Противоопухолевая и антиметастатическая активность siРНК, РНКазы А и ДНКазы I - препаратов, способных специфически и неспецифически вызывать деградацию нуклеиновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Шкляева, Ольга Александровна

• Шкляева, Ольга Александровна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шкляева, Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Противоопухолевые препараты на основе ген-направленных нуклеиновых кислот

1.1.1 Механизмы действия противоопухолевых препаратов на основе ген-направленных нуклеиновых кислот.

1.1.1.1 Механизм действия антисмысловых олигонуклеотидов.

1.1.1.2 Механизм действия малых интерферирующих РНК (siPHK).

1.1.1.3 Механизм действия рибозимов.

1.1.1.4 Механизм действия "10-23" ДНКазимов.

1.1.2 Гены-мишени для лекарственных препаратов на основе ген-направленных нуклеиновых кислот.

1.1.3 Применение препаратов на основе ген-направленных нуклеиновых кислот в культуре клеток, в экспериментальных моделях животных и в клинической практике

1.1.3.1 Ras.

1.1.3.2 C-myc.

1.1.3.3 РКС-а.

1.1.3.4 Кластерин.

1.1.3.5 Bcl-2.

1.1.3.6 Raf-1.

1.1.3.7 DNMT1.

1.1.3.8 RRR2.

1.1.3.9 VEGF.

1.1.3.10 neu/HER-2 (ErbB-2).

1.1.3.11 Другие гены-мишени.

1.2 Ферментативные противоопухолевые препараты на основе рибонуклеаз.

1.2.1 Возможные механизмы цитотоксического действия РНКаз.

1.2.2 Применение BS-РНКазы для терапии опухолей.

1.2.3 Применение онконазы для терапии злокачественных заболеваний в эксперименте и в клинике.

1.2.4 Химически модифицированные РНКазы.

1.2.5 Мутантные РНКазы.

1.2.6 Химерные РНКазы.

1.2.7 Тандемные РНКазы.

1.3 Активация лекарственного средства через трансдукцию опухолевых клеток генами-самоубийцами.

1.4 Восстановление функции генов-супрессоров опухоли.

1.5 Иммуногенная терапия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоопухолевая и антиметастатическая активность siРНК, РНКазы А и ДНКазы I - препаратов, способных специфически и неспецифически вызывать деградацию нуклеиновых кислот»

На современном этапе развития медицины приоритетной задачей практической онкологии является повышение эффективности лечения злокачественных новообразований путём поиска и разработки принципиально новых методических подходов, а также усовершенствованием традиционных способов терапии неоплазий. Сочетание хирургической помощи, радиационного облучения и химиотерапии остается золотым стандартом лечения онкологических больных, успехи которого позволили увеличить выживаемость пациентов в 8 раз за последние 30 лет. Неудовлетворительные результаты только хирургического лечения проявляются в виде местного рецидивирования опухоли, появления метастазов, а также возникновения неоперабельных форм злокачественных заболеваний. Это заставляет обращаться к применению радио- и химиотерапии. Однако, даже комбинация мощных противоопухолевых программ, во многих случаях оказывается бездейственной. Поэтому, несмотря на безусловные достижения современной онкологии, проблема повышения эффективности методов воздействия на злокачественные новообразования является крайне важной.

Применение широкого спектра противоопухолевых антибиотиков остаётся неотъемлемой частью терапии онкологических заболеваний. Комбинации лекарственных препаратов, различных по структуре и механизмам действия, используемых в программах химиотерапии, оказывают значительное токсическое действие не только на клетки опухоли, но и на организм в целом, и часто приводят к развитию множественной лекарственной устойчивости. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) -приобретение опухолевыми клетками устойчивости к широкому спектру лекарственных веществ - является одной из основных причин неудовлетворительных результатов лечения онкологических больных. Молекулярные механизмы МЛУ опухолевых клеток многообразны [1]. Синдром МЛУ может быть обусловлен нескольким причинами: гиперэкспрессией генов, кодирующих трансмембранные транспортёры (например, гены тс!г1, тгр и другие), что приводит к выведению противоопухолевых препаратов из клеток [2, 3]; нарушением экспрессии про- и анти-апоптотических генов (р53 и генов семейства Вс1-2), в результате чего опухолевые клетки приобретают повышенную способность к выживанию [4]; индукцией ферментов системы глутатион-Б-трансфераз, инактивирующих цитотоксические препараты [1]; аномалиями функций топоизомераз [1, 2], что приводит к нарушению системы репарации. Вещества различной химической структуры: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы кальмодулина, стероиды, антибиотики, иммуносупрессоры, транквилизаторы могут в той или иной степени преодолевать МЛУ [5, 6]. Однако клинические испытания таких модуляторов продемонстрировали их высокую токсичность [7, 8], поэтому проблема повышения эффективности действия противоопухолевых препаратов в отношении резистентных опухолевых клеток актуальна и в настоящее время.

С целью повышения эффективности традиционных методов лечения разрабатываются подходы по сочетанному применению хорошо известных программ химиотерапии с различными модуляторами канцерогенеза, в том числе с препаратами, которые сами по себе не обладают противоопухолевым действием. При этом можно ожидать достижения аддитивного или синергического эффекта, то есть повышения чувствительности опухолевых клеток к химио-, лучевой и другой терапии у больных, имеющих злокачественные новообразования. Такой подход получил название химиосенсибилизации.

Известно, что важную роль в онкогенезе играют гены, гиперэкспрессия которых приводит к неконтролируемой пролиферации [9], отмене апоптоза [4], нарушениям дифференцировки [10] и генетической стабильности [11], повышению ангиогенных и инвазивных свойств клетки [12, 13]. Всё больше появляется свидетельств того, что в злокачественных опухолях различного происхождения экспрессия большинства ггпРНК, участвующих в регуляции опухолеспецифичных генов, нарушена [14, 15]. Так, показано повышение экспрессии ггпг-9 в случае рака молочной железы, которое приводит к снижению уровеня Е-кадхерина и усилению метастазирования [16]. Высвобождение опухолевыми клетками ггпРНК и их предшественников во внеклеточную среду и кровоток может способствовать повышению концентрации внРНК в плазме онкологических пациентов. Было показано, что в плазме больных плоскоклеточным раком языка повышен уровень пгнР-184, которые оказывают стимулирующее влияние на антиапоптотические и пролиферативные свойства опухолевых клеток [17].

Помимо классической теории возникновения метастазов путём миграции онкоцитов [18], известна так называемая «геном-генометастатическая гипотеза», которая говорит о том, что опухолеспецифичная ДНК, циркулирующая в кровотоке, трансфецирует восприимчивые клетки органов и тканей, что приводит к возникновению метастазов [19]. На основе общемировых экспериментальных данных трудно утверждать насколько этот механизм метастазирования является состоятельным, однако нельзя исключить, что он может являться составной частью сложного комплекса событий опухолевой прогрессии.

Недавно открытая роль ггпРНК в регуляции онкогенеза и возможное участие опухолеспецифической ДНК в процессах метастазирования позволяют по-новому взглянуть на использование в противоопухолевой адъювантной терапии препаратов, разрушающих нуклеиновые кислоты. Препараты на основе природных РНКаз и ДНКаз давно рассматриваются исследователями как перспективная альтернатива химиотерапии рака в связи с их основной функцией - деградацией нуклеиновых кислот. В качестве перспективного подхода к терапии онкопатологий рассматривается также применение малых интерферирующих РНК, механизм действия которых заключается в привлечении эндогенных рибонуклеаз для деградации специфических мРНК в составе RISC комплекса, что приводит к выключению ассоциированных с заболеванием генов.

В мире широко ведутся исследования противоопухолевого потенциала экзогенных рибонуклеаз. На сегодняшний день продемонстрирован высокий противоопухолевый потенциал BS-РНКазы [20-23] и онконазы [24-25], относящихся к семейству РНКазы А. Однако первые исследования противоопухолевой активности рибонуклеаз этого семейства были проведены именно с РНКазой А. Полученные в этих экспериментах данные оказались достаточно противоречивыми [27]. В ряде работ была продемонстрирована её высокая противоопухолевая активность [28-30], в других - её полное отсутствие [31]. Антиметастатический потенциал ДНКазы I был продемонстрирован на модели опухоли L5178Y-ML, метастазирующей в печень [32], in vivo. Однако, использование ДНКазы I в качестве агента адьювантной терапии при лечении рака не получило распространения.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось исследование противоопухолевой и антиметастатической активности siPHK, гомологичных мРНК генов mdrib и bcl-2 мыши, РНКазы А и ДНКазы I - препаратов, способных специфически (siPHK) и неспецифически (РНКаза А и ДНКаза I) вызывать деградацию нуклеиновых кислот. В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Разработка модели опухолевой прогрессии, проявляющей фенотип множественной лекарственной устойчивости, на основе субштамма лимфосаркомы RLS мыши, устойчивой к действию цикпофосфамида.

2. Изучение противоопухолевого потенциала mdrib и bcl-2 siPHK, гомологичных мРНК генов mdrib и bcl-2 мыши, на модели опухоли RLS40 в комплексе с химиотерапией.

3. Исследование на двух моделях опухолевой прогрессии, карциноме лёгких Льюис и гепатоме А-1 мышей, противоопухолевого и антиметастатического потенциала РНКазы А и ДНКазы I.

4. Анализ корреляции между каталитической функцией РНКазы А и ДНКазы I и их противоопухолевой и антиметастатической активностями.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Шкляева, Ольга Александровна

выводы

1. In vitro путём селекции клеток лимфосаркомы мыши RLS на повышающихся концентрациях винбластина получена линия опухолевых клеток RLS40, проявляющая фенотип множественной лекарственной устойчивости. Показано, что клетки линии RLS40 характеризуются повышением уровней экспрессии генов mdria и mdrib в 3 и 4 раза, соответственно, по сравнению с родительской линией RLS и снижением чувствительности клеток RLS40 к винбластину и доксорубицину в 50 и 46 раз, соответственно. Установлено, что клетки линии RLS40 способны формировать опухоль у лабораторных животных в асцитной и солидной формах.

2. Изучен потенциал siPHK, гомологичных мРНК генов mdrib и Ьс/-2, на модели лимфосаркомы RLS40:

In vitro:

Показано, что mdrib siPHK снижает уровни экспрессии генов mdrib и mdria в 5 и 4 раза, a bcl-2 siPHK снижает уровень гомологичной ей мРНК в 2 раза. Установлено, что под действием mdrib siPHK происходит повышение в 3 раза чувствительности клеток лимфосаркомы RLS40 к винбластину.

Ex vivo:

Показано, что комбинированная терапия, включающая трансфекцию ex vivo опухолевых клеток RLS40 mdrib siPHK и введение мышам после трансплантации опухолевых клеток, обработанных siPHK, циклофосфамида, приводит к подавлению роста первичной опухоли в 2 раза по сравнению с терапией только цикпофосфамидом или комбинацией циклофосфамида и контрольной siPHK. In vivo:

Показано, что комбинированная терапия, включающая трансфекцию in vivo опухолевых клеток RLS40 в асцитной форме mdrib siPHK, последующую трансплантацию этих клеток мышам для формирования солидной опухоли и введение мышам циклофосфамида, приводит к подавлению роста первичной опухоли в 3 раза по сравнению с терапией только циклофосфамидом или комбинацией циклофосфамида и контрольной siPHK.

3. Исследован на двух моделях опухолевой прогрессии - карциноме лёгких Льюис (LLC) и гепатоме А-1 (НА-1) мышей - противоопухолевый и антиметастатический потенциал РНКазы А и ДНКазы I.

Показано, что РНКаза А в микрограммовых дозах наиболее интенсивно подавляет рост первичной опухоли в начальный период развития опухоли: замедление роста опухоли составило 40% на модели LLC и 20% на модели НА-1. ДНКаза I в исследованном диапазоне доз не оказывает влияния на развитие первичной опухоли.

Установлено, что на обеих моделях опухолевой прогрессии, LLC и НА-1, введение РНКазы А и ДНКазы I приводит к ингибированию процессов метастазирования. Показано, что введение РНКазы А в микрограммовых дозах приводит к уменьшению площади метастазов на 60 - 70% в случае LLC и на 62 - 90% в случае НА-1, введение ДНКазы I приводит к сокращению площади метастазов на 35 -45% в случае LLC и на 70 - 90% в случае НА-1. Антиметастатический эффект ферментов был более выражен в случае НА-1.

На модели LLC установлено, что одновременное применение РНКазы А и ДНКазы I приводит к аддитивному антиметастатическому эффекту ферментов и ингибирует развитие метастазов на 90%.

Лечение животных с LLC или НА-1 РНКазой А, ДНКазой I по отдельности или в смеси приводит к появлению признаков индуцированного патоморфоза метастазов, проявляющегося в выраженных дистрофических изменениях онкоцитов и усилении мононуклеарной инфильтрации.

4. Проведен анализ корреляций между каталитической функцией РНКазы А и ДНКазы I и проявляемой ими противоопухолевой и антиметастатической активностью.

Установлено, что при введении животным ДНКазы I происходит повышение уровня ДНКазной активности плазмы крови в 10 раз относительно уровня больных животных и наблюдается снижение уровня внеклеточных ДНК до уровня здоровых животных. При введении животным РНКазы А наблюдается повышение РНКазной активности плазмы крови в 1.2 раза, однако, не наблюдается достоверного снижения уровня внеклеточных РНК.

Показано, что введение животным инакгивированных РНКазы А и ДНКазы I приводит к снижению антиметастатического эффекта в 1.5 раза по сравнению с применением интактных ферментов.

3.2.10 Заключение

На сегодняшний день не существует общепринятого механизма противоопухолевого действия рибонуклеаз. Исследователи предполагают, что токсическое действие РНКаз, ведущее к избирательной гибели раковых клеток, основано на различиях в структурно-функциональных свойствах нормальных и трансформированных клеток. Согласно данным, полученным различными группами исследователей, противоопухолевое действие рибонуклеазы может реалиэовываться в результате взаимодействия фермента с различными компонентами опухолевой клетки (подробно механизмы представлены в таблице 5 в литературном обзоре, раздел 1.2.1).

Рассмотрим сначала механизмы противоопухолевого действия ферментов с точки зрения важности их каталитической функции. В данной работе установлено, что в дозах 0.1 - 50 мкг/кг РНКаза А вызывает ¡n vivo торможение роста первичных опухолей LLC и НА-1 на 40 и 20%, соответственно. Стоит отметить, что РНКазу А в дозах менее 1 мг/кг не использовали ранее при анализе противоопухолевого действия, а в дозах выше 1 мг/кг этот фермент не вызывал подавления роста опухоли [267, 429], что хорошо согласуется с данными, полученными в данной работе.

Исследователи связывали отсутствие противоопухолевого эффетка РНКазы А с её инактивацией при попадании внутрь клетки под действием внутриклеточного ингибитора рибонуклеаз (RI). Согласно данным некоторых авторов [267], внутриклеточная концентрация RI достаточно высока и составляет 1-4 мкМ, что означает, что при проникновении РНКазы А в клетку этот фермент окажется мгновенно инактивированным связыванием с RI (K¡ = 10'14). Мы наблюдали противоопухолевый эффект РНКазы А в диапазоне доз - 1 - 50 мкг/кг и исчезновение эффекта при повышении доз РНКазы А. На основании этих данных можно предположить, что концентрация RI в клетке не постоянна, а его синтез индуцируется при попадании внутрь клетки РНКазы А. Наличие противоопухолевого эффекта РНКазы А позволяет предположить, что дозы, при которых наблюдается противоопухолевая активность, не обеспечивают её внутриклеточную концентрацию, необходимую для активации синтеза RI. В этом случае противоопухолевое действие РНКазы А реализуется за счет деградации внутриклеточной РНК. Полученные нами данные подтверждают это предположение, так как с увеличением количества инъекций наблюдается снижение противоопухолевого эффекта: так на 11 день подавление роста опухоли составляет 40%, а к 15 дню - лишь 16%. Видимо, накопление РНКазы А вследствие ежедневных инъекций приводит к индукции синтеза RI, инактивации РНКазы А и, как следствие, снижению противоопухолевого эффекта. Таким образом, одним из возможных механизмов противоопухолевого действия РНКазы А может быть прямое цитотоксическое действие. При накоплении или попадании в организм высоких доз РНКазы А может происходить образование специфических антител, полностью опсонизирующих фермент. Одним из доказательств этого является выраженная антигенная стимуляции в органах иммунной системы, которую мы наблюдали после лечения РНКазой А.

Помимо расщепления внутриклеточных РНК, РНКаза А также может вызывать деградацию внеклеточных РНК в кровотоке и деградацию РНК, связанных с поверхностью клеток. Состав пула РНК, обнаруживаемого в кровотоке, достаточно разнообразен и включает фрагменты рибосомных и транспортных РНК, а также регуляторные РНК - pr¡-m¡PHK и miPHK [14, 15, 423-425, 430]. Известно, что гиперэкспрессия гтнРНК может играть ключевую роль в усилении инвазивных свойств опухолевых клеток. Показано, что повышенная экспрессия гтнг-9 при раке молочной железы приводит к снижению уровня Е-кадхерина и усилению метастазирования [16]. В плазме больных плоскоклеточным раком языка повышен уровень т^-184, что приводит к стимуляции антиапоптотических и пролиферативных свойств опухолевых клеток [17]. Мы обнаружили, что инъекции РНКазы А препятствуют образованию метастазов, что выражается в значительном снижении площади метастазов. На основании полученных данных можно полагать, что одним из возможных механизмов антиметастатического действия РНКазы А может быть деградация определённого пула внеклеточных РНК, наличие которых в крови способствует повышению инвазивного и пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Разрушение этих РНК приводит к подавлению процесса метастазирования и, возможно, ингибированию роста первичной опухоли.

Мы не обнаружили влияния ДНКазы I в диапазоне доз 0.02 - 2.3 мг/кг на рост первичной опухоли ни на одной из исследованных опухолевых моделей, что может быть связано с отсутствием её проникновения внутрь клеток. Сравнительно недавно было показано, что внеклеточные ДНК могут быть связаны с поверхностью клеток и циркулировать в кровотоке [423, 425]. Повышение уровня внеклеточной ДНК в плазме крови было обнаружено для различных типов рака [424]. Антиметастатическое действие ДНКазы I может реализовываться как за счёт деградации цикркулирующих ДНК, так и за счёт восстановления ДНКазной активности плазмы и запуска каких-то клеточных каскадов, приводящих к снижению инвазивного потенциала клетки. Помимо классической теории возникновения метастазов путём миграции онкоцитов [18] известна так называемая «геном-генометастатическая гипотеза», которая говорит о том, что опухолеспецифичная ДНК, циркулирующая в кровотоке, способна трансфецировать восприимчивые клетки органов и тканей, что приводит к возникновению метастазов [19]. На основе общемировых экспериментальных данных трудно утверждать насколько этот механизм метастазирования является состоятельным, однако нельзя исключить, что он может являться составной частью сложного комплекса событий опухолевой прогрессии.

Известные на сегодняшний день данные однозначно не утверждают важность каталитической функции в противоопухолевом действии нуклеаз [268, 431, 432]. Наши экспериментальные данные показали, что при лечении интактными и инактивированными ферментами происходит усиление мононуклеарной инфильтрации метастазов, наблюдается антигенная стимуляция, выражающаяся в инверсии слоев тимуса, а также наблюдается, хотя и менее выраженное, противоопухолевое и антиметастатическое действие даже в случае инактивированных ферментов. Эти данные позволяют предположить существование каких-то механизмов, не требующих участия каталитической функции ферментов. Инактивированные РНКаза А и ДНКаза I способны, несмотря на потерю каталитической активности, взаимодействовать с полианионами, представленными молекулами нуклеиновых кислот, адсорбированными на внешней поверхности клеточной мембраны. В результате таких взаимодействий конформация мембранных белков изменяется, что может запускать целый каскад опосредованных процессов, приводящих к гибели клеток. Следует отметить, что РНКаза А и ДНКаза I вероятно воздействуют на быстро делящиеся опухолевые клетки: на гистологических препаратах мы отмечали снижение числа митозов в метастазах у животных, получавших лечение ферментами.

Таким образом, мы показали, что внутримышечное введение РНКазы А и ДНКазы I в исследованном диапазоне доз обеспечивает эффективное подавление метастазирования, вызывает существенную регрессию первичной опухоли и не оказывает токсического действия на организм в целом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шкляева, Ольга Александровна, 2009 год

1. Ставровская А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1. - Р. 95-106.

2. Gottesman М. М., Fojo Т., Bates S. Е. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters // Nat. Rev. Cancer. 2002. -V. 2, № 1. - P. 48-58.

3. Ambudkar S. V., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z. E., Gottesman M. M. P-glycoprotein: from genomics to mechanism // Oncogene. 2003. - V. 22, № 47. - P. 7468-7485.

4. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance // J. Intern. Med. -1997.-№ 740.-P. 139-145.

5. Frenkel G. D., Caffrey P. B, A prevention strategy for circumventing drug resistance in cancer chemotherapy//Curr. Pharm. Des. -2001. -V. 7, № 16. P. 1595-1614.

6. Germann Ui A., Harding M, W. Chemosensitizers to overcome and prevent multidrug resistance? // J. Natl. Cancer Inst. 1995. -V. 87, № 21. - P. 1573-1575.

7. Bishop J. M. Retroviruses and cancer genes //Adv. Cancer Res. 1982. - № 37. - P. 132.

8. Campbell S. b, Khosravi-Far R., Rossman K. L., Clark G. J., Der C. J. Increasing complexity of Ras signaling // Oncogene. 1998. - V. 17, № 11. - P. 1395-413.

9. Rowley J. D. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining // Nature. 1973. - V. 243, № 5405. - P. 290-293.

10. Dvorak H. F., Brown L. F., Detmar M., Dvorak A. M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis // Am. J. Pathol. 1995. - V. 146, № 5. - P. 1029-1039.

11. Bernhard E. J., Muschel R. J., Hughes E. N. Mr 92,000 gelatinase release correlates with the metastatic phenotype in transformed rat embryo cells // Cancer Res. 1990. - V. 50, №13.-P. 3872-3877.

12. Garzon R., Fabbri M., Cimmino A., Calin G. A., Croce С. M. MicroRNA expression and function in cancer//Trends Mol. Med. -2006. -V. 12, № 12.-- P. 580-587.

13. Wong T. S„ Liu X. В., Wong B. Y„ Ng R. W., Yuen A. P., Wei W. I. Mature miR-184 as Potential Oncogenic microRNA of Squamous Cell Carcinoma of Tongue // Clin. Cancer Res. 2008. - V. 14, № 9. - P. 2588-2592.

14. Steeg P. S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges // Nature. -2006. -V. 12, № 8. P. 895-904.

15. Garcia-Olmo D., Garcia-Olmo D. C., Ontanon J., Martinez E. Horizontal transfer of DNA and the "genometastasis hypothesis" // Blood. 2000. - V. 95, № 2. - P. 724-735.

16. Kotchetkov R., Cinatl J., Krivtchik A. A., Vogel J. U., Matousek J., Pouckova P., Kornhuber В., Sohwabe D., Cinatl J. Selective activity of BS-RNase against anaplastic thyroid cancer // Anticancer Res. 2001. - V. 21, № 2A. - P. 1035-1042.

17. Soucek J., Pouckova P., Matousek J., Stockbauer P., Dostal J., Zadinova M. Antitumor action of bovine seminal ribonuclease // Neoplasma. 1996. - V. 43, № 5. - P. 335-340.

18. Lee I., Lee Y. H., Mikulski S. M., Lee J., Covone K., Shogen K. Tumoricidal effects of onconase on various tumors//J. Surg. Oncol. 2000.-V. 73, № 3. - P. 164-171.

19. Costanzi J., Sidransky D., Navon A., Goldsweig H. Ribonucleases as a novel pro-apoptotic anticancer strategy: review of the preclinical and clinical data for ranpirnase // Cancer Invest. 2005. - V. 23, № 7. - P. 643-650.

20. Roth J. S. Ribonuclease activity and cancer: a review // Cancer Res. 1963. - № 23. -P. 657-666.

21. Ledoux L. Action of ribonuclease on two solid tumours in vivo // Nature. 1955. - V. 176, № 4470. - P. 36-37.

22. Ledoux L. Action of ribonuclease on certain ascites tumours // Nature. 1955. - V. 175, № 4449. - P. 258-259.

23. Манойлов С. E., Орлова Е. И., Полосова Р. Г. Влияние рибонуклеазы на рост опухоли (в эксперименте) // Вопросы онкологии. 1966. - Т. 12, № 1. - С. 64-69.

24. De Lamirande G. Action of deoxyribonuclease and ribonuclease on the growth of Ehrlich ascites carcinoma in mice // Nature. 1961. -V. 192. - P. 52-54.

25. Tokita K., Sugihara S., Hiraoka Т., Miyauchi Y., Kambara Т., Yamamoto T. Effects of serine protease and deoxyribonuclease on intravascular tumor cell arrest in rat blood-borne lung metastasis // Invasion Metastasis. 1995. -V. 15, № 1-2. - P. 46-59.

26. Belikova A. M., Zarytova V. F., Grineva N. I. Synthesis of ribonucleosides and diribonucleotide phosphates containing 2-chloro ethylamine and nitrogen mustard residues // Tetrahedron Letters. 1967. - .№ 37. - P. 3557-3562.

27. Гринёва H. И., Карпова Г. Г. Комплементарно-адресное алкилирование рибосомной РНК алкилирующими производными олигонуклеотидов // Молекулярная биология. -1974.-Т. 8.-С. 832-844.

28. Zamecnik P. C., Stephenson M. L. Inhibition of Rous sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxynucleotide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1978. V. 75, № 1. - P. 280-284.

29. Lee L. K., Roth C. M. Antisense technology in molecular and cellular bioengineering / L. K. Lee, C. M. Roth // Curr. Opin. Biotechnol. 2003. - V. 14, № 5. - P. 505-511.

30. Helene C., Toulme J. J. Specific regulation of gene expression by antisense, sense and antigene nucleic acids // Biochim. Biophys. Acta. 1990. -V. 1049, № 2. - P. 99-125.

31. Jason T. L., Koropatnick J., Berg R. W. Toxicology of antisense therapeutics II Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004. - V. 201, № 1. - P. 66-83.

32. Kurreck J. Antisense technologies. Improvement through novel chemical modifications // Eur. J. Biochem. 2003. - V. 270, № 8. - P, 1628-1644.

33. Pirollo K. F., Rait A., Sleer L. S., Chang E. H. Antisense therapeutics: from theory to clinical practice // Pharmacol. Ther. 2003. -V. 99, № 1. - P. 55-77.

34. Stahel R. A., Zangemeister-Wittke U. Antisense oligonucleotides for cancer therapy-an overview // Lung Cancer. 2003. -V. 41. - P. 81-88.

35. Tafech A., Bassett T., Sparanese D., Lee C. H. Destroying RNA as a therapeutic approach / A. Tafech, T. Bassett, D. Sparanese, C. H. Lee // Curr. Med. Chem. 2006. - V. 13, № 8.-P, 863-881.

36. Zamaratski E., Pradeepkumar P. I., Chattopadhyaya J. A critical survey of the structure-function of the antisense oligo/RNA heteroduplex as substrate for RNase H // J. Biochem. Biophys. Methods. 2001. -V. 48, № 3. - P. 189-208.

37. Nielsen P. E., Egholm M., Berg R. H., Buchardt O. Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide // Science. 1991. - V. 254, № 5037 - P. 1497-100.

38. Larsen H. J., Bentin T., Nielsen P. E. Antisense properties of peptide nucleic acid //

39. Biochim. Biophys. Acta. 1999. -V. 1489, № 1. - P. 159-166.

40. Elayadi A. N., Corey D. R. Application of PNA and LNA oligomers to chemotherapy // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2001. - V. 2, № 4. - P. 558-561.

41. Gryznov S. M., Lloyd D. H., Chen J. K., Schultz R. G., DeDionisio L. A., Ratmeyer L., Wilson W. D. Oligonucleotide N3'->P5' phosphoramidates // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1995. -V. 92, № 13. P. 5798-5802.

42. Koshkin A. A., Wengel J. Synthesis of Novel 2',3'-Linked Bicyclic Thymine Ribonucleosides // J. Org. Chem. 1998. -V. 63, № 8. - P. 2778-2781.

43. Obika S., Morio K., Hari Y., Imanishi Y. Preparation and properties of 2',5'-linked oligonucleotide analogues containing 3'-0,4'-C-methyleneribonucleosides // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. -V. 9, № 4. - P. 515-518.

44. Heasman J. Morpholino oligos: making sense of antisense? // Dev. Biol. 2002. - V. 243, №2.-P. 209-214.

45. Nasevicius A., Ekker S. C. Effective targeted gene 'knockdown' in zebrafish // Nat. Genet. 2000. - V. 26, № 2. - P. 216-220.

46. Fire A., Xu S., Montgomery M. K., Kostas S. A., Driver S. E., Mello C. C. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans II Nature. -1998.-V. 391, № 6669.-P. 806-811.

47. Downward J. RNA interference // Brit .Med. J. 2004. - V. 328, № 7450. - P. 1245-1248.

48. Lingel A., Izaurralde E. RNAi: finding the elusive endonuclease // RNA. 2004. - V. 10, № 11. - P. 1675-1679.

49. Leung R. K., Whittaker P. A. RNA interference: from gene silencing to gene-specific therapeutics // Pharmacol. Ther. 2005. - V. 107, № 2. - P. 222-239.

50. Rand T. A., Ginalski K., Grishin N. V., Wang X. Biochemical identification of Argonaute 2 as the sole protein required for RNA-induced silencing complex activity // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004. - V. 101, № 40. - P. 14385-14389.

51. Hannon G. J., Rossi J. J. Unlocking the potential of the human genome with RNA interference // Nature. 2004. - V. 431, № 7006. - P. 371-378.

52. Kruger K., Grabowski P. J., Zaug A. J., Sands J., Gottschling D. E., Cech T. R. Self-splicing RNA: autoexcision and autocyclization of the ribosomal RNA intervening sequence of Tetrahymena// Cell. -1982. -V. 31, № 1.-P. 147-157.

53. Bagheri S., Kashani-Sabet M. Ribozymes in the age of molecular therapeutics // Curr. Mol. Med. 2004. - V. 4, № 5. - P. 489-506.

54. Schubert S., Kurreck J. Ribozyme- and deoxyribozyme-strategies for medical applications // Curr. Drug Targets. 2004. - V. 5, № 8. - P. 667-681.

55. Uhlenbeck O. C. A small catalytic oligoribonucleotide // Nature. 1987. - V. 328, № 6131.-P. 596-600.

56. Haseloff J., Gerlach W. L. Simple RNA enzymes with new and highly specific endoribonuclease activities // Nature. 1988. -V. 334, № 6183. - P. 585-591.

57. Kore A. R., Vaish N. K., Kutzke U., Eckstein F. Sequence specificity of the hammerhead ribozyme revisited; the NHH rule // Nucleic Acids Res. 1998. - V. 26, № 18. - P. 41164120.

58. Ferré-D'Amaré A. R. The hairpin ribozyme // Biopolymers. 2004. - V. 73, № 1. - P. 7178.

59. Hampel A., R. Tritz. RNA catalytic properties of the minimum (-)sTRSV séquence // Biochemistry. 1989. -V. 28, № 12. - P. 4929-4933.

60. Santoro S. W., Joyce G. F. A general purpose RNA-cleaving DNA enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1997. - V. 94, № 9. - P. 4262-4266.

61. Kurreck J., Bieber В., Jahnel R., Erdmann V. Comparative study of DNA enzymes and ribozymes against the same full-length messenger RNA of the vanilloid receptor subtype I // J. Bio.I Chem. 2002. - V. 277, № 9. - P. 7099-7107.

62. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохиия. 2000. - Т. 65, № 1. - С. 533.

63. Barbacid M. ras genes //Annu. Rev. Biochem. 1987. - V. 56. - P. 779-827.

64. Топе T., Kashani-Sabet M., Funato T., Shitara T., Yoshida E., Kashfian В. I., Horng M., Fodstadt O., Scanlon K. J. Suppression of EJ cells tumorigenicity // In Vivo. 1993. - V. 7, №6A.-P. 471-476.

65. Kashani-Sabet M., Funato T., Топе T., Jiao L., Wang W., Yoshida E., Kashfinn В. I., Shitara T., Wu A. M., Moreno J. G. Reversal of the malignant phenotype by an anti-ras ribozyme //Antisense Res. Dev. 1992. -V. 2, № 1. - P. 3-15.

66. Ohta Y., Kijima H., Ohkawa T., Kashani-Sabet M., Scanlon K. J. Tissue-specific expression of an anti-ras ribozyme inhibits proliferation of human malignant melanoma cells // Nucleic Acids Res. 1996. - V. 24, № 5. - P. 938-942.

67. Ohta Y., Kijima H., Kashani-Sabet M., Scanlon K. J. Suppression of the malignant phenotype of melanoma cells by anti-oncogene ribozymes // J. Invest. Dermatol. 1996. - V. 106, № 2. - P. 275-280.

68. Jaken S. Protein kinase С isozymes and substrates // Curr. Opin. Cell Biol. 1996. - V. 8, №2. - P. 168-173.

69. Deacon E. M., Pongracz J., Griffiths G., Lord J. M. Isoenzymes of protein kinase C: differential involvement in apoptosis and pathogenesis // Mol. Pathol. 1997. -V. 50, № 3. -P. 124-131.

70. Blaschuk O., Burdzy K., Fritz I. B. Purification and characterization of a cell-aggregating factor (clusterin), the major glycoprotein in ram rete testis fluid // J. Biol. Chem. 1983. - V. 258, № 12.-P. 7714-7720.

71. Rosenberg M. E., Silkensen J. Clusterin: physiologic and pathophysiologic considerations // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1995. -V. 27, № 7. - P. 633-645.

72. Humphreys D. T., Carver J. A., Easterbrook-Smith S. B., Wilson M. R. Clusterin has chaperone-like activity similar to that of small heat shock proteins // J. Biol. Chem. 1999. -V. 274, № 11. - P. 6875-6881.

73. Zellweger T., Miyake H., July L. V., Akbari M., Kiyama S., Gleave M. E. Chemosensitization of human renal cell cancer using antisense oligonucleotides targeting the antiapoptotic gene clusterin // Neoplasia. 2001. - V. 3, № 4. - P. 360-367.

74. Blakesley V. A., Stannard B. S„ Kalebic T„ Helman L. J., LeRoith D. Role of the IGF-I receptor in mutagenesis and tumor promotion // J. Endocrinol. 1997. - V. 152, № 3. - P. 339-344.

75. Guo Y. S., Jin G. F., Houston C. W., Thompson J. C., Townsend C. M. Jr. Insulin-like growth factor-l promotes multidrug resistance in MCLM colon cancer cells // J. Cell Physiol. -1998. -V. 175, № 2. P. 141-148.

76. Singleton J. R., Dixit V. M., Feldman E. L. Type I insulin-like growth factor receptor activation regulates apoptotic proteins // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271, № 50. - P. 3179131794.

77. Resnicoff M., Coppola D., Sell C., Rubin R., Ferrone S., Baserga R. Growth inhibition of human melanoma cells in nude mice by antisense strategies to the type 1 insulin-like growth factor receptor // Cancer Res. 1994. - V. 54, № 18. - P. 4848-4850.

78. Tsujimoto Y., Cossman J., Jaffe E., Croce C. M. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma // Science. 1985. -V. 228, № 4706. - P. 1440-1443.

79. Melanoma Study Group // J. Clin. Oncol. 2006. - V. 24, № 29. - P. 4738-4745.

80. Altieri D. C. The molecular basis and potential role of survivin in cancer diagnosis and therapy // Trends Mol. Med. 2001. - V. 7, № 12. - P. 542-547.

81. Altieri D. C., Marchisio P. C. Survivin apoptosis: an interloper between cell death and cell proliferation in cancer// Lab. Invest. 1999. -V. 79, № 11. - P. 1327-1333.

82. Li F., Ambrosini G., Chu E. Y., Plescia J., Tognin S., Marchisio P. C., Altieri D. C. Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by surviving // Nature. 1998. -V. 396, № 6711.- P. 580-584.

83. Xia C., Xu Z., Yuan X., Uematsu K., You L., Li K., Li L., McCormick F., Jablons D. M. Induction of apoptosis in mesothelioma cells by antisurvivin oligonucleotides // Mol. Cancer Ther. 2002. - V. 1, № 9. - P. 687-694.

84. Du Z. X., Zhang H. Y., Gao da X., Wang H. Q., Li Y. J., Liu G. L. Antisurvivin oligonucleotides inhibit growth and induce apoptosis in human medullary thyroid carcinoma cells // Exp. Mol. Med. 2006. - V. 38, № 3. - P. 230-240.

85. Pennati M., Colella G., Folini M., Citti L., Daidone M. G., Zaffaroni N. Ribozyme-mediated attenuation of survivin expression sensitizes human melanoma cells to cisplatin-induced apoptosis // J. Clin. Invest. 2002. - V. 109, № 2. - P. 285-286.

86. Pennati M., Binda M., Colella G., Folini M„ Citti L., Villa R., Daidone M. G., Zaffaroni N. Radiosensitization of human melanoma cells by ribozyme-mediated inhibition of survivin expression // J. Invest. Dermatol. 2003. -V. 120, № 4. - P. 648-654.

87. Choi K. S., Lee T. H., Jung M. H. Ribozyme-mediated cleavage of the human survivin mRNA and inhibition of antiapoptotic function of survivin in MCF-7 cells // Cancer Gene Ther.- 2003. V. 10, № 2. - P. 87-95.

88. Lugo T. G., Pendergast A. M., Muller A. J., Witte O. N. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products // Science. 1990. -V. 247, № 4946. -P. 1079-1082.

89. Kuwabara T., Warashina M., Tanabe T., Tani K., Asano S., Taira K. A novel allosterically trans-activated ribozyme, the maxizyme, with exceptional specificity in vitro and in vivo // Mol. Cell. 1998. -V. 2, № 5. - P. 617-627.

90. Wohlbold L., van der Kuip H., Miething C., Vornlocher H. P., Knabbe C., Duyster J., Aulitzky W. E. Inhibition of bcr-abl gene expression by small interfering RNA sensitizes for imatinib mesylate (STI571) // Blood. 2003. -V. 102, № 6. - P. 2236-2239.

91. Daum G., Eisenmann-Tappe I., Fries H. W., Troppmair J., Rapp U. R. The ins and outs of Raf kinases //Trends Biochem. Sci. 1994. -V. 19, № 11. - R 474-480.

92. Mayo M. W., Baldwin A. S. The transcription factor NF-kappaB: control of oncogenesis and cancer therapy resistance // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - V. 1470, № 2. - P. M55-62.

93. Downward J. How BAD phosphorylation is good for survival // Nat. Cell Biol. 1999. -V. 1, №2.-P. E33-5.

94. Bos J. L. ras oncogenes in human cancer: a review // Cancer Res. 1989. - V. 49, № 17. - P. 4682-4689.

95. Gao Z., Gao Z., Fields J. Z., Boman B. M. Tumor-specific expression of anti-mdrl ribozyme selectively restores chemosensitivity in multidrug-resistant colon-adenocarcinoma cells // Int. J. Cancer. 1999. - V. 82, № 3. - P. 346-352.

96. Tew K. D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance // Cancer Res. 1994. - V. 54. № 16. - P. 4313-4320.

97. Szyf M. DNA methylation and cancer therapy // Drug Resist. Updat. 2003. - V. 6, № 6.-P. 341-353.

98. Adams R. L., McKay E. L., Craig L. M., Burdon R. H. Methylation of mosquito DNA // Biochim. Biophys. Acta. 1979. -V. 563, № 1. - P. 72-81.

99. Kautiainen T. L., Jones P. A. DNA methyltransferase levels in tumorigenic and nontumorigenic cells in culture //J. Biol. Chem. 1986. -V. 261, № 4. - P. 1594-1598.

100. Wu J., Issa J. P., Herman J., Bassett D. E. Jr., Nelkin B. D., Baylin S. B. Expression of an exogenous eukaryotic DNA methyltransferase gene induces transformation of NIH 3T3 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993. -V. 90, № 19. P. 8891-8895.

101. Strathdee G., MacKean M. J., Illand M., Brown R. A role for methylation of the hMLH1 promoter in loss of hMLH1 expression and drug resistance in ovarian cancer // Oncogene. -1999.-V. 18, № 14.-P. 2335-2341.

102. Winquist E., Knox J., Ayoub J. P., Wood L., Wainman N., Reid G. K., Pearce L., Shah A.,

103. Bryan T. M., Cech T. R. Telomerase and the maintenance of chromosome ends // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. - V. 11, № 3. - P. 318-324.

104. Artandi S. E., DePinho R. A. A critical role for telomeres in suppressing and facilitating carcinogenesis // Curr. Opin. Genet. Dev. 2000. - V. 10, № 1. - P. 39-46.

105. Pitts A. E., Corey D. R. Inhibition of human telomerase by 2-O-methyl-RNA// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. -V. 95, № 20. P. 11549-11554.

106. Kondo S., Kondo Y., Li G., Silverman R. H., Cowell J. K. Targeted therapy of human malignant glioma in a mouse model by 2-5A antisense directed against telomerase RNA // Oncogene. 1998. -V. 16, № 25. - P. 3323-3330.

107. Engstrom Y., Eriksson S., Jildevik I., Skog S., Thelander L., Tribukait B. Cell cycle-dependent expression of mammalian ribonucleotide reductase. Differential regulation of the two subunits//J. Biol. Chem. 1985. -V. 260, № 16. - P. 9114-9116.

108. Fan H., Villegas C., Huang A., Wright J. A. The mammalian ribonucleotide reductase R2 component cooperates with a variety of oncogenes in mechanisms of cellular transformation // Cancer Res. 1998. -V. 58, № 8. - P. 1650-1653.

109. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. 1971. - V. 285, №21.-P. 1182-1186.

110. Zachary I., Gliki G. Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family // Cardiovasc. Res. 2001. - V. 49, № 3. - P. 568-581.

111. Poltorak Z., Cohen T., Sivan R., Kandelis Y., Spira G., Vlodavsky I., Keshet E., Neufeld G. VEGF145, a secreted vascular endothelial growth factor isoform that binds to extracellular matrix//J. Biol. Chem. 1997. -V. 272, № 11. - P. 7151-7158.

112. Petrova T. V., Makinen T., Alitalo K. Signaling via vascular endothelial growth factor receptors // Exp. Cell Res. 1999. -V. 253, № 1. - P. 117-130.

113. Forster Y., Meye A., Krause S., Schwenzer B. Antisense-mediated VEGF suppression in bladder and breast cancer cells // Cancer Lett. 2004. - V. 212, № 1. - P. 95-103.

114. Zhang L., Yang N., Mohamed-Hadley A., Rubin S. C., Coukos G. Vector-based RNAi, anovel tool for isoform-specific knock-down of VEGF and anti-angiogenesis gene therapy of cancer // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -V. 303. № 4. - R 1169-1178.

115. Ferrara N., Heinsohn H., Walder C. E., Bunting S., Thomas G. R. The regulation of blood vessel growth by vascular endothelial growth factor // Ann. N Y Acad. Sci. 1995. - V. 752. № 246-256.

116. Stern D. F., Heffernan P. A., Weinberg R. A. p185, a product of the neu proto-oncogene, is a receptorlike protein associated with tyrosine kinase activity // Mol. Cell Biol. 1986. - V. 6. № 5. - P. 1729-1740.

117. Gusterson B. A. Identification and interpretation of epidermal growth factor and c-erbB-2 overexpression // Eur. J. Cancer. 1992. -V. 28. № 1. - P. 263-267.

118. Lui V. W., He Y., Huang L. Specific down-regulation of HER-2/neu mediated by a chimeric U6 hammerhead ribozyme results in growth inhibition of human ovarian carcinoma // Mol. Ther. -2001. -V. 3. № 2. P. 169-177.

119. De Benedetti A., Graff J. R. elF-4E expression and its role in malignancies and metastase // Oncogene. 2004. - V. 23. № 18. - P. 3189-3199.

120. Mamane Y., Petroulakis E., Rong L., Yoshida K., Ler L. W., Sonenberg N. elF4E--from translation to transformation // Oncogene. 2004. - V. 23. № 18. - P. 3172-3179.

121. Gingras A. C„ Kennedy S. G., O'Leary M. A., Sonenberg N., Hay N. 4E-BP1, a repressor of mRNA translation, is phosphorylated and inactivated by the Akt(PKB) signaling pathway // Genes Dev. 1998. - V. 12. № 4. - P. 502-513.

122. Czubayko F., Schulte A. M., Berchem G. J., Wellstein A. Melanoma angiogenesis and metastasis modulated by ribozyme targeting of the secreted growth factor pleiotrophin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. -V. 93. № 25. P. 14753-14758.

123. Morris S. W., Kirstein M. N., Valentine M. B., Dittmer K. G., Shapiro D. N., Saltman D.1., Look A. T. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma //Science. 1994. -V. 263. № 5151. - P. 1281-1284.

124. Powers C., Aigner A., Stoica G. E., McDonnell K., Wellstein A. Pleiotrophin signaling through anaplastic lymphoma kinase is rate-limiting for glioblastoma growth // J. Biol. Chem. -2002.-V. 277. № 16.-P. 14153-14158.

125. Ochieng J., Fridman R., Nangia-Makker P., Kleiner D. E., Liotta L. A., Stetler-Stevenson W. G., Raz A. Galectin-3 is a novel substrate for human matrix metalloproteinases-2 and -9 // Biochemistry. 1994. -V. 33. № 47. - P. 14109-14114.

126. Sehgal G., Hua J., Bernhard E. J., Sehgal I., Thompson T. C., Muschel R. J. Requirement for matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B) expression in metastasis by murine prostate carcinoma //Am. J. Pathol. 1998. -V. 152. № 2. - P. 591-596.

127. Gospodarowicz D., Ferrara N., Schweigerer L., Neufeld G. Structural characterization and biological functions of fibroblast growth factor // Endocr. Rev. 1987. - V. 8. № 2. - P. 95-114.

128. Czubayko F., Smith R. V., Chung H. C., Wellstein A. Tumor growth and angiogenesis induced by a secreted binding protein for fibroblast growth factors // J. Biol. Chem. 1994. -V. 269. № 45. - P. 28243-28248.

129. Okamoto T., Tanaka Y., Kan M., Sakamoto A., Takada K., Sato J. D. Expression of fibroblast growth factor binding protein HBp17 in normal and tumor cells // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 1996. - V. 32. № 2. - P. 69-71.

130. Aigner A., Renneberg H., Bojunga J., Apel J., Nelson P. S., Czubayko F. Ribozyme-targeting of a secreted FGF-binding protein (FGF-BP) inhibits proliferation of prostate cancer cells in vitro and in vivo // Oncogene. 2002. -V. 21. № 37. - P. 5733-5742.

131. Khachigian L. M., Collins T. Early growth response factor 1: a pleiotropic mediator of inducible gene expression // J. Mol. Med. 1998. -V. 76. № 9. - P. 613-616.

132. Huang R. P., Fan Y., de Belle I., Niemeyer C., Gottardis M. M., Mercola D., Adamson E. D. Decreased Egr-1 expression in human, mouse and rat mammary cells and tissues correlates with tumor formation // Int. J. Cancer. 1997. -V. 72. № 1. - P. 102-109.

133. Gill P. K., Gescher A., Gant T. W. Regulation of MDR1 promoter activity in human breast carcinoma cells by protein kinase C isozymes alpha and theta // Eur. J. Biochem. 2001. -V. 268. № 15.-P. 4151-4157.

134. Tsutsumi K., Kasaoka T., Park H. M., Nishiyama H., Nakajima M., Honda T. Tumor growth inhibition by synthetic and expressed siRNA targeting focal adhesion kinase // Int. J. Oncol. 2008. - V. 33. № 1. - P. 215-224.

135. Bouchard C., Staller P., Eilers M. Control of cell proliferation by Myc //Trends Cell Biol. 1998. -V. 8. № 5. - P. 202-206.

136. Liang Z„ Yoon Y., Votaw J., Goodman M. M., Williams L„ Shim H. Silencing of CXCR4 blocks breast cancer metastasis // Cancer Res. 2005. - V. 65. № 3. - P. 967-971.

137. Monia B. P., Johnston J. F., Ecker D. J., Zounes M. A., Lima W. F., Freier S. M. Selective inhibition of mutant Ha -ras mRNA expression by antisense oligonucleotides // J. Biol. Chem.1992. -V. 267. № 28. P. 19954-19962.

138. Liao Y., Tang Z. Y., Liu K. D., Ye S. L., Huang Z. Apoptosis of human BEL-7402 hepatocellular carcinoma cells released by antisense H-ras DNA~in vitro and in vivo studies // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1997. - V. 123. № 1. - P. 25-33.

139. Yang G., Thompson J. A., Fang B., Liu J. Silencing of H-ras gene expression by retrovirus-mediated siRNA decreases transformation efficiency and tumorgrowth in a model of human ovarian cancer // Oncogene. 2003. - V. 22. № 36. P. 5694-5701.

140. Brummelkamp T. R., Bernards R., Agami R. Stable suppression of tumorigenicity by virus-mediated RNA interference // Cancer Cell. 2002. - V. 2. № 3. - P. 243-247.

141. Zhang Z., Jiang G., Yang F., Wang J. Knockdown of mutant K-ras expression by adenovirus-mediated siRNA inhibits the in vitro and in vivo growth of lung cancer cells // Cancer Biol. Ther. 2006. - V. 5. № 11. - P. 1481-1486.

142. Kijima H., Yamazaki H., Nakamura M., Scanlon K. J., Osamura R. Y., Ueyama Y. Ribozyme against mutant K-ras mRNA suppresses tumor growth of pancreatic cancer // Int. J. Oncol. 2004. - V. 24. № 3. - P. 559-564.

143. Watson P. H., Pon R. T., Shiu R. P. Inhibition of c-myc expression by phosphorothioate antisense oligonucleotide identifies a critical role for c-myc in the growth of human breast cancer // Cancer Res. 1991. - V. 51. № 15. - P. 3996-4000.

144. Hudziak R. M., Summerton J., Weller D. D., Iversen P. L. Antiproliferative effects of steric blocking phosphorodiamidate morpholino antisense agents directed against c-myc //

145. Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 2000. - V. 10. № 3. - P. 163-176.

146. Cheng J., Luo J., Zhang X., Hu J., Hui H., Wang C., Stern A. Inhibition of cell proliferation in HCC-9204 hepatoma cells by a c-myc specific ribozyme // Cancer Gene Ther. 2000. - V. 7. № 3. - P. 407-412.

147. Kabilova T. O., Chernolovskaya E. L., Vladimirova A. V., Vlassov V. V. Silencing of c-myc expression in tumor cells by siRNA // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2004. -V. 23. № 6-7. - P. 867-872.

148. Kabilova T. O., Chernolovskaya E. L., Vladimirova A. V., Vlassov V. V. Inhibition of human carcinoma and neuroblastoma cell proliferation by anti-c-myc siRNA // Oligonucleotides. 2006. -V. 16. № 1. - P. 15-25.

149. Shen L., Zhang C., Ambrus J. L., Wang J. H. Silencing of human c-myc oncogene expression by poly-DNP-RNA // Oligonucleotides. 2005. - V. 15. № 1. - P. 23-35.

150. Wang Y. H. Y„ Liu S., Zhang G., Zhou C. Q„ Zhu H. X., Zhou X. B„ Quan L. P., Bai J. F„ Xu N. Z. Knockdown of c-Myc expression by RNAi inhibits MCF-7 breast tumor cells growth in vitro and in vivo // Breast Cancer Res. 2005. - V. 7. № 2. - P. 220-228.

151. Leirdal M., Sioud M. Ribozyme inhibition of the protein kinase C alpha triggers apoptosis in glioma cells // Br J Cancer. 1999. - V. 80. № 10. - P. 1558-1564.

152. Kitada S., Miyashita T., Tanaka S., Reed J. C. Investigations of antisense oligonucleotides targeted against bcl-2 RNAs //Antisense Res. Dev. 1993. - V. 3. № 2. - P. 157-169.

153. Fu G. F., Lin X. H., Han Q. W., Fan Y. R., Xu Y. F., Guo D., Xu G. X., Hou Y. Y. RNA interference remarkably suppresses bcl-2 gene expression in cancer cells in vitro and in vivo // Cancer Biol. Ther. 2005. - V. 4. № 8. - P. 822-829.

154. Cotter F. E., Johnson P., Hall P., Pocock C., al Mahdi N„ Cowell J. K., Morgan G. Antisense oligonucleotides suppress B-cell lymphoma growth in a SCID-hu mouse model // Oncogene. 1994. -V. 9. № 10. - P. 3049-3055.

155. Ocker M., Neureiter D., Lueders M., Zopf S., Ganslmayer M., Hahn E. G., Herold C., Schuppan D. Variants of bcl-2 specific siRNA for silencing antiapoptotic bcI-2 in pancreatic cancer // Gut. 2005. -V. 54. № 9. - P. 1298-1308.

156. Monia B. P., Johnston J. F., Geiger T., Muller M., Fabbro D. Antitumor activity of a phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotide targeted against C-raf kinase // Nat. Med. 1996. - V. 2, № 6. - P. 668-675.

157. Monia B. P. First- and second-generation antisense inhibitors targeted to human c-raf kinase: in vitro and in vivo studies //Anticancer Drug Des. 1997. - V. 12. № 5. - P. 327339.

158. Lou T. F., Gray C. W., Gray D. M. The reduction of Raf-1 protein by phosphorothioate ODNs and siRNAs targeted to the same two mRNA sequences // Oligonucleotides. 2003. -V. 13. № 5.-P. 313-324.

159. Duxbury M. S., Ito H., Zinner M. J., Ashley S. W., Whang E. E. RNA interference targeting the M2 subunit of ribonucleotide reductase enhances pancreatic adenocarcinoma chemosensitivity to gemcitabine // Oncogene. 2004. - V. 23. № 8. - P. 1539-1548.

160. Zhang L., Gasper W. J., Stass S. A., loffe O. B., Davis M. A., Mixson A. J. Angiogenic inhibition mediated by a DNAzyme that targets vascular endothelial growth factor receptor 2 // Cancer Res. 2002. - V. 62. № 19. - P. 5463-5469.

161. Shi W., Siemann D. W. Simultaneous targeting of VEGF message and VEGF receptor signaling as a therapeutic anticancer approach //Anticancer Res. 2004. - V. 24. № 1. - P. 213-218.

162. Kim W. J., Chang C. W., Lee M., Kim S. W. Efficient siRNA delivery using water soluble lipopolymer for anti-angiogenic gene therapy // J. Control. Release. 2007. - V. 118. № 3. -P. 357-363.

163. Roh H., Hirose С. В., Boswell С. В., Pippin J. A., Drebin J. A. Synergistic antitumor effects of HER2/neu antisense oligodeoxynucleotides and conventional chemotherapeutic agents// Surgery. 1999. -V. 126. № 2. - P. 413-421.

164. Sun H. Z., Wu S. F., Tu Z. H. Blockage of IGF-1R signaling sensitizes urinary bladder cancer cells to mitomycin-mediated cytotoxicity // Cell Res. 2001. - V. 11. № 2. - P. 107115.

165. Takamori K., Kubo Т., Zhelev Z., Rumiana В., Ohba H., Doi K., Fujii M. Suppression of bcr/abl chimeric gene by conjugate DNA enzymes in human cells // Nucleic Acids Symp. Ser. (Oxf). 2005. - V. 49. - P. 333-334.

166. Bertram J., Palfner K., Killian M., Brysch W., Schlingensiepen К. H., Hiddemann W., Kneba M. Reversal of multiple drug resistance in vitro by phosphorothioate oligonucleotides and ribozymes //Anticancer Drugs. 1995. -V. 6. № 1. - P. 124-134.

167. Ren Y., Zhan X., Wei D., Liu J. In vitro reversal MDR of human carcinoma cell line by an antisense oligodeoxynucleotide-doxorubicin conjugate // Biomed. Pharmacother. 2004. - V. 58. № 9. - P. 520-526.

168. Wang H., Chen X. P., Qiu F. Z. Overcoming multi-drug resistance by anti-MDR1 ribozyme // World J. Gastroenterol. 2003. -V. 9. № 7. - P. 1444-1449.

169. Logashenko Е. В., Vladimirova А. V., Repkova М. N., Venyaminova A. G., Chernolovskaya Е. L., Vlassov V. V. Silencing of MDR 1 gene in cancer cells by siRNA // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. -2004. -V. 23. № 6-7. P. 861-866.

170. Nieth C., PriebschA., Stege A., Lage H. Modulation of the classical multidrug resistance

171. MDR) phenotype by RNA interference (RNAi) // FEBS Lett. 2003. - V. 545. № 2-3. - P. 144-150.

172. Duan Z„ Brakora K. A., Seiden M. V. Inhibition of ABCB1 (MDR1) and ABCB4 (MDR3) expression by small interfering RNA and reversal of paclitaxel resistance in human ovarian cancer cells // Mol. Cancer Ther. 2004. - V. 3. № 7. - P. 833-838.

173. Hua J., Muschel R. J. Inhibition of matrix metalloproteinase 9 expression by a ribozyme blocks metastasis in a rat sarcoma model system // Cancer Res. 1996. - V. 56. N9 22. - P. 5279-5284.

174. Sanceau J., Truchet S., Bauvois B. Matrix metalIoproteinase-9 silencing by RNA interference triggers the migratory-adhesive switch in Ewing's sarcoma cells // J. Biol. Chem.- 2003. V. 278. № 38. - P. 36537-36546.

175. Czubayko F., Liaudet-Coopman E. D., Aigner A., Tuveson A. T., Berchem G. J., Wellstein A. A secreted FGF-binding protein can serve as the angiogenic switch in human cancer // Nat. Med. 1997. - V. 3. № 10. - P. 1137-1140.

176. Lapteva N., Yang A. G., Sanders D. E„ Strube R. W., Chen S. Y. CXCR4 knockdown by small interfering RNA abrogates breast tumor growth in vivo // Cancer Gene Ther. 2005. -V. 12. № 1. - P. 84-89.

177. Chen Y., Stamatoyannopoulos G., Song C. Z. Down-regulation of CXCR4 by inducible small interfering RNA inhibits breast cancer cell invasion in vitro // Cancer Res. 2003. - V. 63. № 16. - P. 4801-4804.

178. Ilinskaya O., Decker K., Koschinski A., Dreyer F., Repp H. Bacillus intermedius ribonuclease as inhibitor of cell proliferation and membrane current // Toxicology. 2001. - V. 156. №2-3.-P. 101-107.

179. Sevcik J., Urbanikova L., Leland P. A., Raines R. T. X-ray structure of two crystalline forms of a streptomycete ribonuclease with cytotoxic activity // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. № 49. - P. 47325-47330.

180. Arnold U., Ulbrich-Hofmann R. Natural and engineered ribonucleases as potential cancer therapeutics // Biotechnol. Lett. 2006. -V. 28. № 20. - P. 1615-1622.

181. Haigis M. C., Raines R. T. Secretory ribonucleases are internalized by a dynamin-independent endocytic pathway // J. Cell Sci. 2003. -V. 116. № 2. - P. 313-324.

182. Mastronicola M. R., Piccoli R., D'Alessio G. Key extracellular and intracellular steps in the antitumor action of seminal ribonuclease // Eur. J. Biochem. 1995. - V. 230. № 1. - P. 242-249.

183. Benito A., Ribo M., Vilanova M. On the track of antitumour ribonucleases // Mol. Biosyst. 2001. - V. 1. № 4. - P. 294-302.

184. Grabarek J., Ardelt В., Du L., Darzynkiewicz Z. Activation of caspases and serine proteases during apoptosis induced by Onconase (Ranpirnase) // Exp. Cell Res. 2000. - V. 278. № 1. - P. 61-71.

185. Ни С. C., Tang С. H., Wang J. J. Caspase activation in response to cytotoxic Rana catesbeiana ribonuclease in MCF-7 cells // FEBS Lett. 2001. -V. 503. № 1. - P. 65-68.

186. Wu Y. N„ Mikulski S. M., Ardelt W., Ryback S. M., Youle R. J. A cytotoxic ribonuclease. Study of the mechanism of onconase cytotoxicity // J. Biol. Chem. 1993. - V. 268. № 14. -P. 10686-10693.

187. Ardelt В., Ardelt W., Darzynkiewicz Z. Cytotoxic ribonucleases and RNA interference (RNAi). Cell Cycle. 2003. - V. 2. № 1. - P. 22-24.

188. Johnson R. J., Chao T. Y., Lavis L. D., Raines R. T. Cytotoxic ribonucleases: the dichotomy of Coulombic forces // Biochemistry. 2007. - V. 46. № 36. - P. 10308-10316.

189. Leland P. A,. Schultz L. W., Kim В. M., Raines R. T. Ribonuclease A variant with potent cytotoxic activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -V. 95. № 18. - P. 10407-10412.

190. Naddeo M., Vitagliano L., Russo A., Gotte G., D'Alessio G., Sorrentino S. Interactions of the cytotoxic RNase A dimers with the cytosolic ribonuclease inhibitor // FEBS Lett. 2005. -V. 579. № 12. - P. 2663-2668.

191. Sorrentino S., Naddeo M., Russo A., D'Alessio G. Degradation of double-stranded RNA by human pancreatic ribonuclease: crucial role of noncatalytic basic amino acid residues // Biochemistry. 2003. -V. 42. № 34. - P. 10182-10190.

192. Blaszczyk J., Gan J., Tropea J. E., Court D. L., Waugh D. S., Ji X. Noncatalytic assembly of ribonuclease III with double-stranded RNA II Structure. 2004. - V. 12. № 3. -P. 457-466.

193. Kojima K. Molecular aspects of the plasma membrane in tumor cells // Nagoya J. Med. Sci. 1993. -V. 56. № 1-4. - P. 1-18.

194. Ran S., Downes A., Thorpe P. E. Increased exposure of anionic phospholipids on the surface of tumor blood vessels // Cancer Res. -2002. -V. 62. № 21. P. 6132-6140.

195. Ильинская О. H., Макаров А. А. Почему рибонуклеазы вызывают гибель раковыхклеток// Молекулярная биолгоия. 2005. - Т. 39. № 1. - С. 3-13.

196. Bracale A., Spalletti-Cernia D., Mastronicola М., Castaldi F., Mannucci R., Nitsch L., D'Alessio G. Essential stations in the intracellular pathway of cytotoxic bovine seminal ribonuclease // Biochem. J. 2002. - V. 362. № 3. - P. 553-560.

197. Sills R. C., Boorman G. A., Neal J. E., Hong H. L., Devereux T. R. Mutations in ras genes in experimental tumours of rodents // IARC Sci. Publ. 1999. - V. 146. - P. 55-86.

198. Scharovsky O. G., Rozados V. R., Gervasoni S. I., Matar P. Inhibition of ras oncogene: a novel approach to antineoplastic therapy // J. Biomed. Sci. 2000. - V. 7. № 4. - P. 292298.

199. Ilinskaya O. N., Dreyer F., Mitkevich V. A., Shaw K. L., Pace C. N„ Makarov A. A. Changing the net charge from negative to positive makes ribonuclease Sa cytotoxic // Protein Sci. 2002. - V. 11. № 10. - P. 2522-2525.

200. Ilinskaya O. N. Koschinski A., Mitkevich V. A., Repp H., Dreyer F., Pace C. N., Makarov A. A. Cytotoxicity of RNases is increased by cationization and counteracted by K(Ca) channels // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. -V. 314. № 2. - P. 550-554.

201. Di Gaetano S., D'Alessio G., Piccoli R. Second generation antitumour human RNase: significance of its structural and functional features for the mechanism of antitumour action // Biochem. J.-2001,-V. 358. № 1.-P. 241-247.

202. Adinolfi B. S., Cafaro V., D'Alessio G., Di Donato A. Full antitumor action of recombinant seminal ribonuclease depends on the removal of its N-terminal methionine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V. 213. № 2. - P. 525-532.

203. Bracale A., Castaldi F., Nitsch L., D'Alessio G. A role for the intersubunit disulfides of seminal RNase in the mechanism of its antitumor action // Eur. J. Biochem. 2003. -V. 270. № 9.-P.-1980-1987.

204. Kim J. S., Soucek J., Matousek J., Raines R. T. Structural basis for the biological activity of bovin seminal ribonuclease // J. Biol. Chem. 1995. -V. 270. № 18. - P. 10525-10530.

205. Matousek J. Ribonucleases and their antitumor activity // Сотр. Biochem. Physiol. С Toxicol. Pharmacol. 2001. - V. 129. № 3. - P. 175-191.

206. Kim J. S., Soucek J., Matousek J., Raines R. T. Mechanism of ribonuclease cytotoxicity // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. № 52. - P. 31097-31102.

207. Laccetti P., Spalletti-Cernia D., Portella G., De Corato P., D'Alessio G., Vecchio G. Seminal ribonuclease inhibits tumor growth and reduces the metastatic potential of Lewis lung carcinoma // Cancer Res. 1994. -V. 54. № 16. - P. 4253-4256.

208. Lee I., Lee Y. H„ Mikulski S. M„ Shogen K. Effect of ONCONASE±tamoxifen on ASPC-1 human pancreatic tumors in nude mice // Adv. Exp. Med. Biol. 2003. - V. 530. - P. 187196.

209. Vogelzang N. J., Aklilu M., StadlerW. M„ Dumas M. C., Mikulski S. M. A phase II trial of weekly intravenous ranpirnase (Onconase), a novel ribonuclease in patients with metastatic kidney cancer // Invest. New Drugs. -2001. -V. 19. № 3. P. 255-260.

210. Herndon J. E., Green M. R., Chahinian A. P. Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B//Chest. -1998.-V. 113. № 3. 723-731.

211. Matousek J., Soucek J., Slavik T., Tomanek M., Lee J. E., Raines R. T. Comprehensive comparison of the cytotoxic activities of onconase and bovine seminal ribonuclease // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2003. -V. 136. №4. - P. 343-356.

212. Pouckova P., Skvor J., Gotte G„ Vottariello F., Slavik J. T., Matousek J., Laurents D. V., Libonati M., Soucek J. Some biological actions of PEG-conjugated RNase A oligomers // Neoplasma. 2006. -V. 53. № 1. - P. 79-85.

213. Di Donato A., Cafaro V., D'Alessio G. Ribonuclease A can be transformed into a dimeric ribonuclease with antitumor activity // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. № 26. - P. 1739417396.

214. Lee J. E., Raines R. T. Contribution of active-site residues to the function of onconase, a ribonuclease with antitumoral activity // Biochemistry. 2003. - V. 42. № 39. - P. 1144311450.

215. Gaur D., Swaminathan S., Batra J. K. Interaction of human pancreatic ribonuclease with human ribonuclease inhibitor. Generation of inhibitor-resistant cytotoxic variants // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. № 27. - P. 24978-24984.

216. Rutkoski T. J., Kurten E. L., Mitchell J. C., Raines R. T. Disruption of shape-complementarity markers to create cytotoxic variants of ribonuclease A // J. Mol. Biol. V. 354. № 1. - P. 41-54.

217. Lee J. E., Raines R. T. Cytotoxicity of Bovine Seminal Ribonuclease: Monomer versus Dimer// Biochemistry. V. 44. № 48. - P. 15760-15767.

218. Newton D. L., Xue Y., Boque L., Wlodawer A., Kung H. F., Rybak S. M. Expression andcharacterization of a cytotoxic human-frog chimeric ribonuciease: potential for cancer therapy // Protein Eng. 1997. - V. 10. № 4. - P. 463-470.

219. Schein С. H. From housekeeper to microsurgeon: the diagnostic and therapeutic potential of ribonucleases // Nat. Biotechnol. 1997. -V. 15. № 6. - P. 529-536.

220. Rybak S. M., Newton D. L. Natural and engineered cytotoxic ribonucleases: therapeutic potential // Exp. Cell Res. 1999. -V. 253. № 2. - P. 325-335.

221. Krauss J., Arndt M. A., Vu B. K„ Newton D. L„ Seeber S„ Rybak S. M. Efficient killing of CD22+ tumor cells by a humanized diabody-RNase fusion protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. V. 331. № 2. - P. 595-602.

222. De Lorenzo C., Arciello A., Cozzolino R., Palmer D. В., Laccetti P., Piccoli R., D'Alessio G. A fully human antitumor immunoRNase selective for ErbB-2-positive carcinomas // Cancer Res. -V. 64. № 14. P. 4870-4874.

223. Leich F., Köditz J., Ulbrich-Hofman R., Arnold U. Tandemization endows bovine pancreatic ribonuciease with cytotoxic activity // J. Mol. Biol. 2006. - V. 358. № 5. - P. 1305-1313.

224. Gotte G., Bertoldi M.,Libonati M. Structural versatility of bovine ribonuciease A. Distinct conformers of trimeric and tetrameric aggregates of the enzyme // Eur. J. Biochem. 1999. -V. 265. № 2. - P. 680-687.

225. Matousek J., Gotte G., Pouckova P., Soucek J., Slavik Т., Vottariello F., Libonati M. Antitumor activity and other biological actions of oligomers of ribonuciease A // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. № 26. - P. 23817-23822.

226. Vasandani V. M., Wu Y. N., Mikulski S. M., Youle R. J., Sung C. Molecular determinants in the plasma clearance and tissue distribution of ribonucleases of the ribonuciease A superfamily//Cancer Res. 1996.-V. 56. № 18. - P. 4180-4186.

227. Portsmouth D., Hlavaty J., Renner M. Suicide genes for cancer therapy // Mol. Aspects Med. 2007. - V. 28. № 1. - P. 4-41.

228. Greco O., Dachs G. U. Gene directed enzyme/prodrug therapy of cancer: historical appraisal and future prospectives //J. Cell Physiol. -2001. -V. 187. № 1. P. 22-36.

229. Dilber M. S., Smith C. I. Suicide genes and bystander killing: local and distant effects // Gene Ther. 1997. - V. 4. № 4. - P. 273-274.

230. Xu G., McLeod H. L. Strategies for enzyme/prodrug cancer therapy // Clin. Cancer Res. — 2001. — V. 7. № 11.-P. 3314-3324.

231. Fillat C., Carriô M., Cascante A., Sangro B. Suicide gene therapy mediated by the Herpes Simplex virus thymidine kinase gene/Ganciclovir system: fifteen years of application // Curr. Gene Ther. 2003. - V. 3. № 1. - P. 13-26.

232. Elion G. B. The biochemistry and mechanism of action of acyclovir // J. Antimicrob. Chemother. 1983. -V. 12. - P. 9-17.

233. Short M. P., Choi B. C„ Lee J. K., Malick A., Breakefield X. O., Martuza R. L. Gene delivery to glioma cells in rat brain by grafting of a retrovirus packaging cell line // J. Neurosci Res. 1990. - V. 27. № 3. - P. 427-439.

234. Caruso M., Panis Y., Gagandeep S., Houssin D., Salzmann J. L., Klatzmann D. Regression of established macroscopic liver metastases after in situ transduction of a suicide gene // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 1993. V. 90. № 15. - P. 7024-7028.

235. O'Malley B. W. Jr., Chen S. H., Schwartz M. R., Woo S. L. Adenovirus-mediated gene therapy for human head and neck squamous cell cancer in a nude mouse model // Cancer Res. 1995. -V. 55. № 5. - P. 1080-1085.

236. Mullen C. A., Kilstrup M., Blaese R. M. Transfer of the bacterial gene for cytosine deaminase to mammalian cells confers lethal sensitivity to 5-fluorocytosine: a negative selection system // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1992. -V. 89. №1. - P. 33-37.

237. Anderson L. M., Krotz S., Weitzman S. A., Thimmapaya B. Breast cancer-specific expression of the Candida albicans cytosine deaminase gene using a transcriptional targeting approach // Cancer Gene Ther. 2000. - V. 7. № 6. - P. 845-852.

238. Tai C. K., Wang W. J., Chen T. C., Kasahara N. Single-shot, multicycle suicide gene therapy by replication-competent retrovirus vectors achieves long-term survival benefit in experimental glioma // Mol. Ther. 2005. - V. 12. № 5. - P. 842-851.

239. Drabek D., Guy J., Craig R., Grosveld F. The expression of bacterial nitroreductase in transgenic mice results in specific cell killing by the prodrug CB1954 // Gene Ther. 1997. -V. 4. № 2.-P. 93-100.

240. Bridgewater J. A., Knox R. J., Pitts J. D., Collins M. K., Springer C. J. The bystander effect of the nitroreductase/CB1954 enzyme/prodrug system is due to a cell-permeable metabolite // Hum. Gene Ther. 1997. -V. 8. № 6. - P. 709-717.

241. Chen L., Waxman D. J., Chen D., Kufe D. W. Sensitization of human breast cancer cells to cyclophosphamide and ifosfamide by transfer of a liver cytochrome P450 gene // Cancer Res. 1996. -V. 56. № 6. - P. 1331-1340.

242. Salmons B., Lohr M., Gunzburg W. H. Treatment of inoperable pancreatic carcinoma using a cell-based local chemotherapy: results of a phase l/ll clinical trial // J. Gastroenterol. 2003. - V. 38. - P. 78-84.

243. Kinzler K. W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers // Nature. 1997. - V. 386. № 6627. - P. 761, 763.

244. Fang B., Roth J. A. Tumor-suppressing gene therapy // Cancer Biol. Ther. 2003. - V. 2.-P. 115-21.

245. Polyak K., Xia Y., Zweier J. L., Kinzler K. W., Vogelstein B. A model for p53-induced apoptosis // Nature. 1997. - V. 389. № 6648. - P. 300-305.

246. Tanaka H., Arakawa H., Yamaguchi T., Shiraishi K., Fukuda S., Matsui K., Takei Y., Nakamura Y. A ribonucleotide reductase gene involved in a p53-dependent cell-cycle checkpoint for DNA damage // Nature. 2000. - V. 404. № 6773. - P. 42-49.

247. Wei M. Q., Metharom P., Ellem K. A., Barth S. Search for "weapons of mass destruction" for cancer immuno/gene therapy comes of age // Cell. Mol. Immunol. - 2005. - V. 2. - P. 351-357.

248. Roth J. A., Grammer S. F., Swisher S. G., Komaki R., Nemunaitis J., Merritt J., Fujiwara T., Meyn R. E. Jr. Gene therapy approaches for the management of non-small cell lung cancer // Semin. Oncol. 2001. - V. 28. № 4. - P. 50-56.

249. Swisher S. G., Roth J. A., Carbone D. P. Genetic and immunologic therapies for lung cancer // Semin. Oncol. 2002. - V. 29. № 1. - P. 95-101.

250. Pearson S., Jia H., Kandachi K. China approves first gene therapy // Nat. Biotechnol. -2004.-V. 22. № 1.-P. 3-4.

251. Peng Z. Current status of gendicine in China: recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers// Hum. Gene Ther. 2005. - V. 16. № 9. - P. 1016-1027.

252. Ribas A., Butterfield L. H., Economou J. S. Genetic immunotherapy for cancer // Oncologist. 2000. -V. 5. № 2. - P. 87-98.

253. Leng J., Zhang L., Yao H., Cao X. Antitumor effects of interleukin-18 gene-modified hepatocyte cell line on implanted liver carcinoma // Chin. Med. J. (Engl). 2003. -V. 116. № 10. - P. 1475-1479.

254. Lebedeva I. V., Sarkar D„ Su Z. Z., Gopalkrishnan R. V., Athar M„ Randolph A., Valerie K., Dent P., Fisher P. B. Molecular target-based therapy of pancreatic cancer // Cancer Res. 2006. - V. 66. № 4. - P. 2403-2413.

255. Hernandez-Alcoceba R., Sangro B., Prieto J. Gene therapy of liver cancer // World J. Gastroenterol. 2006. -V. 12. № 38. - P. 6085-6097.

256. Trinchieri G., Pflanz S., Kastelein R. A. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T cell responses // Immunity. 2003. - V. 19. № 5. - P. 641 -644.

257. Sgadari С., Angiolillo A. L., Tosato G. Inhibition of angiogenesis by interleukin-12 is mediated by the interferon-inducible protein 10 // Blood. 1996. - V. 87. № 9. - P. 38773882.

258. Hart D. N. Dendritic cells: unique leukocyte populations which control the primary immune response // Blood. 1997. -V. 90. № 9. - P. 3245-3287.

259. Северин' E. С., Родина А. В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии // Успехи биологической химии. 2006. - Т. 46. - С. 43-64.

260. Massard G., Tongio М. М., Wihlm J. М., Morand G. The dendritic cell lineage: a ubiquitous antigen-presenting organization //Ann. Thorac. Surg. 1996. - V. 61. № 1. - P. 252-258.

261. Peters J. H., Gieseler R., Thiele В., Steinbach F. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants // Immunol. Today. 1996. - V. 17. № 6. - P. 273278.

262. Austyn J. M. Dendritic cells // Curr. Opin. Hematol. 1998. -V. 5. № 1. - P. 3-15.

263. Kikuchi T. Genetically modified dendritic cells for therapeutic immunity // Tohoku J. Exp. Med. 2006. - V. 208. № 1. - P. 1 -8.

264. Ishida Т., Oyama Т., Carbone D. P., Gabrilovich D. I. Defective function of Langerhans cells in tumor-bearing animals is the result of defective maturation from hemopoietic progenitors//J. Immunol. 1998.-V. 161. № 9. - P. 4842-4851.

265. Nestle F. O., Alijagic S., Gilliet M., Sun Y., Grabbe S., Dummer R„ Burg G., Schadendorf

266. D. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells // Nat. Med. 1998. -V. 4. № 3. - P. 328-332.

267. Lee W. C., Wang H. C., Hung C. F., Huang P. F., Lia C. R., Chen M. F. Vaccination of advanced hepatocellular carcinoma patients with tumor lysate-pulsed dendritic cells: a clinical trial II J. Immunother. 2005. - V. 28. № 5. - P. 496-504.

268. Butterfield L. H. Recent advances in immunotherapy for hepatocellular cancer // Swiss Med. Wkly. 2007. - V. 137. № 5-6. - P. 83-90.

269. Nestle F. O. Dendritic cell vaccination for cancer therapy // Oncogene. 2000. - V. 19. № 56. - P. 6673-6679.

270. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Breen J. K., Strang G., Ruegg C. L., Engleman E. G. Dendritic cell-based xenoantigen vaccination for prostate cancer immunotherapy // J. Immunol. -2001. -V. 167. № 12. P. 7150-7156.

271. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Wu L., Engleman E. G. Dendritic cells injected via different routes induce immunity in cancer patients // J. Immunol. 2001. - V. 166. № 6. - P. 4254-4259.

272. Кок Т., Wolters H., Bloks V. W„ Havinga R„ Jansen P.L., Staels В., Kuipers F. Induction of hepatic ABC transporter expression is part of the PPARalpha-mediated fasting response in the mouse // Gastroenterology. 2003. -V.124. №1. P.160-171.

273. Damha M. J., Ogilvie К. K. Oligoribonucleotide synthesis. The silyl-phosphoramidite method // Methods Mol. Biol. 1993. № 20. - P. 81-114.

274. Каледин В. И., Николин В. П., Агеева Т. А. и др. Циклофосфамид-индуцированный апоптоз клеток мышиной лимфосаркомы в условиях in vivo // Вопр. онкологии. 2000. -Т. 46. №5. Р. 588-593.

275. Каледин В. И., Поляченко В. М. Новый перевиваемый штамм мышиной гепатомы («гепатома А») // Экспериментальные животные в медицинских исследованиях. 1974. Москва. - С. 50-52.

276. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS/phenol method for RNA extraction from tissues // Biotechniques. 1993. - V.15. №1. - P. 24-26.

277. Tomayko M. M., Reynolds C. P. Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice//Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. -V. 24. № 3. P. 148-154.

278. Silberklang M., Gillum A. M., RhajBhandary U. L. Use of in vitro 32P labeling in the-sequence analysis of nonradioactive tRNAs // Methods Enzymol. 1979. № 59. - P. 58 -109.

279. Лактионов П. П., Тамкович С. Н., Симонов П. А., Рыкова Е. Ю., Власов В. В. Способ выделения дезоксирибонуклеиновой кислоты // 2004. Россия.

280. Labarca C., Paigen K. A simple, rapid, and sensitive DNA assay procedure //Annal Biochem. 1980. -V. 102. № 2. P. 344 - 352.

281. Boddy A.V., Yule S.M. Metabolism and pharmacokinetics of oxazaphosphorines // Clin. Pharmacokinet. 2000. - V. 38. № 4. - P. 291-304.

282. Чумаков П. M. Функция р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. -Т. 65. № 1.-С. 34-47.

283. Akiyama S., Fojo A., Hanover J. A., Pastan I., Gottesman M. M. Isolation and genetic characterization of human KB cell lines resistant to multiple drugs // Somat. Cell Mol. Genet. 1985.-V. 11. № 2.-P. 117-126.

284. Chaudhary P. M., Roninson I. B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - V. 85. № 8. - P. 632-639.

285. Wachek V., Losert D., Gunsberg P., Vornlocher H. P., Hadwiger P., Geick A., Pehamberger H., Muuler M., Jansen B. Small interfering RNA targeting bcl-2 sensitizes malignant melanoma // Oligonucleotides. 2003. -V. 13. № 5. - P. 393-400.

286. Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W„ Yalcin A., Weber K., Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells // Nature. 2001. -V. 411. № 6836. - P. 494-498.

287. Sakaeda Т., Nakamura Т., Okumura K. MDR1 genotype-related pharmacokinetics and pharmacodynamics//Biol. Pharm. Bull. -2002. V. 25. № 11.-P. 1391-1400.

288. Лапик А. С., Губенко И. С., Корочкин Л. И., Салганик Р. И. Фармакологическая активность и токсичность нуклеаз // Фармакол. и токсикол. 1970. № 2. - С. 210-211.

289. Antignani A., Naddeo М., Cubellis М. V., Russo A., D'Alessio G. Antitumor action of seminal ribonuclease, its dimeric structure, and its resistance to the cytosolic ribonuclease inhibitor // Biochemistry. 2001. - V. 40. № 12. - P. 3492-3496.

290. Bretscher L. E., Abel R. L., Raines R. T. A ribonuclease A variant with low catalytic activity but high cytotoxicity // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. № 14. - P. 9893-9896.

291. Salganik R. I., Martynova R. P., Matienko N. A., Ronichevskaya G. M. Effect of deoxyribonuclease on the course of lymphatic leukaemia in AKR mice // Nature. 1967. - V. 214. № 5083.-P. 100-102.

292. Laktionov P. P., Tamkovich S. N., Rykova E. Y., Bryzgunova О. E., Starikov A. V., Kuznetsova N. P., Vlassov V. V. Cell-surface-bound nucleic Acids in blood of healthy donors and breast cancer patients //Ann. N YAcad. Sci. 2004. № 1022. - P. 221-227.

293. Bremnes R. M., Sirera R., Camps C. Circulating tumor-derived DNA and RNA markers in blood: a tool for early detection, diagnostics, and follow-up? // Lung Cancer. 2005. - V. 49. № 1. - P. 1-12.

294. Tong Y., Lo Y. D. Diagnostic developments involving cell-free (circulating) nucleic acids // Clin. Chim. Acta. 2006. - V. 363. № 1-2. - P. 187-196.

295. Combaret V., Audoynaud C., lacono I., Favrot M. C., Schell M., Bergeron C., Puisieux A. Circulating MYCN DNA as a tumor-specific marker in neuroblastoma patients // Cancer

296. Res. 2002. - V. 62, № 13. - P. 3646-3648.

297. Klink T. A., Raines R. T. Conformational stability is a determinant of ribonuclease A cytotoxicity // J. Biol. Chem. 2000. -V. 275. № 23. - P. 17463-17467.

298. Semenov D. V., Baryakin D. N., Kamynina T. P., Kuligina E. V., Richter V. A. Fragments of noncoding RNA in plasma of human blood //Ann. N Y Acad. Sci. 2008. - V. 1137. - P. 130-134.

299. Smith M. R., Newton D. L„ Mikulski S. M., Rybak S. M. Cell cycle-related differences in susceptibility of NIH/3T3 cells to ribonucleases // Exp. Cell Res. 1999. - V. 247. № 1. - P. 220-232.