Подходы к синтезу биологически активных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Алексеева Лилия Николаевна

• Алексеева Лилия Николаевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеева Лилия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Методы синтеза некоторых 1,2,4-триазолиллалкановых кислот и их солей

1.2 Методы синтеза эфиров 1,2,4-триазолилалкановых кислот

1.3 Методы синтеза амидов 1,2,4-триазолилалкановых кислот

1.4 Биологическая активность 1,2,4-триазолилалкановых кислот и их производных

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез 2,5-дизамещённых-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов

2.2 Реакции 2,5-дизамещённых-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с гетероарилгидразинами и гетероарилбисгидразинами

2.2.1 Реакции 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с 2-гидразинил-1,3-бензотиазолом

2.2.2 Реакции 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с гетероарилгидразинами и гетероарилбисгидразинами

2.2.3 Реакции 5-фенил-1,3-оксазин-6-онов с гетероарилгидразинами и

гетероарилбисгидразинами

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ 2-(1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ- 1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ИЛ)АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

3.1 Компьютерное прогнозирование биологической активности синтезированных соединений

3.2 Острая токсичность производных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот

3.3 Анальгезирующая активность 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот

3.4 Противовоспалительная активность 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил) бис(3-фенил-1Я-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановых кислот

3.5 Противовирусная активность 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-

5-ил)алкановых кислот

ГЛАВА 4. МЕТОДЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ 2,2'-[(6-МЕТИЛПИРИМИДИН-

2.4-ДИИЛ)БИС(3-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-

1.5-ДИИЛ)]ДИПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ 13а

4.1 Разработка стандартного образца 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил) бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой

кислоты 13а

4.2 Установление подлинности субстанции 2,2'-[(6-метилпиримидин-

2.4-диил)бис(3 -(4 -нитрофенил)-1 Н-1,2,4-триазол-1,5 - диил)]дипропановой кислоты 13а

4.3 Разработка методов доказaтельства чистоты (отсутствия примесей) субстанции 2,2'-[(6 -метилпиримидин-2,4 - диил)бис(3 -(4 -нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты 13а

4.4 Разработка методики количественного определения субстанции 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-

1.5-диил)]дипропановой кислоты 13а

4.5 Проект нормативной документации 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис (3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой

кислоты 13а

ГЛАВА 5. ЭКСПEРИМEНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ШИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСТОВИЙ 0Б0ЗНАЧEНИЙ

ШИСОК ЛИТEРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подходы к синтезу биологически активных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Исследовaние 1,2,4-триазолов и их производных занимает вaжное место в химии гетероциклических соединений. Дaнные вещества обладают широким спектром биологической активности: противоопухолевой, противосудорожной, антимикотической, противовоспалительной и анальгетической, оказывают успокаивающее действие.

Особый интерес cреди производных 1,2,4-триазола представляют 1,2,4-триазолилалкановые кислоты, обладающие широким спектром противовирусной активности, амиды и эфиры этих кислот запатентованы в качестве гербицидов и фунгицидов.

В ряде работ было пoказaно, что производные 3,4-дизамещенных 1,2,4-триазолил-5-тиоуксусных кислот обладают противовоспалительным и противоишемическим действием.

Несмотря на кажущееся многообразие, представленных в литерaтуре производных 1,2,4-триазола, в ней отсутствуют сведения о отрезе и биологической активности 2-(1,3 -дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот.

Проведенный в рамках данного диссертационного исследования анализ литературных данных, в сочетании с программным скринингом, показал целесообразность поиска методов получения и изучения биологической активности новых 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот, поскольку эти соединения представляют несомненный интeрeс, как с точки зрeния теoрeтичeскoй и синтетической оргaничeской химии, так и с точки зрeния поискa новых биологичeски aктивных сoeдинeний.

Степень разработанности темы исследования. Ранее в работах Яковлева И.П., Препьялова А.В., Захса В.Э., Комарова А.В. и Лалаева Б.Ю. было по^зано, что производные 1,2,4-триазолилалкановых кислот можно получать расщеплением 2,5-дизамещенных 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов гидразином,

метилгидразином и фенилгидразином. Реакции подобных оксазинов с гетероарилгидразинами в литературе не описаны.

Цель и задачи работы. Целью диссeртациoнной рабoты являeтся синтез ранее неописанных 2-(1,3-дизамешенных-1,2,4-триазол-5-ил)алканoвых кислот, изучение их биолoгической активнoсти и разработка методик стандартизации наиболее актив^го соединения.

Для реализации указанной цели необходимо 6brno решить бедующие задaчи:

1) Разработать технологичные методы синтеза новых 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот на основе реакции 2,5-дизамещенных 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с гетероарилгидразинами и гетероарилбисгидразинами;

2) Доказать стрoение и индивидуaльность синтезирoванных шединений с помощью: УФ спектрофотометрии, ИК, ЯМР-спектроскопии и элементнoго анализа;

3) Установить потенциал биoaктивности полученных сoединений ^средством

виртуальнoго скрининга с помoшью прогрaммы PASS (Prediction of Activitу Spectra for Substances);

4) Определить oструю токсичность слученных 2-(1,3-дизамещенных-

1,2,4-триазол-5-ил)алканoвых кислот;

5) Исследoвать биолoгическую активнoсть синтезированных

2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот и на основе полученных результатов выявить «соединение - лидер»;

6) Усташвить связь «структура - биологическая активность» полученных

2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот;

7) Рaзрaботать шрмы качeства для нaибoлее перспективнoго биoлогичeски a-ктивного соединения

Научная новизна.

1. Впервые получeн ряд нoвых 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот. Показанo что их удобш получать

взаимодействием 2,5-дизамещённых 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с гетероарилгидразинами в среде уксусной кислоты.

2. С помощью УФ спектрофотометрии, ИК, ЯМР-спектроскопии изучено и доказано строение полученных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5- ил)алкановых кислот.

3. Впервые проведено исследование острой токсичности, синтезированных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триaзол-5-ил)алкановых кислот. Установлено, что полулетальная доза наиболее биологически активной 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3 -(4 -нитрофенил)-1 Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)] пропановой кислоты при внутрибрюшинном введении составляет 2000 мг/кг.

4. Показано, что 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановые кислоты проявляют выраженную анальгетическую активность, превышающую активность метамизола натрия, а также умеренную противовоспалительную и противовирусную активности.

5. Разработан стандартный образец наиболее перспективного соединения 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты.

Теоретическая и практическая значим ость работы. Разработаны технологичные методы синтеза новых производных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот облaдaющих aнальгезирующей, противовирусной, противовоспалительной активностью. Среди них выбрано «соединение-лидер», обладающее выраженной анальгезирующей активностью и умеренной противовоспалительной и противовирусной активностью. Предложены методики и выбрaны парaметры стaндартизации наиболее перспективного, с точки зрения анальгезирующей активн ости соединения: 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3 -(4 -нитрофенил)-1 Н-1,2,4-триазол-1,5 - диил)]дипропановая кислота.

Материалы диссeртaции внедрены в учeбный процесс кафедры органической химии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России (акт внедрения от 27.09.2018).

Получено четыре патента: патент 2603958 РФ Замещённые 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-фенил-1Я-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты и способ их получения № 2015147573/04; заявл. 05.11.15; опубл. 10.12.16, Бюл. № 34; патент 2631325 РФ Замещённые 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис (3-фенил-1Я-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановые кислоты и способ их получения № 2016151576; заявл. 26.12.16; опубл. 21.09.17, Бюл. № 27; патент 2645683 РФ Замещённые 2-(1-(1,3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1Я-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты и способ их получения №2017119891; заявл. 06.06.17; опубл. 27.02.18, Бюл. № 6; Патент 2661603 РФ Анальгезирующее средство на основе 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Я-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты № 2017112636; заявл. 12.07.18; опубл. 17.07.18, Бюл. № 20.

Методология и методы исследования. Исслeдoвание проводилось в териод с 2012 по 2017 гг. Бaзовыми объектами являлись производньш 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-оны и гетероарилгидразины. Теоретическую основу исследования составляли труды зарубежных и отечественных ученых по синтезу и свойствам 1,2,4-триазолов. Методология исследования заключалась в получении ранее неописанных 2-(1,3-дизамещенных- 1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот, изучении их реакционной способности биологической активности и связи «структура - биологическая активность».

При проведении исследования был использован комплекс химических, биологических методов и статистическая обраб отка результатов.

Для докaзaтельства стрoeния полученных в работе соединений, использованы современные физико-химические методы анализа: УФ спектрофотометрия, ИК, ЯМР-спектроскопия на ядрах 13С Положения, выносимые на защиту: > Синтез новых, не описанных в литeрaтуре, 2-(1,3-дизамещенных-

1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот; ^ Строение 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5-ил)алкановых кислот с помощью современных методов анализа.

^ Исслeдование острой токсичности 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5- ил)алкановых кислот.

> Изучение анальгезирующей, противовоспалительной и противовирусной активности синтезированных 2-(1,3-дизамещенных-1,2,4-триазол-5- ил)алкановых кислот.

^ Установление связи «строение - биологическая активность».

> Методики стандартизации соединения обладающего наибольшей анальгезирующей активностью: 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис (3 -(4-нитрофенил)-1 Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты. Личный вклад автора. Основная часть работы выпол^на лично автором

(не менее 95% общего oбъeма), а имeннo: учaстие в постановке ^ли и зaдач иccледования; химичeский синтeз; обработку и иш^рпретацию спектрaльных (УФ спектрофотометрии, ИК, ЯМР-спектроскопии) дaнных; сбор, анaлиз систематизацию литeрaтурных дaнных; изучeние острой токсичности, биологической активности; обработку пoлучeнных результaтoв, их обобщение и формулирование выводов по работе; написание стaтей, оформление патентов и представление докладов по теме диссертaции.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссeртация соответствует паспорту научной специальности 14.04.02 -фaрмaцевтическая химия, фaрмaкогнозия. Результаты проведенного исследования совпадают с областью исследования, пунктам 1 и 2 тспорта «Фaрмацeвтическая химия, фармакогнозия», а именно: пункту 1 исслeдoвание и пoлучeние биологически aктивных вeщeств на оснoвe направленного измeнения структуры синтeтическогo и природного происхождeния и выявлeние связeй и зaкономeрнoстей между строeнием и свойствaми веществ и пункту 2 фoрмулированиe и рaзвитие принципов стандaртизации и устанoвлeние нормативов кaчeства, обеспечивающих терaпевтическую aктивность и безопасность лекaрствeнных срeдств.

Степень достоверности и апробация работы. Основные результаты диссeртациoнной работы были доложены на III, VII, VIII Всероссийской научной

конферeнции студентов и а^^антов с международным участием «Молодая фармация - пoтeнциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013, 2017); V научно-технической конфeренции студeнтов, аспирaнтов и молодых учёных (с мeждународным участиeм) «Нeдeля науки-2015» (Санкт-Петербург, 2015); II Российско-Финском симпозиумe «Современные тендeнции в разрaботке лекарствeнных препаратов» (в рамках проекта «Северный коридор роста»; IV, V Всероссийской научно-прaктической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2016, 2017);

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 13 публикациях, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 4 патента РФ и 8 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Ди^ертация изложeна на 138 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав, заключeния, списка сокрощений и условных обозначений, спиота литeратуры и приложения. Работа иллюстрирована 26 рисунком, содeржит 11 тaблиц. Библиогрaфия включaeт 106 ссылок на литературные источники.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В данном обзоре систематизированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности 1,2,4-триазолилалкановых кислот и их производных. Методы получения 1,2,4-триазолилалкановых кислот в большинстве своем основываются на реакциях различных производных дикарбоновых кислот с азотсодержащими соединениями: гидразинами, гидразидами, аминогуанидином и др. В нaстoящее время опубликовaно знaчитeльноe количeство рaбот, касaющихся получения 1,2,4-триазолилалкановых кислот и их производных.

1.1 Методы синтеза некоторых 1,2,4-триазолилалкановых кислот и их

солей

На протяжении последних 20 лет в Санкт-Петербургском химико-фармацевтическом университете активно ведутся работы по изучению методов получения, 1,2,4 - триазолилалкановых кислот 3. Было показано [1, 2], что наиболее удобным способом получения этих соединений является реакция, 2,5-дизамещенных 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов 2 с гидразном, метилгидразином и фенилгидразином Выход целевых продуктов составлял 75-78% (схема 1).

он

-ри р инын 2

N

1 2 Р Р NHNH

N1

2

Схема 1

Р

I 1 М

Р = РЬ Ме, Ви м ?

Р ^ Р 0 р^^-р2

1 3

Р = 40СН3С6Н4СН=СН , С6Н5СН=СН , 4С1С6Н4СН=СН , 4N02C6H4CH=CH

2

Р = Ме, Н, РИ

В литературе также описан метод получения 1,2,4-триазолилуксусных килот 8 и их эфиров 7 с различными заместителями в положении 3 триазольного цикла

посредством ацилирования гидразидов 4 моноимидоэфиром малоновой кислоты 5 с последующей внутримолекулярной конденсацией при нагревании и гидролизом полученных эфиров 6,7. Выход составил 59-78%[3]. (схема 2)

Схема 2

O

ч ею

^—R +

Н21Ч—NH 4

H2N

OEt

EtOH

А111

5 О

ЕЮН 241 А

О

OEt

6

N^2 О

120 - 140°0

R

N

OEt NaOH

R

N

14—NH II 10 1 14—NH II

О 10 11 О

7 8

R = Ме, ОН 2ОР11, 0H2NHPh, ОН 2О11, 0H2NHbz, 4-О 2N06H4, 4-НО06Н4, 3-Ру, 4-Ру

Существует способ получения 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты 11 при взаимодействии аминогуанидина 9 с янтарной кислотой 10 [4]. Выход целевого продукта составляет 44-51%. Недостатком является образование побочного продукта 12 Полученную смесь разделить достаточно трудно (схема 3).

Особый интерес вызывает селективная реакция получения 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты 11 путем взаимодействия аминогуанидина 9 с янтарным ангидридом 13. Примечательно, что соединение 14 при нагревании циклизуется с формированием сукцинимидного цикла 15, а не триазольного. Последний получается в результате щелочного гидролиза соединения 15 [5]. Преимуществом этого метода является, высокий выход целевого продукта (схема

4).

Н^

^Н,

+

Н21^ 2

Н21^ N Н

NH2 С1 Н N

0

0

ОН

95 - 100°С

0

Н21Г ^ Н

NH2 С1

0

14

0

150 - 160°С

Н^'

NH2 1 2 0 0

/ N

Н N

С1- /,

15 0

+ н20

0Н

NH,

0

Н21^ N

Н V, С1- // 0

Н0

NH,

0

Н21Г N

0

0

1. Н0

+

2. Н

Н

N—N

N

0

Также в литературе [6] есть сведения о взаимодействии ^замещенных амидразонов 16 с малеиновым ангидридом 17 как способе получения 1,2,4-триазолпропеновых кислот 18, которые проявляют противосудорожную активность и антиноцицептивное действие (схема 5).

0

Н21Ч—N

Р 16

1 т2+ ^

0

Р

Р

\

Р2 1 ^

/,

N—N

0

17

18

0

12

Р =РИ, 2-С5Н4Ц 4-C5H4N Р = РИ, 4-СН3С6Н4, 4-№2С6Н4, 2-С5Н^

Схема 5

9

Позднее из подобных амидразонов 16, но уже при взаимодействии с итаконовым ангидридом 19, были получены 3-(4,5-диарил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метакриловые кислоты 20, 21, выход которых составил преимущественно от 50 до 91% (схема 6) [7].

,NH,

N

А

+

H2C;

R NH

N2

R

16

O

diethyl ether O -^

\

O

19

O

O

COOH

A.

R NH

R2

diethyl ether

-3»

2% NaOH, reflux, 2h

2% NaOH, reflux, 2h

N—N H2C

N

R2 20 a-е N—N H2C

COOH

COOH

¿2 20 ж

n—n h3c

<

COOH

R2 21 г-д

№

ж

R -Л / ~AJ

VJ "Л // //

n=\ ^ /

R "Л / "Л\ /

no2

^ // // ^VJ

-no2

R

R

N

R

б

в

a

д

е

г

n

n

n

n

n

3

Кроме того, при циклизации аминогуанидина 9 в 5-амино-1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту 23 в работе [8] предложено использовать щелочь взамен карбонатов калия или натрия в работах [9,10], что позволяет существенно сократить время синтеза. В результате выход продукта достигает 79-81%. Данный метод [8,11] используется для промышленного получения 5-амино 1,2,4-триазолилкарбоновой кислоты (схема 7).

Авторы работ [12,13], вместо щавелевой кислоты 22, использовали малоновую кислоту 24 с последующей циклизацией, образовавшегося гуанилгидразида малоновой кислоты 25, под действием щелочи в триазол 26. Следует, однако заметить, что в этом методе возможно образование побочного продукта- бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана 27 из-за сравнимой реакционной способности обеих карбоксильных групп малоновой кислоты. Выход продукта 26 составляет 60-70% (схема 8).

0

NH

\\

Н2^

Н

^Н2 .Н2С0з

+

А

0

NH,

Н0

:0

Н0

H2N

^Н

N'

Н0

24

25

0

Схема 8

1. К0Н

2. Н+

Н^

26

О

0Н + Н^

N

^

N" Н

N

N Н

27

NH,

9

В литературе также описан синтез кислоты 23 нагреванием диазоуксусного эфира 28 с раствором KOH [14-16]. Недостатком этого метода является то, что диазоуксусный эфир нестабилен и ядовит. (схема 9)

Схема 9

1. К0Н 0 +

М 2. Н - N

0

- -- Л \

N=N 0Р Н21Ч^\М/'

28 Н

23

Аналогичным принципом внутримолекулярной циклизации в присутствии оснований руководствовались авторы статьи [17] при разработке метода синтеза 5(3)-нитроамино-1,2,4-триазол-3(5)-карбоновой кислоты 31 взаимодействием

нитроаминогуанидина 29 со щавелевой кислотой 22. Выход продукта составил 50% (схема 10).

Схема 10

н о о н о н

Н2^^Н2 + )-( -^ Н^^н^у™ КОН 0Г К20°3 ^^0ООН

NNO2 НО ОН О N

29 22 30 O2NHN

31

Достаточно высокий выход целевого продукта 5-фенил-1-(3-пиридил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 34 (74%) был получен реакцией азосочетания хлорида пиридин-3-ил диазония 33 и 2-фенил-2-оксазолин-5-она 32 (схема 11). [18].

Авторы патента RU 2446163 предлагают способ получения 5-замещенных 1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 39 и их производных путем взаимодействия бензилгидразинил(имино)ацетата 35 с ацилирующими агентами различного строения 36 с последующей термической циклизацией промежуточных продуктов 37, 38. Недостатком данного метода являются сравнительно жесткие условия

циклизации (120-160 °С) а, следовательно, невозможность введения лабильных заместителей (схема 12) [19].

Схема 1 2

Ч^

0

0

N

Н21Ч—NH2

Ч^

0

0

^Н2 + Р

X

35

36

Ч^

0 Р

Н

^ 0 NH Н

37

Ч^

0

Р

120 - 1600С

0

0

Ч^

N

Н^

Р

38

0

ч0

0

N

HN-

/V

[Н]

Р

Рс1/С

Н0

N

X = С1, — 0-

0

М -К

Р

39

HN-

Р

Р = СНд, ^2^5, 4-СН3СН4,

СН

Учитывая недостатки предыдущего метода получения, авторы патента RU 2605414 уменьшили количество стадий синтеза 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных 41, 42 используя стабильное исходное соединения 40 и проводя циклизацию в кипящем пиридине (115ЮС) (схема 13) [20].

CH,

a ^nh + R

H3C CH31

4NH-

S

NH

CH3 II R

H3C CH31

NH

X,

O. .NH >L ci

XNH R1

О 40

R

CH

О .NH

H3C CH31

4NH ^N

О

R ^O

N

Py

О

HR

О

R1 41

N

HR N-

7 w

N

R

42

R = Me, Et, Pr, i-Pr, c-Pr, i-Bu, трет-Bu, AcOCH 2, MeOCH2, EtOCH2, MeOCH2CH2OCH2,

BzlOCH 2, MeSCH2, PhOCH2, OH,

1 22 2 2

R = COOEt, COOMe, COOBzl R = COOH, CONR'R'' R' = H,Alc,Ar R'' = H,Alc,Ar

Описана методика однореакторного трёхкомпонентного синтеза ряда 3-(4,5-дифенил-2-замещенного)-1Я-1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот 45 а-д. [21] (схема 14).

Схема 14

O

O

+

N-

HOOC

/

NH

N

+

O^ .H

43

N H

23

R 44

NH4OAc

CAN, EtOH Reflux

№ a б в г д

R1 _ OC2H5 -О H3CO OCH3

R

45 а-д

H

COOH

O

O

R

Cl

Авторами этой статьи был предложен метод получения рацемической 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пропановой

кислоты 50 как нового производного в-(1,2,4-триазол-1-ил)аланина. Этот синтез включает алкилирование 1Я-1,2,4-триазола 47 производным О-токсилоксазолина 46, с последующим раскрытием оксазолинового кольца в соединении 48 и окислением ^замещенного в-аминоспирта 49 перманганатом калия (схема 15) [22].

Схема 15

РИ

013 ^

46

N—N 47

РИ

НСИН^

К2С03

ТВАВ, ОМР, 120 С

0~ 0

м гн ^ НС1 (6N), А и _

Рнз у __Н3С

0Н

48

>

СН

Н3С

0

Н3С 0^\Н 0 N

0Н

КМп04/№0Н

СН

Вос20, Et3N, water/Cioxane

Н3С

Н3С

0 //

50

>

Н3С 0-\Н

N

49 Н3С

0Н

N

>

N

N

N

N

N

N

4-Замещенную-5-меркапто-1,2,4-триазол-3-уксусную кислоту 51 было предложено получать посредством циклизации производного тиосемикарбазида 50 в 2% или 10% растворе гидроксида натрия. Выход продукта составляет 68% (схема 16) [23].

Схема 16

0

ЫС

Н

Н

№0Н

Н

N—N

Н00С

Н00С

N—N N

I

Р

ЭН

н Т Р т

э и

50 Р 51

Р = С6Н5, 4-СН3С6Н4,3-СН3С6Н4, 4-0СН3С6Н4, 4-ВгС6Н4, 2,4-(СН3)2С6Н3, СН2С6Н5, С6Н11, С2Н5, С4Н9, С00С2Н5

Интерес представляет метод получения бис (1,2,4-триазол-1-ил) ацетата натрия 53 в качестве лиганда, путем взаимодействия 1,2,4-триазола 47 с дибромуксусной кислотой 52 в щелочи. В работе представлены исследования противоопухолевой активности in vitro комплексов с медью (I) 54, которые показали активность лучше, чем цисплатин. [24] (схема 17).

„, a -ONa

N^ B\ O NaOH, to

+ )—К

т^^тт M N

^ r\

47 52 53 ^

Схема 17

O

N Br OH EtOH , j

H V=n / XN

CO2

O

ONa N

.^nA

2P(CH2OH)3 W Г\

y^ A 2P(CH2OH)3 I XN N^ N^N + [Cu(CH3CN)4][PF6] -^ ^ N^ ✓

N N \ HO /Cu

N^/' ^ / \ oh

P ^

53 HO^X\ /\

\ ( N-OH

OH \ OH

54

Рахман Шах Заиб Салем и его коллеги ситезировали 1,2,4-триазол производные 57 из оксазолона 55 и азодикарбоксилата 56. Выход составляет 50-99% (схема 18) [25]

Р

0

MeCN

Р1 ^—0Et

0 + -0Н _^ N ^

Р 55

2

0

Ч \ 0Et

' к I /

56

Р

0^0Н 57

0

Р = РИ, 4-№2С6Н4, 4-РС6Н4, 4-СН30С6Н4

Р = Ме, Вп>Рг, I II

1.2 Методы синтеза эфиров 1,2,4-триазолилалкановых кислот

Из известных методов синтеза эфиров 1,2,4-триазолкарбоновых кислот 61 интерес представляет описанная в работе [26] термическая циклизация ациламидразонов 60, представленная на cхеме 19. Недостатком является высокая температура процесса 200-215юС, и невысокий выход целевого продукта - 44%.

Схема 19

0

ЕЮ

58

ЕЮН

^ НС1

Et0 NH+ С1-

м

0 0Et 59

0

\\

Р

NH

\

NH

2

№НС03 4

0

Р

\ N Н

60 Et0

NH

//

:0

Р N Н

60

NH

200 - 2150С

Р

0

Et0

N—N Н

61

0

0Et

Р= Ме, Et, Рг, i-Pr, сус1о-Рг, i-Bu, РИ

Синтез эфиров 5-амино-1Я-1,2,4-триазол-3-пропановой кислоты 62 проводят реакцией этерификации соответствующих кислот 11 спиртами в присутствии тионилхлорида при кипячении по схеме 20. Недостатком проведения подобного синтеза является обратимость реакции и как следствие низкий выход (45%) целевого продукта. Использование ацетата натрия позволяет предотвратить гидролиз продукта и повысить выходы до 55-70%, снизить расход спирта и сократить время синтеза с 12 до 4 часов. [5].

Схема 20

h2n-

H

N—N

Ч

N 11

O OH R = Me, Et

1. ROH + SOCl 2 2. NaOAc

h2n-

H

N—N N

62

O

OR

Методика получения метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 63 с выходом конечного продукта 67% по схеме 21 описана в статье [27] (схема 21).

Схема 21

h2n-

H

N—N

N 23

л MeOH/SOCl 2

o -2

24 h, 200C H2N'

OH

H

N—N

N 63

O OMe

Авторы данной статьи использовали смесь метанола и тионилхлорида, поскольку такой способ рекомендован в качестве высокоэффективного метода этерификации и широко используется при синтезе белков [28].

Этиловый эфир кислоты 61 получали путем кипячения в этаноле, насыщая его HCl до испарения спирта. Выход эфиров обычно не превышал 30% из-за

обратимости реакции, а безводный спирт разбавляется водой, и для повторного использования его необходимо абсолютизировать. (схема 22) [9].

Схема 22

Метиловый эфир 5-амино-1-метил-1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 65 был получен при перемешивании кислоты 64 в смеси метанола и тионилхлорида в течение 20 часов при 200С (схема 23). Выход конечного продукта составил 82% [29].

3 N

НИ

А

О

МеОН/БОО!

2

ОН

64

20И, 2000

НИ

Схема 23

О

65

ОМе

В работе [17] описан метод синтеза метилового эфира 3-(нитроамино)-1Я-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты 66 из 3-(нитроамино)-Ш-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты 31. Синтез ведут в свежеприготовленном тионилхлориде и этаноле при охлаждении до 0-5°С, затем реакционную массу выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выход составляет 96% (схема 24)

o2nhn

H

N(VCOOH

x -N 31

EtOH/SOCl

48h, 20 C

N

/

COOMe

O2NHN

-N 66

Эфиры 5-замещенных 1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 61 можно получить рядом реакций, представленных на схеме 25. Однако вследствие протекания побочных реакций и неустойчивости промежуточных продуктов выход целевого продукта оказался низким 43-47% [30].

EtO-

//

O

HS

O

EtO

58

4==N acid

O

Et

Et—O BF4

\ 4 + -

Et O nh2 bf4

-v// 2 4_

NH

S

67

EtO SEt 68

W -1

O

R

\\ //

NH

H2N—NH

O

EtO

4

NH

/

Л

EtO

HN

60 ^—R O

61

N H

R

R = Me, H

Схема 25

L.Y. Wang с коллегами на основе 1,3-диполярного циклоприсоединения оксимов 69 к гидразоноилгидрохлоидам 70, с выходом 33-90% получил 1,3,5-тризамещенные производные 1,2,4-триазола 71 (схема 26) [31].

HO ■ HCl

I

N4

Ar \

NH

+

H

NO

R

69

HO OMe 70

2 eq. NEt3

toluene reflux, 1 - 2 h

R = Alk, Ar

R

Ar

N

OMe

71 O

Большой интерес представляет рециклизация Коста-Сагитулина пиримидинов 72 в 1,2,4-триазолы 73. Реакцию ведут с производными гидразина при кипячении реакционной массы. Выход составляет 29-41%. (схема 27) [32]

CH

3

HC N

Схема 27

-ООХ

N RNHNH2

COX

N

H3C

N

I

73 R

N

72 CH3

X = OEt, NH 2; R = Ph, p - HO 2CC6H4, 2-benzyl-6-methyl-4-pyrimidinyl

Другой распространенный подход к получению 1,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов 77 заключается в использовании производных гидразина 76 и производных 2-оксопропан-2-илдиазенилацетамида или ацетата 75, получаемого из производного этандиамида или аминооксаацетата 74 и диэтилацеталем ^^диметилформамида. Выход составил 60-67% (схема 28) [33].

O

HN

O

Х..

74

(Me)2N

ОЕ1

OEt ^^ .N

O

EtOAc, to

^R1

CH3 75 O

.NH R vNH3Cl

76

A^H, EtOAc , to

NaHCO,

Схема 28

CH,

N—N

С

'2

'X-

R

\

R 77

X = N, O R = ЦГ, 4-CH 3OC6H4,4-FC6H4, 3-CH3C6H4, i-Bu R = i-Bu, CH2C6H5, CH2CHCH2, 4-CH3OC6H4

N

R

Взаимодействие эфира 1-карбоксиформимидной кислоты 79, получаемого из соответствующего алкилцианформиата 78 и этанола с гидразидами карбоновых кислот 4 с последующей термической циклизацией полученных ациламидразонов 80 приводит к образованию эфиров 5-замещенных 1-Я-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 81 (схема 29) [30]. Реакция протекает с низкими выходами вследствие неустойчивости ключевых интермедиатов.

Схема 29

о

о

о

H2N—NH

EtOH

;N

acid

о

NH

79

78

4

Взаимодействие тиоформимидной кислоты 83, c гидразидами карбоновых кислот 4 с последующей термической циклизацией полученных ациламидразонов 84 приводит к образованию эфиров 5-замещенных 1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 85 (схема 30) [34]. Недостатки данного метода те же, что и у предыдущего.

о

о

о

H2N—NH

N

H2S

acid

SH

NH

82

83

4

Предложен синтез этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты 88 реакцией гидрокарбоната аминогуанидина 9 с гидрохлоридом карбэтоксиэтилацетимида 87 в уксусной кислоте при нагревании с выходом 65% [35]. Соединение 87 может быть получено из цианоуксусного эфира 86 по методу Пинера. Из-за сложного получения исходного соединения его вряд ли можно назвать перспективным. (схема 31)

Примечателен ряд работ группы под руководством К Findeisen [36-38], в которых описан метод получения этилового эфира 1,2,4-триазола 91 циклизацией триметиламиногуанидина 89 с диэтилоксалатом 90. Выход составляет всего 15%. (схема 32)

Схема 32

Предложен интересный метод синтеза веществ 94 и 95, с выходами 76% и 33% соответственно, реакцией соединения 92 с изоцианатами 93 [39] (схема 33).

Схема 33

92 93 94 95

R = Alk, Ar

Интерес представляет реакция гидразоноилхлоридов 96 с цианамидом 97, которая приводит к образованию соединения 98 с выходом около 80%. [40] (схема 34)

R

O N—NHR

w/

+ H2N

EtO Cl 96

Py, reflux

EtO

N

N—N

N

O

97

^ ^NH2

98

HN^

R = V

R = H, Br

R = Me, H, Cl

R

Авторы в работе [41] для синтеза эфира аминотриазол карбоновой кислоты 102 использовали Вос-глицингидразид 101 и иминоэфир 87. (Схема 35)

2

R

Схема 35

о

Cl

//

о

о

Boc'

,NH

OEt

"OH CH2Cl2

Boc'

NH

OEt

N2H4, EtOH

to, 10h

O

Boc'

99

100

NH

101

NH

H2N

O

Boc'

NH

101

NH

+ EtO

+ -

NH+ Cl ELN, EtOH

h2n

Boc'

NH

O

O 87

4CH3 to, 12h

H

N—N

N 102

OEt

1.3 Методы синтеза амидов 1,2,4-триазолилалкановых кислот

Известен способ получения амидов 5-замещенных 1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 105 взаимодействием моногидразидамоноамида (N-замещенного или незамещенного) щавелевой кислоты 103 с иминоэфирами 104 в спиртах или других растворителях (схема36) [42]. Однако такой метод имеет два существенных недостатка: низкий выход целевого продукта и сложность его выделения.

h2n

о H3C-0

^^ + HN

O NH—NH2 h2n C|

'/ CH3

H2N H

^VCH3

103

104

N—N

105

Y.Xu с коллегами разработал метод синтеза амидов 1,2,4-тиазолил карбоновых кислот 108, позволяющий получить высокий выход целевого продукта и с необходимостью минимальной очистки. Ученые использовали производные амидинов 106 и различные хлориды гидразинов 107. Реакция протекала в мягких условиях (схема 37) [43].

Схема 37

о

H3C\

N^ N

X

+

H3C

106

о

Х= HN - benzyl, HN - tBu, N(allyl) 2

H

.N

R "NH

^мН+ Cl

107 R:= Ar, alkyl

о

solvent

50 C, 0.5 - 18h

N—N

X

R 108

solvent:= AcOH, 2 - PrOH, 2 eq AcOH in MeOH

Новые ^замещенные амиды 3-(3-этилтио-1,2,4-триазол-5-ил)пропеновой кислоты 112 были получены реакцией конденсации экзо^-этил-7-оксабицикло [2.2.1] гепт-5-ен-2,3-дикарбонилизотиосемикарбазида 111 с первичными аминами. Выход составил 65-71% (схема 38) [44]

Два метода получения амидов 1,5 -дизамещенных триазол-3-карбоновых кислот 115, разработанных при помощи ретросинтетического анализа, были предложены в работе [45] и представлены на схемах 39 и 40.

Схема 39.

Ar

\

N—NH2 H

113

Ar ,NH

N

H3C

о

114

O

LG АГ

R

115

b= acylating reagent (3 equiv), 100 C

100 C, 1h, 27 - 71%

a= ethyl 2 - amino - 2 - thioxoacetate r.t., 1h, assumed quant. toluen:AcOH (10:1)

R = Me, Et, i-Pr, t-Bu, C 2H4OH, CH2C6H5

b

a

3

3

о

R

O

^—OH

Ar

116

EDCl, Pfp-OH

DCM, r.t. nh-nh2 / 2

R

O

^ toluene-AcOH R „

V/ (10:1), 90 C, 10h N

/ N

Ar NH 117

X1-

Ar

2

N

R 115

R = Me, Et, i-Pr, t-Bu, C 2H4OH, CH2C6H5

В совместных исследованиях университетов Minia и Hacettepe 2014 года был разработан небезынтересный способ получения различных амидов 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 121 и 122, который представлен на схеме 41 [46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеева Лилия Николаевна, 2019 год

VJ "Л // //

n=\ ^ /

R "Л / "Л\ /

no2

^ // // ^VJ

-no2

R

R

N

R

б

в

a

д

е

г

n

n

n

n

n

3

Кроме того, при циклизации аминогуанидина 9 в 5-амино-1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту 23 в работе [8] предложено использовать щелочь взамен карбонатов калия или натрия в работах [9,10], что позволяет существенно сократить время синтеза. В результате выход продукта достигает 79-81%. Данный метод [8,11] используется для промышленного получения 5-амино 1,2,4-триазолилкарбоновой кислоты (схема 7).

Авторы работ [12,13], вместо щавелевой кислоты 22, использовали малоновую кислоту 24 с последующей циклизацией, образовавшегося гуанилгидразида малоновой кислоты 25, под действием щелочи в триазол 26. Следует, однако заметить, что в этом методе возможно образование побочного продукта- бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана 27 из-за сравнимой реакционной способности обеих карбоксильных групп малоновой кислоты. Выход продукта 26 составляет 60-70% (схема 8).

0

NH

\\

Н2^

Н

^Н2 .Н2С0з

+

А

0

NH,

Н0

:0

Н0

H2N

^Н

N'

Н0

24

25

0

Схема 8

1. К0Н

2. Н+

Н^

26

О

0Н + Н^

N

^

N" Н

N

N Н

27

NH,

9

В литературе также описан синтез кислоты 23 нагреванием диазоуксусного эфира 28 с раствором KOH [14-16]. Недостатком этого метода является то, что диазоуксусный эфир нестабилен и ядовит. (схема 9)

Схема 9

1. К0Н 0 +

М 2. Н - N

0

- -- Л \

N=N 0Р Н21Ч^\М/'

28 Н

23

Аналогичным принципом внутримолекулярной циклизации в присутствии оснований руководствовались авторы статьи [17] при разработке метода синтеза 5(3)-нитроамино-1,2,4-триазол-3(5)-карбоновой кислоты 31 взаимодействием

нитроаминогуанидина 29 со щавелевой кислотой 22. Выход продукта составил 50% (схема 10).

Схема 10

н о о н о н

Н2^^Н2 + )-( -^ Н^^н^у™ КОН 0Г К20°3 ^^0ООН

NNO2 НО ОН О N

29 22 30 O2NHN

31

Достаточно высокий выход целевого продукта 5-фенил-1-(3-пиридил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 34 (74%) был получен реакцией азосочетания хлорида пиридин-3-ил диазония 33 и 2-фенил-2-оксазолин-5-она 32 (схема 11). [18].

Авторы патента RU 2446163 предлагают способ получения 5-замещенных 1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот 39 и их производных путем взаимодействия бензилгидразинил(имино)ацетата 35 с ацилирующими агентами различного строения 36 с последующей термической циклизацией промежуточных продуктов 37, 38. Недостатком данного метода являются сравнительно жесткие условия

циклизации (120-160 °С) а, следовательно, невозможность введения лабильных заместителей (схема 12) [19].

Схема 1 2

Ч^

0

0

N

Н21Ч—NH2

Ч^

0

0

^Н2 + Р

X

35

36

Ч^

0 Р

Н

^ 0 NH Н

37

Ч^

0

Р

120 - 1600С

0

0

Ч^

N

Н^

Р

38

0

ч0

0

N

HN-

/V

[Н]

Р

Рс1/С

Н0

N

X = С1, — 0-

0

М -К

Р

39

HN-

Р

Р = СНд, ^2^5, 4-СН3СН4,

СН

Учитывая недостатки предыдущего метода получения, авторы патента RU 2605414 уменьшили количество стадий синтеза 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных 41, 42 используя стабильное исходное соединения 40 и проводя циклизацию в кипящем пиридине (115ЮС) (схема 13) [20].

CH,

a ^nh + R

H3C CH31

4NH-

S

NH

CH3 II R

H3C CH31

NH

X,

O. .NH >L ci

XNH R1

О 40

R

CH

О .NH

H3C CH31

4NH ^N

О

R ^O

N

Py

О

HR

О

R1 41

N

HR N-

7 w

N

R

42

R = Me, Et, Pr, i-Pr, c-Pr, i-Bu, трет-Bu, AcOCH 2, MeOCH2, EtOCH2, MeOCH2CH2OCH2,

BzlOCH 2, MeSCH2, PhOCH2, OH,

1 22 2 2

R = COOEt, COOMe, COOBzl R = COOH, CONR'R'' R' = H,Alc,Ar R'' = H,Alc,Ar

Описана методика однореакторного трёхкомпонентного синтеза ряда 3-(4,5-дифенил-2-замещенного)-1Я-1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот 45 а-д. [21] (схема 14).

Схема 14

O

O

+

N-

HOOC

/

NH

N

+

O^ .H

43

N H

23

R 44

NH4OAc

CAN, EtOH Reflux

№ a б в г д

R1 _ OC2H5 -О H3CO OCH3

R

45 а-д

H

COOH

O

O

R

Cl

Авторами этой статьи был предложен метод получения рацемической 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пропановой

кислоты 50 как нового производного в-(1,2,4-триазол-1-ил)аланина. Этот синтез включает алкилирование 1Я-1,2,4-триазола 47 производным О-токсилоксазолина 46, с последующим раскрытием оксазолинового кольца в соединении 48 и окислением ^замещенного в-аминоспирта 49 перманганатом калия (схема 15) [22].

Схема 15

РИ

013 ^

46

N—N 47

РИ

НСИН^

К2С03

ТВАВ, ОМР, 120 С

0~ 0

м гн ^ НС1 (6N), А и _

Рнз у __Н3С

0Н

48

>

СН

Н3С

0

Н3С 0^\Н 0 N

0Н

КМп04/№0Н

СН

Вос20, Et3N, water/Cioxane

Н3С

Н3С

0 //

50

>

Н3С 0-\Н

N

49 Н3С

0Н

N

>

N

N

N

N

N

N

4-Замещенную-5-меркапто-1,2,4-триазол-3-уксусную кислоту 51 было предложено получать посредством циклизации производного тиосемикарбазида 50 в 2% или 10% растворе гидроксида натрия. Выход продукта составляет 68% (схема 16) [23].

Схема 16

0

ЫС

Н

Н

№0Н

Н

N—N

Н00С

Н00С

N—N N

I

Р

ЭН

н Т Р т

э и

50 Р 51

Р = С6Н5, 4-СН3С6Н4,3-СН3С6Н4, 4-0СН3С6Н4, 4-ВгС6Н4, 2,4-(СН3)2С6Н3, СН2С6Н5, С6Н11, С2Н5, С4Н9, С00С2Н5

Интерес представляет метод получения бис (1,2,4-триазол-1-ил) ацетата натрия 53 в качестве лиганда, путем взаимодействия 1,2,4-триазола 47 с дибромуксусной кислотой 52 в щелочи. В работе представлены исследования противоопухолевой активности in vitro комплексов с медью (I) 54, которые показали активность лучше, чем цисплатин. [24] (схема 17).

„, a -ONa

N^ B\ O NaOH, to

+ )—К

т^^тт M N

^ r\

47 52 53 ^

Схема 17

O

N Br OH EtOH , j

H V=n / XN

CO2

O

ONa N

.^nA

2P(CH2OH)3 W Г\

y^ A 2P(CH2OH)3 I XN N^ N^N + [Cu(CH3CN)4][PF6] -^ ^ N^ ✓

N N \ HO /Cu

N^/' ^ / \ oh

P ^

53 HO^X\ /\

\ ( N-OH

OH \ OH

54

Рахман Шах Заиб Салем и его коллеги ситезировали 1,2,4-триазол производные 57 из оксазолона 55 и азодикарбоксилата 56. Выход составляет 50-99% (схема 18) [25]

Р

0

MeCN

Р1 ^—0Et

0 + -0Н _^ N ^

Р 55

2

0

Ч \ 0Et

' к I /

56

Р

0^0Н 57

0

Р = РИ, 4-№2С6Н4, 4-РС6Н4, 4-СН30С6Н4

Р = Ме, Вп>Рг, I II

1.2 Методы синтеза эфиров 1,2,4-триазолилалкановых кислот

Из известных методов синтеза эфиров 1,2,4-триазолкарбоновых кислот 61 интерес представляет описанная в работе [26] термическая циклизация ациламидразонов 60, представленная на cхеме 19. Недостатком является высокая температура процесса 200-215юС, и невысокий выход целевого продукта - 44%.

Схема 19

0

ЕЮ

58

ЕЮН

^ НС1

Et0 NH+ С1-

м

0 0Et 59

0

\\

Р

NH

\

NH

2

№НС03 4

0

Р

\ N Н

60 Et0

NH

//

:0

Р N Н

60

NH

200 - 2150С

Р

0

Et0

N—N Н

61

0

0Et

Р= Ме, Et, Рг, i-Pr, сус1о-Рг, i-Bu, РИ

Синтез эфиров 5-амино-1Я-1,2,4-триазол-3-пропановой кислоты 62 проводят реакцией этерификации соответствующих кислот 11 спиртами в присутствии тионилхлорида при кипячении по схеме 20. Недостатком проведения подобного синтеза является обратимость реакции и как следствие низкий выход (45%) целевого продукта. Использование ацетата натрия позволяет предотвратить гидролиз продукта и повысить выходы до 55-70%, снизить расход спирта и сократить время синтеза с 12 до 4 часов. [5].

Схема 20

h2n-

H

N—N

Ч

N 11

O OH R = Me, Et

1. ROH + SOCl 2 2. NaOAc

h2n-

H

N—N N

62

O

OR

Методика получения метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 63 с выходом конечного продукта 67% по схеме 21 описана в статье [27] (схема 21).

Схема 21

h2n-

H

N—N

N 23

л MeOH/SOCl 2

o -2

24 h, 200C H2N'

OH

H

N—N

N 63

O OMe

Авторы данной статьи использовали смесь метанола и тионилхлорида, поскольку такой способ рекомендован в качестве высокоэффективного метода этерификации и широко используется при синтезе белков [28].

Этиловый эфир кислоты 61 получали путем кипячения в этаноле, насыщая его HCl до испарения спирта. Выход эфиров обычно не превышал 30% из-за

обратимости реакции, а безводный спирт разбавляется водой, и для повторного использования его необходимо абсолютизировать. (схема 22) [9].

Схема 22

Метиловый эфир 5-амино-1-метил-1Я-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 65 был получен при перемешивании кислоты 64 в смеси метанола и тионилхлорида в течение 20 часов при 200С (схема 23). Выход конечного продукта составил 82% [29].

3 N

НИ

А

О

МеОН/БОО!

2

ОН

64

20И, 2000

НИ

Схема 23

О

65

ОМе

В работе [17] описан метод синтеза метилового эфира 3-(нитроамино)-1Я-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты 66 из 3-(нитроамино)-Ш-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты 31. Синтез ведут в свежеприготовленном тионилхлориде и этаноле при охлаждении до 0-5°С, затем реакционную массу выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выход составляет 96% (схема 24)

o2nhn