Противовирусные и иммунотропные свойства новых производных аденина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Несмиянов, Павел Павлович

• Несмиянов, Павел Павлович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Несмиянов, Павел Павлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Противовирусные и иммунотропные свойства производных азотистых оснований (современное состояние проблемы). Обзор литературы.

1.1. Механизм репликации вирусов и возможные мишени для лекарственных средств.

1.2. Классификация и обзор применяемых противовирусных средств.

1.3. Иммунотропные свойства производных азотистых оснований.

1.3.1. Иммунотропные свойства противовирусных средств.

1.3.2. Иммунотропные свойства производных азотистых оснований, не применяемых в качестве противовирусных средств.

ГЛАВА II. Материал и методы исследования.

2.1. Изучение противовирусных свойств соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29.

2.1.1. Оценка влияния соединений на репликацию нуклеиновых кислот в системе in vitro на модели ПЦР.

2.1.2. Оценка влияния соединений на продукцию вирусных белков и РНК ВИЧ in vitro в культуре лимфоцитов.

2.2. Изучение иммунотропных свойств соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vitro.

2.2.1. Оценка влияния соединений на активацию лимфоцитов.

2.2.2. Оценка влияния соединений на активность фагоцитов.

2.1. Изучение иммунотропных свойств соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03 -01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vivo.

2.1.1. Оценка влияния соединений на гуморальный иммунный ответ.

2.1.2. Исследование лейкоцитарного состава крови животных.

2.2. Статистический анализ.

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований.

3.1. Противовирусные свойства соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29.

3.1.1. Влияние соединений на репликацию нуклеиновых кислот в системе in vitro на модели ПЦР.

3.1.2. Влияние соединений на продукцию вирусных белков и РНК in vitro в культуре лимфоцитов.

3.2. Иммунотропные свойства соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vitro.

3.2.1. Влияние соединений на активацию лимфоцитов.

3.2.2. Влияние соединений на продукцию цитокинов лимфоцитами.

3.2.3. Влияние соединений на активность фагоцитов.

3.2.3.1. Влияние соединений на фагоцитарную активность нейтрофилов.

3.2.3.2. Влияние соединений на активность нейтрофилов в НСТтесте.

3.3. Иммунотропные свойства соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vivo.

3.3.1. Влияние соединений на лейкоцитарный состав периферической крови крыс.

3.3.2. Влияние соединений на формирование гуморального иммунного ответа крыс.

ГЛАВА IV. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовирусные и иммунотропные свойства новых производных аденина»

Проблема заболеваемости вирусными инфекциями приобретает в настоящее время все большую клиническую значимость. Показано, что в патогенетической и этиологической основе многих нозологических форм лежат именно вирусные инфекции [3, 112]. Среди них немаловажное место занимают представители семейств Негре8уМс1ае и Яе&оутс1ае (ВИЧ-1,ВИЧ-2). Часто протекающие в латентной форме инфекции Негре$уМс1ае становятся огромной проблемой у иммунокомпроментированных пациентов, например, у пациентов трансплантологических отделений, подвергающихся иммуносупрессивной терапии [14, 124, 67, 147, 18, 135]. Клиническое течение ВИЧ-инфекции приводит к развитию иммунодефицитного состояния, последствиями которого являются осложнения, в том числе, инфекционные, приводящие в итоге к летальному исходу [187]. Продолжительность и качество жизни больных СПИДом напрямую связаны с возможностями этиотропной терапии заболевания. Известно несколько групп препаратов, целенаправленно воздействующих на различные этапы жизненного цикла вирусов [36, 37], при этом для некоторых из них описано иммунотропное действие. Однако все препараты обладают рядом нежелательных эффектов, среди которых и выработка у вируса лекарственной устойчивости. Иммуномодулирующее действие должно учитываться, в первую очередь, у реципиентов трансплантатов, получающих иммуносупрессивную терапию, при лечении инфекций иммунной системы и т.д. В последнем случае это необходимо, так как существует возможность не только суммации получаемого противовирусного эффекта (или даже синергического эффекта), но и взаимного ослабления. В этой связи представляют интерес производные аденина, для которых описана возможность не только противовирусного, но и иммуномодулирующего эффекта. Особенное значение в современной фармакологии приобретает разработка новых противовирусных препаратов, по возможности обладающих иммуномодулирующим действием (в случае пациентов отделений трансплантологии это действие должно быть направлено на подавление иммунного ответа на трансплантаты; в случае ВИЧ-инфекции необходимо иммуностимулирующее действие для компенсации нарушенных функций иммунной системы). Хорошую репутацию в клинической практике заслужили противовирусные препараты на основе аналогов нуклеозидов, механизм действия которых основан на блокировании активности ферментов транскрипции и репликации вирусных нуклеиновых кислот [36, 37], поэтому дальнейшая разработка противовирусных средств этой группы представляется перспективной.

Ряд новых соединений - производных аденина — синтезирован недавно в Волгоградском научном центре РАМН [173]. Это структурные аналоги аденина: УМА-99-56, УМА 99-82, УМА-03-01, УМА-01-21, УМА-00-29. Предполагается, что данные соединения обладают способностью ингибировать репликацию и обратную транскрипцию вирусных нуклеиновых кислот. Вместе с тем, учитывая серьезные нарушения в иммунной системе при ВИЧ-инфекции, представляется актуальной оценка аналогов нуклеозидов и как иммунотропных средств, обладающих способностью изменять функции иммунной системы и влиять на эффективность проводимой терапии.

Цель исследования

Цель исследования - теоретическое обоснование возможности применения новых производных аденина в качестве противовирусных и иммномодулирующих средств, предварительно изучив влияние их на процессы транскрипции, репликации, полимеризации ДНК и обратной транскрипции с РНК, а также оценив влияние соединений на функциональную активность клеток иммунной системы.

Основные задачи исследования:

1. Оценка влияния веществ VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 на полимеризацию ДНК и обратную транскрипцию в стандартной системе для полимеразной цепной реакции.

2. Исследование противовирусного действия соединений in vitro на модели человеческих лимфоцитов от зараженных ВИЧ пациентов.

3. Исследование влияния соединений на экспрессию активационных маркеров Т-лимфоцитами и синтез цитокинов при поликлональной, антигеннеспецифической стимуляции, либо без таковой.

4. Исследование влияния веществ на формирование гуморального иммунитета крыс.

5. На основе полученных характеристик выбрать препараты, имеющие оптимальный спектр активности для практического использования.

Научная новизна

1. Впервые разработана модель для оценки влияния веществ VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 на полимеризацию ДНК и обратную транскрипцию в стандартной системе для полимеразной цепной реакции.

2. Для этих веществ впервые определены их иммунотропные свойства и противовирусная активность.

3. Впервые проведена сравнительная оценка веществ и выбраны новые соединения, имеющие оптимальный спектр противовирусной и иммуномодулирующей активности для практического использования.

4. Впервые предложена гипотетическая модель, объясняющая механизм иммуномодулирующего действия новых производных аденина.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Представлены практические рекомендации по спектру возможного клинического применения новых производных аденина: при аутоиммунной патологии, ТЪ2-опосредованной аллергической патологии, вирусных инфекциях, а также в профилактике посттрансплантационных осложнений.

2. Полученные данные о противовирусном и иммунотропном действии соединений используются в лекционных и практических курсах на кафедрах иммунологии и аллергологии, кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом аллергологии и иммунологии ФУВ, кафедре инфекционных болезней ВолГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Соединения VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 обладают дозозависимым противовирусным действием, связанным с ингибированием обратной транскрипции РНК и полимеризации ДНК.

2. Соединения VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 обладают иммуномодулирующим эффектом, ингибируют активацию Т-лимфоцитов и стимулируют фагоцитарную и бактерицидную функцию нейтрофилов. Иммуномодулирующая активность соединений связана, в частности, с изменением спектра цитокинов, секретируемых Т-лимфоцитами и клетками фагоцитарной системы. Соединения VMA-03-01 и VMA-01-21 способны подавлять синтез антиген-специфических антител in vivo.

3. Наиболее перспективными соединениями для применения в качестве противовирусных средств, обладающих иммунотропными свойствами по результатам исследования являются VMA-03-01 и VMA-01-21. В возможный спектр клинического применения соединений входят вирусные инфекции, аутоиммунная патология, ТЬ2-опосредованная аллергическая патология, посттрансплантационные состояния, сопровождающиеся инфекционным синдромом с активацией соответствующей инфекции. Изученные соединения имеют хороший шанс пополнить арсенал оригинальных отечественных противовирусных и иммуномодулирующих средств

Апробация работы

Материалы работы представлены на объединенном иммунологическом форуме -2008 (Санкт-Петербург, 2008), XII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 13-16 ноября 2007 г.)

По материалам работы опубликовано 3 печатные работы, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, одной главы, посвященной результатам собственного исследования, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Несмиянов, Павел Павлович

выводы

1. Новые производные аденина: соединения VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 обладают ингибирующим действием в отношении полимеризации ДНК и обратной транскрипции в стандартных системах для проведения полимеразной цепной реакции. Наиболее эффективными ингибиторами полимеризации нуклеиновых кислот являются соединения VMA-01-21, VMA-99-82.

2. Соединения ингибируют синтез РНК ВИЧ in vitro в культуре человеческих лимфоцитов, полученных от ВИЧ-инфицированных больных, наиболее активно ингибирование синтеза вирусной РНК происходит в присутствии веществ VMA-01-21, VMA-03-01. Наименее активно соединение VMA-00-29.

3. Новые производные аденина ингибируют экспрессию активационных маркеров Т-лимфоцитами при поликлональной, антигеннеспецифической стимуляции in vitro. Единственное исключение представляет собой вещество VMA-99-82, в присутствии которого увеличивается экспрессия маркеров CD25, CD69 на Т-клетках. Все соединения ингибируют синтез лимфоцитами IL-4. В присутствии всех соединений, кроме VMA-99-82, увеличивается синтез IL-12. В присутствии всех соединений, кроме VMA-01-21, снижается секреция IL-10.

4. Соединения VMA-03-01 и VMA-01-21 ингибируют синтез антиген-специфических антител in vivo у крыс при сенсибилизации эритроцитами барана.

5. Наиболее перспективными соединениями для применения в качестве противовирусных средств, обладающих иммунотропными свойствами по результатам исследования являются VMA-03-01 и VMA-01-21. В возможный спектр клинического применения соединений входят вирусные инфекции, сочетающиеся с аутоиммунной патологией, ТЬ2-опосредованной аллергической патологией, посттрансплантационными состояниями.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать соединения VMA-03-01 и VMA-01-21 для дальнейшего доклинического и токсикологического изучения с целью внедрения их в клиническую практику в качестве эффективных противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

2. Считать доказанным, что новые производные аденина обладают противовирусной активностью, связанной как с ингибированием обратной транскрипции так и репликации вирусных нуклеиновых кислот.

3. Считать доказанным, что соединения УМА-03-01, VMA-01-21, VMA-99-56, VMA-99-82, УМА-00-29 обладают иммуномодулирующей активностью, отражающейся в ингибировании активации Т-лимфоцитов (кроме УМА-99-82) и увеличении продукции IL-12 при одновременном подавлении продукции IL-10, IL4, и как следствие ингибируют синтез антигенспецифических антител in vivo.

4. Считать целесообразным включение результатов данной работы в научно-практические и методические рекомендации для студентов, научных работников и преподавателей соответствующих дисциплин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Несмиянов, Павел Павлович, 2010 год

1. Afdhal N. Final phase I/1I trial results for NM283, a new polymerase inhibitor for hepatitis C: antiviral efficacy and tolerance in patients with HCV-1 infection, including previous interferon failures. // Hepatology. 2004. - Vol.23. -P. 726A.

2. Appel G. Viral infections and the kidney: HIV, hepatitis B, and hepatitis C. // Cleveland clinic journal of medicine. 2007. — Vol. 74. - №5. -P.353-360.

3. Bacon T. H. Herpes Simplex Virus Resistance to Acyclovir and Penciclovir after Two Decades of Antiviral Therapy / Bacon T. H. et al. // Clinical microbiology reviews. 2003. - Vol.16, No. 1. - P. 114-128.

4. Bacon T. H. Surveillance for antiviral-agent-resistant herpes simplex virus in the general population with recurrent herpes labialis. / Bacon, T. H., Boon R. J., Schultz M., Hodges-Savola C. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. -Vol.46.-P. 3042-3044.

5. Balfour H. H., Jr. Antiviral drugs. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340.-P. 1255-1268.

6. Bauer D. J. Prophylactic treatment of smallpox contacts with N-methylisatin beta-thiosemicarbasone / Bauer D. J., Vincent L. St., Kempe C. H., Downie A. W. // Lancet. 1963. - . Vol.ii. - P. 494-496.

7. Beaulieu P. L. Non-nucleoside inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: discovery of benzimidazole 5-carboxylic amide derivatives with low-nanomolar potency / Beaulieu, P. L. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. -Vol. 14.-P. 967-971.

8. Biragyn A. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by B-defensin 2 / Biragyn A., Ruffini, P. A., Leifer, C. A., Klyushnenkova, E., Shakhov, A., Chertov, O., Shirakawa, A. K., Farber, J. M., Segal, D. M.,

9. Oppenheim, J. J. & Kwak, L. W. // Science. 2002. - Vol. 298. - P. 1025-1029.

10. Blackburn M. R. Too much of a good thing: adenosine overload in adenosine-deaminase-deficient mice / Blackburn, M.R. // Trends Pharmacol. Sci. -2003.-Vol. 24.-P. 66-70.

11. Blackburn M. R. Metabolic consequences of adenosine deaminase deficiency in mice are associated with defects in alveogenesis, pulmonary inflammation, and airway obstruction / Blackburn, M.R. et al. // J. Exp. Med. -2000.-Vol. 192.-P. 159-170.

12. Blackburn M.R. Adenosine mediates IL-13-induced inflammation and remodeling in the lung and interacts in an IL-13-adenosine amplification pathway / Blackburn, M.R. et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 332-344.

13. Blair C. Viral Infection after Renal Transplantation: Surveillance and Management / Blair C. Weikert, and Emily A. B. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2008.-Vol. 3.-P. 76-86.

14. Boeckh M. How we treat CMV in hematopoietic cell transplant recipients / Michael Boeckh and Per Ljungman // Blood. 2009. - Vol. 113. - P. 5711-5719.

15. Bogen S. L. Discovery of SCH446211 (SCH6): a new ketoamide inhibitor of the HCV NS3 serine protease and HCV subgenomic RNA replication / Bogen, S. L. et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. - P. 2750-2757.

16. Boubenider S. Post transplant polyomavirus infections / Boubenider S, Hiesse C, Marchand S, Hafi A, Kriaa F, Charpentier B //. J. Nephrol. 1999. - Vol. 12.-P. 24-29.

17. Boulos Z. 2,6,9-Trisubstituted purine derivatives as protein A mimetics for the treatment of autoimmune diseases / Boulos Zacharie, Daniel Fortin, Nicole Wilb, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2009. - Vol. 19, № 1. -P. 242-246.

18. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. / Boyum A. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - P. 77-89.

19. Calio R. Modulation of immune functions by anti-HIV nucleoside analogues / Calio R., Del Gobbo V., Perno C. F., et al. International Conference on AIDS. Int Conf AIDS. 1992. - abstract № TuA 0522.

20. Caruso A. Flow cytometric analysis of activation markers on stimulated T cells and their correlation with cell proliferation / A. Caruso, S. Licenziati, M. Corulli, et al. // Cytometry. 1997. - Vol. 27:71-76.

21. Chan L. Discovery of thiophene-2-carboxylic acids as potent inhibitors of HCV NS5B polymerase and HCV subgenomic RNA replication. Part 1: Sulfonamides / Chan L. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14. - P. 793796.

22. Chen Y. Resistant herpes simplex virus type 1 infection: an emerging concern after allogeneic stem cell transplantation / Y. Chen, C. Scieux, V. Garrait, et al. //Clin. Infect. Dis. -2000. Vol. 31. - P. 927-935.

23. Chunn J. L. Adeno sine-dependent airway inflammation and hyperresponsiveness in partially adenosine deaminase-deficient mice / Chunn J. L. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 4676^1685.

24. Coelmont L. Ribavirin antagonizes the in vitro anti-hepatitis C virus activity of 2'-C-methylcytidine, the active component of valopicitabine / Coelmont L. // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. . Vol. 50. - P. 3444-3446.

25. Coelmont L. The cyclophilin inhibitor Debio~025 is a potent inhibitor of hepatitis C virus replication in vitro with a unique resistance profile / Coelmont L. // Antiviral Res. 2007. - Vol. 74. - P. A39.

26. Craxi A. Pegylated interferons for chronic hepatitis B / Craxi A., Cooksley W. G. // Antiviral Res. 2003. - Vol. 60 (2). - P. 87-89.

27. Czuprynski C. J. Effect of dimethyl sulfoxide on the in vitro and in vivobactericidal activity of human and mouse neutrophils and mononuclear phagocytes /107

28. C. J. Czuprynski, Peter M. Henson and Priscilla A. Campbell. // Inflammation. -1984. Vol.8, №2. - P. 398-402.

29. De Clercq E. The design of drugs for HIV and HCV / De Clercq E. // Nature Rev. Drug Discov. 2007. - Vol. 6(12). - P. 1001-1018.

30. De Clercq E. Acyclic nucleoside phosphonates: a key class of antiviral drugs / De Clercq, E. & Holy, A. // Nature Rev. Drug Discov. 2005 - Vol. 4. - P. 928-940.

31. De Clercq E. Emerging anti-HIV drugs / De Clercq, E. Expert Op in. Emerging Drugs. 2005. - Vol. 10. - P. 241-274.

32. De Clercq E. Molecular Targets for Antiviral Agents / De Clercq, E. // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2001. -Vol. 297. -№. l.-P. 1-10.

33. De Clercq E. Strategies in the design of antiviral drugs / De Clercq, E. // Nature Rev. Drug Discov. 2002 - Vol. l.-P. 13-25.

34. De Clercq E. The bicyclam AMD3100 story / De Clercq, E. // Nature Rev. Drug Discoveiy. 2003 - Vol. 2. - P. 581-587.

35. De Francesco R. Challenges and successes in developing new therapies for hepatitis C / De Francesco, R. & Migliaccio, G. // Nature. 2005. - Vol. 436. -P. 953-960.

36. De Simone C. ST789: a new synthetic immunomodulator / De Simone C., Martelli E. A. // Thymus. 1992. - Vol. 19 (Suppl. 1). - P. 1-5.

37. De Simone C. In vivo antitumor activity of the hypoxanthine derivatives ST 789 and ST 689 / De Simone C. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1993. -Vol. 685.-P. 344-6.

38. DeJesus E. Antiviral activity, pharmacokinetics, and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients / DeJesus E. J. // Acquir. Immune Defic. Syndr. 2006. - Vol. 43.-P. 1-5.

39. Del Gobbo V. Immunomodulatory activity of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA), a potent anti-HIV nucleotide analogue, on in vivo murine models // Del Gobbo V., Foli A., Balzarini J., et al. Antiviral Res. 1991.-Vol. 16(1).-P. 65-75.

40. DhanakD. Identification and biological characterization of heterocyclic inhibitors of the hepatitis C virus RNA- dependent RNA polymerase / Dhanak, D. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 38322-38327.

41. Di Marco S. Interdomain communication in hepatitis C virus polymerase abolished by small molecule inhibitors bound to a novel allosteric site / Di Marco, S. // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 29765-29770.

42. Di Virgilio F. Nucleotide receptors: an emerging family of regulatory molecules in blood cells / Di Virgilio, F. // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 587-600.

43. Diebold S. S. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA / Diebold, S. S. // Science. 2004. - Vol. 303. -P. 1529-1531.

44. Eltzschig H.K. Coordinated adenine nucleotide phosphohydrolysis and nucleoside signaling in posthypoxic endothelium: role of ectonucleotidases and adenosine A2B receptors / Eltzschig, H.K. // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 198. - P. 783-796.

45. Feger F. The role of mast cells in host defense and their subversion by bacterial pathogens / Feger, F. // Trends Immunol. — 2002. Vol. 23. - P. 151-158.

46. Feoktistov I. Differential expression of adenosine receptors in human endothelial cells: role of A2B receptors in angiogenic factor regulation / Feoktistov, I. // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 531-538.

47. Feoktistov /. Mast cell-mediated stimulation of angiogenesis: cooperative interaction between A2B and A3 adenosine receptors / Feoktistov, I. // Circ. Res. 2003. - Vol. 92. - P. 485-492.

48. Feuerer M. Self-Limitation of Thl-Mediated Inflammation by IFN-y / Feuerer M. // The Journal of Immunology. 2006. - Vol. 176. - P. 2857-2863.

49. Flamand N. Adenosine, a potent natural suppressor of arachidonic acid release and leukotriene biosynthesis in human neutrophils / Flamand, N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 88-94.

50. Foresta P. Immunorestorative properties of ST 789 on experimentally immunosuppressed and infected mice / Foresta P., Riccardi C., Martelli E. A. // Thymus. 1992. - Vol. 19 (Suppl. 1). - P. 97-107.

51. Fossetta J. Pharmacological analysis of calciumresponses mediated by the human A3 adenosine receptor in monocyte-derived dendritic cells and recombinant cells / Fossetta, J. // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol. 63. - P. 342-350.

52. Frankova D. Antiinflammatory effects of phosphonomethoxyethyl analogues of adenine in a model of adjuvant arthritis / Frankova D., Zidek, Z., Buchar, E., et al. //Nucleosides Nucleotides. 1999. - Vol. 18. - P. 955-958.

53. Fredholm B. B. International union of pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors / Fredholm, B. B. // Pharmacol. Rev. 2001. - Vol. 53. - P. 527-552.

54. Gilbert C. Human Cytomegalovirus Resistance to Antiviral Drugs / Gilbert C. and G. Boivin. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005. -Vol. 49.-P. 873-883.

55. Grinsztejn B. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial / Grinsztejn, B. // Lancet. 2007. -Vol. 369.-P. 1261-1269.

56. Halloran P. F. Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation / Halloran P. F. // New Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351. - P. 2715-2729.

57. Hang J. Q. Substrate-dependent inhibition or stimulation of HIV RNase H activity by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) /

58. Hang, J. Q. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 352. - P. 341-350.1.l

59. Harper S. Development and preliminary optimization of indole-N-actamide inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase / Harper, S. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. - P. 1314-1317.

60. Hartmann A. The natural course of cytomegalovirus infection and disease in renal transplant recipients / Hartmann A., Sagedal S., Hjelmesaeth J. // Transplantation. 2006. - Vol. 82. - P. 15 -17.

61. Hasko G. An agonist of adenosine A3 receptors decreases interleukin-12 and interferon-g production and prevents lethality in endotoxemic mice / Hasko ' G. //Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 358. - P. 261-268.

62. Hasko G. Adenosine inhibits IL-12 and TNF-a production via adenosine A2A receptor-dependent and independent mechanisms / Hasko ' G. // FASEB J. 2000. - Vol. 14. - P. 2065-2074.

63. Hasko G. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects against endotoxin-induced shock / Hasko ' G. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 1013-1019.

64. Hasko G. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity / Hasko G. and Bruce N. Cronstein. I I Trends in Immunology. — 2004. Vol. 25. - P. 33-39.

65. Heil F. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Tolllike receptors 7 and 8 / Heil, F. // Science. 2004. - Vol. 303. - P. 1526-1529.

66. Hem A. Saphenous vein puncture for blood sampling of the mouse, rat, hamster, gerbil, guineapig, ferret and mink / Hem A., Smith A. // Laboratory Animals. 1998. - Vol. 32. - P. 364-368.

67. Hemmi H. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway / Hemmi H., Kaisho T., Takeuchi O., et al. // Nature Immunology. 2002. - Vol. 3(2). - P. 196-200.

68. Hirota K. Discovery of 8-hydroxyadenines as a novel type of interferon inducer / Hirota K., Kazunori Kazaoka, Itaru Niimoto et al. // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45(25). - P.5419-5422.

69. Howe A. Y. Novel nonnucleoside inhibitor of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase / Howe, A. Y. // Antimicrob. Agents Chemother. -2004.-Vol. 48.-P. 4813^1821.

70. Isobe Y. Synthesis and biological evaluation of novel 9-substituted-8-hydroxyadenine derivatives as potent interferon inducers / lsobe Y., Ayumu K., Masanori T., et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49(6). - P. 2088-2095.

71. Janeway C.A. Jr. Innate immune recognition / Janeway, C.A. Jr and Medzhitov, R. // Annu. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 20. - P. 197-216.

72. Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology / Katzung B.G. 10th edition. - New York London: McGraw-Hill Medical, 2007. - 1200c.

73. Kaufman H.E. Use of 5-iodo-2'-deoxyuridine (IDU) in treatment of herpes simplex keratitis / Kaufman H.E., Martola E. L., Dohlman C. // Arch. Ophtalmol. 1962. - Vol. 68. - P. 235-239.

74. Kelchtermans H. Protective role of IFN-7 in collagen-iriduced arthritis confeiTed by inhibition of mycobacteria-induced granulocyte chemotactic protein-2 production / Kelchtermans H. // Journal of Leukocyte Biology. 2007. - Vol. 81. — P. 1044-1053.

75. Khoa N.D. Inflammatory cytokines regulate function and expression of adenosine A2A receptors in human monocytic THP-1 cells / Khoa, N.D. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 4026-4032.

76. Kmietowicz Z. Resistance to antiviral drugs is climbing / Kmietowicz Z. // British Medical Journal. 2005. - Vol. 331. - P. 308.

77. Kmonickova E. Purine PI receptor-dependent immunostimulatory effects of antiviral acyclic analogues of adenine and 2,6-diaminopurine / Kmonickova E., Potmesil P., Holy A., et al. // European journal of pharmacology. — 2006.-Vol. 530.-P. 179-187.

78. Kurimoto A. Synthesis and structure-Activity relationships of 2-Amino-8-hydroxyadenines as orally active interferon inducing agents / Kurimoto A., Tetsuhiro Ogino, Shinji Ichii, et al. // Bioorg. Med. Chem. 2003. - Vol. 11 (24). -P.5501-5508.

79. Kurimoto A. Synthesis and evaluation of 2-substituted 8-hydroxyadenines as potent interferon inducers with improved oral bioavailabilities / Kurimoto A., Tetsuhiro Ogino, Shinji Ichii, et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004. — Vol. 12(5).-P. 1091-1099.

80. Kurimoto A. Prodrugs of 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(2-hydroxyethylthio)adenine: Potent Interferon Inducing Agents in Monkeys /

81. Kurimoto A., Tobe M., Ogita H, et al. // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52(4). -P. 466-469.

82. Lamarre D. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus / Lamarre, D. // Nature. 2003. - Vol. 426. - P. 186189.

83. Langen P. Adherent-cell-dependent stimulation of CFU-GM by nucleobases, nucleosides, their analogues / P. Langen, H. Schunck, B. Hunger, et al. // Exp. Hematol. 1992. - Vol. 20. - P. 196-200.

84. Laouini D. IL-10 is critical for Th2 responses in a murine model of allergic dermatitis / Dhafer Laouini, Harri Alenius, Paul Bruce et al. // J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 112.-P. 1058-1066.

85. Laugel B. Cladribine exerts a modulatory effect on T-cell activation / Bruno Laugel, John Challier, Christiane Siegfried // Multiple Sclerosis. 2008. -Vol. 14.-P. S52-S53.

86. Lawrence T. Anti-inflammatory lipid mediators and insights into the resolution of inflammation / Lawrence, T. // Nat. Rev. Immunol. — 2002. Vol. 2. -P.787-795.

87. Lee J. Molecular basis for the immunostimulatory activity of guanine nucleoside analogs: Activation of Toll-like receptor 7 / Lee J., Tsung-Hsien Chuang, Vanessa Redecke et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 6646-6651.

88. Legraverend M. The purines: Potent and versatile small molecule inhibitors and modulators of key biological targets / Legraverend M. and David S. Grierson // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2006. Vol. 14. - P. 3987-4006.

89. Lennon P. F. Neutrophil-derived 50-adenosine monophosphate promotes endothelial barrier function via CD73-mediated conversion to adenosineand endothelial A2B receptor activation / Lennon, P. F. // J. Exp. Med. 1998. -Vol. 188.-P. 1433-1443.

90. Li F. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing / Li, F. // Proc. Natl Acad. Sci. USA 2003. -Vol. 100.-P. 13555-13560.

91. Lin C. In vitro resistance studies of hepatitis C virus serine protease inhibitors, VX-950 and BILN 2061 / Lin, C. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. -P. 17508-17514.

92. Link A. A. Ligand-activation of the adenosine A2A receptors inhibits IL-12 production by human monocytes / Link, A. A. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164.-P. 436-442.

93. Lohr J. Balance of Thl and Thl7 effector and peripheral regulatory T cells / Jens Lohr, Birgit Knoechel, David Caretto et al. // Microbes and Infection. -2009.-Vol. 11.-P. 589-593.

94. Machon Z. Immunotropic activity of vratizolin (ITCL, Denotivir) / Machon Z., Wieczorek Z., Zimecki M. // Polish journal of pharmacology. 2001. -Vol. 53(4).-P. 377-383.

95. Mardiney M., III. Measurement of T-cell CD69 expression: a rapid and efficient means to assess mitogen- or antigen-induced proliferative capacity innormals / Mardiney, M., III, M. R. Brown, and T. A. Fleisher. // Cytometry. 1996. -Vol. 26. -P.305-310.

96. Martin C. High adenosine plasma concentration as a prognostic index for outcome in patients with septic shock / Martin, C. // Crit. Care Med. 2000. -Vol. 28.-P. 3198-3202.

97. Matthews T. Enfuvirtide: the first therapy to inhibit the entry of HIV -1 into host CD4 lymphocytes / Matthews, T. // Nature Rev. Drug Discov. 2004. — Vol. 3.-P. 215-225.

98. Mayne M. Adenosine A2A receptor activation reduces proinflammatory events and decreases cell death following intracerebral hemorrhage / Mayne, M. // Ann. Neurol. 2001. - Vol. 49. - P. 727-735.

99. Merson M. H. The HIV-AIDS pandemic at 25—the global response / Merson M. H. // New Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 2414-2417.

100. Moltó J. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviral-naive, HIV-infected patients / Moltó, J. // Antiviral Ther. 2006. - Vol. 11. - P. 47-51.

101. Montesinos M. C. Wound healing is accelerated by agonists of adenosine A2 (G a s-linked) receptors / Montesinos, M. C. // J. Exp. Med. -1997. -Vol. 186.-P. 1615-1620.

102. Myers S. A. A prospective clinical and pathological examination of injection site reactions with the HIV-1 fusion inhibitor enfuvirtide / Myers S. A. // Antiviral Ther. 2006. - Vol. 11. - P. 935-939.

103. Novogrodsky A. Hydroxyl radical scavengers inhibit lymphocyte mitogenesis / Novogrodsky A., Ravid A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. -Vol. 79.-P. 1171-1174.

104. Okamoto M. Essential role of Notch signaling in effector memory CD8+ T cell-mediated airway hyperresponsovenes and inflammation / Okamoto M. //.

105. Paeshuyse J. The non-immunosuppressive cyclosporin DEBIO-025 is a potent inhibitor of hepatitis C vims replication in vitro / Paeshuyse J. // Hepatology. -Vol. 43.-P. 761-770.

106. Palaga T. Notch signaling is activated by TLR stimulation and regulates macrophage functions / Palaga T. // European Journal of immunology. — 2008.-Vol. 38.-P. 174-183.

107. Panther E. Expression and function of adenosine receptors in human dendritic cells / Panther, E. // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 1963-1970.

108. Panther E. Adenosine affects expression of membrane molecules, cytokine and chemokine release, and the T-cell stimulatory capacity of human dendritic cells / Panther, E. // Blood. 2003. - Vol. 101. - P. 3985-3990.

109. Pastor-Anglada M. Complex regulation of nucleoside transporter expression in epithelial and immune system cells / Pastor-Anglada, M. // Mol. Membr. Biol. 2001. - Vol. 18. - P. 81-85.

110. Patel R. Infections in solid-organ transplant patients / Patel R., Paya C. // Clin. Microbiol. Rev. 1997. - Vol. 10. - P. 86 -124.

111. Patrone F. Influence of ST 789 on human neutrophil function in vitro / Patrone F., Dallegri F., Ottonello L., et al. // Thymus. 1992. - Vol. 19. - P. 89-96.

112. Pauwels R. New non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in development for the treatment of HIV infections / Pauwels R. // Curr. Opin. Pharmacol. 2004. - Vol. 4. - P. 437-446.

113. Perreau M. Activation of a dendritic cell-T cell axis by Ad5 immune complexes creates an improved environment for replication of HIV in T cells / Perreau M., Giuseppe Pantaleo, and Eric J. Kremer // J. Exp. Med. — 2008. Vol. 205.-P. 2717-2725.

114. Pescovitz M. D. Valganciclovir results in improved oral absorption of ganciclovir in liver transplant recipients / Pescovitz, M. D. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 2811 -2815.

115. Pinhal-Enfield G. An angiogenic switch in macrophages involving synergy between Toll-like receptors 2, 4, 7, and 9 and adenosine A2A receptors / Pinhal-Enfield, G. // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163. - P. 711-721.

116. Pini E. Synthesis of purine derivatives of potential immunomodulatory activity / E. Pini, E. Rossi, P. Cornaglia Ferraris, et al. // Boll. Chim. Farm. 2000. -Vol. 139(3).-P. 107-113.

117. Rutz S. Notch regulates IL-10 production by T helper 1 cells / Sascha Rutz, Marko Janke, Nadine Kassner et al. // PNAS. 2008. - Vol. 105. - P. 34973502.

118. Sageda S. The impact of cytomegalovirus infection and disease on rejection episodes in renal allograft recipients / Sageda S., Nordal K. P., Hartmann A., et al. // Am. J. Transplant. 2002. - Vol. 2. - P. 850 -856.

119. Salinas I. Purine nucleosides downregulate innate immune function and arrest apoptosis in teleost fish leucocytes / Salinas I., Maria Angeles Esteban and Jose Meseguer // The Journal of Immunology. 2007. - Vol. 178. - P. B168.

120. Salvatore C.A. Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells / Salvatore, C.A. // J. Biol. Chem. -2000. Vol. 275. - P. 4429-4434.

121. Sato M. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics / Sato, M. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. - P. 1506-1508.

122. Scott G. S. Therapeutic intervention in experimental allergic encephalomyelitis by administration of uric acid precursors / Scott, G. S. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-2002.-Vol. 99.-P. 16303-16308.

123. Smith S. R. A role for histamine in cytokine modulation by the adenosine A(3) receptor agonist, 2-C1-IB-MECA / Smith, S.R. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 457. - P. 57-69.

124. Sottofattori E. HPLC determination of adenosine inhuman synovial fluid / Sottofattori, E. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2001. - Vol. 24. - P. 1143-1146.

125. Summa V. Discovery of a, y-diketo acids as potent selective and reversible inhibitors of hepatitis Cvirus NS5b RNA-dependent RNA polymerase / Summa, V. // J. Med.Chem. 2004. - Vol. 47. - P. 14-17.

126. Summa V. HCV NS5b RNA-dependent RNA polymerase inhibitors: from a, y-diketoacids to 4, 5-dihydroxypyrimidine- or 3-methyl-5-hydroxypyrimidinonecarboxylic acids. Design and synthesis / Summa, V. // J. Med. Chem. -2004. Vol. 47. - P. 5336-5339.

127. Tiede I. CD28-dependent Racl activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes / Tiede I., Fritz G., Strand S., et al. // J. Clin. Invest. 2003.-Vol. 111.-P. 1133-1145.

128. Tomei L. Characterization of the inhibition of hepatitis C virus RNA replication by nonnucleosides / Tomei, L. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 938846.

129. Toy oda M. Co-infection of polyomavirus-BK and cytomegalovirus in renal transplant recipients / Toyoda M., Puliyanda D., Amet N., et al. // Transplantation. -2005. Vol. 80. - P. 198 -205.

130. Wainberg M. A. HIV resistance to nevirapine and other non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / Wainberg M. A. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2003.- Vol. 34.-P. 2-7.

131. Wang M. Non-nucleoside analogue inhibitors bind to an allosteric site on HCV NS5B polymerase. Crystal structures and mechanism of inhibition / Wang, M. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 9489-9495.

132. Westby M. CCR5 antagonists: host-targeted antivirals for the treatment of HIV infection / Westby, M. & van der Ryst, E. // Antiviral Chem. Chemother. -2005. Vol. 16. - P. 339-354.

133. Wimer B. M. Mitogen immunotherapy for HIV infections exemplified by phytohemagglutinin and pokeweed mitogen / Wimer Bruce M., Mann Paul L. // Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals. 2000. - Vol. 15, №6. - P. 629-644.122

134. Wynn T. A. Fibrotic disease and the TH1/TH2 paradigm / Thomas A. Wynn // Nature reviews immunology. 2004. - Vol. 4. - P. 583-594.

135. Xiaodong Wu. Novel Function of IFN-Y: Negative Regulation of Dendritic Cell Migration and T Cell Priming / Xiaodong Wu // The Journal of Immunology. 2006. - Vol. 177. - P. 934-943.

136. Yi M. Mutations conferring resistance to SCH6, a novel hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor / Yi M. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 8205-8215.

137. Zhou Y Potent HCV NS5B polymerase inhibitors derived from 5-hydroxy-3(2H)-pyridazinones: Part I. Exploration of pyridazinone 4-substituent variation / Zhou, Y. // Antiviral Res. 2007. - Vol. 74. - P. A38.

138. Zhou Y. Potent HCV NS5B polymerase inhibitors derived from 5-hydroxy-3(2H)-pyridazinones: Part 2. Variation of the 2- and 6-pyridazinone substituents / Zhou, Y. // Antiviral Res. 2007. - Vol. 74. - P. A51-A52.

139. Zidek Z. Macrophage activation by antiviral acyclic nucleoside phosphonates in dependence on priming immune stimuli / Zidek, Z., Frankova, D., Holy, A. // International journal of immunopharmacology. 2000. — Vol. 22., №12. -P. 1121-1129.

140. Zidek Z. Adenosine cyclic AMP pathways and cytokine expression / Zidek Z. //Eur. Cytokine Netw. - 1999. - Vol. 10. - P. 319-328.

141. Zidek Z. Immunomodulatory antivirals / Zidek Z. // Drug Discovery Today. 1999. - Vol. 4. - P. 97-98.

142. Zidek Z. Chemokines, nitric oxide and antiarthritic effects of 9-(2-phosphonomethoxyethyl)adenine (Adefovir) / Zidek, Z., Frankova, D., Holy, A.// Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 376. - P. 91-100.

143. Zidek Z. Stimulation of cytokine and nitric oxide production by acyclic nucleoside phosphonates / Zidek, Z., Frankova, D., Holy, A. // Nucleosides Nucleotides. 1999. - Vol. 18. - P. 959-962.

144. Галегов Г.А. Лекарственная терапия герпес-вирусной инфекции: фундаментальные аспекты и современные клинические достижения Текст. / Г. А. Галегов // Consilium medicum. 2002. - Т. 4. - С. 240-243.

145. Киселева Н. М. Противовирусные препараты в общей практике Текст. / Н. М. Киселева // Лечащий врач: журнал практикующего врача. — 2007. №9. - С.61-64.

146. Лобачев А. А. Анти-ВИЧ-1 активность новых производных 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила Текст. / А.А. Лобачев, А.А. Озеров, М.С. Новиков и др. // Бюллетень волгоградского научного центра РАМН. — 2006.-Вып. 1.-С. 7-8.

147. Медицинские лабораторные технологии (в 2-х томах), справочник Текст. / Под ред. А. И. Карпищенко- С.-Пб.: Интермедика, 1999. 656 с.

148. Новиков М. С. Синтез и анти-вич-1 активность 1-2-(2-бензил-4-метилфенокси)этил.производных урацила [Текст] / М. С. Новиков, Ю. А.

149. Орлова, А. А. Озеров и др. // Бюллетень волгоградского научного центра РАМН.-2006.-Вып. 4.-С. 11-15.

150. Озерова Т. П. Синтез и противовирусная активность новых производных 9-(2,3-дигидроксипропил)аденина Текст. / Т. П. Озерова, А.К. Брель, М.С. Новиков // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. — 2006.-Вып. 1.-С. 15.

151. Пат. Великобритания Abbott, Philip et al., inventors; ASTRAZENECA AB, assignee. Purine derivatives for treatment of viral and allergic diseases and cancers. GB Patent PCT/GB2006/003490 . - 2007 March 29.

152. Пат. США. Sircar, Jagadish C., Schwender, Charles F., Suto, Mark J., inventors; Warner Lambert Co, assignee. Purine derivatives. US Patent EP0249248. - 1987 December 16.

153. Патент России №2233842, C07D473/34. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью. Петров В.И.; Озеров A.A.; Новиков М.С.; Покровский В.И.; Покровский В.В.; Де Клерк Эрик; Бальзарини Ян. 2004.08.10.

154. Петров В. И. Изучение лекарственной безопасности новых противовирусных лекарственных веществ ряда аденина Текст. / В. И. Петров, JI. И. Бугаева, Н. В. Онищенко и др. // Фундаментальн. исследов. — 2004. — Вып. 1.-С. 78.

155. Петров В. И. 9-(2-бензилоксиэтил)производные аденина -противовирусные агенты с широким спектром действия Текст. / В. И. Петров,

156. A. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // Фундаментальн. исследов. 2004. - Вып. 1.-С. 78.

157. Петров В. И. Противовирусная активность 9-(2-феноксиэтил)производных аденина в отношении цитомегаловируса человека Текст. / В. И. Петров, А. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // Фундаментальн. исследов. 2004. - Вып. 1. - С. 77.

158. Петров В. И. 9-(2-Арилоксиэтил)производные аденина — новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы человека Текст. /

159. B. И. Петров, А. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // ХГС. 2003. - Вып. 9. - С. 1389-1397.

160. Петров В. И. Открытие нового класса противовирусных агентов ненуклеозидной природы 9-(2-арилоксиэтил)производных аденина Текст. / В. И. Петров, А. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // Вестник ВолГМУ. - 2003. -Т. 59.-Вып. 9.-С. 40-43.

161. Петров В. И. Новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции — производные 9-2-фенокси(бензилокси)-этил.аденина [Текст] /

162. В. И. Петров, А. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // Бюллетень волгоградского научного центра РАМН. 2006. - Вып. 1. - С. 15-16.

163. Петров В. И. Синтез и противовирусная активность новых производных 9-(2-феноксиэтил)аденина в отношении цитомегаловируса человека in vitro Текст. / В. И. Петров, А. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // Вестник ВолГМУ. 2004. - Т. 60. - Вып. 11. - С. 21-24.

164. Петров В. И. Спектр противовирусной активности новых производных 9-(2-бензилоксиэтил)аденина Текст. / В. И. Петров, А. А. Озеров, М. С.Новиков и др. // Вестник ВолГМУ. 2004. - Т. 60. - Вып. 10. - С. 23-24.

165. Покровский В. В. Клиническая диагностика ВИЧ-инфекции. Практическое руководство Текст. / В. В. Покровский. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002- 165 с.

166. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных Текст. / Реброва О.Ю. М.: МедиаСфера, 2002 - 312 с.

167. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. / Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р. У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 е.: ил.

168. Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей Текст. / JI. С.Страчунский, С. Н. Козлов. М.: Боргес, 2002.-436 с.

169. Урбах В. И. Математические методы исследования в биологии Текст. / В. И. Урбах. М.: Научная книга, 1997. - 296 с.