Пути улучшения результатов лечения герминогенных опухолей яичка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Мамижев, Эльдар Мухамедович

• Мамижев, Эльдар Мухамедович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мамижев, Эльдар Мухамедович

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЭПИДИМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, СТАДИРОВАНИЕ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА

1.1 Заболеваемость, смертность, выживаемость

1.2Этиология герминогенных опухолей яичка

1.2.1 Факторы риска ГО

1.2.2 Молекулярная генетика

1.3 Морфологическая классификация

1.4 Диагностика герминогенных опухолей яичка

1.4.1 Клинический осмотр

1.4.2 Методы визуализации герминогенных опухолей яичка

1.4.3 Сывороточные опухолевые маркеры на момент постановки диагноза и после операци

1.4.4 Хирургическое лечение

1.4.5 Требования к морфологическому заключению

1.4.6 Карцинома in situ

1.5 Стадирование и прогностичеческие факторы

1.6 Скрининг

1.7 Влияние на фертильность

1.8 Диагностическая задержка

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ВРЕМЕНИ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗАДЕРЖКИ НА

СТАДИЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГО И ВЫЖИВАЕМОСТЬ

3.1 Возрастная структура больных ГОЯ

3.2. Симптоматика ГОЯ

3.2.1. Локальные симптомы, причины поздней обращаемости и ошибки ранней диагностики

3.2.2. Симптоматика при распространении опухолевого процесса

3.3. Диагностическая задержка и ее структура при ГОЯ

3.4. Влияние диагностической задержки на стадию заболевания

3.5. Анализ полноценности выполнения стандартов обследования больных ГОЯ

3.6. Выживаемость больных ГОЯ и ее зависимость от стадии заболевания и

диагностической задержки

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ОБЪЕМА ОРХИФУНИКУЛЭКТОМИИ НА ОБЩУЮ И

ПЯТИЛЕТНЮЮ БЕЗРЕЦИДИВНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГО - герминогенные опухоли

МАИР - международное агентство по изучению рака

СК - стандартизированный коэффициент

США - Соединенные Штаты Америки

О Я - опухоль яичка

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

кт - компьютерная томография

хт - химиотерапия

АФП - альфа-фетопротеин

(3-ХГЧ - бета-субъединица хорионического гонадотропина человека

лдг - лактатдегидрогеназа

ЕАУ - Европейская Ассоциация Урологов

НСЭ - нейрон-специфической энолаза

С1Б - карциномаишШ

НГОЯ - несеминомная герминогенная опухоль яичка

ПЭТ - позитронно- эмиссионная томография

1ЛСС - Международный Противораковый Союз

ФСГ - фолликулстимулирующий гормон

лг - лютениизирующий гормон

СГОЯ - семиномная герминогенная опухоль яичка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути улучшения результатов лечения герминогенных опухолей яичка»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Герминогенные опухоли яичка встречаются в 11,5% случаев в структуре общей онкологической заболеваемости среди мужчин и составляют 5% среди опухолей урогеиитального тракта. В западной Европе регистрируется 3-6 новых случаев в год на 100 тыс. мужского населения (Richie J.P. et al., 1997). Тем не менее, применительно к мужчинам молодого возраста именно эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологической патологией (до 60% от всех новообразований), но и основной причиной онкологической смертности (Воробьев A.B. и соавт., 2008). На момент обращения к врачу только у 40% больных процесс ограничен яичком; у большинства пациентов лечение начинается при наличии метастатического поражения забрюшипных лимфатических узлов (40%) и отдаленных метастазов (20%) (Гарфилд Д., 2001). Ознакомление с литературой наводит на мысль о том, что онкологи в последнее время склонны, главным образом, обсуждать и популяризировать несомненно выдающиеся достижения в области лечения герминогенных опухолей яичка, уделяя недостаточно внимания анализу причин их запоздалой диагностики. Между тем, нельзя отрицать, что эта сторона проблемы не может не оказывать существенного влияния на качество и продолжительность жизни пациентов. Опухоли яичка в ранних стадиях не сопровождаются болями или другими неприятными субъективными симптомами, в связи с чем долгое время не возникает дополнительных стимулов для обращения к врачу. В ряде случаев играет роль отсутствие у пациентов элементарных медицинских знаний и невнимательное отношение к своему здоровью (Матвеев Б.П., 2001). Опухоли яичка являются редким заболеванием и поэтому недостаточно хорошо известны врачам общей практики, хирургам поликлиник. При выявлении патологии мошонки врач, в первую очередь, думает о банальных процессах - гидроцеле, гематоцеле, орхиэпидидимите, перекруте семенного канатика и не всегда выполняет

исследования, непосредственно направленные на диагностику злокачественного новообразования. При осмотре пациента и изучении анамнеза часто не уделяется должного внимания процессам, именуемым эпидемиологическими факторами риска развития опухолей яичка (Albers Р., 2005). Несоблюдение алгоритмов диагностики и лечения, в свою очередь, приводит к ухудшению показателей общей и безрецидивной выживаемости больных гериногенными опухолями яичка. Показатели общей пятилетней выживаемости больных ГОЯ значительно ниже в Санкт-Петербурге (73,1%) чемв среднем по Европе (91,4%). В силу выше приведенных данных сохраняется большой интерес к проблеме ранней диагностики герминогенных опухолей яичка.

Цель работы: Оцепить значение существующих методов диагностики ГОЯ и степени распространения опухоли в улучшении результатов лечения больных.

Задачи исследования:

1. Проанализировать структуру заболеваемости и смертности от рака яичка в Санкт- Петербурге.

2. Оценить соблюдение современных стандартов диагностики больных герминогенными опухолями яичка в Санкт- Петербурге.

3.Оценить диагностическую задержку у больных герминогенными опухолями яичка, обращавшихся за медицинской помощью в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» МЗ России в период с 2000 по 2010 годы.

4. Оценить влияние диагностической задержки на стадию заболевания и выживаемость больных герминогенными опухолями яичка.

5. Оценить влияние операционного доступа и объема орхфуникулэктомии на вероятность местного рецидива и общую выживаемость пациентов с различными стадиями герминогенных опухолей яичка.

Научная новизна: Впервые в России изучено влияние ранней диагностики на выживаемость больных герминогенными опухолями яичка,

проанализировано соблюдение международных протоколов обследования и лечения больных при герминогенных опухолях яичка. Оценена роль лечения данной категории больных в специализированных учреждениях.

Материалы и методы исследования: Материалом для исследования явились истории болезни пациентов, проходивших лечение в период с 1998 по 2011 год в клиниках г. Санкт- Петербурга и Ленинградской области по поводу герминогенных опухолей яичка.

Проведен анализ соблюдения алгоритмов диагностики герминогенных опухолей яичка и влияния их на результаты лечения.

Статистическая обработка данных выполнена по стандартным программам для персональных ЭВМ, использованы таблицы «Excel» и стандартный пакет «Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; «SPSS Inc.», Чикаго, США)».

Научно-практическая значимость: Результаты работы дают основание переосмыслить важность и необходимость соблюдения всех алгоритмов диагностики и лечения при герминогенных опухолях яичка, что должно способствовать улучшению результатов лечения этих больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. В г. Санкт- Петербурге отмечается рост заболеваемости ГО яичка.

2.Уровень 5- летней выживаемости больных ГО яичка в Санкт-Петербурге остается ниже, чем в США и странах Европы.

3. На сегодняшний день в Санкт Петербурге у большинства больных ГОЯ к моменту начала лечения адекватное стадирование болезни невозможно, в силу низкого уровня выполнения стандартов диагностики, что отрицательно сказывается на планировании терапевтических мероприятий.

4. Стадия заболевания к моменту начала лечения зависит от времени первых симптомов до окончательной установки диагноза.

5. Длительность задержки диагностики влияет на 5- и 10- летнюю выживаемость больных в общей группе и при несеминомных герминогенных опухолях яичка.

6. Хирургический объем орхиэктомии не оказывает влияния на общую 5- и 10- летнюю выживаемость больных ГО яичка. Однако высокая частота местных рецидивов и достоверно более ранее их наступление при операциях мошоночным доступом в общей группе и при несеминомных герминогенных опухолях яичка не позволяет внести изменения в стандарты и рекомендовать выполнение операции менее радикальным мошоночным доступом.

7. Для семиномы яичка, характеризующейся менее агрессивным течением, достоверной зависимости от времени задержки диагностики и хирургического доступа не выявлено.

Апробация и реализация работы: Материалы диссертации доложены

1

на 33-м международном научном конгрессе урологов «33га CONGRESS OF THE SOCIETE INTERNATIONALE D'UROLOGIE» (Ванкувер, 2013), на научно-практической конференции «Конференция Российского общества онкоурологов в Северо-Западном федеральном округе» (Санкт-Петербург, 2012), «Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе» (Барнаул, 2013). На IX конгрессе «Мужское здоровье» (Санкт- Петербург, 2013). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, их анализа, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, библиографический указатель включает 178 работы, из них 10 отечественных и 168 зарубежных публикаций.

Глава 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, СТАДИРОВАНИЕ ГЕРМИИОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Заболеваемость, смертность, выживаемость

За прошедшие три десятилетия герминогенные опухоли (ГО) стали одним из немногих онкологических заболеваний, для которого найдено высокоэффективное лечение. В настоящее время пятилетняя общая и скорректированная выживаемость в США и Европе составляет не менее 95%. Это объясняется уникальной чувствительностью ГО к химиопрепаратам, в частности, к цисплатину. Преимущественно молодой возраст больных позволяет применять для химиотерапии высокотоксичные схемы и агрессивное хирургическое лечение.

ГО являются редкой патологией, составляя 1-1,5% от всех онкологических заболеваний мужчин и 5% среди новообразований урогенитальной системы. Болеют преимущественно молодые люди со средним возрастом 35 лет, среди которых ГО являются одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний. Подобная высокая заболеваемость и смертность в социально значимом возрасте, высокие показатели излечиваемости определяют важность проблемы для специалистов. К сожалению, сохраняется недостаточная осведомленность молодых мужчин и врачей общей практики об этом заболевании, что часто является причиной поздней обращаемости и возможных диагностических ошибок.

Анализируя данные заболеваемости за последние 50 лет, Levi F., и соавт. (1990) делают вывод, что почти во всех Европейских странах (Бельгии, Франции, Германии, Ирландии, Италии, Голландии, Швейцарии, Англии и странах Балтии), постоянно имеет место рост заболеваемости ГО. С начала 1960х годов ежегодный прирост уровня заболеваемости превышал 3%, а в

Германии и Польше больше 5%. В Англии и Уэльсе заболеваемость раком яичка оставалась стабильной до первой мировой войны и начала увеличиваться после 1920 г. По данным раковогорегистра Англии прирост заболеваемости за период с 1971 по 1994 год составил 79% (с 2.9/100 ООО по 5.1/100 000 населения). Наибольшее увеличение наблюдалось в возрастной группе 30-44 лет. Средний возраст составил 36 лет и авторы не обнаружили различий между возрастом и гистологическим типом опухоли. При анализе 602 000 жителей Швейцарии Levi F., и соавт., (1990) отметили, что заболеваемость оставалась стабильной с 1970 по 1980 и составила 8.5/ 100 000, но в 1990х годах отметилось увеличение до 19/ 100 000. Это увеличение преимущественно за счет молодых мужчин в возрасте 15-44 лет. По данным Levi F., и соавт. (2003), более высокая заболеваемость отмечается в городах, чем в сельской местности 10.7/100 000 и 6.8/100 000, а в возрастной группе 15-54 - 18.1/100 000 против 12.9/100 000. Во Франции за период наблюдения 20 лет зарегистрировано увеличение заболеваемости с 3.5/100 000 до 7.9/100 000. При анализе отдельных провинций во Франции показатели выросли с 2.3/100 000 до 3.5/100 000, с 2.5/100 000 до 4.3/100 000(Rahmani Z. et al., 1999). В исследовании Polednak А.Р. и соавт. (1994) отметили, что в США стандартизованные показатели у мужчин от 20 до 44 лет увеличились с 5.7/100 тыс. населения в 1939 г до 11.1/100 тыс. населения в 1991 г. Henderson В.Е. и соавт., (1997) в своих публикациях показали резкий рост уровня заболеваемости белых мужчин с 1972 по 1994 гг. в округе Лос-Анджелес, который пришелся на период между 1987 и 1989 гг., но сократившийся примерно на 15% в первой половине 1990 г.

По данным проекта GLOBOCAN, разработанного Международным агентством по изучению рака (МАИР), подразделения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость раком яичка в последнее десятилетие составляет в Западной Европе - 7,8%, Северной Европе - 6,7%, Австралии - 6,5%, Северной Америке -5,1%, Южной Европе - 4,2%, Центральной Америке - 3,7%, Азии - 0,2% и Африке - 0,2%.

Самые высокие показатели смертности отмечены в центральной Америке (0,7%), Центральной и Восточной Европе (0,6%), Западной Азии (0,6%).

Oliver R.T. и соавт. (2005) определили, что приблизительно 18 500 мужчин были живы, спустя десять лет после того как у них был выявлен диагноз ГО, что было результатом активного применения современных стандартов и внедрения высокоэффективной химиотерапии. Harding M.J. и соавт. в 1995 году отметили 70 случаев смерти от ГО в Великобритании, 2,8 -в Шотландии и 1 в Северной Ирландии, что составляет 0,2/ 100 000,было показано достоверное снижение уровня смертности начиная с 70 годов прошлого столетия (рис. 1).

Рис. 1. Стандатизованный показатель заболеваемости и смертности в Европе, 1975-2005 гг. ^¡(ЗепгекЬ А, и соавт. (2002)

На фоне устойчивого роста заболеаемости появление высоко эффективной химиотерапии на основе препаратов платины в 70-х годах привело к резкому снижению смертности от ГОво многих странах мира, но это не коснулось тех стран, которые неравномерно распределили ресурсы на лечение и, у которых сохранялась запоздалость диагностики ГО (Sonneveld

D.J. et al., 2001). Летальность в США начала уменьшаться раньше, чем в Европе, что было результатом активного внедрения стандартов обследования и лечения этих больных (IGCCG 1997). В Японии по причине улучшения диагностики и лечения уровень смертности также снизился на 43 % в возрасте 20-44 между 1975-79 и 1995-97 гг. В эру появления химиопрепаратов на основе платины в 1970 годах, коэффициент выживаемости ГО начал повышаться каждый год, пока не достиг 95%. В Англии и Уэльсе уровень пяти и десятилетней выживаемости достигает 98%(Horner M.J. et al., 2010). Значительную долю в увеличение показателей выживаемости вносит не только улучшение лечения метастатического рака яичка, но и качественная и своевременная диагностика. До 1970 г выживало только 5% больных с метастатическим раком яичка. На сегодняшний день 80% больных живы, что является весьма необычным результатом для солидной опухоли, имеющей очаги метастатического поражения(Рюо J.L. et al., 2005). При сравнении показателей выживаемости Великобритания занимает первое место среди стран Европы. Horner M.J. и соавт. (2010) указывают, что пятилетняя выживаемость в общей популяции больных с ГО яичка равна 95,7%, если опухоль ограничена только яичком показатель состовляет 99,5%, при метастатическом поражении регионарных лимфоузлов - 96,3% и 70,1% при диссименированном процессе.

Заболеваемость и смертность являются важными факторами в оценке эпидемиологии. Стандартизованный коэффициент (CK) - это показатель заболеваемости и смертности, отражающий эффективность качественной диагностики и лечения заболевания. При анализе данных заболеваемости и смертности ГО яичка выявляются различия в зависимости от географического региона. Так, высокий CK в Австралии, северной Америке и Европе, где выявляется самая высокая общая заболеваемость, но при этом авторы отмечают относительно низкую смертность. Данный показатель (>10%) можно объяснить тем, что в этих странах соблюдается алгоритм ранней диагностики с последующим мультимодальным лечением и

наблюдением. Напротив, самый низкий СК в Африке и Азии, несмотря на изначально низкую общую заболеваемость. Одним из объяснений, по мнению исследователей, является то, что имеется задержка в диагностике и отсутствии качественного и своевременного лечения (Опёгшоуа М. е1 а1., 2008). Ниу§Ье Е. и соавт. (2007) продемонстрировали корреляцию диагностической задержки со стадией заболевания и снижение 5- летней выживаемости у пациентов с несеминомной ГО.

Ежегодно в России регистрируется около 1,5 тыс. (1479 больных в 2010г.) новых случаев злокачественных новообразований яичка (С62). «Грубый» показатель по России составляет 2,250/000 (2010г.) (Чисов В.И. и соавт., 2010). Наивысший уровень стандартизованного показателя в 2010 году зарегистрирован в Камчатском крае (4,060/0оо)3 Карелии (3,64°/00о)5 Сахалинской области (3,25°/ооо)-

Сравнительно высокая заболеваемость ОЯ наблюдается в Хабаровском крае, республике Адыгеи, Ярославской и Новосибирской области - 4.02, 3.9 и 3.2, 3.0 на 100 тыс. населения соответственно, а самый высокий уровень - Костромской области (4.09 на 100 тыс. населения). Самые низкие показатели заболеваемости - в Новгородской области и Чеченской республике (Мерабишвили В.М. и соавт., 2004) (рис. 2).

Костромская Хабаровский Р.Адыгея Ярославская Новосибирская Вологодская Кировская Р.Карелия Спетербург Р.Тыва Белгородская Московская ■ Тульская Калининградская ■ Псковская -Томская Россия Москва -Новгородская -Чеченская Р

4 5

1.00 '

3,02 2,91 2,84 ,74 ,73

2,! ¡9

2: >э

0,35

.69

И 2,: 6

] 2,4 3 ] 2,4 3 ] 2,4!

1,96 1,85

] 3.22 3,05

4,02

3,9

Остандартизованный показатель

Рис. 2. Ранговое распределение стандартизованных показателей онкологической заболеваемости мужчин раком яичка (С62) по административным территориям России (Мерабишвили В.М. и соавт., 2004).

В Санкт-Петербурге в 2010 году учтено 47 новых случаев ГО яичка («грубый» показатель 2,28()/00о. Стандартизованный - 1,70°/00о) (Щербук Ю.А. и соавт., 2011).

По уровню заболеваемости раком яичка Санкт-Петербург в 2010 году занял 60 место среди 81 региона Россиитогда как Москва 44(Щербук Ю.А. и соавт., 2011).Подобная неоднородность заболеваемости в крупных городах с одинаковой социо-этнической средой подтверждает отсутствие понимания факторов риска для этого заболевания. Подобное разночтение можно встретить и на примере европейских стран. Так, заболеваемость в Швеции значительно ниже, чем в Финляндии 2,8 и 7,9 на 100 000 населения.

В Санкт-Петербурге, как и в большинстве развитых страх Европы, а также США, в последние десятилетия отмечается рост уровня заболеваемости ГО яичка с процентом прироста в абсолютных цифрах за период с 1980 по 2008 гг. 67,9%, со средне годовым приростом 2,3% (табл. 1), что соответствует среднему темпу увеличения заболеваемости среди стран мира.

Таблица I

Заболеваемость мужчин Санкт-Петербурга раком яичка. МКБ10; С62. (Мерабишвили В.М. и соавт., 2004)

Годы Абсолютное число «Грубый» показатель Стандартизованный показатель

1980 28 1,4 1,2

1985 41 1,9 1,7

1990 50 2,2 1,9

1995 47 2,2 1,8

2000 45 2,2 1,8

2001 45 2,2 1,8

2002 34 1,7 1,4

2003 57 2,8 2,2

2004 64 3,1 2,5

2005 57 2,8 2,2

2006 66 3,2 2,6

2007 56 2,7 2,2

2008 47 2,3 2,0

2009 52 2.53 1.87

% прироста 67,9 64,3 66,7

Годы Абсолютное число «Грубый» показатель Стандартизо ван н ы й показатель

Среднегодовой прирост 2,4 2,3 2,4

К сожалению, при значительном приросте заболеваемости уровень общей выживаемости в Санкт-Петрбурге остается на 25% ниже, чем в США и странах Европы (табл. 2).

Таблица 2

Общая выживаемость (%) больных ГО яичка в Санкт-Петербурге, США и Европе за период с 2002 по 2003 г. (Мерабишвили В.М. и соавт., 2011)

Выживаемость 1-летняя 5-летняя

С.-Петербург 87,06 79,8

Европа 98,2 95,6

США 98,6 95,7

Низкий уровень выживаемости больных ГО яичка обусловлен рядом причин. Несвоевременная диагностика вследствие поздней обращаемости больных и ошибок при первичном обращении к специалисту, также как и нарушение стандартов обследования и лечения, ошибки морфологической верификации и первичная резистентность к проводимой химиотерапии являются причинами гибели ряда пациентов. Детальный анализ этих нарушений может помочь привлечь внимание специалистов к проблеме и переосмыслить важность и необходимость соблюдения всех алгоритмов

диагностики и лечения при герминогенных опухолях яичка, что позволит улучшить результаты лечения этих больных.

Стадия заболевания остается важным фактором прогноза и выбора необходимого объема лечения. Так, пятилетняя выживаемость больных ГОЯ I стадии заболевания составляет 100%, во II стадии 76,9%, а в III - 64,3% (табл. 3).

Таблица 3

Наблюдаемая выживаемость (%) больных ГО яичка (2002-2003 гг.) в зависимости от стадии заболевания. Санкт-Петербург (БД ПРР) (Мерабишвили В.М. и соавт., 2011).

Выживаемость I II III IV* Стадия не уточнена

1 -летняя 100,0 89,7 78,6 45,8 88,9

3-летняя 100,0 79,5 64,3 18,2 78,8

5-летняя 100,0 76,9 64,3 18,2 66,7

.* - стадия указана по данным сведений из медицинских учреждений Санкт

Петрбурга.

Необходимо отметить, что в настоящее время в Санкт-Петербурге диагностика ранних форм заболевания (I стадии) на 45,3% ниже, чем в США и на 32,2%) ниже, чем в странах Европы, выявление третьей стадиии заболевания втрое выше чем в указанных странах. При этом за последние 20 лет увеличение выявления ранних стадий заболевания в Санкт-Петербурге было не значительно, первая стадия ГОЯ в период с 1994-1997 г. составила

5,4%, а 2002-2003 г. - 24,7% тогда как в США этот показатель составляет 70% (табл. 4).

Таблица 4

Распределение (%) по стадиям больных ГО яичка на момент установления диагноза в Санкт-Петербурге, США и Европе. (Мерабишвили В.М. и соавт., 2011)

США 1996-2003 Европа 1996-2003 Санкт-Петербург

1994-1997 1998-2001 2002-2003

I 70 56,9 5,4 19,7 24,7

II 17 27,6 42,7 35,3 40,2

III 11 15,5 27,0 22,5 14,4

IV* 16,2 17,3 11,3

Без стадии 1 8,6 5,2 9,2

* - стадия указана по данным сведений из медицинских учреждений Санкт -Петрбурга.

Малая доля ранних форм заболевания, несмотря на применение высоко эффективной химиотерапии, является важным фактором низкой выживаемости больных ГОЯ в Санкт-Петербурге. Это требует активного санитарного просвящения населения с целью снижения времени до обращения к врачу и информирования врачей первичного звена и

специалистов в отношении этой патологии, что позволит снизить частоту диагностических ошибок. Это приведет к сокращению времени от первых симптомов до постановки диагноза, что повысит число ранних стадий заболевания. Так, по мнению Khadra А. и соавт. (2002) должны быть разработаны обучающие программы самообследования для молодых мужчин. При исследовании о пользе информационных компаний по повышению осведомленности молодых мужчин о ГО, было доказано, что благодаря им диагностическая задержка снизилась с 5 до 2х месяцев за период между 1985 и 2004 годами. После проведения информационной компании 91% мужчин слышали о раке яичка. Vasudev N.S. и соавт. (2004) утверждают, что информационная компания является эффективным методом снижения задержки диагностики.

Недостаточное внимание к данной патологии врачей медицинских учреждений Санкт-Петербурга подтверждается и тем, что у 9,2% пациентов стадирование не проводилось вообще, а в 11,3% выставлена IV стадия болезни, в то время как такая рубрика отсутствует в классификации TNM (7 издание, Собин J1.X., 2011). Таким образом, у четверти больных ГО яичка на момент постановки диагноза и начала лечения истинная стадия болезни оставалась неизвестной, что не дает возможности выбора правильного лечения.

1.2 Этиология герминогенных опухолей яичка

1.2.1 Факторы риска ГО

В результате анализа зарубежных исследований выявлено, что одним из наиболее значимых факторов риска является присутствие пренеопластического процесса в яичке. Подобную гистологическую аномалию зачастую называют «карциномой in situ», однако данный термин подвергается критике. По данным литературы в онкологической

терминологии имеется тенденция к переименованию карцином in situ в интраэпителиальные неоплазии, чтобы лингвистически подчеркнуть отсутствие полного спектра признаков злокачественности в подобных очагах аномального роста. Термин карцинома применим исключительно к эпителиальным опухолям. Герминогенные клетки представляются плюрипотентными, т.е. могут выступать в роли предшественников не только эпителиальных, но и других тканевых ростков. Отражением этого свойства является исключительное гистологическое разнообразие герминогенпых опухолей, которые могут содержать в своём составе широкий спектр различных высокодифференцированных тканей. Поэтому в качестве наиболее приемлемого варианта Reuter V.E., (2005) предложил термин «внутриканальцевая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа» (intratubular germ cell neoplasia, unclassifiedtype; IGCNU). Следовательно, внутриканальцевая герминогенная неоплазия является типичным морфологическим предшественником инвазивных опухолей, содержит определённый спектр онкоассоциированных мутаций и представляет существенную опасность для пациента в случае последующей малигнизации. Другим установленным фактором, по мнению Lütke Holzik M.F., (2004), существенно увеличивающим вероятность возникновения опухолей яичка, является наследственный анамнез, т.е. присутствие герминогенпых опухолей у кровных родственников пациента. Тем не менее, семейные случаи заболевания составляют относительно небольшую долю от всех опухолей яичка. Механизмы передачи наследственной предрасположенности к опухолям яичка пока не установлены. Предполагается участие нескольких генов, расположенных в различных локусах генома. В отличие от «классических» семейных раков, например синдрома опухолей молочной железы и яичника или синдрома наследственного рака толстой кишки, вертикальная передача риска герминогепных опухолей может происходить не по доминантному, а по рецессивному или полигенному типам наследования. Ещё одним доказанным фактором риска является факт

предшествующей герминогенной опухоли. По-видимому, новообразования яичка возникают у определённой, относительно небольшой категории людей, которые характеризуются восприимчивостью к данному заболеванию вследствие воздействия каких- либо экзо и/или эндогенных факторов. Соответственно, у многих заболевших индивидумов данная патология может возникать повторно.

Крипторхизм - наиболее изученный фактор риска возникновения ОЯ. Крипторхизм достоверно увеличивает возникновение ОЯ примерно в 5 раз. Значительно выше (более, чем в 10 раз) риск при двухстороннем крипторхизме (Klein Е.А. et al., 1993). Некоторые исследователи рекомендуют включать таких пациентов в группы повышенного риска и превентивно производить регулярный мониторинг онкомаркеров совместно с осмотром и пальпацией яичек. Остается неясной роль ранней коррекции крипторхизма в профилактике ОЯ. Британскими исследователями показано, что страдающие односторонним крипторхизмом в анамнезе не имеют повышенного риска развития ОЯ, если коррекция осуществлена до 10-летнего возраста (Forman D. et al., 1990).

Бесплодие может быть связано с повышенным риском развития рака яичка, но в совокупности с другими факторами. У мужчины с бесплодием, как правило, яички гипотрофичны, и такие пациенты имеют повышенный риск развития внутрипротоковой герминогенной неоплазии, которая в течение ближайших 10 лет трансформируется в инвазивный рак (Jorgensen N. et al., 1990). Многочисленные исследования пытались установить корреляции между особенностями беременности у матери и риском герминогенных опухолей у потомства. Не обнаружено убедительных данных, свидетельствующих о влиянии таких очевидно неблагоприятных характеристик, как курение, занятость на вредном производстве, поздний возраст родов, преждевременные роды и т.д. В литературе часто цитируются сведения об ассоциации между повышенной эстрогенной нагрузкой плода in utero и увеличением риска развития опухолей яичка. Однако подобные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамижев, Эльдар Мухамедович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьев A.B., Носов А.К. Диагностика герминогенных опухолей яичка // Практическая онкология. - 2006. - Т . 7, № 1. - С. 10-12.

2. Гарфилд Д. Рак яичка // Секреты онкологии и гематологии / Под ред. Мари Э. Вуд, Пол А. Банн. - СПб.: Невский диалект, 2001. - С. 423-432.

3. Имянитов E.H. Эпидемиология и биология герминогенных опухолей // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 2-3.

4. Матвеев Б.П. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей мочеполовых органов // Ошибки в клинической онкологии / Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. - 2001. - С. 456-477.

5. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Опухоли яичка и паратестикулярных тканей // Клиническая онкоурология / Под ред.Б.П. Матвеева. - 2003. - С. 617684.

6. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй, часть I./ под ред. Ю.А. Щербука. - 2011. - 332 с.

7. Мерабишвили В.М. и соавт. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге 1970-2003 / Под ред. В. М. Мерабишвили. СПб.: Медицинская литература, 2004. - 240 с.

8. Собин JI.X., Господарович M.K. TNM: Классификация злокачественных опухолей. 7 е изд. / - СПб.: Логосфера, 2011. - 275 с.

9. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). -М.-2012.-260 с.

10. Щербук Ю.А., Беляев A.M. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (оперативная отчетность за 2010 год, углубленная разработка базы данных регистра по международным стандартам). // Ежегодник популяционного ракового регистра. - 2011. - № 17. - 336 с.

11. Aass N., Fossa S.D., Theodorsen L., Norman N. Prediction of Long term Gonadal Toxicity after Standard Treatment for Testicular Cancer // Europ. J. Cancer. - 1991.-Vol. 27, №9. -P. 1087-1091.

12. Adami H.O., Bergstrom R., Mohner ML, et al. Testicular cancer in nine northern European countries // Int J Cancer. - 1994. - Vol. 59. - P. 33-38.

13. Aki F.T., Bilen C.Y., Tekin M.I., Ozen H. Is scrotal violation per se a risk factor for local relapse and metastases in stage I nonseminomatous testicular cancer? // Urology. - 2000. - Vol. 56, № 3. P. 459-462.

14. Albers P. Management of stage I testis cancer // Eur Urol. - 2007. - Vol. 51. - P. 34-44.

15. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al. Guidelines on Testicular Cancer // Europ. Urol. - 2005. - Vol. 48. - P. 885-894.

16. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al. Guidelines on Testicular Cancer // Europ. Urol. - 2005. - Vol. 48. - P. 885-894.

17. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al. Guidelines on Testicular Cancer // Eur Urol.-2008.-Vol. 53.-P. 497-513.

18. Bell D., Morash C., Dranitsaris G., et al. CSWT initiative: does prolonging the time to testicular cancer surgery impact long-term cancer control: a systematic review of the literature // Can J Urol. - 2006. - Vol. 13, suppl. 3. - P. 30-36.

19. Bergstrom R., Adami H.O., Mohner M., et al. Increase in testicular cancer incidence in six European countries: a birth cohort phenomenon // J Natl Cancer Inst. - 1996. - Vol. 88. - P. 727-733.

20. Bergstroem R., Adami H.O., MoEhner M., et al. Increase in testicular cancer incidence in six European countries: a birth cohort phenomenon // J Natl Cancer Inst. - 1996. - Vol. 88. - P. 727-733.

21. Beyer, J., et al. High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables // J Clin Oncol. - 1996. - Vol. 14, № 10. - P. 2638-2645.

22. Blough R.I., Heerema N.A., Albers P. and Foster R.S. Fluorescence in situ hybridization on nuclei from paraffin-embedded tissue in low stage pure embryonal carcinoma of the testis // J Urol. - 1998. - Vol. 159. - P. 240-244.

23. Blough R.I., Smolarek T.A., Ulbright T.M. and Heerema N.A. Bicolor fluorescence in situ hyrbridization on nuclei from formalin-fixed, paraffin-embedded testicular germ cell tumors: comparison with standard metaphase analysis // Cancer Genet Cytogenet. - 1997. - Vol. 94. - P. 79-84.

24. Boileau M.A., Steers W.D. Testis tumor: the clinical significance of the tumor-contaminated scrotum // J. Urol. - 1984. - Vol. 132. - P. 51.

25. Bosl G.J., Bajorin D.F., Sheinfeld J. et al. Cancer of the Testis // Cancer Principles & Practice of Oncology / Ed. V.T. De Vita, S. Hellman, S.A.Rosenberg. - Philadelphia: Baltimore; Lippincott Williams & Wilkins, 2005.-P. 1269-1294.

26. Bosl G.J., Vogelzang N.J., Goldman A. et al. Impact of delay in diagnosis on clinical stage of testicular cancer// Lancet. - 1981. - Vol. 15. - P. 348-352.

27. Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. // N. Engl, J. Med. - 1997. -P. 337-353.

28. Bower M., Francis R., Seckl M.J., Newlands E.S., Rustin G.J.S. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1998. - Vol. 17. -P. 320.

29. Bray F., Klint A., Gislum M., et al. Trends in survival of patients diagnosed with male genital cancers in the Nordic countries 1964-2003 followed up until the end of 2006 // Acta Oncol. - 2010. - Vol. 49. - P. 644-654.

30. Bredael J.J., Vugrin D., Whitmore W.F. Recurrence in surgical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis // J. Urol. -1983. - Vol. 130. - P. 476.

31. Cancer facts and figures 2010. American Cancer Society Web site. -2011.

32. Cancer Research Campaign. Factsheet 16 1998: Testicular Cancer Incidence and Mortality (IARC Scientific Publication no. 121) // IARC: Lyon. - 1993.

33. Capelouto C.C., Clark P.E., Ransil B.J., Loughlin K.R. A review of scrotal violation in testicular cancer: is adjuvant local therapy necessary? // J. Urol. -1995. - Vol. 153, № 3. - P. 981-985.

34. Carmignani L., Morabito A., Gadda F. et al. Prognostic parameters in adult impalpable ultrasonographic lesions of the testicle // J. Urol. - 2005. - Vol. 174.-P. 1035-1038

35. Casey R.G., Grainger R., Burler M.R. et al. Public awareness of testis cancer and the prevalence of testicular self-examination-changing patterns over 20 years//Urology.-2010.-Vol. 76.-P. 915-918.

36. Chia V.M., Quraishi S.M., Devesa S.S., Purdue M.P., Cook M.B., McGlynn K.A. International trends in the incidence of testicular cancer, 1973-2002 // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19.-P. 1151-1159.

37. Chilvers C.E.D., Saunders M., Bliss J.M., Nicholls J., Horwich A. In-uence of delay in diagnosis on prognosis in testicular cancer // Br J Cancer. - 1989. - Vol. 59.-P. 126-128.

38. Collette L., et al. Impact of the treating institution on survival of patients with "poor-prognosis" metastatic nonseminoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party // J Natl Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91, № 10. - P. 839-846.

39. Comiter C.V., Benson C.J., Capelouto C.C. et al. Nonpalpable Intratesticular Masses Detected Sonographically // J. Urol. 1995.-Vol. 154.-P. 1367-1369.

40. Comiter C.V., Benson C.J., Capelouto C.C. et al. Nonpalpable Intratesticular Masses Detected Sonographically // J Urol. - 1995. - Vol. 154. - P. 13671369.

41. Connolly S.S., Daly P.J., Floyd M.S. Jr. et al. Terminology and details of the diagnostic process for testis cancer // J Urol. - 2011. - Vol. 185. - P. 876-880.

42. De Gouveia Brazao C.A., Pierik F.H., Osterhuis J.W. et al. Bilateral Testicular Microlithiasis Predicts the Presence of the Precursor of Testicular Germ Cell Tumors in Subfertile Men//J. Urol. - 2004. - Vol. 171.—P. 158-160.

43. Dean A.L. The treatment of teratoid tumors of the testis with radium and the x-ray. // J. Urol.- 1925.-Vol. 13-P. 138-141.

44. Dmitrovsky E., Bosl G.J. and Chaganti R.S.K. Clinical and genetic features of human germ cell cancer // Cancer Surv. - 1990 - Vol. 9 - P. 369-389.

45. Dieckmann K.P. Diagnistic delay in testicular cancer: an analytic chimaera or a worthy goal? // Eur Urol. - 2007. - Vol. 52. - P. 1566-1568.

46. Dieckmann K.P., Becker T., Bauer H.W. Testicular tumors: presentation and role of diagnostic delay // Urol Int. - 1987. - Vol. 42. - P. 241-247.

47. Dohle G.R., Colpi G.M., Hargreave T.B. et al. EAU Guidelines on Male Infertility // Europ. Urol. - 2005. - Vol. 48. - P. 703-711.

48. Eble J.N. Spermatocyte seminoma // Hum Pathol. - 1994. - Vol. 25. - P. 1035-1042.

49. Editorial. Early testicular cancer // Lancet. - 1980. - Vol. 1175.

50. Ellis J.H., Bies J.R., Kopecky K.K., Klatte E.C., Rowland R.G., Donohue J.P. Comparison of NMR and CT imaging in the evaluation of metastatic retroperitoneal lymphadenopathy from testicularcarcinoma // J Comput Assist Tomogr.- 1984.-Vol. 8, №4.-P. 709-719.

51. Fiala J. The incidence of cancer in the Czech Republic from 1973 to 1989: cancers with non-parallel trends in age groups // Cent Eur J Public Health. -1996.-Vol. 4. - P. 157-163.

52. Forman D., Gallaher R. Et al. Aethiology and epidemiology of testicular cancer: report of consensus group // EORTC Genitourinary Group Monograph. - 1990. - Vol. 357, NY: Wiley-Liss, - P. 245-253.

53. Fossa S.D., Chen J., Schonfeld S.J. et al. Risk of contralateral testicular cancer: a population based study of 29,515 U.S. men// J. Nat. Cancer Inst. - 2005. -Vol. 97.-P. 1056-1066.

54. Fossa S.D., et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group // J Clin Oncol. - 1999. - Vol. 17, №4.-P. 1 146-1153.

55. Gallagher R.P., Huehcroft S., Phillips N. et al. Physical activity, medical history and risk of testicular cancer // Cancer Causes Control. - 1995. - Vol. 66. - P. 398-406.

56. Gascoigne P., Mason M.D., Roberts E. Factors affecting presentation and delay in patients with testicular cancer: results of a qualitative study // Psychooncology. -1999.-Vol. 8.-P. 144.

57. Giguere J.K., Stablein D.M., Spaulding J.T., McLeod D.G., Paulson D.F., Weiss R.B. The clinical significance of unconventional orchiectomy approaches in testicular cancer: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study // J. Urol. -1988.-Vol. 139.-P. 1225.

58. Harding M., Paul J., Kaye S.B. Does delayed diagnosis or scrotal incision affect outcome for men with non-seminomatous germ cell tumours? // Br J Urol. - 1995. - Vol. 76. - P. 491-494.

59. Harding, M.J., et al. Management of malignant teratoma: does referral to a specialist unit matter?//Lancet. - 1993. - Vol. 341, № 8851.-P. 999-1002.

60. Harland S.J., Cook P.A., Fossa S.D. et al. Intratubular Germ Cell Neoplasia of the Contralateral Testis in Testicular Cancer: Defining a High Risk Group // J. Urol. - 1998.-Vol. 160.-P. 1353-1357.

61. Heidenreich A., Hóltl W., Albrecht W., Pont J., Engelmann U.H. Testis-preserving surgery in bilateral testicular germ cell tumours // Br J Urol. - 1997. -Vol. 79, №2.-P. 253-257.

62. Heidenreich A., Weissbach L., Hóltl W., Albers P., Kliesch S., Kohrmann K.U., DIeckmann K.P.; German Testicular Cancer Study Group. Organ sparing surgery for malignant germ cell tumor of the testis // J Urol. - 2001. - Vol. 166, №6. -P. 21-65.

63. Henderson B.E., Benton B., Jing J., Yu M.C., Pike M.C. Risk factors for cancer of the testis in young men // Int J Cancer. - 1979. - Vol. 23. - P. 598602.

64. Henderson B.E., Ross R.K., Yu M.C., Bernstein L. An explanation for the increasing incidence of testis cancer: decreasing age at first full-term pregnancy // J Natl Cancer Inst. - 1997. - P. 89-818.

65. Hemes E.H., Harstad K., Fossa S. Changing incidence and delay of testicular cancer in Southern Norway (1981-1992)//Eur Urol - 1996.-Vol. 30.-P. 349.

66. Hinman F. The operative treatment of tumors of the testicle. // J.A.M.A. -1914.-Vol. 63, P. 2009-2013.

67. Holm M., Hoei Hansen C.E., Rajpert de Meyts E., Skakkebrk N.E. Increased Risk of Carcinoma In Situ In Patients With Testicular Germ Cell Cancer With Ultrasonic Microlithiasis In the Contralateral Testicle // J. Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 1163-1167.

68. Florner M.J., Ries L.A.G., Krapcho M., et al, eds. SEER cancer statistics review, 1975-2006 //National Cancer Institute Web site. - 2010.

69. Horwich A., Huddart R., Dearnaley D. Markers and management of germ-cell tumours ofthe testis//Lancet.- 1998.-Vol. 352.-P. 1535-1538.

70. Horwich A., Shipley J., Huddart R. Testicular germ-cell cancer // The Lancet. -2006.-P. 367-754.

71. Houldsworth J., Reuter V., Bosl G.J. and Chaganti R.S. Aberrant expression of cyclin D2 is an early event in human male germ cell tumorigenesis // Cell Growth Differ. - 1997. - Vol. 8. - P. 293-299.

72. Flouldsworth J., Reuter V., Bosl G.J. and Chaganti R.S. Aberrant expression of cyclin D2 is an early event in human male germ cell tumorigenesis // Cell Growth & Developm . - 1997. - Vol. 8. - P. 293-299.

73. Huddart R.A., et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 8. - P. 1513-1523.

74. Huddart, R.A. and V.V. Kataja, ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular seminoma // Ann Oncol. -2005.-Vol. 16, Suppl. l.-P. 40-42.

75. Huyghe E., Matsuda T., Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review//J Urol.-2003.-Vol. 170.-P. 5-11.

76. Huyghe E., Muller A., Mieusset R., et al. Impact of diagnostic delay in testis cancer: results of a large population-based study // Eur Urol. - 2007. - Vol. 52. -P. 1710-1716.

77. Huyghe E., P. Plante, Thonneau P.F. Testicular cancer variations in time and space in Europe // Eur Urol. - 2007. - Vol. 51. - P. 621 -628.

78. IARC. Cancer incidence in five continents; vol 5 // Lyon: IARC Scientific Publication. - 1987.

79. IARC. Cancer incidence in five continents; vol 6 // Lyon: IARC Scientific Publication. - 1992.

80. IARC. Cancer incidence in five continents; vol 8 // Lyon: IARC Scientific Publication. - 2002.

81. International Classification of Diseases for Oncology / Eds. A.Fritz, C.Percy, A.Jack et al. - Geneva: WHO. - 2000.

82. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15, № 2. - P. 594603.

83. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group//J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 594-603.

84. Jacobsen K.D., Fossá S.D., Bjoro T.P., Aass N., Heilo A., Stenwig A.E. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy // Eur Urol. - 2002. - Vol. 42, № 3. - P. 229-238, discussion 237238.

85. Jing B., Wallace S., Zornoza J. Metastases to retroperitoneal and pelvic lymph nodes: computed tomography and lymphangiography // Radiol Clin North Am. - 1982. - Vol. 20, № 3. - P. 511-530.

86. Johnson D.E., Babaian R.J. The case for conservative surgical management of the ilioinguinal region after inadequate orchiectomy // J. Urol. - 1980. - Vol. 123. - P. 44.

87. Jones A., Fergus J.N., Chapman J., Houghton L. BJU // Int. - 1999. - Vol. 84, № 1. - P. 79-84.

88. Jones R.H. and Vasey P.A. Part I: testicular cancer-management of early disease // Lancet Oncol. - 2003. - Vol. 4, № 12. - P. 730-737.

89. Jones W.G., et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I Testicular Seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial 30942 (ISRCTN18525328) // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 6.-P. 1200-1208.

90. Jones, R.H. and P.A. Vasey, Part I.I. Testicular cancer-management of advanced disease // Lancet Oncol. - 2003. - P. 738-747.

91.Jorgensen N. et al. Clinical and biological significance of carcinoma of the testis // Cancer Surveys. - 1990. Vol. 9. - P. 287-302.

92. Khadra A., Oakeshott P. Pilot study of testicular cancer awareness and testicular self-examination in men attending two South London general practices // Fam Pract. - 2002. - Vol. 19. - P. 294-296.

93. Klein E.A., Kay R. Testis cancer in adults and children // Urol Clin North Am. - 1993.-Vol. 20, № 1.

94. Kliesch S., Behre PI.M., Jürgens H., Nieschlag E. Cryopreservation of semen from adolescent patients with malignancies // Med Pediatr Oncol. - 1996 Vol. 26, № 1. - P. 20-27.

95. Kollmannsberger C., Nichols C., and C. Bokemeyer. Recent advances in management of patients with platinum-refractory testicular germ cell tumors // Cancer.-2006.-Vol. 106, №6.-P. 1217-1226.

96. Krag Jacobsen G., Barlebo H., Olsen J. et al. Testicular germcell tumours in Denmark 1976-1980; pathology of 1058 consecutive cases // Acta Radiol. - 1984. -Vol. 23.-P. 239-247.

97. Leahy M.G., Tonks S., Moses J.H., Brett A.R., Huddart R., Forman D., Oliver R.T.D., Bishop D.T. and Bodmer J.G. Candidate regions for a testicular cancer susceptibility gene//Hum Mol Genet. - 1995.-Vol. 4. - P. 1551-1555.

98. Leibovitch L., Foster R.S., Kopecky K.K., Donohue J.P. Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell cancerusing size criteria of retroperitoneal lymph nodes//J Urol.- 1995.-Vol. 154, №5.-P. 1759-1763.

99. Levi F., Te V.C., La Vecchia C. Changes in cancer incidence in the Swiss Canton of Vaud, 1978-87 // Ann Oncol. - 1990. - Vol. 1. - P. 293-297.

100. Levi F., Te V.C., La Vecchia C. Testicular cancer trends in the Canton of Vaud, Switzerland, 1974-1987//Br J Cancer. - 1990. - Vol. 62.-P. 871-873.

101. Levi F., Te V.C., Randimbison L., La Vecchia C. Trends in testicular cancer incidence in Vaud, Switzerland // Eur J Cancer Prev. - 2003. - Vol. 12. - P. 347-349.

102. Liu S., Wen S.W., Mao Y., Mery L., Rouleau J. Birth cohort effects underlying the increasing testicular cancer incidence in Canada // Can J Public Health. - 1999.-P. 90-176.

103. Lothe R.A., Peltomaeki P., Tommerup N., Fossa S.D., Stenwig A.E., Borresen A.L. and Nesland J.M. Molecular genetic changes in human male germ cell tumors // Lab Invest. - 1995. - Vol. 73. - P. 606-614.

104. Lutke Holzik M.F., Rapley E.A., Hoekstra H.J. et al. Genetic predisposition to testicular germ cell tumours // Lancet Oncol. - 2004. - Vol. 5. - P. 363-371.

105. Lutke Holzik M.F., Sonneveld D.J., Hoekstra H.J., et al. Do the eastern and northern parts of The Netherlands differ in testicular cancer? // Urology. -2001.-Vol. 58.-P. 636-637.

106. Markland C., Kedia K., Fraley E.E. Inadequate orchiectomy in patients with testicular tumors //J. A.M. A. - 1973. -Vol. 224.-P. 1025.

107. Mathew S., Murty VVVS, Bosl GJ, and Chaganti RSK. Loss of heterozygosity identifies multiple sites of allelic deletions on chromosome 1 in human male germ cell tumors // Cancer Researchs - 1994. - Vol. 54. - P.6265-6269.

108. Mayer F., Honecker F., Looijenga L.H., Bokemeyer C. Towards an understanding of the biological basis of response tocisplatin based chemotherapy in germ cell tumors // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14. - P. 825832.

109. McCredie M., Coates M. and Grulich A.: Cancer incidence in migrants to New South Wales (Australia) from the Middle East, 1972-91 // Cancer Causes Control. - 1994. - Vol. 5. - P. 414.

110. McCredie M., Coates M. S., Day P. and Bell J. C. Changes in cancer incidence and mortality in New South Wales // Med J Aust. - 1995. - Vol.163. -P. 520.

111. McKiernan J.M., Goluboff E.T., Liberson G.L., Golden R, Fisch H. Rising risk of testicular cancer by birth cohort in the United States from 1973 to 1995 //J Urol. - 1999.-P. 162-361.

112. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A. Tumours of the Testis and Paratesticular Tissue. Introduction // Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs / Ed. John N. Eble, Guido Sauter, Jonathan I. Epstein, Isabell A.Sesterhenn. - Lyon: IARC Press, 2004. - P. 220.

113. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A. Tumours of the Testis and Paratesticular Tissue. Introduction // Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs / Ed. John N. Eble, Guido Sauter, Jonathan I. Epstein, Isabell A.Sesterhenn. - Lyon: IARC Press, 2004. - P. 220.

114. Moul J.W., Paulson D.F., Dodge R.K., Walther P.J. Delay in diagnosis and survival in testicular cancer: impact of effective therapy and changes during 18 years // J Urol. - 1990. - Vol. 143. - P. 520-523.

115. Moul J.W., Timely diagnosis of testicular cancer // Urol Clin North Am. - 2007. -Vol. 34.-P. 109-117.

116. Mukherjee A.B., Murty V.V.V.S., Rodriquez E., Reuter V.E., Bosl G.J. and Chaganti R.S.K. Detection and analysis of origin of i(12p), a diagnostic marker of human male germ cell tumors by fluorescent in situ hybridization // Genes Chromosom Cancer. - 1991. - Vol. 3. - P. 300-307.

117. Murty VVVS., I-Iouldsworth J., Baldwin S., Reuter V., Hunziker W., Besmer P., Bosl G. and Chaganti RSK. Allelic deletions in the long arm of chromosome 12 identify sites of candidate tumor suppressor genes in male germ cell tumors // Proc Natl Acad Sci USA - 1992.-Vol. 89.-P. 11006-11010.

118. Murty VVVS., Li R.G., Houldsworth J., Bronson D.L., Reuter V.E., Bosl G.J. and Chaganti RSK. Frequent allelic deletions and loss of expression characterize the DCC gene in male germ cell tumors // Oncogene - 1994. - Vol. 9. - P. 32273231.

119. Murty V.V.V.S., Li R.G., Mathew S., Reuter V.E., Bronson D.L., Bosl G.J. and RSK Chaganti. Replication error-type genetic instability at lq42-43 in human male germ cell tumors // Cancer Researchs - 1994. - Vol.54. - P. 3983-3985.

120. Nakata S., Ohtake N., Kubota Y., Imai K., Yamanaka H., Ito Y. et al: Incidence of urogenital cancers in Gunma Prefecture, Japan: a 10-year summary // Int J Urol. - 1998. - Vol. 5. - P. 364.

121. Nicholson P.W. and Plarland S.J. Inheritance and testicular cancer // Britisch Journal of Cancer. - 1995. - Vol. 71. - P. 421-426.

122. Oliver R.T., et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9482. - P. 293-300.

123. On survival // Am Fam Physician. - 1984. - Vol. 29, № 5. - P. 205-209.

124. Ondrusova M., Ondrus D. Epidemiology and treatment delay in testicular cancer patients: a retrospective study // Int Urol Nephrol. - 2008. - Vol. 40. -P. 143-148.

125. Ozen H., Altug U., Bakkaloglu M.A., Remzi D. Significance of scrotal violation in the prognosis of patients with testicular tumours // Br J Urol. - 1988. - Vol. 62, №3.-P. 267-270.

126. Peng H.Q., Liu L., Goss P.E., Bailey D. and Hogg D. (1999). Chromosomal deletions occur in restricted regions of 5q in testicular germ cell cancer // Oncogene -1999. - Vol. 18. - P. 3277-83.

127. Petersen P.M., Giwercman A., Daugaard G., Rorth M., Petersen J.H., Skakkeaek N.E., Hansen S.W., von der Maase H. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ in the testis // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20, № 6. - P. 1537-1543.

128. Peterson A.C., Bauman J.M., Light D.E. et al. The Prevalence of Testicular Microlithiasis In an Asymptomatic Population of Men 18 to 35 Years Old // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 2061 -2064.

129. Pharris-Ciurej N.D., Cook L.S., Weiss N.S. Incidence of testicular cancer in the United States: has the epidemic begun to abate? // Am J Epidemiol. - 1999. -Vol. 150, № l.-P. 45-46.

130. Pico, J.L., et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours // Ann Oncol. - 2005. - Vol. 16, № 7. - P. 11521159.

131. Pizzocaro G., Zanoni F., Milani A., Salvioni R., Piva L., Pilotti S., et al. Orchiectomy alone in clinical stage I nonseminomatous testis cancer: a critical appraisal // J. Clin. Oncol. - 1986. - Vol. 4. - P. 35.

132. Plesko I., Ondrus D., Boyle P. Testicular-cancer incidence and mortality in Slovakia, 1968-90. Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 900-901.

133. Polednak A.P. Trends in cancer incidence in Connecticut, 1935-1991 // Cancer. - 1994.-P. 74-2863.

134. Prener A., Storm H.H., Nielsen N.H. Cancer of the male genital tract in Circumpolar Inuit // Acta Oncol. - 1996. - P. 35-589.

135. Prout G.R. Jr., Griffin P.P. Testicular tumors: delay in diagnosis and influence.

136. Purdue M.P., Devesa S.S., Sigurdson A.J., McGlynn K.A. International patterns and trends in testis cancer incidence // Int J Cancer. - 2005. - Vol. 115.-P. 822-827.

137. Rahmani Z., Hedelin G., Menegoz F., Raverdy N. Survival and prognostic factors of germ cell tumors of the testis in the departments of Bas-Rhin, Isere, and Somme // Ann Urol. - 1999. - Vol. 33. - P. 116-628.

138. Rajpert-De Meyts E. and Skakkebek N.E. Expression of the c-kit protein product in carcinoma-in-situ and invasive testicular germ cell tumours // Int J Androl.- 1994. Vol. 17-P. 85-92.

139. Reuter V.E. Origins and molecular biology of testicular germ cell tumors // Mod. Pathol. - 2005. - Vol. 18, Suppl. 2. - P. 51-60.

140. Ries L.A.G., Eisner M.P., Kosary C.L. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002 // Bethesda, MD: National Cancer Institute. - 2003.

141. Ries L.G., Kosary C.L., Hankey B.F., Miller B.A., Edwards B.K., eds. SEER cancer statistics review 1973-1995. Bethesda, Md.: U.S. Dept of Health and Human Services, Public Health Institute, National Institutes of Health. -1998.

142. Richie J.P., Walsh PC et al. Neoplasms of the testis. Campbell's Urology. // Philadelphia: Saunders, 1997: P. 2411-52.

143. Richards F. et al., Delay in the diagnosis of testicular tumours - changes over the past 18 years // Br. J. Gen. Practi. - 2004 - Vol.54, Issue 505 - P.595-597

144. Rodriquez E., Mathew S., Mukherjee A.B., Reuter V.E., Bosl G.J. and Chaganti R.S.K. Analysis of chromosome 12 aneuploidy in interphase cells from male germ cell tumors by fluorescence in situ hybridization // Genes Chromosom Cancer. - 1992. - Vol. 5. - P. 21-29.

145. Rozanski T.A., Bloom D.A. The undescended testis. Theory and management // Urol Clin North Am. - 1995. - P. 22-107.

146. Shimogaki H., Kitazawa S., Maeda S. and Kamidono S. Variable expression of hst-1, int-1, and parathyroid hormone-related protein in different histolofical types of human testicular germ cell tumors // Cancer Journal. - 1993. - Vol. 6(2).-P. 81-86.

147. Schmidt B., Ackermann R., Hartmann M. and Strohmeyer T. Alterations of the metastasis suppressor gene nm23 and the proto-oncogene c-myc in human testicular germ cell tumors // J Urol. - 1997. - Vol. 158 - P. 2000-2005.

148. Scott S.E., Grunfeld E.A., Main J., McGurk M. Patient delay in oral cancer: a qualitative study of patients' experiences // Psychooncology. - 2006. - Vol. 15.-P. 474-485.

149. See W.A., Hoxie L. Chest staging in testis cancer patients: imaging modality selection based upon risk assessment as determined by abdominal computerized tomography scan results // J Urol. - 1993. - Vol. 150, № 3. - P. 874-878.

150. Sharpe R.M., Skakkebaek N.E. Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? // Lancet. - 1993. - Vol. 341.-P. 1392-1395.

151. Shuin T., Misaki H., Kuboto Y., Yao M. and Hosaka M. Differential expression of protooncogenes in human germ cell tumors of the testis // Cancerio- 1994.-Vol. 73.-P. 1721-1727.

152. Skakkebaek N.E. Possible carcinoma-in-situ of the testis // Lancet. - 1993. -Vol. 2, №7776.-P. 516-517.

153. Sonneveld D.J., Schaapveld M., Sleijfer D.T., et al. Geographic clustering of testicular cancer incidence in the northern part of The Netherlands // Br J Cancer. - 1999.-Vol. 81.-P. 1262-1267.

154. Sonneveld, D.J., et al. Improved long term survival of patients with metastatic nonseminomatous testicular germ cell carcinoma in relation to prognostic classification systems during the cisplatin era // Cancer. - 2001. -Vol. 91, № 7.-P. 1304-1315.

155. Stephen S., Connolly, Padraig J.A. et al. Terminology and Details of the Diagnostic Process for Testis Cancer // The Journal of Urology - 2011. - Vol. 185, Issue 3.-P. 876-880.

156. Strohmeyer T., Reese D., Press M., Ackermann R., Hartmann M. and Slamon D. Expression of the c-kit proto-oncogene and its ligand stem cell factor (SCF) in normal and malignant human testicular tissue // Journal of Urology. - 1995. - Vol. 153.-P. 511-515.

157. Swerdlow A.J., dos Santos Silva I., Reid A., et al. Trends in cancer incidence and mortality in Scotland: description and possible explanations // Br J Cancer. - 1998. - Vol. 77. - P. 1-54.

158. Tabernero J., Paz-Ares L., Salazar R., et al. Incidence of contralateral germ cell testicular tumors in South Europe: report of the experience at 2 Spanish university hospitals and review of the literature // J Urol. - 2004. - Vol. 171. -P. 164-167.

159. The UK Testicular Cancer Study Group: The aetiology of testicular cancer: association with congenital abnormalities, age at puberty, infertility and exercise // Br Med J. - 1994. - Vol. 308, № 6941 - P. 1393-1399.

160. Thompson I.M., Wear J., Almond C. et al. An analytical survey of one hundred and seventy-eight testicular tumours // J Urol. - 1961. - Vol. 85. - P. 173-179.

161. Thornhill J.A., Fennelly J.J., Kelly D.J. et al. Patients' delay in the presentation of testis cancer in Ireland // Br J Urol. - 1987. - Vol. 59. - P. 447451.

162. Thurnher S, Hricak H, Carroll PR, Pobiel RS, Filly RA. Imaging the testis: comparison between MR imaging and US // Radiology. - 1988. - Vol. 167, № 3.-P. 631-636.

163. Toklu C., Ozen H., Sahin A. et al. Factors involved in diagnostic delay of testicular cancer // Int Urol Nephrol. - 1999. - Vol. 31. - P. 383-388.

164. Travis L.B., et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors // J Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97, № 18. -P. 1354-1365.

165. Vasudev N.S., Joffe J.K., Cooke C., et al. Delay in the diagnosis of testicular tumours—changes over the past 18 years // Br J Gen Pract. - 2004. - Vol. 54. -P. 595-597.

166. Vineis P., Fornero J., Magnino A. et al. Diagnistic delay, clinical stage, and social clas: a hospital based study // J Epid Commun Health. - 1993. - Vol. 47. -P. 229-231.

167. Wanderas E.H., Tretli S., Fossa S.D. Trends in incidence of testicular cancer in Norway 1955-1992 // Eur J Cancer. - 1995. - Vol. 31 A. - P. 2044-2048.

168. Wanderas E.H., Tretli S., Fossa S.D. Trends in incidence of testicular cancer in Norway 1955-1992 // Eur J Cancer. - 1995. - Vol. 31 A, № 12. - P. 20442048.

169. Warde P., et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20, № 22. - P. 4448-4452.

170. Ware S.M., Al-Askari S., Morales P. Testicular germ cell tumors. Prognostic factors//Urology. - 1980.-Vol. 15.-P. 348-352.

171. Weir H.K., Kreiger N., Marrett L.D. Age at puberty and risk of testicular germ cell cancer // Cancer Causes Control. - 1998. - Vol. 9. - P. 253-258.

172. Weir H.K., Marrett L.D., Moravan V. Trends in the incidence of testicular germ cell cancer in Ontario by histologic subgroup, 1964-1996 // CMAJ. -1999.-P. 160-201.

173. Weissbach L. Organ preserving surgery of malignant germ cell tumors // J Urol. - 1995.-Vol. 153, № l.-P. 90-93.

174. Wilkinson T. J., Colls B. M. and Schluter P. J.: Increased incidence of germ cell testicular cancer in New Zealand Maoris // Br J Cancer. - 1992. - Vol. 65. -P. 769.

175. Winstanley A.M., Mikuz G., Debruyne F. et al. Handling and Reporting of Biopsy and Surgical Specimens of Testicular Cancer // Europ. Urol. - 2004. -Vol. 45.-P. 564-573.

176. Yoshida T., Tsutsumi M., Sakamoto H., Miyagawa K., Teshima S., Sugimura T. and Terada M. Expression of the HST1 oncogene in human germ cell tumors // Biochem Biophys Res Commun. - 1988. - Vol. 155. - P. 13241329.

177. Zatonski W., Jeziorski K., Tyczynski J. Testicular cancer in Poland // Lancet. - 1990.-Vol. 336.-P. 183.

178. Ziebland S., Chappie A., Dumelow C., et al. How the internet affects patients' experience of cancer: a qualitative study // BMJ. - 2004. - Vol. 328. - P. 564.