Факторы прогноза и тактика лечения больных злокачественными герминогенными опухолями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Чекини, Дженнет Ашировна

• Чекини, Дженнет Ашировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Чекини, Дженнет Ашировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез злокачественных герминогенных опухолей яичников

1.2 Морфология злокачественных герминогенных опухолей яичников

1.3 Клиническая картина, диагностика и метастазирование злокачественных герминогенных опухолей яичников

1.4 Хирургическое лечение злокачественных герминогенных опухолей яичников

1.5 Химиотерапия злокачественных герминогенных опухолей яичников

1.6 Влияние ХТ на репродуктивную функцию

1.7 Отсроченная токсичность ХТ

1.8 Факторы прогноза при злокачественных герминогенных опухолях яичников

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БЕЗ

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И ОБЩУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ

3.1 Однофакторный анализ признаков на момент начала индукционной химиотерапии, показавших влияние на общую выживаемость (ОВ) и

выживаемость без прогрессирования (ВБП)

3.2. Однофакторный анализ признаков на момент начала ХТ первой линии, показавших достоверное влияние на ОВ и ВБП

3.2.1. Влияние стадии болезни на ОВ и ВБП

3.2.2. Влияние метастазов в легких и печени на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования

3.2.3. Влияние метастазов в забрюшинных лимфоузлах и по брюшине на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования

3.2.4. Влияние двустороннего поражения на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования

3.2.5. Влияние режима ХТ и места ее проведения на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования

3.2.6. Влияние гистологического типа первичной опухоли на ОВ

3.2.7. Влияние прогностической группы IGCCCG на общую выживаемость и

выживаемость без прогрессирования

3.3 Многофакторный анализ признаков на момент начала индукционной

химиотерапии

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЕРМИНОГЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ

4.1. Эффективность ХТ

4.2. Влияние гистологического типа опухоли на течение болезни

4.3. Токсичность химиотерапии

4.4. Отдаленная токсичность и влияние на репродуктивную функцию

ГЛАВА 5. РЕЦИДИВЫ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ ПОСЛЕ

ПРОВЕДЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ

5.1.Характеристика пациенток и клиническая картина при развитии рецидивов ГО

яичников

5.2.Эффективность лечения рецидивов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза и тактика лечения больных злокачественными герминогенными опухолями яичников»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ И СТЕПЕНЬ ЕЕ РАЗРАБОТАННОСТИ

Злокачественные герминогенные опухоли яичников (ЗГОЯ) представляют собой гетерогенную группу новообразований, развивающихся из так называемых «зародышевых» клеток (germ cells), то есть клеток, участвующих в формировании половых желёз и процессах гаметогенеза. Они составляют лишь 2-3% всех злокачественных опухолей яичников, поражая преимущественно девочек подросткового возраста и молодых женщин, средний возраст которых составляет 19 лет [1].

По своим клиническим и морфологическим свойствам все ЗГОЯ могут быть разделены на дисгерминомы (являются эквивалентом семиномы у мужчин) и недисгерминомы (включают в себя опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хорионкарциному, незрелую тератому, полиэмбриому и их сочетания). По данным различных источников литературы дисгерминомы составляют почти половину всех ЗГОЯ, имеют более благоприятный прогноз в отличие от недисгермином, которые характеризуются агрессивным течением, высоким риском прогрессирования болезни после проводимого лечения [2]. Редкость ЗГОЯ не позволяет провести больших проспективных исследований, и вся доказательная база базируется, как правило, на ретроспективном анализе опыта отдельных клиник.

Первоначально в лечении ЗГОЯ применялись те же агрессивные подходы, что и при эпителиальных опухолях, имеющих значительно худший прогноз. Однако высокая чувствительность ЗГОЯ к ХТ, позволяющая излечивать около 80% пациенток даже при наличии метастазов, привела к постепенному переходу от концепции "излечения любой ценой" к концепции "излечения без ухудшения качества жизни". Так, на сегодняшний момент наиболее оптимальным объемом хирургического вмешательства является односторонняя сальпингоовариэктомия [3]. При этом остается не определенным необходимый объем стадирования:

требуется ли удаление большого сальника и взятие смывов с брюшины, выполнение биопсии контралатерального яичника, что в ряде случаев может приводить к бесплодию. Поскольку данным заболеванием страдают преимущественно девочки-подростки и молодые женщины репродуктивного возраста, одним из важнейших приоритетов у данной категории пациенток является сохранение детородной функции.

Так, в 2009 году были опубликованы данные наблюдения, проведенного исследовательской группой GOG. У 62 из 71 (87,3%) пациентки после органосохранного лечения отмечено восстановление менструальной функции, а у 24 из них родились 37 детей [4]. Схожие результаты были представлены ранее Jacob Tangir с соавторами. 64 из 86 больных была выполнена органосохраняющая операция. При длительном наблюдении беременность наступила у 29 из 38 пациенток ее планировавших [5].

Таким образом, на основании данных наблюдений, авторы сделали вывод о том, что органосохраняющие операции даже у пациенток с распространенной стадией болезни, являются эффективными в сохранении репродуктивной функции у женщин с диагнозом ЗГОЯ.

До 70% ЗГОЯ диагностируются в I стадии. Кроме отсутствия общепринятых подходов к объему хирургического стадирования, остается нерешенным вопрос о необходимости проведения адъювантной ХТ. Применение в качестве нее режимов на основе цисплатина и этопозида позволило достичь 5-летней выживаемости 95-100%. На сегодняшний день стандартом первой линии ХТ ЗГОЯ является режим BEP (блеомицин 30 мг в/в 1; 8; 15 или 1; 3; 5 дни, этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни, цисплатин 20 мг/м2 в/в 1-5 дни). Внедрение его в практику значительно повысило длительную выживаемость больных: 5-летняя выживаемость для дисгермином и недисгермином составила 100% и 85% соответственно. Известно, что проведение аналогичной ХТ у мужчин с ГО яичка ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, вторичных опухолей, нарушением функции почек, метаболическим синдромом,

бесплодием. Все это приводит к тенденции максимально возможной минимизации ХТ путем уменьшения числа ее курсов или отказа от нее. В то же время отсутствуют общепризнанные прогностические факторы, определяющие показания к адъювантной ХТ или наблюдению при I стадии ЗГОЯ, остается не изученной возможность применения одного-двух курсов монотерапии малотоксичным карбоплатином при дисгерминоме I стадии.

Остается много нерешенных вопросов и в лечении распространенных стадий ЗГОЯ. К сожалению, в настоящее время отсутствует прогностическая модель ЗГОЯ для определения группы риска, а стадирование и определение лечебной тактики строится на классификации FIGO, предназначенной для имеющих другой прогноз и биологию эпителиальных раков яичника. Не изучено прогностическое значение уровней маркеров АФП, ХГЧ, ЛДГ, а также минимально эффективное число курсов ХТ.

Также в отличие от ГО яичка, остается неясной тактика в отношении резидуальной опухоли после проведенной ХТ, какие размеры остаточной опухоли (метастазов) служат показанием к их оперативному удалению.

Отдельной темой для обсуждения является тактика ведения пациенток с рецидивами ЗГОЯ, поскольку имеется ограниченное количество данных об эффективности и результатах лечения таких больных. Так, N. Murugaesu с соавторами при анализе 113 пациенток показали, что в случае рецидива удалось вылечить лишь 10% [6].

Суммируя вышеизложенное, а также принимая во внимание разнородность результатов клинических исследований, можно сделать вывод, что до сих пор не существует единых факторов прогноза эффективности лечения, а также сохранения детородной функции у молодых пациенток со ЗГОЯ. Также в настоящее время одним из приоритетов является разработка прогностической классификации. Только проведение дополнительных исследований и накопление новых данных позволят решить указанные выше проблемы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных герминогенными опухолями яичников за счет дифференцированной лечебной тактики, основанной на знании факторов прогноза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические особенности опухоли в зависимости от морфологического варианта, на основании чего разработать алгоритм диагностики и лечения.

2. Изучить факторы, ассоциированные с развитием рецидивов герминогенных опухолей яичников и их клинические особенности, на основании которых разработать прогностическую модель.

3. Изучить эффективность и токсичность различных режимов химиотерапии первой и второй линий.

4. Определить показания к хирургическому лечению и его оптимальный объем при распространенных формах ЗГОЯ.

5. Изучить токсичность химиотерапии и ее влияние на репродуктивную функцию у пациенток со ЗГОЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На одном из самых крупных материалов в России и в мире по ЗГОЯ у взрослых был выполнен анализ клинических и морфологических данных больных, выделены наиболее информативные прогностические факторы заболевания, и впервые в РФ прогностическая модель ГО яичка экстраполирована на ЗГОЯ с целью определения тактики лечения больных с данной редкой патологией. Определена роль и объем хирургического метода лечения у пациенток с распространенными стадиями, в том числе показания к циторедуктивным вмешательствам после ранее проведенной ХТ. Изучена эффективность и переносимость различных режимов ХТ в лечении рецидивов ГО

яичников у женщин. Проанализировано влияние ХТ на репродуктивную функцию женщин со ЗГОЯ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе проведен анализ результатов лекарственного лечения, оценена их эффективность, токсичность, а также влияние на репродуктивную функцию и качество жизни пациенток со ЗГОЯ. Показано значение хирургического стадирования с целью определения показаний к наблюдению при I стадии заболевания, необходимость удаления резидуальной опухоли после ХТ. Продемонстрирована возможность выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства при всех стадиях заболевания при желании женщины сохранить фертильность. В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению этой группы больных.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы данные 163 пациенток со ЗГОЯ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 1987 по 2015 гг. Основным критерием оценки являлась общая выживаемость (ОВ) пациенток, которая рассчитывалась от даты начала первого курса ХТ до даты последнего наблюдения/смерти. Анализ включал оценку распространенности опухолевого процесса, морфологические варианты опухоли, режимы проведенной ХТ, ее эффективность и токсичность, а также изучение репродуктивной функции пациенток после проведенного лечения.

Для анализа данного материала были созданы электронные базы данных с помощью программ Microsoft Access 2000 и Microsoft Excel 2000. Выживаемость анализировалась в соответствии с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. Многофакторный анализ признаков, влияющих на

выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Statistical Package for the Social Science software program (version 20.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Установлено, что независимыми прогностическими факторами, влияющими на общую выживаемость, являются уровень ЛДГ (р=0,04), на выживаемость без прогрессирования - стадия болезни по FIGO (р=0,007) и прогноз по IGCCCG (р<0,001).

2. Применение прогностической классификации IGCCCG у женщин со ЗГОЯ позволяет выделить группы благоприятного (5-летняя ОВ 94%) и неблагоприятного (5-летняя ОВ 70%) прогноза.

3. Оптимальным объемом первичного хирургического вмешательства вне зависимости от стадии заболевания является односторонняя тубовариоэктомия.

4. Выполнение на первом этапе органосохраняющего хирургического вмешательства с последующим проведением 3-4 курсов ХТ по программе ВЕР позволяют достичь 94% 5-летней выживаемости.

5. Доказано, что режим ВЕР или ЕР в объеме 4 курсов является наиболее эффективным режимом, позволяющим излечить 89% пациенток даже при наличии распространенного опухолевого процесса. Данный режим характеризуется приемлемой токсичностью и переносимостью.

6. Проводимая ХТ первой линии приводит к временной аменорее у 71,2% больных, которая в 100% случаев носит обратимый характер. Среди женщин, планировавших беременность, 78% удалось забеременеть и 89% из них -родить здоровых детей.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Большое число больных, включенных в анализ, длительный период наблюдения за пациентками, углубленный анализ результатов лечения, применение современных методов исследования и статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными. Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику в отделении клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация диссертации состоялась 25 октября 2016 года на совместной научной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения радиохирургии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» Минздрава России.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертации представлены на XIX и XX Российском онкологическом конгрессе (Москва 2015, 2016 гг.), Европейском обществе клинической онкологии (ESMO, European Society for Medical Oncology, Копенгаген 2016 г.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез злокачественных герминогенных опухолей

яичников

Герминогенные опухоли яичников представляют собой гетерогенную группу новообразований, развивающихся из так называемых «зародышевых» клеток, то есть клеток, участвующих в формировании половых желёз и процессах гаметогенеза, составляя 20%-25% всех новообразований яичников, однако лишь 2-3% из них являются злокачественными. ЗГОЯ поражают преимущественно девочек подросткового возраста и молодых женщин с медианой возраста 16-20 лет [1].

Статический учет заболеваемости ЗГОЯ как отдельной нозологии в России не ведется. По данным зарубежных авторов, заболеваемость ЗГОЯ в США составляет 0,41 случаев на 100 000 женщин, в Великобритании 0,2 на 100 000 [7, 8]. Имеются сообщения о том, что ЗГОЯ насчитывают до 5% всех случаев злокачественных новообразований яичников в западных странах, и до 15% в Азии и среди афроамериканцев [9].

Причина возникновения ЗГОЯ неизвестна. Считается, что ГО развиваются из полипотентных первичных половых клеток. В преобладающем большинстве случаев опухоли исходят из половых желез, реже встречается экстрагонадная локализация - средостение или забрюшинное пространство, что может объясняться миграцией первичных половых клеток из желточного мешка в брыжейку задней кишки, а затем в половые тяжи в процессе эмбриогенеза. Примерно у 5 % больных ЗГОЯ развивается на фоне дисгенезии гонад, обусловленной нарушением кариотипа [10]. Дисгенезия гонад - это дефект развития половых желез, обусловленный в основном хромосомными нарушениями и может быть связан с врожденными хромосомными дефектами. Как известно, для женского пола характерно наличие двух половых хромосом ХХ, а для мужского - XY; всего в наборе 46 хромосом (кариотип). У больных,

страдающих дисгенезией гонад, может быть неполный набор хромосом: 45, XO или мозаицизм. Наиболее характерным клиническим проявлением дисгенезии гонад является выраженный половой инфантилизм. У всех пациенток резко недоразвиты молочные железы, наружные половые органы и матка. При лапаротомии обнаруживается женский тип внутренних органов: имеется матка и маточные трубы, однако вместо яичников находят длинные, тонкие белесоватые образования. Фолликулы в этих рудиментарных гонадах отсутствуют. Как следствие, проявляется эта клиническая картина во время полового созревания первичной аменореей. Дисгенезия гонад характеризуется высоким риском малигнизации (~50 %), что требует выполнения профилактической двусторонней гонадэктомии. По этой причине необходимо определять кариотип всем девочкам с первичной аменореей. Наиболее часто с дисгенезией гонад ассоциирована дисгерминома [11, 12, 13].

Беременность и внутриутробный выброс эстрогенов, возможно, также связаны с развитием ГО, но этот механизм изучен мало [14]. Случаи семейной наследственности также описаны в литературе [15].

1.2 Морфология злокачественных герминогенных опухолей яичников

По своим клиническим и морфологическим свойствам все ЗГОЯ могут быть разделены на дисгерминомы и недисгерминомы (включают в себя опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хорионкарциному, незрелую тератому, полиэмбриому и их сочетание). В таблице 1 представлена гистологическая классификация ЗГОЯ (ВОЗ, 2013) [16]. Другой представитель герминогенных опухолей - дермоидные кисты, составляющие до 25 % всех новообразований яичников, не являются злокачественными. Однако при длительном существовании в 1-2 % случаев они могут озлокачествляться [17, 18, 19]. Такая злокачественная трансформация наблюдается, как правило, среди женщин в постменопаузальном периоде и представлена в 80-83% случаев плоскоклеточным

раком. В исследовании A.Kido описаны также случаи трансформации дермоидных кист в меланому и переходно-клеточный рак [18, 19, 20, 21, 22].

Таблица 1 — Гистологическая классификация злокачественных герминогенных опухолей яичников (ВОЗ, 2013)

Дисгерминома 9060/3

Опухоль желточного мешка 9071/3

Эмбриональная карцинома 9070/3

Негестационная хорионкарцинома 9100/3

Зрелая тератома 9080/0

Незрелая тератома 9080/3

Смешанная герминогенная опухоль 9085/3

Дисгерминомы составляют почти половину всех ЗГОЯ. Они состоят из пролиферирующих примитивных половых клеток, связанных соединительнотканными перегородками, содержащими лимфоциты и макрофаги. Дисгерминома является аналогом семиномы яичка у мужчин. Макроскопически дисгерминома представлена инкапсулированными опухолевыми массами, и в 90% случаев проявляется в виде одностороннего поражения яичника, хотя в 10% случаев встречается двустороннее поражение. При этом данный процесс представляет собой не первично-множественную опухоль, а метастаз дисгерминомы в контралатеральный яичник [2, 23]. Средний размер опухоли около 15 см. Дисгерминома имеет более благоприятный прогноз в отличие от недисгермином, которые характеризуются агрессивным течением, а также высоким риском прогрессирования болезни после проводимого лечения. Среди недисгермином наиболее часто встречающимся гистологическим подтипом является незрелая тератома [24]. Большинство авторов сходятся во мнении, что опухоль желточного мешка имеет худший прогноз среди всех морфологических вариантов ЗГОЯ [25, 26].

1.3 Клиническая картина, диагностика и метастазирование злокачественных герминогенных опухолей яичников

При обращении пациентки к врачу стоит обратить внимание на ее возраст. Как упоминалось выше, ЗГОЯ поражают преимущественно девочек-подростков и девушек молодого возраста. Наиболее типичными симптомами являются боль в животе (87 %) и наличие пальпируемой опухоли в малом тазу и брюшной полости (85 %). У 10 % пациенток боль является острой. Это обусловлено быстрым ростом опухоли и, как следствие - растяжением ее капсулы и/или разрывом, некрозом и кровоизлиянием, а также перекрутом ножки опухоли [24, 27]. Поэтому пациенток с симптомами «острого» живота оперируют в экстренном порядке. Во время операции у них выявляется опухоль яичника кистозно-солидного строения, нередко принимаемая хирургами за кисту яичника. Как следствие, это влечет за собой неадекватный объем оперативного вмешательства. Лихорадка и кровотечение из половых путей встречается в 10 % случаев, асцит - в 20 % [26, 28]. Внегонадная локализация опухоли (в средостении) проявляется зачастую симптомами при прорастании или сдавлении органов средостения (крупные сосуды, трахея, бронхи): кашель, кровохарканье, осиплость голоса.

При комплексном обследовании на первом этапе всем пациенткам необходимо выполнение УЗИ и КТ органов брюшной полости и малого таза, R-ОГК. ЗГОЯ обладают способностью секретировать в кровь опухоль-ассоциированные белки (опухолевые маркеры). Это позволяет

• выявлять заболевание на ранней стадии,

• оценивать эффективность проводимого лечения и наблюдения после его окончания,

• выявить рецидив на ранних сроках.

Поэтому наряду с инструментальными методами исследования, обязательным является определение уровня сывороточных маркеров: АФП, ХГЧ, а также ЛДГ (таблица 2). Определение других опухолевых маркеров при ЗГОЯ,

таких как СА 125, РЭА, СА 19.9, нейронспецифичекой энолазы, в настоящее время не используется [29].

Продуцирование АФП более характерно для опухоли желточного мешка, а ХГЧ для хорионкарциномы. Выработка обоих маркеров свойственна эмбриональнму раку и полиэмбриоме. И лишь небольшой процент дисгермином ассоциируется с повышенным уровнем ЛДГ и небольшим колебаниям ХГЧ, связанных с наличием многоядерных гигантских клеток синцитиотрофобласта. Примерно одна треть незрелых тератом продуцируют АФП. Повышенный уровень АФП практически всегда свидетельствует о наличии злокачественного недисгерминомного компонента, что позволяет менять клинический диагноз в случаях «чистых» дисгермином или зрелых тератом. Смешанные типы ЗГОЯ могут вырабатывать любые из перечисленных маркеров или же ни одного, это зависит от типа и количества представленных клеток. Также желательным является определение кариотипа у девочек с пременархе, поскольку ЗГОЯ склонны возникать при дисгенезии гонад [24, 30, 31].

Таблица 2 — Опухолевые маркеры, экспрессируемые различиными гистологическими подтипами ЗГОЯ.

Гистологический подтип АФП ХГЧ ЛДГ

Дисгерминома - +/- +

Опухоль желточного мешка + - +

Незрелая тератома +/- - +/-

Смешанный тип опухоли +/- +/- +/-

Хорионкарцинома - + +/-

Эмбриональный рак +/- +/- +/-

Полиэмбриома +/- + -

+ присутствует

- отсутствует

+/- может присутствовать

При проведении дифференциальной диагностики ЗГОЯ со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников стоит обратить внимание на ряд признаков. Так, в отличие от рака яичников, для ЗГОЯ характерны большие размеры опухоли (иногда даже занимающие весь малый таз и брюшную полость) при отсутствии или ограниченном асците. При раке яичников чаще бывает обратная ситуация - при небольших размерах опухоли выявляется значительное количество свободной жидкости в брюшной полости. Также для ЗГОЯ более характерно одностороннее поражение и быстрый рост опухоли, при раке яичников чаще наблюдается двустороннее поражение. Метастатическое поражение брюшины, обусловленное имплантационными метастазами, встречается в обоих случаях.

В остальном характер метастазирования ЗГОЯ схож с таковыми у мужчин. Например, характер лимфогенного метастазирования схож с семиномами у мужчин, при котором наиболее часто поражаются забрюшинные лимфатические узлы, реже медиастинальные и надключичные лимфатические узлы. При недисгерминомах нередка гематогенная диссеминация с поражением печени, легких, головного мозга [32].

1.4 Хирургическое лечение злокачественных герминогенных опухолей

яичников

Стадирование и классификация ЗГОЯ проводится по системе FIGO, применяемой при эпителиальных новообразованиях яичников. В настоящее время в России используется последняя версия, пересмотренная в 2014 году [33].

Исторически объем хирургического вмешательства при ЗГОЯ не отличался от такового при раке яичников. Для полноценного хирургического стадирования выполнялась срединная лапаротомия, удаление матки с придатками, оментэктомия, взятие смывов из латеральных каналов, биопсия брюшины и измененных забрюшинных лимфоузлов, а также биопсии диафрагмы. Однако, успехи ХТ, позволяющей излечивать большинство пациенток даже при наличии

диссеминации заболевания, привели к постепенному сокращению объема циторедукции [30, 34].

Современные принципы хирургического лечения ЗГОЯ диктуют целесообразность сохранения репродукивной функции у женщин детородного возраста даже в случае метастатической болезни. Учитывая редкость поражения контралатерального яичника, отсутствие данных, что его удаление улучшает результаты, а также высокую чувствительность опухоли к ХТ, нет необходимости в его удалении. На сегодняшний день при всех стадиях болезни наиболее оптимальным объемом хирургического вмешательства признана односторонняя сальпингоовариоэктомия [3]. Остается до конца не определенным объем хирургического вмешательства, необходимый для проведения дальнейшего правильного стадирования болезни: требуется ли удаление большого сальника и взятие смывов с брюшины, выполнение биопсии контралатерального яичника, что в ряде случаев может приводить к бесплодию. Buttram с соавторами в своем исследовании сообщили о наблюдении за 59 женщинами с клиновидной резекцией яичников, у 40 из которых в последствии был обнаружен спаечный процесс в малом тазу. В другом исследовании Weinstein сообщалось о 198 женщинах с наличием трубного фактора бесплодия, у 28 из которых в анамнезе была клиновидная резекция яичников [35, 36].

Полноценный объем интраоперационного стадирования показан пациенткам с клинической IA стадией, которым в дальнейшем может быть предложено наблюдение. В своей работе по наблюдению за пациентками I стадией Palenzuela et al. проанализировали риск развития рецидива в зависимости от адекватности хирургического стадирования. Рецидив заболевания развился у всех пациенток с IC стадией, у 40 % больных с "Ix" стадией и ни у одной пациентки с IA стадией [37].

В работе G.Mangili по наблюдению за пациентками с I стадией ЗГОЯ (дисгерминомы, незрелые тератомы, опухоль желточного мешка) показано, что

единственным фактором, влияющим на риск развития рецидива, является неполное стадирование (ОР 2,37, р=0,04) [38].

В исследовании T. de La Motte Rouge в 2008 году продемонстрировано, что после хирургического лечения пяти пациенток с I стадией ЗГОЯ, ни одной из них адьювангная ХТ не проводилась. У всех 5 пациенток в течение первого года после операции возник рецидив болезни [39].

В наблюдательном исследовании G. G. Dark показал необходимость тщательного и длительного наблюдения за пациентками с I стадией болезни при условии правильного адекватного стадирования болезни. Так 24 пациентки со ЗГОЯ с IA стадией после проведенного хирургического лечения находились под наблюдением без адьювантной ХТ. Медиана наблюдения составила 6,8 лет. 5-летняя ОВ составила 95%, 5-летняя БРВ была 68%. Восьми пациенткам потребовалось проведение ХТ в связи с рецидивом болезни либо развитием ГО контралатерального яичника (у 3 пациенток -незрелая тератома Grade 2, еще у 3-х - дисгерминома, у оставшихся 2-х - дисгерминома контралатерального яичника через 4,5 и 5,2 лет после диагностирования первичной опухоли) [40].

Таким образом, на основании данных исследований можно сделать вывод, что полное хирургическое стадирование пациенток с ранними стадиями ЗГОЯ имеет решающее значение. Это позволяет выбрать правильную безопасную стратегию по наблюдению за пациентками IA стадией. Если же пациенткам по результатам до- или интраоперационного обследования планируется адьювантная ХТ (стадия IB и выше или имеется значимо повышенный уровень АФП и ХГЧ, что свидетельствует о наличии опухоли желточного мешка или хорионкарциномы соответственно), принятое при эпителиальном раке яичников стадирование не имеет практического смысла.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чекини, Дженнет Ашировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Creasman, W.T. Assessment of the contemporary management of germ cell malignancies of the ovary / W.T. Creasman, J.T. Soper // Amer. J. Obstet. Gynecol. -1985. - Vol. 153. - P. 828-835.

2. Тюляндин, С.А. Герминогенные опухоли яичников / С.А.Тюляндин // Практическая онкология. - 2006. - Т.7, № 1. - C. 52-61.

3. Zanetta, G. Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors / G. Zanetta, K. Bonazzi et al. // J. Clin. Onc. - 2001. - Vol. 19 - P. 1015-1020.

4. Gershenson, D.M. Reproductive and sexual function after platinum based chemotherapy in long-term ovarian germ cell tumor survivors: a gynecologic oncology group study / D.M. Gershenson, A.M. Miller, V.L. Champion et al. // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25. - P. 2792-2797.

5. Tangir, J. Ovarian Germ Cell Malignancies / J. Tangir, D. Zelterman, W. Ma, P.E. Schwartz // Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 101, N 2. - P. 251-257.

6. Murugaesu, N. Malignant ovarian germ cell tumors: Identification of novel prognostic markers and long-term outcome after multimodality treatment / N. Murugaesu, P. Schmid, G. Dancey et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 48624866.

7. Quirk, J.T. Ovarian cancer incidence in United States, 1992-1999 / J.T. Quirk, N. Natarajan // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 97. - P. 519-523.

8. Westhoff, C. Benign ovarian teratomas: a population-based case-control study / C. Westhoff, M. Pike, M. Vessey // Br. J. Cancer. - 1988. - Vol. 58, N 1. - P. 93-98.

9. Berek, J.C. Nonepithelial ovarian and fallopian tube cancers / J.C. Berek, N.F. Hacker (eds.) // Practical Gynecologic Oncology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005. - P. 511-541.

10. Kurman, L.J. Malignant germ cell tumors in the ovary and testis. An immunohistologic study of 69 cases / L.J. Kurman, P.T. Scardino, K.R. McIntire et al. // Ann. Clin. Lab. Sci. - 1979. - Vol. 9. - P. 462-466.

11. Bremer, G.L. Five different histological subtypes of germ cell malignancies in an XY female / G.L. Bremer, J.A.Land, A. Tiebosch, H.W. van der Putten // Gynecol. Oncol. - 1993. - Vol. 50, N 2. - P. 247-248.

12. Obata, N.H. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype / N.H. Obata, N. Nakashima, M. Kawai_ et al. // Gynecol. Oncol. - 1995. - Vol. 58, N 1. - P. 124-128.

13. Scully, R.E. Tumors of the ovary, mal-developed gonads, fallopian tube and broad ligament. In: Atlas of tumor pathology / R. Scully, R.H. Young, P.B. Clement. - Armed Forces Institute of Pathology. - Washington, DC:, 1998. - P. 169498.

14. Walker, A.H. Hormonal Factors and risk of ovarian germ cell cancer in young women / A.H. Walker, R.K. Ross, R.W. Haile, B.E. Henderson // Br. J. Cancer. -1988. - Vol. 57, N 4. - P. 418-422.

15. Stettner, A.R. Familial ovarian germ cell cancer: report and review / A.R. Stettner, E.M. Hartenbach, J.C. Schink et al. // Am. J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 84, N 1. - p. 43-46.

16. Kurman, R.J. WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs. Fourth Edition / R.J. Kurman, M.L.Carcanqui, C.S. Herrington, R.H. Young // IARS: Lyon. - 2014. - P. 307

17. Gainford, M.C. Malignant transformation within ovarian dermoid cysts: an audit of treatment received and patient outcomes. an Australia New Zealand gynaecological oncology group (ANZGOG) and gynaecologic cancer intergroup (GCIG) study / M.C. Gainford, A. Tinker, et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2010. -Vol. 20, N 1. - P. 75-81.

18. Talerman, A. Germ cell tumor of the ovary. In: Kurman R.J. ed. Blaustein 's pathology of the female genital trod, 4th ed. New York: Springer-Verlag, 1994. - P. 879-884.

19. Climie, A.R. Malignant degeneration of benign cystic teratomas of the ovary / A.R. Climie, L.P. Heath // Cancer. - 1968. - Vol. 22, N 4. - P. 824-832.

20. Scully, R.E. Tumors of the ovary and maldeveloped gonads In: Hartmann W.H., ed. Atlas of tumor pathology / R.E. Scully. - 2nd ed. - Armed Forces Institute of Pathology. - Washington. DC. - 1979. - P. 246-268.

21. Jones, H.W. Germ cell tumor of the ovary. In: Jones H.W., Jones G.S. eds. Novak 's textbook of gvnecology / H.W. Jones, G.S. Jones . - 10th ed. - Williams & Wilkins. - Baltimore. - 1981. - P. 560-564.

22. Kido, A. Dermoid cysts of the ovary with malignant transformation: MR appearance /A. Kido, K. Togashi, I. Konishi et al. // Am. J. Roentgenol. - 1999 - Vol. 172, N 2. - P. 445-449.

23. Gershenson, D.M. Treatment of ovarian cancer in young women / D.M. Gershenson et al. // Clin. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 55, N 1. - P. 65-74.

24. Shaaban, A.M. Ovarian Malignant Germ Cell Tumors: Cellular Classification and Clinical Imaging Features / A.M. Shaaban, M. Rezvani, K.M. Elsayes et al. // Radiographics. - 2014. - Vol. 34. - P. 777-801.

25. Scully, R.E. Histological typing of ovarian tumors / R.E. Scully, L.N. Sobin // World Health Organization International Classification of Tumors, 2nd ed. -Berlin: Springer-Verlag, 1999. - P. 28-36.

26. Gershenson, D.M. Update on malignant ovarian germ cell tumors / D.M. Gershenson // Cancer. - 1993. - Vol. 71, 4 Suppl. - P. 1581-1590.

27. Low, J.J. Malignant ovarian germ-cell tumors / J.J. Low, A. Ilancheran, J.S. Ng .// Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2012. - Vol. 26, N 3. - P. 347-355.

28. Gershenson, D.M. Mixed germ cell tumors of the ovary / D.M. Gershenson, G. Del Junco, L.J. Copeland, F.N. Rutledge // Obstet. Gynecol. - 1984. -Vol. 64, N 2. - P. 200-206.

29. Parkinson C.A. Management of Malignant ovarian germ cell tumors / C.A. Parkinson, H.M. Hatcher, T.V. Ajithkumar et al. // Obst. Gynecol. Surv. -

2011. - Vol. 66, N 8. - P. 507-514.

30. Gershenson, D.M. Management of ovarian germ cell tumors / D.M. Gershenson // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 2938-2943.

31. Imai, A. Gynecologic tumors and symptoms in childhood and adolescence; 10-years experience / A. Imai, T. Furui, T. Tamaya // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1994. -Vol. 45. - P. 227-234.

32. Мацко, Д.Е. Патологическая анатомия герминогенных / Д.Е.Мацко, А.О. Иванцова // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, №1. - С. 6-15.

33. Mutch, D.G. 2014 FIGO staging for ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer / D.G. Mutch, J. Prat // Gynecol. Oncol. - 2014. - Vol. 133, N 3. - P. 401-404.

34. Gershenson, D.M. Current advances in the management of malignant germ cell and sex cord-stromal tumors of the ovary / D.M. Gershenson // Gynecol. Oncol. -

2012. - Vol. 125, N 3. - P. 515-517.

35. Buttram, V.C. Jr. Post-ovarian wedge resection adhesive disase / Jr. V.C. Buttram, C. Vaquero // Ertil. Steril. - 1975. - Vol. 26, N 9. - P. 874-876.

36. Weinstein, D. The role of wedge resection of the ovary as cause for mechanical sterility / D. Weinstein, W.Z. Polishuk // Surg. Gynecol. Obstet. - 1975. -Vol. 141. - P. 417-418.

37. Palenzuela, G. Comprehensive staging allows for excellent outcome in patients with localized malignant germ cell tumor of the ovary / G. Palenzuela, Е. Martin, A. Meunier et al. // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 248. - P. 836-841.

38. Mangili, G. The role of staging and adjuvant chemotherapy in stage I malignant ovarian germ cell tumors (MOGTs): the MITO-9 study / G. Mangili, C. Sigismondi, D. Lorusso et al. // Ann. of Oncol. - 2017. - Vol. 28. - P. 333-338.

39. De La Motte Rouge, T. Survival and reproductive function of 52 women treated with surgery and bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP) chemotherapy for ovarian yolk sac

tumor / T. de La Motte Rouge, P. Pautier, P. Duvillard et al. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19, N 8. - P. 1435-1441.

40. Dark G.G. Surveillance policy for stage I ovarian germ cell tumors / G.G. Dark, M. Bower, E.S. Newlands et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 620-624.

41. Colombo, N. Non-epithelial ovarian cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / N. Colombo, M. Peiretti, A. Garbi et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23, Suppl. 7. - P. 20-26.

42. Williams, S.D. Cisplatin, vinblastine and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ cell tumors. A trial of the Gyneclogic Oncology Group / S.D. Williams, J.A. Blessing, D.H. Moore et al. // Ann. Intern. Med. - 1989. - Vol. 111, N 1. - P. 22-27.

43. Стрельцова, О.Н. Герминогенные опухоли яичников (диагностика, лечение, факторы прогноза): автореф. дис. ... канд. мед. наук: Стрельцова Ольга Николаевна. - М., 2009. - 24 с.

44. Gershenson, D.M. Chemotherapy of ovarian germ cell tumors and sex cord stromal tumors / D.M. Gershenson // Semin. Surg. Oncol. - 1994. - Vol. 10, N 4. - P. 290-298.

45. Troche, V. et al. Neoplasia arising in dysgenetic gonads / V. Troche, E. Hernandez // Obstet. Gynecol. Surv. - 1986. - Vol. 41. - P. 74-79.

46. Sigismondi, C. Management of Bilateral Malignant Ovarian Germ Cell Tumors: A MITO-9 Retrospective Study / C. Sigismondi, P. Scollo, G. Ferrandina et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2015. - Vol. 25, N 2. - P. 203-207.

47. Gershenson, D.M. Treatment of malignant nondysgerminomatous germ cell tumors of the ovary with vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide / D.M. Gershenson, L.J. Copeland, J.J. Kavanagh et al. // Cancer. - 1985. - Vol. 56. - P. 2756-2761.

48. Slayton, R.E. Vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. A gynecologic oncology

group study (a final report) / R.E. Slayton, R.C. Park, S.G. Silverberg et al. // Cancer. - 1985. - Vol. 56. - P. 243-258.

49. Segelov, E. Cisplatin-based chemotherapy for ovarian germ cell malignancies: the Australian experience / E. Segelov, J. Campbell, M. Ng et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12. - P. 378-384.

50. Williams, S.D. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide / S.D. Williams, R. Birch, L.H. Einhorn et al. // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 1435-1440.

51. Dimopoulos, M.A. Favorable outcome of ovarian germ cell malignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy: a Hellenic Cooperative Oncology Group study / M.A. Dimopoulos, M. Papadopoulou, E. Andreopoulou et al. // Gynecol. Oncol. - 1998. - Vol. 70. - P. 70-74.

52. Satoh, T. Administration of standard-dose BEP regimen (bleomycin+etoposide+cisplatin) is essential for treatment of ovarian yolk sac tumor / T. Satoh, Y. Aoki, T. Kasamatsu et al. // Eur. J. Cancer. - 2015. - Vol. 51, N 3. - P. 340-351.

53. Williams, S. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide and bleomycin: a trial of the Gynecologic Oncology Group / S. Williams, J.A. Blessing, S.Y. Liao et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, N 4. - P. 701-706.

54. Einhorn, L.N. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine salvage chemotherapy for germ cell tumors after progression following high-dose chemotherapy with tandem transplant / L.N. Einhorn, M.J. Brames, B. Juliar, S.D. Williams // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 5. - P. 513-516.

55. Lai C.H. Outcome and prognostic factors in ovarian germ cell malignancies / C.H. Lai, T.C. Chang, S. Hsueh et al.. // Gynecol Oncol - 2005. - Vol.96. - p. 784-791

56. Cicin, I. Malignant ovarian germ cell tumors: a single-institution experience / I. Cicin, Y. Eralp, P. Saip et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 32, N 2. - P. 191-196.

57. Solheim, O. Prognostic factors in malignant ovarian germ cell tumours (The Surveillance, Epidemiology and End Results experience 1978 - 2010) / O. Solheim, D. M. Gershenson, C.G. Trope et al. // Eur J Cancer. - 2014. - Vol. 50. -P.1942-1950.

58. Трякин, А.А. Лекарственное и комбинированное лечение несеминомных герминогенных опухолей у мужчин: автореф. дис. ... докт. мед. наук: Трякин Алексей Александрович. - М., 2015.

59. Bremnes, R.M., Cardiovascular morbidity and predicted mortality in long-term testicular cancer survivors / R. M. Bremnes, H. S. Haugnes, N. Pass N. et al. //. Ann. Oncol. - 2006. - Vol. 17. - P. 146.

60. Ishibashi, M. A case of PEP (BEP)-resistant ovarian dysgerminoma successfully treated by VeIP therapy / M. Ishibashi, K. Nakayama, A. Oride et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. - 2009. - Vol. 36, N 3. - P. 513-517.

61. Ammakkanavar, N.R. High-dose chemotherapy forrecurrent ovarian germ cell tumors / N.R. Ammakkanavar, D. Matei, R. Abonour, L.H. Einhorn // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 2. - P. 226-227.

62. Brewer, M. Outcome and reproduction function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma / M. Brewer, D.M. Gershenson, C.E. Herzog et al. // Clin. Oncol. - 1999. - Vol.17. - P. 2670-2675.

63. Miller, J.J. Multiple late complications of therapy with cyclophosphamide, including ovarian destruction / J.J. Miller, G.F. Williams, J.C. Leissring // Am. J. Med. - 1971. - Vol. 50. - P. 530-535.

64. Nicosia, S.V. Gonadal effects of cancer therapy in girls / S.V. Nicosia, M. Matus Ridley, A.T. Meadows // Cancer. - 1985. - Vol. 55, N 10. - P. 23642372.

65. Schilsky, R.L. Gonadal dysfunction in patients receiving chemotherapy for cancer / R.L. Schilsky, B.J. Lewis, R.J. Sherins, R.C. Young // Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol. 93, N 1. - P. 109-114.

66. Belohorsky, B. Comments on the development of amenorrhea caused by myleran in cases of chronic myelosis / B. Belohorsky, J. Siracky, L. Sandor et al. // Neoplasma. - 1960. - Vol. 7. - P. 397-403.

67. Ezdinli, E.Z. Chlorambucil therapy for lymphomas and chronic lymphocytic leukemia / E.Z. Ezdinli, L. Stutzman // JAMA. - 1965. -Vol. 191. -P. 444-450.

68. Qureshi, M.S. Cyclophosphamide therapy and sterility / M.S. Qureshi, J.H. Pennington, H.J. Goldsmith et al. // Lancet. - 1972. - Vol. 2. - P. 1290-1291.

69. Uldall, P. Sterility and cyclophosphamide / P. Uldall, D. Kerr, D. Tacchi // Lancet. - 1972. - Vol. 1. - P. 693-694.

70. Warne, G.L. Cyclophosphamide-induced ovarian failure / G.L. Warne, K.F. Fairley, J.B. Hobbs et al. // N. Engl. J. Med. - 1973. - Vol. 289. - P. 11591162.

71. Gershenson, D.M. Menstrual and reproductive function after treatment with combination chemotherapy for malignant ovarian germ cell tumors / D.M. Gershenson // J. Clin. Oncol. - 1988. - Vol. 6, N 2. - P. 270-275.

72. Wu, P.C. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors with preservation of fertility: a report of 28 cases / P.C. Wu, R.L. Huang, J.H. Lang et al. // Gynecol. Oncol. - 1991. - Vol. 40. - P. 2-6.

73. Pektasides, D. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tumours / D. Pektasides, G.J. Rustin, E.S. Newlands et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1987. - Vol. 94. - P. 477-479.

74. Koyama, H. Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer / H. Koyama, T. Wada, Y. Nishizawa et al. // Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 1403-1409.

75. Siris, E.S. Effects of childhood leukemia and chemotherapy on puberty and reproductive function in girls / E.S. Siris, B.G. Leventhal, J.L. Vaitukaitis // N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 294. - P. 1143-1146.

76. Chapman, R.M. Cytotoxic-induced ovarian failure in Hodgkin's disease. II. Effects on sexual function / R.M. Chapman, S.B. Sutcliffe, J.S. Malpas // JAMA. - 1979. - Vol. 242. - P.1882-1884.

77. Weinberg, L.E. Survival and reproductive outcomes in women treated for malignant ovarian germ cell tumors / L.E. Weinberg, J.R. Lurain, D.K. Singh et al. // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 121. - P. 285-289.

78. Chapman, R.M. Protection of ovarian function by oral contraceptives in women receiving chemotherapy for Hodgkin's disease / R.M. Chapman, S.B. Sutcliffe // Blood. - 1981. - Vol. 58, N 4. - P. 849-851.

79. J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, 5 Suppl. - Abstr. LBA505.

80. Low, J.J. Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases / J.J. Low, L.C. Perrin, A.J. Crandon et al. // Cancer - 2000. - Vol. 9. - P. 391-398.

81. Solheim, O. Fertility and gonadal function after adjuvant therapy in women diagnosed with a malignant ovarian germ cell tumor (MOGCT) during the "cisplatin era" / O. Solheim, C.G. Trope, E. Rokkones et al. // Gynecol. Oncol. - 2015. - Vol. 136, N 2. - P. 224-229.

82. Sagstuen, H. Blood pressure and body mass index in long-term survivors of testicular cancer / H. Sagstuen, N. Aass, S.D. Fossa et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. -Vol. 23, N 22. - P. 4980-4990.

83. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15, N 2. - P. 594-603.

84. Meisel, J. J. Female germ cell tumors (GCT): The Memorial Sloan Kettering Cancer (MSKCC) experience / J. J. Meisel et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. -Abstr. 5539.

85. Ghaemmaghami, F. Nondysgerminomatous ovarian tumors: clinical characteristics, treatment, and outcome. A case-controlled study / F. Ghaemmaghami,

M. Hasanzadeh, M.K. Zarchi, A. Fallah // Int. J. Surg. - 2008. - Vol. 6, N 5. - P. 382386.

86. Topuz, S. Malignant germ cell tumors of the ovary: a review of 41 cases and risk factors for recurrence / S. Topuz, A.C. Iyibozkurt, S.E. Akhan et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2008. - Vol. 29, N 6. - P. 635-637.

87. Elashry, R. Prognostic factors of germ cell and sex cord-stromal ovarian tumors in pediatric age: 5 years experience / R. Elashry, R. Hemida, H. Goda, S. Abdel-Hady el. // J. Exp. Ther. Oncol. - 2013. - Vol. 10, N 3. - P. 181-187.

88. Mangili, G. Outcome and risk factors for recurrence in malignant ovarian germ cell tumors: a MITO-9 retrospective study / G. Mangili, C. Sigismondi, A. Gadducci et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21, N 8. - P. 1414-1421.

89. Chen, C.A. Outcome of 3-day BEP chemotherapeutic regimen for patients with malignant ovarian germ cell tumors: A Taiwanese Gynecologic Oncology Group study / C.A. Chen, H. Lin, C.S. Weng et al. // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50, N 18. - P. 3161-3167.

90. Zhang, R. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors and preservation of fertility / R. Zhang, Y.C. Sun, G.Y. Zhang et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2012. - Vol. 33, N 5. - P. 489-492.

91. Gershenson, DM. The obsolescence of second-look laparotomy in the management of malignant ovarian germ cell tumors / D.M. Gershenson // Gynecol. Oncol. - 1994. - Vol. 52. - P. 283-285.

92. Williams, S.D. Second-look laparotomy in ovarian germ cell tumors: the gynecologic oncology group experience / S.D. Williams, J.A. Blessing, P.J. DiSaia et al. // Gynecol. Oncol. - 1994. - Vol. 52, N 3. - P. 287-291.

93. Schwartz, P.E. Surgery of germ cell tumors of the ovary / P.E. Schwartz // Forum (Genova). - 2000. - Vol. 10, N 4. - P. 355-365.

94. Itani, Y. Growing teratoma syndrome after chemotherapy for a mixed germ cell tumors of the ovary / Y. Itani, M. Kawa, S. Toyoda et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2002. -Vol. 28. - P. 166-171.

95. Culine, S. Is there a role for second-look laparotomy in the management of malignant germ cell tumors of the ovary? Experience at Institute Gustave Roussy I S. Culine, C. Lhomme, G. Michel et al. II J. Surg. Oncol. - 1996. - Vol. 62, N 1. - P. 40-45.

96. Geisler, J.P. Growing teratoma syndrome after chemotherapy for germ cell tumors of the ovary I J.P. Geisler, R. Goulet, R.S. Foster, G.P. Sutton II Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. S4, N 4, Pt 2. - P. 719-721.

97. Gershenson, D.M. Second-look laparotomy in the management of malignant germ cell tumors of the ovary I D.M. Gershenson, L.J. Copeland, G. del Junco et al. II Obstet Gynecol. - 19S6. - Vol. 67. - P. 7S9-793.

9S. Mathew, G.K. Laparotomy for post-chemotherapy residue in ovarian germ cell tumours I G.K. Mathew, S.S. Singh, R.G. Swaminathan, S.G. Tenali II J. Postgrad. Med. - 2006. - Vol. 52, N 4. - P. 262-265.

99. Christine A. Parkinson et al. Management of malignant ovarian germ cell tumors I II Obstet. Gynecol. Survey. - 2011. - Vol. 66, NS. - P. 507-514.

100. Kondagunta, G.V. Combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin is an effective second-line therapy for patients wirh relapsed testicular germ cell tumors I G.V. Kondagunta et al. II J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. -P. 6549-6555.

101. Loehrer, P.J. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor I P.J. Loehrer, R. Gonin, C.R. Nichols et al. II J. Clin. Oncol. - 199S. - Vol. 16. - P. 2500-2504.

102. Федянин, М.Ю. Факторы прогноза и эффективность лечения больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин: автореф. дис. ... канд. мед. наук: Федянин Михаил Юрьевич. - М., 2009.

103. De Giorgi, U. Long-term outcome of salvage high-dose chemotherapy in patients with germ cell tumor with poor prognostic features I U. De Giorgi, G. Rosti, R. Salvioni et al. II Urol. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 3. - P. 2S4-290.

104. Yen, C.F. Risk analysis of torsion and malignancy for adnexal masses during pregnancy / C.F. Yen, S.L. Lin, W. Murk et al. // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, N 5. - P. 1895-902.

105. Caspi, B. Concervative management of ovarian cystic teratoma during pregnancy and labor // B. Caspi, R. Levi, Z. Appelman et al. / Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. - Vol. 182, N 3. - P. 503-505.

106. Giuntoli, R.L. Evaluation and management of adnexal masses during pregnancy / R.L. Giuntoli, R.S. Vang, R.E. Bristow // Clin. Obstet. Gynecol. - 2006. -Vol. 49, N 3. - P. 492-505.

107. Kwon, Y.S. Ovarian Cancer during pregnancy: Clinical and Pregnancy outcome / Y.S. Kwon, J.E. Mok, K.T. Lim et al. // J. Korean. Med. Sci. - 2010. - Vol. 25, N 2. - P. 230-234.

108. Horbelt, D. Mixed germ cell malignancy of the ovary concurrent with pregnancy / D. Horbelt, J. Delmore, R. Meisel et al. // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 84, N 4, Pt 2. - P. 662-664.

109. Huang, H.P. Chemotherapy for ovarian mucinous cystadenocarcinoma during pregnancy: a case report / H.P. Huang, C.N. Fang, Y.Y. Kan // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2004. - Vol. 25, N 5. - P. 635-636.

110. Bonazzi, C. Pure ovarian immature teratoma, a unique and curable disease: 10 years' experience of 32 prospectively treated patients / C. Bonazzi, F. Peccatori, N. Colombo et al. // Obstet Gynecol. - 1994. - Vol. 84. - P. 598-604.

111. Mitchell, P. L. Treatment of nondysgerminomatous ovarian germ cell tumors: an analysis of 69 cases / P. L. Mitchell, N. Al-Nasiri, R. A'Hern et al. // Cancer. - 1999. - Vol. 85, N 10. - P. 2232-2244.

112. Liu Q. The signification of comprehensive staging surgery in malignant ovarian germ cell tumors / Liu Q., Ding X., Yang J. et al. // Gynecol Oncol. - 2013. -Vol. 131. - P. 551-554.

113. Liu Q. The signification of comprehensive staging surgery in malignant ovarian germ cell tumors / Liu Q., Ding X., Yang J. et al. // Gynecol Oncol. - 2013. -Vol. 131. - P. 551-554.

114. Boyd, A. The use of cisplatin to treat advanced-stage cervical cancer during pregnancy allows fetal development and prevents cancer progression: report of a case and review of the literature / A. Boyd, V. Cowie, C. Gourley // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2009. - Vol.19, N 2. - P. 273-276.