Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Лоскутова, Ольга Юрьевна

• Лоскутова, Ольга Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лоскутова, Ольга Юрьевна

Введение......................................................................................4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................10

1.1. Введение..............................................................................10

1.2. Классификация ЮИА............................................................10

1.3. Этиология и патогенез ЮИА...................................................12

1.4. Подходы к терапии ЮИА.........................................................14

1.5. Инфликсимаб........................................................................15

1.6. Этанерцепт...........................................................................22

1.7. Абатацепт.............................................................................28

1.8. Сравнительная эффективность и безопасность ГИБП.....................32

1.9. Заключение..........................................................................38

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..................................................39

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ГИБП...................................49

3.1. Эффективность и безопасность инфликсимаба у детей с ЮИА............49

3.2. Эффективность и безопасность этанерцепта у детей с ЮИА...............78

3.3. Эффективность и безопасность абатацепта у детей с ЮИА...............107

Глава 4 СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГИБП. (ИНФЛИКСИМАБА, ЭТАНЕРЦЕПТА, АБАТАЦЕПТА) У ДЕТЕЙ С ЮИА........................................................................................137

4.1. Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта) у детей с системным вариантом ЮИА........................137

4.2. Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта

и абатацепта) у детей с суставным вариантом ЮИА........................148

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ...............................................................159

ВЫВОДЫ................................................................................. 169

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................. 171

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................172

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНФ - антинуклеарный факторб

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВВИТ - внутривенный иммуноглобулин

ГИБП - генно-инженерный биологический препарат

ГИБТ - генно-инженерная биологическая терапия

ГК - Глюкокортикоиды

ИЛ - интерлейкин

МХТ- метотрексат

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты РА - ревматоидный артрит

РПКИ - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сульфасалазин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ЦиА - Циклоспорин А

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ACR pedi - «педиатрические» критерии Американской коллегии ревматологов CHAQ - опросник по оценке общего состояния здоровья для педиатрических пациентов (Childhood Health Assesment Quesionnare). HLA - антигены главного комплекса гистосовместимости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хроническое, иммуновоспалительное, прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост ребенка, негативно влияет на качество жизни детей [13, 34, 35, 48, 60, 79, 132, 143, 153]. Согласно современным данным, заболеваемость колеблется от 2 до 16 человек на 100000 детского населения, в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮИА в разных странах составляет от 0,05 до 0,6% среди детского населения. Этиология заболевания до конца не изучена, что делает невозможным первичную профилактику и этиотропный подход к терапии ЮИА [5, 13, 20, 24, 34, 59, 60, 132, 162]. Лечение ЮИА остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем детской ревматологии.

В терапии ЮИА используется широкий спектр противоревматических препаратов и их комбинаций: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, хинолиновые производные, Д-пеницилламин, иммуноглобулин человеческий нормальный, препараты золота, сульфасалазин (ССЗ), лефлуномид, иммуносупрессанты из групп: цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил), антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин А) [13, 35, 41, 42]. Все перечисленные разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства относятся к «патогенетическим». Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при ЮИА. Противоревматические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) у большинства пациентов с ЮИА купируют или снижают активность заболевания, улучшают качество их жизни. Однако у части пациентов БПВП не позволяют

достичь стойкой ремиссии, некоторые больные плохо переносят базисные препараты. Сохраняющаяся активность, прогрессировать заболевания, угроза инвалидизации таких пациентов определяет необходимость внедрения новых подходов к патогенетической терапии ЮИА [45, 63, 154].

В настоящее время в лечении ЮИА достигнуты значительные успехи, связанные в первую очередь с разработкой нового класса препаратов, обладающих способностью специфически блокировать важные звенья иммунопатогенеза заболевания, которые получили общее название генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [1, 8, 18, 26, 48]. К ним относятся ингибиторы фактора некроза опухоли (ФИО) - альфа (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб), блокаторы ко-стимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт), блокатор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) - тоцилизумаб. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ), проведенных у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и ЮИА, ГИБП превосходят по эффективности метотрексат, который рассматривается как «золотой стандарт» фармакотерапии данных заболеваний БПВП [8,31,34, 60].

Основной проблемой, с которой в настоящее время сталкиваются детские ревматологии при выборе терапии ЮИА, является отсутствие прямых (head-to head) сравнительных контролируемых исследований эффективности и безопасности различных ГИБП.

В связи с этим сравнение эффективности и безопасности ГИБП, таких как инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт, является актуальной проблемой детской ревматологии.

Цель исследования - Определение места инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта в алгоритме назначения ГИБП при различных вариантах ЮИА.

Задачи исследования:

1. Провести анализ демографических, клинико-иммунологических особенностей пациентов с ЮИА, торпидных к стандартной противоревматической терапии.

2. Оценить эффективность и безопасность ипфликсимаба в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

3. Оценить эффективность и безопасность этанерцепта в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

4. Оценить эффективность и безопасность абатацепта в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) при лечении различных вариантов ЮИА.

6. Проанализировать динамику клинико-лабораторных показателей и качества жизни больных с ЮИА в зависимости от проводимой терапии.

Научная новизна

Впервые в педиатрии проведена оценка эффективности в безопасности ГИБП с разным механизмом действия при лечении детей с ЮИА. Проведена сравнительная оценка эффективности инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта при системном и суставном вариантах ЮИА в динамике наблюдения от 6 до 24 месяцев. Впервые проведена сравнительная оценка безопасности использования ГИБП; определены показания и преимущества использования того или иного препарата в зависимости от формы и варианта ЮИА.

Практическая значимость

Проведена оценка эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с ЮИА. Определено место каждого ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) в алгоритме лечения детей с различными вариантами ЮИА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У 40% пациентов с суставным вариантом ЮИА (полиартритом) и у 56% с системным вариантом ЮИА, несмотря на массивную стандартную противоревматическую терапию, выявлена необходимость терапии ГИБП. К 6-12 месяцам от начала применения ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у 93% детей с суставным вариантом ЮИА и у 55% с системным вариантом ЮИА удается достичь достоверного клинико-лабораторного улучшения.

2. У детей с системным вариантом ЮИА терапия инфликсимабом и этанерцептом оказалась эффективной (>АСИ. ресП50) только у 50% детей. В группе детей абатацепта, при активности заболевания не более второй и при отсутствии системных проявлений ЮИА на момент инициации, терапия оказалась эффективной у 60% детей (АСЫ ресН 50,70).

3. У детей с суставным вариантом ЮИА эффективность изучаемых препаратов оказалась выше. Так, уже к 6 месяцам от начала исследования, более чем у 70%) детей из всех групп было получено как минимум 50% улучшение по критериям АСЯ ресП. К 24 месяцам, с учетом приверженности к терапии (по 1Хипс1ех), в группах инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта ответ АСЯ ресН был получен у 80%, 94% и 60% пациентов соответственно, в группах этанерцепта и абатацепта клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 40% детей.

4. Побочные эффекты достоверно чаще встречались в группе инфликсимаба и включали инфузионные реакции, вторичные вирусные и бактериальные инфекции, приведшие к отмене препарата.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Материалы диссертации изложены на ежегодных конференциях "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному", 2013г., PR.eS 2011, PR.eS 2013, PR.eS 2014, ЕЦЬАК 2012, ЕиЬАЯ 2013, на заседании кафедры детских болезней первого МГМУ им. И.М.Сеченова 7 мая 2014г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проанализированы все истории болезней пациентов, включенных в исследование, проведена оценка суставного синдрома, гуморальной активности ЮИА, проанкетированы врачи, и пациенты по ВАШ, пациенты и их родители по опросникам СНАС). В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 - "педиатрия". Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта педиатра.

Публикации

Материалы диссертации отражены в 18 печатных работах, в том числе 8 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 190 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 55 таблицами и 59 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов

исследования, 2 главы результатов собственного исследования, заключение, 3 клинических примера, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 50 отечественных и 112 зарубежных источников.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Введение

Ювенильный идиопатический (ревматоидный) артрит - хроническое аутоиммунное заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов, неизвестной этиологии, со сложным патогенезом. [5, 13, 34, 35, 48, 60, 79, 132, 143, 153]. Оно характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, которое часто приводит к деструкции суставов, нарушению роста и развития ребенка, инвалидизации [13, 20, 24, 34, 59, 60, 132, 162].

Заболеваемость ЮИА составляет 2-16 случаев на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮИА в разных странах составляет 0,05-0,6% [13, 25]. Распространенность ЮИА у детей до 18 лет на территории Российской Федерации - 62,3 на 100 000, первичная заболеваемость -16,2 на 100 000. У подростков распространенность ЮИА составляет 116,4 на 100 000 (у детей до 14 лет - 45,8 на 100 000), первичная заболеваемость - 28,3 на 100 000 (у детей до 14 лет - 12,6 на 100 000) [5, 35]. По статистическим сводкам Мйнздравсоцразвития РФ за 5 лет заболеваемость в данном классе болезней возросла на 23,9%, тогда как общая заболеваемость населения по всем регистрируемым группам за тот же период увеличилась на 11,3%. [5, 13, 35]

Чаще ЮИА болеют девочки [13, 63, 79, 154,]. Тяжелая и нередко пожизненная инвалидность у 50% детей с ЮИА наступает в течение первых 10 лет болезни. Смертность составляет 0,5-1% [34, 59, 60, 94, 122, 141,162].

1.2. Классификация ЮИА В 1997 г. ILAR (Международной антиревматической лигой) были приняты новые классификационные критерии ювенильных артритов. Было решено называть все хронические воспалительные заболевания суставов у детей ювенильными идиопатическими артритами (ЮИА) [5,13, 35, 60].

Классификация и номенклатура ЮИА включает выделение семи вариантов течения ювенильного артрита ILAR (Durban, 1997) [60,131] 1. Системный артрит.

2. Полиартрит: негативный по ревматоидному фактору (РФ).

3. Полиартрит: позитивный по ревматоидному фактору (РФ).

4. Олигоартрит:

а) персистирующий (олигоартикулярный характер суставного синдрома сохраняется на протяжении всего периода болезни);

б) распространившийся (олигоартикулярный характер суставного синдрома в течение первых 6 месяцев болезни с последующим вовлечением большего числа суставов).

5. Псориатический артрит.

6. Артрит, связанный с энтезитом.

7. Другие артриты:

а) не соответствует ни одной из категорий,

б) отвечает критериям более чем одной категории.

Системный артрит определяется при наличии артрита, сопровождающегося или с предшествующей лихорадкой в течение 2 недель в сочетании с двумя или более признаками: - преходящие, летучие эритематозные высыпания; серозит, генерализованная лимфаденопатия, гепатомегалия и/или спленомегалия[5, 113, 87].

Полиартрит: негативный по РФ определяется при поражении 5 или более суставов в течение первых 6 месяцев заболевания, РФ-отрицательный

Полиартрит: позитивный по РФ определяется при поражении 5 и более суставов в течение первых 6 месяцев заболевания, наличии положительного РФ в двух тестах на протяжении 3-х месяцев.

Олигоартрит: определяется при наличии артрита 1-4 суставов в течение первых 6 месяцев заболевания.

а) персистирующий - артрит с поражением 1-4 суставов в течение всей болезни;

б) распространяющийся олигоартрит - с поражением 5 или более суставов (после 6 месяцев от начала заболевания.)

5.Энтезитный артрит определяется при наличии артрита (чаще олигоартрита) и энтезита, или артрит и энтезит с двумя из следующих признаков:

а) чувствительность в области крестцово-подвздошных сочленений и/или боль в спине; б) наличие НЬА-В27; в) семейный анамнез, свидетельствующий о наличии НЬА-В27-ассоциированных заболеваний у родственников 1-2 степени родства, г) передний увеит, сопровождающийся болью, покраснением глаз, светобоязнью; д) начало заболевания у мальчиков старше 8 лет.

Псориатический артрит - определяется при наличии артрита и кожного псориаза или при наличии артрита и двух из перечисленных симптомов:

а) дактилит; б) изменение ногтей (синдром «наперстка», онихолизис); в) семейный псориаз, подтвержденный дерматологом у родственников 1 степени родства.

Другие артриты - определяются при наличии артрита в течение 6 недель и более, который не соответствует ни одной из предыдущих категорий классификации или отвечают критериям более чем одной категории [5, 13, 21, 29, 49].

Предложенная классификация существенно отличается от международной классификации болезней (МКБ - X), которая предлагает выделение отдельных нозологических форм - ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного спондилоартрита и других заболеваний. В нашем исследовании мы использовали классификационные критерии 1ЬАЯ 1997 года [5, 7, 13, 19, 20, 60].

1.3. Этиология и патогенез ЮИА Этиология ЮИА остается малоизученной до настоящего времени. ЮИА является аутоиммунным заболеванием с полигенным типом наследования, в развитии которого принимают участие ряд наследственных и средовых факторов, среди которых определенное значение придается инфекции. Наиболее частыми факторами, запускающими механизм развития болезни, являются вирусная или бактериально-вирусная инфекция, травмы суставов, инсоляция или переохлаждение, вакцинация, особенно проведенная на фоне или сразу после перенесенной инфекции [7, 13, 60].

Серия иммуногенетических работ выявила связь ювенильных артритов с антигенами гистосовместимости НЬА. Наиболее широко известны ассоциации НЬА В27 с предрасположенностью к развитию анкилозирующего спондилита, реактивного артрита. Повышение частоты антигенов гистосовместимости I класса - А2, В27, В35 - было выявлено у детей с ЮИА в целом в различных работах. Также, стало известно, что антиген А2 ассоциирован преимущественно с ранним началом олигоартирита у девочек. Генетические ассоциации с антигенами II класса более многочисленны и комбинированы с различными типами начала и течения ЮИА по сравнению с антигенами I класса. Выявлена наиболее частая ассоциация ЮИА с антигенами гистосовместимости НЬА БЯ-б, ОЯ-8, 011-1. В тоже время ОЯ-2 и ОЯ-7 указываются как антигены II класса, встречающиеся достоверно реже у больных ЮИА, чем в популяции, и могут рассматриваться как протективные маркеры. [13, 17]

Патогенез ЮИА, как и у других аутоиммунных заболеваний, сложен. Существует ряд гипотез, объясняющих основные патогенетические аспекты аутоиммунной природы ревматологических заболеваний. Согласно гипотезе молекулярной мимикрии заболевание может быть вызвано антигенными компонентами некоторых микроорганизмов, напоминающих по строению собственные антигены, в том числе и антигены гистосовместимости. Антитела, вырабатываемые в ответ на внедрение инфекционных агентов, в этом случае становятся антителами к собственным НЬА-антигенам. Эти антитела связываются с НЬА-молекулами, которые в наибольшей степени экспрессированы на лимфоцитах, фибробластах, хондроцитах. Затем происходит активация комплементарного каскада, что ведет к развитию воспалительного процесса и появлению клинических симптомов заболевания [13, 17, 35, 60].

Основной постулат "рецепторной" гипотезы заключается в том, что Т-клетки имеют на своей поверхности рецепторные молекулы, которые позволяют им распознавать чужеродные антигены в комбинации с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости. При аутоиммунном заболевании иммунная система становится сенсибилизированной к собственным

антигенам; в результате опосредованного воздействия активированных Т-лимфоцитов и аутоантител в организме происходят клеточные повреждения [13, 60, 132].

В результате реализации патологического процесса, в организме, образуется избыточное количество провоспалительных цитокинов.

Центральными воспалительными цитокинами, лежащими в основе ревматоидного воспаления являются - фактор некроза опухоли а (ФНО— а ), интерлейкины (ИЛ)-2, 1, 6 [4,17-19,39,76,124]. Наиболее хорошо изучена роль ФНО- а в развитии ревматических заболеваний, в том числе и ЮИА, ювенильного анкилозирующего спондилита (ЮАС) [55]. С ФНО- а связывают такие эффекты как активация нейтрофилов, Т и В-лимфоцитов, индукция синтеза 1Ь-2, гамма- интерферона, активация макрофагов, индукция синтеза 1Ь 6, развитие хронического воспаления, деструкция хряща и потеря костной ткани, развитие воспалительного ответа (лихорадка, боль, потеря веса и др.), способствование образованию острофазных воспалительных белков (СРБ, серомукоид и др.), индукция (регуляция) экспрессии межклеточных молекул адгезии и другие [54, 80, 114,138, 149].

В результате вышеперечисленных процессов в клинической картине заболевания преобладают те или иные проявления. ЮИА характеризуется преимущественно деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [5, 13, 35, 60].

1.4. Подходы к терапии ЮИА

"Золотым стандартом" лечения ЮИА является метотрексат [13, 35, 41, 42, 45, 63, 154]. По данным литературы в среднем терапия метотрексатом считается эффективной у 60-80% пациентов с ЮИА. Однако, в группе детей с полиартикулярным и/или системным вариантом ЮИА процент пациентом, отвечающих на терапию метотрексатом существенно ниже, около 55%. При лечении ЮИА так же используются такие иммуносупрессивные препараты как циклоспорин А, сульфасалазин, лефлуномид и т.д. При неэффективности одного

базисного иммуносупрессивного препарата в детской ревматологии используются комбинации двух и более препаратов. Однако, по нашим данным около 40% пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА и 56% с системным вариантом ЮИА, несмотря на массивную стандартную противоревматическую терапию, нуждаются в усилении терапии. У ряда больных назначение метотрексата, сульфасалазина, циклоспорина А вызывает развитие побочных эффектов. Несмотря на улучшение клинической картины у значительной части пациентов, продолжается прогрессирование заболевания [5, 59, 60, 80, 122, 143, 155].

С 90х годах ХХ-го столетия получил развитие новый подход к лечению ревматических заболеваний - биологическая терапия, предполагающая непосредственное воздействие на клетки-мишени и цитокины. Преимуществом такого метода является максимальная избирательность воздействия, позволяющая нейтрализовать необходимое звено в патогенетической цепи. Биологические препараты, полученные с помощью методов генной инженерии, представляют собой моноклональные антитела против определенных антигенов иммунокомпетентных клеток и провоспалительных цитокинов, антитела к рецепторам провоспалительных цитокинов, ингибиторы цитокинов, противовоспалительные цитокины и другие [5, 8, 13, 30, 31, 43, 47, 56, 60, 71, 83, 84, 117, 119, 142, 117].

1.5. Инфликсимаб

Одним из первых ГИБП, разработанных для лечения ревматических заболеваний, был препарат инфликсимаб, который зарегистрирован в мире и в нашей стране для лечения РА взрослых, спондилоартрита, псориатического артрита [112 - 114]. В детской практике препарат зарегистрирован только для лечения болезни Крона с 6 летнего возраста. Инфликсимаб представляет собой химерные моноклональные антитела. Молекула инфликсимаба состоит на одну треть из мышиного фрагмента, обладающего высокой аффинностью (связывающей способностью) к ФНО- а, и, на две трети, представляет фрагмент человеческого иммуноглобулина (IgGlk). Благодаря блокированию ФНО- а и связанных с ним цитокинов происходит значительное уменьшение продукции

медиаторов воспаления, участвующих в деструкции хряща и кости [1, 2, 23, 61, 67,68, 89, 90, 105].

Эффективность инфликсимаба во взрослой ревматологии показана с высокой степенью доказательности. [67, 69, 76, 89, 104, 110, 112, 150, 151].

Наиболее крупным испытанием Инфликсимаба было длительное многоцентровое двойное слепое исследование — ATTRACT (AntiB TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), включавшее 428 больных с активным и торпидным к стандартной противоревматической терапии РА [62]. Пациенты на фоне приема метотрексата получали инфликсимаб в дозе 3 или 10 мг/кг либо плацебо в сроки 0, 2 и 6 нед, а затем через каждые 4 или 8 нед в течение 1 года. Это исследование подтвердило не только высокий терапевтический, но и контролирующий эффект инфликсимаба на течение РА, что проявилось достоверным торможением прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов по рентгенологическим данным. Снижение активности болезни в 3 раза наблюдалось у 51,8% больных с РА при применении комбинации инфликсимаба и метотрексата и лишь у 17% пациентов на фоне монотерапии метотрексатом [23].

Так же, были проанализированы результаты 2-летнего лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом в сопоставлении с монотерапией метотрексатом при «раннем» РА, длительностью не более 3 лет. Было показано, что на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом эрозирование эпифизов и сужение суставных щелей статистически достоверно тормозилось, по сравнению с динамикой у пациентов, получавших только метотрексат. Эти данные позволяют обосновать необходимость раннего назначения блокаторов ФНО у больных РА, что предотвращает деструкцию суставов и тем самым надолго сохраняет их функцию [1, 57, 23].

В детской ревматологической практике лечение инфликсимабом впервые было проведено в 1997 г. М. Elliot и соавт. у пациентки, 16 лет, с тяжелым рефрактерным системным вариантом ЮИА. После 2 инфузий препарата в дозе 10 мг/кг существенного улучшения со стороны суставного синдрома не

наблюдалось, однако быстро уменьшилась выраженность таких проявлений, как лихорадка, анорексия и серозиты [23, 68].

В дальнейшем, было проведено большое количество исследований, целью которых являлось изучение эффективности и безопасности различных схем лечения инфликсимабом у детей с ЮИА [1, 11, 18, 44, 52, 57, 61, 62, 68, 69, 76, 90, 104, 113, 123, 130-132]. Так, в ряде открытых исследований продемонстрирована эффективность инфликсимаба в дозе от 3 до 5 мг/кг при рефрактерном ЮИА. Снижение клинических и лабораторных показателей активности наблюдалось уже после первого введения инфликсимаба [62, 67, 68, 76, 132].

В двойном слепом плацебо - контролируемом многоцентровом исследовании, проводившемся в 34 центрах у 122 пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА, не получено статистических различий между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 и 6 мг/кг. Однако, при применении препарата в дозе 6 мг/кг побочные явления развивались достоверно реже, чем при введении его в дозе 3 мг/кг. Таким образом, авторы пришли к выводу, что по соотношению "риск/польза" целесообразно использование инфликсимаба в дозе 6 мг/кг [31, 132]

Группой итальянских авторов опубликованы результаты долгосрочного применения инфликсимаба у пациентов с ЮИА. В исследование вошло 78, преобладали пациенты женского пола, средний возраст составил 20,7 ±7,1 лет. Терапия инфликсимабом комбинировалась с метотрексатом и другой стандартной базисной противоревматической терапией. Средняя длительность лечения составила 21,6 месяцев ± 18,8. Уже после первых инфузий большинство пациентов отметили выраженную положительную динамику: уменьшилось количество активных суставов, купировалась суставная боль, утренняя скованность и т.д. По окончании исследования, терапию инфликсимабом успешно продолжили 23 (29,5%) пациента. У 55 (70,5%) пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений, неэффективности, несоблюдения лечения, и у двоих пациентов по причине достижения стойкой ремиссии заболевания [1,31].

В России иифликсимаб был первым и довольно долгое время единственным зарегистрированным ГИБГТ. К этому времени у детских ревматологов накопилась большая группа пациентов, не отвечающих на стандартную противоревматическую терапию, стало ясно, что лечение глюкокортикоидами длительно в высоких дозах приводит к такому количеству осложнений, что их можно сопоставить с осложнениями, связанными с основным заболеванием. Все это побудило отечественных ревматологов к использованию препарата инфликсимаб по жизненным показаниям у детей с ЮА. Отечественный опыт использования инфликсимаба у больных с ЮА стал уникальным по объему и длительности наблюдений в мировой детской ревматологии [1,2, 11, 23, 44,46].

Наиболее крупное исследование было проведено Алексеевой Е.И. и соавторами. Эффективность и безопасность инфликсимаба была изучена у 270 больных, из них 180 - с ювенильным ревматоидным артритом и 90 - с ювенильным анкилозирующим спондилитом. Длительность наблюдения составила 8 лет. Результаты исследования продемонстрировали, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, обеспечивает снижение активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности уже после первого введения. Было показано, что инфликсимаб наиболее эффективен у больных с суставными вариантами ювенильного артрита: препарат индуцировал развитие клинико-лабораторной ремиссии в среднем через 1,5 месяца от начала лечения у 69 больных (82,6%) олигоартикулярным и у 41 пациента (60,7%) с полиартикулярным вариантом заболевания. У 25 детей (90%) с системным вариантом болезни после четвертого-пятого введения препарата развилась вторичная неэффективность, что являлось причиной для прекращения лечения. Вместе с тем было установлено, что инфликсимаб предотвращал прогрессирование костно-хрящевой деструкции при всех вариантах болезни вне зависимости от клинического эффекта, а у больных с хорошим терапевтическим эффектом препарат обеспечивал полное восстановление функции в суставах, повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации. Наряду с высокой эффективностью препарат обладал хорошей переносимостью. [2]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лоскутова, Ольга Юрьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Алексеева A.M. Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа -инфликсимаба у больных ювенильным ревматоидным артритом // Автореф. Дисс. .. .канд.мед.наук - М. - 2008. - С.23.

2. Алексеева Баранов, Руководство по биологической терапии. - М. - 2011.

3. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Цурикова H.A., Денисова Р.В. Результаты открытого, проводимого в одном центре, нерандомизированного, без группы сравнения, наблюдательного исследования оценки качества жизни у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом в комбинации с метотрексатом.// Вопросы современной педиатрии. - 2011. - №6. - С.26-34.

4. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Исаева К.Б., Слепцова Т.В., Митенко Е.В., Тайбулатов Н.И. Результаты открытого клинического исследования IV фазы по изучению эффективности и безопасности абатацепта у детей и подростков с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом без системных проявлений в России. // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - N 4. - С.64-72.

5. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: / Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников // Под общей редакцией A.A. Баранова. - М. - ВЕДИ, 2007. - С. 368.

6. Амирджанова В. Н., Насонов Е. Л. Абатацепт и качество жизни больных ревматоидным артритом (результаты международных исследований) // Научно-практическая ревматология. - 2010. - 4(2). - С. 32-35.

7. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология. Ювенильный артрит, М., - 2013. — С.117.

8. Баранов A.A., Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М. и соавторы Терапия генно-инженерными биологическими препаратами: эффективность

и безопасность переключения.//Вопросы современной педиатрии. — 2014. -13. - №1. - С.33-48.

9. Бзарова Т. М., Алексеева Е. И., Фетисова А. II., Клочкова О. А. Опыт применения абатацепта у больной серопозитивным вариантом идиопатического ювенильного артрита // Вопросы современной педиатрии. -2012.-2.-С. 155-162.

10. Бзарова Т.М., Алексеева Е.И., Фетисова А.Н., Цурикова H.A. Место растворимых рецепторов ФНО-альфа в лечении ювенильного идиопатического артрита. // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - №4.

- С. 29-37.

11. Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Болотов A.A. Инфликсимаб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей.// Педиатрия. -2008. - 87.№2. - С. 98-100.

12. Галстян Л.А., Жолобова Е.С., Розвадовская О.С., Бунин A.B., Старикова A.B. Эффективность адалимумаба у пациентки с ювенильным идиопатическим артритом и увеитом // Вопросы современной педиатрии. -2012.-N 6.- С.142-146.

13. Геппе H.A., Подчерняева Н.С., Лыскина Г.А. Руководство по детской ревматологии, Москва, " ГЭОТАР-Медиа", - 2011. - С. 162-176.

14. Горяйнов C.B., Авксентьева М.В., Омельяновский В.В. Клиническая эффективность биологических препаратов при ювенильном ревматоидном артрите: непрямое сравнение.//Медицинские технологии. Оценка и выбор .

- 2011 .—N4 . — С. 9-16.

15. Денисова Р.В., Алексеева Е.И. Международный опыт применения абатацепта для лечения рефрактерного увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - №5.

- 10.-С. 39-44.

16. Дубко М.Ф., Калашникова О.В., Костик М.М., Масалова В.В., Снегирева Л.С. Опыт применения абатацепта у пациентов и ювенильным

идиопатическим артритом //Научно-практическая ревматология. - 2012. -54.-С. 106-109.

17. Жолобова Е.С. Роль наследственных (иммунологических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов: автореф. дис. ... д.м.н.: 14.01.08 / Жолобова Елена Спартаковна. -М., 2005. -6с.

18. Жолобова Е.С., Николаева М.Н., Суховьева О.Г. Эффективность инфликсимаба у больного с системной формой ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - N 2. - С. 201 -204.

19. Жолобова Е.С., Чебышева С.Н., Мелешкина A.B. Дифференциальная диагностика суставного синдрома при ювенильных артритах.//Лечащий врач.-2013.-N 6.-С. 10-14.

20. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В., Афонина Е.Ю. Руководство по детской ревматологии / под ред. H.A. Геппе, Н.С. Подчерняевой, Г.А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 162-245.

21. Жолобова Е.С. Реактивный артрит. Кардиология и ревматология детского возраста. / Под редакцией Г.А. Самсыгиной - М. - Мед.практика М. - 2004. - С.601-621.

22. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Пряничникова Н.С., Горюнов С.А., Лагода Н.В. Эффективность и безопасность абатацепта в комбинации с метотрексатом и монотерапии метотрексатом у пациентов с полиартикулярным варианом ювенильного идиопатического артрита. // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - 11 (6). - С. 103-109.

23. Козлова А.Л. Эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНО-а при ювенильном анкилозирующем спондилитите: дис. .. .канд.мед.наук: 14.01.08/ Козлова Анна Леонидовна. -М., 2001. - 24 с.

24. Малиевский В.А. Качество жизни больных с ювенильным идиопатическим артритом.// Вопросы современной педиатрии. - 2006. - 5. - С. 152.

25. Малиевский В.А. Территориальный регистр больных с ювенильными артритами // Научно-практическая ревматология. - 2005. - 4. - С.95-97.

26. Малиевский В.А., Гареева Г.Р., Алексеева Е.И. Клинико-экономический анализ эффективности применения этанерцепта у больной ювенильным ревматоидным артритом.// Вопросы современной педиатрии. - 2012. - 1. -С.177-181.

27. Малиевский В.А., Гареева Г.Р., Пролыгина Д.Д., Первушина Е.П., Нуриахметова А.Ж., Ялаева Л.Ф. Опыт применения инфликсимаба при ювенильных артритах в республике Башкортостан.// Вопросы современной педиартии. -2012. - 11(6). - С. 125-130.

28. Мелешкина А. В., Ельяшевич В. Я., Михалева Г. В., Жолобова Е. С., Геппе Н. А., Розвадовская О. С., Чебышева С. Н. Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцептом.// Лечащий врач. - 2011. - 4. - С. 12-16.

29. Мелешкина A.B., Чебышева С.Н., Жолобова Е.С., Бурдаев Н.И. Особенности суставного синдрома при разных формах ювенильных артритов //Consilium medicum. Педиатрия. - 2013. - 3. - С.80-84.

30. Михельс X., Никишина И.П., Федоров Е.С., Салугина С.О. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - 1. - С.32 - 34.

31. Михельс X., Никишина И.П., Федоров Е.С., Салугина С.О. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита.// Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С. 78-91.

32. Насонов Е. Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита — блокада костимуляции Т лимфоцитов.// РМЖ. - 2009. - 17(3). - С.2 - 7.

33. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е. Применение блокатора кости-муляции Т лимфоцитов абатацепта при ревматоидном артрите.// Научно-практическая ревматология. - 2010. - 4(2). - С.9 - 27.

34. Насонов Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология. 2-е изд. М. -2010.—С. 231-70.

35. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 720.

36. Нероев В.В., Катаргина JI.A., Денисова Е.В., Старикова A.B., Любимова Н.В. Эффективность генно-инженерных биологических препаратов в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей.// Научно-практическая ревматология. - 2012. -4(53). - С.91 - 95.

37. Никишина И. П. Применение абатацепта в лечении ювенилыюго артрита. Научно-практическая ревматология. - 2010. - 4(2). - С. 42 - 45.

38. Никишина И.П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита.// Российский медицинский журнал. - 2009. - 3. - С. 177-182.

39. Никишина И.П. Этанерцепт в лечении ювенильного артрита: от опыта клинических исследований до клинической практики.// Русский медицинский журнал. - 2010. - 27. - С. 1686.

40. Никишина И.П., Малиевский В.А., Федоров Е.С., Первушина Е.П. Нуриахметова А.Ж. Опыт применения абатацепта у больной ювенильным ревматоидным артритом с вторичной неэффективностью инфликсимаба. // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - 10(3). - С. 170 - 174.

41. Никишина И.П., Родионовская С.Р. Метотрексат в терапии ювенильных хронических артритов.// Научно-практическая ревматология. - 2003. - 2. -С. 65-7.

42. Никишина И.П., Родионовская С.Р. Метотрексат при терапии ювенильного артрита. /Пособие для врачей. - Москва. - 2006. - С. 148.

43. Никишина И.П., С.В. Арсеньева, Д.Л. Алексеев, A.B. Смирнов Пауциартикулярный юношеский артрит с АНФ - ассоциированным увеитом: клиническое наблюдение семейного случая у матери и дочери с исходом в анкилозирующий спондилит у матери // Педиатрическая фармакология. -2014,- 11 (1). - С. 44-50.

44. Никишина И.П., Федоров Е.С., Алексеев Д.Л., Родионовская С.Р., Шаповаленко А.Н. Инфликсимаб в терапии рефрактерных вариантов ювенильного артрита // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - 1. - С. 142- 149.

45. Рохлина Ф.В., Новик Г.А. «Золотой стандарт» в лечении ювенильного идиопатического артрита.//Лечащий врач. - 2013. - 3. - С. 4.

46. Слепцова Т.В. автореферат кмн Эффективность и безопасность ингибитора ФНО-альфа- инфликсимаба при раннем ювенильном ревматоидном артрите. : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.08 / Слепцова Татьяна Владимировна; - Москва, 2011.- 160 с.

47. Тепикина Е.Н., Сравнительный анализ эффективности современных методов лечения ювенильных идиопатических артритов у детей и подростков// Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - 10.

- С.87 - 92.

48. Терещенко А. Ювенильный артрит: современные рекомендации по диагностике и лечению.// Ревматология - Конгресс. - 2013. - 6. - С. 11-12.

49. Торосян Г.Г., Жолобова Е.С., Розвадовская О.С., Михалева Г.В., Перепелова Е.М. Случай хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита у ребенка раннего возраста. // Педиатрия. — 2012. — 5. — С.155

- 158.

50. Ягудина Р. И., Зинчук И. Ю., Куликов А. Ю. Фармакоэкономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов при ювенильном ревматоидном артрите. // Фармакоэкономика. - 2011. - 4. - С. 18 - 22. \

51. Angeles-han S., Flynn Т., Lehman Т. Abatacept for refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis — a case report // J. Rheumatol. — 2008. — V. 35, № 9, —P. 1897-1898.

52. Barr S.G., Steber W., Kindopp-Bugo K., Martin O.L. Infliximab therapy in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice. // Ann. Rhem Dis. - 2003. -62.-P. 196.

53. Beukelman Т., Patkar N.M., Saag K.G., et al. 2011 American College of Rheumatology Recomendations for the Treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2011. — Vol. 63. — P. 465—82.

54. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol. - 1999. - 26(Suppl. 57). - P16—21.

55. Bigbee C. L., Gonchoroff D. G., Vratsanos G. et al. Abatacept treatment does not exacerbate chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice // Arthritis Rheum. — 2007. — V. 56. — P. 2557-2565.

56. Breda L., Del Torto M., De Sanctis S., Chiarelli F. Biologies in children's autoimmune disorders: efficacy and safety. // Eur J Pediatr. DOI 10.1007/s00431 -010-123 8-z

57. Bredveld F.C., Emery P., Keystone E., et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. - 2004. - 63. - P. 149-155.

58. Bristol-Myers Squibb: Summary of product characteristic. 2007. http: // www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ orencia?H-701 -Pl-en.pdf.

59. Carrasco R., Smith J.A., Lovell D. Biologic agents for the treatment of juvenile rheumatoid arthritis: current status. Paediatr Drugs.-. 2004.-6.-.P. 137-146.

60. Cassidi J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. — Toronto: W.B. Saunders Company, 2011. — P. 211-235.

61. Chaturvedi V.P. Pilot study of chimeric monoclonal anti-tumor necrosis factor alpha anti-body (infliximab) with methotrexate in polyarticular juvenile idiopathic arthritis [abstract]. // American College of Rheumatology 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, LA. Abstract LB 12.-. October 24 - 25. - 2002.

62. Crandall WV, Mackner LM. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and a predictive model. // Aliment Pharmacol Ther. 2003.- 17(1). - P.75-84

63. Davies K., Cleary G., Foster H., et al. BSPAR Standards of care for children with juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatology. — 2010. — Vol. 49. — P. 1406—408.

64. Davies R., Zhou L., Abraham R. Abatacept binds to the Fc receptor CD64 but does not mediate complement-dependent cytotoxicity or antibody-dependent cellular cytotoxicity. //J. Rheumatol. - 2007. - 34. - P. 280-289.

65. Diak P., Siegel J., Grenade L. Malignancy in children and TNF blockers: forty eight cases reported to the Food and Drug administration.// Arthr. Rheum. -2010. - 61. - 8. - P. 2517-2524.

66. Eberhard BA, Ilowite NT. Response of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis to etanercept: is the glass half full or half empty? //J Rheumatol. - 2005. -32(5). - P.763-765.

67. Elliot M.J., Maini R.N., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. // Lancet. - 1994. -344. - P. 1105-1110.

68. Elliot M.J., Woo P., Charles P., et al. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with juvenile chronic arthritis treated with monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a (cA2). // Br J Rheumatol. - 1997. - 36.- P. 589-593

69. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M., Long-Fox A., Charles P., Katsikis P., Brennan F.M., Walker J., Bijl H., Ghrayeb J., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. // Arthritis Rheum. - 1993.-36.-P. 1681-90.

70. Emery P., Durez P., Dougados M. et al. Efficacy of abatacept in delaying the development of rheumatoid arthritis (RA) in adult patients with undifferentiated inflammatory arthritis at high risk of developing RA [0P-0130] // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67, Suppl. II. — P. 89.

71. Emery P., Sebba A., Huizinga T.W. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. -2013.-72(12).-P.1897-1904.

72. Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle-Deschner J, Espada G, Horneff G, Bica B et al. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. //J Rheumatol - 2007. - 34(5). - P. 1146-50.

73. Galor A, Perez VL, Hammel JP, Lowder CY. Differential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation.// Ophthalmology-2006.- 113. (12) - P. 2317-23.

74. Genant H. K., Peterfy C. G., Westhovens R. et al. Abatacept inhibits structural damage progression in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67. — P. 1084-1089.

75. Genovese M. C., Becker J. C., Schiff M. et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition // N. Engl. J. Med. — 2005. — V. 353. — P. 1114-1123.

76. Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, et al. Efficacy of repeated intravenous infusions of an anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, infliximab, in persistently active, refractory juvenile idiopathic arthritis: results of an open-label prospective study. //Arthritis Rheum. - 2005. - 52. - P. 548-53.

77. Gerloni V., Pontikaki I., Gattinara M., Fantini F. Focus on adverse events of tumor necrosis factor ? blockade in juvenile idiopathic arthritis in an open monocentric long-term prospective study of 163 patients.// Ann Rheum Dis. -2008.-67.-P. 1145-1152.

78. Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, Wallace CA, Rabinovich CE, Reiff A et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. //Arthritis Rheum. - 2009. - 60.(9) - P. 2794-804.

79. Haines K.A. Juvenile idiopathic arthritis. Therapies in the 21st Century // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. — 2007. — Vol. 65(3). — P. 205—11.

80. Hayward K., Wallace C. Recent developments in anti-rheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis.// Arthr.Res. & Ther. 2009, 11:216 (doi:10.1186/ar2619).

81. Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, Girschick HJ, Michels H, Moebius D et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA):

preliminary data from the German JIA Registry.// Ann Rheum Dis - 2009. -68.(4)-P. 519-25.

82. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, Foeldvari I, Ganser G, Girschick IIJ et al. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis.// Ann Rheum Dis. - 2004. - Vol. 63(12). - P. 1638-44.

83. Horneff G. Treatment options with biologies for juvenile idiopathic arthritis // Int. J. Clin. Rheum. — 2011. — Vol. 6(3). — P. 1—19.

84. Horneff G. Update on biological for treatment of juvenile idiopathic arthritis. // Exp. Opin. Biol. Ther.- 2013. -Vol. 13 (3). - P. 361-376.

85. Horneff G., De Bock F., Foeldvari I., Girschick H.J., et al. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry.// Ann Rheum Dis published online 15 Apr 2008; doi:10.1136/ard.2007.087593.

86. Horneff G., Ebert A., Fitter S.,et al. Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis//Rheumatology-2009.-48.-P. 916-919

87. Hugle B., Hinze C., Lainka E., Fischer N., Haas J. Development of positive antinuclear antibodies and rheumatoid factor in systemic juvenile idiopathic arthritis points toward an autoimmune phenotype later in the disease course. // Pediatric Rheumatology - 2014. - 12:28. - http://www.ped-rheum.com/content/12/1/28.

88. Janneke Anink, Marieke H, Otten, Spronk S., Lisette W.A. Van Suijlekom-Smit, Erasmus MC, Sophia Children's Hospital, Rotterdam, Netherlands Efficacy of Biologic Agents in Juvenile Idiopathic Arthritis // A Systematic Review Using Indirect Comparisons. - 2013. - P. 1178-1179.

89. Kalden J.R. Emerging role of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatic diseases // Arthritis Res. - 2002. - 4. - P. 534—540.

90. Keane J., Gershon S., Wise R. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a - neutralizing agent. // New Engl J Med. - 2001. - 345. - P. 1098-1104.

91. Kietz D.A., Pepmueller P.H., Moore T.L. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. - 2001. - 28. -P. 360-362.

92. Kievit W., Adang E.M., Fransen J. et al. The effectiveness and medication costs of three anti-tumour necrosis factor a agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data.// Ann. Rhem. Dis. - 2008. - 67. — P. 1229-1234.

93. Kimura Y, Pinho P, Walco G, Higgins G, Hummell D, Szer I et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. - 2005. - 32. - P. 935-42.

94. Klein A., Hornef G. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis. // Expert Opin Pharmacother. - 2009. - Vol. 10. - 18. - P. 3049-3060.

95. Kremer J. M., Genant H. K., Moreland L. W. et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2006. - 144. - P. 865-876.

96. Kremer J. M., Genant H. K., Moreland L. W. et al. Results of a two-year followup study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58. — P. 953963.

97. Kremer J. M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA41g. // N. Engl. J. Med. - 2003. - 349. - P. 1907-1915.

98. KremerJ. M., Dougados M., Emery P., Durez P., Sibilia J., Shergy W., Steinfeld S., Tindall E., Becker J. C., Li T., Nuamah I. F., Aranda R., Moreland L. W. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase iib, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. - 2005. - 52. - P. 2263-2271.

99. Lahdenne P., Vahasalo P., Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study// Ann Rheum Dis. - 2003. - 62. - P. 245-247.

100. Lamot.L, Bukovac L.T., Vidovic M., Frleta M., Harjacek M. The "head-to-head" comparison of etanercept and infliximab in treating children with juvenile idiopathic arthritis // Clinical and Experimental Rheumatology - 2011. - 29. - P. 131-139.

101. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56(10). -P. 3248-52.

102. Lim LL. Uveitis following the use of tumor necrosis factor alpha inhibitors: Reply on comments // Arthritis Rheum. - 2008. - 58. - P. 1556-1557.

103. Linsley P S., Brady W., Urnes M., Grosmaire L. S., Damle N. K., Ledbetter J. A. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7 // J. Exp. Med. -1991.- 174.-P. 561-569.

104. Lipsky P.E., van der Heijde D.M.F.M, St Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. - 2000. -343.-P. 1594-1602

105. Lorenz H.M., Kalden J.R. Perspectives for TNFa targeting therapies. // Arthritis Research. - 2002. - 4. - P. 17-24.

106. Lovell D.J. Update on treatment of arthritis in children. New Treatments, new Goals // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. — 2006. — Vol. 64(1). — P. 72—6.

107. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A., et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis.// N. Engl. J. Med. - 2000. - 16. 342(11).-P. 763-769.

108. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A., et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48. — P. 218—26.

109. Lovell D.J., Giannini E.H., Re iff A., Jones O.Y., Schneider R., Olson J.C., et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. - 200. - 48. - P. 218-226.

110. Lovell D.J., Reiff A., Ilowite N.T., Wallace C.A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2008. - 58(5). - P. 1496-1504.

111. Lovell D.J., Reiff A., Jones O.Y., Schneider R., et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2006. - 54. - P. 1987-1994.

112. Maini R., St. Clair E.W., Breedveld F., Furst D., Kalden J., Weisman M., Smolen J., Emery P., Harriman G., Feldmann M., Lipsky P. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. // Lancet. - 1999. - 4. - P. 1932-1939.

113. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R., et al. Therapeutic efficacy of multiplay intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum.- 1998.-41.-P. 1552-1563.

114. McDevitt H, Munson S, Ettinger R, Wu A. Multiple roles for tumor necrosis factor-alpha and lymphotoxin alpha/beta in immunity and autoimmunity // Arthritis Res. - 2002. - 3. - P. 141-152.

115. Milden K., Niewerth M, Zink A. Long-term outcome of patient with JIA treated with etanercept, results of the biologic register // JuMBO. Rheumatology (Oxford). - 2012. - 51(8). - P. 1407-15.

116. Moreland L. W., Alten R., Van den Bosch F. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, doubleblind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-41g and LEA29Y eighty-five days after the first infusion // Arthritis Rheum. - 2002. - 46. - P. 1470-1479.

117. Mourao A.F., Santos M.J., Melo Gomes J.A. Biologic disease modifying fhti-rheumatic drug use in the treatment of juvenile idiopathic arthritis // data from the rheumatic diseases Portuguese register, REUMA.PT.//10.1136/annrheumdis-2014-eular-5276.

118. Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept // J.Rheumatol. - 2010. - 37. -P. 665-667.

119. Otten M.H., Anink J., Spronk S., van Suijlekom-Smit L.W. Efficacy of biological agent in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comperisons.// Ann. Rheum. Dis. - 2013. - 72(11). - P. 1806-1812.

120. Pain C., McCann L. Challenges in the management of juvenile idiopathic arthritis with etanercept // Biologies: Targets & Therapy. - 2009. - 3. - P. 127-139.

121. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P., et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001 // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31. — P. 390—92.

122. Phelan J.D., S.D.Thompson, D.N.Glass, Susceptibility to JRA/JIA: complementing general autoimmune and arthritis traits // Genes Immun. - 2006. -7.-P. 1-10.

123. Pontikaki I.,Gerloni V.,Gattinara M. Et al. Effect of anti-tumour necrosis factor alpha antibody (infliximab) on chronic uveitis in juvenile idiopathic (chronic) arthritis // Ann.Rheum.Dis. - 2002. - 61. - P. 382.

124. Prince F.H.M., Twilt M., ten Cate R., Van Rossum M.A.J., et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register // Ann Rheum Dis published online 15 Apr 2008 doi:10.1136/ard.2007.087411.

125. Quartier P, Taupin P, Bordeaut F, Lemelle I, Pillet P, Bost M, et al Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type // Arthritis Rheum. - 2003. - 48. - P. 1093-1101.

126. Rabinovic C. E. Use of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in uveitis // Curr Opin Rheumatol. - 2007. - 19 (5). - P.482 - 486.

127. Raychaudhuri S.P., Nguen C.T., Raychaudhuri S.K., Gershwin M.E. Incidence and nature of infectious disease in patients treated with anti-TNF agents // Autoimmuniti reviews. - 2009. - P. 67-81.

128. Reddy AR, Backhouse OC. Does etanercept induce uveitis? // Br J Ophthalmol. -2003.-87(7).-P. 925.

129. Ringold S., Weiss P.F., Beukelman T., et al. 2013 Update of the 2011 American College of Rheumatology Recomendations for the Treatment of juvenile idiopathic arthritis. Recomendations for the medical therapy of children with juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65(10). — P. 2499— 512.

130. Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. Long-term efficacy and safety of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: Findings from an open-label treatment extension // Ann Rheum Dis. -2009. [Epub. ahead of print].

131. Ruperto N., Lovell D. J., Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial // Lancet. — 2008. — V. 372, № 9636. — P 383-391.

132. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R. et al./ A randomized, placebo - controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular - course juvenile rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 2007. - 9. - P. 3096-106.

133. Russo RA, Katsicas MM, Zelazko M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20(5):723-6. Reifif A, Takei S, Sadeghi S, Stout A, Shaham B, Bernstein B et al. Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis // Arthritis Rheum. - 2001.-44(6). - P. 1411-1415.

134. Russo RA, Katsicas MM, Zelazko M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis // Clin Exp Rheumatol. - 2002. - 20(5). - P. 723-726.

135. Schiff M. II., Pritchard C., Huffstutter J. E. et al. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-TNF therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial // Ann. Rheum. Dis. — 2009. http: // ard.bmj.com/cgi/ rapidpdf/ard.2008.099218vl.

136. Schiff M., Keiserman M., Codding C. et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67. — P. 1096-1103.

137. Schmeling H, Horneff G. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). - 2005. - 44(8). - P. 1008-11.

138. Sfikakis PP, Kollias G. Tumor necrosis factor biology in experimental and clinical arthritis. Curr Opin Rheumatol. - 2003. - 15(4). -P.380-386.

139. Sibilia J., Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Eheumatol. — 2007. — V. 25—P. 46-56.

140. Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, Suhler E, Clarke G, Smith S et al. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. - 2005. - 53(1). - P. 18-23.

141. Stevens A., Meyer S., Hanson D., Clayton P., Donn R. Network analysis identifies protein clusters of functional importance in juvenile idiopathic arthritis.// Arthritis Research & Therapy. - 2014. - 16. - P.109.

142. Swart J.F., Sytze de Roock, Wulffraat N.M. What are the immunological consequences of long-term use of biological therapies for juvenile idiopathic arthritis?// Arthritis Research & Therapy. -2013.-15.-P. 213.

143. Szer I.S., Kimura Y., Malleson P.N., Southwood T.R. Arthritis in children and adolescents: Juvenile idiopathic arthritis // Oxford university press. - 2013. -P.456

144. Takei S, Groh D, Bernstein B, Shaham B, Gallagher K, Reiff A. Safety and effi cacy of high dose etanercept in treatment of juvenile rheumatoid arthritis.// J Rheumatol. - 2001. - 28(7). - P. 1677-1680.

145. Twilt M., ten Cate R., van Rossum M.A.J., Wulfraat M.M., et al. Long-term follow-up of etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis; The Dutch national study // Ann Rheum Dis. - 2006. - 65. - P. 572.

146. Tynjala P, Lahdenne P, Vahasalo P, Kautiainen H, Honkanen V. Impact of anti-TNF treatment on growth in severe juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum Dis. -2006. - 65(8). - P. 1044-1049.

147. Tynjala P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum Dis. - 2007. - 66(4). - P. 548-550.

148. U.S.Food and Drug Administration. Early Communication About an Ongoing Safety Review of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, and Cimzia). CDER Homepage. http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/TNF_blockers.htm 2008. (41)

149. U.S.Food and Drug Administration. Follow-up to the June 4, 2008 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http: //www. fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrug SafetylnformationforPatientsandProviders/DrugSafetylnformationforHeathcarePr ofessionals/ucm 174449.htm 2009.

150. Van Den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, Herssens A, de Keyser F, Mielants H, et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy // Arthritis Rheum. - 2002. -46 - P. 755-765.

151. Vis M., Wolbink J., Soesbergen R., et al. Early changes in bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab.// Ann Rheum Dis. -2002.-61.-P.51.

152. Vojvodich PF, Hansen JB, Andersson U, Savendahl L, Hagelberg S. Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis // J Rheumatol. - 2007. - 34(12). - P. 2481-2485.

153. Wahezi D.M., Ilowite N.T. Juvenile idiopathic arthritis: an update on current pharmacotherapy and future perspectives. // Exp. Opin. Pharmacoter. 2013; 14(8): 975-989/(156)

154. Wallace C.A. Developing standards of care for patients with juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatology. — 2010. — Vol. 49. — P. 1213—14.(81)

155. Wallace C.A., Ruperto N., Gannini E. et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol. -2004. - 31(11). - P. 2290-2294.

156. Webb L. M., Walmsley M. J., Feldman M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28 co-stimulatory pathway: requirement for both B7-1 and B7-2 // Eur. J. Immunol. - 1996. - 26. - P. 23202328.

157. Weinblatt M., Combe B., Covucci A. et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: a one-year randomized, placebo-controlled study // Arthritis Rheum. — 2006. — V. 54. — P. 2807-2816.

158. Weinblatt M., Schiff M., Goldman A. et al. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — V. 66. — P 228-234.

159. Weisman M. H., Durez P, Hallegua D. et al. Reduction of inflammatory biomarker response by abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2006. — V. 33. — P. 2162-2166.

160. Westhovens R. Robles M., Ximenes A. D. et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor

prognostic factors // Ann. Rheum. Dis. — 2009. Доступно на: http: // ard.bmj.com/cgi/ rapidpdf/ard. - 2008. - 101121vl.

161. Westhovens R., Kremer J., Moreland L. et al. Durable impact on disease activity and consistent safety through 5 years in abatacept-treated RA patients background methotrexate [FRI0171] // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67, Suppl. II.— P 341.

162. Wilkinson N., Jackson G., Gardner-Medwin J. Biologic therapies for juvenile arthritis//Arch Dis Child. - 2003. - 88. - P. 186-191.