых и необратимых последствий, определить необходимость проведения дополнительных исследований для пациента и его семьи, своевременно начать патогенетическую терапию, что, несомненно улучшит прогноз.

Степень разработанности темы исследования

Первое наследственное нарушение метаболизма было диагностировано в 1902 г (Garrod A.,1902), на сегодняшний день известно более 1000 различных форм НБО (Illsinger S., 2010), а с каждым годом их численность растет из-за описания новых клинических проявлений и открытия новых вариантов мутаций в различных генах (Saudubray J., 2012).

В настоящее время разработаны клинические рекомендации по лечению детей с НБО, однако в большинстве случаев они не адаптированы для новорожденных (Haberle J., 2012). Вместе с тем многие лекарственные препараты, рекомендованные к применению с целью метаболической коррекции в зарубежных протоколах, не зарегистрированы на территории Российской Федерации.

Транзиторная ГА у недоношенных новорожденных впервые была описана в 1978 г. R. Ballard и соавт., а в 1979 г. R. Goldberg и соавт. предположили, что транзиторная ГА ассоциирована с перинатальной асфиксией. Также отмечались случаи повышения уровня аммиака в крови при такой перинатальной патологии как: судо-

роги (Ni B., 2022), наличие портосистемных шунтов (Hoover W., 2008), при почечной и печеночной недостаточности (Chung, M., 2005), инфицировании уреаза-про-дуцирующими микроорганизмами и сепсисе (McEwan Р., 2001), СПОН (Ozanne B., 2012), а также при проведении терапии некоторыми лекарственными препаратами, такими как вальпроевая кислота, глюкокортикоиды и другие (Colomer B., 2013). На сегодняшний день проведен ряд исследований у детей старшего возраста и взрослых, находящихся под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), посвященных исследованию уровня аммиака в крови. Yao Z. P. и со-авт. (2020) описали, что у 73% пациентов в критических состояниях была выявлена ГА, не ассоциированная с НБО и патологией печени, при этом отмечалась корреляция между уровнем аммиака в крови и показателем летальности. Ozanne B. и со-авт (2012) выявили, что повышение уровня аммиака в крови > 200 мкмоль/л увеличивает риск летального исхода в 5 раз среди детей с печеночной недостаточностью. Li Y (2022) также провели исследование у взрослых, наблюдающихся в ОРИТ, которое демонстрирует, что развитие ГА на фоне тяжелых заболеваний является неблагоприятным прогностическим критерием. Вместе с тем, у новорожденных в критических состояниях исследование уровня аммиака в крови проводится крайне редко, что обуславливает отсутствие информации о частоте транзиторной ГА у данной группы пациентов. Известно, что аммиак оказывает неблагоприятное воздействие на ЦНС (Monfort P., 2002; Hindfelt B., 1971; McEwan P., 2001; Dasarathy S., 2017) при исследовании исходов у детей с НБО выявлено, что повышение уровня аммиака в крови выше 300 мкмоль/л увеличивает показатель летальности и риск тяжелых неврологических нарушений, а значение аммиака выше 480 мкмоль/л в большинстве случаев приводит к неблагоприятному исходу (Burlina A., 2023). В исследовании, проведенном Колчиной А. Н. (2023 г.) выявлено, что при повышении уровня аммиака в крови выше 267,2 мкмоль/л отмечается высокий риск развития комы и тяжелого неврологического дефицита в последующем.

С 2023 года в Российской Федерации внедрена программа расширенного нео-натального скрининга на 36 наследственных заболеваний, большинство из которых

относятся к группе НБО (Куцев С., 2023). Целью данной программы является раннее выявление наследственных заболеваний и оказание адекватной медицинской помощи детям с выявленными нарушениями. Проведение данного исследования обеспечивается технологией тандемной масс-спектрометрии (ТМС, Tandem Mass Spectrometry). Однако не для всех заболеваний чувствительность и специфичность ТМС одинаково высока. При некоторых заболеваниях в неонатальном периоде могут отсутствовать значимые лабораторные изменения в спектре специфичных метаболитов. Изменение концентрации аминокислот не всегда является высокоспецифичным поскольку может выявляться у недоношенных детей, при иных заболеваниях печени, воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, на фоне терапии лекарственными препаратами, а также у пациентов, длительно получающих парентеральное питание (Куцев С., 2023; Janzen N., 2013; la Marca, 2007). При некоторых НБО повышение концентрации специфических метаболитов может наблюдаться только во время метаболического криза (Zytkovicz T., 2001). Вместе с тем выявление ГА в сочетании с клинико-лабораторным симптомокомплексом является критерием оценки для формирования группы повышенного риска НБО (Mayatepek E., 2017; Колчина А., 2023), что определяет необходимость проведения дополнительного обследования: исследование спектра органических кислот в моче методом газовой хроматографии (Hampe M.,2017), а также высокопроизводительного параллельного секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) нового поколения (new generation sequencing, NGS) (Померанцева Е., 2022). В настоящее время в большинстве случаев, при неонатальной форме манифестации НБО, характер заболевания имеет фульминантный характер с высоким риском летальных исходов, что определяет исключительную важность своевременной диагностики и раннего начала патогенетической терапии.

Разработанные для различных групп врожденных метаболических нарушений методы метаболической коррекции, показали свою эффективность [Печатни-кова Н., 2017; Saudubray J., 2012). Таким образом, своевременное начало патогенетической терапии НБО у новорожденных может способствовать снижению уровня смертности и инвалидизации детей с данными заболеваниями.

Вышесказанное определяет цель настоящего исследования и подчеркивает перспективность изучаемой темы по выявлению критериев для ранней диагностики заболеваний, ассоциированных с неонатальной ГА, и разработке тактики ведения новорожденных с данной патологией.

Цель исследования

Оптимизировать диагностику заболеваний, ассоциированных с неонатальной гипераммониемией с целью повышения эффективности их лечения.

Задачи исследования

1. Изучить перинатальные факторы, способствующие развитию транзитор-ной гипераммониемии у новорожденных детей различного гестационного возраста.

2. Определить частоту развития транзиторной гипераммониемии у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии, изучить её клинические проявления, а также провести оценку отдаленных неврологических исходов у детей раннего возраста.

3. Охарактеризовать особенности клинико-лабораторных проявлений наследственных болезней обмена веществ, ассоциированных с гипераммониемией в неонатальном периоде.

4. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений заболевания из группы нарушений цикла мочевины в зависимости от сроков манифестации.

5. Оптимизировать и внедрить в клиническую практику алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, ассоциированных с неонатальной гипераммо-ниемией и разработать тактику ведения новорожденных с данным состоянием.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка спектра патологических состояний, ассоциированных с развитием транзиторной ГА у новорожденных. Установлено, что транзиторная ГА в большинстве случаев является полиэтиологическим состоянием, развивающимся на фоне тяжелой перинатальной патологии. Выявлены ранее не описанные перинатальные факторы, ассоциированные с развитием ГА.

Определена частота развития ГА среди доношенных новорожденных с перенесенной среднетяжелой и тяжелой асфиксией. Проведена оценка взаимосвязи между наличием гипераммониемии и степенью гипоксически-ишемической энцефалопатии вследствие перенесенной асфиксии. Научно обосновано, что у детей, родившихся в состоянии асфиксии при развитии ГА отмечался более тяжелый неврологический дефицит на момент первичного осмотра по сравнению с группой контроля, а при изучении отдаленных неврологических исходов установлено, что у детей с перенесенной неонатальной ГА чаще развивались признаки мануальной диспраксии и задержка развития экспрессивной речи.

У детей с неонатальной формой манифестации НБО, ассоциированных с ГА определены критерии ранней дифференциальной диагностики между основными группами заболеваний, основанные на анализе ключевых клинико-лабораторных проявлений в момент манифестации. Вместе с тем выявлено, что при развитии метаболического криза клинико-лабораторные проявления заболевания имеют неспецифичный характер и соответствуют течению синдрома полиорганной недостаточности.

Выявлены и научно обоснованы различия между клиническими проявлениями и исходами при неонатальной и более поздними формами манифестации НБО из группы нарушений цикла мочевины (недостаточность орнитин-транскарбамилазы).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Определены наиболее часто встречающиеся факторы, ассоциированные с развитием ГА у доношенных и недоношенных новорожденных, в том числе ранее не описанные.

Методом статистического анализа номинальных данных с использованием хи-квадрата Пирсона и точного критерия Фишера определена значимость влияния ГА на неврологический статус ребенка в неонатальном периоде и выявлены неблагоприятные отдалённые неврологические исходы у детей с перенесенной транзи-торной ГА.

Определены ранние клинико-лабораторные проявления основных групп НБО, сопровождающихся ГА при неонатальной форме манифестации.

На основании полученных данных разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритм ранней дифференциальной диагностики заболеваний, ассоциированных с ГА у новорожденных и тактика ведения детей с неонатальной ГА.

Подготовлены методические рекомендации по диагностике и ведению новорожденных детей с гипераммониемией различной этиологии для практикующих врачей.

Методология и методы исследования

Методологической основой для проведения настоящего исследования стали работы зарубежных и отечественных авторов по данной теме исследования. Объектом исследования являлись доношенные и недоношенные новорожденные с ГА различной этиологии. При проведении исследования использованы клинико-анам-нестические и лабораторно-инструментальные методы. В исследование было включено 157 новорожденных с диагностированной гипераммониемией, в группу сравнения в задаче № 2 было включено 50 новорожденных без гипераммониемии, в группу сравнения в задаче № 4 было включено 19 детей с младенческой и поздней формой манифестации НБО. Обработка результатов осуществлялась с помощью методов математической статистики. Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы IBM SPSS Statistics v.26.0. полученные результаты систематизированы, изложены в главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации.

Данное клиническое исследование было одобрено Комиссией по этике биомедицинских исследований (протоколом № 3 от 13 апреля 2023 года), утверждено в ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В. И. Кулакова» Минздрава России на Ученом совете 30 мая 2023 года (протоколом № 3).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие транзиторной ГА у новорожденных детей может быть связано как с ранее описанными, так и с неописанными перинатальными факторами, среди которых: персистирующая легочная гипертензия, внутрижелудочковое кровоизлияние 2-3-й степени, перинатальный ишемический инсульт, врожденный гиперинсу-линизм и врожденная кардиомиопатия. В большинстве случаев (88%) транзиторная

гипераммониемия у новорожденных является полиэтиологическим состоянием. Частота развития транзиторной ГА у доношенных новорожденных, перенесших среднетяжелую и тяжелую асфиксию при рождении и потребовавших проведения терапевтической гипотермии, составила 35,8%, у большинства из них (86%) манифестация отмечалась в первые 24 часа жизни. В спектре неврологических симптомов у новорожденных с ГА по сравнению с группой сравнения достоверно чаще (р < 0,05) отмечалось выраженное снижение или отсутствие двигательной активности (ОШ = 1,57) и угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (ОШ = 5,0), значимо чаще (р < 0,05) выявлялись отдаленные неврологические нарушения в виде признаков мануальной диспраксии (ОШ = 9,9) и задержки развития экспрессивной речи (ОШ = 16,2).

2. Ранними признаками наследственных болезней обмена, ассоциированных с гипераммониемией являются синдром угнетения ЦНС, нарушение вскармливания или рвота в сочетании с: а) развитием дыхательной недостаточности, признаками респираторного алкалоза и изменениями в спектре аминокислот и ацилкарни-тинов в крови и спектре органических кислот в моче с вероятностью 56% и 73,5% соответственно - для заболеваний из группы нарушений цикла мочевины; б) метаболическим лактат-ацидозом, наличием кетоновых тел в моче и специфическим запахом от ребенка, наличием изменений в спектре аминокислот в крови и спектре органических кислот в моче - для заболеваний из группы органических ацидурий; в) нарушением ритма сердца/асистолией, смешанным лактат-ацидозом, гипокето-тической гипогликемией, повышением трансаминаз и креатинфосфокиназы и изменениями в спектре аминокислот и ацилкарнитинов в крови - для заболеваний из группы дефектов митохондриального в-окисления жирных кислот; г) стойким метаболическим ацидозом, лактатемией и неспецифичными изменениями в спектре аминокислот и ацилкарнитинов в крови и спектре органических кислот в моче -для митохондриальных заболеваний.

3. У детей с неонатальной формой манифестации недостаточности орнитин-транскарбамилазы в спектре клинических проявлений преобладали жизнеугрожа-

ющие неврологические нарушения: судороги (ОШ = 3,4) и кома (ОШ =30) в сочетании с развитием синдрома полиорганной недостаточности (ОШ = 5,4) и высокая частота летальных исходов (ОШ = 8,8). У детей с младенческой и поздней формой манифестации в спектре клинических проявлений преобладали нежизнеугрожаю-щие неврологические нарушения в сочетании с патологией печени.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов данного исследования подтверждается количеством пациентов, включенных в исследование (226), использованием высокотехнологичных методов лабораторной и инструментальной диагностики, в том числе мо-лекулярно-генетических методов исследования, а также современными методами статистической обработки данных.

Основные результаты исследования, проведенного в рамках данной диссертации, были доложены и представлены на XIV, XV, XVI и XVII Всероссийских образовательных конгрессах «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатоло-гии» (Москва, 2021, 2022, 2023, 2024), на II Всероссийском научно-образовательном конгрессе «Право на жизнь» (Москва, 2023), IX Московском Городском Съезде педиатров с межрегиональным и международным участием «Трудный диагноз в педиатрии» (Москва, 2023).

Апробация работы проведена на заседании апробационной комиссии института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. ак. В. И. Кулакова» Минздрава России. Протокол заседания апробационной комиссии института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. ак. В. И. Кулакова» МЗ РФ № 3 от 28 мая 2024 г.

Личный вклад автора

Исследование было организовано и проведено автором, который лично принимал участие в лечебно-диагностических мероприятиях, собирал первичные кли-нико-лабораторные данные, анализировал и интерпретировал полученные результаты. В рамках исследования были проведены ретроспективный анализ медицинской документации и проспективное исследование в соответствии с запланированным планом обследования и наблюдения за детьми. Автор лично принимал участие

в обследовании и лечении детей, включенных в исследование. В целом, автор выполнил полный комплекс работ, связанных с организацией и проведением исследования, включая определение целей и задач, разработку дизайна, сбор данных, анализ и интерпретацию результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.21. Педиатрия; формуле специальности - область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разработку методов диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Результаты исследования соответствуют областям исследования специальности, а именно п. 3 - физиология и патология детей периода новорожденности, раннего, дошкольного и школьного возраста; п. 5 - клиника, диагностика и лечение врожденных и наследственных болезней; п. 6 - внутренние болезни у детей.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты научно-исследовательской работы были внедрены в клиническую практику Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В. И. Кулакова» Минздрава России и отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУ Республики Дагестан «РПЦ им. Омарова С.-М.А.».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья обзорная, индексируемая в международной базе Scopus; 6 научных статей, отражающие основные результаты диссертации: 2 статьи опубликованы в журнале, включенном в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в которых опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 4 статьи в изданиях, индексируемых в международной базе Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 133 источника, из них 18 отечественных и 115 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 23 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общая характеристика нозологии

Неонатальная гипераммониемия - это патологическое состояние, возникающее в периоде новорожденности, характеризующееся повышенным содержанием свободных ионов аммиака в крови > 110 мкмоль/л у доношенных и > 150 мкмоль/л у недоношенных детей [62; 24]. Гипераммониемия является неспецифическим маркером многих НБО, а также может носить транзиторный характер и быть следствием тяжёлой перинатальной патологии или побочным эффектом некоторых лекарственных препаратов [90; 96]. Независимо от причины, повышение уровня аммиака в крови может стать жизнеугрожающим состоянием, приводящим к необратимому токсическому поражению клеток ЦНС и других органов [72]. Без проведения своевременной коррекции цитотоксические свойства аммиака могут способствовать развитию полиорганной недостаточности и, как следствие, летального исхода [50; 68]. Эффективность лечения новорожденных зависит не только от степени повышения концентрации аммиака в крови, но и от длительности ГА, что определяет исключительную важность ранней диагностики и своевременного начала патогенетической терапии [85].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколова Екатерина Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Распоряжение правительства РФ от 09.01.2022 № 1510-р.

2. Клинические рекомендации. Нарушения митохондриального ß-окисления жирных кислот. Год утверждения 2021 / Ассоциация медицинских генетиков; Союз педиатров России; Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов» (РОН). - URL: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy (дата обращения: 11.11.2024).

3. Методические рекомендации. Нарушения цикла образования мочевины. Год утверждения 2022. / Ассоциация медицинских генетиков; Союз педиатров России; Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов» (РОН). - URL: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy (дата обращения: 11.11.2024).

4. Айламазян, Э. К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э. К. Айламазян ; под ред. акад. РАМН, проф. Э. К. Айламазян, чл.-корр. РАМН, проф. В. С. Баранова. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ; 2007. - 416 с. - ISBN 5 - 98322-353-3.

5. Баранов, А. А. Метилмалоновая ацидурия у детей: клинические рекомендации / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, Т. Е. Боровик [и др.]. - DOI 10.15690/pf.v14i4.1757 // Педиатрическая фармакология. - 2017 - № 4 (14). - С. 258-271.

6. Дегтярева, А. В. Наследственные болезни обмена веществ с клинической манифестацией в периоде новорожденности / А. В. Дегтярева, Е. В. Соколова, Н. Л. Печатникова. - DOI 10.33029/9704-7829-5-NNG-2023-1-768 // Неонатология: национальное руководство : в 2 томах / под ред. Н. Н. Володина, Д. Н. Дегтярева - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2023.

- Т. 2. - 768 с.: - ISBN 978-5-9704-7829-5 (т. 2). - (Национальные руководства).

7. Захарова, Е. Ю. Митохондриальные заболевания: руководство для врачей / Е. Ю. Захарова, С. В. Михайлова, Е. А. Николаева, Н. Л. Шеремет. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2024. - 232 с. - ISBN: 978-5-9704-7955-1.

8. Иванов, Д. О. Терапевтическая гипотермия у новорожденных детей. Утвержденные клинические рекомендации. Февраль 2019. / Д. О. Иванов, Н. Н. Володин, О. В. Ионов [и др.] ; Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) ; Российское общество неонатологов (РОН). - URL: http://neonatal22.ru/Protocol/protokol_hypothermia_2019.pdf (дата обращения: 11.11.2024).

9. Колчина, А. Н. Синдром гипераммониемии у новорожденных и детей раннего возраста: клинико-диагностические аспекты и тактика ведения : дис. ... канд. мед. наук : 00.00.00 / Колчина Анастасия Николаевна. - Нижний Новгород, 2023.

10. Куцев, С. И. Неонатальный скрининг: национальное руководство / под ред. С. И. Куцева. - М. : ГЭОТАР Медиа, 2023. - 360 с. - (Национальное руководство).

11. Михайлова, С. В. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков / С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова, А. С. Петрухин. - М. : Литтерра, 2017. - 368 с. - ISBN 978-5-42350254-6. - (Практические руководства). - URL : https://www.rosmedlib.ru/book/ ISBN9785423502546.html (дата обращения: 21.12.2023). - Текст : электронный.

12. Николаева, Е. А. Современные технологии диагностики наследственных болезней обмена аминокислот / Е. А. Николаева, И. С. Мамедов, И. В. Золкина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 4. - С. 20-30.

13. Пальчик, А. Б. Лекции по неврологии развития / А. Б. Пальчик. - 5-е изд., доп. и перераб.

- М. : МЕДпресс-информ, 2021. - 472 с. - ISBN 978-5-00030-823-3.

14. Печатникова, Н. Л. Наследственные болезни обмена веществ / Н. Л. Печатникова, Н. О. Брюханова, О. Е. Потехин [и др.] // Московская медицина. - 2017. - № 6 (21). - С. 16-20.

15. Полякова, С. И. Протокол лечения острого метаболического криза при метилмалоновой ацидемии / С. И. Полякова, Е. А. Рославцева, Р. Ф. Тепаев, А. О. Анушенко // Педиатрическая фармакология. - 2014. - № 4 (11). - С. 116-119.

16. Померанцева, Е. А. Критерии оценки фенотипа новорожденного для формирования группы повышенного риска генетических заболеваний / Е. А. Померанцева, А. А. Докшукина, А. В. Дегтярева [и др.]. - DOI 10.33029/2308-2402-2022-10-4-47-53 // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2022. - № 4 (10). - С. 47-53.

17. Северин, Е. С. Биологическая химия с упражнениями и задачами : учебник / Е. С. Северин ; под ред. чл.-корр. РАМН С. Е. Северина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 624 с. - IBSN 978-5-9704-1755-3.

18. Шабалов, Н. П. Неонатология : учеб. пособие : в 2 томах. - Т. 1 / Н. П. Шабалов. - 6-е изд. , испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 704 с. - ISBN 978-5-9704-3794-0.

19. Adam, S. Dietary management of urea cycle disorders: European practice / S. Adam, M. F. Almeida, M. Assoun [et al.]. - DOI 10.1016/j.ymgme.2013.09.003. - PMID: 24113687 // Mol. Genet. Metab. - 2013 Dec. - № 4 (110). - P. 439-445.

20. Andersson, A. K. Lactate contributes to ammonia-mediated astroglial dysfunction during hyperammonemia / A. K. Andersson, L. Adermark, M. Persson [et al.]. - DOI 10.1007/s11064-008-9819-1. - PMID: 18716864 // Neurochem Res. - 2009 Mar. - № 3 (34). - P. 556-565.

21. Auger, N. Observational study of birth outcomes in children with inborn errors of metabolism / N. Auger, M. Bilodeau-Bertrand, E. Brousseau [et al.]. - DOI 10.1038/s41390-022-01946-8. - PMID: 35058604 // Pediatr. Res. - 2022 Oct. - № 4 (92). - P. 1181-1187.

22. Bachmann, C. Hyperammonaemia: review of current treatment strategies / C. Bachmann, J. Häberle, J. V. Leonard (eds) // Pathophysiology and management of hyperammonemia. - Heilbronn : SPS Publications. - P. 157-173.

23. Ballard, R. A. Transient hyperammonemia of the preterm infant / R. A. Ballard, B. Vinocur, J. W. Reynolds [et al.]. - DOI 10.1056/NEJM197810262991704. - PMID: 692597 // N. Engl. Med. J. -1978. - Vol. 299. - P. 920-925.

24. Banta-Wright, S. A. Not so rare: errors of metabolism during the neonatal period / S. A. Banta-Wright, R. D. Steiner. - DOI 10.1053/S1527-3369(03)00116-8. // Newborn Infant Nurs Rev. - 2003. -№ 3 (4). - P. 143-155. - ISSN 1527-3369

25. Barkovich, A. J. Pediatric Neuroimaging, 4th ed. / A. J. Barkovich. - PMCID: PMC8134089 // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2007 Jan. - № 1 (28). - P. 192-193.

26. Blau, N. Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases / N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovic, K. M. Gibson (eds). - Berlin : Springer, 2003. - P. 261-276. - ISBN 978-3642-62709-5.

27. Bobermin, L. D. COVID-19 and hyperammonemia: Potential interplay between liver and brain dysfunctions / L. D. Bobermin, A. Quincozes-Santos. - DOI 10.1016/j.bbih.2021.100257. - PMID: 33870235. - PMCID: PMC8041743 // Brain Behav. Immun. Health. - 2021 Jul. - № 14. - P. 100257.

28. Braissant, O. Ammonia toxicity to the brain / O. Braissant, V. A. McLin, C. Cudalbu. - DOI 10.1007/s10545-012-9546-2. - PMID: 23109059 // J. Inherit. Metab. Dis. - 2013 Jul. - № 4 (36). - P. 595-612.

29. Brar, G. Transient Hyperammonemia in Preterm Infants With Hypoxia / G. Brar, R. Thomas, E. Bawle [et al.]. - DOI 10.1203/00006450-200410000-00052 // Pediatr. Res. - 2004. - № 56. - P. 671.

30. Budd, M. A. Isovaleric acidemia. Clinical features of a new genetic defect of leucine metabolism / M. A. Budd, K. Tanaka, L. B. Holmes [et al.]. - DOI 10.1056/NEJM196708172770701. - PMID: 4378266 // N. Engl. J. Med. - 1967 Aug 17. - № 7 (277). - P. 321-327.

31. Buddington, R. K. Multiple Asparaginase Infusions Cause Increasingly Severe Acute Hyperammonemia // R. K. Buddington, K. K. Buddington, S. C. Howard // Medical. sciences. - 2022. - Vol. 10, No 3. - P. 43.

32. Burlina, A. Long-Term Management of Patients with Mild Urea Cycle Disorders Identified through the Newborn Screening: An Expert Opinion for Clinical Practice / A. Burlina, S. Gasperini, G. la Marca [et al.]. - DOI 10.3390/nu16010013. - PMID: 38201843. - PMCID: PMC10780676 // Nutrients. - 2023 Dec 20. - № 1 (16). - P. 13.

33. Butterworth, R. F. Effects of hyperammonaemia on brain function / R. F. Butterworth. - DOI 10.1023/a:1005393104494. - PMID: 9686341 // J. Inherit. Metab. Dis. - 1998. - Vol. 21. - P. 6-20.

34. Caldovic, L. Cloning and expression of the human N-acetylglutamate synthase gene / L. Caldovic, H. Morizono, P. M. Gracia [et al.]. - DOI 10.1016/s0006-291x(02)02696-7. - PMID: 12459178 // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002 Dec 13. - № 4 (299). - P. 581-586.

35. Camacho, J. A. Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria syndrome is caused by mutations in a gene encoding a mitochondrial ornithine transporter / J. A. Camacho, C. Obie,

B. Biery [et al.]. - DOI 10.1038/9658. - PMID: 10369256 // Nat. Genet. - 1999 Jun. - № 2 (22). - P. 151-158.

36. Campeau, P. M. A 25-year longitudinal analysis of treatment efficacy in inborn errors of metabolism / P. M. Campeau, C. R. Scriver, J. J. Mitchell. - DOI 10.1016/j.ymgme.2008.07.001 // Mol. Genet. Metab. - 2008. - № 95. - P. 11-16.

37. Canda, E. Biotinidase Deficiency: Prevalence, Impact And Management Strategies / E. Canda, K. S. U9ar, M. goker. - DOI 10.2147/PHMT.S198656. - PMID: 32440248. - PMCID: PMC7211084 // Pediatric Health Med. Ther. - 2020 May 4. - № 11. - P. 127-133.

38. Cauli, O. Inflammation and hepatic encephalopathy: ibuprofen restores learning ability in rats with portacaval shunts / O. Cauli, R. Rodrigo, B. Piedrafita [et al.]. - DOI 10.1002/hep.21734. - PMID: 17659565 // Hepatology. - 2007 Aug. - № 2 (46). - P. 514-519.

39. Cheang, H. K. Hyperammonaemia due to Klebsiella infection in a neuropathic bladder / H. K. Cheang, L. Rangecroft, N. D. Plant, A. A. Morris. - DOI 10.1007/s004670050523. - PMID: 9811390 // Pediatr. Nephrol. - 1998. - № 12. - P. 658-659.

40. Chuang, D. T. Maple syrup urine disease (branched-chain ketoaciduria) / D. T. Chuang, V. E. Shih // Scriver, C. R. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease / C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (eds.). - Vol. II. - 8th ed. - New York : McGraw-Hill (pub.), 2001. - P. 1971-2005.

41. Chung, M. Y. Transient hyperammonemia in a neonate / M. Y. Chung, C. C. Chen, L. T. Huang [et al.]. - PMID: 16302587 // J. Acta Paediatr. Taiwan. - 2005 Mar-Apr. - № 2 (46). - P. 9496.

42. Cohn, R. M. Hyperammonemia, bane of the brain / R. M. Cohn, K. S. Roth. - DOI 10.1177/000992280404300801. - PMID: 15494874 // Clin. Pediatr. (Phila). - 2004 Oct. - № 8 (43). -P. 683-689.

43. Colomer, B. F. Encefalopatía hiperamoniémica inducida por ácido valproico en un neonato. Tratamiento con ácido carglúmico = Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in a neonate: treatment with carglumic acid / B. F. Colomer, S. R. García, G. J. E. López [et al.]. - DOI 10.1016/j.anpedi.2013.09.015. - PMID: 24315420 // An. Pediatr. (Barc.). - 2014 Oct. - № 4 (81). - P. 251-255 [Spanish].

44. Dasarathy, S. Ammonia toxicity: from head to toe? / S. Dasarathy, R. P. Mookerjee, V. Rackayova [et al.]. - DOI 10.1007/s11011-016-9938-3. - PMID: 28012068 // Metab. Brain. Dis. - 2017.

- Vol. 32, N 2. - P. 529-538.

45. den Boer, M. E. Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: clinical presentation and follow-up of 50 patients / M. E. den Boer, R. J. Wanders, A. A. Morris [et al.]. - DOI 10.1542/peds.109.1.99. - PMID: 11773547 // Pediatrics. - 2002 Jan. - № 1 (109). - P. 99-104.

46. DeWolfe, J. L. Hyperammonemia following intravenous valproate loading / J. L. DeWolfe, R.

C. Knowlton, M. T. Beasley [et al.]. - DOI 10.1016/j.eplepsyres.2009.02.012. - PMID: 19299111 // Epilepsy Res. - 2009 Jul. - № 1 (85). - P. 65-71.

47. Duffy, T. E. Seizures, coma and major metabolic encephalopathies / T. E. Duffy, F. Plum // Basic Neurochemistry / G. J. Siegel, R. W. Albers, B. W. Agranoff, R. Katzman, eds. - Boston, Massachusetts : Little, Brown and Company, 1981. - P. 693-718.

48. Engel, K. Mutations and polymorphisms in the human argininosuccinate synthetase (ASS1) gene / K. Engel, W. Höhne, J. Häberle. - DOI 10.1002/humu.20847. - PMID: 19006241 // Hum. Mutat.

- 2009 Mar. - № 3 (30). - P. 300-307.

49. Eminoglu, F. T. Inherited metabolic disorders in the neonatal intensive care unit: Red flags to look out for / F. T. Eminoglu, M. Ko9 Yekedüz, N. Dogulu [et al.] // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. - 2022. - Vol. 64, No 1. - P. 14953.

50. Enns, G. M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-ischemic encephalopathy // G. M. Enns. - DOI 10.1542/neo.6-12-e549 // Neo. Rev. - 2005. - Vol. 6, N 12. - P. 549-558.

51. Ensenauer, R. A common mutation is associated with a mild, potentially asymptomatic phe-notype in patients with isovaleric acidemia diagnosed by newborn screening / R. Ensenauer, J. Vockley, J. M. Willard [et al.]. - DOI 10.1086/426318. - PMID: 15486829. -PMCID: PMC1182150 // Am. J. Hum. Genet. - 2004 Dec. - № 6 (75). - P. 1136-1142.

52. Fabre, A. Assessment of quality of life of the children and parents affected by inborn errors of metabolism with restricted diet: preliminary results of a cross-sectional study / A. Fabre, K. Baumstarck, A. Cano [et al.]. - DOI 10.1186/1477-7525-11-158. - PMID: 24050652. - PMCID: PMC3848736 // Health Qual. Life Outcomes. - 2013 Sep 19. - № 11. - P. 158.

53. Fan, L. Molecular, biochemical, and clinical analyses of five patients with carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency / L. Fan, J. Zhao, L. Jiang, L. Xie [et al.]. - DOI 10.1002/jcla.23124. -PMID: 31749211. - PMCID: PMC7171324 // J. Clin. Lab. Anal. - 2020 Apr. - № 4 (34). - P. e23124.

54. Ferreira, C. R. A proposed nosology of inborn errors of metabolism / C. R. Ferreira, van C. D. M. Karnebeek, J. Vockley, N. Blau. - DOI 10.1038/s41436-018-0022-8. - PMID: 29884839. - PMCID: PMC6286709.c // Genet. Med. - 2019 Jan. - № 1 (21). - P. 102-106.

55. Galal, N. M. Hyperammonemia in the pediatric emergency care setting / N. M. Galal, H. M. Fouad, A. Saied, M. Dabnon. - DOI 10.1097/PEC.0b013e3181fe90bc. - PMID: 21088638 // Pediatr. Emerg. Care. - 2010 Dec. - № 12 (26). - P. 888-891.

56. Garrod, A. E. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. 1902 [classical article] / A. E. Garrod. - PMID: 12784973. - PMCID: PMC2588790 // Yale J. Biol. Med. - 2002 Jul-Aug. - № 4 (75). - P. 221-231.

57. Gibson, K. Mitochondrial oxidative phosphorylation disorders presenting in neonates: clinical manifestations and enzymatic and molecular diagnoses / K. Gibson, J. L. Halliday, D. M. Kirby [et al.].

- DOI 10.1542/peds.2007-3502. - PMID: 18977979 // Pediatrics. - 2008 Nov. - № 5 (122). - P. 10031008.

58. Gobin, S. Functional and structural basis of carnitine palmitoyltransferase 1A deficiency / S. Gobin, L. Thuillier, G. Jogl [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M310130200. - PMID: 14517221 // J. Biol. Chem. - 2003 Dec 12. - № 50 (278). - P. 50428-50434.

59. Goldberg, R. N. Hyperammonemia associated with perinatal asphyxia / R. N. Goldberg, L. A. Cabal, F. R. Sinatra [et al.]. - PMID: 481980 // Pediatrics. - 1979 Sep. - № 3 (64). - P. 336-341.

60. Golubnitschaja, O. Birth asphyxia as the major complication in newborns: moving towards improved individual outcomes by prediction, targeted prevention and tailored medical care / O. Golubnitschaja, K. Yeghiazaryan, M. Cebioglu [et al.]. - DOI 10.1007/s13167-011-0087-9. - PMID: 23199149. - PMCID: PMC3405378 // EPMA J. - 2011 Jun. - № 2 (2). - P. 197-210.

61. Gree, N. S. Newborn screening: Complexities in universal genetic testing / N. S. Gree, S. M. Dolan, T. H. Murra. - DOI 10.2105/AJPH.2005.070300 // Am. J. Public Health. - 2006. - № 11 (96). -P.1955-1959.

62. Gropman, A. L. Neurological implications of urea cycle disorders / A. L. Gropman, M. Sum-mar, J. V. Leonard. - DOI 10.1007/s10545-007-0709-5 // J. Inherit. Metab. Dis. - 2007. - № 30. - P. 865-879.

63. Haberle, J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders / J. Haberle. - DOI 10.1016/j.abb.2013.04.009. - PMID: 23628343 // Arch. Biochem. Biophys.

- 2013 Aug 15. - № 2 (536). - P. 101-108.

64. Haberle, J. Hyperammonaemia in classic organic acidaemias: a review of the literature and two case historie / J. Haberle, A. Chakrapani, N. Ah Mew, N. Longo. - DOI 10.1186/s13023-018-0963-7. - PMID: 30522498. - PMCID: PMC6282273 // Orphanet J. Rare Dis. - 2018 Dec 6. - № 1 (13). - P. 219.

65. Haberle, J. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders / J. Haberle, N. Boddaert, A. Burlina [et al.]. - DOI 10.1186/1750-1172-7-32. - PMID: 22642880. -PMCID: PMC3488504 // Orphanet J. Rare Dis. - 2012 May 29. - № 7. - P. 32.

66. Hampe, M. H. Gas chromatography/mass spectrometry-based urine metabolome study in children for inborn errors of metabolism: An Indian experience / M. H. Hampe, S. N. Panaskar, A. A. Yadav, P. W. Ingale. - DOI 10.1016/j.clinbiochem.2016.10.015. - PMID: 27784639 // Clin. Biochem. - 2017 Feb. - № 3 (50). - P. 121-126.

67. Hashim, I. A. Elevated ammonia concentrations: potential for pre-analytical and analytical contributing factors / I. A. Hashim, J. A. Cuthbert. - DOI 10.1016/j.clinbiochem.2014.08.013. - PMID: 25175939 // Clin. Biochem. - 2014 Nov. - № 47 (16-17). - P. 233-236.

68. Haussinger, D. Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organization and physiological relevance / D. Haussinger. - DOI 10.1042/bj2670281. - PMID: 2185740 // Biochem. J. - 1990.

- Vol. 267, N 2. - P. 281-290.

69. Hindfelt, B. Cerebral effects of acute ammonia intoxication. II. The Effect upon Energy Metabolism / B. Hindfelt, B. K. Siesjo. - DOI 10.3109/00365517109095711. - PMID: 4332525 // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - № 3 (28). - P. 365-374.

70. Honzik, T. Neonatal onset of mitochondrial disorders in 129 patients: clinical and laboratory characteristics and a new approach to diagnosis / T. Honzik, M. Tesarova, M. Magner [et al.]. - DOI 10.1007/s10545-011-9440-3. - PMID: 22231385 // J. Inherit. Metab Dis. - 2012 Sep. - № 5 (35). - P. 749-759.

71. Hoover, W. The congenital porto-caval fistula: a unique presentation and novel intervention / W. Hoover, V. Ackerman, M. Schamberger [et al.]. - DOI 10.1002/ppul.20727. - PMID: 18085682 // Pediatr. Pulmonol. - 2008 Feb. - № 2 (43). - P. 196-199.

72. Illsinger, S. Impact of selected inborn errors of metabolism on prenatal and neonatal development / S. Illsinger, A. M. Das. - DOI 10.1002/iub.336. - PMID: 20503433 // IUBMB Life. - 2010 Jun.

- № 6 (62). - P. 403-413.

73. Jalan, R. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension / R. Jalan, F. De Chiara, V. Balasubramaniyan [et al.]. - DOI 10.1016/j.jhep.2015.11.019. - PMID: 26654994 // Hepatol. - 2016 Apr. - № 4 (64). - P. 823-833.

74. Janzen, N. Towards newborn screening for ornithine transcarbamylase deficiency: fast non-chromatographic orotic acid quantification from dried blood spots by tandem mass spectrometry / N. Janzen, M. Terhardt, S. Sander [et al.]. - DOI 10.1016/j.cca.2013.12.020. - PMID: 24370386 // Clin. Chim. Acta. - 2014 Mar 20. - № 430. - P. 28-32.

75. Jeanmonod, R. Inborn Errors of Metabolism [Updated 2023 Jul 17] / R. Jeanmonod, E. Asuka, D. Jeanmonod // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2024 Jan. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459183/ (дата обращения: 11.11.2024).

76. Jia, B. Hyperammonaemia induces hepatic injury with alteration of gene expression profiles / B. Jia, Z. J. Yu, Z. F. Duan [et al.]. - DOI 10.1111/liv.12365. - PMID: 24134218 // Liver Int. - 2014 May. - № 5 (34). - P. 748-758.

77. Joseph, M. Neonatal transport: a 3-day-old neonate with hypothermia, respiratory distress, lethargy and poor feeding / M. Joseph, J. R. Hageman. - DOI 10.1038/sj.jp.7210755. - PMID: 12168133 // J. Perinatol. - 2002 Sep. - № 6 (22). - P. 506-509.

78. Joshi, P. R. Clinically symptomatic heterozygous carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency / P. R. Joshi, M. Deschauer, S. Zierz. - DOI 10.1007/s00508-012-0296-9. - PMID: 23184072 // Wien Klin. Wochenschr. - 2012 Dec. - № 124 (23-24). - P. 851-854.

79. Jurecki, E. Nutrition management guideline for propionic acidemia: An evidence- and consensus-based approach / E. Jurecki, K. Ueda, D. Frazier [et al.]. - DOI 10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

- PMID: 30879957 // Mol. Genet. Metab. - 2019 Apr. - № 4 (126). - P. 341-354.

80. Keiding, S. Brain metabolism of 13N-ammonia during acute hepatic encephalopathy in cirrhosis measured by positron emission tomography / S. Keiding, M. S0rensen, D. Bender [et al.]. - DOI 10.1002/hep.21001. - PMID: 16374868 // Hepatology. - 2006 Jan. - № 1 (43). - P. 42-50.

81. Khalessi, N. Plasma Ammonia Levels in Newborns with Asphyxia / N. Khalessi, N. Khosravi, M. Mirjafari, L. Afsharkhas. - PMID: 27057187. - PMCID: PMC4815486 // Iran J. Child Neurol. -2016 Winter. - № 1 (10). - P. 42-46.

82. Klaus, V. Highly variable clinical phenotype of carbamylphosphate synthetase 1 deficiency in one family: an effect of allelic variation in gene expression? / V. Klaus, T. Vermeulen, B. Minassian [et al.]. - DOI 10.1111/j.1399-0004.2009.01216.x. - PMID: 19793055 // Clin. Genet. - 2009 Sep. - № 3 (76). - P. 263-269.

83. la Marca, G. Rapid 2nd-tier test for measurement of 3-OH-propionic and methylmalonic acids on dried blood spots: reducing the false-positive rate for propionylcarnitine during expanded newborn screening by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / G. la Marca, S. Malvagia, E. Pasquini.

- DOI 10.1373/clinchem.2007.087775. - PMID: 17510301 // Clin. Chem. - 2007 Jul. - № 7 (53). - P. 1364-1369.

84. Lefevere, M. F. Metabolic profiling of urinary organic acids by single and multicolumn capillary gas chromatography / M. F. Lefevere, B. J. Verhaeghe, D. H. Declerck [et al.]. - DOI 10.1093/chromsci/27.1.23. - PMID: 2925825 // J. Chromatogr. Sci. - 1989 Jan. - № 1 (27). - P. 23-29.

85. Leonard, J. V. Urea Cycle Disorders / J. V. Leonard, A. A. Morris. - DOI 10.1053/siny.2001.0085. - PMID: 12069536 // Semin. Neoatol. - 2002 Feb. - № 1 (7). - P. 27-35.

86. Li, M. Genetic background and clinical characteristics of infantile hyperammonemia / M. Li, X. Chen, H. Chen [et al.]. - DOI 10.21037/tp-22-359 // Transl. Pediatr. - 2023. - № 5 (12). - P. 882889.

87. Li, Y. Analysis of clinical prognosis in patients with non-hepatic hyperammonemia / Y. Li, Q. Zhou, J. N. Song [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000024157. - PMID: 33546031. - PMCID: PMC7837986 // Medicine (Baltimore). - 2021 Jan 22. - № 3 (100). - P. e24157.

88. Li, Y. Prognostic value of serum ammonia in critical patients with non-hepatic disease: A prospective, observational, multicenter study / Y. Li, Z. Yao, Y. Li [et al.]. - DOI 10.2478/jtim-2022-0021.

- PMID: 38130646. - PMCID: PMC10732347 // Transl. Int. Med. - 2022 Jul 2. - № 4 (11). - P. 401409.

89. Mak, C. M. Inborn errors of metabolism and expanded newborn screening: review and update / C. M. Mak, H. C. Lee, A. Y. Chan, C. W. Lam. - DOI 10.3109/10408363.2013.847896. - PMID: 24295058 // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2013 Nov. - № 6 (50). - P. 142-162.

90. Mayatepek, E. Inborn Errors of Metabolism - Early Detection, Key Symptoms and Therapeutic Options / E. Mayatepek 2nd ed. - Bremen, Germany : UNI-MED Science, 2017. - № 109.

91. McEwan, P. Short report: Hyperammonaemia in critically ill septic infants / P. McEwan, D. Simpson, J. M. Kirk [et al.]. - DOI 10.1136/adc.84.6.512. - PMID: 11369572. - PMCID: PMC1718788 // Arch. Dis. Child. - 2001 Jun. - № 6 (84). - P. 512-513.

92. Monfort, P. Molecular mechanism of acute ammonia toxicity: role of NMDA receptors / P. Monfort, E. Kosenko, S. Erceg [et al.]. - DOI 10.1016/s0197-0186(02)00029-3. - PMID: 12020609 // Neurochem Int. - 2002 Aug-Sep. - № 41 (2-3). - P. 95-102.

93. Msall, M. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea-cycle enzymopathies / M. Msall, M. L. Batshaw, R. Suss [et al.]. - DOI 10.1056/NEJM198406073102304. - PMID: 6717540 // N. Engl. J. Med. - 1984 Jun 7. - № 23 (310). -P.1500-1505.

94. Natesan, V. Clinical aspects of urea cycle dysfunction and altered brain energy metabolism on modulation of glutamate receptors and transporters in acute and chronic hyperammonemia / V. Natesan, R. Mani, R. Arumugam. - DOI 10.1016/j.biopha.2016.04.010. - PMID: 27261594 // Biomed Pharma-cother. - 2016 Jul. - № 81. - P. 192-202.

95. Nguyen, K. Q. N. Newborn with Hypothermia and Hyperammonemia / K. Q. N. Nguyen, P. M. Jones, K. A. Patel. - DOI 10.1373/clinchem.2017.278580. - PMID: 29378745 // Clin. Chem. - 2018 Feb. - № 2 (64). - P. 411-413.

96. Ni, B. A glance at transient hyperammonemia of the newborn: Pathophysiology, diagnosis, and treatment: A review / B. Ni, M. Qin, J. Zhao, Q. Guo. - DOI 10.1097/MD.0000000000031796. -PMID: 36482558. - PMCID: PMC9726343 // Medicine (Baltimore). - 2022 Dec 2. - № 48 (101). - P. e31796.

97. Olsen, R. K. Clear relationship between ETF/ETFDH genotype and phenotype in patients with multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency / R. K. Olsen, B. S. Andresen, E. Christensen [et al.]. -DOI 10.1002/humu.10226. - PMID: 12815589 // Hum. Mutat. - 2003 Jul. - № 1 (22). - P. 12-23.

98. Onkenhout, W. Intermediates of unsaturated fatty acid oxidation are incorporated in triglycerides but not in phospholipids in tissues from patients with mitochondrial beta-oxidation defects / W. Onkenhout, V. Venizelos, H. R. Scholte [et al.]. - DOI 10.1023/a:1010592232317. - PMID: 11486898 // J. Inherit. Metab. Dis. - 2001 Jun. - № 3 (24). - P. 337-344.

99. Orngreen, M. C. Fuel utilization in patients with very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency / M. C. Orngreen, M. G. Norgaard, M. Sacchetti, B. G. van Engelen. - DOI 10.1002/ana.20168.

- PMID: 15293280 // Ann. Neurol. - 2004 Aug. - № 2 (56). - P. 279-283.

100. Ozanne, B. Threshold for toxicity from hyperammonemia in critically ill children / B. Ozanne, J. Nelson, J. Cousineau [et al.]. - DOI 10.1016/j.jhep.2011.03.021. - PMID: 21703182 // J. Hepatol. - 2012 Jan. - № 1 (56). - P. 123-128.

101. Ribas, G. S. Hyperammonemia in Inherited Metabolic Diseases / G. S. Ribas, F. F. Lopes, M. Deon, C. R. Vargas. - DOI 10.1007/s10571-021-01156-6. - PMID: 34665389 // Cell. Mol. Neuro-biol. - 2022 Nov. - № 8 (42). - P. 2593-2610.

102. Robinson, M. B. Neurotransmitter alterations in congenital hyperammonemia / M. B. Robinson, M. L. Batshaw // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 1995. - Vol. 1. - P. 201-207.

103. Rossi, C. A False-Positive Case of Methylmalonic Aciduria by Tandem Mass Spectrometry Newborn Screening Dependent on Maternal Malnutrition in Pregnancy / C. Rossi, I. Cicalini, C. Rizzo [et al.]. - DOI 10.3390/ijerph17103601. - PMID: 32443888. - PMCID: PMC7277087 // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2020 May. - № 10 (17). - P. 3601.

104. Saheki, T. Mitochondrial aspartate glutamate carrier (citrin) deficiency as the cause of adult-onset type II citrullinemia (CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitis (NICCD) / T. Saheki, K. J. Koba-yashi. - DOI 10.1007/s100380200046. - PMID: 12111366 // Hum. Genet. - 2002. - № 7 (47). - P. 333341.

105. Sarnat, H. B. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroenceph-alographic study / H. B. Sarnat, M. S. Sarnat. - DOI 10.1001/archneur.1976.00500100030012. - PMID: 987769 // Arch. Neurol. - 1976 Oct. - № 10 (33). - P. 696-705.

106. Saudubray, J. M. Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment Fifth Edition / J. M. Saudubray [et. al.] (Eds.).- Berlin ; Heidelberg : Springer-Verlag, 2012. - SPIN: 80012340. - DOI 10.1007/978-3-642-15720-2.

107. Savy, N. Acute pediatric hyperammonemia: current diagnosis and management strategies / N. Savy, D. Brossier, C. Brunel-Guitton [et. al.]. - DOI 10.2147/HMER.S140711. - PMID: 30254497.

- PMCID: PMC6140721 // Hepat. Med. - 2018 Sep 12. - № 10. - P. 105-115.

108. Scaturro, G. Newborn screening of inherited metabolic disorders by tandem mass spectrometry: past, present and future / G. Scaturro, C. Sanfilippo, M. Piccione [et. al.]. - DOI 10.4081/pmc.2013.42. - PMID: 23947109 // Pediatr. Med. Chir. - 2013 May-Jun. - № 3 (35). - P. 105109.

109. Schlune, A. Aspects of Newborn Screening in Isovaleric Acidemia / A. Schlune, A. Riederer, E. Mayatepek, R. Ensenauer. - DOI 10.3390/ijns4010007. - PMID: 33072933. - PMCID: PMC7548899 // Int. J. Neonatal. Screen. - 2018 Jan 29. - № 1 (4). - P. 7.

110. Scriver, C. R. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease / C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly [et. al.] eds., 8th ed., - McGraw-Hill, New-York, 2001, - 6338 p. -ISBN 10: 0079130356. - ISBN 13: 9780079130358.

111. Shchelochkov, O. A. Propionic Acidemia / O. A. Shchelochkov, N. Carrillo, C. Venditti. -2012 May 17 [updated 2016 Oct 6]. - PMID: 22593918. // Adam, M. P. GeneReviews / editors M. P. Adam, J. Feldman, G. M. Mirzaa [et. al.]. - Seattle, WA : University of Washington, 1993-2024.

112. Sheppard, S. Case 2: Severe Hyperammonemia in a Neonate: An Alternate Ending / S. Shep-pard, H. Herrick, R. C. Ahrens-Nicklas [et. al.]. - DOI 10.1542/neo.20-2-e90. - PMID: 31261090. -PMCID: PMC6645685 // Neoreviews. - 2019 Feb. - № 2 (20). - P. e90-e92.

113. Shibbani, K. Primary carnitine deficiency: novel mutations and insights into the cardiac phe-notype / K. Shibbani, A. C. Fahed, L. Al-Shaar [et. al.]. - DOI 10.1111/cge.12112. - PMID: 23379544 // Clin. Genet. - 2014 Feb. - № 2 (85). - P. 127-137.

114. Stoll, B. J. Nervous System Discorders / B. J. Stoll // Nelson Textbook of Pediatrics. - 17th ed. - Philadelphia : Saunders, 2004. - P. 561-569.

115. Strauss, K. A. Maple syrup urine disease / K. A. Strauss, E. G. Puffenberger, V. J. Carson. -2006 Jan 30 [Updated 2020 Apr 23] // GeneReviews / M. P. Adam, J. Feldman, G. M. Mirzaa [et al.] editors. - Seattle, WA : University of Washington ; 1993-2024. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK1319/ (date of access: 20.12.2023).

116. Summar, M. L. The incidence of urea cycle disorders / M. L. Summar, S. Koelker, D. Freedenberg [et al.]. - DOI 10.1016/j.ymgme.2013.07.008. - PMID: 23972786. - PMCID: PMC4364413 // European Registry and Network for Intoxication Type Metabolic Diseases (E-IMD) [URL: http://www.e-imd.org/en/index.phtml] / Members of the Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) // Mol. Genet Metab. - 2013 Sep. -Oct. - № 110 (1-2). - P. 179-180. - URL: http://raredis-easesnetwork.epi .usf.edu/ucdc

117. Tein, I. Short-chain acyl-CoA dehydrogenase gene mutation (c.319C>T) presents with clinical heterogeneity and is candidate founder mutation in individuals of Ashkenazi Jewish origin / I. Tein, O. Elpeleg, B. Ben-Zeev [et al.]. - DOI 10.1016/j.ymgme.2007.09.021. - PMID: 18054510 // Mol. Genet. Metab. - 2008 Feb. - № 2 (93). - P. 179-189.

118. Tuchman, M. Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase gene / M. Tuchman, N. Jaleel, H. Morizono [et al.]. - DOI 10.1002/humu.10035. - PMID: 11793468 // Hum. Mutat. - 2002 Feb. - № 2 (19). - P. 93-107.

119. Urea Cycle Disorders Conference group. Consensus statement from a conference for the management of patients with urea cycle disorders // J. Pediatr. - 2001 Jan. - № 138 (1 suppl). - P. S1-S5. -DOI 10.1067/mpd.2001.111830. - PMID: 11148543.

120. Usmani, S. S. Plasma ammonia levels in very low birth weight preterm infants / S. S. Usmani, T. Cavaliere, J. Casatelli, R. G. Harper. - DOI 10.1016/s0022-3476(05)80864-9. - PMID: 8229495 // J. Pediatr. - 1993 Nov. - № 5 (123). - P. 797-800.

121. van Karnebeek, C. D. Mitochondrial carbonic anhydrase VA deficiency resulting from CA5A alterations presents with hyperammonemia in early childhood / C. D. van Karnebeek, W. S. Sly, C. J. Ross [et al.]. - DOI 10.1016/j.ajhg.2014.01.006. - PMID: 24530203. - PMCID: PMC3951944 // Am. J. Hum. Genet. - 2014 Mar 6. - № 3 (94). - P. 453-461.

122. Watanabe, H. Molecular basis of very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in three Israeli patients: identification of a complex mutant allele with P65L and K247Q mutations, the former being an exonic mutation causing exon 3 skipping / H. Watanabe, K. E. Orii, T. Fukao [et al.]. -DOI 10.1002/(SICI)1098-1004(200005)15:5<430::AID-HUMU4>3.0.CO;2-1. - PMID: 10790204 // Hum. Mutat. - 2000. - № 5 (15). - P. 430-438.

123. Waters, D. Global birth prevalence and mortality from inborn errors of metabolism: a systematic analysis of the evidence / D. Waters, D. Adeloye, D. Woolham [et al.]. - DOI 10.7189/jogh.08.021102. - PMID: 30479748. - PMCID: PMC6237105 // J. Glob. Health. - 2018 Dec.

- № 2 (8). - P. 021102.

124. Weiner, I. D. Recent advances in understanding renal ammonia metabolism and transport / I. D. Weiner, J. W. Verlander. - DOI 10.1097/MNH.0000000000000255. - PMID: 27367914 // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2016. - Vol. 25, N 5. - P. 436-443.

125. Wesson, D. E. Mechanisms of Metabolic Acidosis-Induced Kidney Injury in Chronic Kidney Disease / D. E. Wesson, J. M. Buysse, D. A. Bushinsky. - DOI 10.1681/ASN.2019070677.- PMID: 31988269. - PMCID: PMC7062220 // J. Am. Soc. Nephrol. - 2020 Mar. - № 3 (31). - P. 469-482.

126. Wichser, J. Ammonia and ventilation: site and mechanism of action / J. Wichser, H. Kazemi.

- DOI 10.1016/0034-5687(74)90035-8. - PMID: 4407300 // Respir. Physiol. - 1974 Jun. - № 3 (20). -P. 393-406.

127. Wilcken, B. Recent advances in newborn screening / B. Wilcken. - DOI 10.1007/s10545-007-0538-6. - PMID: 17342450 // J. Inherit. Metab. Dis. - 2007 Apr. - № 2 (30). - P. 129-133.

128. Williams, K. B. Neonatal Metabolic Crises: A Practical Approach / K. B. Williams, P. K. Held, J. Scott Schwoerer // Clinics in perinatology. - 2020. - Vol. 47, No 1. - P. 155-170.

129. Xanthopoulos, A. Heart Failure and Liver Disease: Cardiohepatic Interactions / A. Xan-thopoulos, R. C. Starling, T. Kitai, F. Triposkiadis. - DOI 10.1016/j.jchf.2018.10.007. - PMID: 30553904 // JACC Heart Fail. - 2019 Feb. - № 2 (7). - P. 87-97.

130. Yao, Z. P. Relationship between the incidence of non-hepatic hyperammonemia and the prognosis of patients in the intensive care unit / Z. P. Yao, Y. Li, Y. Liu, H. L. Wang. - DOI 10.3748/wjg.v26.i45.7222. - PMID: 33362378. - PMCID: PMC7723668 // World J. Gastroenterol. -2020 Dec 7. - № 26 (45). - P. 7222-7231.

131. Zhou, X. Methylmalonic acidemia: Current status and research priorities / X. Zhou, Y. Cui, J. Han. - DOI 10.5582/irdr.2018.01026. - PMID: 29862147. - PMCID: PMC5982627 // Intractable Rare Dis Res. - 2018 May. - № 2 (7). - P. 73-78.

132. Zytkovicz, T. H. Tandem mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England Newborn Screening Program / T. H. Zytkovicz, E. F. Fitzgerald, D. Marsden [et al.]. - PMID: 11673361 // Clin. Chem. -2001 Nov. - № 11 (47). - P. 1945-1955.

133. Glycerol Phenylbutyrate (Ravicti). - Ottawa, ON : Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2017 Apr. - PMID: 29381293. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK476300/ (дата обращения: 11.101.2024).