Противовирусные агенты нового типа в ряду 3,5-замещенных 1,2,4-триазолов: поиск и структурная оптимизация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гребенкина Любовь Евгеньевна

• Гребенкина Любовь Евгеньевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гребенкина Любовь Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов

2.2. Синтез 1,2,4-триалоз-3-тиолов, 1,2,4-триазол-3-аминов и 1,2,4-триазолонов

2.3. Синтез 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных

2.4. Биологические свойства соединений, содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент

2.4.1. Противовирусное действие

2.4.2. Противоопухолевое действие

2.4.3. Антибактериальное действие

2.4.4. Фунгицидное действие

2.4.5. Ингибиторы тирозинкиназы

2.4.6. Ингибиторы панкреатической липазы

2.4.7. Ингибиторы тимидинфосфорилазы

2.4.8. Ингибиторы ксантиноксидазы

3. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез производных 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот

3.2. Препаративный синтез этилового эфира 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты

3.3. Модификация 5-тетрагидрофуран-1,2,4-триазол-3-карбоксамида по

му положению 1,2,4-триазольного кольца

2

по 5-му положению

3.5. Синтез аналогов рибонуклеозидов

3.6. Биологические свойства полученных соединений

3.6.1. Противовирусное действие

3.6.2. Противоопухолевое действие

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА

БЛАГОДАРНОСТИ

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КССВ - константа спин-спиновго взаимодействия

НФ - Нуклеозидфософорилаза

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ПНФ - пуриннуклеозидфосфорилаза

УрФ - уридинфосфорилаза

TP - тимидинфосфорилаза

A2B - аденозиновый рецептор

COX - циклооксигеназа

FAK - киназа фокальной адгезии

LOX-5 - 5-липоксигеназа

PARP-1 - фермент поли(АДФ-рибозо)полимераза 1 ХО - ксантиноксидаза

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовирусные агенты нового типа в ряду 3,5-замещенных 1,2,4-триазолов: поиск и структурная оптимизация»

Актуальность работы.

В качестве противовирусных и противоопухолевых лекарственных препаратов широко применяются синтетические аналоги нуклеозидов [1 -2]. Как правило, механизм действия и биологическая мишень для каждого препарата подробно исследованы, но есть и многочисленные исключения -соединения, природа биологической активности которых неясна до конца. Рибавирин - один из первых противовирусных нуклеозидных препаратов, известный почти 50 лет, имеет широкий спектр биологической активности, однако, механизмы его действия до сих пор изучены недостаточно [3-5]. На настоящий момент предложено несколько гипотез, объясняющих его противовирусную активность, все они в той или иной мере связаны с процессами метаболизма нуклеозидов, но ни одна не объясняет полностью весь спектр активности препарата [6-11]. Синтетические предшественники рибавирина и его аналогов (вирамидин, левовирин и др.) - производные 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот. Биологическая активность негликозилированных производных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот мало исследована и возможно недооценена. Так, например, изучение противовирусной активности в отношении вируса табачной мозаики производных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот с 1,2,3-триазольным фрагментом в положении 5, показало, что активность таких гетероциклических оснований выше, чем синтезированных из них аналогов нуклеозидов [12]. Существуют и другие данные [13], указывающие на то, что изучение структурных аналогов оснований синтетических нуклеозидов -производных 1,2,4-триазола - в качестве противовирусных агентов, является важным и практически значимым направлением. Кроме того, в литературе имеются данные, что производные 1,2,4-триазола, в частности 5-метил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 5-бензилоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, являются субстратами нуклеозидфосфорилаз (НФ). НФ (КФ

2.4.2) обладают довольно низкой субстратной специфичностью, что позволяет использовать их в химико-ферментативном трансгликозилировании для получения новых аналогов нуклеозидов с модифицированными гетероциклическими основаниями и разными углеводными фрагментами.

Актуальность разработки новых противовирусных агентов с низкой цитотоксичностью и широким спектром действия не вызывает сомнений, особенно в свете того, с какими проблемами столкнулся весь мир в связи с отсутствием эффективных терапевтических средств для лечения или профилактики стремительно распространяющиеся инфекции, вызванной SARS-Cov-2. Данное исследование посвящено разработке противовирусных агентов нового типа в ряду производных

3,5-замещенных 1,2,4-триазолов, а также изучению спектра их биологических свойств и попытке поиска структурных основ активности этих новых агентов.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова МИРЭА - Российского технологического университета, а также в рамках Гранта РФФИ «Аспиранты» № 19-33-90091\19.

Степень разработанности научной тематики

В литературе широко представлены различные соединения, содержащие 1,2,4-триазольный фрагмент, однако производные 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот встречаются редко. Кроме того отсутствуют подробные данные об их самостоятельном биологическом действии, несмотря на перспективность данного направления с биологической и синтетической точки зрения.

Целью исследования является синтез и изучение спектра биологического действия производных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот, содержащих в 5-м положении 1,2,4-триазольного кольца различные заместители.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. синтезировать ряд производных 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот;

2. изучить биологические свойства 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3 -карбоксамидов

и аналогов нуклеозидов на их основе;

3. разработать способ препаративного синтеза эфиров 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот;

4. синтезировать ряд структурных аналогов 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот, модифицированных по 3-му или 5-му положениям 1,2,4-триазольного кольца;

5. исследовать спектр биологического действия структурных аналогов 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот.

Научная новизна

В ходе настоящего исследования синтезировано 18 новых производных 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и изучены их физико-химические свойства. Расширены представления о субстратной специфичности НФ КФ 2.4.2 по отношению к 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидам и показано, что из данного ряда соединений возможно, осуществить химико-ферментативный синтез дезоксирибозидов.

Методом сплавления в присутствии кислого катализатора был осуществлен синтез ряда ранее неизвестных рибозидов 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов и изучены их биологические свойства по отношению к РНК-вирусам.

Получена серия из 20 новых структурных аналогов 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов, модифицированных по 3-му и 5-му положению 1,2,4-триазольного кольца и изучены их физико-химические свойства. Изучен спектр биологической активности ряда синтезированных соединений и показано наличие противовирусной активности у 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида по отношению к вирусу гриппа А птиц ШШ, SARS-CoV-2, А Н1Ш В и простого герпеса первого типа, а также избирательная цитотоксичность к клеткам опухолей кровеносной системы человека при практически полном отсутствии токсического действия на В-лимфоциты крови здоровых пациентов.

Показано, что циклизация ациламидразонов применима для синтеза производных 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и 5-гетероциклил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот, а также, что этим способом возможно получать оптически чистые энантиомеры и 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов. Разработан способ препаративного синтеза эфиров 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты на примере этилового эфира 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

Теоретическая и практическая значимость

Примененный для синтеза производных 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых и 5-гетероциклил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот способ позволяет осуществлять параллельный синтез из единого предшественника, что удобно для практического применения при получении библиотек новых потенциально биологически активных производных 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислот. Кроме того, на примере синтеза энантиомеров 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов показано, что в ходе циклизации не происходит изменения конфигурации хирального центра, а следовательно, способ позволяет получать индивидуальные энантиомеры производных 5-гетероциклил-1,2,4-триазол-

3-карбоновых кислот из оптически активных карбоновых кислот. Разработан препаративный способ синтеза этиловых эфиров 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты на примере получения производных 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

Представленные методы могут быть использованы в органической, биоорганической и медицинской химии для расширения синтетически доступного ряда 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот.

Из семи 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов химико-ферментативным способом с использованием генно-инженерных НФ показана возможность получения 7 новых дезоксирибозидов и одного -рибозида. Рибозиды, в том числе недоступные для синтеза химико-ферментативным способом, были получены прямым химическим синтезом.

Для представителей серии структурных аналогов 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида на клеточных моделях выявлено противовирусное действие по отношению к вирусу простого герпеса первого типа (на линии клеток Vero E6), вирусу гриппа А птиц H5N1 (MDSK и СПЭВ) и вирусу SARS-CoV-2 (Vero E6 и 293T/ACE2), при низкой цитотоксичности. Выявлена избирательная цитотоксичность к клеткам опухолей кровеносной системы человека (RPMI-8226, K562, H929) при практически полном отсутствии токсического действия на B-лимфоциты крови здоровых пациентов. Результаты анализа влияния структуры полученных соединений на биологические свойства будут способствовать дальнейшему развитию направленного поиска новых противовирусных агентов в ряду производных 1,2,4-триазола.

Методология и методы диссертационного исследования

При выполнении диссертационной работы использовали основные методы органического синтеза. Для препаративного получения производных 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты разработан и представлен

воспроизводимый метод их синтеза. В работе приведены необходимые

9

физико-химические характеристики промежуточных и целевых производных 1,2,4-триазол-3-карбоновой ктслоты. Выделение и очистку полученных продуктов осуществляли методами экстракции, колоночной хроматографии и перекристаллизации. Структуру полученных соединений подтверждали с помощью современных методов физико-химического анализа: масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS ESI), спектроскопии ЯМР, включая двумерные гетероядерные корреляционные спектры (1H-15N, 1H-13C HMBC). Чистоту конечных продуктов подтверждали методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором. Биологические свойства целевых соединений исследовали методами in vitro в соответствии с общепринятыми методическими рекомендациями.

Положения диссертационной работы, выносимые на защиту

1. Синтез производных 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот.

2. Способ препаративного синтеза эфиров 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

3. Получение аналогов нуклеозидов, содержащих в качестве основания 5-алкоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамиды.

4. Получение ряда структурных аналогов 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида - производных 5-гетероциклил-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот, а также синтез энантиомеров 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов.

5. Спектр биологической активности полученных соединений.

Степень достоверности.

Достоверность полученных результатов обеспечена тщательным подбором условий проведения экспериментов, применением совокупности

современных физико-химических методов определения строения

1 1 ^ 1 1 ^

органических соединений (Н, С, H- C HMBC ЯМР-спектроскопии, ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором, масс-спектрометрии высокого разрешения) и подходов к обработке данных, а также воспроизводимостью полученных результатов.

Апробация работы

По материалам диссертационной работы опубликовано 14 работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, включенных в перечень рецензируемых научных журналов ВАК и в международные базы цитирования WoS и Scopus, 10 тезисов докладов на российских и международных конференциях, а также получен 1 патент РФ. Основные результаты, полученные в диссертационной работе, были представлены на следующих всероссийских и международных научных конференциях: 66-й Научно-технической конференции студентов московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова, Москва, 2014; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2015», Москва, 13-17 апреля 2015; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2016», Москва, 11-15 апреля 2016; XXVI Менделеевской конференции молодых ученых, Самара, 17-23 апреля 2016; Российско-швейцарском семинаре «Инновационное развитие рынка перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, 28 ноября 2017; IX научной конференции молодых ученых "Инновации в химии: достижения и перспективы - 2018, Москва, 9-13 апреля 2018; XXVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2019", Москва, 8-12 апреля 2019; XXVII Международной научной

конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020», секция «Химия», Москва, 10-27 ноября 2020.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен весь объём синтетической работы, проведено определение физико-химических характеристик новых синтезированных соединений, в том числе самостоятельно осуществлена регистрация одномерного ЯМР и интерпретация результатов других ФХМА, благодаря чему доказана структура синтезированных соединений, проанализирован массив данных, полученных в ходе биологических исследований, сформулированы задачи и выводы работы, а также произведено обобщение материала и подготовка к публикации научных статей в соавторстве.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Класс производных 1,2,4-триазола достаточно хорошо известен в литературе. В последнее время он приобрел чрезвычайно важное практическое значение из-за наличия разнообразнейшего спектра свойств [14-16]. Среди биологических свойств производных 1,2,4-триазола выявлены следующие: противогрибковые [17], противоопухолевые [18] противовирусные [19-20] и антибактериальные [21]. Литературный обзор посвящен анализу способов синтеза соединений, содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент, а также спектру их биологической активности.

2.1. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов.

Наиболее часто используемый способ синтеза 1,2,4-триазолов - это реакция между замещенными гидразинами и формамидом. Шелке и его коллеги [22] представили простой и эффективный метод синтеза К-замещенных 1,2,4-триазолов 3 а-ж из арилгидразинов и формамида под действием микроволнового излучения с хорошими выходами 54-81% (схема 1).

д е ж

Схема 1. Синтез К-замещенных 1,2,4-триазолов.

Среди способов получения 3,5-дизамещенных-1,2,4-триазолов

рассмотрим наиболее распространенные. Уэда и Нагасава описывают

одностадийный способ синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов 6 а-г,

основанный на взаимодействии арилнитрилов 4 а-г с амидинами 5 а-г под

13

действием катализатора бромида меди I в присутствии карбоната цезия в диметилсульфоксиде (ДМСО) (схема 2) [23]. Данный способ при использовании легкодоступных и недорогих исходных реагентов позволяет получать 3,5-дизамещенные 1,2,4-триазолы 6 а-г с достаточно разнообразным набором заместителей и хорошим выходом [24].

2 5 то1% ОиБг, ОэХО

Аг—ОN + 4 а-г

2ОО3 Аг^

Н2^

^ ДМСО, 120 °С, 24ч

5 а-г

Р:

/ \

Н3О

но

ОН-,

N-N

Н

6 а-г

Аг:

\ /

О1

МеО.

О

Схема 2. Получение 3,5-дизамещенные 1,2,4-триазолов.

Кроме того, Юнгом и соавторами был разработан эффективный способ синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов 9 а-д путем конденсации нитрилов 7 а-д и гидразидов 8 а-д, катализируемой основаниями под действием микроволнового излучения (схема 3) [25].

-ОЫ + НзЫНЫ—^

К2ОО3, н-БиОН

MW

7 а-д

8 а-д

N-N

Н

9 а-д

МеО.

а

ч^1

д

р:МеО-

Н,О

/ 4=/ V

8* ^ д

Схема 3. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов по действием

микроволнового излучения. 14

Н3О

б

а

в

г

б

а

в

г

N

Р

Р

б

в

г

б

а

в

г

Бечарой и другими предложен [26] одностадийный синтез 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов 12 а-г путем присоединения гидразидов 11 а-г к активированным вторичным амидам 10 а-г (схема 4). Авторами было представлено, что на первом этапе происходит активация амидов ангидридом трифторметансульфокислоты (Tf2O) при 0 °C в дихлорэтане (DCE) в присутствии 2-фторпиридина (2-FPyr) в качестве основания. На втором этапе происходит добавление гидразидов in situ с последующей циклодегидратацией промежуточных интемедиатов под действием микроволн (MW). Замещенные 1,2,4-триазолы 12 а-г были получены с хорошими выходами и вариабельностью заместителей.

NHR

+

R H2NHN'

10 а-г

R1:

11 а-г

MeO

а

Br

1.Tf2O, 2F-Pyr, DCE, 0 °C

2. MW, 140 °C, 2ч

б

Br

в

MeO

w и

N-N

12 а-г

H,C

CH,

Схема 4. Получение 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов.

2.2. Синтез 1,2,4-триалоз-3-тиолов, 1,2,4-триазол-3-аминов и

1,2,4-триазолонов.

Хан и соавторы в своей работе описывали синтез замещенных 1,2,4-триазол-3-тиолов 18 а-и. На схеме 5 представлен синтетический путь,

R

O

O

N

R

R

2

R

1

2

EtO2C

а

г

б

в

г

S

R

2

H3C

б

а

в

г

который авторы использовали для получения производных 4-бисфенилуксусной кислоты (фелбанака) 13. Гидразид 15 был получен путем этерификации фелбинака 13 с последующей реакцией с гидразингидратом в абсолютном этаноле. Тиосемикарбазиды 17 а-и были получены взаимодействием гидразида 15 с арилизотиоцианатами 16 а-и. Восемь новых производных фелбинака содержащих 1,2,4-триазол 18 а-и были получены циклизацией тиосемикарбазидов 17 а-и под действием гидроксида натрия (NaOH) [27].

ж o-SH-C6H4-; з о-СНз-С6Н4-; и p-OCH3-C6H4-;

Схема 5. Получение замещенных 1,2,4-триазол-3-тиолов

Презент и другие предложили способ синтеза производных 5-аминометил-1,2,4-триазол-3-аминов 22 а-б из доступных цианамидов 19 и Boc-защищенных гидразидов аминокислот 20 а-б (схема 6). При взаимодействии соединения 19 с соединением 20 а-б в диоксане в присутствии 10 мол.% ацетилацетоната никеля (ii) Ni(acac)2 были получены 5-аминометил-1,2,4-триазол-3-амины 21 а-б. Далее обработкой соединений раствором HCl в диоксане при комнатной температуре получали гидрохлориды аминов 20 а-б с хорошими выходами [28].

И,С

CN

10 то! % М(асас)2

И,С

СИ,

19

N + и^и^ BocZСН2 Диоксан

20 а-б

СН27Бос

21 а-б

СН27Бос

СН27 П ИС!

Т. ЫИ П = 1 П=2-N ^

21 а-б

22 а-б

Схема 6. Синтез 5-аминометил-1,2,4-триазол-3-аминов

1,2,4-Триазолоны возможно получить из амидразонов (схема 7). Исходный амидразон 24 получают взаимодействием производного хинолина 23 с гидразингидратом. Затем, обработкой амидразона 24 этилхлорформиатом в этиловом спирте с последующей термической циклизацией, получают 5-замещенный 1,2,4-триазолон 25 с 70 % выходом [29].

ЫИ

о

-СЫ

23

24

У

о ЫИ—ЫН

о

Схема 7. Получение 5-замещеного 1,2,4-триазолона

Помимо циклизации амидразонов, 1,2,4-триазолоны возможно

получить из ацилсемикарбазидов (схема 8). Примером может служить синтез

5-бензилоксиметил-1,2,4-триазолона 29. Ацилированием

бензилоксиацетилхлоридом 27 гидрохлорида семикарбазида 26 в основных

условиях получают ацилсемикарбазид 28. Затем без дополнительной очистки

17

И

о

И

б

а

N

N

полученное соединение циклизуют под действием раствора щелочи при нагревании с образованием 5-бензилоксиметил-1,2,4-триазолона 29 с выходом 60 % [30].

N4

// \

О

N804, ТИР/И2О \

0 .ИС1 Мн2 С1

26

л-NИ О

л ~ / И

ОВп

NИ

2М N80И

ОВп

ОВп

27

28

N-N

И

29

Схема 8. Синтез 5-бензилоксиметил-1,2,4-триазол-3-она

Метиленокси-1,2,4-триазолы 32 а-б можно получить циклоконденсацией гидразида 30 в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте с ароматическим альдегидом 31а или гетероциклическим альдегидом 31 б (схема 9) [31].

О

NHNH -

+ О^ ^

31 а-б

CИзC00NH4

СИ3СООИ

О

N—N И

32 а-б

Схема 9.Получение 5-замещенных-3-метиленокси-1,2,4-триазолов.

2.3. Синтез 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных.

Некоторые методы, описанные для получения замещенных 1,2,4-триазолов, применимы и для синтеза производных 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

Xu и соавторы [32] описали удобный метод синтеза эфиров 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 37 а-г из доступных соединений 35, полученных из соеднинений 33 и 34, с хорошими выходами и минимальной необходимой очисткой. Последующая реакция этих реагентов с

О

к

О

б

а

гидрохлоридами различных арил и циклогексилгидразинов 36 а-г и приводит к получению производных К1замещенных-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 37 а-г с хорошими выходами 72-99 % (схема 10).

ОБ!

а б в г

Схема 10. Получение производных К1замещенных-1,2,4-триазол-

3-карбоновых кислот.

В своей работе Борг и соавторы представили способ синтеза этиловых эфиров 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 43 путем внутримолекулярной конденсации ациламидразонов 42. Исходные ациламидразоны получали обработкой амидразона 41 смешанными ангидридами Бое-Ь-аминокислот 40 (схема 11). Циклизацию проводили при температурах от 130°С до 150°С в ксилоле (смесь изомеров). Этиловые эфиры 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот были получены с приемлемыми выходами 13-52% [33].

3-карбоновых кислот.

Ароматические оксимы являются перспективными реагентами для получения 5-замещенных изоксазолов и 1,2,4-триазолов. Вангом и другими описано эффективное 1,3-диполярное циклоприсоединение для синтеза 1,5-дизамещенных производных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот. На первой стадии альдегид 44 обрабатывают эквивалентом гидрохлорида гидроксиламина в толуоле с избытком триэтиламина при комнатной температуре. После того как альдегид полностью переходит в промежуточный оксим, в реакцию добавляют соединение 45 и перемешивают в течение 1-2 часов при нагревании, получая 1,5-дизамещенные производные 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот с хорошими выходами (схема 12) [34-36].

N

0 1. N42OH*HCl, толуол \^СООК3

^Т н

2. С00К3

Р? Г,-Л N1

К2^/У Уч у

^н С1

^2

44 45 46

^: Me; Et; i-Pr; с-Pr; 2-Naphthyl; 3-Furyl; 2-Ругго1у1 р-Р; р-СР3 р-ОМе; р-С1; Ме; Б1;

Схема 12. Получение 1,5-дизамещенные производных 1,2,4-триазол-

3-карбоновых кислот.

Одним из перспективных методов синтеза этиловых эфиров 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот является циклизация ациламидразонов под действием хлорангидридов в пиридине. Исходные ациламидразоны 49а-з получают взаимодействием гидразидов карбоновых

кислот 47а-з с этиловым эфиром тиооксамовой кислоты 48 в этиловом спирте в течение 12-72 ч с хорошими выходами 68-92%. Этиловые эфиры 5-замещенной 1,2,4-триазаол-3-карбоновой кислоты получают циклизацией ациламидразонов 49а-з под действием хлорангидридов 50а-з при кипении в пиридине (схема 13) [37].

О БЮОС^

о Е100С. .ын2 0

х + Т ^ „ А

в 24-72 ч я

я ынын

47 а-з

48

я ын

49 а-з

о -I ри N

ЛН С00Е1 И 1^

Т 2 Н20 \_[

ын и

50 а-з

N-N

н

51 а-з

С00Е1

Я: Ме; Е1; Рг; 1-Рг; с-Рг; ¡-Ви; 1-Ви; РИ а б в г д е ж з

Схема 13. Синтез этиловых эфиров 5-замещенной 1,2,4-триазаол-

3-карбоновой кислоты.

Чипен и соавторы предложили способ синтеза 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 53 (схема 14), который заключается в реакции дезаминирования 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 52 с выходом 65% [38].

0

н2ы

ЫаЫ00

0н нС1

N-N

н

52

0

0н

N

н

сн30н ^

N-

н

53

//

Схема 14. Синтез 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

0

0н

2

N

N

N

В литературе имеются данные о том, что возможно проводить модификацию карбоксильной группы, с применением стандартных методов для создания сложноэфирной группы, амидной и д.р. Например Гиббонс и другие представили метод синтеза замещенных амидов 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 54 а-б [39]. Данный метод заключался во взаимодействии 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты при активации ТВТи (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния тетрафторборат) и В1РБЛ (К,К-диизопропилэтиламин) с различными аминами при комнатной температуре с хорошими выходами.

О О

ТВТи' 0|РЕА. АгМН2 ур

\ // он ДМФА, 16 ч \ I/

N-N N-N

н н

53 54 а-б

--Аг

NH

Аг:

сн

НзС—

з

/ \

сн

з

Схема 15. Синтез замещенных амидов 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

2.4. Биологические свойства соединений, содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент.

Известен ряд препаратов, содержащих в своем составе 1,2,4-триазольный фрагмент, которые применяются в медицинской практике. Например, триазолам [40], алпразолам [41], этизолам [42] и фурацилин [43] применяются как седативные средства. Рибавирин, обладает противовирусной активностью в отношении РНК- и ДНК-вирусов [44]. Он ингибирует репликацию ВИЧ в Т-лимфоцитах человека [45]. Диарилтиазолотриазол демонстрирует селективность в отношении фермента циклооксигеназы человека [46], маравирок [47] известен как антиретровирусный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Деферасирокс [48] представляет собой пероральный хелатор железа, который используется для снижения хронической перегрузки железом.

б

а

Спектр биологической активности соединений содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент обширен, поэтому в данном литературном обзоре мы рассмотрим наиболее распространенные виды биологической активности.

2.4.1. Противовирусное действие.

Разработка новых препаратов противовирусного действия -актуальнейшая задача медицинской и биоорганической химии. Вирусные заболевания человека и животных - одна из наиболее серьезных угроз экономическому развитию человечества в 21 веке. Процессы глобализации сократили период развития локальных вспышек заболеваний в глобальные эпидемии до месяцев и даже дней. Если в Средние века эпидемия чумы распространялась по континентам десятилетиями, сегодня вспышки заражения вирусом Эбола были зарегистрированы практически во всех крупных странах через 2-3 недели после начала эпидемии. Природа вирусных инфекций такова, что надёжных методов лечения для них немного. Производные 1,2,4-триазола занимают важное место в современной медицинской химии, кроме того ряд препаратов содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент используется в терапии вирусных инфекций.

Различные исследовательские группы используют 1,2,4-триазольный фрагмент в синтезе инновационных ненуклеозидных противовирусных агентов и ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1. Было показано, что ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются важной частью комбинированной терапии, известной как антиретровирусная терапия (АРТ), для лечения инфекции ВИЧ-1 с 1996 года. Наиболее широко известными ненуклеозидными препаратами на основе 1,2,4-триазола являются маравирок 55 и доравирин 56 (рисунок 1).

р

Рисунок 1. Ненуклеозидные препараты маравирок и доравирин

Маравирок 55 — первый класс антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции. Он является ингибитором проникновения и антагонистом рецепторов CCR5 (корецептора хемокина типа 5) [49].

Доравирин 56 представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, используемый для лечения вируса ВИЧ/СПИДа дикого типа. По результатам клинических испытаний демонстрирует эффективность в подавлении репликации ВИЧ превосходящую препарат сравнения эфавиренц [50].

В 2015 году Мурлыкина и соавторы представили работу, в которой был осуществлен синтез ряда новых производных 3-амино-1,2,4-триазола, и была изучена их активность по отношению к некоторым классам патогенных вирусов человека. В качестве патогенных вирусов были использованы ортомиксовирусы (гриппа типов А и В), парамиксовирусы (РСВ и вирус парагриппа-3), вирусы простого герпеса (ВПГ 1 и 2) и ортопоксвирусы (вирус коровьей оспы). По результатам исследования соединение 57 (рисунок 2) продемонстрировало активность против гриппа А (Н1Ш), которая была в разы выше, чем у эталонного препарата, в качестве которого использовали амантадин [51].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гребенкина Любовь Евгеньевна, 2023 год

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Jordheim L.P. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases / Jordheim L.P., Durantel D., Zoulim F., Dumontet C // Nat. Rev. Drug Discov. - 2013. - V. 12. - P. 447-464.

2. De Clercq E. The design of drugs for HIV and HCV. / De Clercq E. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - V. 6. - P. 1001-1018.

3. Dixit N.M. The metabolism, pharmacokinetics and mechanisms of antiviral activity of ribavirin against hepatitis C virus. / Dixit N.M., Perelson A.S. // Cell Mol Sife Sei. - 2006. - V. 63. - P. 832-842.

4. Feld H.H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C // Nature. -2005. -V. 436. -P. 967-972.

5. Lau J.Y. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection. / Lau J.Y., Tam C.R., Liang T.J., Hong Z. // Hepatology. - 2002. - V. 35. - P. 1002-1009.

6. Parker W.B. Metabolism and antiviral activity of ribavirin. // Virus Res. -2005. - V. 107. - P. 165-171.

7. Crotty S. Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis? / Crotty S., Cameron C., Andino R. // J Mol Med (Berl). - 2002. - V. 80. - I. 2. - P. 86-95.

8. Hultgren C. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses / Hultgren C., Milich D. R., Weiland O., Sallberg M. // Journal of General Virology. - 1998. - V. 79. - I. 10. - P. 2381-2391.

9. Tam R.C. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile / Tam R.C., Pai B., Bard J., Lim C., Averett D.R., Phan U. T., Milovanovic T. // Journal of Hepatology. -1999. -V. 30. - I. -P. 376-382.

10. Stevenson N.J. Ribavirin enhances IFN-alpha signalling and MxA expression: a novel immune modulation mechanism during treatment of HCV / Stevenson

N.J., Murphy A.G., Bourke N.M., Keogh C.A., Hegarty J.E., O'Farrelly C. // PLoS One. - 2011. - V. 6. - I. 11. - P. 14.

11. Tokumoto Y. Ribavirin regulates hepatitis C virus replication through enhancing interferon-stimulated genes and interleukin 8 / Tokumoto Y., Hiasa Y., Uesugi K., Watanabe T., Mashiba T., Abe M., Kumagi T., Ikeda Y., Matsuura B., Onji M. // J Infect Dis. - 2012. - V. 205. - I. 7. - P. 1121-1130.

12. Wei Li. Bitriazolyl acyclonucleosides with antiviral activity against tobacco mosaic virus / Wei Li, Yi Xia, Zhijin Fan, Fanqi Qu, Qiongyou Wu, Ling Peng // Tet Lett. - 2008. - V. 49. - №. 17. - P. 2804-2809.

13. Л.Е. Гребенкина, И.Д. Константинова, М.В. Чудинов, Матвеев А.В.,

A.Н. Прутков, Е.В. Дорофеева Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения // Патент РФ № RU 2624018.

14. Ferreira, V.F.; Da Rocha, D.R.; Da Silva, F.R.; Ferreira, F.G.; Boechat, N.A.; Magalhaes, J.L. Novel 1H-1,2,3-, 2H-1,2,3-, 1H1,2,4- and 4H-1,2,4-triazole derivatives // a patent review. Expert. Opin. Therapeut. Patents. - 2013. - V. 23. - I. 3. - P. 319-331.

15. Holm, S.C. Synthesis of N-Substituted 1,2,4- Triazoles. / Holm, S.C., Straub,

B.F. // Org. Preparat. Proce. Internat. - 2011. - V. 43. - P. 319-347.

16. Bele1, D.S. A review on 1,2,4-triazoles. / Bele1, D.S., Singhvi, I. // J. Biochem. Pharma. Res. - 2011. - V.2. - №.1. - P.38-58.

17. Kaplaushenko, A. H. The structure ad diuretic ctivity of the amino ad thio-1,2,4-triazol derivatives. Medichna Khimiya. - 2007. - V. 9. - I. 3. - P. 6569.

18. Surov A.O. Cocrystals of Fluconazole with Aromatic Carboxylic Acids : Competition between Anhydrous and Hydrated Solid Forms. / Surov A.O., Voronin A. P., Vasilev N. A. et al. // American Chemical Society. - 2020. -V. 20. - №. 2. - P. 1218-1228.

19. Varvaresou A. Synthesis and biological evaluation of indole containing

derivatives of thiosemicarbazide and their cyclic 1,2,4-triazole and 1,3,4111

thiadiazole analogs. / Varvaresou A., Tsantili-Kakoulidou A., Siatra-Papastaikoudi T., Tiligada E. // Arzneimittelforschung. - 2007. - V. 50. - I. 1. - P. 48-54.

20. Almasirad A. Synthesis and anticonvulsant activity of new 2-substituted-5-[2-(2-fluorophenoxy) phenyl]-1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles. / Almasirad A., Tabatabai S.A., Faizi M., Kebriaeezadeh A., Mehrabi N., Dalvandi A. Shafiee, A. Ainsworth, C.; Easton, N.R.; Livezey, M.; Morrison, D.E.; Gibson, W.R. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - V. 14. - I. 1. - P. 60576059.

21. Wahi A.K. Triazole: Recent development and biological activities. / A.K. Wahi, Arti Singh. // Asian Journal of Biochemical and Pharmaceutical Research. - 2011. - V. 1. - I. 2. - P. 193-205.

22. Shelke G.M. Microwave-assisted catalyst-free synthesis of substituted 1,2,4-triazoles / Shelke G.M., Rao V.K., Jha M., Cameron T.S., Kumar A. // Synlett. - 2015. - V. 26. - I. 3. - P. 404-407.

23. Ueda S. Facile Synthesis of 1,2,4-Triazoles via a Copper-Catalyzed Tandem Addition-Oxidative Cyclization. / Ueda S., Nagasawa H. // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V. 131. - P. 15080-15081.

24. Satoshi Ueda Facile Synthesis of 1,2,4-Triazoles via a Copper-Catalyzed Tandem Addition-Oxidative Cyclization / Satoshi Ueda and Hideko Nagasawa // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V. 131. - P. 15080-15081.

25. Yeung K.S. A base-catalyzed, direct synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles from nitriles and hydrazides / Yeung K.S., Farkas M.E., Kadow J.F. and Meanwell N.A. // Tetrahedron Lett. - 2005. - V. 46. - P. 3429-3434.

26. Bechara W.S. One-Pot Synthesis of 3,4,5-Trisubstituted 1,2,4-Triazoles via the Addition of Hydrazides to Activated Secondary Amides / Bechara W.S., Khazhieva I.S., Rodriguez E., Charette A.B. // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - P. 1184-1187.

27. Khan, S. Synthesis, molecular docking with COX 1& II enzyme, ADMET screening and in vivo anti-inflammatory activity of oxadiazole, thiadiazole

and triazole analogs of felbinac. / Khan S., Imam, S., Ahmad A., Basha S., Husain, A. // Journal Of Saudi Chemical Society. - 2018. - V. 22. - I. 4. - P. 469-484.

28. Prezent M.A. A convenient synthesis of new (1,2,4-triazolylamino)pyrimidines from cyanamide precursor / Prezent M.A., Baranin S.V., Bubnov Y.N., Zelinsky N.D. // Mendeleev Commun. -2020. -V. 30. - P. 500-501.

29. Rashad A.E. Synthesis of New Quinoline Derivatives as Inhibitors of Human Tumor Cells Growth / Aymn E. Rashad, Wael A. El-Sayed, Ashraf M. Mohamed, and Mamdouh M. Ali // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2010. -V. 343. - P. 440-448.

30. Cowden C.J. A new synthesis of 1,2,4-triazolin-5-ones: application to the convergent synthesis of an NK1 antagonist / Cameron J. Cowden, Robert D. Wilson, Brian C. Bishop, Ian F. Cottrell, Anthony J. Davies and Ulf-H. Dolling // Tetrahedron Lett. - 2000. - V. 41. - P. 8661 - 8664.

31. Panda S.S. Synthesis and antimicrobial activity of some new 4-triazolylmethoxy-2H-chromen-2-one derivatives / Siva S. Panda, Ritu Malik, Mahesh Chand, Subhash C. Jain // Med. Chem. Res. - 2012. - V. 21. - P. 3750-3756.

32. Xu Y Practical Synthesis of Functionalized 1,5-Disubstituted 1,2,4-Triazole Derivatives / Xu Y., McLaughlin M., Bolton E.N., Reamer R.A. // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75. - P. 8666-8669

33. Borg S. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazole-, 1,3,4-Oxadiazole-, and 1,2,4-Triazole-Derived Dipeptidomimetics / S. Borg, G. Estenne-Bouhtou, K. Luthman // J. Org. Chem. - 1995. - V. 60. - № 10. - P. 3112-3120.

34. L.Y. Wang. Synthesis and antiproliferative evaluation of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles containing flurophenyl and trifluoromethanephenyl moieties / Li-Ya Wang, Wen-Che Tseng, Tian-Shung Wu, Kimiyoshi Kaneko, Hiroyuki Takayama, Masayuki Kimura, Wen-Chin Yang, Jin Bin Wu, Shin-Hun Juang, Fung Fuh Wong // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 5358-5362.

35. Pat. 2014/066743 United States. Heterocyclic compounds for the inhibition of pask / Mccall J., Kelly R., Omero D.; priority date. 25.10.2012 ; filling date 25.10.2013, - P. 73.

36. Batchelor D.V., A Convenient Synthesis of Highly Substituted 3-N,N-Dialkylamino-1,2,4-triazoles / Batchelor D.V., Beal D.M., Brown T.B., Ellis D., Gordon D.W., Johnson P.S., Mason H.J., Ralph M.J., Underwood T.J., Wheeler S. // Synlett. - 2008. - P. 2421-2424.

37. Chudinov M.V. An Efficient Route to Ethyl 5-Alkyl- (Aryl)-1-H-1,2,4-triazole-3-carboxylates / M.V. Chudinov, A.V. Matveev // J. Heterocyclic Chem. - 2015. - V. 52. - № 5. - P. 1273-1277.

38. Чипен, Г.И. Новый способ получения 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты / Г.И. Чипен, В.Я. Гринштейн // Химия гетероциклических соединений. - 1965. - Т.1. - C. 624-626.

39. Garrett S. Identification of DOT1L inhibitors by structure-based virtual screening adapted from a nucleoside-focused library / Garrett S. Gibbons, Amarraj Chakraborty, Sierrah M. Grigsby, Afoma C. at all. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - V. 189. - P. 112023.

40. Brucato A.Triazolam: Characteristics of its depressive action. / Brucato A., Coppola A, Gianguzza A., Provenzano M. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. -1978. - V. 54. - P. 1051-1057.

41. Singhal N. Potential triazole derivatives having significant antiepileptic effect- A Review. Mini Rev. Med. Chem. / Singhal N., Sharma P.K., Kumar N., Dudhe R. // - 2012. - V. 12. - I. 8. - P. 745-781.

42. Marubayashi N. Atropisomerism in 4-(2-thienyl)-4H-1,2,4-triazole derivatives.

/ Marubayashi N., Ogawa T., Moriwaki M., Haratake M. //Chem. Pharma. Bull. - 1992. -V. 40. - I. 1. - P. 220-223.

43. Williams D.A.Principles of Medicinal Chemistry. / Williams D.A., Lemke T.L. // Lippincott Williams & Wilkins. - 2002. - P. 895-896.

44. Gilbert B.E. Biochemistry and clinical applications of ribavirin. Antimicrob. Agents. / Gilbert B.E., Knight V. // Chemother. - 1986. - V. 30. - P. 201-205.

45. McCormic J.B. Ribavirin suppresses replication of lymphadenopathy-associated virus in cultures of human adult T lymphocytes. / McCormic J.B., Getchell J.P., Mitchell S.W., Hicks D.R. // Lancet. - 1984. - V. 2. - P. 13671369.

46. Roy P. A new series of selective COX-2 inhibitors: 5,6-diarylthiazolo[3,2-b][1,2,4]triazoles. / Roy P., Leblanc Y., Ball R.G., Brideau C., Chan C.C. at. al.// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997. - V. 7. - P. 57-62.

47. Abel S. Pharmacokinetics and drug Interactions. / Abel S., Back D.J., Vourvahis M. // Antivir. Therapy. - 2009. - V. 14. - P. 607-618.

48. Choudhry V.P. Current status of iron overload and chelation with deferasirox. / Choudhry V.P., Naithani R. // J. Pediatr. - 2007. - V. 74. - P. 759-764.

49. MacArthur R. D. Reviews of anti-infective agents: maraviroc: the first of a new class of antiretroviral agents / MacArthur R. D., Novak R. M. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - V. 47. - P. 236-241.

50. J. Burch, B. Cote, N. Nguyen C. S. Li, M. St-Onge, D. Gauvreau. 2011. W02011120133 A1.

51. N-tert-Butyl-2- {2-[2-(4-chloro-phen-yl)-4-hy-droxy-1-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-5-oxo-2,5-di-hydro-1H-pyrrol-

3yl]N(4meth-oxy-phen-yl)acetamido}2(4meth-oxy-phen-yl)acetamide methanol monosolvate: single-crystal X-ray diffraction study and Hirshfeld surface analysis. / Murlykina M.V., Sakhno Y.I., Desenko S.M., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Sysoiev D.O., Kornet M.N., Schols D., Goeman J. L., Van Der Eycken J., Van Der Eycken E.V., Chebanov V.A. // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - P. 4481-4492.

52. Cao X.Quinoline hybrids and their antiplasmodial and antimalarial activities / Cao X., Wang W., Wang S., Bao L. // Eur. J. Med. Chem. -2017. - V. 139. -P. 718- 725.

53. Wang C. Design, synthesis and evaluation of antiproliferative and antitubulin activities of 5-methyl-4-aryl-3-(4-arylpiperazine-1 -carbonyl)-4H-1,2,4-triazoles. / Wang C., Li Y., Liu T., Wang Z., Zhang Y., Bao K., Wu Y., Guan Q., Zuo D., Zhang W. // Bioorg. Chem. -2020. - P. 103909.

54. Wang C. Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of new amides of 4-chlorothiocolchicine as anticancer agents / Wang C., Li Y., Liu T., Wang Z., Zhang Y., Bao K., Wu Y., Guan Q., Zuo D., Zhang W. // Bioorg. Chem. - 2020. - P. 103909.

55. Abdallah Turky Novel 1,2,4-triazole derivatives: Design, synthesis, anticancer evaluation, molecular docking, and pharmacokinetic profiling studies. / Abdallah Turky, Farag F. Sherbiny, Ashraf H. Bayoumi, Hany E. A. Ahmed, Hamada S. Abulkhair // Arch Pharm. - 2020. - P. e2000170.

56. Cai K.C.Age and sex differences in immune response following LPS treatment in mice. / Cai K.C., Mil S., Murray E., Mallet J., Matar C., Ismail N. // Brain Behav Immun. - 2016 - V. 58. - P. 327-337.

57. Murumkar P.R. Vicinal Diaryl Triazoles and Tetrazoles. / Murumkar P.R., Chikhale R.V.// Vicinal Diaryl Substituted Heterocycles. - 2018. - P. 191219.

58. Gao C.Quinolone derivatives andtheir activities against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). / Gao C., Fan Y.L., Zhao F., Ren Q.C., Wu X., Chang L., Gao F. // J. Med. Chem. - 2018. - P. 1081-1095.

59. Gao F. Recent developments of quinolone-based derivatives and their activities against Escherichia coli. / Gao F., Wang P., Yang H., Miao Q., Ma L., Lu G.M. // J. Med. Chem. -2018. - P. 1223-1248.

60. Huse H. 4-Quinolones: Smart phones of microbial world. / Huse H., Whiteley M. // Chem. Rev. - 2011. - P. 152-159.

61. Guo H. Isatin derivatives and their anti-bacterial activities. // J. Med. Chem. -2019. - P. 678-688.

62. Dhanda G. Battle against vancomycin-resistant bacteria: Recent developments in chemical strategies. / Dhanda G., Sarkar P., Samaddar S., Haldar J.. // J. Med. Chem. - 2019. - P. 3184-3205.

63. Xu Z. Fluoroquinolone-isatin hybrids and their biological activities. / Xu Z., Zhao S.J., Lv Z.S., Gao F., Wang Y.L., Zhang F., Bai L.Y., Deng J.L. // J. Med. Chem. - 2019. - P. 396-406.

64. Ghasemzadeh M.A. Synthesis of some novel imidazoles catalyzed by Co3O4 nanoparticles and evaluation of their antibacterial activities. / Ghasemzadeh M.A., Abdollahi-Basir M.H., Elyasi Z. // Comb. Chem. High Throughout Screen. - 2018. - P. 1-10.

65. Tien C.N. Synthesis and antibacterial activity of some derivatives of 2-methylbenzimidazole containing 1,3,4-oxadiazole or 1,2,4-triazole heterocycle. / Tien C.N., Cam D.T.T., Manh H.B., Dang D.N. // J. Chem. -2016. - P. e1507049.

66. Prasad P. Microwave assisted one-pot synthetic route to imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives of imidazo/triazole clubbed pyrazole and their pharmacological screening. / Prasad P., Kalola A.G., Patel M.P. // New J. Chem. - 2018. - P. 12666-12676.

67. Sheehan D.J. Current and Emerging Azole Antifungal Agents / Sheehan D.J., Hitchcock C.A., Sibley C.M. // Januar Clinical Microbiology Reviews. -1999. - V. 12. - I. 1. - P. 40—79.

68. Kakwani M.D. Synthesis and preliminary biological evaluation of novel N-(3-aryl-1,2,4-triazol-5-yl) cinnamamide derivatives as potential antimycobacterial agents: An operational Topliss Tree approach / Kakwani M.D., Nutan H. Palsule Desai, Arundhati C. Lele, Muktikant Ray,M.G.R. Rajan, Mariam S. Degani // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2011. - V. 21. - I. 21. - P. 6523-6526.

69. Heidary D. K. Design, Synthesis, and in Vitro Biological Evaluation of 1H-

1,2,3-Triazole-4-carboxamide Derivatives as New Anti-influenza A Agents

Targeting Virus Nucleoprotein. / Heidary D. K., Huang G., Boucher D., Ma

117

J., Forster C., Grey R., Xu J., Arnost M., Choquette D., Chen G., Zhou J.H.,. Yao Y.M, Ball E.D., Namchuk M., Davies R. J., Henkel G. // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 725-734.

70. Ting Guo Recent advances in the discovery of multi-targetedtyrosinekinase inhibitors as anticancer agents. / Ting Guo and Shutao Ma // Chem Med Chem. - 2021. - V. 16. - I. 4. - P. 600-620.

71. Rubnitz J.E. How I treat pediatric acute myeloid leukemia. / Rubnitz JE, Kaspers GJL. // Blood. -2021. - V. 138. - I. 12. - P. 1009-1018.

72. Bekircan O. Synthesis of some novel heterocylic compounds derived from 2-[3-(4-chlorophenyl)-5-(4-methoxybenzyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl] aceto-hydrazide and investigation of their lipase and a-glucosidase inhibition. / Bekircan O., Ulker S., Mentes E. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2015. - P. 1002-1009.

73. Bera H. Synthesis, anti-thymidine phosphorylase activity and molecular docking of 5-thioxo-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-ones. / Bera H., Lee M.H., Sun L., Dolzhenko A.V., Chui W.K. // Bioorganic Chemistry. - 2013. - V. 50. -P. 34-40.

74. Bekircan O. Synthesis of some new 1,2,4-triazole derivatives starting from 3-(4-chlorophenyl)-5-(4-methoxybenzyl)-4H-1,2,4-triazol with anti-lipase and anti-urease activities. / Bekircan O., Mentes E., Ulker S., Kucuk C. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2014. - P. 387-397.

75. Kumar A Pancreatic lipase inhibitors: The road voyaged and successes. / Kumar A, Chauhan S. // Life Sci. -2021 - V. 271 - P. 119115.

76. Bera H. Synthesis, anti-thymidine phosphorylase activity and molecular docking of 5-thioxo-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-ones. / Hriday Bera, Min Huey Lee, Lingyi Sun, Anton V. Dolzhenko, Wai Keung Chui // Bioorganic Chemistry. - 2013. - V. 50. -P. 34-40.

77. Kumar A Pancreatic lipase inhibitors: The road voyaged and successes. /

Kumar A, Chauhan S. // Life Sci. - 2021 - V. 271 - P. 119115.

118

78. Enomoto A. Molecular identification of a renal urate-anion exchanger that regulates blood urate levels. / Enomoto A., Kimura, H., Chairoungdua A. et al. // Nature. -2002. - V. 417. - P. 447-452 (2002).

79. Pacher P, Nivorozhkin A, Szabo C "Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol". / Pacher P, Nivorozhkin A, Szabo C // Pharmacol. Rev. - 2006. - V. 58. - I. 1.

- P. 87-114.

80. Luna G. Inhibitors of xanthine oxidase: scaffold diversity andstructure-based drug design. / Luna G., Dolzhenko A.V., Mancera R.L. // - 2019. - V. 14. -I. 7 -P. 714-743.

81. Baldwin J. 4-Trifluoromethylimidazoles and 5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazoles, new classes of xanthine oxidase inhibitors / Baldwin J., Kasinger P., Novello F., Sprague J., Duggan D. // J. Med. Chem. - 1975. - V. 18. - P. 895 - 900.

82. Duggan D.3,5-Disubstituted 1,2,4-triazoles, a new class of xanthine oxidase inhibitor. Duggan D., Noll R., Baer J., Novello F., Baldwin J., J. Med. Chem.

- 1975. - V. 18. - P. 900- 905.

83. Furuyama W. Ebola Virus: Pathogenesis and Countermeasure Development. / Furuyama W. and A. Marzi // Annu. Rev. Virol. - 2019. - V. 6. - P. 35-58.

84. Musso D. Zika Virus Infection — After the Pandemic. / Musso D., Ko A. I., Baud D. // J Med. -2019; - V. 381. - P. 1444-1457.

85. Gatherer D. Zika virus: a previously slow pandemic spreads rapidly through the Americas. / Gatherer D, Kohl A. // J Gen Virol. - 2016. - V. 97. - I. 2. -P. 269-273.

86. Wang M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. / Wang M., Cao R., Zhang L. et al. // Cell Res. - 2020. - V. 30. - P. 269-271.

87. Wang M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. / Wang M., Cao R., Zhang L. et al. // Cell Res - 2020. - V. 30. - P. 269-271.

88. Habib A.M.G. Clinical outcomes among hospital patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection. / Habib A.M.G., Ali M.A.E., Zouaoui B.R., Taha M.A.H., Mohammed B.S., Saquib N. // BMC Infect. Dis. - 2019, - V. 19. - I. 1. - V. 870.

89. Sabat N. Synthesis, antiviral and antitumor activities investigations of a series of Ribavirin C-nucleoside analogue prodrugs. / Sabat N., Ouarti A., Migianu-Griffoni E., Lecouvey M., Ferraris O., Gallier F., Peyrefitte C., Lubin-Germain N., Uziel J. // Bioorg Chem. - 2022. - V. 122. - P. 105723.

90. Krajczyk A. Antivirally active ribavirin analogues-4,5-disubstituted 1,2,3-triazole nucleosides: biological evaluation against certain respiratory viruses and computational modelling. / Krajczyk A., Kulinska K., Kulinski T., Hurst BL., Day CW., Smee DF., Ostrowski T., Januszczyk P., Zeidler J. // Antivir Chem Chemother. - 2014. - V. 23. - I. 4. - P. 161-71.

91. Crotty S RNA virus error catastrophe: direct molecular test by using ribavirin. / Crotty S., Cameron C.E. // Andino, R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - V. 98. - I. 12. - P. 6895-6900.

92. Wang M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. / Wang M., Cao R., Zhang L. et al. // Cell Res - 2020. - V. 30. - P. 269-271.

93. Chudinov M.V. An alternative route to the arylvinyltriazole nucleosides / Chudinov M.V., Prutkov A.N., Matveev A.V., Grebenkina L.E., Konstantinova I.D., Berezovskaya Y.V. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - V. 26. -№ 14. - P. 3223-3225.

94. Xia Y. Triazole Nucleoside Derivatives Bearing Aryl Functionalities on the Nucleobases Show Antiviral and Anticancer Activity. / Xia Y., Qu F., Peng L. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. -2010. -V. 10. -№ 9. - P. 806-821.

95. Wan J. Discovery of novel arylethynyltriazole ribonucleosides with selective and effective antiviral and antiproliferative activity / J. Wan et al. // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 1144-1155.

96. Li W. Bitriazolyl acyclonucleosides with antiviral activity against tobacco mosaic virus / Li W. et al. // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49. - P. 28042809.

97. Wang M. Bitriazolyl acyclonucleosides synthesized via Huisgen reaction using internal alkynes show antiviral activity against tobacco mosaic virus / Wang M. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 354-357.

98. Cong M. Microwave promoted C-O coupling for synthesizing O-aryloxytriazole nucleoside analogues / Cong M. et al. // New J. Chem. - 2015. - V. 39. - P. 3889-3893.

99. Chen M. Acyclonucleosides bearing coplanar arylethynyltriazole nucleobases: synthesis, structural analysis, and biological evaluation / Chen M. et al. // New J. Chem. - 2017. - V. 41. - P. 8509-8519.

100. Witkowski J.T. Synthesis and antiviral activity of 1,2,4-triazole-3-thiocarboxamide and 1,2,4- triazole-3-carboxamidine ribonucleosides / Witkowski J.T. et al. // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. P. 935-937.

101. McDowell M. A novel nucleoside analog, 1-P-D-ribofuranosyl-3-ethynyl-[1,2,4]triazole (ETAR), exhibits efficacy against a broad range of flaviviruses in vitro / McDowell M. et al. // Antivir. Res. - 2010. - V. 87. - P. 78-80.

102. Chung D.H. Synthesis of 1-P-D-ribofuranosyl-3-ethynyl-[1,2,4]triazole and its in vitro and in vivo efficacy against Hantavirus / Chung D.H. et al. // Antivir. Res. - 2008. - V. 79. - P. 19-27.

103. Zhurilo N.I. Isosteric ribavirin analogues: Synthesis and antiviral activities. / Zhurilo N.I., Chudinov M.V., Matveev A.V., Smirnova O.S., Konstantinova I.D., Miroshnikov A.I., Prutkov A.N., Grebenkina L.E., Pulkova N.V., Shvets V.I. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2018. - V. 28. - № 1. -P. 11-14.

104. Prutkov, A.N. 5-Alkylvinyl-1,2,4-triazole nucleosides: Synthesis and biological evaluation / A.N. Prutkov, M.V. Chudinov, A.V. Matveev, L.E. Grebenkina, M.G. Akimov, Y.V. Berezovskaya // Nucleos. Nucleot. Nucleic Acids. - 2020. - V.39. - P. 943-963.

105. Константинова И.Д. Нуклеозиды 1,2,4-триазола: возможности и ограничения химико-ферментативного способа получения / Константинова И.Д., Чудинов М.В., Фатеев И.В., Матвеев А.В., Журило Н.И., Швец В.И., Мирошников А.И. // Биоорганическая химия. - 2013. -Т. 39. - № 1. - C. 61-80.

106. Yates M.K. The evolution of antiviral nucleoside analogues: A review for chemists and non-chemists. Part II: Complex modifications to the nucleoside scaffold. / Yates M.K., Seley-Radtke K.L. // Antiviral Res. - 2019. - V. 162. - P. 5-21.

107. Zeidler J. Bioactive nucleoside analogues possessing selected five-membered azaheterocyclic bases. / Zeidler J., Baraniak D., Ostrowski T. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015 - V. 97. - P. 409-18.

108. Merino P., Chemical Synthesis Of Nucleoside Analogues. NY. // John Wiley & Sons. - 2013.

109. Mikhailopulo I.A. Biologically important nucloesides: modern trends in biotechnology and application. / Mikhailopulo I.A., Miroshnikov A.I. // Mendeleev Commun. - 2011. - V. 21. - I. 2. - P. 57-68.

110. Гребенкина Л.Е. Разработка способов синтеза аналогов 1,2,4-триазол-3-карбоксамида и рибавирина с ненасыщенным заместителем в 5-ом положении 1,2,4-триазольного кольца: магистерская диссертация. МИТХТ им. М.В. Ломоносова, Москва, 2017.

111. Cammidge N. Application of the Suzuki Reaction as the Key Step in the Synthesis of a Novel Atropisomeric Biphenyl Derivative for Use as a Liquid Crystal Dopant Andrew. / Cammidge N., Karen V. L. Crepy // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. - I. 17. - P. 6832-6835.

112. Kreishman G.P. Use of proton and carbon-13 nuclear magnetic resonance for assignment of the glycosylation site in 3- and 5-substituted 1-.beta.-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazoles. / Kreishman G.P., Witkowski J.T., Robins R.K., Schweizer M.P. // JACS. - 1972. - V. 94. - P. 5894.

113. Konstantinova I.D. Chemoenzymatic method of 1,2,4-triazole nucleoside synthesis: Possibilities and limitations. / Konstantinova I.D., Chudinov M.V., Fateev I.V., Matveev A.V., Zhurilo N.I., Shvets V.I., et al. // Russ J Bioorg Chem. - 2013. - V. 39. - I. 1. - P. 53-71.

114. Runfenga L. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2). / Runfenga L., Yunlong H., Jichengd H., Weiqia P. // Pharmacological Research. - 2020. - V. 156. - P. 104761.

115. Meyer S.D. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2 / Meyer S.D., Bojkova D., Cinatl J., Damme E.V., Buyck C.,. Loock M.V, Woodfall B., Ciesek S. // Int J Infect Dis. -2020. - V. 97. - P. 7-10.

116. Siniavin A.E. Cellular and Molecular Life Sciences. / Siniavin A.E. at all. // -2021. - V. 78. - P. 7777-7794.

117. Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals. Elsevier Science. -2003. - P. 608.

118. Brown A. Triazole oxytocin antagonists: Identification of an aryloxyazetidine replacement for a biaryl substituent. / Alan Brown, T. Bruce Brown, Andrew Calabrese, Dave Ellis, Nicholas Puhalo, Michael Ralph, Lesa Watson. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - V. 20. - I. 2. -P. 516520.