Противовоспалительное, кардио- и эндотелиопротективное действие ингибиторов ГМК-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и L-аргинина, и резвератрола в эксперименте. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Долженкова, Татьяна Владимировна

• Долженкова, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Долженкова, Татьяна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ: НОВЫЙ 12 ВЗГЛЯД НА МЕХАНИЗМЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЭФФЕКТОВ (обзор литературы)

1.1. Статины, как основные гиполипидемические средства в 12 современной фармакотерапии

1.2. Некоторые плейотропные эффекты статинов 17 1.3.Эндотелиальная дисфункция и её связь с заболеваниями сердечно- 22 сосудистой системы

1.4. Роль Ь-аргинина и резвератрола в возникновении эндотелиальной 26 дисфункции

1.5 Эндотелиопротективное действие статинов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методика исследования противовоспалительного действия на 35 модели формалинового отека стопы мышей

2.2. Исследование противовоспалительного действия по методу 37 И.А. Ойщна

2.3. Моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида 39 азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций

2.4. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на 39 наркотизированных крысах

2.5. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции

2.6. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений 43 при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированной ЭД

2.7. Обоснование доз и дизайн эксперимента

2.8. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА. 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование противовоспалительного действия ингибиторов 52 ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и эндотелиопротекторов Ь-аргинина и резвератрола на модели формалинового отека стопы мышей и экссудативной модели воспаления у кроликов по Ойвину.

3.2. Исследование эндотелио и кардиопротективной активности 61 ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина на модели Ь-ИАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

З.З. Исследование эндотелио и кардиопротективной активности 97 сочетанного применения ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и Ь-аргинина на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

3.4. Исследование эндотелио и кардиопротективной активности 110 сочетанного применения ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и резвератрола на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительное, кардио- и эндотелиопротективное действие ингибиторов ГМК-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и L-аргинина, и резвератрола в эксперименте.»

Эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему [16, 17, 30-33, 45]. В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Как известно N0 синтезируется из Ь-аргинина под влиянием ЫО-синтетазы путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы Ь-аргинина [16,17,30,33,45].

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным проведение углубленного исследования эндотелиопротекторных и противовоспалительных эффектов симвастатина и правастатина в широком диапазоне доз в сочетании с Ь-аргинином и резвератролом в рамках активно разрабатываемого в последние годы научного направления кафедры фармакологии Курского государственного университета [35, 37, 46, 49, 52, 56, 58, 60-67]. Сформировалась фармакологическая мишень «АОМА-е>Ю8», которая на наш взгляд, будет объектом повышенного интереса фармакологов к этой проблеме в предстоящие годы [8, 58, 61, 63, 65].

Ранее было показано, что Ь-аргинин и резвератрол как монотерапия, так и в сочетании с антигипертензивными средствами на АОМА-подобной модели Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции эффективно, увеличивал активность эндотелиальной ЫО-синтазы и продукцию оксида азота и предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции у крыс-самцов. Эффективными на данной модели оказались так же, антиоксиданты потенцированные поликлональные антитела к еЫОЗ [63-67] и др. Более того, определенное развитие получили исследования эндотелиопротективной активности на других «АЕ)МА-е1чЮ8 - ассоциированных» экспериментальных моделях «метаболического X синдрома, гомоцистеин-индуцированной, гипоэстроген-индуцированной, сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции и при реактивном поствакцинальном васкулите, что в плотную приблизило понимание необходимости исследования взаимосвязи противовоспалительной и эндотелиопротективной активности сердечно-сосудистых средств [3, 4, 5].

Одним из возможных направлений может быть использование плеотропных (т.е. дополнительных эффектов, не зависящих от их основногодействия) свойств ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы - статинов. В последние годы среди плеотропных эффектов статинов выделят следующие: антиишемические, сосудорасширяющие, эндотелиопротекторные; противовоспалительные, антитромбические, антипролиферативные ГМК, антиаритмические, антионкогенные, иммунодепрессивные, антиостеопоретические, а такжеспособность предотвращать развитие болезни Альцгеймера и др.) Более того, в заголовках статей «Статины гиполипидемичечские или противовоспалительные средства?» (Н.А.Грацианский, 2008) уже проблема эндотелиопротекции рассматривается в акценте на плейтропные свойства статинов, проявляющиеся независимо от гиполипидемичечских или в диапазоне доз, еще не вызывающих гиполипидемическое действие [3, 4, 59, 69, 71].

По мнению многих исследователей, плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием. Мевалонат является основным метаболитом не только для синтеза ХС, но и для синтеза изопреноидных промежуточных соединений, таких как фарнезилфосфат

FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Эти молекулы участвуют в активации и внутриклеточном транспорте белков Rho и Ras, которые, в свою очередь, являются ключевыми для пролиферации, дифференциации клеток, в т.ч. гладкомышечных клеток и клеток иммунной системы [71, 75, 85, 93, 106, 108, 128].

В то же время, открытым остается вопрос о возможности комбинированного использования прямых донаторов N0 (L-аргинина) и активаторов eNOS (резвератрола и др) в сочетании со статинами в части потенцирования эндотелиопротекторной и противовоспалительной активности.

С другой стороны статины предеставляют собой далеко не однородную группу препаратов, обладающих различной липофольностью и, следовательно, различной тропностью к внепеченочным тканям. Не исключено, что именно данным обстоятельством могут быть объяснены, во первых, разное воздействие статинов с гидро- (правастатин) или липофильными (симвастатин) свойствами на пролиферацию, проапоптоз ГМК эндотелия, экспрессию цитокинов и, во вторых, различия в их плейотропном действии полученные in vivo и in vitro. Создается впечатление, что липид незавасимое, прейотропное действие статинов - это явление не характерное для класса лекасрств в целом, а отдельных его представителей.

Среди фармакологических агентов, планируемых к комплексному изучению в контексте вышеизложенного, предполагается исследование эффективности симвастатина («ЗОКОР» (Merk, Германия), аторваститина («ЛИПТОНОРМ», «Фармстандарт, РФ), розувастатин («Акорта» («Фармстандарт», РФ), «EUROBIOPHARM JmgH», Гамбург) и резвератрол , а также их сочетанного применения.

Цель работы: провести комплексное изучение противовоспалительных, эндотелио- и кардиопротективных и эффектов симвастатина, аторвастатина и розувастатина, а также их сочетаний с L-аргинином и резвератролом.

Задачи исследования:

1. Исследовать противовоспалительную активность ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и эндотелиопротекторов Ь-аргинина и резвератрола на моделях каррагенинового отека лапки мышей и введения синьки эвванса.

2. Исследовать противовоспалительную активность сочетанного применения ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина и розувастатина и эндотелиопротекторов Ь-аргинина и резвератрола.

3. Изучить влияние монотерапии ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина и розувастатина на развитие Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

4. Изучить эндотелиопротекгивную активность сочетанного использования ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина и розувастатина с-Ь-аргинина при моделировании Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

5. Исследовать эндотелиопротекгивную активность сочетанного использования ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина и розувастатина с резвератролом при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной* эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна исследования.

В работе впервые изучена эндотелиопротективная активность ингибиторов , ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина, аторвастатина и розувастатина и их комбинаций с Ь-аргинином и резвератролом на модели Ь-НАМЕ-индуцированной ЫО-дефицитного дефицита оксида азота. Продемонстрировано, что статины проявляли дозозависимое эндотелио- и кардиопротективное действие, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого рассабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов ЫОх, улучшении показателей сократимости при проведении нагрузочных проб и предотвращении развития нарушений в сосудистом эпителии почечных артерий и гипертрафии миокардиоцитов. Наиболее активным оказался розувастатин 8,6 мг/кг.

Паралельно исследована противовоспалительная активнсть статинов и их комбинаций с Ь-аргинином и резвератролом на моделях формалинового отека лапки у мышей и экссудативного воспаления у кроликов. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин, аторвастатин и розувастатин в терапевтическом диапазоне доз проявляют дозозависимое противовоспалительное действие на моделях формалинового отека лапы у мышей и экссудативного воспаления у кроликов по методу Ойвина. Эндотелиопротектор Ь-аргинин оказывал провоспалиьтельное действие у мышей и не влиял на площадь «синих пятен» и время их появления у кроликов. Резвератрол оказывал слабое противовоспалительное действие на обеих моделях. Сочетанное использование статинов с Ь-аргинином при формалиновом отеке у мышей нивелирует провоспалительный эффект аргинина. Резвератрол в сочетании с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы оказывает аддитивное противовоспалительное действие, достигающее максимума для комбинации розувастатин 35 мг/кг + резвератрол 4,0 мг/кг.

Комбинированное использование эндотелиопротектора Ь-аргинина (200 мг/кг) с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином (4,6 мг/кг), аторвастатин (2,2 мг/кг) и розувастатином (2,2 мг/кг) показало аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание Ь-аргинина с аторвастатином.

Комбинированное использование эндотелиопротектора резвератрола (2 мг/кг) с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином (4,6 мг/кг), аторвастатин (2,2 мг/кг) и розувастатином (2,2 мг/кг) показало аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание резвератрола с симвастатином.

Научная новизна подтверждается 1 заявкой на получение патента РФ.

Практическая значимость:

В работе обоснована эффективность сочетанного применения симвастатина, аторвастатина и розувастатина с Ь-аргинином и резвератролом для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

Материалы, касающиеся кардио- и эндотелиопротекторных эффектов розувастатина («Акорта» производства ОАО «Томскхимфарм-Фармстандарт») вошли в регистрационное досье на препарат.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания сочетанного использования статинов с Ь-аргинином и резвератролом в комплексной терапии гипирлипидемий в сочетании с артериальной гипертензией и положительной «манжеточной пробе».

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе ряда кафедр ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, ГОУ ВПО БелГУ, ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых ГОУ ВПО КГМУ в 2009, 2010 и 2011 гг., XIV и V национальном конгрессе «Человек и лекарство». Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, патофизиологии, гистологии, внутренних болезней №2, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 в журналах рекомендуемых перечнем ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин, аторвастатин и розувастатин оказывают дозозависимое противовоспалительное действие.

2. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин, аторвастатин и розувастатин, на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0, проявляют дозозависимое эндотелио- и кардиопротективное действие. Наибольшей активностью обладает розувастатин в дозе 8,6 мг/кг.

3. Комбинированное использование эндотелиопротектора Ь-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином и розувастатином проявляет аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание Ь-аргинина с аторвастатином.

4. Комбинированное использование эндотелиопротектора резвератрола с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином и розувастатином проявляет аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание резвератрола с симвастатином.

Структура и объем работы. Диссертация выполнена на базе лаборатории кардиофармакологии НИИ Экологической медицины КГМУ в период с 2008 по 2011 годы. Диссертация состоит из введения, обзора; литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 139 источника, из-них 71 отечественных и 68 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 146 страницах машинописи, содержит таблиц - 38, рисунков - 29.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Долженкова, Татьяна Владимировна

128 ВЫВОДЫ

1. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин, аторвастатин и розувастатин в терапевтическом диапазоне доз проявляют дозозависимое противовоспалительное действие на моделях формалинового отека лапы у мышей. Эндотелиопротектор Ь-аргинин оказывал провоспалительное действие у мышей. Резвератрол оказывал слабое противовоспалительное действие. Сочетанное использование статинов с Ь-аргинином при формалиновом отеке у мышей нивелирует провоспалительный эффект Ь-аргинина. Резвератрол в сочетании с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы оказывает аддитивное противовоспалительное действие, достигающее максимума для комбинации розувастатин в дозе 35 мг/кг + резвератрол в дозе 4,0 мг/кг.

2. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин, аторвастатин и розувастатин в терапевтическом диапазоне доз проявляют дозозависимое противовоспалительное действие на модели экссудативного воспаления у. кроликов по методу Ойвина. Эндотелиопротектор Ь-аргинин не влиял на площадь «синих пятен» и время их появления, резвератрол оказывал слабое противовоспалительное действие на обеих моделях. Резвератрол в сочетании с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы оказался эффективнее Ь-аргинина. Наиболее эффективной комбинацией оказалось сочетание розувастатина в дозе 8,5 мг/кг + резвератрола в дозе 1,0 мг/кг.

3. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин в дозах 4,6 и 17,2 мг/кг, аторвастатин в дозах 2,2 и 8,6 мг/кг и розувастатин в дозах 2,2 и 8,6 мг/кг, на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0, проявляли дозозависимое эндотелио- и кардиопротективное действие,что выражалось в преобладании эндотелийзависимого рассабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов ЫОх, улучшении показателей сократимости при проведении нагрузочных проб и предотвращении развития нарушений в сосудистом эпителии почечных артерий и гипертрофии кардиомиоцитов. Наиболее активным оказался розувастатин в дозе 8,6 мг/кг.

4. Комбинированное использование эндотелиопротектора Ь-аргинина (200 мг/кг) с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином (4,6 мг/кг), аторвастатин (2,2 мг/кг) и розувастатином (2,2 мг/кг) показало аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание Ь-аргинина с аторвастатином.

5. Комбинированное использование эндотелиопротектора резвератрола (2 мг/кг) с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином (4,6 мг/кг), аторвастатин (2,2 мг/кг) и розувастатином (2,2 мг/кг) показало аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание резвератрола с симвастатином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о том, что статины проявляют дозозависимое противовоспалительное действие на моделях формалинового отека лапы у мышей и экссудативного воспаления у кроликов по методу Ойвина. Эндотелиопротектор Ь-аргинин оказывал провоспалительное действие у мышей и не влиял на площадь «синих пятен» и время их появления у кроликов. Резвератрол оказывал слабое противовоспалительное действие на обеих моделях. Сочетанное использование статинов с Ь-аргинином при формалиновом отеке у мышей нивелирует провоспалительный эффект Ь-аргинина,приближая коэффициент ингибирующего эффекта к значениям монотерапии статинами. Резвератрол в сочетании с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы оказывает аддитивное противовоспалительное действие, достигающее максимума для комбинации розувастатин в дозе 35 мг/кг + резвератрол в дозе 4,0 мг/кг. На модели Ойвина у кроликов резвератрол в сочетании с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы оказался эффективнее Ь-аргинина, однако, не проявлял аддиции как в экспериментах на мышах. Наиболее эффективной комбинацией оказалось сочетание розувастатина в дозе 8,5 мг/кг + резвератрола в дозе 1,0 мг/кг.

Длительное в течение 7 суток внутрибрюшинное введение Ь-ЫАМЕ в дозе 25 мг/кг вызывает у лабораторных животных комплекс функциональных, биохимических и морфологических изменений, связанных с развитием дефицита N0 вследствие блокады ТчЮ-синтетазы. В частности, на 8-е сутки развивалась выраженная гипертензия и эндотелиальная дисфункция, гипереактивность на адреналовую пробу, снижалась сократительная способность миокарда при пробе на нагрузку сопротивлением, резко уменьшался уровень нитрит-ионов в экспрессия еЫ08. Гистологически обнаруживалась гипертрофия миокарда и мышечного фосфолипазы прос ациклин

Повода

Оксидаза

I. - цитрупин хемоаттрактанть еЫОв ыр х карраВ ЯДРО,

Кальмодулин Тетрагидробиоптерин ФАД, ГЕМ оыоо

ЦГМФ

РЕЛАКСАЦИЯ слоя сосудистой стенки. Описанный симптомокомплекс клинически можно экстрапалировать на злокачественную гипертензию.

Схема механизма возможных путей реализации эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы В протеинкиназа С Ь-ЫАМЕ, АРМА адмзивны« молекулы, УСАЫ-1.1САМ-1. МСР1 г\——

НАДФ НАДФН

ЬАРГИНИН цАМФ

РЕЛАКСАЦИЯ

Диссертационное исследование Долженковой Т В

Рис. 4.1. Схема возможных путей реализиции эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМК-Ко-А-редуктазы. Объяснения в тексте.

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин в дозах 4,6 и 17,2 мг/кг, аторвастатин в дозах 2,2 и 8,6 мг/кг и розувастатин в дозах 2,2 и 8,6 мг/кг, на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, проявляли дозозависимое эндотелио- и кардиопротективное действие, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого рассабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов >Юх, улучшении показателей сократимости при проведении нагрузочных проб и предотвращении развития нарушений в сосудистом эпителии почечных артерий и гипертрофии кардиомиоцитов. Наиболее активным оказался розувастатин в дозе 8,6 мг/кг.

Комбинированное использование эндотелиопротектора Ь-аргинина (200 мг/кг) с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином (4,6 мг/кг), аторвастатин (2,2 мг/кг) и розувастатином (2,2 мг/кг) показало аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание Ь-аргинина с аторвастатином.

Комбинированное использование эндотелиопротектора резвератрола (2 мг/кг) с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином (4,6 мг/кг), аторвастатин (2,2 мг/кг) и розувастатином (2,2 мг/кг) показало аддитивное эндотелио- и кардиопротективное действие. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание резвератрола с симвастатином.

Комбинации эндотелиопротекторов Ь-аргинина и резвератрола со статинами на модели Ь-ИАМЕ индуцированного дефицита N0 следует рассматривать как рациональные, что позволяет за счет патогенетически оправданного воздействия на различные механизмы рекомендовать их к клиническому изучению.

Подводя итог представленным экспериментальным данным, об эндотелио- и кардиопротективном действиях статинов и их комбинации с Ь-аргинином и резвератролом можно предположить несколько точек приложения действия статинов, представленных на схеме (рис. 4):

- ингибирование протеинкиназы С;

- снижение ПОЛ;

- мембранстабилизирующее действие;

- повышение внутриклеточных уровней цАМФ и цГМФ;

- повышение экспрессии еЫОБ;

-- ингибирование продукции вазоконстрикторов эндотелина 1 и тромбоксана В2;

L - цитрулин

1NOS

L-АРГИНИН

ONOO

Лпнп

Поврежден! мембран

NF ^ карраВ

ЦИТОКИНЫ. ■*хемоаттрактанты

NF карраВ ядро

Повреждение ьдмбран

ЦИТО КИ НЬI,

02- У ядро макрофаг пенистая клетка г f цАМФ

РЕЛАКСАЦИЯ]

ТФ, ммп, про тромбин,ФВ эгация грегация цАМФ

Су б э ндотш! и ал ь н ое пространство цитотоксичность

1^^^^яяш^ш

Рис. 4.2. Схема возможных путей реализиции противовоспалительных эффектов ингибиторов ГМК-Ко-А-редуктазы. Объяснения в тексте.

-снижение уровня кальция в цитозоле через воздействие на кальциевые каналы;

- а также увеличение уровня глюкокортикоидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Долженкова, Татьяна Владимировна, 2011 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - С. 512.

2. Аргинин в медицинской практике / Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю.Филиппова // Журн. АМН Украины. 2004.- Т. 10, № 1.-С. 340-352.

3. Аронов Д. М. Плеотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. Т. 9, № 13-14, с. 578-589.

4. Атрощенко Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы Медицинские новости №3 2004.

5. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса /О.Я.Бабак, Ю.Н.Шапошников, В.Д.Немцова // Укр. терапевт, журн. -2003 - №1.- С. 14-21.

6. Бабушкина A.B. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Укр. мед. журн.- 2009.- Т.6,- №74.- С.43-48.

7. Белоусов Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции /Ю.Б. Белоусов, Ж.Н.Намсараев // Фарматека. 2004. - № 6(84). - С. 62-72.

8. Брошусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатичесих реакций организма //Укр. ревматол. журн. — 2003.— № 4.—■ С. 3—11.

9. Ю.Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Междунар. мед. журн. 2001. - № 3. - С. 202-208.

10. Влияние антиоксидантов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией /Н.Г.Гуманова, Е.Б.Аршюшкова, В.А.Метельская,

11. B.И.Кочкаров, Т.Г.Покровская, Л.М.Даниленко, М.М.Корнеев, М.В.Покровский, Е.Н.Пашин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007.- Т. 143.- № 6.- С. 619-622.

12. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда /А.А.Булгак, А.Г.Мрочек, А.В.Гурин и др. // Новости мед.-биол. наук.-2004.- № 3.1. C. 40-45.

13. Головченко Ю.И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Consilium medicum Ukraina. 2008. - № 11. - С. 38-40.

14. Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальнойдисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов // Успехи физиолог, наук.- 2000.- Т.31, №4.- С.48-61.

15. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. -2001. Т. 41, № 2. - С. 50-58.

16. Грибкова И.В. NO активирует Са2+- активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP -зависимый механизм // Кардиология. 2002,-№8.-С. 34-39.

17. Добронравов, В. А. Гипергомоцистеинемия — фактор риска сердечно- сосудистых поражений у диализных больных и в общей популяции //Нефрология. 2004. - Т.8. - Приложение 2. - С.44-49.

18. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, A.A. Соколов и др. // Кардиология.-2001.-Т. 41, № 6. С. 31-33.

19. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская и др.//Рус. мед. журн. 2002. - № 1.-С. 11-15.

20. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью'/ А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова и др. // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 10.-С. 101-104.

21. Коркушко О. В. Эндотелиальная дисфункция / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Кровооб1г та гемостаз. 2003. — № 2. - С. 4-15.

22. К вопросу фармакологической коррекции гипо- эстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции /М.В.Корокин, М.В.Покровский, Т.Г.Покровская, Е.Б.Артюшкова, М.П.Гладченко,

23. H.Е.Толмачев, А.М.Носов //Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье.- 2008. № 1.- С. 31-35.

24. Лебедева А.Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему // Российский кардиологический журнал. -2006 S. - С. 149157.

25. Личман А.Н, Дисфункция эндотелия при сочетании ишемической болезни сердца и гипертонической болезни // Врачеб. дело. 2001. - №1.-С. 137-138.

26. Лысенко М.Э. Гомоцистеин и эндотелиальная дисфункция, их корекция при ишемической болезни сердца : дис. канд. мед. наук: 14.01.11 X., 2006.— 145л. —Библиогр.: л. 113-145.

27. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы //. Харьков: Форсинг, 2000. - 432 с.

28. О.Марков, Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С.9—65.

29. Марков, Х.М. О регуляции деятельности сердца системой Ь-аргинин—оксид азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Патолог, физиология и экс-перим. терапия. 2003. - № 4. - С. 9—11.

30. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 12. - С. 62-80.

31. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. - № 4. - С. 59.

32. Марков, Х.М. Ь-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца, и сосудов / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, №6. - С. 87—95.

33. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. —Т. 71, № 1. — С. 49-51

34. Метел ьская, В. А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / В.А. Метельская // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. - №9. - С. 86.

35. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. М.: Визарт, 2004. 136 с.

36. Манухина, Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев, В.И. Бувальцев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 4. - С.26-30

37. Марков Х.М. L-аргинин-оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов /Х.М. Марков // Кардиология.-2005.-№6.-С.87-95.

38. Намаканов, Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2005. - № 6, ч. 2. - С. 98-101.

39. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). 2005. - Т. 7, № 1. - С. 31-38.

40. Ойвин, И.А.; Монакова, К.Н. Методика количетвенного изучения эффективности противовоспалительных средств.// Фарм и токе. журн. 1953.-т 16.-№6.-С. 50-51.

41. Остроумова, О.С. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О. С. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - №2. - С. 59 - 62.

42. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев.// Изд-во СПбГМУ, 2003. С. 4-32.

43. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечнососудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. 2002. - №5. - С. 74.-81.

44. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д. Л. Сонин, А. В. Сыренский, М. М. Галагудза и др. // Артериальная гипертензия. -2002.-№6.-С. 57-64.

45. Роль ацетилсалициловой кислоты в коррекции эндотелиальной дисфункции /В.Ю.Цепелев, М.В.Покровский, Т.Г.Покровская, М.В.Корокин //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009.- Т. 8.- № S2.- С. 341а-341.

46. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков и др. // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48—61.

47. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Е. В. Шляхто, О. А. Беркович, Л. Б. Беляева и др. // Международ, неврол. журн. 2002. - № 3. - С. 9-13.

48. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров и др. / Пат. 2301015, Российская

49. Федерация, МПК7 А61В 5/02, № 2005113243/14.-Бюл. № 17.-С. 8.

50. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза /И.В.Зотова, Д.А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко и др. // Кардиология. 2000. - № 4. -С. 58-67.

51. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 88-90.

52. Ходосовский, М.Н. К механизму протекторного влияния L-арГинина на печень при ишемии-реперфузии / М.Н.Ходосовский // Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. - Т.69, № 3. - С.40-42.

53. Цепелев, В.Ю. Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25: защищена 22.12.09, КГМУ / В.Ю. Цепелев. 115 с. -01200850766

54. Эндотелиопротективные и кардиопротективные эффекты производных изоскутелляреина и их комбинаций с зналаприлом /В.И.Кочкаров, М.С.Брусник, Т.Г.Покровская, Л.М.Даниленко, М.В.Покровский // Кубанский научный медицинский вестник.- 2010.-№ 1. С. 55-58.г

55. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота /М.В.Покровский, Т.Г.Покровская, В.И.Кочкаров, Е.Б.Артюшкова //Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008.- Т. 71.- № 2.- С. 29-31.

56. М.В.Брусник, Т.Н.Чулюкова, Ю.П.Клявс, М.М.Корнеев, Т.И.Зеленкова,

57. B.А.Малыхин, Я.И.Залозных // Кубанский научный медицинский вестник. -2007.- № 1-2.- С. 23-25.

58. Цатурян, В.В. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2: автореф. дис. . канд. мед. наук/ В.В. Цатурян. СПб, 2004. - 24 с

59. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестаков // Рус. Мед. Журн. 2001. -№9(2). - С. 88.

60. Шишкин, А.Н. Современная стратегия терапии эндотелиальной дисфункции с позиций доказательной медицины / А.Н. Шишкин // Врачеб. ведомости. -2008. -№3(45). -С. 6-19

61. Beta-estradiol modulates endothelin-1 expression and release in humanendothelial cells / A.S. Bilsel, H. Moini, E. Tetik et al. // Cardiovasc. Res. -2000.- Vol. 46(3).-P. 579-584.

62. A Study of Mechanisms Involved in Vasodilatation Induced by Resveratrol in Isolated Porcine Coronary Artery / H.-F. Li, Z.-F. Tian, X.-Q. Qiu et al. // Physiol. Res. 2006. - Vol. 55. - P. 365-372.

63. August, P. Hypertension in women / P. August, S. Oparil // J. Clin. End. Met. 1999. - Vol. 84(6). - P. 1862-1866.

64. Bastiaanse E.M., Atsma D.E., Kuijpers M.M. et al. Simvastatinsodium delays cell death of anoxic cardiomyocetes by inhibition of the Na+/Ca2+ exchanger. // FEBS Lett 1994; 343:151-4.

65. Byington R.P., Davis B. R. et al. The Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project Circulation.2001; 103:387.

66. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ Res. 2000. - Vol. 87: - P. 840844.

67. Cardillo C, Campia U., Kilcoyne CM. et al. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension. // Circulation 2002; 105:452-6.

68. Caulin-Glaser, T. Primary prevention of hypertension in women / T. Caulin-Glaser//J. Clin. Hypertens.-2000.- Vol.2(3).-P. 204-214.

69. DeirAgli, M. Vascular effects of wine polyphenols / M. DellAgli, A. Busciala, E. Bosisio // Cardiovascular Research. 2004. - Vol. 63. - P. 593602.

70. Dipak, K. D. Resveratrol in Cardioprotection: A Therapeutic Promise of Alternative Medicine / K. D. Dipak, M. Nilanjana. // Molecular Interventions 2006.-Vol. 6.-P. 36-47.

71. EL-Mowafy, A.M. Resveratrol activates membrane-bound guanylyl cyclase in coronary arterial smooth muscle: anovel signaling mechanism in supportrof coronary protection / A.M. EL-Mowafy // Biochem. Biophys. Res. Commun. "2002. - Vol. 291. - P 1218-1224.

72. Endothelial dysfunction and hypertension in 5/6 nephrectomized rats are mediated by vascular superoxide / G. Hasdan, S. Benchetrit, G. Rashid et al. // Kidney Int. 2002. - Vol. 61. - P. 586-590.

73. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: Possible role of oxidative stress / H. Kawano, T. Motoyama, N. Hirai et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 161. P. 375-380.

74. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn et al. // Circulation. -2001. Vol. 104. -P. 2673-2678.

75. Feron O., Dessy C., Desager J. P. et al. Hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance // Circulation. 2001; 103: 113118.

76. Fitzpatrick, D.F. Endothelium-dependent vasorelaxing activity of wine and other grape products / D.F. Fitzpatrick, S.L. Hirschfield, R.G. Coffey.// Am J Physiol -1993 Vol. 265 - P.774-778.

77. Flesch, M. Effects of red and white wine on endothelium-dependent vasorelaxation of rat aorta and human coronary arteries / M, Flesch M., A. Schwarz, M. Böhm // Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 1998 - Vol. 275.-P. 1183-1190.

78. Fremont, L. Biological effects of resveratrol / L. Fremont // Life Sei 2000 -Vol. 66-P. 663-673.93 .Furchgott, R.F. Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle / R.F. Furchgott // Circ. Res. 1983. - Vol. 53. - P. 557-573.

79. Gauthier T.W., Scalia R., Murohara T. et al. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995;15:1652-1659

80. Isolation and characterization of endothelium-dependent vasorélaxing compounds from grape seeds / D. F. Fitzpatrick, R.C. Fleming, B. Bing et al. // J. Agric. Food Chem. 2000. - Vol. 48. - P. 6384-6390.

81. Jager, U. Relaxant effect of trans-resveratrol on isolated porcine coronary arteries / U. Jager, H. Nguyen-Duong //Arzneimittelforschung. 1999. - Vol. 49-P. 207-211.

82. Katznelson S., Wang X.M., Chia D. et al. The inhibitory effects of pravastatin on natural killer cell activity in vivo and on cytotoxic T-lymphocyte activity in vitro. // J Heart Lung Transplant 1998; 17:335-40.

83. Kndothelium-dependent vasorelaxation caused by various plant extracts / D. K. Kit/patrick, S.K. Hirschfield, T. Ricci et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1995-Vol. 26. -P. 90-95.

84. Kuriyama, H. Pharmacological and physiological significance of ion channels and factors that modulate them in vascular tissues / H. Kuriyama, K. Kitamura, H. Nabata // Pharmacol. Rev. 1995. - Vol. 47. - P. 387-573.

85. Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F: Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat Med 2000 Dec; 6: 1399-1402

86. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors // Circulation. 1998; 97: 1129-1135.

87. Lehr H.A., Seemuller J., Hubner C et al. Oxidized LDL-inducedrleukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet-activating factor.//Arterioscler Thromb 1993; 13:1013-8.

88. Mahley RW, Bersot TP: Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. In: Hardman JG, ed. Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001; 971-1002.

89. Moncada, S. XIV. International Union of Pharmacology. Nomenclature in nitric oxide research / S. Moncada, A. Riggs, R. Furchgott // Pharmacol. Rev. 1997,-Vol. 49. -P. 137-142.r

90. Notarbartolo A, Davi G, Averna M, et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and platelet function by simvastatin in type Ha hypercholesterolemia. // Arterioscler Thromb, 1995; 15: 247-51.

91. O'Driscoll G., Green D., RankinJ. et al. Improvement in endothelial function by angiotensin converting enzyme inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1997; 100:678-684.

92. Onuki, J. Inhibition of 5-aminolevulinic acid-induced DNA damage by melatonin, N-acetyl-N-formyl-5-methoxykynuramine, quercetin or resveratrol / J. Onuki, E.A. Almeida, M.H. Medeiros // J. Pineal Res. 2005. - Vol.38, N2. -P.107-115.

93. Orallo, F. The possible implication of trans-resveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption / F. Orallo, E. Alvarez, M. Camina // Mol. Pharmacol. 2002 - Vol. 61'. - P. 294302.

94. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatiry effect df C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 21652099.

95. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. //Circulation- 2001.- Vol.104. P. 191-196.

96. Relationship among antioxidant activity, vasodilation capacity and phenolic content of red wines / J. Burns, P.T. Gardner, J. O'Neil et al. // J. Agric. Lood Chem. 2000. -Vol 48. - 220-230.

97. Resveratrol, a component of wine and grapes, in the prevention of kidney disease / A.A.Bertelli, M. Migliori, V. Panichi et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 957. - P. 230-238.

98. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase / T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes, et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 1652-1658.

99. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al.; Air Force/Texas Coronary

100. Atherosclerosis Prevention Study Investigators (2001a) Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N. Engl. J. Med., 344(26): 1959-1965.

101. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1191 -1193.

102. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent EventsTrial investigators. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009.

103. Scandinavian Simvistatin Survival Study Group. 1994. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvistatin Survival Study (4S). Lancet 344:1383-1389.

104. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilatorrdysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. 2000. - Vol. 101. -P. 1899-906.

105. Schiffrin, E.L A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension / E.L Schiffrin // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2001.-Vol.38. -P. 3-6.

106. Shechter M, Sharir M, Labrador MJ, Forrester J, Silver B, Bairey Merz CN. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000 7; 102: 2353

107. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heartdisease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-1307.

108. Siemann, E.H. Concentration of the phytoalexin resveratrol in wine / E.H. Siemann, L.L. Creasy // Am. J. Enol. Vitic. 1992 - Vol. 43 - P. 49-52.

109. Sparrow C.H., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has antiinflammatory and anti-atherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering. Atherosclerosis 2000; 151: 188.

110. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: The multistep paradigm. Cell 1994; 76: 301—314.

111. Taubert, D. Upregulation and activation of eNOS by Resvcratlrol /D. Taubert, R. Berkels // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 78-79.

112. The mechanism of resveratrol-induced vasorelaxation differs in the mesenteric resistance arteries of lean and obese rats / E.K. Naderali, S.L. Smith, PJ. Doyle, G. Williams // Clin. Sci. 2001. - Vol. 100. - P. 55-60.

113. Tsao PS, Mc Evoy LM, Drexler H et al. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine. Circulation 1994; 89(5): 2176-2182.

114. Vasoprotective effects of resveratrol and SIRT1: attenuation of cigarette smoke-induced oxidative stress and proinflammatory pheriotypic alterations / A. Csiszar, N. Labinskyy, A. Podlutsky et al. // Am. J. Physiol.1. Heart Circ.

115. Physiol. 2008. - Vol. 294. - P. 2721-2735.

116. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J Anderson // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 546-549.

117. Wagner A.H., Kijhler T., Rbckschloss U. et al. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilation by HMG-CoA reductase inhibitors throughrattenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:61-69

118. Zenebe, W. Red wine polyphenols induce vasorelaxation by increased nitric oxide bioactivity / W. Zenebe, O. Pechaoova, R. Andriantsitohaina // Physiol. Res. 2003. - Vol. 52. - P. 425-432.