Синтез и биологические свойства производных рибавирина по 3-му положению гетероциклического основания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Журило Николай Ильич

• Журило Николай Ильич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Журило Николай Ильич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Концепция биоиоизостеризма

2.2. Рибавирин

2.2.1. Синтез рибавирина

2.2.2. Противовирусная активность рибавирина

2.2.3. Роль рибавирина в терапии ВГС

2.2.4. Механизм действия рибавирина

Иммуномодуляция

Ингибирование инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы

Ингибирование РНК-зависимой РНК-полимеразы и вирусный мутагенез

Модуляция экспрессии интерферон-индуцируемых генов

Ингибирование еШ4Е

2.3. Изостерические аналоги рибаврина

2.3.1. Изостерические аналоги рибаврина по гликозидному остатку

2.3.2. Аналоги рибавирина с L-конфигурацией углеводного фрагмента

Левовирин

2.3.3. Аналоги рибавирина по гетероциклу основания

Мизорибин

Ш18 и EICAR

ETAR

2.3.4. Аналоги рибавирина по 3-му положению 1,2,4-триазола

Вирамидин

3. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез замещенных амидов 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты

3.2 Синтез изостерических аналогов ТКА

3.2.1. Синтез 5-замещенных 3-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазолов

3.2.2. Синтез 3-замещенных 5-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазолов

3.2.3. Синтез 5-замещенных 2-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазолов

3.3. Синтез 3-(1-Р-0-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-ил)-5-замещенных-

1,2,4-оксадиазолов

3.4. Химико-ферментативный способ синтеза аналогов рибавирина, модифицированных по карбоксамидной группе

3.5. Изучение противовирусной активности аналогов рибавирина

3.5.1. Противовирусная активность по отношению в отношении вируса герпеса простого типа

3.5.2. Противовирусная активность по отношению к вирусу гриппа А птиц (Н5Ш)

3.5.3. Противовирусная активность по отношению к вирусу гепатита С

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА

БЛАГОДАРНОСТИ

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ADME - Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение AMPA- а-Амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота Ar - Арил Bn - Бензил

DIPEA - ^№-Диизопропилэтиламин eIF4E - Фактор инициации трансляции 4Е HMDS - Гексаметилдисилазан Pg - Защитная группа Ph - Фенил

QSAR - Количественное соотношение структура/активность RdRp - РНК-зависимая РНК-полимераза TBAF - Фторид тетрабутиламмония TBS - трет-Бутил(диметил)силил

TBTU - 2-(Ш-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум тетрафторборат TH - Т-Хелпер

БОЕ/кл. - Бляшкообразующие единицы на лунку

ВГС - Вирус гепатита С

ВИЧ - Вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПГ - Вирус герпеса простого

ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГАМК - у-Аминомасляная кислота

ГМФ - Гуанозин-5'-фосфат

ГТФ - Гуанозин-5'-трифосфат

ДГП - 2,3-Дигидропиран

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЦК - NN'-Дициклогексилкарбодиимид

ИД50 (ИД95) - 50% (95%) ингибирующие дозы

ИИГ - Интерферон-индуцируемые гены

ИМФДГ - Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа

ИФН - Интерферон

КДИ - N,Nl-Карбонилдиимидазол

КПН - Концентрационные переносчики нуклеотидов

МС - Масс-спектрометрия

НПВП - Нестероидные противовоспалительные препараты

НФ - Нуклеозидфософорилаза

ПТСК - пара-Толуолсульфокислота

РДФ - Рибавирин-5'-фосфат

РМФ - Рибавирин-5'-дифосфат

РНК - Рибонуклеиновая кислота

РПН - Равновесные переносчики нуклеотидов

РТФ - Рибавирин-5'-трифосфат

ТГП - Тетрагидропиран-2-ил

ТКА - 1,2,4-Триазол-3-карбоксамид

ТКГ - 1,2,4-Триазол-3-карбгидразид

ТКК - 1,2,4-Триазол-3-карбоновая кислота

ТСХ - Тонкослойная хроматография

ТФФО - Трифенилфосфиноксид

УВО - Устойчивый вирусологический ответ

Фн - Неорганический фосфат

ХТИ - Химиотерапевтический индекс

ЦД50 - 50% цитотоксическая концентрация

ЦПЭ - Цитопатический эффект

ЯМР - Ядерный магнитный резонанс

1. ВВЕДЕНИЕ

Вирусные инфекции занимают первое место по своей частоте и эпидемической распространенности среди болезней во всём мире. К наиболее часто встречающимся опасным вирусным инфекциям относят различные формы гриппа, герпес, гепатиты. Распространённость этих заболеваний может объясняется многообразием и изменчивостью вирусных патогенов. Современные лекарственные препараты, используемые для борьбы с вирусными заболеваниями, делятся на несколько групп. Во-первых, это вакцины и имуностимуляторы, направленные на активацию собственного иммунитета организма, во-вторых, ингибиторы слияния вируса с клеткой хозяина, и, в-третьих, препараты, направленные на специфическое ингибирование ферментов вируса (или клетки-хозяина), участвующих в реакциях матричного синтеза нуклеиновых кислот. Один из современных подходов для поиска новых препаратов заключается в поиске биоизостеров молекул известных препаратов. Одним из таких препаратов с широким спектром действия против РНК- и ДНК-вирусов является синтетический изостерический аналог природных нуклеозидов - рибавирин (1-Р-0-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) [1].

Рибавирин используют в лечении гепатита С и вирусных геморрагических лихорадок. Вирус гепатита С (ВГС) - это одноцепочечный РНК-вирус, который подразделяется на шесть различных генотипов [2]. Известно, что рибавирин может быть эффективным только на ранних стадиях при лечении вирусных геморрагических лихорадок, включая хантавирусную инфекцию, лихорадку Ласса, Конго-крымскую и Венесуэльскую геморрагические лихорадки [3]. В настоящее время изучается потенциальное использование рибавирина для лечения острого миелоидного лейкоза [4]. В связи со вспышкой новой коронавирусной инфекции COVID-19 Министерство здравоохранения Российской Федерации рекомендует прием рибавирина в комбинации с другими препаратми для профилактики инфекции [5]. Рибавирин сам по себе является пролекарством, имитируя природные нуклеозиды гуанозин, инозин и аденозин, в клетке он фосфорилируется внутриклеточными киназами, и уже его фосфаты блокируют синтез вирусной РНК.

До недавнего времени и разработки новых лекарственных препаратов, для лечения ВГС использовали только рибавирин в комбинации с пегилированным интерфероном-а. Такое лечение сопровождалось побочными эффектами, самым серьёзным из которых является гемолитическая анемия. Для уменьшения побочных эффектов современные подходы для лечения ВГС подразумевают применение в терапии трёх (иногда четырех)

препаратов, а рибавирин стараются использовать лишь в начале курса лечения. В любом случае, включение рибавирина в комбинированную терапию зависит от индивидуального профиля пациента [6].

По нашим предположениям, поиск новых противовирусных агентов с высокой противовирусной активностью и меньшими побочными эффектами нужно вести в ряду аналогов нуклеозидов - биоизостеров рибавирина. Модификация и изостерическая замена карбоксамидной группы в 3 положении гетероциклического основания - главная тема настоящей работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологические свойства производных рибавирина по 3-му положению гетероциклического основания»

Актуальность работы.

Одним из важных препаратов, применяемых при лечении заболеваний, вызванных РНК- и некоторыми ДНК-вирусами, является рибавирин (1-Р-Б-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид), запатентованный в 1971 году и одобренный для медицинского использования всемирной организацией здравоохранения в 1986 году. Рибавирин имеет активность in vitro к 40 РНК-вирусам и 12 ДНК-вирусам, среди них вирус гепатита С, вирусы гриппа А и B, вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, а также вирусы геморрагических лихорадок, вызванных ареновирусами (лихорадка Ласса, лимфоцитарный хориоменингит), флавивирусами (лихорадка Денге, лихорадка Западного Нила), буньявирусами (Крымская геморрагическая лихорадка) или коронавирусами (атипичная пневмония). Однако, у рибавирина имеется ряд противопоказаний в связи с большим количеством побочных эффектов (гемолитическая анемия, изменение кровяного давления, аллергические реакции кожи). В связи с этим до сих пор ведется активный поиск новых аналогов нуклеозидов, обладающих не только меньшим по сравнению с рибавирином токсическим действием, но и, потенциально, более выраженным противовирусным действием или более широким спектром биологической активности. Один из подходов к поиску новых нуклеозидных аналогов, обладающих фармакологической активностью, основан на так называемом «принципе антиметаболитов», то есть на структурном сходстве между исследуемыми веществами и природными субстратами ферментов-мишеней.

Структурная модификация нуклеозидов возможна по углеводному остатку, что обычно приводит к изменению биологической мишени препарата (ацикловир, левовирин, зидовудин), по гетероциклическому основанию (рибавирин, кладрибин, ETAR) или одновременно по обоим фрагментам (абакавир, HEPT). 1,2,4-Триазол-3-карбоксамид (ТКА) - гетероциклическое основание рибавирина - структурно подобен гуанину. Это структурное подобие лежит в основе известных механизмов действия

рибавирина. Для модификации доступны 3 и 5 положение гетероциклического основания рибавирина - 1,2,4-триазол-3-карбоксамида. Данная работа посвящена поиску новых аналогов рибавирина, изостеричных ему по карбоксамидной группе. Самым известным таким аналогом является вирамидин, содержащий вместо карбоксамидной группы амидиновый фрагмент в 3-м положении 1,2,4-триазола. Вирамидин рассматривался как пролекарство рибавирина, так как амидиновая группировка может гидролизоваться до карбоксамидной непосредственно в клетке. Ещё одним перспективным противовирусным агентом считается ETAR, имеющий этинильный фрагмент в 3-м положении 1,2,4-триазола. Амидиновый и этинильный заместители являются изостерами карбоксамидной группы, это подтверждает тот факт, что поиск новых аналогов рибавирина возможен и актуален в ряду соединений, содержащих в 3-ем положении гетероциклического основания вместо карбоксамидной группы её изостеры. Таким образом, изучение зависимости между структурой заместителя в 3 -ем положении гетероциклического основания рибавирина и возможной активностью этих аналогов рибавирина является актуальной задачей, а полученные новые соединения могут стать потенциальными препаратами для лечения социально значимых инфекций.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова МИРЭА - Российского технологического университета, а также в рамках Гранта РФФИ №14-03-31267 и Гранта Президента РФ № МК-7350.2015.4.

Цели работы и задачи

Целью работы является синтез аналогов рибавирина, содержащих изостерическую карбоксамидной группе модифицикацию в 3-ем положении 1-Р^-рибофуранозил-1,2,4-триазола и исследование влияния такой модификации на противовирусные свойства синтезированных аналогов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработка способа синтеза замещенных амидов 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

2. Разработка способа синтеза 5-замещенных 3-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазолов, 5-замещенных 2-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазолов и 3 -замещенных 5 -(1,2,4-триазол-3 -ил)- 1,2,4-оксадиазолов.

3. Синтез новых аналогов нуклеозидов химико-ферментативным способом, а именно: изучение субстратной специфичности генно-инженерной нуклеозидфософорилазы к синтезированным аналогам ТКА.

4. Синтез 1,2,4-триазолсодержащих нуклеозидов на примере 5-замещенных 3 -(1 -Р-Б-рибофуранозил- 1,2,4-триазол-3 -ил)- 1,2,4-оксадиазолов.

5. Изучение цитотоксичности и противовирусной активности новых аналогов рибавирина.

Научная новизна.

В ходе настоящего исследования разработаны способы синтеза замещенных амидов 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, а также замещенных

1,2,4-триазол-3-ил-оксадиазолов различного строения. Синтезировано 56 новых соединений и изучены их физико-химические свойства. Изучены биологические свойства некоторых соединений, выявлены биоизостеры рибавирина.

Впервые показана возможность получения ряда аналогов рибавирина, содержащих изостерический карбоксамидной группе фрагмент в 3-м положении 1,2,4-триазола, химико-ферментативным способом. Выявлены ограничения при проведении химико-ферментативного рибозилирования с замещенными амидами ТКА, обусловленные размером заместителя при карбоксамидной группе.

Разработан химический способ синтеза новых аналогов рибавирина, содержащих 5-замещенный 1,2,4-оксадиазольный фрагмент в 3 положении 1,2,4-триазола, из рибавирина. Этот метод позволяет синтезировать новые аналоги рибавирина с широким разнообразием заместителей. Изучены физико-химические свойства синтезированных нуклеозидных аналогов.

Изучена противовирусная активность ряда соединений по отношению к вирусу гепатита С, вирусу простого герпеса 1 типа и вирусу гриппа А птиц Н5Ш. Показано, что исследованные соединения по своей активности приближаются к активности рибавирина.

Практическая значимость работы.

Разработаны подходы к синтезу новых аналогов гетероциклических оснований нуклеозидов, изостерически подобных ТКА. Предложенные способы позволяют синтезировать 1,2,4-триазолы, содержащие в 3-ем положении оксадиазольные либо карбоксамидный фрагменты с разнообразными заместителями. Разработанные методы могут быть использованы в органической, биоорганической и медицинской химии для получения новых материалов, лекарственных препаратов, гербицидов и т.д.

Синтезировано 32 замещённых 1,2,4-триазол-3-карбоксамидов с различными заместителями по карбоксамидной группе. Также получено 19 замещенных 1,2,4-триазол-3-ил-оксадиазолов различного строения. Изучена возможность

гликозилирования этих соединений химико-ферментативным способом с использованием генно-инженерной нуклеозидфосфорилазы (НФ). Разработан способ синтеза изостерических аналогов рибавирина, содержащих замещенный 1,2,4-оксадиазольный фрагмент в 3-ем положении 1,2,4-триазола из рибавирина, данным способом синтезировано 5 новых соединений. Показана противовирусная активность нуклеозидов, синтезированных как химико-ферментативным, так и химическим способами, по отношению к вирусу гепатита С, вирусу простого герпеса 1 типа и вирусу гриппа А птиц H5N1.

Публикации.

По материалам диссертационной работы опубликовано 13 работ, в том числе 4 статьи в научных журналах, включенных в перечень рецензируемых научных журналов ВАК и в международные базы цитирования WoS и Scopus, 8 тезисов докладов на российских и международных конференциях, а также получен 1 патент РФ.

Апробация работы.

Результаты, полученные в диссертационной работе, были представлены на следующих всероссийских и международных научных конференциях: Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология», Екатеринбург, 2012 год, 38th Congress of Federation of European Biochemical Societies, Санкт-Петербург, 2013, XV International Scientific Conference «High-Tech in Chemical Engineering - 2014», Звенигород, 2014, Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», Москва, 2016 и 2018 годы, VII научной молодежной школы-конференции «Химия, физика, биология: пути интеграции», Москва, 2019.

Личный вклад автора.

Автором выполнен весь объём синтетической работы, проведены физико-химические исследования и интерпретированы полученные результаты, проанализирован массив данных, полученных в ходе биологических исследований, сформулированы цель, задачи и выводы работы, а также подготовка и написание научных статей в соавторстве.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Концепция биоиоизостеризма.

Применение принципа биоизостеризма - хорошо зарекомендовавший себя подход в современном дизайне лекарственных соединений, используемый для повышения эффективности, селективности, биоактивности, проницаемости через мембраны, изменения путей биотрансформации и профиля токсичности лекарственного средства [7-9]. Использование биоизостеризма является одним из самых современных, практичных и наилучших подходов для поиска новых лекарственных средств [10].

В широком смысле биоизостеры - это два любых соединения, которые проявляют схожую биологическую активность и имеют сходную топологию, объем, электронное расположение или физико-химические свойства [7, 11-12].

В настоящее время концепция биоизостеризма применяется для оптимизации структуры лидерного соединения, а именно, изменения таких его свойств, как токсичность, биологическая активность, биотрансформация или биодоступность [13-14].

Идея биоизостеризма появилась в начале 50-х годов XX века как расширение концепции изостеризма. Термин "изостеры" был впервые введён в 1919 году Ирвингом Лэнгмюром. Согласно этой концепции изостеры - это атомы или группы атомов или молекул или соединений (как неорганических, так и органических), которые имеют одинаковое расположение и/или число электронов, то есть являются изоэлектронными или изостерическими. Основой концепции было одинаковое число атомов и их взаимное расположение и/или количество электронов [15-16]. Дальнейшее расширение концепции изостеризма появилось в 1920х годах с Законом Гримма о смещении гидридов: «Атомы в пределах четырех клеток до инертного газа в любом месте периодической системы при присоединении к ним до четырех атомов водорода меняют свойства так, что получающиеся комбинации ведут себя аналогично элементам, отстоящих справа от них на столько же клеток, сколько присоединено атомов водорода». Согласно этой концепции, изоэлектронное сопоставление атомов может существовать

в каждом вертикальном столбце таблицы Менделеева, объединяя атомы в группу изостеров [7, 17-18].

Эмиль Эрленмейер в 1930-е годы ещё больше расширил принцип изостеризма, он определил изостеры как атомы/элементы, ионы или молекулы, у которых схожи внешние валентные уровни. Концепцией Эрленмейера объясняются такие явления, как псевдоатомы (например, С1, СК и БСК), схожесть атомов в группах периодической таблицы Д.И. Менделеева, изостерность ароматических систем (например, пиридин и

11

бензол, фуран и тиофен). Уже в то время было показано, что изостерические ароматические системы имеют схожие физико-химические свойства [19].

Термин "биоизостеризм" ввел Г.Л. Фридман в 1951 году. В своей работе он определил биоизостеры как соединения или молекулы или атомы, которые соответствуют критерию изостеризма (в большинстве случаев это структурные аналоги) и обладают идентичными биологическими свойствами. Например, при регуляторной функции биоизостерами являются молекулы, которые могут активировать или ингибировать рецепторы, при этом эти молекулы будут агонистами или антагонистами, соответственно [20]. Принятая в настоящее время концепция молекулярной топологии и электроформ Альфреда Бюргера (расширенная концепция Фридмана), предложенная в 1991 году, является последней и актуальной. Бюргер определил биоизостеры как соединения или группы атомов, которые обладают как схожими формами и объемами, так и схожим электронным распределением и которые обладают похожими биологическими свойствами [9].

В медицинской химии термин «биоизостеризм» устоялся не окончательно, но в настоящее время биоизостерами обычно называют молекулы со схожей топологией, изоэлектронными и неизоэлектронными формами, а также физико-химическими свойствами и биологической активностью. При биоизостерических заменах следует учитывать различные физико-химические и структурные параметры, так как они влияют на изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств лидерного соединения. К таким параметрам относят размер, форму (гибридизация, углы и длина связи), электронное расположение (индуктивный и мезомерный эффект, поляризуемость, заряд и дипольный момент), природу атомов и число атомов, липофильность и гидрофильность, РКа, меж- или внутримолекулярные водородные связи и реакционная способность.

Бюргер классифицировал биоизостеры на две широкие категории в зависимости от степени электронных и стерических факторов (табл. 1). К классическим биоизостерам относят одно- (-С1, -ОН, -ЫИ2), двух- (-СШ-, -О-, -Те-), трёхвалентные (=СН-, =№, =P-) атомы или группы, четырехвалентные атомы (=С=, =81=, =Лб=) и эквивалентные модификации в кольце (например, бензол, пиридин, пиримидин). Неклассические биоизостеры не соответствуют критерию электронных или стерических правил. Как правило, они не имеют структурного сходства с фрагментом или группой, которую они заменяют, но при этом обладают сходной биологической или фармакологической активностью, включая агонистическую и антагонистическую. Такие биоизостеры могут демонстрировать сохранение фармакологических свойств в силу аналогии, существующей

12

в их конформационном или пространственном расположении, или любом другом физико-химическом свойстве. Неклассические биоизостеры подразделяются на циклические/нециклические, биоизостеры функциональных групп и ретроизостеры.

Таблица 1. Классификация биоизостеров.

Биоизостеры

Классические: Неклассические:

- Моновалентные атомы или группы; - Двухвалентные атомы или группы; - Трехвалентные атомы или группы; - Четырехвалентные атомы; - Кольцевые эквиваленты. - Циклические/нециклические; - функциональных групп; - Ретроизостеры.

Классический и неклассический биоизостеризм находит широкое применение в различных областях фармакологии, особенно в фармакотерапии, их много среди цитотоксических препаратов, противовоспалительных, анальгетических,

противоподагрических, антигипертензивных, противоастматических и противоязвенных средств [7-8, 21]. Биоизостеризм считается модулем шкалы количественного отношения структура/активность (QSAR), метода, основанного на исследовании связи между химической структурой соединения и его биологической активностью [22-23]. Методом ОБЛЯ лидерное соединение, обладающее потенциалом для разработки в качестве нового лекарственного средства, модифицируется для улучшения фармакокинетических или фармакодинамических свойств [24-25]. Количественные значения измеряются или рассчитываются для различных физико-химических свойств, а затем сопоставляются с биологической или фармакологической активностью. Таким способом могут быть предсказаны необходимые структурные изменения молекулы. Например, если лекарство демонстрирует очень низкую скорость абсорбции при пероральном введении, химическая модификация структуры может быть использована для улучшения биодоступности.

Концепция биоизостеризма в настоящее время широко используется в разработке лекарств для оптимизации соединения-лидера с целью улучшения его фармакокинетики, то есть абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ЛБМЕ) или фармакодинамики, то есть способности взаимодействовать с рецептором или ферментом [13-14].

Примером классического биоизостеризма являются изостеры природных соединений. Замена водорода на фтор и кислорода на серу являются наиболее распространенными одновалентными изостерическими заменами (рис. 1). Такой биоизостерической заменой водорода на фтор в урациле (1) был синтезирован

5-фторурацил (2) (противораковое лекарственное средство), а заменой кислорода на серу в гипоксантине (3) был синтезирован цитостатический препарат 6-меркаптопурин (4), обладающий выраженной иммуносупрессорной активностью [7, 26-27].

S

HU->

H

(4)

Рисунок 1. Структурные формулы урацила (1), 5-фторурацила (2), гипоксантина (3) и 6-меркаптопурина (4).

Применение неклассических биоизостер было описано в ряде областей фармакологии, включая адренергические и антиадренергические препараты [28-29], некоторые классы нестероидных противовоспалительных препаратор (НПВП), такие как производные арилуксусной кислоты [30], цетроплак, толметин, индометацин, этодолак [8], антибактериальные препараты [31], антидепрессанты морфолинового ряда [32], агонисты холинергического ряда [33], модификация у-аминомасляной кислоты (ГАМК), такие как мусцимол, тиомусцимол, изомусцимол [34-35], миметики нуклеиновых кислот [36], диуретики, такие как этакриновая кислота [8] и агонисты серотониновых рецепторов, биоизостеры 5-гидрокси-триптамина, такие как наратриптан и суматриптан, применяемые при мигрени [37].

В рамках этого обзора мы подробно рассмотрим неклассические биоизостерические замены карбоксильной группы и её производных. Примером такого неклассического биоизостеризма является замена карбоксильной группы на сульфамидную (рис. 2). Этой заменой в молекуле пара-аминобензойной кислоты (5) был получен пара-аминобензосульфамид (6) (белый стрептоцид) - антибактериальный препарат широкого спектра действия [8, 38].

h2n^

(5) (6)

Рисунок 2. Структурные формулы пара-аминобензойной кислоты (5) и пара-аминобензосульфамида (6).

В качестве примеров другого типа изостерической замены карбоксильной группы

рассмотрим некоторые препараты - аналоги у-аминомасляной кислоты (7) (рис. 3). К

таким соединениям относят 5-(3-аминопропил)тетразол (8) - сильнодействующий

противоэпилептический препарат, а также 3-(аминометил)изоксазол-3-ол (9) (мусцимол) -

14

мощный селективный агонист ГАМКА-рецептора [7-8]. Здесь карбоксильная группа заменена на пятичленные азольные гетероциклы.

Н9Ы-

НоЫ

Н9Ы

(8)

(7) (9)

Рисунок 3. Структурные формулы у-аминомасляной кислоты (7), 5-(3-аминопропил)-тетразола (8) и мусцимола (9).

Примером замены карбоксильной группы тетразольным кольцом также является лозартан (10) (рис. 4), антагонист рецепторов ангиотензина, одобренный для лечения гипертонии в 1995 году. Его активность по сравнению с исходным ЕХР7711 (11) увеличилась более чем в 15 раз [39]. Изостером карбоксильной группы является и гидроксамовая кислота. В некоторых случаях такая модификация приводит к производному, которое является пролекарством исходной кислоты, однако, в случае замены карбоксильной группы в молекуле индометацина (12), аналог (13) оказался метаболически более стабильным [40].

С1

С1

N

N

О

О

С1

С1

(11)

(10)

(12)

(13)

Рисунок 4. Структурные формулы ЕХР7711 (10), лозартана (11), индометацина (12) и его

карбоксамового производного (13).

Есть прямая биоизостерическая связь между карбоксамидной, карбокстиоамидной и цианоамидиновой группировками (рис. 5). Путём изостерической замены в толрестате (14), мощном ингибиторе альдозоредуктазы были разработаны классический биоизостер оксотолрестат (15) и биоизостер (16), содержащий цианоамидиновую функцию вместо карбокстиоамидной [41-42].

COOH

COOH

,COOH

CF3 (16)

CF3 (14)

CF3 (15)

Рисунок 5. Структурные формулы толрестата (14) и его биоизостеров (15) и (16).

Примером изостерической замены карбоксамидной группы могут выступать ретроамидные группы, то есть: A-CONH-B ^ A-NHCO-B. Такой тип неклассического биоизостеризма был использован Yamanada и его сотрудниками для разработки аналога пиридазинона (18) (рис. 6), который проявляет аналогичный спектр противоязвенной активности [43].

\\ //

N-N

\\ //

\

N-N

(17)

(18)

N-CN

NH <N

nh2

Рисунок 6. Структурные формулы пиридазинона (17) и его биоизостера (18).

Butera с коллегами при поиске новых селективных агонистов калиевых каналов провели модификацию пинацидила (19) (рис. 7). Авторы описали замену N-цианогуанидиновой группировки на 1,2-диаминоциклобутен-3,4-дионовую группу, с получением новой серии мощных агонистов калиевых каналов мочевого пузыря и рассматривают их как новые кандидаты для лечения недержания мочи [44].

N

NH---NH ^^ NH NH Т NH---"NH

(20) (19) (21)

Рисунок 7. Структурные формулы пинацидила (19) и его биоизостеров (20) и (21).

Lima и соавторы показали, что группа ацилгидразона (CONHN=CH) может быть эффективно заменена группой сульфонилгидразона (SO2NHN=CH) (рис. 8) для разработки новых противовоспалительных и анальгетических препаратов [45].

О

<

О

—W

О

<

О

т

(22) (23)

Рисунок 8. Биоизостерия ацилгидразона (22) и сульфонилгидразона (23).

Глутаминовая кислота (24) является основным возбуждающим нейротрансмиттером в быстрых синаптических сигнальных путях, а также в процессах обучения и запоминания, её дефицит отчасти объясняет потерю когнитивной функции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Использование глутаминовой кислоты для лечения болезни Альцгеймера ограничено из-за её фармакокинетических свойств. В качестве изостерической замены были предложены соединения, содержащие 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазол (25), 1-гидрокси-1,2,3-триазол (26), 1-гидроксиимидазол (27) и 1-гидроксипиразол (28) (рис. 9). Все соединения, кроме имидазольного производного (27), проявляли сходную аффинность к ЛМРЛ-рецептору, но не показали аффинности к другим ионотропным рецепторам глутаминовой кислоты [46].

О

(25)

(28) (27)

Рисунок 9. Глутаминовая кислота (24) и её биоизостеры.

При разработке новых лекарств-кандидатов для лечения цереброваскулярной ишемии, Лшопе1 и коллеги предложили модифцировать карбоксильную группу соединения (29), расположенную у имидазольного кольца (рис. 10). В качестве изостерической замены были предложены тетразольный фрагмент (30), фрагмент фосфоновой кислотой (31) и метилсульфонилкарбоксамидная группа (32). Полученные результаты показали, что все изученные биоизостеры в разной степени проявляют

сродство к АМРА-рецепторам, а тетразольное производное (30) примерно в 10 раз более селективно связывается с рецептором, чем лидерное производное карбоновой кислоты (29) [47].

HO oh \ /

hooc

p

U

o

n' h

(29)

(31) h

n

ЧТЛ-N

(30)

n

h / n-S

II -o O

(32)

Рисунок 10. Соединения-кандидаты для лечения цереброваскулярной ишемии.

Производное хинуклидина (33), разработанное изостерической модификацией природного алкалоида ареколина (34), является сильным агонистом неселективных М1 и М2 мускариновых рецепторов, но его использование для лечения болезни Альцгеймера ограничено из-за низкой биодоступности. Для улучшения фармакотерапевтического профиля Ог1ек и его коллеги предложили заменить метиловый эфир карбоновой кислоты на изостеричный 3-метил-1,2,4-оксадиазол (рис. 11). Метаболическая стабильность оксадиазолного производного (35) оказалась выше, чем у хинуклидина (33), что придало соединению (35) лучшую пероральную биодоступность [48].

I (34) (33) (35)

Рисунок 11. Ареколин (34) и его биоизостеры.

Ещё одним успешным примером биоизостерической замены производного карбоновой кислоты гетероциклическим фрагментом является замена этилкарбоксилатной группы соединения (36), которое является сильным ингибитором циклинзависимой киназы 2 in vitro. Однако в экспериментах in vivo сложный эфир в соединении (36) гидролизуется до карбоновой кислоты, а метаболит не проявляет ингибирующих свойств. Для увеличения стабильности и биодоступности Chen и его коллеги предложили заменить фрагмент этилового эфира изостеричным оксазольным фрагментом. Такая замена привела к соединению (37) (рис. 12), которое метаболически устойчиво к эстеразам, сохраняет селективность и имеет более высокую ингибирующую способность [49].

18

Н . O

о N —

Н

o-x

(36)

о N

(37)

Рисунок 12. Ингибиторы циклинзависимой киназы 2.

В ходе поиска биоизостеров сультоприда (38) - новых высокоаффинных антагонистов дофаминового рецептора D3 - Einsiedel и его сотрудниками были изучены конформационно-ограниченные изостеры бензамида, такие как пирролы, оксазолы и тиазолы (рис. 13). Замена амидной группы соединения (38) пиррольным кольцом привела к соединению (39), которое сохранило сродство к рецептору D3 и приобрело умеренную селективность по отношению к дофаминовому рецептору D2. Заменой на оксазольный фрагмент было получено соединение (40), которое проявляет сродство к дофаминовым рецепторам D3 и D4, сравнимое с нейролептиками клозапином и сультопридом (38) [50].

rs

(38) (40)

Рисунок 13. Сультоприд (38) и его биоизостеры.

Как показано выше, принцип биоизостеризма играет важную роль в медицинской химии и применяется для уменьшения побочных эффектов или для изменения биологической активности молекулы лидерного соединения. Цель такого подхода заключается в улучшении фармакологических, биологических или физико-химических свойств лидерного соединения без внесения существенных изменений в химический остов. Таким образом, на биоизостеризме основан особый процесс рациональной молекулярной модификации в дизайне лекарств, он является одной из ключевых стратегий оптимизации соединения-лидера.

2.2. Рибавирин.

Рибавирин - 1-Р-0-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид - изостерический аналог гуанидина, обладающий широким спектром биологической активности in vitro к 40 РНК- и 12 ДНК-вирусам, среди них вирус гепатита С, вирусы гриппа А и B, вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, а также вирусы геморрагических лихорадок, вызванных ареновирусами (лихорадка Ласса, лимфоцитарный хориомененит), флавивирусами

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Журило Николай Ильич, 2020 год

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Huggins, J.W. Prospects for Treatment of Viral Hemorrhagic Fevers with Ribavirin, a Broad-Spectrum Antiviral Drug // Reviews of infectious diseases. - 1989. - V.1. -S. 4. - P. 750-761.

2. Вопросы здравоохранения: Гепатит [Электронный ресурс] // Всемирная организация здравоохранения: [сайт]: https://www.who.int/topics/hepatitis/ru/ (Дата обращения: 19.02.2020).

3. Myers, R.P. An Update on the Management of Chronic Hepatitis C: 2015 Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver / R.P. Myers, H. Shah, K.W. Burak et al. // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2015. - V. 29. -I. 1. - P. 19-34.

4. Shi, F. Ribavirin Inhibits the Activity of mTOR/eIF4E, ERK/Mnk1/eIF4E Signaling Pathway and Synergizes with Tyrosine Kinase Inhibitor Imatinib to Impair Bcr-Abl Mediated Proliferation and Apoptosis in Ph+ Leukemia / F. Shi, Y. Len, Y. Gong et al. // PLoS ONE. -2015. - V. 10. - I. 8. - P. e0136746.

5. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции 2019-nCoV [Электронный ресурс] // Министерство здравоохранения Российской Федерации: [сайт]: https://www.rosminzdrav.ru/news/2020/02/03/13264-minzdrav-rossii-obnovil-vremennye-metodicheskie-rekomendatsii-po-profilaktike-diagnostike-i-lecheniyu-novoy-koronavirusnoy-infektsii-2019-ncov (Дата обращения: 19.02.2020).

6. Te, H.S. Mechanism of Action of Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C / H.S. Te, G. Randall and DM. Jensen // Gastroenterology & Hepatology. - 2007. - V. 3. -I. 3. - P. 218-225.

7. Patani, G.A. Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design / G.A. Patani and E.J. Lavoie // Chemical reviews. - 1996. - V. 96. - I. 8. - P. 3147-3176.

8. Lima, L.M. Bioisosterism: a Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design / L.M. Lima and E.J. Barreiro // Current Medicinal Chemistry. - 2005. -V. 12. - I. 1. - P. 23-49.

9. Burger, A. Isosterism and Bioisosterism in Drug Design // Progress in Drug Research. - 1991. - V. 37. - P. 287-371.

10. Wagener, M. The Quest for Bioisosteric Replacements / M. Wagener and J.P. Lommerse // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2006. - V. 46. - P. 677-685.

11. Lipinski, C.A. pKa, Log P and MedChem CLOGP Fragment Values of Acidic Heterocyclic Potential Bioisosteres / C.A. Lipinski, E.F. Fiese, and R.J. Korst // Quantitative Structure-Activity Relationships. - 1991. - V. 10. - I. 2. - P. 109-117.

12. Showell, G.A. Chemistry Challenges in Lead Optimization: Silicon Isosteres in Drug Discovery / G.A. Showell and J.S. Mills // Drug Discovery Today. - 2003. -V. 8. - I. 12. - P. 551-556.

13. Olesen, P.H. The Use of Bioisosteric Groups in Lead Optimization // Current Opinion in Drug Discovery and Development. - 2001. - V. 4. - I. 4. - P. 471-478.

14. Kier, L.B. Bioisosterism: Quantitation of Structure and Property Effects / L.B. Kier and L.H. Hall // Chemistry and Biodiversity. - 2004. - V. 1. - P. 138-151.

15. Burger, A. Medicinal Chemistry. 3rd Edition // New York.: Wiley-Interscience, 1970. - 1712 p.

16. Langmuir, I. Isomorphism, Isosterism and Covalence // Journal of the American Chemical Society. - 19194. - V. 1. - I. 10. - P. 1543-1559.

17. Grimm, H.G. Structure and Size of the Non-metallic Hydrides Z // Electrochem. -1925. - V. 31. - P. 474-480.

18. Grimm, H.G. On the Systematic Arrangement of Chemical Compounds from the perspective of Research on Atomic Composition and on Some Challenges in Experimental Chemistry // Naturwissenschaften. - 1929. - V. 17. - P. 557-564.

19. Erlenmeyer, H. Über Pseudoatome / H. Erlenmeyer and M. Leo // Helvetica Chimica Acta. - 1932. - V. 15. - I. 1. - P. 1171-1186.

20. Friedman, H.L. Influence of Isosteric Replacements upon Biological Activity // National Academy of Sciences-National Research Council Publication. - 1951. -V. 206. - P. 295.

21. Song, Q. Application of Bioisosterism in Pesticide and Medicine Development / Q. Song, X.-D. Mei and J. Ning // Hebei Journal of Industrial Science and Technology. - 2009. -V. 26. - I. 2. - P. 131-136.

22. Karcher, W. Practical Applications of Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry and Toxicology / W. Karcher and L. Devillers // Publisher Springer Netherlands, 1990. - 476 p.

23. Burger, A. Relationships Between Chemical Structure and Biological Activity / A. Burger and A.P. Parulkar // Annual Review of Pharmacology. - 1966. - V. 6. - P. 19-47.

24. Geldenhuys, W.J. Pharmacology and Structure-Activity Relationships of Bioactive Polycyclic Cage Compounds: A Focus on Pentacycloundecane Derivatives /

W.J. Geldenhuys, S.F. Malan, J.R. Bloomquist et al. // Medicinal Research Reviews. - 2005. -V. 25. - I. 1. - P. 21-48.

25. Cui, Y. The Application of the Bioisosterism in Lead Optimization / Y. Cui and F. Nan // Chinese Bulletin of Life Sciences. - 2006. - V. 18. - I. 2. - P. 161-167.

26. Campos, J. New Medium Oxacyclic O,N-Acetals and Related Open Analogues: Biological Activities / J. Campos. E. Saniger, J.A. Marchal et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2005. - V. 12. - I. 12. - P. 1423-1428.

27. Avendano, C. Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs. 1st Edition / C. Avendano and J.C. Menendez // Elsevier Science, 2008. - 400 p.

28. Macchia, B. An Interdisciplinary Approach to the Design of New Structures Active at the beta-Adrenergic Receptor. Aliphatic Oxime Ether Derivatives / B. Macchia, A. Balsamo, A. Lapucci et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1985. - V. 28. - I. 2. - P. 153-160.

29. Petrongolo, C. Molecular Orbital Studies on the Mechanism of Drug-Receptor Interaction. 2. beta-Adrenergic Drugs. An Approach to Explain the Role of the Aromatic Moiety / C. Petrongolo, B. Macchia, F. Macchia and et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1977. -V. 20. - I. 12. - P. 1645-1653.

30. Macchia. B. Molecular Design, Synthesis, and Antiinflammatory Activity of a Series of beta-Aminoxypropionic Acids / B. Macchia, A. Balsamo, A. Lapucci et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1990. - V. 33. - I. 5. - P. 1423-1430

31. Balsamo, A. Probes for Narcotic Receptor Mediated Phenomena. 15. (3S,4S)-(+)-trans-3-Methylfentanyl Isothiocyanate, a Potent Site-Directed Acylating Agent for the delta-Opioid Receptors in vitro / A. Balsamo, G. Broccali, A. Lapucci, et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1989. - V. 32. - I. 6. - P. 1398-1401.

32. Balsamo, A. 2-(Methyleneaminoxy)methylmorpholine Derivatives. Synthesis and Antidepressant Activity / A. Balsamo, A. Lapucci, M. Macchia et al. // ChemInform. - 1994. -V. 25. - P.35.

33. Freedman, S. A Novel Series of non-Quaternary Oxadiazoles Acting as Full Agonists at Muscarinic Receptors / S. Freedman, E. Harley, S. Patel et al. // British Journal of Pharmacology. - 1990. - V. 101. - I. 3. - P. 575-580.

34. Krogsgaard-Larsen, P. Structure and Biological Activity of a Series of Conformationally Restricted Analogues of GABA / P. Krogsgaard-Larsen, G.D. Johnston, C. Curtis et al. // Journal of Neurochemistry. - 1975. - V. 5. - I. 6. - P. 803-809.

35. Krogsgaard-Larsen, P. Dihydromuscimol, Thiomuscimol and Related Heterocyclic Compounds as GABA Analogues / P. Krogsgaard Larsen, H. Hjeds, D. Curtis et al. // Journal of Neurochemistry. - 1979. - V. 32. - I. 6. - P. 1717-1724.

112

36. Johnson, R.L. Dopamine Receptor Modulation by Pro-Leu-Gly-NH2 Analogues Possessing Cyclic Amino Acid Residues at the C-Terminal Position / R.L. Johnson, G. Rajakumar and R.K. Mishra // Journal of Medicinal Chemistry. - 1986. -V. 29. - I. 10. - P. 2100-2104.

37. Tfelt-Hansen, P. Triptans in Migraine: a Comparative Review of Pharmacology, Pharmacokinetics and Efficacy / P. Tfelt-Hansen, P. De Vries, and P.R. Saxena // Drugs. -2000. - V. 60. - I. 6. - P. 1259-1287.

38. Gerbino, P.P. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21th Edition // Philadelphia, PA.: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. - 2393 p.

39. Carini, D.J Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: the Discovery of a Series of N-(Biphenylylmethyl)imidazoles as Potent, Orally Active Antihypertensives / D.J. Carini, J.V. Duncia, P.E. Aldrich et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. -V. 34. - I. 8. - P. 2525-2547.

40. Bailey, D.M. Chapter 20. Lipoxygenase and the Related Arachidonic Acid Metabolites / D.M. Bailey and F.B. Casey // Annual Reports in Medicinal Chemistry. -1982. - V. 17. - P. 203-217.

41. Wrobel, J. Orally Active Aldose Reductase Inhibitors Derived from Bioisosteric Substitutions on Tolrestat / J. Wrobel, J. Millen, A. Dietrich et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1989. - V. 32. - I. 11. - P. 2493-2500.

42. Roberts, S.M. Medicinal Chemistry: the Role of Organic Chemistry in Drug Research / S.M. Roberts and B.J. Price // London: Academic Press. 1985. - 296 p.

43. Yamanada, T. Pyridazinones. 1. Synthesis, Antisecretory, and Antiulcer Activities of Thioamide Derivatives / T. Yamanada, Y. Nobuhara, A. Yamaguchi et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1982. - V. 25. - I. 8. - P. 975-982.

44. Butera, J.A Design and SAR of Novel Potassium Channel Openers Targeted for Urge Urinary Incontinence. 1. N-Cyanoguanidine Bioisosteres Possessing in vivo Bladder Selectivity / J.A. Butera, M.M. Antane, S.A. Antane et al. // Journal of Medicinal Chemistry. -2000. - V. 43. - I. 6. - P. 1187-1202.

45. Lima, P.C Synthesis and Analgesic Activity of Novel N-Acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole / P.C. Lima, L.M. Lima, K.C.M. da Silva et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - V. 35. - I. 2. - P. 187-203.

46. Stensb0l, T.N Novel 1-Hydroxyazole Bioisosteres of Glutamic Acid. Synthesis, Protolytic Properties, and Pharmacology / T.N. Stensb0l, P. Uhlmann, S. Morel et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2002. - V. 45. - I. 1. - P. 19-31.

47. Jimonet, P. Bioisosteres of 9-Carboxymethyl-4-oxo-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pyrazin-2-carboxylic Acid Derivatives. Progress Towards Selective, Potent in vivo AMPA Antagonists with Longer Durations of Action / P. Jimonet, G.A. Bohme, J. Bouquerel et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - V. 11. - I. 2. - 127-132.

48. Orlek, B.S. Dopamine Autoreceptor Agonists as Potential Antipsychotics. 6-Propyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-f]quinolin-2-amine / B.S. Orlek, F.E. Blaney, F. Brown et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - V. 34. - I. 9. - P. 2726-2735.

49. Kim, K.S. Discovery of Aminothiazole Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 2: Synthesis, X-Ray Crystallographic Analysis, and Biological Activities / K.S. Kim, S.D. Kimball, R.N. Misra et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - V. 45. - I. 18. - P. 3905-3927.

50. Einsiedel, J. Phenyloxazoles and Phenylthiazoles as Benzamide Bioisosteres: Synthesis and Dopamine Receptor Binding Profiles / J. Einsiedel, C. Thomas, H. Hubner et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - V. 10. - I. 17. - P. 2041-2044.

51. Streeter, D.G. Mechanism of Action of 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide (Virazole), a New Broad-Spectrum Antiviral Agent / D.G. Streeter, J.T. Witkowski, G.P. Khare at al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1973. -V. 70. - I. 4. - P. 1174-1178.

52. LaPointe, S.M. Striving to Understand the Properties of Universal Nucleobases: A Computational Study of Azole Carboxamides / S.M. LaPointe and S.D. Wetmore // The Journal of Physical Chemistry A. - 2003. - V. 107. - I. 39. - P. 7900-7910.

53. Preobrazhenskaya, M.N. The Synthesis and Reactions of Pyrrole, Pyrazole, Triazole, Indole, Indazole, and Benzotriazole Nucleosides and Nucleotides. In Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, 1 edition / New York: Springer US, 1994. - P. 1-105.

54. Prutkov, A.N. Chemical Ribosylation of 5-Substituted 1,2,4-Triazole-3-carboxylates / A.N. Prutkov, M.V. Chudinov, A.M. Matveev et al. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2019. - V. 38. - I. 8. - P. 550-566.

55. Witkowski1974: J.T. Witkowski, R.K. Robins. 1,2,4-Triazole Nucleosides // Патент US 3798209, выдан 19.03.1974.

56. R.K. Robins, J.T. Witkowski. 5-Substituted 1,2,4-Triazole-3-Carboxamido Nucleosides and Analogs Thereof // Патент US 3897415, выдан 29.07.1975.

57. Naik, S.R. A novel route to 3(5)-Fluoro-1,2,4-Triazoles and 8-Fluoropurines by Displacement of the Nitro Group / S.R. Naik, J.T. Witkowski, R.K. Robins // The Journal of Organic Chemistry. - 1973. - V. 88. - № 25. - P. 4353-4354.

58. M. Frigerio. Process for the Preparation of L-Ribavirin // Патент EP 1414836(A2), выдан 05.06.2004.

59. A. Banfi, B. Dall'Oro, M. Frigerio, A. Mancini. Process for the Preparation of L-ribavirin // Патент US 7285660, выдан 23.10.2007.

60. Y. Li, C. Tan. Chemical Synthesis Method of Ribavirin Condensation Compound // Патент CN 101397316(A), выдан 01.04.2009.

61. Yehia, H. Substrate Spectra of Nucleoside Phosphorylases and Their Potential in the Production of Pharmaceutically Active Compounds / H. Yehia, S. Kamel, K. Paulick et al. // Current Pharmaceutical Design. - 2017. - V. 23. - I. 45. - P. 6913-6935.

62. Фатеев, И.В. Биотехнологический способ синтеза новых аналогов рибавирина / ИВ. Фатеев, И.Д. Константинова, В.И. Швец // Вестник МИТХТ. - 2008. - Т. 3. -№ 4. - С. 56-60.

63. Shirae, H. Enzymatic Production of Ribavirin / H. Shirae, K. Yokozeki, K. Kubota // Agricultural and Biological Chemistry. - 1988. - V. 52. - P. 295-296.

64. Константинова, И.Д. Биотехнологический способ получения рибавирина. Действие рибавирина и некоторых его комбинаций на репродукцию вируса осповакцины (Vaccinia virus) / И.Д. Константинова, Н.А. Леонтьева, Г.А. Галегов и др. // Биоорганическая Химия. - 2004. - № 30. - C. 613-620.

65. Sidwell, R.W. Broad-spectrum Antiviral Activity of Virazole: 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-Triazole-3-Carboxamide / R.W. Sidwell, J.H. Huffman, G.P. Khare et al. // Science. - 1972. - V. 177. - P. 705-706.

66. Vignuzzi, M. Ribavirin and Lethal Mutagenesis of Poliovirus: Molecular Mechanisms Resistance and Biological Implications / M. Vignuzzi, J.K. Stone, R. Andino // Virus Research. - 2005. - V. 107. - P. 173-181.

67. Graci, J.D., Mechanisms of Action of Ribavirin Against Distinct Viruses / J.D. Graci, C.E. Cameron // Reviews in Medical Virology. - 2006. - V.16. - P. 37-48.

68. Crance, J.M. Interferon, Ribavirin, 6-Azauridine and Glycyrrhizin: Antiviral Compounds Active Against Pathogenic Flaviviruses / J.M. Crance, N. Scaramozzino, A. Jouan et al. // Antiviral Research. - 2003. - V. 58. - P. 73-79.

69. Monath, T.P. Treatment of yellow fever // Antiviral Research. - 2008. -V. 78. - P. 116-124.

70. Julander, J. Comparison of the Inhibitory Effects of Ribavirin and Interferon-alfacon-1 on a Yellow Fever Virus Infection in Syrian Golden Hamsters / J. Julander, K. Shafer, J. Morrey et al. // Antiviral Research. - 2006. - V. 70. - P. A82-A83.

71. Andrei, G. Molecular Approaches for the Treatment of Hemorrhagic Fever Virus Infections / G. Andrei,E. de Clercq // Antiviral Research. - 1993. - V. 22. - P. 45-75.

72. Huggins, J.W. Prospects for Treatment of Viral Hemorrhagic Fevers with Ribavirin, a Broad-Spectrum Antiviral Drug // Reviews of Infectious Diseases. - 1989. -V. 11. - I. 4. - P. 750-761.

73. Burt, F.J. Chikungunya: A re-Emerging Virus / F.J. Burt, M.S. Rolph, N.E. Rulli et al. // Lancet. - 2012. - V. 379. - P. 662-671.

74. Briolant, S. In vitro Inhibition of Chikungunya and Semliki Forest Viruses Replication by Antiviral Compounds: Synergistic Effect of Interferon-alpha and Ribavirin Combination / S. Briolant, D. Garin, N. Scaramozzino et al. // Antiviral Research. - 2004. -V. 61. - P. 111-117.

75. Airaksinen, A. Curing of Foot-and-Mouth Disease Virusfrom Persistently Infected Cells by Ribavirin Involves Enhanced Mutagenesis / A. Airaksinen, N. Pariente, L. Menendez-Arias et al. // Virology. - 2003. - V. 311. - P. 339-349.

76. Crotty, S. The Broad-Spectrumantiviral Ribonucleoside Ribavirin is an RNA Virus Mutagen / S. Crotty, D. Maag, J. Arnold et al. // Nature Medicine. - 2000. -V. 6. - P. 1375-1379.

77. Wray, S.K. Mode of Action of Ribavirin: Effect of Nucleotide Pool Alterations on Influenza Virus Ribonucleoprotein Synthesis / K.S. Wray, B.E. Gilbert, M.W. Noall et al. // Antiviral Research. - 1985. - V. 5. - P. 29-37.

78. Stein, D.S. Oral Ribavirin Treatment of Influenza A and B / D.S. Stein, C.M. Creticos, G.G. Jackson et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1987. -V. 31. - P. 1285-1287.

79. Knight, V. Ribavirin Small-Particle Aerosol Treatment of Influenza / V. Knight,

H.W. McClung, S.Z. Wilson et al. // Lancet. - 1981. - V. 2. - P. 945-949.

80. Bronze, M.S. Therapeutic Options for Diseases due to Potential Viral Agents of Bioterrorism / M.S. Bronze, R.A. Greenfield // Current Opinion in Investigational Drugs. - 2003. - V. 4. - I. 2. - P. 172-178.

81. Khan, S.H. New Opportunities for Field Research on the Pathogenesis and Treatment of Lassa Fever / S.H. Khan, A. Goba, M. Chu et al. // Antiviral Research. - 2008. -V. 78. - P. 103-115.

82. McCormick, J.B. Lassa Fever. Effective Therapy with Ribavirin / J.B. McCormick,

I.J. King, P.A. Webb et al. // The New England Journal of Medicine. - 1986. -V. 314. - I. 1. - P. 20-26.

83. Hoofnagle, J.H. Prolonged Therapy of Chronic Hepatitis C with Ribavirin / J.H. Hoofnagle, D. Lau, H. Conjeevaram et al. // Journal of Viral Hepatitis. - 1996. -V. 3. - P. 247-252.

84. Di Bisceglie, A.M. Ribavirin as Therapy for Chronic Hepatitis C. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial / A.M. Di Bisceglie, H.S. Conjeevaram, M.W. Fried et al. // Annals of Internal Medicine. - 1995. - V. 123. - P. 897-903.

85. Pawlotsky, J.M. Mechanisms of Antiviral Treatment Efficacy and Failure in Chronic Hepatitis C // Antiviral Research. - 2003. - V. 59. - P. 1-11.

86. Cummings, K.J. Interferon and Ribavirin vs. Interferon Alone in the re-Treatment of Chronic Hepatitis C Previously non-Responsive to Interferon: A meta-Analysis of Randomized Trials / K.J. Cummings, S M. Lee, E.S. West et al. // JAMA. - 2001. - V. 285. - P. 193-199.

87. Picardi, A. The Role of Ribavirin in the Combination Therapy of Hepatitis C Virus Infection / A. Picardi, U.V. Gentilucci, E.M. Zardi et al. // Current Pharmaceutical Design. -2004. - V. 10. - P. 2081-2092.

88. Cooper, A.C. Management and Prevention Strategies for Respiratory Syncytial Virus (RSV) Bronchiolitis in Infants and Young Children: a Review of Evidence-Based Practice Interventions / A.C. Cooper, N.C. Banasiak, P.J. Allen // Journal of Pediatric Nursing. - 2003. -V. 29. - I. 6. - P. 452-456.

89. Mejias, A. New Options in the Treatment of Respiratory Syncytial Virus Disease / A. Mejias, O. Ramilo // Journal of Infection. - 2015. - V. 71. - S. 1. - P. S80-S87.

90. Ventre, K. Ribavirin for Respiratory Syncytial Virus Infection of the Lower Respiratory Tract in Infants and Young Children / K. Ventre, A.G. Randolph // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2007. - V. 1. - CD000181.

91. Lavanchy, D. Evolving Epidemiology of Hepatitis C Virus // Clinical Microbiology and Infection. - 2011. - V. 17. - P. 107-115.

92. Alter, H.J. HCV Natural History: the Retrospective and Prospective in Perspective // Journal of Hepatology. - 2005. - V. 43. - P. 550-552.

93. Reichard, O. Ribavirin Treatment for Chronic Hepatitis C / O. Reichard, J. Andersson, R. Schvarcz et al. // Lancet. - 1991. - V. 337. - P. 1058-1061.

94. Reichard, O. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Interferon-a-2b with and without Ribavirin for Chronic Hepatitis C / O. Reichard, G. Norkrans, A. Fryden et al. // Lancet. - 1998. - V. 351. - P. 83-87.

95. Poynard, T. Randomized Trial of Interferon-a-2b Plus Ribavirin for 48 Weeks or for 24 Weeks Versus Interferon-a-2b Plus Placebo for 48 Weeks for Treatment of Chronic Infection with Hepatitis C Virus / T. Poynard, P. Marcellin, S. Lee et al. // Lancet. -1998. - V. 352. - P. 1426-1432.

96. McHutchison, J.G. Interferon-alfa-2b Alone or in Combination with Ribavirin as Initial Treatment for Chronic Hepatitis C. / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff et al. // The New England Journal of Medicine. - 1998. - V. 339. - P. 1485-1492.

97. Chemello, L. The Effect of Interferon-alfa and Ribavirin Combination Therapy in Naive Patients with Chronic Hepatitis C / L. Chemello, L. Cavalletto, E. Bernardinello et al. // Journal of Hepatology. - 1995. - V. 23. - S. 2. - P. 8-12.

98. Sánchez-Tapias, J.M. Peginterferon-alfa-2a Plus Ribavirin for 48 Versus 72 Weeks in Patients with Detectable Hepatitis C Virus RNA at Week 4 of Treatment / J.M. Sánchez-Tapias, M. Diago, P. Escartin et al. // Gastroenterology. - 2006. - V. 131. - P. 451-460.

99. Thomas, E. Hepatitis C: Current Options for Nonresponders to Peginterferon and Ribavirin / E. Thomas, M.W. Fried // Current Gastroenterology Reports. - 2008. -V. 10. - P. 53-59.

100. Reddy, K.R. Induction Pegylated Interferon alfa-2a and High Dose Ribavirin do not Increase SVR in Heavy Patients with HCV Genotype 1 and High Viral Loads / K.R. Reddy, M.L. Shiffman, M. Rodriguez-Torres et al. // Gastroenterology. - 2010. -V. 139. - P. 1972-1983.

101. Russmann, S. Ribavirin-Induced Anemia: Mechanisms, Risk Factors and Related Targets for Future Research / S. Russmann, I. Grattagliano, P. Portincasa et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2006. - V. 13. - P. 3351-3357.

102. Baiocchi, L. Plasma/Erythrocyte Ribavirin x100 Ratio as an Indicator of Sustained Virological Response in HCV Genotype 1 Patients with Early Virological Response / L. Baiocchi, F. De Leonardis, M. Delle Monache et al. // Antiviral Therapy. -2010. - V. 15. - P. 633-639.

103. Alavian, S.M. Impact of Erythropoietin on Sustained Virological Response to Peginterferon and Ribavirin Therapy for HCV Infection: a Systematic Review and Meta-Analysis / S.M. Alavian, S.V. Tabatabaei, B. Behnava // Journal of Viral Hepatitis. -2012. - V. 19. - P. 88-93.

104. Gallay, P.A. Cyclophilin Inhibitors: a Novel Class of Promising Host-Targeting anti-HCV Agents // Immunologic Research. - 2012. - V. 52. - P. 200-210.

105. Sarrazin, C. Dynamic Hepatitis C Virus Genotypic and Phenotypic Changes in Patients Treated with the Protease Inhibitor Telaprevir / C. Sarrazin, T.L. Kieffer, D. Bartels et al. // Gastroenterology. - 2007. - V. 132. - P. 1767-1777.

106. King, A.E. Nucleoside Transporters: from Scavengers to Novel Therapeutic Targets / A.E. King, M.A. Ackley, C.E. Cass et al. // Trends in Pharmacological Sciences. -2006. - V. 27. - P. 416-425.

107. Yamamoto, T. Ribavirin Uptake by Cultured Human Choriocarcinoma (BeWo) Cells and Xenopus Laevis Oocytes Expressing Recombinant Plasma Membrane Human Nucleoside Transporters / T. Yamamoto, K. Kuniki, Y. Takekuma et al. // European Journal of Pharmacology. - 2007. - V. 557. - P. 1-8.

108. Feld, J.J. Mechanism of Action of Interferon and Ribavirin in Treatment of Hepatitis C / J.J. Feld and J H. Hoofnagle // NATURE. - 2005. - V. 436. - P. 967-972.

109. Lau, J. Mechanism of Action of Ribavirin in the Combination Treatment of Chronic HCV Infection / J. Lau, R.C. Tam, Y. Liang et al. // Hepatology. - 2002. -V. 35. - I. 5. - P. 1002-1009.

110. Herrmann, E. Effect of Ribavirin on Hepatitis C Viral Kinetics in Patients Treated with Pegylated Interferon / E. Herrmann, J.-H. Lee, G. Marison et al. // Hepatology. - 2003. -V. 37. - P. 1351-1358.

111. Tam, R.C. Ribavirin Polarizes Human T-Cell Responses Towards a Type 1 Cytokine Profile / R.C. Tam, B. Pai, J. Bard et al. // Journal of Hepatology. - 1999. -V. 30. - P. 376-382.

112. Langhans, B. Ribavirin Exerts Differential Effects on Functions of Cd4+ Th1, Th2, and Regulatory T Cell Clones in Hepatitis C / B. Langhans, H.D. Nischalke, S. Arndt et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7. - I. 7. - P. e42094.

113. Edell, D. Reduced Longterm Respiratory Morbidity after Treatment of Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis with Ribavirin in Previously Healthy Infants: a Preliminary Report / D. Edell, E. Brice, K. Hale et al. // Pediatric Pulmonology. - 1998. - V. 25. - P. 154-158.

114. Ning, Q. Ribavirin Inhibits Viral-Induced Macrophage Production of Tumor Necrosis Factor, Interleukin-1, Procoagulant Activity Fgl2 Prothrombinase and Preserves Th1 Cytokine Production but Inhibits Th2 Cytokine Response / Q. Ning, D. Brown, J. Parodo et al. // The Journal of Immunology. - 1998. - V. 160. - P. 3487-3493.

115. Te, H.S.. Mechanism of Action of Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C / H.S. Te, G. Randall and D.M. Jensen // Gastroenterology & Hepatology of CNY. - 2007. -V. 3. - I. 3. - P. 218-225.

116. Shu, Q.N. Inosine Monophosphate Dehydrogenase (IMPDH) as a Target in Drug Discovery / Q.N. Shu, V. Nair // Medicinal Research Reviews. - 2008. - V. 28. - P. 219-232.

117. Thomas, E. The Application and Mechanism of Action of Ribavirin in Therapy of Hepatitis C / E. Thomas, M.G. Ghany, T.J. Liang // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. -2012. - V.23. - I.1. - P. 1-12.

118. Hitomi, Y. Inosine Triphosphate Protects Against Ribavirin-Induced Adenosine Triphosphate Loss by Adenylosuccinate Synthase Function / Y. Hitomi, E.T. Cirulli, J. Fellay et al. // Gastroenterology. - 2011. - V. 140. - P. 1314-1321.

119. Fellay, J. ITPA Gene Variants Protect Against Anaemia in Patients Treated for Chronic Hepatitis C / J. Fellay, A.J. Thompson, D.L. Ge et al. // Nature. - 2010. -V. 464. - P. 405-408.

120. Leyssen, P. The Predominant Mechanism by Which Ribavirin Exerts its Antiviral Activity in vitro Against Flaviviruses and Paramyxoviruses is Mediated by Inhibition of IMP Dehydrogenase/ P. Leyssen, J. Balzarini, E. De Clercq et al. // Journal of Virology. -

2005. - V. 79. - P. 1943-1947.

121. Mori, K. Mechanism of Action of Ribavirin in a Novel Hepatitis C Virus Replication Cell System / K. Mori, M. Ikeda, Y. Ariumi // Virus Research. - 2011. -V. 157. - P. 61-70.

122. Kato, N. Efficient Replication Systems for Hepatitis C Virus Using a New Human Hepatoma Cell Line / N. Kato, K. Mori, K. Abe et al. // Virus Research. - 2009. -V. 146. - P. 41-50.

123. Leyssen, P. The Anti-Yellow Fever Virusactivity of Ribavirin is Independent of Error- Prone Replication / P. Leyssen, E. De Clercq and J. Neyts // Molecular Pharmacology. -

2006. - V. 69. - P. 1461-1467.

124. Brok, J. Ribavirin Monotherapy for Chronic Hepatitis C. / J. Brok, L.L. Gluud, C. Gluud // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2009. - V.4. - P. CD005527.

125. Paeshuyse, J. Ribavirin for the Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection: a Review of the Proposed Mechanisms of Action / J. Paeshuyse, K. Dallmeier and J. Neyts // Current Opinion in Virology. - 2011. - V. 1. - P. 590-598.

126. Dixit, N.M. The Metabolism, Pharmacokinetics and Mechanisms of Antiviral Activity of Ribavirin Against Hepatitis C Virus / N.M. Dixit and A.S. Perelson // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2006. - V. 63. - I. 7-8. - P. 832-842.

127. Rankin Jr, J.T. Studies on the Mechanism of the Antiviral Activity of Ribavirin Against Reovirus / J.T. Rankin Jr., S.B. Eppes, J.B. Antczak et al. // Virology. - 1989. -V. 168. - P. 147-158.

128. Abenavoli, L. The Optimal Dose of Ribavirin for Chronic Hepatitis C: From Literature Evidence to Clinical Practice / L. Abenavoli, M. Mazza, P.L. Almasio // Hepatitis Monthly. - 2011. - V. 11. - I. 4. - P. 240-246.

129. Eriksson, B. Inhibition of Influenza Virus Ribonucleic Acid Polymerase by Ribavirin Triphosphate / B. Eriksson, E. Helgstrand, N.G. Johansson et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1977. - V. 11. - P. 946-951.

130. Chung, R.T. Mechanisms of Action of Interferon and Ribavirin in Chronic Hepatitis C: Summary of a Workshop / R.T. Chung, M. Jr Gale, S.J. Polyak et al. // Hepatology. - 2008. - V. 47. - P. 306-320.

131. Domingo, E. The 30th Anniversary of Quasispecies Meeting on Quasispecies: Past, Present and Future / E. Domingo,S. Wain-Hobson // EMBO reports. - 2009. -V. 10. - P.444-448.

132. Manrubia, S.C. Pathways to Extinction: Beyond the Error Threshold / S.C. Manrubia, E. Domingo, E. Lazaro // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2010. - V. 365. -P. 1943-1952.

133. Pradat, P. Ribavirin at the Era of Novel Direct Antiviral Agents for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection: Relevance of Pharmacological Monitoring / P. Pradat, V. Virlogeux, M C. Gagnieu et al. // Advances in Hepatology. - 2014. - Article ID 493087.

134. Testoni, B. Mechanism of Action of Ribavirin in anti-HCV Regimens: New Insights for an Age-Old Question? / B. Testoni, M. Levrero, D. Durantel // Gut. -2014. - V. 63. - P. 3-4.

135. Helbig, K.J. Analysis of ISG Expression in Chronic Hepatitis C Identifies Viperin as a Potential Antiviral Effector / K.J. Helbig, D.T. Lau, L. Semendric et al. // Hepatology. -2005. - V. 42. - I. 3. - P. 702-10.

136. Petersen, T. Interferon Stimulated Gene Expression in HIV/HCV Coinfected Patients Treated with Nitazoxanide/Peginterferon-Alfa-2a and Ribavirin / T. Petersen, Y.-J. Lee, A. Osinusi et al. // AIDS Research and Human Retroviruses. - 2016. -V. 32. - I. 7. - P. 660-667.

137. Thomas, E. Ribavirin Potentiates Interferon Action by Augmenting Interferon-Stimulated Gene Induction in Hepatitis C Virus Cell Culture Models / E. Thomas, J.J. Feld, Q. Li et al. // Hepatology. - 2011. - V. 53. - I.1. - P. 32-41.

138. Martin, P. Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C / P. Martin and D M Jensen // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - V. 23. - P. 844-855.

139. Anantharamu, T. A Review of the Current anti-HCV Therapy: Are We Finally Ready for Interferon-a Free Regimens / T. Anantharamu, S. Sharma, A.K. Sharma et al. // International Journal of Nutrition, Pharmacology, Neurological Diseases. - 2014. -V. 4. - I. 5. - P. 6-11.

140. Daniel, P. Molecular Architecture of 4E-BP Translational Inhibitors Bound to eIF4E / P. Daniel, R. CatiaIgreja, L. Weber et al. //Molecular Cell. - 2015. -V. 57. - I. 6. - P. 1074-1087.

141. Pelletier, J. Targeting the eIF4E Translation Initiation Complex: a Critical Nexus for Cancer Development / J. Pelletier, J. Graff, D. Ruggero et al. // Cancer Research. - 2015. -V. 75. - I. 2. - P. 250-263.

142. Kentsis, A. Ribavirin Suppresses eIF4E-Mediated Oncogenic Transformation by Physical Mimicry of the 7-Methylguanosine mRNA cap / A. Kentsis, J. Topisirovic, B. Culjkovic et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. -V. 101. - I. 52. - P. 18105-18110.

143. Dai, D. Inhibition of mTOR/eIF4E by anti-Viral Drug Ribavirin Effectively Enhances the Effects of Paclitaxel in Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma / D. Dai, H. Chen, J. Tang et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. -V. 482. - I. 4. - P. 1259-1264.

144. Osborne, M.J. The Eukaryotic Translation Initiation Factor eIF4E in the Nucleus: Taking the Road Less Traveled / M.J. Osborne and K.L.B. Borden // Immunological Reviews. -2015. - V. 263. - I. 1. - P. 210-223.

145. Li, Z. Synthesis of Triazole Nucleoside Derivatives / Z. Li, S. Chen, N. Jiang et al. // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. - 2003. - V. 22. - I. 4. - P. 419-435.

146. Gallois-Montbrun, S. Structural Analysis of the Activation of Ribavirin Analogs by NDP Kinase: Comparison with Other Ribavirin Targets / S. Gallois-Montbrun, Y. Chen, H. Dutartre et al. // Molecular Pharmacology. - 2003. - V. 63. - I. 3. - P. 538-546.

147. Benci, K. Novel 1,2,4-Triazole and Purine Acyclic Cyclopropane Nucleoside Analogues: Synthesis, Antiviral and Cytostatic Activity Evaluations / K. Benci, T. Suhina, L. Mandic et al. // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2011. - V. 21. - I. 6. - P. 221-230.

148. Kuang R. Enantioselective syntheses of carbocyclic ribavirin and its analogs: linear versus convergent approaches / R. Kuang, A.K. Ganguly, T.M. Chan et al. // Tetrahedron Letters. - 2000. - V. 41. - P. 9575-9579.

149. F. Hoffmann, A.G. La Roche. Antiviral Nucleoside Derivatives // Патент W02004/052905(A2), выдан 24.06.2004.

150. Лобзин, Ю.В. Новые возможности диагностики и перспективы лечения поражений печени у детей / Ю.В. Лобзин, Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина и др. // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2. - В. 2. - С. 6-13.

151. Tam, R.C. The Ribavirin Analog ICN 17261 Demonstrates Reduced Toxicity and Antiviral Effects with Retention of both Immunomodulatory Activity and Reduction of

122

Hepatitis-Induced Serum Alanine Aminotransferase Levels / R.C. Tam, K. Ramassamy, J. Bard et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. - V. 44. - I. 5. - P. 1276-1283.

152. Lin, C.-C. Development of Levovirin as a Second Generation Ribavirin for the Treatment of Chronic Hepatitis C / C.-C. Lin, R. Tam, R. Orr et al. // Gastroenterology. -2001. - V. 120. - I. 5. - P. A569.

153. Qnrishi, N. Effect of Haart on Liver Related Mortality in HIV/HCV Coinfected Patients / N. Qnrishi, C. Kreuzberg, E. Voigt et al. // Hepatolooy. - 2001. - V. 34. -I. 4. - Pt. 2. - P. 429A.

154. Pockros, P. Combination of Levovirin and Pegylated Interferon-alfa-2a Fails to Generate an Induction Response Comparable to Ribavirin and Pegylated Interferon-alfa-2a in Patients with Cronic Hepatitis C [abstract] / P. Pockros, M. Pessoa, M. Diago et al. // Antiviral Therapy. - 2004. - V. 9. - I. 17. - P. A32.

155. Li, F. Transport of Levovirin Prodrugs in the Human Intestinal Caco-2 Cell Line / F. Li, L. Hong, C.-I. Mauet al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - V. 95. -I. 6. - P. 1318-1325.

156. Muller, J. Metal Ion Coordination to Azole Nucleosides / J. Muller, D. Behme, P. Lax et al. // Chemistry - A European Journal. - 2005. - V. 11. - I. 21. - P. 6246 - 6253.

157. Duriand, R.H. Azole Substituted Oligonucleotides Promote Antiparallel Triplex Formation at non-Homopurine Duplex Targets / R.H. Duriand, T.S. Rao, V. Bodepudi et al. // Nucleic Acids Research. - 1995. - V. 23. - I. 4. - P. 647-653.

158. Solarte, C. Synthesis of C-Ribosyl-1,2,3-triazolyl Carboxamides / C. Solarte, M.D. Santos, S. Gonzalez et al. // Synthesis. - 2017. - V. 49. - I. 09. - P. 1993-2002.

159. Anindita, P.D. Ribavirin-Related Compounds Exert in vitro Inhibitory Effects toward Rabies Virus / P.D. Anindita, M.S.K. Okada // Antiviral Research. - 2018. -V. 154. - P. 1-9.

160. Manfredini, S. Design, Synthesis and Antiproliferative Activity of Methyl 4-Iodo-1-ß-D-ribofuranosylpyrazole-3-carboxylate and Related Compounds / S. Manfredini, R. Bazzamm, P.G. Baraldi // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1996. - V. 6. - I. 11. - P. 1279-1284.

161. Ulrich, S.M. Towards the Engineering of an Orthogonal Protein Kinase/Nucleotide Triphosphate Pair / S.M. Ulrich, O. Buzko, K.S. Kevan et al. // Tetrahedron. - 2000. -V. 56. - I. 48. - P. 9495-9502.

162. Ellermann, M. Molecular Recognition at the Active Site of Catechol-O-methyltransferase (COMT): Adenine Replacements in Bisubstrate Inhibitors / M. Ellermann,

R. Paulini, R. Jakob-Roetne et al. // Chemistry - A European Journal. - 2011. - V. 17. -I. 23. - P. 6369-6381.

163. Rauter, A.P. Bioactive Pseudo-C-nucleosides Containing Thiazole, Thiazolidinone, and Tetrazole Rings / A.P. Rauter, M. Padilha, J.A. Figueiredo et al. // Journal of Carbohydrate Chemistry. - 2005. - V.24. - I. 3. - P. 275-296.

164. Franchetti, P. New Facile Synthesis and Antiviral Activity of Oxazofurin / P. Franchetti, L. Messini, L. Cappellacci et al. // Nucleosides & Nucleotides. - 1993. - V. 12. -I. 3-4. - P. 359-368.

165. Franchetti, P. Synthesis and Antitumor Activity of 2-ß-D-Ribofuranosyloxazole-4-carboxamide(Oxazofurin) / P. Franchetti, G. Cristalli, M. Grifantini et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1990. - V. 33. - I. 10. - P. 2849-2852.

166. Poonian, M.S. A Total Synthesis of C-Nucleoside Analogue of Virazole / M.S. Poonian, E.F. Nowoswiat // The Journal of Organic Chemistry. - 1977. - V. 42. -I. 6. - P. 1109-1110.

167. Shen, G.Y., Synthetic Studies on the Isomeric N-Methyl Derivatives of C-Ribavirin/ G.Y. Shen, R.K. Robins and G.R. Revankar // Nucleosides & Nucleotides. - 1991. -V. 10. - I. 8. - P. 1707-1717.

168. Mizuno, K. Studies on Bredinin. I. Isolation, Characterization and Biological Properties / K. Mizuno, M. Tsujino, M. Takada et al. // The Journal of Antibiotics. - 1974. -V. 27. - I. 10. - P. 775-782.

169. Kamata, K. Immunosuppressive Effect of Bredinin on Cell-Mediated and Humoral Immune Reactions in Experimental Animals / K. Kamata, M. Okubo, E. Ishigamori et al. // Transplantation. - 1983. - V. 35. - I. 2. - P. 144-149.

170. Ichikawa, Y. The Immunosuppressive Mode of Action of Mizoribine / Y. Ichikawa, H. Ihara, and S. Takahara // Transplantation. - 1984. - V. 38. - I. 3. - P. 262-267.

171. Ishikawa, H. Mizoribine and Mycophenolate Mofetil // Current Medicinal Chemistry. - 1999. - V. 6. - I. 7. - P. 575-597.

172. Kusumi, T. Dual Inhibitory Effect of Bredinin / T. Kusumi, M. Tsuda, T. Katsunuma et al. // Cell Biochemistry and Function. - 1989. - V. 7. - I. 3. - P. 201-204.

173. Gish, R. Treating HCV with Ribavirin Analogues and Ribavirin-Like Molecules // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2006. - V. 57. - P. 8-13.

174. Sakaguchi, K. Mode of Action of Bredinin with Guanylic Acid on L5178Y Mouse Leukemia Cells // K. Sakaguchi, M. Tsujino, M. Hayashi et al. // The Journal of Antibiotics. -1976. - V. 29. - I. 12. - P. 1320-1327.

175. Minakawa, N. Nucleosides and Nucleotides. 96. Synthesis and Antitumor Activity of 5-Ethynyl-l-ß-D-Ribofuranosylimidazole-4-Carboxamide (EICAR) and Its Derivatives / N. Minakawa, T. Takeda, T. Sasaki et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. -V. 34. - I. 2. - P. 778-786.

176. Balzarini, J. Potentiating Effect of Ribavirin on the Antiretrovirus Activity of 3'-Azido-2,6-Diaminopurine-2',3'-Dideoxyriboside in vitro and in vivo / J. Balzarini, P. Herdewijn and E. De Clercq // Antiviral Research. - 1989. - V. 11. - P. 161-172.

177. Chung, D.-H. Synthesis of 1-ß-D-Ribofuranosyl-3-Ethynyl-[1,2,4]Triazole and its in vitro and in vivo Efficacy Against Hantavirus / D.-H. Chung, S.C. Kumarapperuma, Y. Suna et al. // Antiviral Research. - 2008. - V. 79. - P. 19-27.

178. McDowell, M. A Novel Nucleoside Analog, 1-ß-D-Ribofuranosyl-3-Ethynyl-[1,2,4]Triazole (ETAR), Exhibits Efficacy Against a Broad Range of Flaviviruses in vitro / M. McDowell, S.R. Gonzales, S.C. Kumarapperuma et al. // Antiviral Research. - 2010. -V. 87. - I. 1. - P. 78-80.

179. Ramasamy, K. Synthesis of Certain Peptide Derivatives of Ribavirin and Tiazofurin / K. Ramasamy, G.D. Kini, R.K. Robins et al. // Nucleosides & Nucleotides. -1987. - V. 6. - P. 901-911.

180. Witkowski, J.T. Design, Synthesis, and Broad Spectrum Antiviral Activity of 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and Related Nucleosides / J.T. Witkowski, R.K. Robins, R. W. Sidwell et al. // Journal of Medicinal Chemistry. -1972. - V.15. - P. 1150-1154.

181. Witkowski, J.T. Synthesis and Antiviral Activity of 1,2,4-Triazole-3-thiocarboxamide and 1,2,4-Triazole-3-carboxamidine Ribonucleosides / J.T. Witkowski, R.K. Robins, G.P. Khare et al. // Journal of Medical Chemistry. - 1973. - V. 16. - P. 935-937.

182. Xia, Y. Triazole Nucleoside Derivatives Bearing Aryl Functionalities on the Nucleobases Show Antiviral and Anticancer Activity / Y. Xia, F. Qu and L. Peng // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 10. - P. 806-821.

183. Liu W.Y. Synthesis of Novel Ribavirin Hydrazone Derivatives and anti-Proliferative Activity Against A549 Lung Cancer Cells / W.Y. Liu, H.-Y. Li, B.-X. Zhao et al. // Carbohydrate Research. - 2009. - V. 344. - P. 1270-1275.

184. Gabrielsen, B. Synthesis and Antiviral Evaluation of N-Carboxamidine-Substituted Analogs of 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamidine Hydrochloride / B. Gabrielsen, M. J. Phelan, L. Barthel-Rosa et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1992. -V. 35. - P. 3231-3238.

185. Kini, G.D. Synthesis, Structure, and Antiparasitic Activity of Sulfamoyl Derivatives of Ribavirin / G.D. Kini, E.M. Henry, R.K. Robins et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1990. - V. 33. - I. 1. - P. 44-48.

186. Kumarapperuma, S.C. Structural Effects on the Phosphorylation of 3-Substituted 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazoles by Human Adenosine Kinase / S.C. Kumarapperuma, Y. Sun, M. Jeselnik et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2007. - V. 17. - P. 3203-3207.

187. J.B. Arterburn, C.B. Jonsson, W.B. Parker. Azole nucleosides and use as inhibitors of rna and dna varial polymerases // Патент W02008/067002(A2), выдан 05.06.2008.

188. Murakami, T. Efficient Synthesis of 3-Formyl-1,2,4-Triazole Nucleoside Using Diethoxyacetonitrile as a Synthon / T. Murakami, M. Otsuka, S. Xobayashi et al. // Heterocycles. - 1981. - V. 15. - I. 1. - P. 301-304.

189. Hanna, N.B. Synthesis and Single-Crystal X-ray Diffraction Studies of 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-Triazole-3-Sulfonamide and Certain Related Nucleosides / N.B. Hanna, S.D. Dimitrijevich, S.B. Larson et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. -1988. - V. 25. - P. 1857-1868.

190. Witkowski, J.T. Chemical Synthesis of the 1,2,4-Triazole Nucleosides Related to Uridine, 2'-Deoxyuridine, Thymidine, and Cytidine / J.T. Witkowski, R.K. Robins // The Journal of Organic Chemistry. - 1970. - V. 35. - P. 2635-2641.

191. Wu, J.Z. Phosphorylation of Ribavirin and Viramidine by Adenosine Kinase and Cytosolic 5'-Nucleotidase II: Implications for Ribavirin Metabolism in Erythrocytes / J.Z. Wu, G. Larson, H. Walker et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. -V. 49. - I. 6. - P. 2164-2171.

192. Lin, C.-C. Viramidine, a Prodrug of Ribavirin, Shows Better Liver-Targeting Properties and Safety Profiles than Ribavirin in Animals / C.-C. Lin, L.T. Yeh, D. Vitarella et al. // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 2003. - V. 14. - I. 3. - P. 145-152.

193. Lin, C.-C. Pharmacokinetics and Safety of Viramidine, a Prodrug of Ribavirin in Healthy Volunteers / C.-C. Lin, L. Philips, C Xu et al. // The Journal of Clinical Pharmacology. -2004. - V. 44. - I. 3. - P. 265-275.

194. Gish, R.G. Virological Response and Safety Outcomes in Therapy-Naive Patients Treated for Chronic Hepatitis C with Taribavirin or Ribavirin in Combination with Pegylated Interferon-alfa-2a: a Randomized Phase 2 Study / R.G. Gish, S. Arora, R.K. Rajender et al. // Journal of Hepatology. - 2007. - V. 47. - I. 1. - P. 51-59.

195. Shields, W. Ribavirin Analogs / W.W. Shields and P.J. Pockros // Clinical Liver Disease. - 2009. - V. 13. - I. 3. - P. 419-427.

196. Marcellin, P. The Safety and Efficacy of Taribavirin Plus Pegylated Interferon-a-2a Versus Ribavirin Plus Pegylated Interferon-alfa-2a in Therapy-Naive Patients Infected with Hepatitis C Virus: Phase 3 Results [abstract] / P. Marcellin, Y. Lurie, M. Rodriguez-Torres et al. // Journal of Hepatology. - 2007. - V. 46. - P. 7A.

197. Pockros, P.J. Taribavirin Exposure Analysis from a Previous Phase 3 Trial Correlates with Phase 2B Weight-Based Dosing Interim Results [abstract] / P.J. Pockros, I.M. Jacobson, B.R. Bacon et al. // Hepatology. - 2008. - V. 48. - S. l. - P. 1138A.

198. Lawitz, E. Treatment Week 24 Results of Weight-Based Taribavirin Versus Weight-Based Ribavirin both with Peginterferon-alfa-2b in Naive Chronic Hepatitis C, Genotype 1 Patients [abstract] / E. Lawitz, A. Muir, F. Poordad et al. // Hepatology. - 2008. -V. 48. - S. l. - P. 433A.

199. Чипен, Г.И. Новый способ получения 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты / Г.И. Чипен, В.Я. Гринштейн // Химия гетероциклических соединений. - 1965. - Т.1. -C. 624-626.

200. Y. Gu, Y. He, N. Yin, D. Alexander, J. Cross, C. Metcalf, R. Busch. 1,3,4-Oxadiazole and 1,3,4-Thiadiazole beta-Lactamase Inhibitors // Патент W02013/149121(A1), выдан 03.10.2013