Прогнозирование ответа на применение генно-инженерной биологической терапии при ювенильном идиопатическом артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Колхидова Зарина Анатольевна

• Колхидова Зарина Анатольевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Колхидова Зарина Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная стратегия лечения ювенильного артрита

1.2. Методы оценки эффективности терапии ювенильного артрита

1.2.1. Педиатрические критерии Американской коллегии ревматологов

1.2.2. Индекс оценки активности Ювенильного артрита JADAS

1.2.3. Критерии стадии неактивной болезни (ремиссии) C.Wallace

1.2.4. Оценка функционального статуса с помощью опросника CHAQ

1.2.5. Педиатрическая шкала диапазона движений pEPM-ROM

1.2.6. Индекс повреждения при ювенильном артрите JADI

1.3. Предикторы ответа на генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) при ювенильном артрите

1.3.1. Патофизиологические особенности ювенильного артрита, определяющие прогноз

1.3.2. Генетические аспекты как факторрефрактерности к терапии при ювенильном артрите

1.3.3. Сроки назначения биологической терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты группы одномоментного анализа

3.1.1. Оценка индекса повреждения в общей группе пациентов, включенных в исследование

3.1.2. Характеристика пациентов, находящихся на терапии ГИБП

3.1.3. Анализ категории Ювенильный артрит с системным началом

3.1.4. Одномоментный анализ несистемных форм ювенильного артрита в зависимости от оценки индекса повреждения

3.2. Результаты проспективного наблюдения

3.2.1. Характеристика группы пациентов без опыта терапии ГИБП или тофацитинибом

3.2.2. Сравнительный анализ группы пациентов инициации ГИБП или тофацитиниба в зависимости от позитивности по индексу JADI

3.3. Результаты анализа группы проспективного наблюдения

3.3.1. Выявление предиктороврефрактерности к таргетной

терапии ювенильного артрита

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А. Индекс повреждения при ювенильном артрите - суставное поражение (JADI-A)

Приложение Б. Индекс повреждения при ювенильном артрите -внесуставное поражение (JADI-E)

Приложение В. Форма JADI-A

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование ответа на применение генно-инженерной биологической терапии при ювенильном идиопатическом артрите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одной из частых причин детской инвалидизации в XXI веке остается юве-нильный идиопатический артрит (ЮИА). Ювенильный артрит (ЮА) - одно из наиболее распространенных хронических ревматических заболеваний детского возраста и вносит весомый вклад в причины развития функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата и внесуставных структур кратковременного и необратимого характера [1]. Дефиниция ЮА - гетерогенная группа воспалительных заболеваний суставов детского возраста, длительностью более 6 недель с дебютом в возрасте младше 16 лет, а по последней редакции классификационных критериев PRES/PRINTO - с началом до 18-летнего возраста [2]. Согласно классификации The International League of Associations for Rheumatology (ILAR) [3], ЮА включает в себя 7 категорий, отличающихся по патогенезу, спектру клинических проявлений и отсроченным нозологическим исходам: олигоартрит - оЮИА (пер-систирующий или распространившийся), полиартрит (РФ-негативный или позитивный), системный (сЮА), псориатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит (ЭАА), каждый из которых отличается патогенезом, генетической предрасположенностью и тяжестью артрита.

Определения ювенильного идиопатического артрита по Международной классификации болезней (МКБ) и ювенильного артрита по классификации ILAR обозначают группу хронических воспалительных заболеваний суставов детского возраста и за небольшими исключениями могут быть эквивалентными друг друга. Оба термина включают в себя такие клинические варианты как системный, суставной, энтезит-ассоциированный и псориатический ЮА.

В настоящее время к основным методам терапии ЮА относятся базисные противоревматические препараты (БПВП), генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), а также допустимо применение глюкокортикоидов (ГК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Внедрение в практику таргет-ных болезнь-модифицирующих препаратов, включающих ГИБП и ингибиторы

Янус-киназ позволило существенно улучшить прогноз и уменьшить риск инвали-дизации [4].

Благодаря прогрессу в терапии ЮА, достижение ремиссии или минимального уровня активности заболевания, стало реальной и оптимальной целью лечения детей с ЮА из-за доказанной взаимосвязи с уменьшением повреждений суставов и степени функциональной недостаточности [5]. Тем не менее около четверти пациентов с ЮА остаются резистентными к современным методам терапии ЮА, что приводит к персистенции активности заболевания с необратимыми изменениями суставов, внутренних органов, инвалидизацией, развитием побочных эффектов от длительного приема ГК, НПВП, особенно при полиартикулярном (пЮИА) и системном субтипах ЮА [6]. Таким образом, наряду с сохраняющей свою актуальность концепцией «лечение до достижения цели» («Treat to target-T2T») [7], важным направлением современной фармакотерапии ЮА является проблема «D2T -difficult-to-treat», ориентированная на преодоление рефрактерности к терапии и оптимизации ее результатов [8].

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время по-прежнему не установлены однозначные предикторы ответа на применение таргетных болезнь-модифицирующих препаратов (ГИБП и ингибиторов Янус-киназ), что важно для выявления причин рефрактерности и путей ее преодоления. По немногочисленным литературным источникам, к факторам эффективности биологической терапии при лечении ЮА на сегодняшний день можно отнести следующие параметры: женский пол [9, 10], системный вариант ЮА [9, 11], более поздний возраст дебюта ЮА [11-13], предшествовавшая неэффективность и количество БПВП [11, 14], исходно высокий балл оценки функционального статуса Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) [9] и активности заболевания врачом, отсутствие или короткие периоды ремиссии в анамнезе ЮА [15], наличие увеита [11], большая продолжительность заболевания ЮА [12], наличие антигена HLA-B27 и эн-тезит-ассоциированный субтип ЮА [16], позитивность по ревматоидному фактору

(РФ) и антителам к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП) [9], исходно высокий уровень цитокинов [17], стабильность противоревматической терапии [14], вовлечение тазобедренных суставов [10].

К одним из малоизученных факторов, имеющих критическое значение в определении эффективности биологической терапии в виде достижения ремиссии или низкой активности заболевания, относится агрессивное течение артрита с развитием необратимых изменений суставов и внесуставных структур. Согласно данным литературы, выявление и предотвращение повреждений суставов на ранних стадиях заболевания, имеет важное значение для оптимизации результатов лечения и улучшения долгосрочного прогноза для пациентов с ювенильным артритом [7, 9, 14].

Чтобы представить клиническую меру, отражающую кумулятивное повреждение в исходе ЮА, был разработан простой и удобный в применении клинический индекс - индекс повреждения при ювенильном артрите The Juvenile Arthritis Damage Index (JADI) [18]. Индекс повреждения включает в себя оценку суставного (JADI-A, JADI - Articular Damage) и внесуставного (JADI-E, JADI - Extra- Articular Damage) поражения. JADI был разработан таким образом, чтобы его можно было быстро и легко подсчитать при физикальном осмотре и путем ретроспективного анализа истории болезни пациента.

В исследованиях была показана корреляция индекса JADI с длительностью активного статуса артрита, вне зависимости от проводимой терапии [19], неэффективностью БПВП [20]. Проспективное наблюдение показало, что у пациентов, достигших статуса неактивного ЮА в течение 5 лет от дебюта артрита, было выявлено значительно меньшее значение индекса JADI при последующей оценке (от 6 до 18 лет после первого наблюдения), чем у пациентов, с отсутствием статуса ремиссии в первые 5 лет терапии. Также отмечается ценность врачебного контроля в неактивной стадии заболевания: при 2 или более визитах в год кумулятивное повреждение суставов развивалось реже, чем у пациентов в аналогичном статусе, наблюдаемых однократно в течение года [5].

Таким образом, необходимость осуществления тщательного мониторинга при ведении пациентов с ЮА в реальной клинической практике с этапной оценкой активности заболевания, ответа на проводимую терапию, регистрации необратимых изменений, прогнозирования отдаленных исходов у пациентов с ЮА является актуальной задачей детской ревматологии, а индекс повреждения JADI может претендовать на роль эффективного и простого в использовании инструмента, как для оценки исходов ЮА, результативности проводимой терапии, так средством прогнозирования ответа на лечение ЮА в условиях стандартной клинической практики.

Цель исследования

Оценить влияние морфофункциональных изменений, определяемых посредством оценки индекса повреждения JADI, на прогнозирование ответа на генно-инженерную биологическую терапию и выявление факторов рефрактерности при ювенильном идиопатическом артрите.

Задачи исследования

1. Провести оценку индекса повреждения JADI у пациентов с ЮА, получающих терапию ГИБП и ингибиторами Янус-киназ.

2. Разработать электронный калькулятор для подсчета индекса повреждения

JADI.

3. Выявить корреляции индекса повреждения JADI с особенностями клинических проявлений, показателями активности заболевания и ответом на фармакотерапию при различных вариантах ЮА.

4. В проспективном открытом исследовании на группе пациентов с несистемными вариантами ЮА оценить исходные данные и динамику индекса повреждения JADI (через 6 или 12 месяцев) и сопоставить с другими показателями активности и прогрессирования на фоне таргетной терапии.

5. На основе проведенного анализа, включая оценку индекса повреждения JADI, выявить возможные предикторы рефрактерности к таргетной терапии ЮА.

6. Изучить возможность использования индекса повреждения JADI для оценки факторов неблагоприятного течения и прогнозирования ответа на терапию генно-инженерными биологическими препаратами при ЮА.

Впервые в ревматологии в условиях реальной клинической практики на госпитальном контингенте пациентов детского возраста с ЮА проведена комплексная оценка факторов, влияющих на развитие необратимых повреждений как со стороны суставных, так и внесуставных структур.

Впервые в российской ревматологии проведена оценка индекса повреждения у пациентов с ЮА. Впервые разработана, апробирована и внедрена в практику мобильная электронная версия калькулятора индекса повреждений при ЮА JADI на платформе российского сервиса «Yandex Forms».

В результате исследования получены приоритетные для мировой ревматологической практики доказательства важной роли индекса повреждения JADI, требующие включения данного инструмента в комплексную программу мониторинга ЮА.

На основании детального анализа большой группы из 450 последовательно госпитализированных пациентов, разделенных на ретроспективную и проспективную когорты с включением индекса повреждения JADI, установлен комплекс прогностических факторов для оценки течения ЮА и ответа на генно-инженерную биологическую терапию.

Впервые при изучении сопоставления динамики индекса активности и индекса повреждения при ЮА установлен факт их взаимного влияния, лимитирующий возможность достижения ремиссии у пациентов с исходным до начала терапии развитием структурных нарушений. Установленные в ходе выполнения исследования факторы, ассоциирующиеся с риском развития повреждений при ЮА, могут рассматриваться как предикторы рефрактерности к терапии ЮА и служить основанием для внесения корректирующих изменений и дополнений в существующие схемы и рекомендации по назначению таргетных болезнь-модифицирующих препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Продемонстрирована необходимость включения индекса повреждения JADI в качестве инструмента мониторинга течения болезни, прогрессирования ЮА и эффективности терапии в повседневной клинической практике детского ревматолога.

В клинической практике ведения пациентов с ЮА следует учитывать и предотвращать факторы, способствующие развитию необратимых структурных изменений: клинический вариант ЮА, отсрочка в назначении БПВП и ГИБП, персистирующая активность заболевания без достижения неактивного статуса болезни, множественные переключения в ряду БПВП и ГИБП, низкая приверженность к назначенной терапии.

Установленные в исследовании факторы неблагоприятного прогноза ЮА с риском развития необратимых структурных повреждений и рефрактерности терапии требуют пересмотра стандартной практики терапии с последовательным использованием ГИБП после оценки эффективности синтетических БПВП и одномоментного их назначения в следующих клинических ситуациях: 1) при системном варианте ЮА и ювенильном ревматоидном артрите, особенно РФ-позитивном; 2) при полиартикулярном варианте ЮА с наличием таких проявлений, как высокая активность с наличием более 7 активных суставов, АНФ-позитивность, контрактуры суставов, эрозивные изменения суставов по данным лучевых исследований.

Методология и методы исследования

В одномоментное с проспективной частью неинтервенционное исследование включено 450 детей с ЮА, последовательно поступавших на стационарное лечение в Детское ревматологическое отделение ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2022 по 2023 годы. Было сформировано две группы: одномоментного анализа и проспективного наблюдения. В первую группу включено 300 пациентов со всеми вариантами ЮА, находящихся на стабильной терапии ГИБП или ингибиторами Янус-ки-наз, в углубленный анализ вошло 146 пациентов: все (73) пациенты с наличием повреждений (JADI«+») и 73 пациента с отсутствием повреждений (JADI«-») с сопоставимыми клиническими и демографическими характеристиками. Вторая группа включала в себя 150 пациентов с несистемными вариантами ЮА, ранее не имевших опыта биологической терапии, которым на момент включения в исследование была инициирована терапия ГИБП или тофацитинибом. Пациенты из проспективной группы обследованы в двух контрольных точках: на момент назначения ГИБП и не раннее, чем через 6 месяцев от её начала.

В ходе исследования на всех пациентов были разработаны и заполнены индивидуальные регистрационные карты и электронная база данных. Всем пациентам проводился осмотр с оценкой клинико-анамнестических показателей с детальной оценкой суставного статуса и определения индекса повреждения JADI с помощью специально разработанного электронного калькулятора на основе сервиса «Yandex Forms». Все пациенты, включенные в исследование, обследовались и получали основную терапию в стационарных условиях ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Суставные повреждения, оцениваемые с помощью индекса JADI выявляются с частотой от 15 до 63%, а внесуставные повреждения - от 8,7% до 27%, при различных вариантах ЮА независимо от применения ГИБП. Полиартикулярный вариант ЮА и ювенильный ревматоидный артрит являются вариантами с наиболее частым развитием необратимых повреждений, а системный вариант ЮА характеризуется наиболее высокими в балльном выражении значениями как суставного, так и внесуставного индексов повреждения. Отклонения от предписанного режима применения лекарственных препаратов, включая синтетические БПВП, способствуют накоплению необратимых повреждений.

2. У пациентов с системным ЮА к предикторам необратимых изменений и рефрактерности к терапии ГИБП относятся: отягощенная наследственность по ревматическим и аутоиммунным заболеваниям, раннее формирование контрактур суставов (в первые 6 месяцев болезни), персистирующая активность заболевания в анамнезе без достижения неактивного статуса/ремиссии. Ведущим компонентом индекса повреждения при системном ЮА является необратимое поражение тазобедренных суставов и развитие остеонекрозов.

3. При несистемных вариантах ЮА суставное повреждение ассоциируется с более ранним дебютом, полиартикулярным поражением, большей давностью заболевания, отсутствием эпизодов ремиссии в анамнезе, недостаточным ответом на терапию ГИБП с высокой потребностью «переключений», персистенцией активности, в том числе требующей системной и локальной ГК терапии.

4. В современных условиях у половины пациентов, на момент первого назначения ГИБП, уже имеются структурные повреждения преимущественно в виде контрактур коленных суставов и остеонекрозов, что ассоциируется с полиартику-лярным дебютом, наличием АНФ, позитивностью по РФ и АЦЦП, высокой кли-нико-лабораторной активностью. Внесуставное повреждение характерно для более раннего возраста на момент дебюта, ассоциировано с более высоким уровнем СРБ и наличием увеита.

5. Наличие структурных повреждений на момент инициации ГИБП ассоциируется с рефрактерностью к проводимой терапии и прогрессированием необратимых изменений наряду с такими факторами, как задержка в постановке диагноза более 8 месяцев, длительность заболевания более 3 лет, отсрочка в назначении БПВП более 3 месяцев и ГИБП более 12 месяцев от дебюта, более 7 активных суставов, наличие эрозий или остеонекрозов по данным МРТ на момент инициации ГИБП.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодной Школе по педиатрической ревматологии с международным участием (2021, 2022, 2024 гг.); на II Российской конференции с международным участием «Ревмореабилитация в XXI веке» (2022 г.); на II Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мышечная боль при ревматических заболеваниях» (2022 г.); на ежегодном Конгрессе Российского общества рентгенологов и радиологов (2022 г.); на ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой «Результаты научных исследований - в клиническую практику» (2022 г.); на XXIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» к 150-летию Г.Н. Сперанского (2023 г.); на XXIII Всероссийской Школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой «Вопросы рефрактерности в ревматологии» (2024 г.).

Результаты исследования были представлены в виде 4 постерных докладов на международных конгрессах детских ревматологов European Pediatric Rheumatology Congress (PReS 2023 и 2024).

Результаты работы были отмечены на конкурсах: Диплом II степени на V Всероссийском Конгрессе Детских Ревматологов с международным участием в секции «Конкурс молодых ученых» за доклад «Индекс повреждения JADI как инструмент мониторинга и прогнозирования течения ювенильного артрита с системным началом»; Диплом II степени на VI Всероссийском Конгрессе Детских Ревматологов с международным участием в секции «Конкурс молодых ученых» за доклад «Оценка индекса повреждения JADI как предиктора эффективности таргетной терапии ювенильного артрита».

Конкретное участие автора в получении научных результатов

В соответствии с целью исследования, автором была изучена научная литература по теме работы и подготовлен обзор литературы. Совместно с научным руководителем определены цель, задачи и дизайн исследования. Автором была разработана индивидуальная тематическая карта и база данных, заполняемая на каждого пациента. Автором проводился осмотр с подсчетом индексов активности и индекса повреждения JADI всех пациентов, включенных в исследование, в том числе в динамике. С целью оптимизации процесса подсчета индекса автором разработан, апробирован и внедрен электронный инструмент мобильного калькулятора индекса повреждения JADI. Проводился учет анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных методов исследований. Все полученные данные тщательно проанализированы и статистически обработаны. Полученные результаты обсуждены и сопоставлены с результатами других авторов, сформулированы научные положения, выводы, практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в клинической практике Детского ревматологического отделения ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой при определении стратегии выбора таргетной терапии. Результаты представлены в лекциях, докладах, практических занятиях, образовательных мероприятиях, циклах повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ФГБНУ НИИР им.

В.А. Насоновой. Результаты работы рекомендовано использовать в процессе комплексного обследования амбулаторных и стационарных пациентов с ЮА и учитывать для прогнозирования ответа на назначаемую таргетную терапию.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 183 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 11 отечественных и 109 зарубежных источников, приложения. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 42 рисунками и 4 клиническими примерами.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: в том числе 2 оригинальные научные статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований, 7 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Колхидова Зарина Анатольевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

1. Среди пациентов, получающих терапию ГИБП, суставное повреждение, оцениваемое с помощью индекса JADI-A, выявлено у 19,7%, с наибольшей частотой при ювенильном ревматоидном артрите (50%), внесуставное повреждение JADI-E - у 8,7%, чаще при олигоартикулярном ЮА (33%). При системном варианте ЮА отмечаются наиболее высокие значения и суставного JADI-A (Ме 4 [2; 37]), и внесуставного JADI-E (Ме 4,5 [3; 6]) компонентов индекса повреждения. У всех пациентов с ЮА наличие повреждений ассоциировалось с низкой приверженностью к терапии (от 13 до 30%) и нестабильностью терапии БПВП (25%) (р < 0,05).

2. У госпитального контингента пациентов с ЮА, не имеющих опыта применения терапии ГИБП суставное повреждение выявляется с частотой 43%, чаще при ювенильном ревматоидном артрите (63%) и полиартикулярном варианте ЮА (45%), внесуставное повреждение JADI-E - у 23% пациентов.

3. Для пациентов с системным ЮА к наиболее значимым факторам, способствующим развитию суставных повреждений относятся отягощенный семейный анамнез по наличию ревматических и аутоиммунных заболеваний у родственников - 57% (р = 0,01), формирование контрактур в первые 6 месяцев болезни - 28,5% (р = 0,01), персистирующая активность заболевания в анамнезе без достижения неактивного статуса/ремиссии (р = 0,03). Ведущим компонентом индекса повреждения при сЮА является необратимое поражение тазобедренных суставов (86%) и развитие остеонекрозов (71%). Для пациентов с внесуставными повреждениями характерно назначение достоверно большего числа БПВП (опыт применения трех БПВП - у 57% против 5% с отрицательными значениями JADI-E; р = 0,01) и большего числа переключений ГИБП в анамнезе (в среднем 5,6; р = 0,05).

4. Наличие суставных повреждений JADI-A при несистемных вариантах ЮА ассоциировано с более ранним дебютом - Ме 4,2 [1,6; 7,4] против 5,6 [2,8; 10,8] лет (р = 0,05), полиартикулярным поражением - 92% (р < 0,05), большей давностью заболевания - Ме 8,6 против 6,7 лет (р < 0,03), отсутствием эпизодов ремиссии в

анамнезе - 31% против 75% (p = 0,01), потребностью в назначении более 3 ГИБП -27% против 6% (p = 0,017), высокой клинической активностью - Me JADAS 71 = 13 [8,5; 25] против 9,5 [3; 13] (p = 0,01), большей длительностью приема системной ГК терапии Ме 37,5 [3,9; 96] против 1,8 [0,2; 16] месяцев (p = 0,02), потребностью в повторных внутрисуставных инъекциях ГК у 37% (p = 0,02).

5. Суставные повреждения у пациентов, не имеющих опыта терапии ГИБП, чаще характеризуются развитием контрактур коленных суставов (39%) и остео-некрозами различной локализации (41%). Наличие суставных повреждений ассоциировано с полиартикулярным дебютом - 31% против 16% (p < 0,05), наличием АНФ - 48%, позитивностью по РФ - 12,5% и АЦЦП - 11% (p < 0,05), повышением СОЭ - 36% и СРБ - 42% (p < 0,05). JADI-A коррелировал с индексом повреждения JADAS71 - Me 24 [20; 35,7] (p = 0,01), эрозивными изменениями по данным лучевых исследований - у 43% при рентгенографии и 48% при МРТ (р < 0,01). Внесу-ставные изменения согласно индексу JADI-E отмечались у детей с более ранним дебютом: Ме 6,7 [2,9; 9,5] против 9,7 [5,4; 13,7] лет (p = 0,01), более высоким уровнем СРБ: Ме 2,9 [0,4; 15,2] против 1,1 [0,2; 6,7] (p = 0,03) и наличием увеита - у 23,5% против 7% (p = 0,01).

6. Пациенты с отсутствием суставных повреждений на момент инициации ГИБП имеют более высокие шансы достижения низкой степени активности ЮА -69% против 31% у пациентов с положительным значением индекса JADI (p<0,05). Для пациентов с наличием суставных повреждений на момент инициации характерен более высокий индекс активности JADAS71: Ме 6 [4; 10] против 4 [2; 7,5] (p = 0,01).

7. Наличие повреждений согласно JADI-A, задержка в постановке диагноза более 8 месяцев, длительность заболевания более 3 лет, отсрочка в назначении БПВП более 3 месяцев и ГИБП более 12 месяцев от дебюта, эрозии или остео-некрозы по данным лучевых исследований, более 7 активных суставов на момент инициации ГИБП, являются статистически значимыми факторами рефрактерности к ГИБП и риска неблагоприятного прогноза ЮА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Индекс повреждения JADI необходимо включать в качестве инструмента мониторинга течения болезни, прогрессирования ЮА и эффективности терапии в повседневной клинической практике детского ревматолога.

2. Для оценки индекса повреждения при ЮА рекомендуется использовать электронный калькулятор в виде удобной к применению мобильной версии на платформе Яндекс-формы, разработанной и апробированной в исследовании.

3. Наличие изменений согласно индексу повреждения JADI следует учитывать для прогнозирования ответа на терапию ГИБП.

4. В клинической практике ведения пациентов с ЮА следует учитывать и предотвращать факторы, способствующие развитию необратимых структурных изменений: клинический вариант ЮА, отсрочка в назначении БПВП и ГИБП, перси-стирующая активность заболевания без достижения неактивного статуса болезни, множественные переключения в ряду БПВП и ГИБП, низкая приверженность к назначенной терапии.

5. Установленные в исследовании факторы неблагоприятного прогноза ЮА с риском развития необратимых структурных повреждений и рефрактерности терапии требуют пересмотра стандартной практики терапии с последовательным использованием ГИБП после оценки эффективности синтетических БПВП и одномоментного их назначения в следующих клинических ситуациях: 1) при системном варианте ЮА и ЮРА, особенно РФ-позитивном; 2) при полиартикулярном варианте ЮА с наличием таких проявлений, как высокая активность с наличием более 7 активных суставов, АНФ-позитивность, контрактуры суставов, эрозивные изменения суставов по данным лучевых исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колхидова Зарина Анатольевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ravelli, A. Juvenile idiopathic arthritis: Pathogenesis of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) / A. Ravelli, A. Martini. - DOI 10.1016/B978-0-323-04404-2.10053-3 // Clinical Immunology: Principles and Practice Expert Consult: Online and Print. - Elsevier, 2008. - P. 789-801.

2. Martini, A. Toward new classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: First steps, pediatric rheumatology international trials organization international consensus / A. Martini, A. Ravelli, T. Avcin - DOI 10.3899/jrheum.180168 // Journal of Rheumatology. - 2019. - Vol. 2 (46).

3. Petty, R. E. International League of Associations for Rheumatology Classification of Juvenile Idiopathic Arthritis: Second Revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty, T. R. Southwood, P. [et al.] Manners // Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 31(2).

4. Davies R., Gaynor D., Hyrich K. L., Pain C. E. Efficacy of biologic therapy across individual juvenile idiopathic arthritis subtypes: A systematic review / R. Davies, D. Gaynor, K. L. Hyrich, C. E. Pain - DOI 10.1016/j.semarthrit.2016.10.008 // Semin. Arthritis Rheum. - 2017. - Vol. 5 (46). - P. 584-593.

5. Magnani, A. Achievement of a state of inactive disease at least once in the first 5 years predicts better outcome of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis / A. Magnani, A. Pistorio, S. Magni-Manzoni [et al.] - DOI 10.3899/jrheum.080560 // Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 3 (36).

6. Martini, A. Juvenile idiopathic arthritis / A. Martini, D. J. Lovell, S. Albani [et al.] - DOI 10.1038/s41572-021-00332-8 // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2022. - Vol. 1 (8).

7. Ravelli, A. Treating juvenile idiopathic arthritis to target: Recommendations of an international task force. / A. Ravelli, A. Consolaro, G. Horneff [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-213030 // Ann. Rheum. Dis. - 2018. - Vol. 77(6):819-828. .

8. Pagnini, I. Difficult-To-Treat Juvenile Idiopathic Arthritis: Current and Future Options / I. Pagnini, F. Bertini, R. Cimaz. - DOI 10.1007/s40272-016-0164-6 // Pediatric Drugs. - 2016. - Vol. 2 (18). - P. 101-108.

9. Otten M. H., Prince F. H. M., Armbrust W. [et al.]. Factors associated with treatment response to etanercept in juvenile idiopathic arthritis / M. H. Otten, F. H. M. Prince, W. Armbrust [et al.]. - DOI 10.1001/jama.2011.1671 // JAMA. - 2011. - Vol. 306(21). - P. 2340-2347.

10. Flat0, B. Prognostic factors in juvenile rheumatoid arthritis: A case-control study revealing early predictors and outcome after 14.9 Years / B. Flat0, G. Lien, A Smerdel [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2003. - Vol. 2 (30). - P. 386-393.

11. Southwood, T. R. Duration of etanercept treatment and reasons for discontinuation in a cohort of juvenile idiopathic arthritis patients / T. R. Southwood, H. E. Foster, J. E. Davidson [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keq308 // Rheumatology. -2011. - Vol. 1 (50). - P. 189-195.

12. Giancane, G. Disease activity and damage in juvenile idiopathic arthritis: Methotrexate era versus biologic era / G. Giancane, V. Muratore, V. Marzetti [et al.] -DOI 10.1186/s13075-019-1950-7 // Arthritis. Res. Ther. - 2019. - Vol. 1 (21).

13. Ringold, S. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis / S. Ringold, S. T. Angeles-Han, T. Beukelman [et al.]. - DOI 10.1002/acr.23870 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2019. - Vol. 6 (71).

14. Beukelman, T. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features / T. Beukelman, N. M. Patkar, K. G. Saag [et al.]. - DOI 10.1002/acr.20460 // Arthritis Care Res. (Hoboken). -2011. - Vol. 63(4).

15. Selvaag, A. M. Disease progression into adulthood and predictors of long-term active disease in juvenile idiopathic arthritis / A. M. Selvaag, H. A. Aulie, V. Lilleby, B. Flat0 - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-206034 // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 1 (75). - P. 190-195.

16. Shih, Y. J. Enthesitis-related arthritis is the most common category of juvenile idiopathic arthritis in Taiwan and presents persistent active disease / Y. J. Shih, Y.

H. Yang, C. Y. Lin [et al.] - DOI 10.1186/s12969-019-0363-0 // Pediatric Rheumatology.

- 2019. - Vol. 1 (17).

17. Nigrovic, P. A. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: Report of forty-six patients from an international multicenter series / P. A. Nigrovic, M. Mannion, F. H. M. Prince [et al.] - DOI 10.1002/art.30128 // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 2 (63). - P. 545-555.

18. Viola, S. Development and validation of a clinical index for assessment of long-term damage in juvenile idiopathic arthritis. / S. Viola, E. Felici, S. Magni-Manzoni [et al.]

- DOI 10.1002/art.21119.// Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 7 (52). - P. 2092-2102.

19. Nalbanti, P. Juvenile idiopathic arthritis in the biologic era: predictors of the disease progression and need for early introduction of biologic treatment / P. Nalbanti, F. Kanakoudi-Tsakalidou, M. Trachana [et al.] - DOI 10.1007/s00296-018-4062-9 // Rheumatol. Int. - 2018. - Vol. 7 (38). - P. 1241-1250.

20. Vilaiyuk, S. A retrospective study on 158 Thai patients with juvenile idiopathic arthritis followed in a single center over a 15-year period / S. Vilaiyuk, S., Sopon-kanaporn S. Jaovisidha [et al.] - DOI 10.1111/1756-185X.12637 // Int. J. Rheum. Dis. -2016. - Vol. 12 (19). - P. 1342-1350. .

21. Giancane, G. Juvenile Idiopathic Arthritis: Diagnosis and Treatment / G. Giancane, A., Consolaro S. Lanni [et al.] - DOI 10.1007/s40744-016-0040-4 // Rheumatol. Ther. - 2016. - Vol. 2 (3).

22. Zaripova, L. N. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches / L. N. Zaripova, A Midgley., S. E. Christmas [et al.] - DOI 10.1186/s12969-021 -00629-8 // Pediatric Rheumatology. - 2021. - Vol. 1 (19).

23. Насонов, Е. Л. К 60-летию журнала «Научно-практическая ревматология» Достижения ревматологии в начале XXI века / Е. Л. Насонов, А. М. Лила, Т. В. Дубинина, О. А. Никитинская. - DOI 10.47360/1995-4484-2022-5-20 // Научно-практическая ревматология. - 2022. - № 1 (60). - С. 5-20. .

24. Насонов, Е. Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии / Е. Л. Насонов. - DOI 10.47360/1995-4484-2023-397-420 // Научно-практическая ревматология. - 2023. - № 4 (61).

25. Smolen. J. S. Treat to Target in Rheumatology: A Historical Account on Occasion of the 10th Anniversary. / J. S. Smolen. - DOI 10.1016/j.rdc.2019.07.001 // Rheumatic Disease Clinics of North America. - 2019. - № 4 (45).

26. Rosina, S. Treat-to-Target in Pediatric Rheumatic Diseases / S. Rosina, A. I. Rebollo-Giménez, A. Consolaro, A. Ravelli. - DOI 10.1007/s11926-023-01112-x // Curr. Rheumatol. Rep. - 2023. - № 11 (25).

27. Consolaro, A. Defining criteria for disease activity states in juvenile idiopathic arthritis / A. Consolaro, A. Ravelli. - DOI 10.1093/rheumatology/kev414 // Rheumatology (United Kingdom). - 2016. - Vol. 4 (55). - P. 595-596.

28. Giannini, E. H. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis / E. H. Giannini, N. Ruperto, A. Ravelli [et al.]. - DOI 10.1002/1529-0131(199707)40:7<1202::AID-ART3>3.0.CO. - Vol. 2-R // Arthritis Rheum. - 1997. -Vol. 7 (40).

29. Wallace, C. A. Preliminary criteria for clinical remission for select categories ofjuvenile idiopathic arthritis / C. A. Wallace, N. Ruperto, E. H. Giannini // Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 11 (31).

30. Muller, P. H. Treat to target (drug-free) inactive disease in DMARD-naive juvenile idiopathic arthritis: 24-month clinical outcomes of a three-armed randomised trial / P. H., Muller D. M. C. Brinkman, D. Schonenberg-Meinema [et al.] - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-213902 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 1 (78).

31. Buckley, L. Outcome monitoring and clinical decision support in polyarticular juvenile idiopathic arthritis / L. Buckley, E. Ware, G. Kreher [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.190268 // Journal of Rheumatology. - 2020. - Vol. 2 (47).

32. Klein, A. Treat-to-target study for improved outcome in polyarticular juvenile idiopathic arthritis / A. Klein, A. Klein, K. Minden [et al.]. - DOI 10.1136/annrheum-dis-2019-216843 // Ann. Rheum. Dis. - 2020. - Vol. 7 (79).

33. Guzman, J. Predicting disease severity and remission in juvenile idiopathic arthritis: Are we getting closer? / J. Guzman, K. Oen, T. Loughin. - DOI 10.1097/BOR.0000000000000620 // Curr. Opin. Rheumatol. - 2019. - Vol. 5 (31).

34. Guzman, J. Predicting which children with juvenile idiopathic arthritis will have a severe disease course: Results from the ReACCh-Out cohort / J. Guzman, A. Hen-rey, T. Loughin [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.160197 // Journal of Rheumatology. -2017. - Vol. 2 (44). - P. 230-240.

35. Alexeeva, E. Early combination therapy with etanercept and methotrexate in JIA patients shortens the time to reach an inactive disease state and remission: results of a double-blind placebo-controlled trial / E. Alexeeva, G. Horneff, T. Dvoryakovskaya [et al.] - DOI 10.1186/s12969-020-00488-9 // Pediatric Rheumatology. - 2021. - Vol. 1 (19).

36. Consolaro, A. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis / A. Consolaro, N. Ruperto, A. Bazso [et al.]. - DOI 10.1002/art.24516. // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2009. - Vol. 5 (61).

37. Kimura, Y. The childhood arthritis and rheumatology research alliance start time optimization of biologic therapy in polyarticular JIA (STOP-JIA) Study: 24-month outcomes / Y. Kimura, S. Ringold, G. Tomlinson [et al.] // Arthritis & rheumatology. -2021. - Vol. 73 (suppl. 9).

38. Wallace, C. A. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis / C. A. Wallace, E. H. Giannini, B. Huang [et al.] - DOI 10.1002/acr.20497 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2011. - Vol. 7 (63).

39. Shoop-Worrall, S. J. W. Long-Term Outcomes Following Achievement of Clinically Inactive Disease in Juvenile Idiopathic Arthritis: The Importance of Definition / S. J. W. Shoop-Worrall, S. M. M. Verstappen [et al.]. - DOI 10.1002/art.40519 // Arthritis and Rheumatology. - 2018. - Vol. 9 (70). - P. 1519-1529.

40. Klein-Wieringa, I. R. Update on the treatment of nonsystemic juvenile idio-pathic arthritis including treatment-to-target: is (drug-free) inactive disease already possible? / I. R. Klein-Wieringa, D. M. C. Brinkman, R. ten Cate, P. C. E. Hissink Muller. -DOI 10.1097/BOR.0000000000000727 // Curr. Opin Rheumatol. - 2020. - Vol. 5 (32). - P. 403-413.

41. Knowlton, N. The meaning of clinical remission in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: Gene expression profiling in peripheral blood mononuclear cells identifies distinct disease states / N. Knowlton, K. Jiang, M. B. Frank [et al.] - DOI 10.1002/art.24298 // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 3 (60). - P. 892-900.

42. Jiang, K. Genomic characterization of remission in juvenile idiopathic arthritis / K. Jiang, M. B. Frank, Y. Chen [et al.]. - DOI 10.1186/ar4280 // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 4 (15).

43. Balay-Dustrude, E. Current Validated Clinical and Patient Reported Disease Outcome Measures in Juvenile Idiopathic Arthritis / E. Balay-Dustrude, S. Shenoi. - DOI 10.2147/0ARRR.S261773 // Open Access Rheumatol. - 2023. - Vol. 15.

44. Singh, G. Measurement of health status in children with juvenile rheumatoid arthritis. / G. Singh, B. H. Athreya, J. F. Fries, D. P. Goldsmith. - DOI 10.1002/art. 1780371209 // Arthritis Rheum. - 1994. - Vol. 12 (37).

45. Ruperto, N. Cross-cultural adaptation and psychometric evaluation of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) in 32 countries. Review of the general methodology / N. Ruperto, A. Ravelli, A. Pistorio [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2001. - Vol. 19 (4 suppl. 23).

46. Nikishina, I. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. The Russian version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) / I. Nikishina, N. Ruperto, N. Kuzmina [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2001. - Vol. 19 (4 Suppl. 23). - P. S131-135.

47. Van Dijk, M. The Dutch translation of the revised Childhood Health Assessment Questionnaire: A prelimary study of score distribution / M. Van Dijk, W. Groen, S. Moors [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2010. - Vol. 2 (28).

48. Pouchot, J. Validation of the French version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) in juvenile idiopathic arthritis / J. Pouchot, J. P. Larbre, I. Lemelle [et al.]. - DOI 10.1016/S1297-319X(02)00432-3 // Joint Bone Spine. - 2002. - Vol. 5 (69).

49. Nielsen, S. The Danish version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) / S. Nielsen, N. Ruperto, T. Herlin F. K. Pedersen // Clin. Exp. Rheumatol. - 2001. - Vol. 19 (4 suppl. 23).

50. Hofer, M. The Swiss German and Swiss French versions of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) / M. Hofer, N. Ruperto, R. Saurenmann [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2001. - Vol. 19 (4 suppl. 23).

51. Кузьмина, Н. Н. Российский адаптированный вариант опросников для оценки качества жизни и состояния здоровья детей с ювенильными хроническими артритами / Н. Н Кузьмина., И. П. Никишина, А. В. Шайков [et al.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2002-748 // Rheumatology Science and Practice. - 2002. - Vol. 1.

52. Sontichai, W. The correlation between the Childhood Health Assessment Questionnaire and disease activity in juvenile idiopathic arthritis / W. Sontichai, S. Vilai-yuk - DOI 10.1002/msc.1239 // Musculoskeletal Care. - 2018. - Vol. 3 (16).

53. Ravelli, A. Discordance between proxy-reported and observed assessment of functional ability of children with juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, S. Viola, D. Migliavacca [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/40.8.914 // Rheumatology. - 2001. -Vol. 8 (40).

54. Шелепина, Т. А. Опыт консервативной реабилитации пациентов с юве-нильным хроническим артритом / Т. А. Шелепина, Н. Н. Кузьмина. - DOI 10.14412/1996-7012-2016-1-26-30 // Современная ревматология. - 2016. - Vol. 1 (10). - P. 26-30.

55. Shelepina, T. A. Vital activity limitation in patients with juvenile chronic arthritis / T. A. Shelepina. - DOI 10.14412/1996-7012-2012-767 // Modern Rheumatology Journal. - 2012. - Vol. 4.

56. Claudio, L. Pediatric Escola Paulista de Medicina Range of Motion scale: A reduced joint count scale for general use in juvenile rheumatoid arthritis / L. Claudio, M. B. Ferraz, J. Goldenberg [et al.] // Journal of Rheumatology. - 1999. - Vol. 4 (26).

57. Lelieveld, O. T. H. M. Physical activity in adolescents with juvenile idiopathic arthritis. / O. T. H. M. Lelieveld, W. Armbrust, M. A. Van Leeuwen [et al.] - DOI 10.1002/art.24102 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2008. - Vol. 10 (59).

58. Bayraktar, D. The effects of 8-week water-running program on exercise capacity in children with juvenile idiopathic arthritis: a controlled trial / D., Bayraktar S. Savci, O. Altug-Gucenmez [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-018-4209-8 // Rheumatol. Int. - 2019. - Vol. 1 (39).

59. van der Net, J. Motor performance and functional ability in preschool- and early school-aged children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A cross-sectional study / J. van der Net, P. van der Torre, R. H. H. Engelbert [et al.]. - DOI 10.1186/1546-0096-6-2 // Pediatric Rheumatology. - 2008. - Vol. 6.

60. Pugliese, C. Juvenile idiopathic arthritis activity and function ability: deleterious effects in periodontal disease? / C. Pugliese, R. T. A. van der Vinne, L. M. A. Campos [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-015-3125-5 // Clin. Rheumatol. - 2016. - Vol. 1 (35).

61. Насонов Е. Л. Прогресс ревматологии в начале XXI века / Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1996-7012-2014-3-4-8 // Современная ревматология. - 2014. -Vol. 3.

62. Асеева, Е. А. Необратимые органные повреждения в когорте пациентов с системной красной волчанкой (РЕНЕССАНС) / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, Н. Г. Клюквина [и др.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2016-404-411 // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Vol. 4 (54). - P. 404-411.

63. Jolly, M. Validation of the Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index (CLASI) using physician- and patient-assessed health outcome measures / M. Jolly, N. Kazmi, R. A. Mikolaitis [et al.] - DOI 10.1016/j.jaad.2012.08.035 // J. Am. Acad. Dermatol. - 2013. - Vol. 4 (68). - P. 618-623.

64. Petrov, A. V. Damage index changes in patients with systemic sclerosis: A retrospective analysis over a five-year period. / A. V. Petrov, E. S. Krutikov, A. S. Gaf-farova [et al.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2020-42-47 // Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya. - 2020. - Vol. 1 (58). - P. 42-47.

65. Ferdowsi, N. Development and validation of the Scleroderma Clinical Trials Consortium Damage Index (SCTC-DI): A novel instrument to quantify organ damage in systemic sclerosis / N. Ferdowsi, M. Huq, W. Stevens [et al.]. - DOI 10.1136/annrheum-dis-2018-214764 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 6 (78). - P. 807-816.

66. Дубинина, Т. В. Рекомендации по оценке активности болезни и функционального состояния больных анкилозирующим спондилитом в клинической практике / Т. В. Дубинина, И. З. Гайдукова, А. А. Годзенко [и др.] - DOI 10.14412/1995-4484-2017-344-350 // Научно-практическая ревматология. - 2017. -Vol. 4 (55).

67. Jones, S. D. A new scoring system for the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) / S. D. Jones, J. Porter, S. L. Garrett [et al.] // Journal of Rheumatology. 1995. - Vol. 8 (22). - P. 1609.

68. Russo, R. A. G. Global damage in systemic juvenile idiopathic arthritis: Preliminary early predictors / R. A. G. Russo, M. M. Katsicas // Journal of Rheumatology. -2008. - Vol. 6 (35).

69. Van Dijkhuizen, E. H. P. Early predictors of prognosis in juvenile idiopathic arthritis: A systematic literature review / E. H. P. Van Dijkhuizen, N. M. Wulffraat - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-205265 // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 11 (74). - P. 1996-2005.

70. Al-Mayouf, S. M. Cumulative Damage in Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Study From the Pediatric Rheumatology Arab Group. / S. M. Al-Mayouf, S. Hashad, K. Khawaja [et al.] - DOI 10.1002/acr.24436 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2021. - Vol. 4 (73). - P. 586-592.

71. Tangcheewinsirikul, S. Disability and disease-related damage in Thai children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis / S. Tangcheewinsirikul, M. Su-kharomana, S. Charuvanij // Pediatric Rheumatology. - 2023. - Vol. 1 (21). - DOI 10.1186/s12969-023-00852-5.

72. Bax, R. The juvenile arthritis damage index: how well does this index reflect damage in patients with juvenile idiopathic arthritis? / R. Bax, J. van Straalen, N. M.

Wulffiaat [et al.] // Pediatr. Rheumatol. Online J. - 2021. - P. 19. - URL: ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8574945/ (accessed: June 9, 2024).

73. Asadova, S. Assesment of Damage in Juvenile Idiopathic Arthritis: Single Center Experience / S. Asadova, A. P. Kisaarslan, S. Özdemir Qifek [et al.] - DOI 10.51271/jpea-2022-169. // The Journal of Pediatric Academy. - 2022. - Vol. 3 (3). - P. 95-103.

74. Ravelli, A. Early predictors of outcome in juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, A. Martini // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. - Vol. 21 (5 suppl. 31).

75. Sarma, P. K. Outcome in patients with enthesitis related arthritis (ERA): Juvenile arthritis damage index (JADI) and functional status / P. K Sarma, R. Misra, A. Aggarwal - DOI 10.1186/1546-0096-6-18 // Pediatric Rheumatology. - 2008. - Vol. 6.

76. Singh, Y. P. A modified juvenile arthritis damage index to improve articular damage assessment in juvenile idiopathic arthritis - Enthesitis-related arthritis (JIA-ERA) / Y. P. Singh, A. Aggarwal. - DOI 10.1007/s10067-011-1928-6 // Clin. Rheumatol. -2012. - Vol. 5 (31). - P. 767-774.

77. Flat0, B. Long-term outcome and prognostic factors in enthesitis-related arthritis: A case-control study / B. Flat0, A. M. Hoffmann-Vold, A. Reiff [et al.]. - DOI 10.1002/art.22181 // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 11 (54). - P. 3573-3582.

78. Backström, M. Paediatric rheumatologists do not score the physician's global assessment of juvenile idiopathic arthritis disease activity in the same way / M. Backström, M. Tarkiainen, B. S. Gottlieb [et al.] - DOI 10.1093/rheumatology/kead151 // Rheumatology (United Kingdom). - 2023. - Vol. 10 (62). - P. 3421-3426.

79. Press, J. Assessment of quality of life of parents of children with juvenile chronic arthritis / J. Press, L. Neumann, Y. Uziel [et al.]. - DOI 10.1007/s 100670200074 // Clin. Rheumatol. - 2002. - Vol. 4 (21). - P. 280-283.

80. Mulligan, K. The Effects of a Web-Based Tool for Parents of Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: Randomized Controlled Trial / K. Mulligan, S. P. Hirani, S. Harris [et al.]. - DOI 10.2196/29787 // J. Med. Internet Res. - 2022. - Vol. 5 (24).

81. Schoemaker, C. G. Treat-to-Target From the Patient Perspective Is Bowling for a Perfect Strike / C. G. Schoemaker, M. P. T. de Wit. - DOI 10.1002/art.41461 // Arthritis and Rheumatology. - 2021. - Vol. 1 (73).

82. Ferreira, R. J. O. Suppressing Inflammation in Rheumatoid Arthritis: Does Patient Global Assessment Blur the Target? A Practice-Based Call for a Paradigm Change / R. J. O. Ferreira, C. Duarte, M. Ndosi [et al.]. - DOI 10.1002/acr.23284 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2018. - Vol. 70(3). .

83. Guzman, J. The outcomes of juvenile idiopathic arthritis in children managed with contemporary treatments: Results from the reacch-out cohort / J. Guzman, K. Oen, L. B. Tucker [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-205372 // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 10 (74).

84. Nieto-González, J. C. Persistence and adherence to biologic therapies in juvenile idiopathic arthritis / J. C. Nieto-González, L. Trives-Folguera, A. Melgarejo-Or-tuño [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-021-95252-8 // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 1 (11).

85. Grazziotin, L. R. Real-world data reveals the complexity of disease modifying anti-rheumatic drug treatment patterns in juvenile idiopathic arthritis: an observational study / L. R. Grazziotin, G. Currie, M. Twilt [et al.]. - DOI 10.1186/s12969-022-00682-x // Pediatric Rheumatology. - 2022. - Vol. 1 (20).

86. Kearsley-Fleet, L. Frequency of biologic switching and the outcomes of switching in children and young people with juvenile idiopathic arthritis: a national cohort study / L. Kearsley-Fleet, E. Heaf, R. Davies [et al.]. - DOI 10.1016/S2665-9913(20)30025-4 // Lancet Rheumatol. - 2020. - Vol. 2 (4).

87. Triaille, C. Patterns and determinants of response to novel therapies in juvenile and adult-onset polyarthritis / C. Triaille, P. Quartier, L. De Somer [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kead490 // Rheumatology (United Kingdom). - 2024. - Vol. 3 (63).

88. Martins, A. AB1414 predictive factors of biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (bdmard) use in juvenile idiopathic arthritis patients. / A. Martins, S. Ganhao, F. Oliveira Pinheiro [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2023-eular.1102 // 2023. - P. 1935.1-1936.

89. Hecquet, S. POS0768 characteristics of patients with difficult-to-treat juvenile idiopathic arthritis at adulthood in France / S. Hecquet, M. Thomas, A. Combier [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2023-eular.3301 // Annals of the Rheumatic Diseases.

- 2023. - Vol. 82 (Suppl 1). - P. 675.2-676.

90. Shoop-Worrall, S. J. W. Predicting disease outcomes in juvenile idiopathic arthritis: challenges, evidence, and new directions / S. J. W. Shoop-Worrall, Q. Wu, R. Davies [et al.]. - DOI 10.1016/S2352-4642(19)30188-9 // Lancet Child Adolesc. Health.

- 2019. - Vol. 3 (10).

91. Ganeva, M. Trajectories of disease courses in the inception cohort of newly diagnosed patients with JIA (ICON-JIA): the potential of serum biomarkers at baseline / M. Ganeva, S. Fuehner, C. Kessel [et al.]. - DOI 10.1186/s12969-021-00553-x // Pediatric Rheumatology. - 2021. - Vol. 1 (19).

92. Rosina, S. Novel biomarkers for prediction of outcome and therapeutic response in juvenile idiopathic arthritis / S. Rosina, V. Natoli, S. Santaniello [et al.]. - DOI 10.1080/1744666X.2021.1945441 // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2021. - Vol. 8 (17).

93. Van Nieuwenhove, E. Machine learning identifies an immunological pattern associated with multiple juvenile idiopathic arthritis subtypes / E. Van Nieuwenhove, V. Lagou, L. Van Eyck [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-214354 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 5 (78).

94. Eng, S. W. M. The biologic basis of clinical heterogeneity in juvenile idiopathic arthritis / S. W. M. Eng, T. T. Duong, A. M. Rosenberg [et al.]. - DOI 10.1002/art.38875. // Arthritis and Rheumatology. - 2014. - Vol. 12 (66). - P. 3463-3475.

95. Pregnolato, F. Genetic Variants and Therapeutic Response to Anti-TNF-a Agents in Juvenile Idiopathic Arthritis: An Updated Systematic Review and Meta-analy-sis / F. Pregnolato, C. B. Chighizola, T. Giani [et al.]. - DOI 10.1097/ RHU.0000000000001835 // Journal of Clinical Rheumatology. - 2022. - Vol. 7 (28).

96. Correll, C. K. Effectiveness and Safety of High-Dose Biologics in Juvenile Idiopathic Arthritis in the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance / C. K. Correll, P. Shrader, A. Dennos [et al.]. - DOI 10.1002/acr.24727 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2022. - Vol. 11 (74). - P. 1770-1779.

97. Doeleman, M. J. H. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: A systematic review and meta-analysis / M. J. H. Doeleman, E. M. Van Maar-seveen, J. F. Swart. - DOI 10.1093/rheumatology/kez030 // Rheumatology (United Kingdom). - 2019. - Vol. 10 (58). - P. 1839-1849.

98. Tynjala, P. Aggressive combination drug therapy in very early polyarticular juvenile idiopathic arthritis (ACUTE-JIA): A multicentre randomised open-label clinical trial / P. Tynjala, P. Vahasalo, M. Tarkiainen [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2010.143347 // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 9 (70).

99. Kimura, Y. The Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Start Time Optimization of Biologic Therapy in Polyarticular JIA Study: report of Primary Study Outcomes / Y. Kimura, G. Tomlinson, L. Schanberg [et al.] // Arthritis & rheumatology. - 2020. - Vol. 72 (suppl. 10).

100. Onel, K. B. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Oligoarthritis, Temporomandibular Joint Arthritis, and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis / K. B., Onel D. B. Horton, D. J. Lovell [et al.]. - DOI 10.1002/art.42037 // Arthritis and Rheumatology. - 2022. - Vol. 4 (74).

101. De González, A. B. Risk of cancer from diagnostic X-rays: Estimates for the UK and 14 other countries / A. B. De González, S. Darby. - DOI 10.1016/S0140-6736(04)15433-0 // Lancet. - 2004. - Vol. 363 (9406). - P. 345-351.

102. Russo, R. A. G. Patients with very early-onset systemic juvenile idiopathic arthritis exhibit more inflammatory features and a worse outcome / R. A. G. Russo, M. M. Katsicas. - DOI 10.3899/jrheum.120386 // Journal of Rheumatology. - 2013. - Vol. 3 (40). - P. 329-334.

103. Rypdal, V. Predicting unfavorable long-term outcome in juvenile idiopathic arthritis: Results from the Nordic cohort study / V. Rypdal, E. D. Arnstad, K. Aalto [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-018-1571-6 // Arthritis Res. Ther. - 2018. - Vol. 1 (20).

104. Petty, R. E. Growing pains: The ILAR classification of juvenile idiopathic arthritis / R. E. Petty // Journal of Rheumatology. - 2001. - Vol. 5 (28). - P. 927-928.

105. Susic, G. Z. Analysis of disease activity, functional disability and articular damage in patients with juvenile idiopathic arthritis: A prospective outcome study / G. Z. Susic, R. M. Stojanovic, N. N. Pejnovic [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2013-eu-lar.3001 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - Vol. 2 (29). - P. 337-344.

106. Menon, N. V. B. Clinical profile and Juvenile arthritis damage index in children with Juvenile idiopathic arthritis: A study from a tertiary care center in south India / N. V. B. Menon, G. Peethambaran, A. T. Puthiyapurayil [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.12886 // Int. J. Rheum. Dis. - 2018. - Vol. 4 (21). - P. 871-879.

107. Sarma, P. K. Physical disability, articular, and extra-articular damage in patients with juvenile idiopathic arthritis / P. K. Sarma, R. Misra, A. Aggarwal. - DOI 10.1007/s10067-008-0901-5 // Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 10 (27). - P. 1261-1265.

108. Al-Mayouf, S. M. Familial aggregation of juvenile idiopathic arthritis with other autoimmune diseases: Impact on clinical characteristics, disease activity status and disease damage / S. M. Al-Mayouf, A. Alrasheedi, I. Almsellati [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.14167 // Int. J. Rheum. Dis. - 2021. - Vol. 8 (24). - P. 1080-1085.

109. Solari, N. Assessing current outcomes of juvenile idiopathic arthritis: A cross-sectional study in a tertiary center sample / N. Solari, S. Viola, A. Pistorio [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2008. - Vol. 11 (59). - P. 1571-1579. - DOI 10.1002/art.24202.

110. Юношеский артрит : клинические рекомендации / Союз педиатров России.

111. Sadeghi, P. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in pediatric patients with autoimmune disorders / P. Sadeghi, P. S. Pezeshki, N Rezaei. - DOI 10.1007/s00431-023-04958-6 // Eur. J. Pediatr. - 2023. - Vol. 7 (182). - P. 2967-2988.

112. Каледа, М. И. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) у детей: уроки педиатрической ревматологии / М. И. Каледа, И. П. Никишина, Е. С. Федоров, Е. Л. Насонов. - DOI 10.47360/1995-4484-2020-469-479 // Научно-практическая ревматология. - 2020. - № 5 (58). - С. 469-479.

113. Ozdel, S. How common is remission in rheumatoid factor-positive juvenile idiopathic arthritis patients? The multicenter Pediatric Rheumatology Academy (PeRA)

research group experience / S. Ozdel, H. E. Sonmez, §. Qaglayan [et al.]. - DOI 10.1186/s12969-023-00860-5 // Pediatric Rheumatology. - 2023. - Vol. 1 (21).

114. Каледа, М. И. Генно-инженерные биологические препараты в терапии серопозитивного ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного одноцентрового исследования / М. И. Каледа, З. А. Колхидова, И. П. Никишина. - DOI 10.47360/1995-4484-2023-369-376 // Научно-практическая ревматология. - 2023. - № 3 (61).

115. De Oliveira Sato, J. Progression of articular and extraarticular damage in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis / J. De Oliveira Sato, J. E. Corrente, C. Saad-Magalhaes // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - Vol. 5 (29). - P. 871-877.

116. Sorokina, L. S. Hip Involvement in Juvenile Idiopathic Arthritis: A Roadmap From Arthritis to Total Hip Arthroplasty or How Can We Prevent Hip Damage? / L. S. Sorokina, I. S. Avrusin, R. K Raupov [et al.]. - DOI 10.3389/fped.2021.747779 // Front Pediatr. - 2021. - Vol. 9.

117. Hassan, A. A. A. Femoral head avascular necrosis in COVID-19 survivors: a systematic review / A. A. A. Hassan, A. A. Khalifa. - DOI 10.1007/s00296-023-05373-8 // Rheumatol. Int. - 2023. - Vol. 9 (43).

118. Favier, L. A. Barriers to adherence in juvenile idiopathic arthritis: A multicenter collaborative experience and preliminary results / L. A. Favier, J. Taylor, K. L Rich. [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.171087 // Journal of Rheumatology. - 2018. - Vol. 5 (45). - P. 690-696.

119. Len, C. A. Importance of adherence in the outcome of juvenile idiopathic arthritis / C. A. Len, E. Miotto, V. B. Silva, M. T. R. A. Terreri. - DOI 10.1007/s11926-014-0410-2 // Curr. Rheumatol. Rep. - 2014. - Vol. 4 (16).

120. Kimura, Y. Optimizing the Start Time of Biologics in Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis: A Comparative Effectiveness Study of Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Consensus Treatment Plans / Y. Kimura, L. E. Schan-berg, G. A. Tomlinson [et al.]. - DOI 10.1002/art.41888 // Arthritis and Rheumatology. - 2021. - Vol. 10 (73).