Факторы риска деструктивных повреждений суставов у детей с ювенильным идиопатическим артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Матюнова, Алла Егоровна

• Матюнова, Алла Егоровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Матюнова, Алла Егоровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об эпидемиологии, классификации, клинических вариантах течения ювенильного идиопатического артрита

1.2 Современные критерии оценки клиники и исходов ювенильного идиопатического артрита

1.3 Базисная терапия ювенильного идиопатического артрита

1.4 Факторы риска инвалидизирующих исходов у детей с ювенильным артритом

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии включения пациента в исследование

2.2 Наблюдение за пациентами и методы применяемой терапии

2.3 Статистическая обработка данных

3 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

3.1 Общая характеристика обследованных пациентов

3.2 Ювенильный артрит с системным началом

3.3 Ювенильный персистирующий олигоартрит

3.4 Ювенильный распространяющийся олигоартрит

3.5 Ювенильный идиопатический полиартрит

3.6 Ювенильный идиопатический артрит с энтезитами

4 ФАКТОРЫ РИСКА ДЕСТРУКТИВНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СУСТАВОВ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ

АРТРИТОМ

4.1 Общая характеристика инвалидизирующих исходов у детей с ювенильным артритом

4.2 Влияние демографических факторов на прогрессирование инвалидизирующих исходов у детей

4.3 Влияние варианта артрита на прогрессирование инвалидизирующих исходов у детей

4.4 Влияние особенностей суставного синдрома на прогрессирование инвалидизирующих исходов у детей с ювенильным артритом

4.5 Влияние лабораторных проявлений активности заболевания на прогрессирование инвалидизирующих исходов у детей с ювенильным артритом

4.6 Влияние некоторых социальных факторов на прогрессирование инвалидизирующих исходов у детей с ювенильным артритом

4.7 Влияние различной базисной терапии ювенильных идиопатических артритов на прогрессирование рентгенологических признаков суставных эрозий

4.8 Анализ эффективности базисной терапии генно-инженерными биологическими препаратами

4.9 Анализ эффективности базисной терапии с учетом оценки суммарной

бальной шкалы прогноза деструкции суставов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска деструктивных повреждений суставов у детей с ювенильным идиопатическим артритом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Ювенильный идиопатический артрит - артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей до 16 лет при исключении другой патологии суставов. Распространенность ЮИА в разных странах варьирует от 0,05 % до 0,6 %. Заболеваемость - 2-16 случаев на 100000 детей 0-16 лет [Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2013]. Несмотря на современные достижения в области исследований детской ревматологии, ювенильный идиопатический артрит остается инвалидизирующим заболеванием, значительно ухудшающим качество жизни вследствие прогрессирующей деструкции суставов. Структурное повреждение сустава прямо влияет на функциональные возможности пациентов, прогрессирование рентгенологических изменений может продолжаться у пациентов с явным клиническим улучшением [Каратеев Д.Е., 2010]. Хотя оценка деструктивных повреждений суставов является одним из ключевых методов определения прогрессирования ЮИА и ответа на базисную терапию, до настоящего времени не проводилось комплексных исследований оценки риска деструкции, пригодной для всех клинических вариантов по современной международной классификации ЮИА. Почти нет исследований особенностей структуры клинических вариантов заболевания в Сибирском регионе РФ. Кроме того, в настоящее время исследуются стратегии обоснования старта биологических агентов для предотвращения инвалидизации при ювенильном артрите [Geyer М., MüllerLadner U., 2010], обеспечения высокого качества жизни больных с возможной минимизацией затрат на лечение [Thornton J., Lunt М., Ashcroft D.M., 2008]. Пока нет данных о том, могут ли критерии высокого риска суставной деструкции при стандартной базисной терапии ЮИА служить прогностическим показателем рефрактерности к ней и обоснованием старта терапии биологическими агентами.

Цель исследования. Определить особенности структуры ювенильного артрита в Восточно-Сибирском регионе РФ и усовершенствовать оценку риска развития суставных эрозий при различных вариантах заболевания для прогнозирования инвалидизирующих исходов заболевания и оптимизации персонифицированных протоколов лечения.

Задачи исследования

1. Определить структуру клинических вариантов ювенильного артрита в соответствии с современной международной классификацией у детей Восточно-Сибирского региона РФ

2. Исследовать сравнительную значимость основных факторов риска деструкции суставов при всех вариантах течения.

3. Разработать шкалу комплексной (суммарной) оценки множественных факторов риска деструкции суставов и оценить ее значимость для прогноза рефрактерности к стандартной базисной терапии.

4. Провести анализ эффективности использования комплексной шкалы риска суставной деструкции для раннего назначения наиболее оптимальных персонифицированных протоколов базисного лечения.

Научная новизна. Впервые установлено, что в Восточно-Сибирском регионе в структуре клинических вариантов ЮИА на первом месте, как и в мире, находится олигоартикулярный вариант (у 39,7 % пациентов), на втором -системный вариант (31,9 %) ,что в 1,5 раза превышает долю таких пациентов в Северной Америке и Европе; на третьем - артрит с энтезитами (15,6 %), на четвертом - полиартрит (12,8 %).

Определена сравнительная значимость множественных факторов риска деструкции суставов при ювенильном артрите в сопоставлении с полом, возрастом и всеми вариантами течения по последней международной классификации. Доказано, что при раннем, в первые 6 месяцев от дебюта, назначении базисных препаратов различия рисков суставных эрозий выражены незначительно между всеми вариантами ювенильного идиопатического артрита, кроме персистирующего олигоартрита (р = 0,04). Установлено, что

уровень лабораторных показателей острой фазы воспаления при ЮИА не соответствует вероятности риска суставных эрозий, кроме повышения уровня сывороточного СРБ более >100 мг/л, однако различия в отношении шансов мало значимы ((Ж = 1,28).

Впервые создана комплексная балльная шкала оценки риска деструктивных повреждений суставов, включающая градации умеренного, высокого и очень высокого риска, с высокой степенью прогностической значимости в отношении рефрактерности к стандартной базисной терапии и необходимости назначения ГИБП.

Установлена эффективность более ранней эскалации стандартной базисной терапии на основе данной шкалы у пациентов групп высокого риска.

Практическая значимость работы

1. В Восточно-Сибирском регионе наиболее частым вариантом в структуре ЮИА олигоартикулярный вариант (39,7 % от общего числа пациентов), который сопровождается деструкцией суставов у 30 %, увеитом у 16,7 %, среди больных значительно преобладают девочки (соотношение 1 : 2,2). На втором месте по частоте находится системный вариант (31,9 %), без тендерных различий, с возрастными пиками 4-6 и 10-12 лет, суставной деструкцией у 20 %. Артрит с энтезитами находится на третьем месте (15,6 %), среди больных преобладают мальчики (10 : 1), пик заболеваемости в возрасте > 10 лет, деструктивные повреждения у 27,7 %. Полиартрит - наиболее редкий и тяжелый вариант ЮИА - 12,8 % (серонегативный - 9,2 %, серопозитивный -3,5 %), соотношение М/Д = 1 : 2,6, деструкция суставов через 2 года болезни возникает у 50 %.

2. Несоблюдение оптимального окна терапевтических возможностей (раннее начало базисной терапии до 6 месяцев от дебюта заболевания) и назначение болезнь-модифицирующих препаратов без учета факторов риска, сопровождается резистентностью к базисной терапии у 40 % - 64,3 %, а при старте базисных препаратов в первые 6 месяцев и с учетом комплексной шкалы

риска, доля рефрактерных к стандартному иммуносупрессивному лечению пациентов снижается до 20,9 %

3. При наблюдении пациентов с ЮИА, независимо от варианта заболевания, следует выделять факторы самого высокого риска деструкции суставов, к которым относятся поражение шейного отдела позвоночника и задержка роста (СЖ = 8,8), полиартикулярный синдром в дебюте ((Ж = 7,5), вовлечение тазобедренных суставов (СЖ = 7,2), наличие хронических очагов инфекции ((Ж = 5,2), симметричное поражение суставов (СЖ = 4,4), анемия в дебюте заболевания ((Ж = 4,1), мышечная гипотрофия(СЖ = 4,1), распространение суставного синдрома ((Ж = 3,3) женский пол ((Ж = 2,60) и дебют артрита до 3-х лет ((Ж = 1,69). Лабораторные показатели при ЮИА не являются ведущими в прогнозе развития суставных эрозий.

4. На основе применения комплексной шкалы учета множественных факторов риска, пациентам с высоким риском развития эрозий (градации высокого и очень высокого риска по счету баллов) при любом варианте ювенильного артрита, особенно при системном, персистирующем олигоартрите и полиартрите, рекомендуется ранняя эскалация иммуносупрессивной терапии с целью минимизировать вероятность инвалидизирующих исходов. В группе очень высокого риска при отсутствии эффекта от метотрексата в возрастающей дозе согласно современному протоколу следует рассмотреть необходимость подключения генно-инженерных препаратов в соответствии с вариантом заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Олигоартикулярный и системный варианты являются самыми частыми в структуре ювенильного артрита в Восточной Сибири. Полиартрит является редким субтипом ЮИА, с самым высоким риском деструкции суставов - у 50 % (р < 0,05), при распространяющемся олигоартрите риск развития эрозий суставов существует у 29 %, персистирующем олигоартрите - у 31 %, при артритах с энтезитами - у 27 %, при системном варианте - у 20 %.

2. У детей Восточно-Сибирского региона риск деструкции суставов наибольший при поражении шейного отдела позвоночника (ОЯ = 8,8), задержке роста (СЖ = 8,8), полиартикулярном синдроме в дебюте (СЖ = 7,5), вовлечении тазобедренных суставов (СЖ = 7,2), наличии хронических очагов инфекции (011 = 5,2), симметричном поражении суставов (СЖ = 4,4), анемии в дебюте заболевания (СЖ = 4,1), мышечной гипотрофии (СЖ = 4,1), распространении суставного синдрома (СЖ = 3,3), принадлежности к женскому полу (СЖ = 2,60), дебюте артрита до 3-х лет (СЖ = 1,69).

3. Самым значимым фактором риска является назначение базисной терапии после 6 месяцев от начала болезни, т.к. возможность предотвратить деструкцию суставов при этом значительно снижается (СЖ = 14,22).

4. Выделение градаций высокого и очень высокого риска с оценкой по созданной комплексной балльной шкале обладает высокой степенью значимости и высокой корреляцией с риском резистентности к стандартной базисной терапии, и позволяет раньше обосновать необходимость эскалации стандартного протокола базисной терапии и/или переход к лечению генно-

- инженерными препаратами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), на областной научно-практической конференции педиатров (Иркутск, 2006, 2011, 2013), на конференции фтизиопедиатров Иркутской области (Иркутск, 2012), выставке Сибздравоохранения (Иркутск, 2012).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику работы кардиоревматологического отделения и кардиоревматологического кабинета областной детской поликлиники ГБУЗ «Иркутская государственная детская клиническая больница», МБУЗ г. Иркутска «Детская городская поликлиника №3», в учебный процесс кафедры педиатрии ГБОУ ДПО «Иркутская государственная академия последипломного образования министерства здравоохранению РФ», кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов диссертации.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы об объемах и методах исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст изложен на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирован 38 таблицами и 24 рисунками, библиография включает 44 отечественных и 104 иностранных источника.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л Современные представления об эпидемиологии, классификации, клинических вариантах течения ювенильного идиопатического артрита

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - артрит неустановленной причины с началом до 16 лет и продолжительностью 6 и более недель, при исключении других заболеваний (системная красная волчанка, ревматическая лихорадка, неоплазия, первичный иммунодефицит и др.) [1, 2, 3, 14, 34, 95]. Первичная заболеваемость ЮИА в промышленно развитых странах колеблется от 2 до 16 на 100000 детского населения. Распространенность ЮИА в разных странах составляет 0,05 %- 0,6 % [1, 4, 44, 52, 81]. В России показатель первичной заболеваемости составляет в среднем по стране 16,2-26-29 на 100000 детей до 18 лет. Распространенность ЮИА у детей до 18 лет в РФ равна 62,3 на 100000 [2, 3, 9, 14, 15, 26, 34, 37].

Ювенильный идиопатический артрит относится к

быстропрогрессирующим заболеваниям, приводящим к раннему развитию инвалидности, значительно ухудшающим качество жизни ребенка вследствие прогрессирующей деструкции суставов и проявляющимся у ряда больных выраженными внесуставными проявлениями или угрожающим им слепотой из-за тяжелого поражения глаз [4, 6, 44]. Главным инвалидизирующим осложнением всех разновидностей этого тяжелого гетерогенного заболевания являются деструктивные повреждения суставов, которые определяют прогноз. Развитие эрозий у пациентов считается объективным и достоверным признаком ЮИА. Повреждение суставов на начальном этапе болезни в 90 % случаях приводит к развитию эрозии через 2 года от начала заболевания [69, 92, 125, 133]. По данным исследований в США и Европе, инвалидность развивается уже в течение первых 10 лет от начала ЮИА у 48 %; к возрасту 25 лет у 30 % заболевших в раннем возрасте активность сохраняется, и у 54 % наблюдается остеопороз и отставание в росте, а у 60 % - ограничение либо потеря

трудоспособности. Реконструктивная операция на тазобедренных суставах к 25 годам выполнена у 50 % больных, и в том числе дважды - у 38 %. Среди заболевших в раннем возрасте у 50 % впоследствии нет семьи; среди заболевших с детства женщин у 75 % нет детей [53, 73, 109, 141, 147]. Предположение детских ревматологов о том, что ЮИА заканчивается к взрослому периоду жизни, к сожалению, в наблюдениях не оправдано. Н. Е. Foster et al. (2003) установлено, что 50 % - 70 % детей с системным артритом или полиартритом, а также 40 % - 50 % с олигоартритом, став взрослыми, сохраняют активность заболевания; при этом у 30 % - 40 % ограничены функции опорно-двигательного аппарата [119], а 25 %-50 %, по данным F. Fantini et al. (2003), нуждаются в операциях, включая замену суставов [136]. При олигоартрите (Myers A. et al., 2004) часто возникает укорочение конечностей и пер партикулярная гипотрофия мышц [114]. Среди пациентов с ЮИА ежегодно умирает от 0,4 % до 2 %, преимущественно из-за вторичного амилоидоза либо синдрома активации макрофагов [44, 115, 93,94, 116].

Этиология и патогенез. Этиология ЮИА неизвестна. Установлена генетическая предрасположенность к ЮИА, в которой значительную роль играют антигены системы гистосовместимости (HLA). Например, установлена высокая распространенность антигенов HLA - DRB 1*0801 и *1401 у больных полиартритом, HLA - DRB1*0101 и 1801 у пациентов с олигоартрической формой ЮИА. Также доказано сочетание антигена HLA - В27 с анкилозирующим спондилитом и HLA - DRB 1*0401 с РФ - позитивным полиартритом [4, 9, 12]. Неустановленный антиген презентируется макрофагами Т-лимфоцитам. В процессе взаимодействия Т-клеточных рецепторов с молекулами главного комплекса гистосовместимости, а также за счет взаимодействия так называемых «костимулирующих» рецепторов на Т-клетках и соответствующих лигандов на мембране антиген-презентирующих клеток возникает «костимуляторный» сигнал за счет взаимодействия CD28 на Т-лимфоцитах и CD80/CD86 [20, 124]. При наличии обоих сигналов

Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, и прежде всего макрофаги. Это приводит к клеточной активации, синтезу ИЛ-2 как основного цитокина, стимулирующего клональную экспансию субпопуляции Т-лимфоцитов, быстрой трансформации клеточного ответа иммунной реакции в гуморальный с неконтролируемой продукцией AT под действием «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь, ИЛ1 и ИЛ6, ИЛ-17, металлопротеиназ, фактора некроза опухоли (ФНО)-а, колониестимулирующих факторов, ИЛ8, накоплению провоспалительных Т-эффекторных клеточных популяций и потери толерантности к неоантигенам, таким как цитруллинированным пептидам. Провоспалительные цитокины обеспечивают развитие воспалительных реакций в суставе, синтез белков острой фазы воспаления, реакцию системного воспалительного ответа, а также деструкцию хрящевой и костной ткани [4, 39, 84, 86, 88, 117].

Классификация. В США и Японии используются критерии ACR, в странах Европы используется классификация EULAR. Все современные классификации во многом эквивалентны- друг другу и выделяют наиболее общие варианты течения: системный, олиго- и полиартритический. Из критериев диагностики во всех вариантах классификаций исключен реактивный артрит и другие острые заболевания суставов. В 1997 г. были приняты новые критерии ILAR (Международная Лига по борьбе с ревматизмом) для ювенильного идиопатического артрита, которые позволяют определить по характеру дебюта тяжесть заболевания и соответствующий прогноз. [4, 14, 24, 37, 44, 95].

Классификация ювенильных идиопатических артритов ILAR (Durban, 1997) включает в себя следующие разновидности заболевания:

1) Артрит с системным началом встречается у 10 % - 20 % больных с ЮИА (Алексеева Е.И, Баранов А.А., 2004, 2007, 2013; Ramanan А. V., 2005; A. Corcione et al, 2009) и определяется как артрит со стойко сохраняющейся или предшествующей документированной лихорадкой не менее 2 недель и в

сочетании с двумя или более признаками: 1) транзиторная эритематозная сыпь, 2) генерализованное увеличение лимфоузлов, 3) гепато- или спленомегалия, 4) серозиты [4, 44, 63, 95, 124]. Заболевание имеет отличные с другими вариантами ЮИА демографические характеристики (Алексеева Е.И., 2007; Баранов A.A., 2004; Ling X., 2012), включая возникновение его на протяжении всего периода детсва, начиная с возраста 1 года, и даже ранее [2, 3, 4, 63], и отсутствие тендерных предпочтений - в отличие от 2-х—3-х кратного преобладания девочек при других вариантах, кроме энтезит-связанного артрита, имеется почти равная частота заболеваемости по полу [131]. Характерны высокие показатели лабораторной активности - лейкоцитоз и левый сдвиг формулы, высокий уровень СОЭ и тромбоцитов, С-реактивного белка.

Хотя системный вариант ЮИА составляет 10%- 20 % среди всех вариантов ЮИА, по данным A.V. Ramanan, 2005 [131], две трети смертей в исходе ЮИА связаны именно с системным вариантом из-за синдрома активации макрофагов с лихорадкой, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, тяжелой цитопенией, печеночной недостаточностью, синдромом гиперкоагуляции и неврологическими расстройствами [116, 140, 143, 150]. По утверждению С. Н. Hinze et al. (2010), до 30 % - 50 % пациентов с впервые выявленным системным ЮИА могут иметь субклинический синдром гемофагоцитоза, а у 50 % больных повышен уровень ферритина сыворотки> 500 нг / мл [93]. Кроме того, при системном варианте существует высокий риск развития амилоид-А-связанного амилоидоза. По данным Е. Musiej-Nowakowska (2009), именно амилоидозом обусловлена более высокая летальность больных с системным вариантом - 10 % - 14 % против 0,5 % - 2 % при других формах ЮИА [115]. Исходы системного варианта ЮИА в поздней стадии заболевания различны. Спустя несколько лет от начала болезни системные проявления уменьшаются и ведущим симптомом болезни становится артрит [5, 10, 75]. В продолжительном исследовании С.О. Салугиной (2011) [38] установлено: лихорадка, сыпь, полисерозиты обычно стихают через несколько месяцев либо

лет от начала заболевания. Около 30 % детей, чаще с олигоартритическим синдромом в дебюте, имеют моноцикличный курс и 10 % волнообразный тип с полным выздоровлением в течение 2-3 лет от начала заболевания. У остальных заболевание принимает упорный характер, с повторяющимися эпизодами системной активности, и чаще всего с прогрессирущим вовлечением в воспалительный процесс все большего количества суставов [63, 65, 140]. При таком течении болезни Стилла чаще происходит поражение позвоночника с анкилозами, тазобедренные суставы вовлечены почти у 50 % пациентов. По данным С. Ьота1ег, рано происходит деструктивное повреждение суставов у 45 % пациентов [143]. Такие особенности течения, по мнению А.У. Яатапап (2005), позволяют предполагать существование патогенетических отличий системного варианта ЮИА от других субтипов [129]. В исследовании Ь.М. БетЬег et а1. (2007), К. Тттопеп е! а11. (2008), 5-летняя выживаемость составила 87,5 %, 10-летняя выживаемость - 75 % [94, 79]. Остальные варианты ЮИА без системных проявлений привлекают внимание родителей и педиатров обычно позже. Тем не менее, они сопровождаются серьезной инвалидизацией, а ввиду не столь ярких признаков- острого воспаления в начале болезни, необходимая базисная терапия нередко запаздывает.

2) Олигоартрит встречается у 40 % - 50 % пациентов с ЮИА [4, 6, 95, 124]. По определению он поражает 1-4 сустава в первые 6 месяцев заболевания, и в свою очередь делится на 2 субкатегории, первая - это олигоартрит персистирующий. В соотношение полов отмечается преобладание девочек. Возраст к началу заболевания - ранний детский (1-Зг). Вовлекается не более 4 суставов на всем протяжении болезни (обычно лучезапястный, коленный и голеностопный) [44, 95]. Внесуставные проявления включают вялотекущий хронический (чаще симметричный) увеит с серьезными осложнениями (катаракта, глаукома, лентовидновая кератопатия) и риском слепоты (до 50 % случаев увеита). Увеит встречается у 15 % - 20 % пациентов с олигоартикулярным ЮИА против 5 % среди больных с полиартикулярным субтипом заболевания [125].

Олигоартрит распространяющийся означает вовлечение более 4 суставов через 6 месяцев от начала болезни. Среди больных соотношение полов равное или преобладают мальчики. Возраст к началу заболевания - обычно поздний детский (4-7 л). Чаще поражаются осевые суставы [4, 6]. Сообщается, что пациенты с олигоартикулярными вариантами ЮИА имеют лучшие исходы суставного синдрома в сравнении с системным. В продолжительном исследовании Lomater et al., эрозии возникают в 28 % против 45 % пациентов с системным вариантом ЮИА и 54 % пациентов с ювенильным полиартритом [143J. Однако исследования S. Guillaume et al. подтверждают агрессивный характер олигоартикулярного варианта ЮИА и более серьезный прогноз, чем считалось ранее. После 6 лет наблюдения 207 пациентов с олигоартикулярным субтипом у 50 % произошла трансформация в полиартрит, у 35 % появились эрозии суставных поверхностей, у 30 % развился увеит, и лишь у 23 % индуцировалась стойкая ремиссия [87]. По данным К. L. Shaw et al. (2004), функциональные нарушения со стороны суставов наблюдаются у 73 % подростков с олигоартритическим вариантом ЮИА при переводе во взрослый кабинет [141].

3) Полиартрит РФ-негативный, встречается у 10 % - 30 % пациентов [4, 6, 44, 95, 124]. По определению поражает 5 и более суставов в течение первых 6 месяцев болезни, и отрицателен по ревматоидному фактору.

4) При РФ-позитивном полиартрите поражается 5 и более суставов в течение первых 6 месяцев болезни, и наблюдается положительная реакция на ревматоидный фактор не менее чем в двух тестах, взятых с интервалом не более 3 месяцев. Серонегативный полиартрит протекает более доброкачественно, чем серопозитивный. Однако следует отметить, что позитивны по реакции на РФ только 10 % от всех пациентов с ЮИА и не более 20 % пациентов с полиартритическим вариантом ЮИА, в основном - это преимущественно девочки старшего возраста, с частым обнаружением антиядерных антител и вовлечением межфаланговых суставов кистей рук [4, 95]. У таких пациентов установлен более высокий риск развития тяжелого

эрозивного артрита (от 54 % - по данным С. Lomater, V. Gerloni, M.Gattinara, 2000 [143], до 100 % при РФ-положительном артрите - В. Flato, G. Lien, A.Smerdel, O. Forre, 2003 [128] с исходом в анкилоз, приводящий к инвалидности в 50 % - 54 % случаев - N. Adib, A. Silman, W. Thomson, 2005 [52]. Кроме того, по данным D. Lovell, A. Reiff, С.А. Wallace, 2008; Oen, M. Reed, P. Malleson, 2003, y 10 % возникает тяжелое эрозивное повреждение тазобедренных и височно-нижнечелюстных суставов [130, 139]. В исследованиях В. Flato, G. Lien, A.Smerdel, O. Forre, 2003; A. Ravelli, 2008; N. Adib, A. Silman, W. Thomson, 2005, полиартикулярный вариант, особенно у девочек, является критерием значительно худшего прогноза по инвалидизации, чем олигоартикулярный [52, 128, 132].

5) Артрит, связанный с энтезитами, включает серонегативные по РФ-фактору и антинуклеарным антителам энтезо- и артропатии (SEA - syndrome). Синонимом является название ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС). Может быть ассоциирован с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и HLA-B27 [25, 26, 59]. Наиболее типично начало артрита у мальчиков старше 8 лет. Чаще встречается одностороннее (асимметричное) поражение суставов нижних конечностей, сочетание с другими связочно-сухожильными симптомами (тарзит, ахиллобурсит, подпяточный бурсит, теносиновиты, дактилит, изолированное поражение суставов I пальцев стопы, сакроилеит). Из внесуставных проявлений встречается острый передний иридоциклит у 5 % - 10 % больных [24, 25, 26]. Для прогноза артритов с энтезитами типично быстрое развитие деструкции, преимущественно тазобедренных суставов, кальцификация сухожилий и прогрессирование заболевания с исходом в спондилоартрит. У большинства пациентов достоверные критерии анкилозирующего спондилоартрита (АС) можно видеть спустя 5-10 лет от дебюта заболевания. Длительный период наблюдения за детьми с НЕА-В27-ассоциированными состояниями показал, что у 66 % - 75 % из них развивается клинически и рентгенологически доказанный спондилит или сакроилеит. Среди детей с SEA-синдромом у 70 % - 90 %

симптомы, соответствующие достоверности диагноза АС, появляются через 5 -10 лет от начала болезни [24, 25, 26]. В исследовании G. Horneff, S. Fitter, I. Foeldvari, 2012, пациентам с ювенильным началом спондилоартропатии гораздо чаще производится замена тазобедренного сустава в сравнении со взрослыми, и среди них значительно больше инвалидов III-IV ФК [72]. В исследовании В. Flato et al., 2006, проведен анализ факторов неблагоприятного прогноза инвалидизации при энтезитном варианте ЮИА в сравнении с другими суставными формами. Выявлено, что среди пациентов с энтезитами ремиссия выявляется в 44 % случаев, прогрессировать сакроилеита - 35 %, спондилита - в 75 %. Предикторами негативного прогноза в отношении достижения ремиссии заболевания были болезнь Бехтерева (АС) в первой линии родства, наличие HLA-DRB1*08, артрит голеностопного сустава и вовлечение тазобедренного сустава в течение первых 6 месяцев, полиартрит в течение первых 6 месяцев, постоянное повышение СОЭ, а также женский пол. В этом исследовании пациенты с энтезитным артритом имели худшие результаты по сравнению с олигоартикулярным или полиартикулярным вариантами ЮИА. При этом оценка факторов неблагоприятного прогноза основана на клинических проявлениях заболевания без оценки ретгенологической деструкции суставов [105].

6) Псориатический артрит является шестым вариантом ЮИА. При нем воспаление дистальных межфланговых суставов сочетается с поражением крупных суставов. Артрит носит часто характер эрозивного. Диагноз можно заподозрить при наличии типичных признаков - дактилита, изменений ногтей (синдром «наперстка», онихолизис), семейного псориаза, подтвержденного дерматологом у лиц I степени родства [4, 12, 44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Матюнова, Алла Егоровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Е.И. Алгоритм диагностики и лечения ювенильного артрита / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова // Вопросы современной педиатрии. -2010. - Т.9 № 6. - С. 78-104.

2. Алексеева Е.И. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова // Лечащий врач. - 2011. - №8. - С. 84-89.

3. Алексеева Е.И. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе. Часть 2. Алгоритм биологической терапии юношеского артрита / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова // Лечащий врач. - 2011. - №9. - С.60-66.

4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Рук-во для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Под общ. Ред. А.А.Баранова. — М.: ВЕДИ, 2007; 368 с.

5. Алексеева, Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелого ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева, И.Е Шахбазян, Е.С. Жолобова //Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII конгрессе педиатров России. - 2003. - С. 52-57.

6. Баранов A.A. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути решения / A.A. Баранов, Е.И. Алексеева // Вопросы современной педиатрии. — 2004,—№ 1, —С. 7-11.

7. Биологическая терапия в педиатрической ревматологии / A.A. Баранов, Е.И. Алексеева, Е.Г. Чистякова [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2011. - №1. - С.5-16.

8. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита / Е.И.Алексеева, Алексеева A.M., С.И.Валиева [и др.] / Вопросы современной педиатрии. 2008. -№ 2. - С. 42-54.

9. Детская ревматология: рук. для врачей / Под ред. A.A. Баранова, JI.K. Баженовой. - М.: Медицина, 2002. - 336с.

10. Жолобова, Е.С. Системная форма ювенильного идиопатического артрита (диагностика и лечение)/ Е.С. Жолобова // Рус. мед. журн. - 2012. -№30. - С. 1514-1518.

11. Инфликсимаб в терапии рефрактерных вариантов ювенильного артрита / И.П.Никишина, Е.С. Федоров, Д.Л. Алексеев [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2010. - № 1. - С.142-149.

12. Каратеев, Д.Е. Современные принципы ведения больных ранним артритом / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина; // Рус. мед. журн. - 2008. - №24. - С. 1610-1615.

13. Каратеев, Д.Е. Современный взгляд на проблему быстропрогрессирующего ревматоидного артрита / Д.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2010. - №2. - С. 37-42.

14. Кузьмина, H.H. Современный взгляд на терминологические и классификационные аспекты ювенильных артритов / H.H. Кузьмина, С.О. Салугина, И.П. Никишина // Вопросы современной педиатрии. - 2006. -N 2. - С.54-61.

15. Кузьмина, H.H. Современные проблемы педиатрической ревматологии / H.H. Кузьмина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - N 2.-С.4-9.

16. Малиевский, В. А. Качество жизни детей с ювенильным идиопатическим артритом / В.А. Малиевский // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 2. - С. 5-11.

17. Место растворимых рецепторов ФНО-альфа в лечении ювенильного идиопатического артрита / Т.М. Бзарова, Е.И. Алексеева, А.Н.Фетисова [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2012. -№4.-С.29-37.

18. Насонов, Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы/ Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 8. -С.573-577.

19. Насонов, E.JI. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли-а при ревматоидном артрите. // Рус. мед. журн. - 2008. - №24. -С. 1602-1610.

20. Насонов, Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита - блокада ко-стимуляции Т-лимфоцитов/ Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 17, № 3. - С. 150-155.

21. Насонов, Е.Л.Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн.

- 2003. - Т. 11, № 23. - С.294-302.

22. Никишина, И.П. Метотрексат в терапии ювенильного артрита -новые возможности повышения эффективности лечения / И.П.Никишина, С.Р. Родионовская // Фарматека. - 2008. - № 6. - С. 46-51.

23. Никишина, И.П. Терапия рефрактерных вариантов ювенильного артрита / И.П.Никишина, С.Р. Родионовская // Consilium medicum. Педиатрия.

- 2006. - №2. - С.85-89.

24. Никишина, И.П. Диагностика ювенильных спондилоартритов: классификационный и нозологический подходы / И.П.Никишина // Consilium medicum. Педиатрия. - 2006. - №2. - С. 20-23.

25. Никишина, И.П. Особенности суставного синдрома при ювенильных спондилоартритах / И. П. Никишина // Consilium medicum. Педиатрия. - 2006. - № 2. - С. 24-28.

26. Никишина, И.П. Концепция ювенильных спондилоартритов — современное состояние проблемы / И. П. Никишина // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 2. - С.47-53.

27. Никишина, И.П. Этанерцепт в лечении ювенильного артрита: от опыта клинических исследований до клинической практики / И. П. Никишина // Рус. мед. журн. - 2010. - №27. - С. 1686-1692.

28. Опыт применения метотрексата у больной с ранним олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом / Т.В. Слепцова, Е.И Алексеева, Т.М. Бзарова [и др.] / Педиатрическая фармакология. - 2013. -№ 2.-С. 121-126.

29. Опыт применения ритукеимаба у больной с системным вариантом юношеского артрита / Е.И. Алексеева, Е.Л.Семикина, Т.М. Бзарова [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2008. - №3. - С. 79-85.

30 Опыт применения циклоспорина в сочетании с разными режимами введения метотрексата у больной с тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова, С.И. Валиева [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2009. - № 4. - С. 142-150.

31. Опыт пятнадцатилетнего применения циклоспорина в детской ревматологии / Е.И. Алексеева, К.Б. Исаева, И.Е. Шахбазян [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2008. - № 6. - С. 104-117.

32. Основы прикладной статистики (использование Excel и Statistica в медицинских исследованиях): учебное пособие. - 3-е изд., стереотипное, выпуск I / И.Ф. Спрейс, М.А. Алферова, И.М. Михалевич [и др.]. - Иркутск: ИГИУВ, 2006.-71 с.

33. Перспективы анти-ФНО-терапии в ревматологической практике / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова, С.И. Валиева [и др.] / Вопросы современной педиатрии.-2008.-№1,-С. 56-67.

34. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом / A.A. Баранов, Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова [и др.] / Вопросы современной педиатрии.-2013,-№ 1.-С. 37-56.

35. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тоцилизумаба у больных с тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом: 12 месяцев наблюдения / A.A. Баранов, Е.И. Алексеева, Р.В. Денисова [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2013. - N 2. - С. 26-34.

36. Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита / Е.И.Алексеева, Т.М. Бзарова, С.И.Валиева [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2008. - №2. - С. 22-29.

37. Салугина, С.О. Эволюция и исходы ЮА при длительном течении заболевания / С.О. Салугина, О.В. Семенова // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 15, №8.-С. 647-652.

38. Салугина, С.О. Нозологическая диагностика ювенильного артрита при длительном катамнестическом наблюдении / С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина // Педиатрия. - 2011. - № 5. - С 29-35.

39. Сигидин, Я А. Диффузные болезни соединительной ткани (Системные ревматические заболевания): рук. для врачей /Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. - М.: Медицина, 2004. - 639 с.

40. Фетисова, А.Н. Опыт применения этанерцепта при ювенильном анкилозирующем спондилоартрите / А.Н. Фетисова, Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова, Т.В. Слепцова // Вопросы современной педиатрии. -2013.-№2.-С. 131-138.

41. Чичасова, Н.В. Использование Плаквенила в лечении ревматоидного артрита/ Н.В. Чичасова // Рус.мед.журн.-2010.-№9.-С. 576-580.

42. Эффективность и безопасность длительного применения ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Акулова С.С. [и др.] Вопросы современной педиатрии.-2013.-N2.-С. 89-100.

43. Эффективность пульс-терапии метотрексатом и циклоспорином при тяжелом системном варианте ювенильного ревматоидного артрита / Е.И.Алексеева, С.И. Валиева, Д.В. Апаева [и др.] / Вопросы современной педиатрии. - 2008. - №1. - С. 29-35.

44. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология / Под ред. А.А.Баранова, Е.И.Алексеевой; Науч.центр здоровья детей РАМН, Первый Московский ун-т им. И.М.Сеченова. - М.: ПедиатрЪ, 2013. - 120 с.

45. A longitudinal analysis of physical functional disability over the course of juvenile idiopathic arthritis / S. Magni-Manzoni, A.Pistorio, E. Labo [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - V.67. - P. 1159-1164

46. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. The Paediatric Rheumatology International Trials Organisation and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. / N. Ruperto, D.J. Lovcll, R. Cuttica [et al.] // Arthritis

Rheum. - 2007. -V.56. - P. 3096-3106.

47. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. The Pediatric Rheumatology International Trials Organization / N. Ruperto, K.J. Murray, V. Gerloni [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - V.50. -P. 2191-2201.

48. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial / N.Ruperto, D.J.Lovell, P.Quartier [et al.]//Lancet. - 2008. - V.372. - P. 383-391.

49. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis / D.J. Lovell, N. Ruperto, S. Goodman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. -V. 359.-P. 810-820.

50. Adapted versions of the Sharp/van der Heijde score are reliable and valid for assessment of radiographic progression in juvenile idiopathic arthritis. The Paediatric Rheumatology International Trials Organisation and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. / A. Ravelli, M. Ioseliani, X. Norambuena [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - V.56. - P. 3087-3095.

51. Adib, N. Isolated inflammatory coxitis associated with protrusio acetabuli: a new form of juvenile idiopathic arthritis? / N. Adib, K.L. Owers, J.D. Witt // Rheumatology. - 2005. - V. 44. - P. 219-226.

52. Adib, N. Outcome following onset of juvenile idiopathic inflammatory arthritis: I. Frequency of different outcomes / N. Adib, A. Silman, W. Thomson // Rheumatology. - 2005. - V. 44(8). - P. 995-1001.

53. American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians, American College of Physicians-American Society of Internal Medicine. A consensus statement on health care transitions for young adults with special health care needs. Pediatrics. - 2002. - V. 110. - P. 1304-1306.

54. Association between duration of symptoms and severity of disease at first presentation to paediatric rheumatology: results from the Childhood Arthritis Prospective Study / N. Adib, K. Flyrich, J. Thornton [et all] // J. Rheumatol. - 2008. -

V.47 (7).-P. 991-995.

55. Autologous stem cell transplantation for refractory juvenile idiopathic arthritis: analysis of clinical effects, mortality, and transplant related morbidity / IM De Klee , DM Brinkman , A Ferster [et all] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - V. 63(10). -P. 1318-1326.

56. Barnabe, C. Comparison of radiographic scoring methods in a cohort of RA patients treated with anti-TNF therapy / C. Barnabe, G. Hazlewood, S. Barr, L.Martin//Rheumatology.-2012.-V. 51 (5). - P. 878-881. .

57. Bolt, LB. Risk factors and longterm outcome of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis in Switzerland / I.B. Bolt, E. Cannizzaro, R. Seger, R.K. Saurenmann // J. Rheumatol. - 2008. - V. 35(4). - P. 703-706.

58. Burden and cost of illness in patients with juvenile idiopathic arthritis / K. Minden, M. Niewerth, J.Listing [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. -2004.-V. 63.-P. 836-842.

59. Burgos-Vargas, R. Juvenile onset spondyloarthropathies: therapeutic aspects / R.Burgos-Vargas //Archives of Disease in Childhood.-2003.-V. 88.-P. 312-318.

60. Clinical assessment and core outcome variables are poor predictors of hip arthritis diagnosed by MRI in juvenile idiopathic arthritis / K. Nistala, J. Babar, K. Johnson [et al.] // Rheumatology. - 2007. - V.46 (4). - P. 699-702.

61. Clinical, laboratory, and ultrasound assessment of the knee in juvenile rheumatoid arthritis / S. Algergawy, T. Haliem, O. Al-Shaer [et al.] // Clin. Med. Insights Arthritis Musculoskelet. Disord. - 2011. - V. 4. - P. 21-27.

62. Comparison of safety, efficacy and pharmacokinetics for 3 and 6 mg/kg infliximab plus methotrexate therapy in JRA patients. The Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collavorative Study Group (PRCSG) / N. Ruperto, D.J. Lovell, R. Cuttica [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2005. - V. 23 (3): S-67.

63. Correlation analyses of clinical and molecular findings identify candidate biological pathways in systemic juvenile idiopathic arthritis / X.B. Ling, C. Macaubas, H. C. Alexander [et al.] // BMC Medicine. - 2012. - V. 10. - P. 125 -134.

64. Costing juvenile idiopathic arthritis: examining patient-based costs during the first year after diagnosis / J. Thornton, M. Lunt, D. M. Ashcroft // Rheumatology. - 2008. - V.47 (7). - P.985-990.

65. Developing a disease activity tool for systemic-onset juvenile idiopathic arthritis by international consensus using the Delphi approach / A.V. Ramanan, R. Schneider, M. Batthish [et al.] // Rheumatology. - 2005. - V. 44. - P. 1574-1578.

66. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. The Paediatric Rheumatology International Trials Organisation / A. Consolaro, N/ Ruperto, A. Bazso [et al.] // Arthritis Rheum. 2009. -V. 61. P. 658-666.

67. Development and validation of a new short and simple measure of physical function for juvenile idiopathic arthritis / G. Filocamo, F. Sztajnbok, A. Cespedes-Cruz [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - V.57. - P. 913-920.

68. Development and validation of a preliminary definition of minimal disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis / S. Magni-Manzoni, N. Ruperto, A. Pistorio [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - V. 59. - P. 1120-1127.

69. Development of a standardized method of assessment of radiographs and radiographic change in juvenile idiopathic arthritis: introduction of the Dijkstra composite score. The Dutch Juvenile Idiopathic Arthritis Study Group / M.A. Van Rossum, M. Boers, A.H. Zwinderman [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - V.52. -P. 2865-2872.

70. Disease activity and disability in children with juvenile idiopathic arthritis one year following presentation to paediatric rheumatology. Results from the Childhood Arthritis Prospective Study / K. L. Hyrich, S. D. Lai, H. E. Foster [et al.] // Rheumatology. -2010. - V.49 (1). -P. 116-122.

71. Disease Course, Outcome, and Predictors of Outcome in a Population-Based Juvenile Chronic Arthritis Cohort Followed for 17 Years / L. Bertilsson, B. Andersson-Gare, A. Fasth [et al.] // J. Rheumatol. - 2013. - V.40. - P. 715-724

72. Double-blind, placebo-controlled randomized trial with adalimumab for

treatment of juvenile onset ankylosing spondylitis (JoAS): significant short term improvement / G. Horneff, S. Fitter, I. Foeldvari // Arthritis Res. Ther. - 2012. -V. 24; 14 (5). - R230.

73. Duffy, C. M. Quality of Life Issues in Pediatric Immune-Mediated Inflammatory Disease / C. M. Duffy , G. A. Wells, A. S. Russell, B. Haraoui // The Journal of Rheumatology. 2011. - V. 88. - P. 20-25

74. Duration of etanercept treatment and reasons for discontinuation in a cohort of juvenileidiopathic arthritis patients / T. R. Southwood, H. E. Foster, K.L. Hyrich [et al.] // Rheumatology. - 2011. - V.50(l). - P. 189-195.

75. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study / L.R. Spiegel, R. Schneider, B.A. Lang [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000. - V. 43. - P. 2402-2409.

76. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study / L.R. Spiegel, R. Schneider, B.A.Lang [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000. - V. 43. - P. 2402-2409.

77. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial / S.Yokota, M. Imagawa, M. Mori [et al.] // Lancet. -2008. - V.371. - P. 998-1006.

78. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type / P. Quartier, P. Taupin, F. Bourdeaut [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - V. 48. - P. 1093-1101.

79. Eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis / LM Dember, PN Hawkins, BP Hazenberg [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - V.356.-P.2349-2360.

80. Etanercept treatment inpatients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / Y. Kimura, P. Pinho, G. Higgins [et al.] // J. Rheumatol. -2005.-V. 35. - P.935-942.

81. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and bio-logical disease-modifying antirheumatic drugs / J. Smolen, R.

Landewe, F. Breedveld [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. -V. 69. - P. 964-975.

82. Factors Associated With Treatment Response to Etanercept in Juvenile Idiopathic Arthritis / M.H. Otten, F.H. M. Prince, W. Armbrust [et al.] // JAMA.-2011.-V. 306 (21).-P. 2340-2347.

83. Functional status in severe juvenile idiopathic arthritis in the biologic treatment era: an assessment in a French paediatric rheumatology referral centre / S. Boiu, E. Marniga, B. Bader-Meunier [et al.] // Rheumatology. - 2012. - V. 51(7).-P. 1285-1292.

84. Gabay, C. The biological and clinical importance of the 'new generation'cytokines in rheumatic diseases AC. Gabay, I. B. Mclnnes // Arthritis Research & Therapy. - 2009. - V.l 1. - P. 230-243.

85. Geyer, M. Rationale of using different biological therapies in rheumatoid arthritis / M. Geyer, U. Müller-Ladner // Arthritis Research & Therapy. - 2010. -V.12. - P.214-223.

86. Goronzy, J, J. Developments in the scientific understanding of rheumatoid arthritis / J.J. Goronzy, C. M. Weyand // Arthritis Research & Therapy. -2009,-V. 11.-P. 249-262.

87. Guillaume, S. Long-term outcome and prognosis in oligoarticular-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Guillaume, A.M. Prieur // Arthritis Rheum. - 2000. - V. 43.-P. 1858-1865.

88. Haringman, J. Chemokines in joint disease: the key to inflammation? / J. Harmgman, J. Ludikhuize, P. Tak //Ann. Rheum Dis.-2004,-V. 63.-P. 1186-1194.

89. Hashkes, P.J. Medical Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis / P.J. Hashkes, R.M.Laxer // JAMA. - 2005. - V. 294. - P. 1671-1684.

90. Haslam K. E. The detection of subclinical synovitis by ultrasound in oligoarticular juvenile idiopathicarthritis: a pilot study / K. E. Haslam, L. J., McCann, S. Wyatt, R. J. Wakefield // Rheumatology. - 2010. -V.49(l).-P. 123-127.

91. Health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis coming from 3 different geographic areas. The PRINTO multinational quality of life

cohort study / R. Gutierrez-Suarez, A. Pistorio, A. C. Cruz [et al.] // Rheumatology. -2007.-V.46 (2).-P. 314-320.

92. Hip involvement in juvenile idiopathic arthritis / S Rostom, B Amine, R_ Bensabbah [et al.] // Clin, Rheumatol. - 2008. - V. 27(6). - P. 791-794.

93. Immature cell populations and an erythropoiesis gene-expression signature in systemic juvenile idiopathic arthritis: implications for pathogenesis /C. H. Hinze, N. Fall, S. Thornton [et al.] // Arthritis Research & Therapy. -2010. -V.12. - P.123-135.

94. Immonen, K. Longterm outcome of amyloidosis associated with juvenile idiopathic arthritis / K. Immonen, A. Savolainen, H. Kautiainen, M. Hakala // J. Rheumatol. - 2008. - V.35(5). - P. 907-912.

95. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R.E. Petty, T.R. Southwood, P. Manners [et al.] // J. Rheumatol. - 2004. - V. 31. - P. 390-392.

96. Intravenous immunoglobulin treatment of four patients with juvenile polyarticular arthritis associated with persistent parvovirus B19 infection and antiphospholipid antibodies / H.W. Lehmann, A. Plentz, P. Landenberg [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2004. - V. 6. - P. 61-66.

97. Is it time to move to active comparator trials in juvenile idiopathic arthritis?: A review of current study designs / N. Ruperto, E. H. Giannini, A. Pistorio [etal.]//Arthritis & Rheumatism.-2010,-V. 62 (11).-P. 3131-3139.

98. Kay, L.J. Musculoskeletal examination for children and adolescents: do standard textbooks contain enough information? / L.J. Kay, G. Baggott, D.A. Coady, H. E. Foster // Rheumatology. - 2003. - V. 42. - P. 1423-1425.

99. Klein, A. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis / A. Klein , G. Hornef // Expert Opm Pharmacother. - 2009. - V. 10 (18). - P. 3049-3060.

100. Landewe, R. Radiographic progression in rheumatoid arthritis / R. B. M. Landewe, D. van der Heijde // Clin.Exp.Rheumatol.-2005.-V. 23 (Suppl. 39).-S.63-S.68.

101. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis / E. Silverman, R. Mouy, L. Spiegel [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - V.352. - P. 1655-1666.

102. Lipinska, J. Anticitrullinated Protein Antibodies and Radiological Progression in Juvenile Idiopathic Arthritis / J. Lipinska , H. Brozik, J. Stanczuk, E. Smolewska // J.Rheumatol.. - 2012. - V.39 (5). - P. 1078-1087.

103. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register / F.H. Prince, M. Twilt, R. ten Cate [et al.] // Ann Rheum. Dis. - 2009. - V. 68(5). - P. 635-641.

104. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis / E. Silverman, L. Spiegel, D. Hawkins [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - V. 52. -P. 554-562.

105. Long-term outcome and prognostic factors in enthesitis-related arthritis: a case-control study / B. Flato, A..M. Hoffmann-Void, A. Reiff [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. - V.54. - P. 3573-3582.

106. Long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis following a placebo-controlled trial: Sustained benefits of early sulfasalazine treatment / M. van Rossum, R.M. van Soesbergen, M. Boers [et al] // Annals of the Rheumatic Diseases. -2007. - V. 66 (11).-P. 1518-1524.

107. Long—term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis / E.H. Giannini, N. Ilowite, N. D. Lovell [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - V. 60. - P. 2794-2804.

108. Lovell, D. Adalimumab in juvenile rheumatoid arthritis: the authors reply [letter]. The Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Paediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) / D. Lovell, N. Ruperto // N. Engl. J. Med. - 2008. - V. 359. - P. 2496-2497.

109. Lovell, D. Update on treatment of arthritis in children: new treatments, new goals / D. Lovell // Bull NYU Hosp Jt. Dis. - 2006. - V.64. - P. 72-76.

110. Magnetic resonance imaging identifies subclinical features predicting extension of arthritis in children with monoarthritis / J. Gardner-Medwin, O. Killeen, C. Ryder [et al.] // Rheumatol. - 2006. - V.33(l 1). - P. 2337-2343

111. Magnetic resonance imaging, ultrasonography, and conventional

radiography in the assessment of bone erosions in juvenile idiopathic arthritis / C. Malattia, M. B. Damasio, F. Magnaguagno [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. -V. 59. - P.1764-1772.

112. Methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis: when is the right time to stop? / D. Foell, M. Frosch, A. Schulze zur Wiesch [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - V. 63. - P. 206-208.

113. Methotrexate withdrawal at 6 vs 12 months in juvenile idiopathic arthritis in remission: a randomized clinical trial / D. Foell, N. Wulffraat, L.R. Wedderburn [et al.] // JAMA. - 2010. - V.303. - P. 1266-1273.

114. More 'cries from the joints': assessment of the musculoskeletal system is poorly documented in routine paediatric clerking / A. Myers, J.E. McDonagh, K. Gupta [et al.] // Rheumatology. - 2004. - V. 43(8). - P. 1045-1049.

115. Musiej-Nowakowska E. Secondary (AA) amyloidosis in systemic onset juvenile idiopathic arthritis - a long-term follow-up study / E. Musiej-Nowakowska, T. Wagner // Reumatologia. - 2009. - V. 47 (5). P. 268-272.

116. National study of cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, juvenile chronic arthritis, and other rheumatic conditions: a 20 year followup study / E. Thomas, DP. Symmonds, D.H. Brewster [et al.] // J. Rheumatol. - 2003. - V. 30. - P. 958-965.

117. Novel self-epitopes derived from aggrecan, fibrillin, and matrix metalloproteinase-3 drive distinct autoreactive T-cell responses in juvenile idiopathic arthritis and in health / S. Kamphuis, K. Hrafnkelsdottir, M.R. Klein [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2006. - V. 8. - P. 178 -187

118. Ory, P.A. Interpreting radiographic data in rheumatoid arthritis / P.A. Ory// Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - V. 62. - P. 597-604.

119. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study / H. E. Foster, N. Marshall, A. Myers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. -V. 48.-P. 767-775.

120. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and alpha-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis / N. Wegner, R Wait, A. Sroka[etal] //Arthritis Rheum - 2010.-V. 62.-P. 2662-2672.

121. Periodontal disease and the oral microbiota in new-onset rheumatoid arthritis / J.U. Scher, C. Ubeda, M. Equinda [ et al] //Arthritis Rheum.-2012,-V. 64(10).-P. 3083-3094.

122. Persistent reduction of spinal inflammation as assessed by magnetic resonance imaging in patients with ankylosing spondylitis after 2 yrs of treatment with the anti-tumour necrosis factor agent infliximab / J. Sieper, X. Baraliakos, J. Listing [et al.] // Rheumatology. - 2005. - V. 44. - P. 1525-1530.

123. Peterfy, C.G. MRI of the wrist in early rheumatoid arthritis / C.G. Peterfy //Annals of the Rheumatic Diseases. - 2004. - V. 63. - P. 473-477.

124. Phenotypic and functional characterization of switch memory B cells from patients with oligoarticular juvenile idiopathic arthritis / A. Corcione, F. Ferlito, M. Gattorno [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2009. - V. 11. - P. 150-171.

125. Prevalence, risk factors, and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis: a long-term followup study / R.K. Saurenmann , A.V. Levin , B.M. Feldman [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - V. 56(2). - P. 647-657.

126. Prieur, A.M. Prognostic factors in juvenile idiopathic arthritis / A.M. Prieur, G. Chedeville // Curr. Rheumatol. Rep. - 2001. - V. 3(5). - P. 371-378.

127. Prognostic factors for radiographic progression, radiographic damage, and disability in juvenile idiopathic arthritis / S. Magni-Manzoni, F. Rossi, A. Pistorio [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. -V. 48. - P. 3509-3517.

128. Prognostic factors in juvenile rheumatoid arthritis: a case-control study revealing early predictors and outcome after 14.9 years / B. Flato, G. Lien, A.Smerdel, O. Forre [et al.] // J. Rheumatol. - 2003. - V. 30. - P. 386-393.

129. Proxy-reported health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis: the Pediatric Rheumatology International Trials Organization multinational quality of life cohort study / S. Oliveira, A. Ravelli, A. Pistorio [et al.] //Arthritis Rheum. - 2007. - V. 57 (1). - P.35-43.

130. Radiologic outcome and its relationship to functional disability in juvenile rheumatoid arthritis / K. Oen, M. Reed, P. Malleson [et al.] // J. Rheumatol. - 2003. -V. 30.-P. 832-840.

131. Ramanan, A.V. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis belong under juvenile idiopathic arthritis? / A.V. Ramanan, A. A. Grom // Rheumatology. -2005.-V. 44.-P. 1350-1353.

132. Ramanan, A.V. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis / A.V. Ramanan, P. Whitworth, E.M. Baildam // Archives of Disease in Childhood. -2003.-V. 88.-P. 197-200.

133. Ravelli, A. The time has come to include assessment of radiographic progression in juvenile idiopathic arthritis clinical trials / A. Ravelli // J. Rheumatol. -2008.-V.35.-P. 553-557.

134. Ravelli, A. Early predictors of outcome in JIA / A. Ravelli, A. Martini // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. - V. 21 №31. - P. 89-93.

135. Relative responsiveness of condition specific and generic health status measures in juvenile idiopathic arthritis / C.Moretti, S. Viola, A. Pistorio [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - V. 64. - P. 257-261.

136. Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean follow-up of 10 years / F. Fantini, V. Gerloni, M. Gattinara [et al.] // J. Rheumatol. - 2003. - V. 30. - P. 579-584.

137. Rudwaleit, M. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? / M. Rudwaleit, M.A. Khan, J. Sieper // Arthritis. Rheum. - 2005. - V. 52. - P. 1000-1008.

138. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry / G. Horneff, F. De Bock, H. Girschick [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. - V. 68. - P. 519- 25.

139. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis / D. Lovell, A. Reiff, C.A. Wallace [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - V. 58. - P. 1496-1504.

140. Schneider, R. Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. In: Isenberg DA, Maddison PJ, Woo P, Glass D, Breedveld FC, eds / R. Schneider, R.M. Laxer // Oxford Textbook of Rheumatology. OxforcL Oxfond University Press. - 2004.-P. 798-809.

141. Shaw, K. L. Transitional care for adolescents with juvenile idiopathic arthritis: a Delphi study / K. L. Shaw, T. R. Southwood, J. E. McDonagh // Rheumatology. - 2004. - V. 43 № 8. - P. 1000-1006.

142. Shaw, K.L. Growing up and moving on in rheumatology: a multicentre cohort of adolescents with juvenile idiopathic arthritis / K. L. Shaw, T. R. Southwood, J. E. McDonagh // Rheumatology. - 2005. - V. 44. - P. 806-812.

143. Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years / C. Lomater, V. Gerloni, M.Gattinara [et al.] // J. Rheumatol. - 2000. - V. 27. - P. 491^96.

144. The magnitude of early response to methotrexate therapy predicts long-term outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis / M. Bartoli, M. Taro, S. Magni-Manzoni [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - V.67. - P. 370-374.

145. Tse, S.M. Anti-tumor necrosis factor alpha blockade in the treatment of juvenile spondyloarthropathy / S.M. Tse, R. Burgos-Vargas, R.M. Laxer // Arthritis Rheum. - 2005. - V. 52. P. 2103-2108.

146. Use of the Sharp and Larsen scoring methods in the assessment of radiographic progression in juvenile idiopathic arthritis / F. Rossi, F. Di Dia, O.Galipo [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. - V.55. - P. 717-723.

147. Wallace, C.A. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis / CA Wallace, EH Giannini, B Huang et al // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2011. - V. 63 (7). - P.929-936.

148. Wallace, C.A. Current management of juvenile idiopathic arthritis / C.A. Wallace // Clin. Rheumatol. -2006. - V. 20. - P. 279-300.

149. Wilkinson N. Biologic therapies for juvenile arthritis/ N. Wilkinson // Arch. Dis. Child. - 2003. - V. 88. - P. 186-191.

150. Woo, P. Systemic juvenile idiopathic arthritis: Diagnosis, management, and outcome / P. Woo // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2006. - V. 2. - P. 28-34.