Противоопухолевые свойства вакцинного штамма вируса венесуэльского энцефаломиелита и его онколизата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Громова, Анна Юрьевна

• Громова, Анна Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Громова, Анна Юрьевна

Введение.

Глава 1 .Обзор литературы.

1.1. Онкотропизм вирусов.

1.1.1. История вопроса.

1.1.2. Сравнительная характеристика онкотроптх и ожолитических свойств вирусов. Л

1.1.3. Вирус венесуэльского энцефаломиелита.

1.2. Механизмы противоопухолевой активности онкотропных вирусов.

1.2.1. Вирусный онколиз.

1.2.2. Гетерогенизация опухолей.;„„„„.„„.„„„„„.„.„„.

У.,.,.,.

1.2.3. Неспецифическая иммуномодуляция.

1.3. Иммунотерапия рака.

1.4. Основные направления использования вирусов в онкологии.

1.4.1. Виротерапия опухолей.

1.4.2. Противоопухолевая вакщшхщия.

1.4.3. Гемотерапия рака,.

Дискуссионные вопросы и постановка проблемы.

Глава 2. Материалы и методы.

ГлаваЗ. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Онкотротгаые свойства вируса ЮЛ .„.„.„„„.„.„.„.„„.

3.2.Противоопухолевые и антиметастатические свойства вируса ВЭЛ.

3.2.1. Изучение противоопухолевой активности вируса ВЭЛ на модели неметастазирующей опухоли мышей.

3.2.2 Изучение противоопухолевой активности вируса ВЭЛ на модели

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЭЛ - венесуэльский энцефаломиелит

ФЭК - фибробласты куриного эмбриона

ТЦД - титр цитопатического действия

Е1ДД - единица цитопатического действия

Л ПС - липополисахарид Кон А - конканавалин А ■

ПТ - процент торможения опухолевого роста.

НИМ - индекс ингибирования метастазирования

Км - коэффициент массы легких

ИСП - индекс стимуляции пролиферации спленоцитов

ИЦС - индекс цитостатичности

ИМТ - индекс мембранотоксичности

ИС - индекс супрессорной активности спленоцитов

ЦФ - циклофосфан

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоопухолевые свойства вакцинного штамма вируса венесуэльского энцефаломиелита и его онколизата»

Актуальность. В настоящее время активно развиваются новые подходы к лечению злокачественных новообразований, позволяющие оптимизировать и повысить эффективность уже имеющихся методов, в том числе, уменьшить риск возникновения послеоперационных осложнений путем стимуляции противоопухолевых иммунных функций организма. В связи с этим, достаточно перспективным является использование модификаторов биологических реакций - агентов различной природы, способных проявлять противоопухолевый эффект посредством воздействия на регуляторные процессы организма-опухоленосителя и не оказывать, в отличие от традиционных терапевтических средств, повреждающего действия на здоровые клетки. К их числу относятся и он-котропные экзогенные вирусы, пермисеивной системой для которых является опухолевая ткань. Они известны достаточно давно и в настоящее время их противоопухолевые свойства активно изучаются за рубежом, В бывшем СССР феномен онкотропизма вирусов исследовался, в основном, в институте микробиологии им, Кирхенштейна (г.Рига) на модели энтеровирусов, в настоящее время подобных исследований в России и странах СНГ не проводится.

По характеру протекания вирусная инфекция в малигнизированных клетках практически не отличается от таковой в нормальных (45, 49). Онкотропные вирусы могут индуцировать изменения антигенной и иммуногенной характеристик данных клеток, их лизис, вызывать образование интерферона, а также модулировать иммунные реакции ор-ганизма-опухоленосителя (162, 170, 179, 113).

Однако, онкотропные и онколитические свойства вирусов, принадлежащих к разным семействам, несколько отличны друг от друга, и, в основном, изучены на примере вирусов группы оспы, знтеро-, рота- и ретровирусов. Представители семейства тогавирусов, к которому принадлежит вирус венесуэльского энцефаломиелита (ВЭЛ), в этом пла6 не практически не исследованы. Такие свойства тогавирусов, как репродукция путем почкования (перенос клеточных антигенов) и выраженное 1.датодеструктивное действие на клетки-мишени, являющееся эталонным (1, 194), делают изучение противоопухолевой активности ат~ тенуированного штамма вируса ВЭЛ достаточно перпективным.

При изучении свойств онкотропных вирусов оказалась возможной опухолеспецифическая иммунизация интактных животных препаратами опухолевых клеток, инфицированных вирусами и подвергнутых разрушению, или их фракциями (88, 90, ПО, 210). Иммуногенными свойствами обладает. как естественный материал вирусного онколи-за (149, 150, 1.52, 139, 140), так и опухолевые клетки, зараженные вирусами in vitro (онколизаты). Усиление вирусом иммуногенных свойств опухолевых клеток позволяет использовать онколизаты для профилактической или послеоперационной противоопухолевой вакцинации с целью стимуляции противоопухолевых иммунных реакций организма (108, 112, 177).

Феномен онкотропизма вирусов лежит в основе методов геноте-рапевтического воздействия на опухолевый рост (189, 212).

Получены обнадеживающие результаты, согласно которым вакцинные штаммы вирусов из разных семейств и препараты, полученные на их основе, могут занять место среди средств иммунотерапии ряда новообразований человека. Продолжается начатое в начале 90-х годов изучение вирусных онколизатов в клинической практике; онколизаты, в основном, вводятся после удаления первичного опухолевого узла с целью усиления противоопухолевых иммунных реакций организма. В V целом, согласно экспериментальным протоколам, применение данного вида терапии достаточно эффективно - активно ингибируется мета-стазирование, отмечены отдельные случаи полной регрессии опухолей, повышается противоопухолевый иммунный ответ (104, 124, 146, 86).

Завершились успехом первые клинические испытания генноинже-иерных методов повышения иммуногенности неоплазм (89,201,85, 175, 1.30, 132), В настоящее время противоопухолевая вакцинация и гемотерапия опухолей считаются одними из наиболее перспективных методов лечения рака.

Таким образом, онкотропные вирусы сочетают в себе как антине-областические, так и иммуномодулирующие свойства и являются достаточно перспективным объектом исследования.

Цель ш задачи исследования;

Целью работы явилось изучение противоопухолевых свойств вакцинного штамма вируса ВЭЛ и его онколизата на экспериментальных моделях опухолевого роста и метастазирования перевивных опухолей мышей. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи;

• выявить онкотропные свойства вакцинного штамма вируса ВЭЛ в системах in vivo и in vitro;

• изучить влияние вируса и его онколизата на рост, рецидивирование и метастазирование экспериментальных опухолей при моно- и комплексном применении этих агентов;

• исследовать факторы, на которых базируются механизмы противоопухолевой и антиметастатической активностей вакцинного штамма вируса ВЭЛ и его онколизата;

• провести скрининг иммуномодулирующей активности вируса в рамках используемых моделей опухолевого роста;

• определить возможность потенцирования противоопухолевого действия вируса и онколизата химиотерапией циклофосфаном и иммунотерапией Т-активином. 8

Научная новизна. В работе впервые были изучены онкотропные, а. также противоопухолевые и антиметастатические свойства представителя семейства тогавирусов - вакцинного штамма вируса ВЭЛ и его онколизата, Была проведена оценка характера иммуномодулирующей активности вируса в рамках использованных моделей опухолевого роста. Были определены возможности потенцирования противоопухолевого и антиметастатического действия вируса цитостатиком, а. вируса и его онколизата - иммуностимулятором.

Практическая значимость. Результаты проведенных исследований показали возможность применения вакцинного штамма вируса ВЭЛ и его онколизата для терапии экспериментальных злокачественных новообразований. Разработаны оптимальные схемы использования данных агентов для ингибирования роста, рецидивирования и метастазирова-ния перевивных опухолей мышей. Скрининг иммуномодулирующей активности вакцинного штамма вируса ВЭЛ дал возможность скорректировать подходы к его применению. Показана перпективносгь дальнейшего изучения свойств этого вируса и его онколизатов с целью использования в клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту:

• вакцинный штамм вируса ВЭЛ и его онколизат проявляют выраженную противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении экспериментальных моделей опухолевого роста;

• механизм противоопухолевой активности вируса базируется как на прямом логическом воздействии на опухолевые клетки, так и на модуляции иммунных функций организма-опухоленосителя;

• оптимальным вариантом использования вакцинного штамма вируса ВЭЛ и его онколизата для терапии экспериментальных опухолей яв9 ляется применение этих агентов на фоне удаления первичного опухолевого узла и иммуностимуляции.

Апробация работы, Основные положения работы доложены и обсуждены на: Конкурсах молодых ученых ( НИИ онкологий ТГНЦ СО РАМН, 1996, 1998 ), Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997), межлабораторных семинарах, а также были представлены на: 6th International Congress oil Anti-Cancer Treatment (Paris, France, 1996), 13th Asia Pacific Cancer Conference ( Malaysia, Penan g, 1996), 7th International Epstein-Barr Virus and Associated Diseases Symposium (Hong Kong, 1996), 4th Intero.ati.onal Cancer Congress ( Hong Kong, 1997), 7th International Congress on Anti-Cancer Treatment (Paris, France, 1997), European. Cancer Conference ( Hamburg, Germany, 1997), заседании апробадионного Совета. НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликование 12 печатных работ,

10

Заключение диссертации по теме «Онкология», Громова, Анна Юрьевна

112 ВЫВОДЫ

1. Вакцинный штамм вируса ВЭЛ обладает отчетливо выраженной тропностыо к опухолевым клеткам мышей в системах in vitro и in vivo.

2. Вакцинный штамм вируса ВЭЛ значительно ингибирует рост, ре-цидивирование и метастазирование первичных экспериментальных опухолей, а также полностью подавляет рост вторично-привитых опухолей и значительно ингибирует формирование и развитие послеоперационных метастазов у мышей с удаленными первичными опухолевыми узлами.

3. Репродукция вакцинного штамма вируса ВЭЛ в опухолевых клетках в системах in vivo и in vitro приводит к усилению их иммуноген-ности.

4. Механизм противоопухолевой активности вакцинного штамма вируса ВЭЛ базируется как на прямом литическом воздействии на опухолевые клетки, так и на модуляции специфических (цитостатическая и супрессорная активности лимфоцитов) и неспецифических (реакция натуральных киллерных клеток, митогенный ответ лимфоцитов) параметров иммунного ответа организма-опухоленосителя.

5. Однократное введение онколизата вакцинного штамма вируса ВЭЛ вызывает значительное ингибирование метастазирования у мышей с удаленными первичными опухолевыми узлами, а комплексное применение онколизата с вирусом полностью подавляет послеоперационное метастазирование экспериментальных опухолей.

113

6. Противоопухолевая и антиметастатическая активности вируса ВЭЛ снижаются при его совместном применении с циклофосфаном, в то время, как Т-активин потенциирует данные свойства вируса и онколизата.

114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ежедневно в результате различного рода внешних воздействий, ошибок репаративной системы ДНК. и др. в организме возникает некоторое количество трансформированных клеток. Однако, не все они становятся раковыми - иммунная система способна успешно противостоять опухолевому росту (58). Это положение является отправной точкой для различных молекулярно-биологических приемов воздействия на клеточный и гуморальный иммунитет опухоленосителя, выделенных в зарубежной литературе в термин "биологическая терапия- рака" (109). М ол екулярно-био логи ческие технологии выводят онкологию на качественно новый этап. Однако, внедрение биотерапевтических способов лечения в область клиники требует детальных предварительных исследований в условиях эксперимента. Онкотропные вирусы -один из наиболее перспективных агентов для подобного рода терапии, так как способны сочетать в себе как векторные функции, так лити-ческую и иммуномодулирующую активности.

К настоящему времени накоплено ■ большое количество данных, свидетельствующих о том, что совместная эволюция организма-хозяина и ассоциированной с ним вирусной флоры приводит к взаимодействию, которое в некоторых случаях, выгодно обоим. Избирательная тропность некоторых вирусов к опухолевым клеткам-один из этих природных феноменов. До сих пор не ясен вопрос относительно механизмов проявления вирусами такого рода тропноети. Возможно, это связано с тем, что опухолевая ткань является быстрорастущей, с усиленным метаболизмом, что- генетически-предпочтительно для размножения вирусов, так как обеспечивает- быстрое формирование и массовый выход вирусных частиц. По характеру протекания вирусная инфекция в мщшгнизированных клетках практически не отличается от таковой в нормальных (45, 49). Вирусы могут репродуцировать инфекционную форму, находиться в латентном состоянии, вызывать обра

105 зование интерферона, индуцировать изменения антигенной и иммуно-генной характеристик опухолевых клеток (113, 162, 170, 179). На этих свойствах и- базируются механизмы противоопухолевого действия уже относительно исследованных онкотропных вирусов, такие как: онколю - прямое литяческое воздействие на опухолевые клетки, модуляция антигенных и иммуногенных свойств опухолевых клеток (гетерогенизация опухолей), а также неспецифическая иммуномодуляция - активация естественных защитных сил организма (45, 49, 191). Однако характер проявления этих свойств различен у каждого конкретного представителя указанной группы и, зачастую, слабо выражен. В связи с вышесказанным, не случаен наш интерес к представителю семейства тогавирусов, так как известны такие свойства вирусов, принадлежащих к этой группе, как репродукция путем почкования (перенос клеточных:антигенов) и выраженное цитодеструктивное действие на- клетки-мишени, являющиеся эталонными (1, 194). Кроме того, штамм 2621 вируса. ВЭЛ - вакцинный препарат, непатогенный доя людей и обладающий высокой иммунологической эффективностью (37-39, 53).

Предлагаемое исследование убедительно показало, что этот вирус проявляет выраженную противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении таких перевивных опухолей экспериментальных животных, как аденокарцинома Эрлиха, меланома В16 и карцинома легких Льюиса. Средние показатели торможения как роста, так и мета-стазирования этих штаммов под воздействием вируса при различных схемах его введения достигали 100%.

Как известно, многие вирусы оказывают прямое иммуносупрес-сивное воздействие на организм, что может-усиливать прогрессию опухоли (2, 12, 51, 78), Однако, у некоторых онкотропных вирусов выявлена способность активировать противоопухолевые иммунные реакции организма (42-50. 192), Данные проведенных нами морфологического и иммунологического исследований показали, что в противоопу

106 холевой активности вакцинного штамма вируса. ЮЛ также активно задействованы иммунные механизмы.

Согласно полученным результатам, общая картина, указанной, активности такова: через 20-24 часа после адсорбции вакцинного штамма вируса ВЭЛ на опухолевых клетках в них начинается синтез полноценных вирусных частиц, который завершается частичным лизисом клеток. Вирус в опухолевой ткани обнаруживается только в течение 7 суток после его введения. К этому сроку у мышей-опухоленосителей, его получивших, регистрируется значительное торможение опухолевого роста, являющееся результатом репродукции вируса в опухолевых клетках. Дальнейшее торможение роста, опухолей связано с модуляцией вирусом параметров как специфического, так и неспецифического иммунного ответа: повышается антигенный и иммуногенный потенциал опухолевых клеток, при введении чужеродного агента - вируса. - активируется. противовирусный иммунитет- и, как следствие, повышается естественная резистентность организма-опухоленосителя. Так, на 8-е сутки после его введения опухолевые клетки опытных мышей более им-муногенны для спленоцитов-интактных мышей-в реакции бласттранс-формации, чем клетки контрольных животных. Также высок этот показатель у опухолевых клеток, зараженных вирусом в условиях in vitro. Вирус опосредованно стимулирует реакцию бласттрансформации спленоцитов в ответ на Т- и В-клеточный митогены, цитостатическую активность лимфоцитов, и реакцию, натуральных киллерных клеток, которые у мышей с условными "метастазами" более растянуты во времени, чем у мышей с первичными опухолями. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы относительно антинеопластической активности других онкотропных. вирусов (42-50, 192),

Интересен факт полного подавления вакцинным штаммом вируса. ВЭЛ роста вторично-привитых опухолей у мышей, перенесших первичный опухолевый процесс и оперативное вмешательство. Оче

107 видно, что в процессе роста первичных узлов в организме опухолено-сителей формируются противоопухолевые иммунные реакции (82, 25, 23, 72, 129, 163, 158), Однако их недостаточно для подавления роста вторично привитых опухолей у контрольных животных. На наш взгляд, подавление роста условных "метастазов" у мышей опытных групп - результат суммации цитодеструктивной и иммуномодулирующей активностей вируса и стимулированной к моменту их имплантации естественной противоопухолевой резистентности организма-опухоленосителя.

Согласно полученным нами результатам, вакцинный штамм вируса ВЭЛ эффективен в отношении первичных узлов метастазирующих опухолей мышей. Однако, более активно исследуемый вирус ингибиру-ет развитие небольших опухолевых очагов - метастазов.

Как известно, метастазирование опухоли является одним из клю-че-вых признаков ее злокачественности и. ограничивает .результативность всех известных способов терапии (31, 52, 121, 180). Поэтому, несмотря на некоторый прогресс химио- и лучевой терапии в лечении рака, в условиях клиники хирургический метод все еще является ведущим. В связи с этим, а также с тем, что антиметастатическая активность исследуемого нами вируса оказалась более значимой, при изучении его противоопухолевых свойств был выбран режим терапии, предполагающий удаление первичного опухолевого узла, на фоне заложившихся в организме метастазов,. являющийся наиболее адекватным клинической ситуации (33). Согласно нашим данным, наряду с подавлением формирования метастазов, вакцинный штамм: вируса ВЭЛ обладает значительными терапевтическими свойствами в отношении уже сформировавшихся метастатических узлов у мышей с удаленными опухолями.

Заражение исследуемым вирусом в условиях культивирования in vitro клеток меланомы В16 приводило к выраженному усилению имму

108 ногенности онколизата в реакции бластгрансформации лимфоцитов интактных мышей, что позволило использовать облученный онколизат для терапии этого вида опухолей,

В основе использования онколизата лежит принцип вакцинации (177, 182, 184). Последняя предполагает стимуляцию естественных иммунных функций организма путем введения ослабленного или убитого болезнетворного агента. Например, осуществляются попытки лечения онкологических больных пептидами клеточных мембран опухолевых клеток (106). Концепция противоопухолевой вакцинации разрабатывается достаточно давно, и основной проблемой указанного подхода является, низкая иммуногенность опухолевых клеток (112), Попытки ее усиления проводятся с использованием агентов различной природы , в том числе бактериальной (55, 83), и вирусной (102-104, 133, 191). Согласно нашим результатам и данным литературы (68, 195), введение только.убитых или облученных опухолевых .клеток, либо, набора опухолевых маркеров не приводит к выраженной опухолевой регрессии. Он-колизаты, содержащие наряду с лизатом и 20-40 % живых, но в результате ■ облучения неспособных к- пролиферации - опухолевых клеток, успешно презентирующих измененный вирусом антиген, при введении в организм опухоленосителя обладают значительным противоопухолевым и антиметастатическим действием благодаря индукции противоопухолевого иммунитета (102, 108, 126, 199, 177, 119).

В условиях клиники предполагается.многократное введение, онколизата с интервалами в 2 недели - 1-2 месяца с целью поддержания эффективности противоопухолевого иммунитета (86, 103-104, 124, 146). Нами применялось однократное-его введение после удаления у экспериментальных животных первичных, опухолей. Однако, и при такой терапевтической схеме достигался достаточно высокий уровень ингиби-рования послеоперационного метастазирования,

109

При комплексной терапии онжолизатом и вирусом, даже на поздних этапах развития опухолевого процесса, когда животные контрольных групп погибали, у мышей, получивших такого рода терапию, рецидивы и метастазы отсутствовали. С нашей точки зрения, однократное введение вируса до операции приводило к тому, что ко времени введения онколизата противоопухолевый иммунный статус организма - опу-холено.сителя был достаточно высок. Таким образом, как и в ситуации с вторично-привитыми опухолями, предварительная стимуляция противоопухолевых иммунных функций приводила к более выраженному действию вирусного препарата, применяемого впоследствии.

При определении противоопухолевой активности вакцинного штамма вируса ВЭЛ следует учитывать, что в системе "хозяин-опухоль-вирус" реакция иммунной системы складывается из таких факторов, как ответ- организма на: опухолевый роет, введение чужеродного агента, коим является вирус, модифицированные вирусом, маркеры опухолевых клеток. Помимо перечисленных факторов,определенный вклад вносит и вызванный вирусом онколизис. Однако, вопрос о степени их соотношения в механизме указанной активности вакцинного штамма вируса. ВЭЛ не однозначен. Согласно полученным нами данным, показатели торможения роста опухолей высоки как в течение недели после инъкции вируса, так и в сроки, когда вирусемия уже отсутствует, что является, на наш взгляд, результатом проявления противоопухолевых реакций иммунитета. Вызываемое вирусом значительное снижение ме-тастазирования карциномы Льюис и меланомы В16, по-видимому, связано как с его литической активностью, предотвращающей распространение опухолевых клеток от первичного очага, так и с индуцированным этим штаммом иммунным отторжением возникающих и растущих метастатических узлов.

Интересен факт, что при терапии мышей только онколизатом, который вводился после удаления первичных опухолей, в относительно

110 поздние сроки развития опухолевого процесса, показатели ингибиции послеоперационного метастазарования были достаточно высоки и равноценны по уровню данным, полученным при, начинаемой в ранние сроки, монотерапии вирусом. Тем не менее, очевидно, что в основе противоопухолевого действия онколизата лежит лишь принцип стимуляции противоопухолевых : иммунных функций организма-опухоленосителя. Возможным объяснением этого факта являются следующие данные: инфицирование опухолевых клеток вирусом в условиях in vitro оказалось более эффективным, чем его введение в организм-опухоленоситеяя. Так,'при максимальной по времени инкубации опухолевых клеток с вирусом в условиях in vitro, независимо.от его заражающей дозы, достигается 80-100% гибель клеток. Однако, in vivo, при однократной инъекции вируса животным-олухоленосителям, к моменту исчезновения его из организма (7 сутки после введения) наблюдается 30-50% торможение роста, опухолей, очевидно, являющееся результатом литической активности вируса. Эта разница, на наш взгляд, является результатом активации противовирусной защиты организма-опухоленосителя, приводящей к инактивации определенного количества вируса на его пути к опухоли.

При доклиническом изучении средств, обладающих антиметастатической активностью, принято проводить изучение их влияния на эффективность' цитостатической терапии. Однако, в связи с тем, что механизмы противоопухолевой активности изучаемого вируса оказались тесно связанными с модуляцией иммунного ответа, представлялось целесообразным провести на фоне введения вируса терапию как иммуно-депресеантом (цитостатиком), так и иммуностимулятором. Применение курса введений циклофосфана на фоне терапии вирусом приводило к снижению их активностей, что, по-видимому, связано с подавляющим воздействием этого цитостатика на различные звенья иммунитета мы-шей-опухолеиосителей (2, 19, 187, 196). Напротив, применение в каш честве иммуномодулятора Т-активина, известного стимулятора иммунитета клеточного типа (3, 16, 41), потенциировало противоопухолевую активность как вируса, так и онколизата. В очень поздние сроки развития опухолевого процесса, когда животные контрольных групп погибали, у мышей, получивших сочетанную терапию вирусом и онколизатом на фоне иммунотерапии Т-активином, метастазы и рецидивы на месте удаленных опухолей отсутствовали.

Согласно общепризнанной точке зрения, для успеха иммунотерапии в условиях клиники сначала необходимо уменьшить размеры, опухоли с помощью-хирургической операции, облучения или химиотерапии (182, 1.84, 188, 127,128), Иначе иммунной системе вряд ли удастся справиться с большой опухолевой массой, и, кроме того, избыток "слущивающегося"' с опухолевых клеток антигена может тормозить развитие иммунного ответа, стимулируя Т-супрессоры -(81, 58, 40). Следовательно, мишенью иммунотерапии могут быть лишь вторичные метастазы относительно небольшого размера.

Результаты наших исследований, полученные в экспериментах на животных, позволяют предположить, что оптимальным для- терапии злокачественных, новообразований вакцинным штаммом вируса венесуэльского энцефаломиелита и его онколизатами в клинической практике будет использование этих агентов на фоне хирургического лечения опухолей и различного рода иммуностимулирующих воздействий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Громова, Анна Юрьевна, 1999 год

1. Авакян A.A., Быковский А.Ф. Арбовирусы. // Атлас анатомии и онтогенеза вирусов человека и животных. - М.: Медицина. - 1-970. - С. 227-247.

2. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Сакандеяидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей // Кишинев : Штиинца, 1982. -С. 179-184.

3. Арион В.Я., Мошковская Е.Ю., Азизова O.A., Зимина И.В. Восстановление тактивином и его субфракциями структуры мембран сготено-цитов тимэктомированных животных // Бюлл. экси. биол. и мед. 1990.- Т. 7. С. 50-53.

4. Богдашин И.В, Цитостатическое действие клеток иммунной системы на опухолевые клетки // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. - Т.6. - С.744-746.

5. Брувере РЖ. Сдвиги в морфологии клеток и цитограмме прививаемой ангиосаркомы человека в условиях спонтанной и вирусинду-цированной регрессии // Онкотропизм вирусов. Рига: Зинатне, 1969.- С, 149-55.

6. Брувере Р.Ж., Витолинь Л.А. Клеточные реакции опухолей стромыпри энтеровирусной инфекции // Актуальные проблемы вирусологии и профилактики вирусных заболеваний. Тез докл. -М., 1972, С. 429430.

7. Брувере Р.Ж., Витолинь Л.А., Гарклава P.P. и др. Влияние иммуно-модулятора вирусной природы на клеточный состав и топографические особенности инфильтрации стромы первичной опухоли рака прямой кишки // Изв. АН Латв. ССР, 1980. - Т. 7. - С, 137-142,

8. Бумбиерис Я.В., Волрат A.A., Полена Б.А. и др. Изучение он-котропных' свойств вирусов различных групп к опухолям, индуцированным у сингенных мышей 20-метилхолантреном // Иммунологические аспекты вирусного онкотропизма. Рига:Зинатне, 1979, - С. 40-46.115

9. Бумбиерис Я В, Нивелирование индивидуально-специфической антигенности опухолей и целенаправленное наведение противоопухолевого иммунитета вирусом осповакцины // Иммунология опухолей. Рига, 1982. - С. 235-241.

10. Быковская СЛ. Иобадзе MX. Цитотоксичность лимфоцитов больных меланомой против аутологичных опухолевых клеток и ее усиление in vitro if Бюлл. эксп. биол. и мед. 1987. - Т.1. - С. 86-89.

11. Варгин В.В., Хозинский В.В., Семенов Б.Ф. Арбовирусы // М., 1974.- С. 138-142,

12. Волегов А.И., Устойчивочть организма к злокачественным опухолям // М: Медицина, 1987. С.61-63.

13. Волрат A.A., Витолинь Л.А. Повышение антибластического эффекта некоторых химиопрепаратов под влиянием инфекции вируса Коксаки В-5// Акт. воир. вирусол. и профилак. вирус, заболев. Тез. докл. М.? 1972. - С.430. ■

14. Волрат АА, Витолинь Л А. Повышение антибластического эффекта некоторых химиопрепаратов под влиянием инфекции вирусом Коксаки В-5 // Изв. АН Латв.ССР. 1974. - У. 2. - С. 63-68.

15. Волрат A.A., Витолинь Л.А. Характер инфекционного процесса у крыс линии Вистар ретикулосаркомы КРС-321 при введении им вируса Коксаки В-5, способствующего регрессии опухоли // Вирусы в терапии опухолей. Рига: Зинатне, 1978. - С. 114-120.

16. Гадалов В.П., Арион В.Я., Жоголева И.Б. и др. Применение такти-вииа в послеоперационной интенсивной терапии в онкологии // Вестник академии мед. наук СССР. 1988. - Т. 9. - С. 68-73.

17. Гарклава P.P. Адсорбция некоторых энтеровирусов на тканях рака желудка и молочной железы человека // Онкотропизм вирусов. -Рига: Зинатне, 1969. С. 42-51.

18. Гарклава P. P. Изучение чувствительности сарком и симпатобластов к энтеровирусам в органных культурах // Вирусы в терапии опухолей. -Рига: Зинатне, 1978. С.162-174.116

19. Гершанович М.П. Основные осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей // М.: Медицина, 1982.-65с.

20. Глинкина Л.С., Хейселе О.Г., Гарклава P.P., Муцениеце АЛ. Показатели гуморального иммунитета у больных злокачественной мела-номой кожи при применении вирусного иммуномодулятора ригвира // Воир. онкол. 1992. - Т.38. -М>5. - С. 534-540.

21. Глинкина Л.С., Брувере Р.Ж., Венскус Д.Р. и др. Показатели клеточного иммунитета у больных злокачественной меланомой при применении вирусного иммуномодулятора ригвира // Во пр. онкол. 1992. - Т.38. - №5. - С. 40-47.

22. Голубев Д.Б., Соминина A.A., Медведева М.Н. Руководство поприменению клеточных культур в вирусологии // М,: Медицина, 1976. -222 с.

23. Грунтенко Е.В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей// Новосибирск: Наука. 1977. - 277с.

24. Данилюк O.G., Бердинских М.С., Гурвич Э.Б., Дзагуров С.Г. Течение вакцинального процесса, вызванного вирусом осповакцины, вусловиях подавления клеточного и гуморального иммунитета цикло-фосфаном // Вопр. вирусол. 1983. - Т.З. - С. 322-325.

25. Дейчман Г.И. Роль естественной резистентности в реакции организма на возникновение, рост и метастазирование опухолей // Итоги науки и техники. Серия: Онкология. М., 1984. - Т. 13. - С. 46-97.

26. Ефимова Э.И. Биологическая характеристика аттенуированных штаммов вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей // Дисс. канд. мед. наук. Томск: ТомНИИВС, 1972.

27. Иваненко А.И. // Бюлл эксп биол и мед. 1955. - Т. 6. - С.48. (цит. по Муцениеце АЛ., 1972).

28. Имянитов E.H., Князев П.Г. Роль антионкогенов в опухолевом процессе // Экспериментальная онкология. 1992. - Т. 14. - №>5. - С. 317.117

29. Имянитов E.H., Окулов В.Б. Того A.B., Хансон К.П. Иммуно- игенотерапия рака // Юбилейный сборник научных работ онкодиспан-сера Санкт-Петербурга. 1996. - С. 235-242.

30. Имянитов E.H., Комочков И.В., Лыщев A.A., Того A.B. Молекулярная и клиническая онкология: точки соприкосновения // Эксп. он-кол. 1993. - Т. 15. - № 5. - С. 3-8.

31. Кавецкий P.E. Взаимодействие организма и опухоли'// Киев: Нау-кова думка. 1977. 235с.

32. Ковбасгок С.А., Юдин В.М., Кравченко С.FL Иммуномоду-лирующее действие циклофосфана при экспериментальной химиотерапии перевивных опухолей // Эксп. онкол. 1985. - Т.2, - №7. - С. 6770.

33. Козлов A.M., Софьина З.П. О влиянии удаления первичного очага на метастазирование перевиваемых опухолей // Вопр. онкол. 1980. -Т. 26. - №7 . - С. 43-46.

34. Кусмарцев С.А. Функциональное состояние B-лимфоцитов и активность супрессоров костного мозга на этапах злокачественного роста//Автореф. дис. канд. мед. наук, Томск, 1990.

35. Лазарев Н.В., Грех И.В. Метастазирование злокачественных опухолей // М.: Медицина, 1971. 314с.

36. Ляшенко В.А., Дроженников В.А., Молотковская И.М. Механизмы активации иммунокомпегеитных клеток // М.: Медицина. 1988. - 239с.

37. Марченко И.М., Подоплекин В.Д. Дальнейшее усовершенствование ослабленных вариантов вируса венесуэльского энцефаломиелита // Биол. препараты и реактивность организма. Томск, 1970. - С.3-4.118

38. Марченко И.М., Подоплекин В.Д. Стабильность вируса венесуэльского лошадиного энцефаломиелита // Биол. препараты и реактивность организма. Томск, 1974. - С. 4-5.

39. Мате Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и иммунореабштитация // М.: Медицина, 1980.-424с.

40. Михна М.Г. Оценка действия тактивина на различные стадии созревания Т-лимфоцитов // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988. - Т. 2. - С. 189-191.

41. Муцениеце А.Я. Онкотропизм вирусов и проблема виротерапии злоначествешшх опухолей// Рига: Зинатне, 1972. 437с.

42. Муцениеце АЯ. Перспективы виротерапии злокачественных опухолей, // Актуальные вопросы химиотерапии опухолей. Рига: Зинатне, 1974. - С.16-24.

43. Муцениеце А,Я. Изучение чувствительности меяаном человека к энтеровирусам, адаптированным к этим опухолям // Вирусы в терапии опухолей. Рига:3инатне, 1978. - С,175-189.

44. Муцениеце А.Я. Решенные и нерешенные вопросы виротерапии злокачественных опухолей // Иммунологические аспекты вирусного онкотропизма. Рига: Зинатне, 1979. - С. 7-22.

45. Муцениеце А,Я. Изучение чувствительности меяаном человека к энтеровирусам, адаптированным и неадаптированным к этим опухолям//Вирусы в терапии опухолей. Рига: Зинатне, 1978. - С. 175-190.

46. Муцениеце А.Я., Александрова М.А., Чернобаева И.Д., Приедите М.Ю. Вирусный- антиген в метастазах злокачественных опухолей // Онкотропизм вирусов. Рига:3инатне, 1969. - С. 61-70.

47. Муцениеце А,Я, Бумбиерис Я.В. Трансплантационные антигены и их изменения при канцерогекнезе и вирусной инфекции // Гетеро-генизация опухолей. Рига: Зинатне, 1980. - С. 7-35.

48. Муцениеце А .Я., Бумбиерис Я.В., Брувере Р.Ж. и др. // Иммунология опухолей. Рига: Зинатне, 1982. - С. 217-234.119

49. Муцениеце А.Я., Фердат А.К. Феномен усиления иммуногенности опухолевых клеток вирусами // Вирусы в терапии опухолей. Ри-га:3инатне, 1978. - С. 5-34.

50. Нотта Э.В. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний // М.: Медицина, 1985. 385с.

51. Пинчук В.Г. Современные проблемы экспериментальной и теоретической онкологии // Эксп. онкол. 1979. - №1. - С.5-7.

52. Подоплекин В,Д., Федоров Ю.В., Соляник Р.Г. и др. Генетическая характеристика вируса венесуэльского и восточного энцефаломиелита лошадей // Матер. XY Всес. съезда эпидемиологов, микробиологов и инфенкционисгов. М., 1970. - Ч. 2. - С. 294-295.

53. Приедите И.Ю., Гарклава P.P., Муцениеце А.Я. Лечение больных раком желудка после поллиативных операций // Материалы III конференции онкологов ЭССР, ЛитССР и ЛатвССР. Рига, 1971. - С.77-78.

54. Ройт А. Основы иммунологии // М: Мир, 1991. 322 с.

55. Рудзитис М.Ф., К вопросу о стимуляции и торможении опухолевого роста, вирусной инфекцией, индуцированной неонколитичесхими120вирусами // Вирусы в терапии опухолей. ~ Рига:3инатне, 1978. С. 351.f"i' в

56. Рыкова М.Н., Спиранде И.В., Зедгенадзе М.С. и .др. Высокочувствительная модификация метода определения активности нормальных киллеров // Иммунология. 1981. - Т. 3. - С. 88-90.

57. Svet-Moldavsky G.J. Artificial heterogenization of tumors: general outline and new approaches // Immunological xenogenizition of tumor cells.- GANN Monogr. Cancer Res. 1979. - N. 23. - P. 12-25.

58. Svet-Moldavsky G.J., Hamburg V.P. Quantitative relationships in viral oncolysis and the possibility of artificial heterogenization of tumors // Nature. 1964. - V. 202. - P. 303-304.

59. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология // М.: Медицина, 1986. 352 с.

60. Семенов Б.Ф,,.Каулен Д.Р., Баландин И.Г, Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета // hi: Медицина, 1982. -239с.

61. Семенов Б.Ф., Варган В.В. Иммуномодуляция при вирусных инфекциях и вакцинации // Итоги науки и техники. Вирусология. М.: ВИНИТИ, 1989. - Т. 17. - 189 с,

62. Станкевич С.А. Функциональное состояние клеток тимуса и их участие в регуляции иммунитета при опухолевой росте // Автореф. дис.канд. мед. наук, Томск, 1990.

63. Сухих Г.Т., Богдашин И.Г., Ванько Л.В. Характер изменений цито-токсической и цитостатической функций мышей после иммобилизаци-онного стресса // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1985. - № 4. - С. 399-401.

64. Уразова Л.Н. Онколитические свойства аттенуированного штамма вируса венесуэльского энцефаломиелита// Акт. проб. совр. онкол.- Томск, 1986. Т. 4. - С. 53-57.

65. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Фролов А.К. Сопоставление показателей индуцированной митогенами суирессорпой активности лимфо121цитов человека с некоторыми данными цитогенетического анализа // Иммунология. 1985.-Т. 1. - С. 56-59.

66. Чернобаева И.Д., Муцениеце А.Я. Влияние циклофосфана на проявление онкогропных свойств вируса ЕСНО-4 // Цшшофосфан. Рига: Зинатне, 1965. С. 119-123.

67. Чернобаева И.Д., Муцениеце А.Я. Патоморфология прививаемой опухоли человека в условиях воздействия онколитических вирусов //Вирусы в онкологии. Рига:3инатне, 1966. - С. 293-299.

68. Фель В.Я, Иммунореактивносгь при опухолевом росте // Вопр. он-кол. 1988. - №4. - С. 99-106.

69. Фердат А.К. Ретровирусы как фактор модуляции противоопухолевой резистентности // Гетерогенизация опухолей. Рига: Зинатне, 1980.- С.36-56.

70. Фердат А.К., Брувере Р.Ж. Иммуномодуляторы бактериальной и вирусной природы в активной неспецифической иммунотерапии опухолей // Неспецифические стимуляторы в иммунотерапии опухолей. -Рига: Зинатне, 1985. ~ С. 50-79.

71. Фердат А.К., Брувере Р.Ж. Механизм иммуномодуляции в противоопухолевом действии ентеровируса ЕСНО-7 // Эксп. онкол. -1989. Т.5. - №11. - €.43-48,

72. Фирсова Г.А., Мамедов М.К., Трещалина Е.М. и др. Стимуляция опухолевого процесса под влиянием персистентной вирусной инфекции// Вести. ВОНЦ АМН СССР. -1991. Т. 1. - С. 11-12.122

73. Фролова Т.С., Погодина В.В., Ларина Г.И. и др. // Активируюпщй эффект циклофосфана на поздних этапах персисгенции вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 1982. - Т. 5. - С, 66-73.

74. Фукс Б. В., Малайцев В,В., Богданова И.М. Генерализованная им-муносупрессия у мышей линии С57В1/6 при прогрессирующем росте сингенных Т-лимфомы EL-4 и легочной карциномы Льюиса 3LL.

75. Хаитов P.M. Т- и В-супрессоры и контрасупрессоры приопухолевом росте//ВИНИТИ, Серия: Онкология. 1984. - Т. 13, - С.50.

76. Хунданова Л .Л., Хунданов Л.Л. Иммунология канцерогенеза // М.: Наука, 1978, 207 с,

77. Шалимов С.А., Потебня Г.П., Кейсевич Л.В., Лисовенко Г.С. Значение аутовакцин, приготовленных на основе продуктов микробногосинтеза, для стимуляции противоопухолевой резистентности. Клин, хирург. 1997. - Т. 5. - С. 17-23.

78. Шен P.M., Горелов И.И., Уткина-Ванаг А.И. Физиология и биохимия вирусов // М., 1959. 114с.

79. Abrams S.I., Hodge J.W., McLaughlin J.P. et al. Adoptive immunotherapy as an in vivo model to explore antitumor mechanisms induced by a recombinant anticancer vaccine // J. Immunother. 1997. - V. 20. - N. 1. - P. 48-59.

80. Ahlert Т., Sauerbrei W., Bastert G. Tumor-cell number and viability as quality and efficacy parameters of autologous virus-modified cancer vaccines in patients with breast or ovarian cancer // J. Clin. Oncol. 1997. -V. 15.-N.4.-P. 1354-1366.

81. Austin F.C. Boone C.W. Virus augmentation of the antigenicity of tumor cell extract// Adv. Cancer Res. 1979. - ¥.30. - P. 301-340.123

82. Avalosse B., Dupont F., Burny A. Gene therapy for cancer // Cuu. Opin.

83. Oncol. 1995. - №7. - P. 94-100.

84. Bandlow G., Koszinowski U. Increased cellular immunity against host cell antigens induced by vaccinia virus // Arch/ ges Yirusforsch. 1974. -V.45. - P. 122-127.

85. Barnavon Y. , Iwaki H., Bash J.A. et al. Treatment of murine hepatic metastases with vaccinia colon oncolysates and IL-2 // J. Surg. Res. 1988. -Y. 45. - N. 6. - P. 523-530.

86. Barnavon'Y., Iwaki EL, Bash J.A., Wallack M.K. Vaccinia colon oncolysate immunotherapy for murin hepatic metastases can be modulated with low-dose interleukin-2 // Am. Surg. 1988. - V.54. - N. 12. - P. 696-701.

87. Bendinelli M. Immunomodulaiion in viral infection: Virus of infection induced? // Immunomodulation. New Frontiers and Advances. Plenum Press. N. Y., London. 1984. - P. 161-165.

88. Boone C.W. Augmented immunogenicity of tumor cell homogenates infected with influenza virus // Rec. Results Cancer Res. 1975. - V. 47. - P. 394-400.

89. Boone C.W., Blaskman K., Brandchaft P. Tumor immunity induced in mice with cell free homogenates of influenza virus-infected tumor cells // Nature. 1971. - V.231. -P. 265-266,

90. Bronte V., Tsung K., Rao J.B. et al, IL-2 enhances the function of recombinant poxivirus-based vaccines in the treatment of established124pulmonary metastases // J. Immunol 1995. - May 15. - Y. 154. - N. 10. - P. 5282-5292.

91. Bryson J.S., Cox D.C. Characteristics of reovirus-mediated chemoimmunotherapy of murine LI 210 leukemia // Cancer Immunol. Immunother. 1988. - V. 22, - N. 2, - P. 132-138.

92. Buckey S., Buckley J., Snipes A. // Cancer. 1951. - Y. 4. - P. 367. (цит. по Муцениеце А.Я. 1972).

93. Burdick K., Hawk W. // Cancer. 1964. - Y. 17. - P. 708. (цит. по Муцениеце А.Я., 1972).

94. Cassel W.A., Garret R.E, Tumor immunity after viral oncolysis // Bacterid. 1966. - V. 92. - P. 792-798.

95. Cassel W.A., Murray D.R., Phillips H. S. A phase II study on the postsurgical management of phase II malignant melanoma with a Newcastlew desease virus oncolysate // Cancer. 1983. - Y.52. - P. 856-860.

96. Cassel W.A., Weidenheim K.M., Campbell W.G., Murray D.R. Malignant Melanoma: Inflammatory mononuclear cell infiltrates in cerebral metastases during concurrent therapy with viral oncolysates // Cancer. -1986. V. 57. - P. 1302-1312.

97. Chen P.W., Wang M., Bronte V. et al. Therapeutic antitumor response after immunization with a recombinant adenovirus encoding a model umor-associated antigen // J. Immunol. 1996. - Jan 1. - V. 156. - N. 1. - P. 224231.

98. Csatary L.K., Eckhardt S., Bukosza I. et al. Attenuated veterinary virus vaccine for the treatment of cancer // Cancer Detect. Pre v. 1993. - V. 17.6. P. 619-627.

99. Csatary L., Gergely P. Vaccine therapy of malignant tumors // Orv.Hetil. 1990. - Nov 25. - V.131. - №47. - P. 2585-2588.

100. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Biologic therapy of cancer // J. B. Lippincot Сотр. Philadelphia, 1995. - 212p.

101. Eaton M.D., Heller J.A. Scala A.R. Enhancement of lymphoma cell immunogenicity by infection with non-oncogenic virus // Cancer Res. 1973. - V. 33. - P. 3292-3298.

102. Elkins K.L., Ennist D.L., Winegar R.K., Weir J.P. In vivo delivery of interleukin-4 by recombinant vaccinia virus prevents tumor development in mice // Hum. Gene Ther. 1994. - V. 5. -N. 7. - P. 809-820.

103. Ertl H.C., Xiang Z. Novel vaccine approaches // J. Immunol. 1996. -May 15. - V. 156. - N. 10. - P. 3579-3582.

104. Феннер Ф„, Мак-Ослен Б.P., Самбрук Ж. , Уайт Д. Реакции иммунитета. В кн: Биология вирусов животных // М.: Мир. 1977. - Т. 2. - С. 79-128.

105. Freedman R.S., Bowen J.M., Atkinson E.W. et al. Randomized comparison of viral oncolysate plus radiation and radiation alon in uterine cervix carcinoma // Am. J. Clin. Oncol. 1989. - V. 12. - N. 3. - P. 244-250.

106. Frisch S.M. Antioncogenic effect of adenovirus El A in human tumor cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA 1991. - Oct. 15. - V. 88. - N. 20. - P. 9077-9081.

107. Garrido F. Festenstein H. Expression of H-2k, H-2d and la region products of foreign haplotypes on mouse tumor cells // Folia biol. 1976. -V. 22. - P. 391-392.

108. Gastl G. Finstad C.L., Guarini A. et al. Retroviral vector-mediated lymphokine gene transfer into human renal cancer cells // Cancer Res. -1992. Nov 15. - У. 52. - N. 22. - P. 6229-6236.

109. Gimdus N., Fisher В., Saffer E. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor// Cancer Res. 1979. - V.39. -P. 3861-3865.126

110. Haas C., Schirrmacher Y. Immunogenicity increase of autologoustumor cell vaccines by virus infection and attachment of bispecific antibodies// Cancer Immunol. Immunother. 1996. - V. 43. - N. 3. - P. 190194.

111. Hagiwara K., Kamahora J. // Med. I. Osaka Univ. 1956-57. - V.7.

112. P.571. (ipix no Myueinieue A.5L, 1972).

113. Hart I., Fidler I. The implication of tumor heterogeneity for studies on the biology and therapy of cancer metastases // Biochim. Biophys. Acta. -1981.-V. 651.-P. 37-50.

114. Hawk W., Burdick K. // Cleveland Clin. Quart. 1966. - Y. 33. - P. 131. (Hht. no MyneHneije AJL, 1972).

115. Heinkelein M., Pilz S., Jassoy C. Inhibition of CD95 (Fas/Apol)-mediated apoptosis by vaccinia virus WR // Clin. Exp. Immunol. 1996.1. V. 103.-N. L-P, 8-14.

116. Hersey P., Edwards A., Coates A. et al. Evidence that treatment with vaccinia melanoma cell lysates (VMCL) may improve survival of patients with stage II melanoma // Cancer Immunol, immunother. 1987. - V. 25. -N.3. - P. 257-265.

117. Hersey P., Active immunotherapy with viral lysates of micrometastases following surgical removal of high risk melanoma // World J, Surg. 1992. -Y. 16.-N2.-P. 251 - 260.

118. Hersey P. Evaluation of vaccinia viral lysates as therapeutic vaccines in the treatment of melanoma // Ann. NY Acad. Sci. ~ 1993. Aug 12. -V.690. - P. 167-177.

119. Hodge I.W. Cartinoembryonic antigen as a target for cancer vaccines // Cancer Immunol Immunother. 1996. - V. 43. - N. 3. - P. 127-134.

120. Hodge J.W., Abrams S., Schlom J., Kantor J.A. Induction ofantitumor immunity by recombinant vaccinia viruses expressing B7-1 or B7-2 costimulatory molecules //Cancer Res. 1994. Nov. 1. - V. 54. - N. 21. - P. 5552-5555.127

121. Hogarth R.J. Immunological aspects of mammalian reproduction // Praeger: New York, 1982. -412 c.

122. Hsu S.C., Glaves D., Sood A.K. Interleukin-2 secretion by KHT sarcoma cells leads to loss of their vaccine potential // Cancer Immunol. Immunother. 1997. - V. 44. - N. 2. - P. 117-124.

123. Hunt J.D., Pippin B.A., landreneau R.G. expression of the human interleukin-4 gene in carcinoma and stromal cell lines derived from lung cancer patients // J. Immunother. 1993. - V.14. - N. 4. - P. 314321.

124. Irvin K.R., McCabee B.J., Rosenberg S.A., Restifo N.P. Synthetic oligonucleotide expressed by a recombinant vaccinia virus elicits therapeutic CTL // J. Immunology. 1995. - May 1. - V. 154. - N. 9. - P. 4651-4657.

125. John D.S., Hammon W., Atchison R. W., Casto B.C. Oncolytic potentials of non-human animal viruses for human cancer. II. Effect of five viruses on heterotransplantable human tumors // J. Nat. Cancer Inst. 1968. -V. 41.-P. 523-529.

126. Kantor J,, Irvin K., Abrams S. et al. Antitumor activity and immune responses indused by a recombinant carcinoembryonic antigen-vaccinia virus vaccine // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Jul. 15. ~ V. 84. - N. 14. - P. 1084- 1091.

127. Kesari S., Randazzo B.P., Valyi-Nagy T. et al. Therapy of experimental human brain tumors using a neuroattenuated herpes simplex virus mutant // Lab. Invest. 1995. - V. 73. -N.5. - P. 636-648.

128. Kobayashi H. Viral xenogenization in intact tumor cells // Adv. Cancer Res. 1979. - V. 30. - P. 279-299.

129. Kobayashi EL Kodoma T.» Gotonda E. Xenogenization of tumor cells // Hokkaido Univ. Med. Litr, series, Sapporo. 1977. - V. 9. - P. 1-124.

130. Kobayashi H., Sendo F. Immunogenicity of viable xenogenized tumor cells // Immunological xenogenization of tumor cells. GA.NN Monogr. Cancer Res. - 1979. N. 23. - P. 27-39.

131. Kobayashi H., Kuzumari N., Gotonda E. et al. Specific antigenicity of tumors and immunological tolerance in the rat induced by Friend, Cross and Rauscher virus // Cancer Res. 1975. - V. 33. - P. 1589-1603.

132. Koprow&ki H., Love R., Koprowska S. Enhansement of susceptibility to viruses in neoplastic tissues // Texas Rep. Biol. Med. ~ 1957. -V.15. P. 559-576.

133. Lee C. Systemic cancer and metastatic process // Cancer. 1978. - V. 15. - P. 399-439.

134. Lee S.S. Eisenlohr L.C., McCue P.A., Mastrangelo M.J., Lattime E. C. Intravesical gene therapy: in vivo gene transfer using recombinant vaccinia virus vectors // Cancer Res. 1994. - Jul. 1. - V. 54. - N. 13. - P. 3325-3328.

135. Levaditi С,, Nicolau S. Vaccine et neoplasmes // Compt. rend. Acad, sci. 1922. - Y. 174. - P. 1649-1652.

136. Liebrich W., Schlag P., Manasterski M. et al. In vitro and clinical characterisation of a Newcastle disease virus-modified autologous tumour cell vaccine for treatment of colorectal cancer patients // Eur. J. Cancer. -1991.-Y. 27.-N. 6.-P. 703-710.

137. Lindenmann J., Klein P. A. Immunological aspects of viral oncolysis // Recent Results Cancer Res. Berlin. - 1967. - N. 9. - P. 1-84.

138. Lindenmann J. Immunogenicity of oncolysates obtained from Ehrlich ascites tumors with vesicular stomatitis virus // Arch, ges Virusforsch. -1970.-V.3L-P. 61-70.

139. Lindenmann J. The use of viruses as immunological potentiatirs //

140. США Found Symp. 1973. - V. 18. - P. 197.

141. Lindenmann J., Klein P. Viral oncolysi: increased immunogenicity of host cell antigen associated with influenza virus // J. Exp. Med. 1967. - V. 67. - P.84.

142. Lindenmann J. Viruses as immunological adjuvants in cancer // Bioch. biophis. acta. 1974. - V. 355. - P. 49-75.

143. Lorence R.M., Reichard K.W., Katubig B.B. et al. Complete regression of human neroblastoma xenografts in athymic mice after local Newcastle desease virus therapy// J. of National Cancer Institute. 1994. V. 86. - N. 16. -P. 1228-1234.

144. Lotzova E. The role of natural killer cells in immune suveillance againstmalignancies // Cancer Bull. 1984. V. 36. P.215-226.

145. Love R. Sharless G. // Cancer Res. 1954. - V. 14. - P. 640. (цит. no Муцениеце А .Я., 1972).

146. Martuza R. L., malick A., Markert J.M. et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant // Science. -1991. May 10.- V. 252(5007). - P. 854-856.

147. Mason D.W., Morris PJ. Effector mechanisms in allograft rejection // Ann. Rev. Immunol. V. 4. - P. 119-122.130

148. Matosiani-Rogers A. Garrido F., Festenstein H Emergence of forein H-2 like cynonoxity and transplantation targets on vaccinia and Moloney virus-infected Meth A tumor cells // Scand. J. Immunol. 1977. - V. 6. - P. 541-546.

149. McCabe B.G., Irvine K.R., Nishimura M.I. et al. Minimal determinant expressed by a recombinant vaccinia virus elicits therapeutic antitumor cytolytic T lymphocyte responses // Cancer Res. 1995. - Apr. 15.- ¥.55. -N.8. - P. 1741-1747.

150. McLaughlin J. P., Schlom J., Kantor J A., Greiner J.W. Improved immunotherapy of a recombinant carcinoembryonic antigen vaccinia vaccine when given in combination with interleukin-2 // С ancer Res. 1996. May 15. - Y. 56. N. 10. - P. 2361-2367.

151. Мерфи Б., ЧенЪк P. IIротивовирусная иммунизация // Вирусология в 3-х томах под ред. Филдса Б., Найпа Д. М.: Медицина, 1989. - Т. 2. -С. 145-190.

152. Mitchison N.A. Protective immunity (to tumours) in vivo 11 Clinical Aspects of immunology, 4th edn. P. Lachmann. Blackwell Scientific Publications, Oxford. - 1982. - P 18-23.

153. Moore A. The oncolytic viruses // Progr. Exp. Tumor Res. 1960. -V. l. - P. 411-439.

154. Morgan R.A., Anderson W.F. Human gene therapy II Annu. Rev. Biochem. 1993. - №»62. - P. 191-217.

155. Mullbacher A., Ashman R.B., Ada G.L. Alloreactive cytotoxic T lymphocytes lyse syngeneic influenza infected tumor cell targets // Scand. J. Immunol. 1984. - V. 29. - P. 365-371.

156. Nastas E.,Dona G., Rutter G. et al // Rev. Sci. med. Acad RPR. -1963. V. 1-2. - P. 65. (цит. по Муцениеце А.Я., 1972).

157. Nohria A., RubinR.H. Citokines as potential vaccine adjuvants //

158. Biotherapy 1994. - V. 7 . - N. 3-4. - P. 261-269.

159. Okuno Y., Asada Т., Yamanishi K. et al. Studies on the use of mumps virus for trearment of human cancer // Biken's J, 1978. - V. 21. - P. 37-49.131

160. Пенмен Ш. Метаболизм вирусов и клеточная архитектура // Вирусология в 3-х томах под ред. Филдса Б., Найпа Д. М.: Медицина, 1989. - Т. 1. - С. 307-329.

161. Plaksin D., Porgador A., Yadai Е. et al. Effective anti-metastatic melanoma vaccination with tumor cells transfected with M И С genes and/or infected with Newcastle disease virus (NDY) // Int. J. Cancer. 1994. - Dec 15. - V. 59.-N.6.-P. 796-801.

162. Пол У, (ред). Иммунология в 3-х томах //М.: Мир. 1987.

163. Pond A., Manuelidis Е. // Amer. J. Pathol. 1964. - V. 45. - P. 233.цит. по Муцениеце АЛ., 1972).'

164. Prager М.Р., Beachtel F.S. Methods for modification of cancer cells to enhance their antigenicity // Meth. Cancer Res. 1973. - Y. 9. - P. 339-400.

165. Rao J.B., Chamberlain R.S., Bronte V. IL-12 is an effective adjuvant to recombinant vaccinia virus-based tumor vaccines: enhancement by simultaneous B7-1 expression// J. Immunol. 1996. - May 1. - V. 156, - N.9. -P. 3357-3365.

166. Reintgen D., Becker J., Seigler H.F. Experimental trials of immunotherapy for malignant melanoma // Semin. Surg. Oncol. 1991. - V. 7.-N,4.-P. 192-198.

167. Restifo N.P. The new vaccines: building viruses that elicit antitumor immunity // Curr. Opin. Immunol. 1996. - V. 8. - N. 5. - P. 658663.

168. Ройзман Б. Размножение вирусов: общие представления // Вирусология в 3-х томах под ред. Филдса Б., Найпа Д. М.: Медицина, 1989. -Т. 1. - С. 124-138.

169. Roos E., Dingemans K. Mechanisms of metastases: a review II Biochim. Biophys. Acta. 1978. - V. 560. - P. 135-166.

170. Russell S.J. Replicating vectors for Cancer Therapy: A question of strategy // Semin. Cancer Biol. 1994. - V. 5. - N. 6. - P. 437-443.

171. Schirrmacher V. . Umansky V., Rocha M. Immunotherapy of metastases // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996. -V. 213. - Pt. 3. - P. 189-216.

172. Schirrmacher V. Tumor vaccine design: concepts, mechanisms, and efficacy testing il Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - V. 108. - N. 4. - P. 340-344.

173. Schlom J., Kantor J,, Abrams S. et al. Strategies for the development of recombinant vaccines for the immunotherapy of breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1996. - V. 38. - N. 1. - P. 27-39.

174. Sharma B.S. Effects of cyclophosphamide on in vitro human lymphocyte culture and mitogenic stimulation // Transplant. 1983. -V.35. -№2. - P. 165-168.

175. Searle P.P., Young L.S. Immunotherapy II: Antigens, receptors andcostimulation // Cancer Metastasis Rev. 1996. - V. 15. - N. 3. - P. 329349.

176. Sicora K. Gene therapy for cancer 11 Trends Bioteehn. 1993. - Xsll.133

177. Sinkovics J. Viral oncolysates for the immunitherapv of human tumors // In: Immunomodulation of cancer by bacterial Products/Proc. 13-th Intern Congr. Chemother. Vienna. 1983. - P. 225. - P. 43-53.

178. Sinkovics J., Horvath J. New developments in the virus therapy of cancer: a historical review// Intervirology. 1993. - V.36. - N. 4. -P. 193-214.

179. Sivanandham M., Scoggin S.D., Sperry R.G. Prospects for gene therapy and limphokine therapy for metastatic melanoma // Ann. Plast. Surg. 1992. - V. 28. - N. 1. - P. 114-118.

180. Шлезингер М.Д. Репликация тогавирусов // Вирусология в 3-х томах под ред. Филдса Б., Найпа Д. М.: Медицина, 1989. - Т. 2. - С. 343366.

181. Stevenson FK. Tumor vaccines // FASEB J. 1991. - Y. 5. - N. 9. - P. 2250-2257.

182. Stocman G.D., Heim L.R., South M.N., Trentin J.J. Differential effect of cyclophospahamide on the В and T cell compartments of adult mice // J. Immunol. 1973. - V. 110.-Nl.- P. 277-282.

183. Suskind R., Huebner R., Rowe W., Love R. Viral agents oncolytic for human yumors in heterologous hosts. Oncolytic effect of Coxsackie В viruses // Proc/ Soc. Exp. Biol. N.Y. 1957. - V. 94. - P. 309-318.

184. Tamizifar H., Jennings R., Ali S.A., Potter C.W. Induction of IL-2 and

185. N-gamma in BALB/c mice immunised with subunit influenza A vaccine134in combination, with whole cell or acellular DTP vaccine // J. Med. Microbiol. 1997. - Y. 46. - N. 1. - P . 61-66.

186. Tanaka K., Hauashi IL, Hamada C. et al. Expression of histocompatibility complex class I antigens as a strategy for the potentiation on immune recognition of tumor cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 1986. -Y.83. - N. 22. - p. 8723-8727.

187. Tanner J., Tosato J. Impairment of natural killer functions by interleukin 6 increases limphoblastoid cell tumorigenicity in athymic mice // J. Clin. Invest. 1991. - V. 88. - N. 1. - P. 239 - 247.

188. Tsung K., Paxson J., Norton J.A. In vitro and in vivo kinetics of recombinant vaccinia virus cancer-gene therapy // Surgery. 1994. - Y. 162. -N. 2.-P. 183-188.

189. Yarani J., Lovvet E., Lunde J. A model of tumor cell dormancy: effect of anesthesia and surgery // J. Surg. Oncol. 1981. - V. 17. - N. 1- P. 9-14.

190. Veriinde J., Kret A., Molron J. Yiral oncolytic activity in transplantable mouse tumor in relation to the immune status of the host // Rev. roum. inframicrobiol. 1967. - V. 4.-N. 2-3. - P. 261-267.

191. Wagner R. II Cancer Res. 1954. - V. 14. - P. 377. (iprr. no MyiieHHeiie A.JL, 1982)

192. Wallack M.K. Vaccinia virus augmented tumor agent vaccines as a new form of immunotherapy II Immunological xenogenizition of tumor cells. GANN Monogr. Cancer Res. - 1979. - N. 23. - P. 273-284.

193. Wallack M.K., Scoggin S.D., Sivanandham M. Active spesiftc immunotherapy with vaccinia melanoma oncolysate // Mt. Sinai J. Med. -1992. V. 59. - N. 3. - P. 227-233.

194. Webb IL, Smith G. II Brit. med. J. 1966. - N. 5482. - P. 258. (iiht. noi1. Myiiennene AJL, 1972).

195. Werner R.G. Gene technology: chances for diagnosis and therapy // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1994. - V. 16. - N. 7. - P. 525-537.

196. Whitman E.D.Tsung K., Paxon J. et al. In vitro and in vivo kinetics of recombinant vaccinia virus cancer-gene therapy // Surgery. 1994. - V. 116. -N. 2.-P. 183-188.

197. Wu K.S., Ueda S., Sakaue I. et al, Prevention of syngeneic tumor growth in vaccinia virus primed mice by immunization with vaccinia virus-modulated tumor cell // Biken's J. 1981. V. 24. - P. 153-158.

198. Yamada K., Matano M. Lowered Transplantabilitv of cultured tumor cells by persistent infection with paramyxovirus (HVI) // GANN. 1972. -V. 63. - P. 647.

199. Yaoi J. // Yokohama Med. Bull. 1958. - V. 9. - P. 26. (mrr. no Mvuemf '1. HueueA.iL, 1972).

200. Yaoi J. Noguchi Y, I I Cancer Chemother. Rep. 1961. - V. 12. - P. 153. (mnvno Mynero^e A.i!., 1972).

201. Zinkernagel R.M. Xenogenization and major histocompatibility complex-restricted T-cells // Immunological xenogenizition of tumor cells. -GANN Monogr, Cancer Res. 1979. - N. 23. - P. 181-184.

202. Zinkernagel R.M'., Hengartner H. on the role of viruses in evolution of immune responses // Brit. med. Bull. 1985. - V. 41. - P. 92-97.