Синдром гипераммониемии у новорожденных и детей раннего возраста: клинико-диагностические аспекты и тактика ведения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Колчина Анастасия Николаевна

• Колчина Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Колчина Анастасия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СИНДРОМ ГИПЕРАММОНИЕМИИ У ДЕТЕЙ

1.1. Синдром гипераммониемии, определение, распространенность, критерии диагностики

1.1.1. Понятие синдрома гипераммониемии

1.1.2. Критерии диагностики ГА

1.1.3. Особенности течения ГА в зависимости от возраста клинической манифестации

1.1.4. Особенности лабораторной диагностики при выявлении ГА

1.2. Современные представления о причинах развития ГА

1.2.1. Метаболизм аммония

1.2.2. Основные положения формирования первичной ГА

1.2.3. Патофизиология вторичной ГА

1.2.4. Другие причины развития ГА

1.2.5. Транзиторная ГА новорожденных

1.2.6. ГА у пациентов с эпилепсией и тяжелым судорожным синдромом

1.3. Принципы терапии ГА

1.3.1. Ведение пациентов при развитии метаболического криза

1.3.2. Диетическая коррекция метаболического криза

1.4. Характеристика ранних и отдаленных исходов ГА

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-анамнестические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Специальные методы исследования

2.3. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИНДРОМА ГИПЕРАММОНИЕМИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

3.1. Анализ особенностей течения антенатального и интранатального периодов у

пациентов с ГА, включенных в исследование

3.1.1. Характеристика течения антенатального периода

3.2. Клинические особенности течения синдрома ГА в зависимости от возраста его клинической манифестации и причин развития

3.2.1. Особенности клинической картины синдрома ГА и причины его развития в зависимости от возраста клинической манифестации

3.2.2. Особенности клинического течения синдрома ГА в зависимости от причин его развития

3.3. Лабораторные особенности синдрома ГА в зависимости от возраста и причин его развития

3.3.1. Анализ лабораторных показателей при синдроме ГА в зависимости от возраста клинической манифестации

3.3.2. Анализ лабораторных показателей при синдроме ГА в зависимости от причины его развития

3.3.3. Прогнозирование риска наличия НБО в период клинической манифестации

синдрома ГА у новорожденных

ГЛАВА 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ СИНДРОМА ГИПЕРАММОНИЕМИИ С УЧЕТОМ ТЯЖЕСТИ И ПРИЧИН ЕГО РАЗВИТИЯ

4.1. Оценка степени тяжести ГА в зависимости от уровня угнетения сознания

4.2. Прогнозирование риска развития комы у пациентов с ГА

4.3. Выявление групп риска и анализ исходов у новорожденных с ТГА

ГЛАВА 5. ВЫБОР ТАКТИКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НИЗКОБЕЛКОВОЙ ДИЕТЫ ПРИ СИНДРОМЕ ГИПЕРАММОНИЕМИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИЧИН ЕГО РАЗВИТИЯ И УРОВНЯ АММОНИЕМИИ

5.1. Тактика назначения НБД и эффективность ее применения у новорожденных детей с ГА

5.2. Тактика назначения НБД и эффективность ее применения у детей грудного и раннего возраста с ГА

5.3. Выбор тактики применения НБД у пациентов с ГА в зависимости от ее причины

и возраста пациентов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром гипераммониемии у новорожденных и детей раннего возраста: клинико-диагностические аспекты и тактика ведения»

Актуальность темы исследования

Избыточное количество аммония в организме, образовавшегося в результате некорректно работающих процессов катаболизма, представляет собой серьезную биохимическую и клиническую проблему. Это связано с токсичностью аммония и, в первую очередь, его воздействием на центральную нервную систему [26]. Аммоний преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в виде свободных ионов, и, в случае большой концентрации, выстраивает конкурентные отношения с действием натрий-калиевого насоса, что ведет к нарушению осморегуляции и развитию отека головного мозга. Избыток аммония в крови также нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов натрия и калия, конкурируя с ними за ионные каналы, что негативно отражается на проведении нервных импульсов. Утилизация аммония в головном мозге происходит путем связывания свободных ионов аммония с глутаматом, накапливая таким образом глутамин. Кумуляция последнего ведет к избыточной задержке воды в тканях, и, как результат, также приводит к отеку головного мозга [40, 111, 122].

Исследование ключевых метаболитов в педиатрической практике является важной составляющей в дифференциации наследственной патологии. Определение уровня аммония в крови является актуальным, так как его повышение характерно только для ряда заболеваний, в связи с чем выявление синдрома гипераммониемии (ГА) значительно сужает диагностический поиск. Важным моментом в диагностике синдрома ГА является его максимально раннее выявление в связи с большим риском неблагоприятных неврологических исходов [106, 110].

Причинами синдрома ГА могут быть наследственные заболевания, такие как, наследственные болезни обмена веществ (НБО) - аминоацидурии, болезни цикла образования мочевины (НЦМ) и др. В данном случае ГА носит либо первичный характер (при НЦМ), либо вторичный (при органических

аминоацидуриях, нарушениях митохондриального b-окисления жирных кислот, митохондриальных болезнях и т.д.). У новорожденных отдельную группу составляет транзиторная гипераммониемия (ТГА), которая носит вторичный характер и связана, как правило, с незрелостью ферментативных систем печени и гиперкатаболизмом [3, 44, 57]. Этим обусловлено и то, что нормальный уровень аммония в крови новорожденных несколько выше, чем у детей старше 1 мес [6]. Вторичный характер носит ГА, связанная с некоторыми соматическими патологическими состояниями (поражение печени, голодание, ожоги, судорожный синдром, прием вальпроевой кислоты и т.д.) [13]. Таким образом, синдром ГА имеет различную этиологию и может быть связан как с НБО, так и сопровождать другие патологические состояния.

Степень разработанности темы диссертации

Основные исследования течения синдрома ГА посвящены наблюдениям за пациентами с НБО [17, 40], что несомненно имеет важное значение, но в то же время остается нерешенным вопрос о ведении пациентов с синдромом ГА, не связанным с НБО.

К ведущим лечебным мероприятиям при синдроме ГА относится низкобелковая диета (НБД). Результаты исследований свидетельствуют об эффективности применении диетической коррекции пациентам с НБО [37], но имеется мало сведений об эффективности НБД у пациентов с другими вариантами вторичной ГА [68]. Данные по ведению пациентов с ТГА у новорожденных также противоречивы [44].

В связи с тем, что ТГА у новорожденных может протекать в том числе с ГА тяжелой степени, необходима разработка алгоритмов выявления группы риска новорожденных детей по развитию ТГА и изучение анализа отдаленных последствий повышения аммония в неонатальном периоде. Внедрение в 2023 году в РФ расширенного неонатального скрининга, включающего в том числе ряд НБО

[8], позволяет диагностировать большое количество нозологий еще до их клинической манифестации. Несмотря на это, часть пациентов может быть не диагностирована в связи с тем, что более редкие нозологии не включены в программу расширенного неонатального скрининга, а также остается необследованной группа пациентов, которые рождены до 01.01.2023 и не проходили процедуру расширенного неонатального скрининга.

Изучение течения синдрома ГА в зависимости от времени клинической манифестации заболевания, причин его развития и степени тяжести поможет рационализировать тактику ведения пациентов с данным синдромом, а также разработать новые подходы к профилактике возникновения синдрома ГА у пациентов с вторичными причинами его развития.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

На основе изучения клинико-лабораторных особенностей течения синдрома гипераммониемии у новорожденных и детей раннего возраста оптимизировать тактику ведения пациентов с данным синдромом.

Задачи диссертационного исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности синдрома гипераммониемии в зависимости от возраста клинической манифестации, причин его развития и уровня аммония в крови.

2. Оценить степени тяжести синдрома гипераммониемии в зависимости от уровня угнетения ЦНС, определить уровень гипераммониемии, являющийся предиктором неблагоприятных исходов.

3. Представить клинико-лабораторные особенности и исходы транзиторной гипераммониемии у доношенных новорожденных.

4. Обосновать тактику применения низкобелковой диеты у пациентов с синдромом гипераммониемии в зависимости от причин его развития и уровня аммония в крови.

Научная новизна исследования

1. Впервые представлены особенности течения синдрома гипераммониемии в зависимости от возраста клинической манифестации, причин развития данного синдрома и уровня аммония крови.

2. Впервые определен диапазон уровня гипераммониемии, являющийся предиктором неблагоприятных исходов.

3. Обоснована дифференцированная тактика назначения низкобелковой диеты при синдроме гипераммониемии с учетом уровня аммония.

4. Оптимизирована тактика ведения пациента с синдромом гипераммониемии в период метаболического криза.

Теоретическая и практическая значимость исследования

1. Разработана прогностическая модель, позволяющая выделить группу высокого риска наличия НБО у новорожденных и детей раннего возраста с синдромом гипераммониемии.

2. Выявлен критический уровень аммония, ассоциирующийся с развитием комы у новорожденных и детей раннего возраста (267,2 мкмоль/л).

3. Уточнены степени тяжести синдрома ГА на основе изученной выборки: легкая до 120 мкмоль/л; средняя 120 - 200 мкмоль/л; тяжелая более 200 мкмоль/л, что является перспективой для дальнейших исследований.

4. Разработана прогностическая модель определения группы высокого риска по формированию ТГА у доношенных новорожденных.

5. Обосновано применение НБД у пациентов с ГА в зависимости от степени ее тяжести и причин развития.

Методология и методы исследования

В исследование включен 51 ребенок в возрасте до 3 лет, из них 40 пациентов составили основную группу (20 новорожденных и 20 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет). 11 новорожденных, набранных методом «копия-пара», составили группу сравнения для оценки исходов у пациентов с транзиторной гипераммониемией. Работа выполнена на базе ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница №1» Приокского района г. Нижнего Новгорода в дизайне первичного проспективного, нерандомизированного исследования. Для решения поставленных задач, применены клинические, лабораторные, инструментальные и статистические методы исследования, разработана индивидуальная анкета, создана компьютерная база данных по результатам обследования в отношении каждого пациента.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу отделений патологии недоношенных и новорожденных детей, педиатрического отделения раннего возраста, неврологического отделения,

отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница №1» Приокского района города Нижнего Новгорода. Основные материалы и положения работы используются при обучении студентов и клинических ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ клинико-лабораторных показателей у пациентов с синдромом гипераммониемии в зависимости от причины возникновения синдрома позволяет выделить группу риска пациентов по наличию НБО.

2. Транзиторная гипераммониемия у доношенных новорожденных средней и тяжёлой степени тяжести приводит к нарушению нервно-психического развития детей на первом году жизни, в связи с чем необходимо выделять группу риска новорожденных по развитию данного состояния. Дети с гипераммониемией легкой степени требуют динамического наблюдения с контролем уровня аммония в крови.

3. Тактика назначения низкобелковой диеты, в первую очередь, зависит от степени тяжести синдрома гипераммониемии. Пациенты с синдромом гипераммониемии средней и тяжёлой степени тяжести вне зависимости от причины требуют применения низкобелковой диеты, синдром гипераммониемии лёгкой степени, не связанный с НБО, может быть купирован на фоне симптоматической терапии.

Степень достоверности результатов

Работа выполнена на достаточном объеме материала. Достоверность полученных научных результатов обусловлена применением современных лабораторных и инструментальных методов исследований и статистической обработки полученных данных. Выводы и практические рекомендации соответствуют полученным результатам.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационного исследования были представлены на научно-практической конференции «Избранные вопросы педиатрии и неонатологии» (Нижний Новгород, 2019); IV Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии в педиатрии» (Нижний Новгород, 2019); VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием "VolgaMedScience» (Нижний Новгород, 2020); I-ом Российско-Казахстанском неврологическом форуме «Современные аспекты неврологии: проблемы и решения» (Алматы, 2021); VII Всероссийской конференции молодых ученых и студентов международным участием «VOLGAMEDSCIENCE» (Нижний Новгород, 2021); CHOP OMInar General pediatrics (Salzburg, 2021); CHOP OMInar Developmental and behavioral pediatrics (Salzburg, 2021); I съезде педиатров Приволжского федерального округа «Актуальные вопросы неонатологии и педиатрии» (Нижний Новгород, 2021); Юбилейной научно-практической конференции ПФО "Современные технологии в педиатрии", приуроченной к 90-летию педиатрического факультета (Нижний Новгород, 2021); XX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» с международным участием (Москва, 2021); научно-практической конференции «Избранные вопросы педиатрии и

неонатологии» (Нижний Новгород, 2021), Научно-практической конференции ПФО «Современные технологии в педиатрии» (Нижний Новгород, 2022).

Личное участие автора

Диссертация является результатом самостоятельной работы автора на всех этапах проведенного исследования. Личное участие автора заключалось в анализе литературных источников, постановке цели и определении задач, идеи и дизайна исследования, выборе методов исследования, клиническом обследовании пациентов с последующей интерпретацией полученных результатов, анализе результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, формировании базы данных, статистической обработке результатов, написании диссертации.

Все мероприятия по анализу и оценке результатов, формулировке выводов и рекомендаций осуществлялись лично диссертантом. Автором самостоятельно подготовлены и представлены результаты исследования в печатных материалах и устных докладах.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных научных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Минобрнауки России для публикации материалов диссертационных исследований - 4, изданиях базы Scopus - 2. Получен патент РФ на изобретение от 12.05.2021 года.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста. Оформлена в традиционном стиле и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, список сокращений, библиографический список, список иллюстративного материала. Работа включает в себя 12 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками. Список использованной литературы включает 122 источника, из них 8 отечественных и 114 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СИНДРОМ ГИПЕРАММОНИЕМИИ У ДЕТЕЙ

1.1. Синдром гипераммониемии, определение, распространенность,

критерии диагностики

1.1.1. Понятие синдрома гипераммониемии

Синдром гипераммониемии (ГА) - состояние, при котором отмечается повышение содержания аммония в плазме крови [87]. Это неспецифический лабораторный признак, указывающий на наличие свободных ионов аммония, который потенциально токсичен (в частности, нейротоксичен) и не имеет возможности к адекватной элиминации [89]. ГА возникает либо в случае повышенной продукции аммония в организме, либо при нарушении его элиминации (детоксикации) [91].

ГА диагностируется при уровне аммония в плазме >50 мкмоль/л (>100 мкмоль/л у новорожденных и >150 мкмоль/л у глубоконедоношенных новорожденных) [6, 38], хотя некоторые исследования показывают, что нормальные уровни аммония плазмы могут отличаться от установленных нормативов в отдельных выборках [4].

Частота выявления ГА у детей зависит от возраста [37], хотя, в то же время, в современных источниках литературы отсутствуют обобщенные данные о распространенности ГА в различных возрастных периодах. Это может быть связано с затруднением диагностики гипераммониемических кризов, в том числе, при невыраженной ГА и наличии неспецифической симптоматики [52]. К наиболее изученным причинам возникновения ГА относятся наследственные болезни обмена веществ (НБО), в первую очередь, такие как НЦМ. Их частота варьирует в разных странах от 1:8000 до 1:44000 новорожденных [6, 38]. Другой не менее распространенной причиной служат заболевания из группы органических ацидурий, частота которых составляет от 1:3000 новорожденных [17, 101].

Статистических данных по частоте встречаемости ГА, не связанной с НБО, в настоящее время нет.

1.1.2. Критерии диагностики ГА

Уровень аммония при ГА у новорожденных детей должен быть выше 100 мкмоль/л (>150 мкмоль/л у глубоконедоношенных новорожденных), у детей старше 1 месяца выше 50 мкмоль/л [6, 38].

Более высокие цифры нормативных значений у новорожденных связаны с допущением возможной незрелости ферментативных систем печени, а также, гиперкатаболизмом в первые дни жизни новорожденного, связанного с физиологической потерей массы тела [4]. Уровень аммония тесно коррелирует с тяжестью состояния пациента, в связи с чем необходим постоянный мониторинг и коррекция терапии в соответствии с показателями ГА. Не существует относительно безопасного верхнего уровня концентрации аммония [119], поэтому необходимо разделение ГА по степеням тяжести. Строгой классификации согласно отечественным [6] или зарубежным методическим рекомендациям [38] нет, но при назначении терапии предлагается разделение ГА, которое условно можно представить в виде распределения по степеням тяжести:

• Легкая степень - уровень аммония в крови у новорожденных не более 150 мкмоль/л, детей старше месяца 100 мкмоль/л.

• Средняя степень тяжести - у новорожденных 150-250 мкмоль/л, у детей старше месяца 100-250 мкмоль/л.

• Тяжелая ГА - свыше 250 мкмоль/л, причем различают отрезки 250-500 мкмоль/л, 500-1000 мкмоль/л и свыше 1000 мкмоль/л

Уровень ГА свыше 500 мкмоль/л является предиктором тяжелых неврологических исходов. ГА от 1000 мкмоль/л часто требует проведения паллиативных мероприятий [42]. При уровне аммония свыше 500 мкмоль/л необходимо срочно начать гемо(диа)фильтрацию, при уровне свыше 1000

мкмоль/л - оценить целесообразность радикального лечения и при необходимости перейти к паллиативной помощи. Плохо корригирующийся уровень аммония в диапазоне 250 - 500 мкмоль/л также может потребовать начала проведения гемо(диа)фильтрации [6].

Однако, очень высокие концентрации аммония не являются абсолютным критерием неблагоприятных исходов, их всегда необходимо оценивать в соответствии с клиникой и длительностью ГА. Описаны пациенты с относительно благоприятным исходом, несмотря на уровень аммония в момент дебюта заболевания > 1000 мкмоль/л [48, 49].

В источниках также встречается термин умеренной хронической ГА: уровень аммония не превышает 200 мкмоль/л, клинические симптомы выражены нерезко, либо отсутствуют [40].

Клинические признаки ГА неспецифичны. Отмечаются неврологические нарушения различной степени выраженности: синдром угнетения ЦНС, эпизоды апноэ, диффузная мышечная гипотония, судорожный синдром и кома. ГА может сопровождаться респираторными расстройствами и приводить к развитию полиорганной недостаточности, что клинически напоминает симптомокомплекс сепсиса. Тяжесть поражения головного мозга коррелирует со степенью повышения концентрации аммония и продолжительностью ГА [38, 39].

1.1.3. Особенности течения ГА в зависимости от возраста клинической

манифестации

Клиническая картина ГА варьирует в зависимости от возраста пациента, а также от типа и тяжести основного заболевания [37]. Как правило, во всех возрастных группах ранними симптомами являются отказ от еды и рвота. Данные симптомы обратимы при своевременном лечении, более тяжелым проявлением считается наличие синдрома угнетения вплоть до комы, судорожного синдрома, апноэ [28]. У новорожденных дебют заболевания сопровождается отказом от еды,

рвотой, судорогами, термолабильностью, проявлениями респираторного дистресс-синдрома или нарушением периферического кровообращения. Такая клиническая картина требует дифференциальной диагностики с перинатальным поражением ЦНС геморрагического генеза, сепсисом или менингитом [31]. При первичных и вторичных дефектах цикла мочевины беременность и первые дни жизни новорожденного, протекают без осложнений, потому что внутриутробно плод не получает достаточной белковой нагрузки, а материнский цикл мочевины удаляет излишки образовавшегося аммония [121, 113]. Отличием является наличие у плода заболевания из группы митохондриального b-окисления жирных кислот, когда у матерей при беременности может развиться HELLP синдром [7]. Дебют симптомов обычно наступает после «светлого» промежутка, длительностью от 1 до нескольких суток в зависимости от тяжести дефекта. У детей старше 1 месяца наличие рвоты может быть расценено как пилоростеноз, аллергия к белкам коровьего молока или инфекционный энтерит. Для детей раннего, дошкольного, школьного возраста, подростков и взрослых характерно интермиттирующее течение: приступы рвоты, атаксии, спутанности сознания, дезориентации, галлюцинаций или неадекватного поведения, что может указывать на патологию ЦНС или психические расстройства [110]. Во всех возрастных группах нарушение сознания должно насторожить врача в диагностическом поиске относительно НБО

[13].

1.1.4. Особенности лабораторной диагностики при выявлении ГА

После подтверждения ГА следует провести ряд других лабораторных исследований, которые включают [4, 6, 8, 23, 38]:

• анализ газов крови, кислотно-щелочного равновесия (КЩР), электролитов

• биохимический анализ крови с определением уровней глюкоза, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), С-реактивного белка (СРБ), общего белка и альбумина, лактата

• коагулограмму с определением факторов свертывания

• определение ацилкарнитинов органических кислот и аминокислот крови

методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС)

• определение оротовой кислоты в моче

• определение уровня органических кислот в моче

Для получения достоверных результатов кровь следует брать из центральных сосудов, особенно у пациентов с плохим периферическим кровообращением или после приступа судорог.

Наличие ацидоза и анионной разницы или массивного кетоза указывает на то, что ГА возникла на фоне заболевания из группы органических ацидемий. Точный диагноз наследственного заболевания ставится на основании ТМС аминокислот, ацилкарнитинов органических кислот крови, определения спектра органических кислот в моче и результатов молекулярно-генетического исследования [39].

ГА также может наблюдаться при нарушении митохондриального Ь-окисления жирных кислот. Для данной группы заболеваний характерна гипокетотическая гипогликемия и лактат-ацидоз. Данные пациенты диагностируются в рамках расширенной программы скрининга новорожденных [8, 83].

Пациенты с ГА, не связанной с органическими ацидемиями, редко имеют метаболический ацидоз. При НЦМ характерно развитие респираторного алкалоза, хотя апноэ и гипоксия могут привести к лактат-ацидозу, поэтому перед оценкой КЩР необходимо обеспечить адекватную оксигенацию и перфузию [41, 43]. Следующим шагом для дифференциальной диагностики является количественный анализ концентраций аминокислот в крови и моче. Паттерны аминокислот в плазме различны при НЦМ, концентрации глутамина, аланина и, в основном, аспарагина повышены при всех состояниях [41]. Лактат-ацидоз также может развиваться при сопутствующих кардиомиопатиях, что требует проведения эхокардиографии (ЭХО КГ). Цитруллин и аргинин снижены при дефиците К-ацетилглутаматсинтазы,

дефиците орнитинтранскарбамилазы (OTCD) [42], дефиците карбамоилфосфат синтетазы 1 (CPDS 1) и дефиците митохондриальной карбоангидразы [58]. Оценка аминокислот в плазме позволяет поставить окончательный диагноз у пациентов с аргининемией и цитруллинемией, тогда как исследование органических кислот мочи необходимо при аргинино-янтарной ацидурии. Цитруллин является продуктом активности CPDS 1 и OTCD, а также субстратом для аргинино-янтарной синтетазы. Таким образом, его концентрация отсутствует или заметно снижена при патологии четырех проксимальных дефектов, заметно повышена при цитруллинемии типа 1 и аргинино-янтарной ацидурии и лишь немного выше нормы при аргининемии. При цитруллинемии концентрации цитруллина в плазме обычно превышают 1000 мкмоль/л. Он повышается до уровней 50-250 мкмоль/л при аргинино-янтарной ацидурии, а также может немного повышаться до 54-22 мкмоль/л при транзиторной гипераммониемии новорожденных. Нормальный диапазон составляет 6-20 мкмоль/л. Для того, чтобы отличить CPSD от OTCD, очень важно определить концентрацию оротовой кислоты в моче, которая повышена при OTCD и снижена или нормальна при CPSD. Дефицит N ацетилглутаматсинтазы, фермента, необходимого для производства кофактора N ацетилглутамата для карбамилфосфатсинтазы, имеет ту же группу метаболитов, что и CPSD [24, 38, 118].

1.2. Современные представления о причинах развития ГА 1.2.1. Метаболизм аммония

Свободные ионы аммония постоянно вырабатываются и расходуются в ходе клеточного метаболизма в тканях человеческого тела. Они возникают при распаде пуриновых и пиримидиновых оснований, полиаминов и дезаминировании ряда аминокислот, в том числе глутамина, аспарагина, серина, треонина, глицина, гистидина, лизина, пролина, гидроксипролина, гомоцистеина и цистатионина [92].

Часть свободных ионов аммония также возникает благодаря уреазопродуцитующими бактериями, расщепляющими мочевину, присутствующими в слюне, желудочно-кишечном тракте, моче или других локализациях. В дальнейшем, образовавшиеся ионы аммония используются для синтеза глутамина в цитозоле клеток (в основном скелетных мышц, гепатоцитов, кератиноцитов, клеток желудочно-кишечного тракта, лимфоцитов и астроцитов), а также, для синтеза карбамоилфосфата преимущественно внутри митохондрий печени [11, 19].

Цикл мочевины является основным путем у млекопитающих для детоксикации азота, который не может быть использован для создания аминокислот, используемых в структуре белков в тканях и органах, ферментов или гормонов [35, 46, 56]. Полный цикл мочевины присутствует только в печени, где он экспрессируется в перипортальных гепатоцитах. Эти клетки вступают в первый контакт с повышенными концентрациями аммония в портальной крови, поступающей из кишечника с концентрацией 100-300 мкмоль/л [80]. На первой стадии цикла мочевины аммоний вместе с бикарбонатом превращается в карбамоилфосфат под действием карбамоилфосфатсинтетазы 1 (CPS1). Эта первая реакция, а также последующие, конденсация карбамоилфосфата с орнитином с образованием цитруллина (катализируемая через орнитинкарбамоилтрансферазу (OTC)), локализованы в митохондриях, в то время как следующие три ферментативные реакции (катализируется аргининосукцинатсинтетазой (ASS), аргининосукцинатлиазой (ASL), аргиназой 1 (AR1)). Следовательно, транспортеры необходимы для перемещения промежуточных метаболитов цикла мочевины из митохондрии в цитозоль (в случае цитруллина) и обратно (орнитин должен транспортироваться в митохондрию). Кроме того, аспарагиновая кислота, являющаяся одним из субстратов ASS, должна транспортироваться через митохондриальные мембраны в цитозоль. Для последних переносов метаболитов известны два антипортера: орнитин-цитруллиновый антипортер (ORNT1) и аспартат-глутаматный антипортер - цитрин. Для всех вышеперечисленных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колчина Анастасия Николаевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрович, Ю.С. Оценочные и прогностические шкалы в медицине критических состояний. / Ю.С. Александрович, В.И. Гордеев - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2010. - 248 с. - ISBN 5-85503-028-8

2. ГОСТ Р 53079.4-2008. Технологии лабораторные клинические. Обеспечение качества клинических лабораторных исследований: национальный стандарт Российской Федерации: дата введения 2010-01-01 / Лаборатория проблем клинико-лабораторной диагностики Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Росздрава, кафедра биохимии Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. - Изд. официальное. - Москва: Стандартинформ, 2009. - 66 с.

3. Дегтярева, А.В. Неонатальная гипераммониемия - транзиторное состояние или маркер наследственных болезней обмена веществ? / А. В. Дегтярева, А.Р. Киртбая, Е.В Соколова [и др.]. // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2018.

- Т. 7, № 1. - С. 96-102.

4. Дегтярева, А.В. Гипераммониемия в практике неонатолога. / А.В. Дегтярева, Е.В. Соколова, Е.Ю. Захарова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - Т. 65, №6. - С. 98-107

5. Кешишян, Е.С. Оценка психомоторного развития ребенка раннего возраста в практике педиатрам. / Е.С. Кешишян, Е.С. Сахарова, Г.А. Алямовская. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 104 с. - ISBN 978-5-9704-5831-0

6. Министерство здравоохранения Российской федерации. Нарушения цикла образования мочевины: методические рекомендации. / Рабочая группа: А.А. Баранов, Т.Э. Боровик, Т.В. Бушуева [и др.] - Москва, 2022. - 67с.

7. Министерство здравоохранения Российской федерации. Нарушения митохондриального ß-окисления жирных кислот: Федеральные клинические рекомендации. / Рабочая группа: М.Э. Багаева, Г.В. Байдакова, А.А. Баранов [и др.]

- Москва, 2021. - 126с.

8. Приказ Минздрава России от 21.04.2022 г. №274н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями»

9. Abily-Donval, L. Management of 35 critically ill hyperammonemic neonates: Role of early administration of metabolite scavengers and continuous hemodialysis. / L. Abily-Donval, L. Dupic, C. Joffre [et al.] // Archives de pediatrie : organe officiel de la Societe francaise de pediatrie. - 2020. - Vol. 27, №5. - P. 250-256.

10. Albadareen, R. Postictal ammonia as a biomarker for electrographic convulsive seizures: A prospective study. / R. Albadareen, G. Gronseth, P. Landazuri [et al.]. // Epilepsia, - 2016. - Vol. 57, № 8. - P. 1221-1227.

11. Ammonium metabolism in humans. / M.M. Adeva, G. Souto, N. Blanco, N. [et al] // (2012). Metabolism: clinical and experimental. - 2012. - Vol.61, №211. - P. 1495-1511.

12. Angelova, P. R. Hyperammonaemia induces mitochondrial dysfunction and neuronal cell death. / P. R. Angelova, A. Kerbert, A. Habtesion [et al.]. // JHEP reports : innovation in hepatology. - 2022. - Vol. 4, №8. - P. 100510.

13. Auron, A. Hyperammonemia in review: pathophysiology, diagnosis, and treatment. / A. Auron, P. D. Brophy // Pediatric nephrology. - 2012. - Vol. 27, №2. - P. 207-222.

14. Beddoes, P. Status epilepticus secondary to hyperammonaemia: a late presentation of an undiagnosed urea cycle defect. / P. Beddoes, G. Nerone, C. Tai // BMJ case reports. - 2021. - Vol. 14, №5. - P. 238023.

15. Bland, M. An Introduction to Medical Statistics, 3rd. ed. / M. Bland. - Oxford: Oxford University Press, 2015. - 432 p. - P.335-347. - ISBN 0199589925

16. Breuer, M. A Great Catch for Investigating Inborn Errors of Metabolism-Insights Obtained from Zebrafish. / M.Breuer, S. A. Patten // Biomolecules/ - 2020. - Vol. 10, №9. - P. 1352.

17. Buddington, R. K. Multiple Asparaginase Infusions Cause Increasingly Severe Acute Hyperammonemia. / R. K. Buddington, K. K. Buddington, S.C. Howard // Medical sciences. - 2022. - Vol. 10, №3. - P. 43.

18. Burlina, A. Long-term use of carglumic acid in methylmalonic aciduria, propionic aciduria and isovaleric aciduria in Italy: a qualitative survey. / A. Burlina, I. Bettocchi, G. Biasucci [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. - 2022.

- Vol. 26, №14. - P. 5136-5143.

19. Cam, V. Oxidative Stress in Intoxication Type Inborn Errors of Metabolism using Thiol-Disulfide Ratio. / V. Cam, A. Olgac, M. Kilic [et al.] // Journal of the College of Physicians and Surgeons. - 2021. - Vol. 30 № 6. - P. 663-667.

20. Castillo-Pinto, C. Neuromonitoring in Rare Disorders of Metabolism. / C. Castillo-Pinto, K. Sen, A. Gropman, // The Yale journal of biology and medicine. - 2021. - Vol. 94, №4. - P. 645-655.

21. Chen, B. Urine Organic Acids as Metabolic Indicators for Global Developmental Delay/ Intellectual Disability in Chinese Children. / B. Chen Y. Zhan, M. Kessi [et al.] // Frontiers in Molecular Bioscienses. - 2021. - Vol. 22, № 8. - P 792319

22. Chen, Y. Risk factors of elevated blood ammonia level in epilepsy patients treated with lamotrigine. / Y. Chen, J. Chen, X. Zhuang [et al.] // Medicine. - 2022. - Vol. 101, №26. - P. 29780.

23. Cormack, B.E. Plasma ammonia concentrations in extremely low birthweight infants in the first week after birth: secondary analysis from the ProVIDe randomized clinical trial. / B.E. Cormack, Y. Jiang, J.E. Harding [et al.] // Pediatric research. - 2020.

- Vol. 88, №2. - P. 250-256.

24. Crefcoeur, L. L. Clinical characteristics of primary carnitine deficiency: A structured review using a case-by-case approach. / L.L. Crefcoeur, G. Visser, S. Ferdinandusse [et al] // Journal of inherited metabolic disease. - 2022. - Vol. 45, №3. -P. 386-405.

25. Cui, X. Case report: Is exchange transfusion a possible treatment for metabolic decompensation in neonates with methylmalonic aciduria in the setting of limited resources? / X. Cui, N. Li, H. Xue [et al.] // Frontiers in pediatrics. - 2022. - Vol. 10. - P 926793.

26. Daughtry, J.T. Transient Hyperammonemia Seen in Post Seizure Activity: A Series of Six Case Reports. / J.T. Daughtry, K.M. Boehm // Spartan medical research journal. -2017. - Vol 1, №2. - P. 5780.

27. Nelson, D.L. Lehninger Principles of Biochemistry - 8th ed / D.L. Nelson, M.M. Cox. - United States: W.H. Freeman and Co, 2022. - 4381 p. - ISBN 1429222638.

28. Del Re, S. Irritability, Poor Feeding and Respiratory Alkalosis in Newborns: Think about Metabolic Emergencies. A Brief Summary of Hyperammonemia Management. / S. Del Re, A. Empain, A. Vicinanza [et al.] // Pediatric reports. - 2020. - Vol. 12, №3. - P. 77-85.

29. Del Río, C. Perioperative management of children with urea cycle disorders. / C. Del Río, E. Martín-Hernández, A. Ruiz [et al.] // Paediatric anaesthesia. - 2020. - Vol.

30. №7. - P. 780-791.

30. Duman, B. Risk factors for valproic acid induced hyperammonemia and its association with cognitive functions. / B. Duman, K. C. Can, E. Agta§-Ertan [et al.] // General hospital psychiatry. - 2019. - Vol. 59. - P. 67-72.

31. Eloot, S. Towards an Algorithm-Based Tailored Treatment of Acute Neonatal Hyperammonemia. / S. Eloot, J. De Rudder, P. Verloo [et al.] // Toxins. - 2021. - Vol. 13, №7. - P 484.

32. Eminoglu, F. T. Inherited metabolic disorders in the neonatal intensive care unit: Red flags to look out for. / F. T. Eminoglu, M. Ko? Yekedüz, N. Dogulu [et al.] // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. - 2022. - Vol. 64, №1. - P. 14953.

33. Enns, G. M(2019). Perspectives on urea cycle disorder management: Results of a clinician survey. / G. M. Enns, M. H. Porter, M. Francis-Sedlak [et al.] // Molecular genetics and metabolism. - 2019. - Vol. 128, № 1-2. - P. 102-108.

34. Farrell, M.K. 50 Years Ago in The Journal of Pediatrics: Hyperammonemia in Parenteral Nutrition: The Start of a Long and Winding Road!. / M.K. Farrell // The Journal of pediatrics. - 2022. - Vol. 246. - P. 70.

35. Frieg, B. Glutamine synthetase as a central element in hepatic glutamine and ammonia metabolism: novel aspects. / F B. Frieg, B. Gorg, H. Gohlke [et al.] // Biological chemistry. - 2021. - Vol. 402, №9. - P. 1063-1072.

36. García-Díaz, H.C. Carglumic acid in methylmalonic acidemia: Use of breast milk as an alternative vehicle to water. / H.C. García-Díaz, C.J. Parramón-Teixidó, S. Clemente-Batista [et al.] // Journal of clinical pharmacy and therapeutics. - 2022.

- Advance online publication. - P. 13704.

37. Giva, S. Hyperammonaemia in Neonates and Young Children: Potential Metabolic Causes, Diagnostic Approaches and Clinical Consequences. / S. Giva, J. Finnegan, P. Ihidero, [et al.] // Irish medical journal. - 2019. - Vol. 112, №1. - P. 858.

38. Haberle, J. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. / J. Haberle, A. Burlina, A. Chakrapani [et al.] // Journal of inherited metabolic disease. - 2019. - Vol. 42, №6. - P. 1192-1230.

39. Haberle, J. Hyperammonaemia in classic organic acidaemias: a review of the literature and two case histories. / J. Haberle, A. Chakrapani, N. Ah Mew [et al.] // Orphanet journal of rare diseases. - 2018. - Vol. 13, №1 P. 219.

40. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders. / J. Haberle. // Archives of biochemistry and biophysics. - 2013, Vol. 536, №2.

- P. 101-108.

41. Haberle J. Primary hyperammonaemia: Current diagnostic and therapeutic strategies. / J. Haberle // Journal of mother and child. - 2020. - Vol. 24, №2. - P. 32-38.

42. Han, S.T. A promoter variant in the OTC gene associated with late and variable age of onset hyperammonemia. / Han, S.T., Anderson, K.J., Bjornsson [et al] // Journal of inherited metabolic disease. - 2022. - Vol. 45, №4. - P. 710-718.

43. Handoom, B. The effects of low protein products availability on growth parameters and metabolic control in selected amino acid metabolism disorders patients. / B. Handoom, E. Megdad, D. Al-Qasabi // International journal of pediatrics & adolescent medicine. - Vol. 5, №2. - P. 60-68.

44. Hediger, N. The impact of ammonia levels and dialysis on outcome in 202 patients with neonatal onset urea cycle disorders. / N. Hediger, M.A. Landolt, C. Diez-Fernandez // Journal of inherited metabolic disease. - 2018. - Vol. 41 №4. - P. 689-698.

45. Hertz, L. Multifactorial Effects on Different Types of Brain Cells Contribute to Ammonia Toxicity. / L. Hertz, D. Song, L. Peng [et al.] // Neurochemical Research. -2017. - Vol. 42, №3. - P. 721-736.

46. Hudak, M.L. Differentiation of transient hyperammonemia of the newborn and urea cycle enzyme defects by clinical presentation. / M.L. Hudak, M. D. Jones, S.W. Brusilow [et al.] // The Journal of pediatrics. - 1985. - Vol. 107, №5. - P. 712-719.

47. Hung, T. Y. Transient hyperammonemia in seizures: a prospective study. / T.Y. Hung, C.C. Chen, T.L. Wang // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52, №11. - P. 2043-2049.

48. Hyperammonemia due to urea cycle disorders: a potentially fatal condition in the intensive care setting. / M.C. Machado, F. Pinheiro da Silva. // Journal of intensive care.

- 2014. - Vol.2, №1. - P. 22.

49. Jacoby, K. Characteristics and outcomes of critically ill patients with severe hyperammonemia. / K.J. Jacoby, P. Singh, M.E. Prekker // Journal of critical care. - 2020.

- Vol. 56. - P. 177-181.

50. Jagadisan, B. Emergencies in paediatric hepatology. / B. Jagadisan, A. Dhawan // Journal of hepatology. - 2022. - Vol. 76, №5. - P. 1199-1214.

51. Jin, Y.Y. Blood Ammonia as a Possible Etiological Agent for Alzheimer's Disease / Y.Y. Jin, P. Singh, H.J. Chung // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, №5. - P. 564.

52. Jurcä, A.D. Clinical and genetic diversity of congenital hyperammonemia. / A.D. Jurcä, M.C. Jurcä, M. Bembea, [et al.] // Romanian journal of morphology and embryology. Revue roumaine de morphologie et embryologie. - 2018. - Vol. 59, №3. -P. 945-948.

53. Kakisaka, K. Lactulose: A treatment for hyperammonemia in a lysinuric proteinintolerant patient with dynamic blood amino acid concentrations. / K. Kakisaka, T. Sato, Y. Wada [et al.] // Molecular genetics and metabolism reports. - 2022. - Vol. 32. - P. 100898.

54. Karim, N. Risk Factors Associated With Hyperammonemia Following Unprovoked Convulsive Seizures. / N. Karim, G. Dawod, N. D. Henkel [et al.] // Cureus. - 2020. - Vol. 12, №6. - P. e8504.

55. Kim, J. H. Impact of non-hepatic hyperammonemia on mortality in intensive care unit patients: a retrospective cohort study. / J. H. Kim, H. Jeon, S. S. Lee // The Korean journal of internal medicine. - 2021. - Vol. 36, №6. - P. 1347-1355.

56. Kosenkov, A. M. Fast changes of NMDA and AMPA receptor activity under acute hyperammonemia in vitro. / A. M. Kosenkov, S. G. Gaidin, A. I. Sergeev // Neuroscience letters. - 2018. - Vol. 686. - P. 80-86.

57. Krishnan, L. Transient hyperammonemia of newborn. / L. Krishnan, K. K. Diwakar, P Patil, [et al.] // Indian journal of pediatrics. - 1996. - Vol. 63, №1, - P. 113116.

58. Kumar, A. Metabolic reprogramming during hyperammonemia targets mitochondrial function and postmitotic senescence. / A. Kumar, N. Welch, S. Mishra [et al.] // JCI insight. - 2021. - Vol. 6, №24. - P. e154089.

59. Lehr, R. Sixteen s squared over d squared: a relation for crudesample size estimates / R. Lehr // Statistics in Medicine. - 1992. - Vol. 11. - P. 1099-1102

60. Lee, N. Toxic Metabolites and Inborn Errors of Amino Acid Metabolism: What One Informs about the Other. / N. Lee, D. Kim // Metabolites. - 2022. - Vol. 12, №6. -P. 527.

61. Levitt, D. G. A model of blood-ammonia homeostasis based on a quantitative analysis of nitrogen metabolism in the multiple organs involved in the production, catabolism, and excretion of ammonia in humans. / D. G. Levitt, M. D. Levitt // Clinical and experimental gastroenterology. - 2018. - Vol. 11. - P. 193-215.

62. Lin, K. Clinical Pharmacokinetic Monitoring of Free Valproic Acid Levels: A Systematic Review. / K. Lin, V. Cao, C. Au // Clinical pharmacokinetics. - 2022. -Advance online publication. - P. 01171

63. Lipari, P. Inborn Errors of Metabolism in a Tertiary Pediatric Intensive Care Unit. / P. Lipari, Z. Shchomak, L. Boto [et al.] // Journal of pediatric intensive care. - 2020. -Vol. 11, №3. - P. 183-192.

64. Liu, J. The Pharmabiotic Approach to Treat Hyperammonemia. / J. Liu, E. Lkhagva, H. J. Chung [et al.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, №2. - P. 140.

65. Long, M.T. Undifferentiated non-hepatic hyperammonemia in the ICU: Diagnosis and management. / M.T. Long, D.B. Coursin // Journal of critical care. - 2022. - Vol. 70.

- P. 154042.

66. Madigan, T. Proposed Plasma Ammonia Reference Intervals in a Reference Group of Hospitalized Term and Preterm Neonates. / T. Madigan, D.R. Block, W.A. Carey [et al.] // The journal of applied laboratory medicine. - 2020. - Vol. 5, №2. - P. 363-369.

67. Markham, C. Continuous Renal Replacement Therapy for Two Neonates With Hyperammonemia. / C. Markham, C. Williams, C. Miller [et al.] // Frontiers in Pediatrics.

- 2021. - Vol. 9. - P. 732354.

68. Matsumoto, S. Urea cycle disorders-update. / S. Matsumoto, J. Haberle, J. Kido, [et al.] // Journal of human genetics. - 2019. - Vol. 64, №9. - P. 833-847.

69. McMorris, T. Hyperammonemia in patients receiving valproic acid in the hospital setting: A retrospective review. / T. McMorris, A. Chu, L. Vu [et al.] // The mental health clinician. - 2021. - Vol. 11, №4. - P. 243-247.

70. Md A. N. Neonatal Presentations of Metabolic Disorders. / A. N. Md // NeoReviews. - 2020. - Vol. 21, №10. - P. e649-e662.

71. Mikkelsen, A. Potassium deficiency decreases the capacity for urea synthesis and markedly increases ammonia in rats. / A. Mikkelsen, K. L. Thomsen, H. Vilstrup, // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2021. -Vol. 320, №4. - P. G474-G483.

72. Mohiuddin, S.S. Biochemistry, Ammonia. In StatPearls. / S.S. Mohiuddin, D. Khattar // StatPearls Publishing. - 2022.

73. Molema, F. Evaluation of dietary treatment and amino acid supplementation in organic acidurias and urea-cycle disorders: On the basis of information from a European

multicenter registry. / F. Molema, F. Gleich, P. Burgard [et al.] // Journal of inherited metabolic disease. - 2019. - Vol. 42, № 6. - P. 1162-1175.

74. Neurobiology of ammonia. / V. Felipo, R.F. Butterworth. // Progress in neurobiology. - 2002. - Vol. 67, №4. - P. 259-279

75. Nicholson, C. Evaluation of levocarnitine, lactulose, and combination therapy for the treatment of valproic acid-induced hyperammonemia in critically ill patients. / C. Nicholson, M. Fowler, C. Mullen [et al.] // Epilepsy research. - 2021. - Vol. 178. - P. 106806.

76. Nilsson, C. H. Transient hyperammonaemia following epileptic seizures in cats. / C. H. Nilsson, M. B. Svensson, S. J. Säve [et al.] // Journal of feline medicine and surgery.

- 2021. - Vol. 23, № 6. - P. 534-539.

77. Olivero, M. Newly Diagnosed Hepatic Encephalopathy Presenting as Non-convulsive Status Epilepticus: A Case Report and Literature Review. / M. Olivero, D. Gagliardi, G. Costamagna [et al.] // Frontiers in neurology. - 2022. - Vol. 13. - P. 880068.

78. Padappayil, R. P. Ammonia Toxicity. In StatPearls. / R.P. Padappayil, J. Borger // StatPearls Publishing. - 2022.

79. Pagali, S. Managing valproic acid toxicity-related hyperammonaemia: an unpredicted course. / S. Pagali, C. Edquist, N. O'Rourke // BMJ case reports. - 2021.

- Vol. 14, № 4. - P. e241547.

80. Parmeggiani, B. Oxidative stress in urea cycle disorders: Findings from clinical and basic research. / B. Parmeggiani, C.R. Vargas // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2018. - Vol. 477. - P. 121-126.

81. Patel, A.R. Valproate Toxicity. In StatPearls. / A.R. Patel, S. Nagalli // StatPearls Publishing. - 2022.

82. Pelsue, B. A Case of Status-Epilepticus-Associated Transient Hyperammonemia in the Emergency Department. / B. Pelsue, J.G. Rogg // Case reports in emergency medicine. - 2017. - P. 9436095.

83. Pontoizeau, C. Neonatal factors related to survival and intellectual and developmental outcome of patients with early-onset urea cycle disorders. / C. Pontoizeau, C. Roda, J. B. Arnoux [et al.] // Molecular genetics and metabolism. - 2020. - Vol. 130, № 2. - P. 110-117.

84. Raina, R. Consensus guidelines for management of hyperammonaemia in paediatric patients receiving continuous kidney replacement therapy. / R. Raina, J. K. Bedoyan, U. Lichter-Konecki [et al.] // Nature reviews. Nephrology. - 2020. - Vol. 16, № 8. - P. 471-482.

85. Ribas, G.S. Evidence that oxidative disbalance and mitochondrial dysfunction are involved in the pathophysiology of Fatty Acid Oxidation Disorders. / G.S. Ribas, C.R. Vargas [et al.] // Cellular and molecular neurobiology. - 2022. - Vol. 42, № 3. - P. 521532.

86. Ribas, G.S. Hyperammonemia in Inherited Metabolic Diseases. / G.S. Ribas, F.F. Lopes, M. Deon [et al.] // Cellular and molecular neurobiology. - 2021.

87. Roberts, S. C. Hyperammonemia syndrome in immunosuppressed individuals. / S. C. Roberts, W. Malik, M. G. Ison // Current opinion in infectious diseases. - 2022. - Vol. 35, № 3. - P. 262-268.

88. Rocchetti, M.T. New Strategies for the Reduction of Uremic Toxins: How Much More We Know / M.T. Rocchetti // Toxins. - 2021. - Vol. 13, № 12. - P. 837.

89. Santos, A. C. Ammonia level as a proxy of asparaginase inactivation in children: A strategy for classification of infusion reactions. / A. C. Santos, M. Land, E. C. Lima // Journal of oncology pharmacy practice: official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners. - 2022. - Vol. 28, № 3. - P. 551-559.

90. Saunders, J.M. The Toll of Hyperammonemia on the Brain. / J. M. Saunders, J. Gonzalez-Maeso, J.S. Bajaj // Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. -2019. - Vol. 8, № 4. - P. 649-650.

91. Savy, N. Acute pediatric hyperammonemia: current diagnosis and management strategies. / N. Savy, D. Brossier, C. Brunel-Guitton [et al.] // Hepatic medicine: evidence and research. - Vol. 10 - P. 105-115.

92. Schmidt, A. C. Ammonia uptake by transmembrane pH gradient poly(isoprene)-block-poly(ethylene glycol) polymersomes. / A.C. Schmidt, E.R. Hebels, C. Weitzel [et al.] // Soft matter. - 2020. - Vol. 16, № 11. - P. 2725-2735.

93. Schrimpf, A. Hyperammonemia-induced changes in the cerebral transcriptome and proteome. / A. Schrimpf, O. Knappe, N. Qvartskhava [et al.] // Analytical biochemistry.

- 2022. - Vol. 641. - P. 114548.

94. Sen, K. Fifteen years of urea cycle disorders brain research: Looking back, looking forward. / K. Sen, M. Whitehead, C. Castillo Pinto [et al.] //Analytical biochemistry. -2022. - Vol. 636. - P. 114343.

95. Sheppard, S. Case 2: Severe Hyperammonemia in a Neonate: An Alternate Ending. / S. Sheppard, H. Herrick, R.C. Ahrens-Nicklas [et al.] // NeoReviews. - 2019.

- Vol. 20, № 2. - P. e90-e92.

96. Smith, K. M. Hyperammonemia in Patients With Status Epilepticus Treated With or Without Valproic Acid. / K.M. Smith, J.W. Britton, S.E. Hocker [et al.] // The neurologist. - 2021. - Vol. 26, № 3. - P. 80-82.

97. S0rensen, M. Low cerebral energy metabolism in hepatic encephalopathy reflects low neuronal energy demand. Role of ammonia-induced increased GABAergic tone. / M. S0rensen, A.B. Walls, G. Dam [et al.] // Analytical biochemistry. - 2022. - Vol. 654. -P. 114766.

98. Soria, L.R. Targeting autophagy for therapy of hyperammonemia. / L.R. Soria, N. Brunetti-Pierri //Autophagy. - 2018. - Vol.14, №7. - P. 1273-1275.

99. Soria, L. R. Ammonia and autophagy: An emerging relationship with implications for disorders with hyperammonemia. / L. R. Soria, N. Brunetti-Pierri // Journal of inherited metabolic disease. - 2019. - Vol. 42, №6. - P. 1097-1104.

100. Soria, L. R. Enhancement of hepatic autophagy increases ureagenesis and protects against hyperammonemia. / L. R. Soria, G. Allegri, D. Melck [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2018. - Vol. 115, №2.

- P. 391-396.

101. Stanescu, S. Interorgan amino acid interchange in propionic acidemia: the missing key to understanding its physiopathology. / S. Stanescu, A. Belanger-Quintana, B.M. Fernandez-Felix [et al.] //Amino Acids. - 2022.

102. Starr, M. C. Association Between Continuous Kidney Replacement Therapy Clearance and Outcome in Pediatric Patients With Hyperammonemia Not Due to Inborn Error of Metabolism. / Starr, M. C., Cater, D. T., Wilson, A. C. [et al.] // Pediatric critical care medicine: a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. - 2022. - Vol. 23, №7. - P. e356-e360.

103. Stojanovic, V. D. A case of transient hyperammonemia in the newborn transient neonatal hyperammonemia. / V. D. Stojanovic, A. R. Doronjski, N. Barisic [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. - 2010. - Vol. 23, №4. -P. 347-350.

104. Stone, W. L. Urea Cycle Disorders. In StatPearls. / W. L. Stone, H. Basit, G. B. Jaishankar // StatPearls Publishing. - 2022.

105. Sulaiman, R. A. Emergency management of critically ill adult patients with inherited metabolic disorders. / R. A. Sulaiman, A. Alali, S. Hosaini [et al.] // The American journal of emergency medicine. - 2022. - Vol. 55. - P. 138-142.

106. Summar M. L. Inborn Errors of Metabolism with Hyperammonemia Urea Cycle Defects and Related Disorders / M. L. Summar, N.A. Mew // Pediatric Clinics of North America. -2018. - Vol. 65, №2. - P. 231-246.

107. Sun, M. Influence of Different Antiepileptic Drugs on Blood Ammonia and Homocysteine Levels in Children with Epilepsy. / M. Sun, R. Zhou, X. Wang [et al.] // Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. - 2021. - P. 5698765.

108. Szczygiel-Pilut, E.E. Hyperammoniemia And Cognitive Impairment in Epilepsy Patients Treated with Valproic Acid - Preliminary Study. / E.E. Szczygiel-Pilut, A.

Zaj^czkowska-Dutkiewicz, D. Pilut [et al.] // Wiadomosci lekarskie. - 2022. - Vol. 75, №6. - P. 1459-1465.

109. Tchan, M. Hyperammonemia and lactic acidosis in adults: Differential diagnoses with a focus on inborn errors of metabolism. / M. Tchan // Reviews in endocrine & metabolic disorders. - 2018. - Vol. 19, №1. - P. 69-79.

110. Trakadis, Y.J. Inborn errors of metabolism associated with psychosis: literature review and case-control study using exome data from 5090 adult individuals. / Y. J. Trakadis, V. Fulginiti, M. Walterfang // Journal of inherited metabolic disease. - 2018. -Vol. 41, №4. - P. 613-621.

111. Ünal, O. A Very Rare Etiology of Hypotonia and Seizures: Congenital Glutamine Synthetase Deficiency. / O. Ünal, S. Ceylaner, R. Akin // Neuropediatrics. - 2019. - Vol. 50, №1. - P. 51-53.

112. Vakrinou, A. Risk factors and outcome of hyperammonaemia in people with epilepsy. / A. Vakrinou, E. Murphy, S.M. Sisodiya [et al.] // Journal of neurology. - 2022.

113. Vegas-Suárez, S. Metabolic Diffusion in Neuropathologies: The Relevance of Brain-Liver Axis. / S. Vegas-Suárez, J. Simón, M. L. Martínez-Chantar [et al.] // Frontiers in physiology. - 2022. - Vol.13. - P. 864263.

114. Verma, K. Non-producer multiple myeloma presenting with acute hyperammonemic encephalopathy: case report. / K. Verma, T. Zhang, D. Mueller [et al.] // Diagnostic pathology. - 2023. - Vol. 18(1). - P. 1.

115. Vockley J. Long-chain fatty acid oxidation disorders and current management strategies. / J. Vockley // The American journal of managed care. - 2020. - Vol. 26, №7. - P. 147-154.

116. Williams, K.B. Neonatal Metabolic Crises: A Practical Approach. / K.B. Williams, P. K. Held, J. Scott Schwoerer // Clinics in perinatology. - 2020. - Vol. 47, №1. - P. 155170.

117. Yokoyama, S. Blood Levels of Ammonia and Carnitine in Patients Treated with Valproic Acid: A Meta-analysis. / S. Yokoyama, N. Sugawara, K. Maruo [et al.] //

Clinical psychopharmacology and neuroscience: the official scientific journal of the Korean College of Neuropsychopharmacology. - 2022. - Vol. 20, №3. - P. 536-547.

118. Yoshiji, H. Cross-over study in hyperammonemia patients for efficacy, safety, and acceptability of a new lactulose preparation (SK-1202) compared to approved drug. / H. Yoshiji, Y. Karino, Y. Suzuki [et al.] // Hepatology research: the official journal of the Japan Society of Hepatology. - 2018. - Vol. 48, №13. - P. 1178-1183.

119. Young, M.R. Valproic Acid Serum Concentration and Incidence of Toxicity in Pediatric Patients. / M. R. Young, E. K. Bisaccia, L. Romantseva [et al.] // Journal of child neurology. - 2022. - Vol. 37, №6. - P. 461-470.

120. Zhao, L. Prognostic Role of Ammonia in Critical Care Patients Without Known Hepatic Disease. / L. Zhao, J. H. Walline, Y. Gao [et al.] // Frontiers in medicine. - 2020. - Vol.7. - P. 589825.

121. Zhou, Y. Novel aspects of glutamine synthetase in ammonia homeostasis. / Y. Zhou, T. Eid, B. Hassel [et al.] //Neurochemistry international. - 2020. - Vol.140. - P. 104809.

122. Zielinska, M. Dysregulation of Astrocytic Glutamine Transport in Acute Hyperammonemic Brain Edema. / M. Zielinska, J. Albrecht, M. Popek // Frontiers in neuroscience. - 2022. - Vol.16. - P. 874750.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Шкала КАТ-КЛАМС

Возраст КЛАМС. Язык/речь КАТ. Решение задач Моторика

1 мес Реагирует на звук. Затихает на руках Фиксирует взгляд на кольце Поднимает подбородок, лежа на животе

2 мес Улыбается Следует за кольцом горизонтально и вертикально Приподнимает грудь

3 мес Гулит (гласные звуки) Следит за кольцом по кругу, горизонтально и вертикально. В положении на животе держится на предплечьях Приподнимается на предплечьях

4мес Ориентируется на голос. Громко смеется Держится на кистях в положении на животе. Манипулирует кистями Переворачивается с живота на спину, со спины на живот

5 мес Поворачивается в сторону звонка. Говорит «агу» Тянет кольцо вниз. Перемещает объекты. Рассматривает маленький красный шарик Сидит с поддержкой

6 мес Лепечет (согласные звуки) Берет красный кубик со стороной 2,5 см. Поднимает чашку. Радиальный сгребающий захват Сидит без поддержки

7 мес Ориентируется на звонок (колокольчик), звучащий сверху и снизу Пытается взять шарик. Вынимает колышек из доски с колышками Ползает

8 мес «Дада» не к месту. «Мама» не к месту Тянет веревку, чтобы достать кольцо. Берет шарик. Исследует колокольчик Садится

Продолжение Приложения 1

Возраст КЛАМС. Язык/речь КАТ. Решение задач Моторика

9 мес Поворачивается прямо на звонок. Игра жестов (печет пирожки) Берет тремя пальцами. Звонит в колокольчик. Смотрит за край в поисках игрушки Ползает

10 мес Понимает слово «нет». «Дада», «мама» осмысленно Комбинирует кубик и чашку, т.е. пытается их как-то соединить. Открывает закрытый колокольчик Подтягивается, чтобы встать

11 мес Одно слово Захват сверху вниз. Находит кубик под чашкой Ползает, путешествуя

12 мес Односложная команда жестом. Словарь из двух слов Кладет кубик в чашку. Пытается провести линию на бумаге Ходит

14 мес Словарь из трех слов. Невнятное бормотание Решает задачу со стеклом. Вставляет и вынимает колышки

16 мес Словарь из четырех-шести слов. Односложная команда без жеста Решает задачу с шариком и бутылкой. Вкладывает простые предметы в формовочную доску. Имитирующие каракули Бегает

18 мес Внятное бормотание. Словарь из 7-10 слов. Показывает на одну картинку. Показывает на одну часть тела Кладет 10 кубиков в чашку. Решает задачу по выбору и вкладыванию простых предметов в формовочную доску. Спонтанно рисует каракули. Собирает доску с колышками А Ходит вверх по ступенькам

Продолжение Приложения 1

Возраст КЛАМС. Язык/речь КАТ. Решение задач Моторика

21 мес Словарь в 20 слов. Фразы из двух слов. Показывает на две картинки Достает предмет с помощью палки. Решает задачу с квадратом на формовочной доске. Строит башню из трех кубиков. Собирает доску с колышками

24 мес Словарь из 50 слов. Предложение из двух слов (сущ. + глагол). Двухступенчатая команда. Неправильное употребление местоимений Пытается сложить лист бумаги. Строит поезд из четырех кубиков. Имитирует штрихование карандашом. Собирает формовочную доску Вниз по ступенькам

30 мес Правильно употребляет местоимения. Понятие о единице. Вспоминает две цифры. Показывает на семь картинок Может прочертить карандашом черточки горизонтально и вертикально. Укладывает сложные по форме и размеру предметы в формовочную доску вразнобой. Строит поезд с трубой. Складывает бумагу, проглаживая перегиб

36 мес Словарь из 250 слов. Предложения в три слова. Вспоминает три цифры. Следует двум командам Строит мост из трех кубиков. Рисует круг. Называет один цвет. Рисует человека (голова + другие части тела) Нажимает на педали велосипеда

Коэффициент развития (КР) = Возраст развития / Хронологический возраст х