Прогнозирование исходов тромбоэмболии легочной артерии невысокого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Муллова Ирина Сергеевна

• Муллова Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Муллова Ирина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диагностика и классификация ТЭЛА

1.1.1. Факторы риска ТЭЛА

1.1.2. Классификация ТЭЛА

1.1.3. Диагностика ТЭЛА

1.1.4. Оценка клинической вероятности ТЭЛА

1.2. ЭКГ-признаки ТЭЛА

1.3. Визуализирующие и лабораторные методы диагностики

1.4. Стратификация риска ТЭЛА

1.4.1. Шкалы оценки риска ранней смерти, связанной с ТЭЛА

1.4.2. Госпитальная стратификация риска и ее влияние на дальнейшую тактику ведения

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика пациентов

2.2.1. Клиническая характеристика всех пациентов, включенных в исследование

2.2.2. Клиническая характеристика пациентов с ТЭЛА невысокого риска

2.3. Методы исследования

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Различия в клинической картине и ведении пациентов с подтвержденной и неподтвержденной ТЭЛА

3.2. Сравнение шкал GRACE и PESI в оценке риска госпитальных исходов

3.2.1. Индекс PESI в оценке риска госпитальных исходов

3.2.2. Шкала GRACE в оценке риска госпитальных исходов

3.2.3. Сравнение индекса PESI и шкалы GRACE в оценке риска госпитальных исходов

3.3. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА

3.3.1. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с подтвержденной ТЭЛА

3.3.2. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА невысокого риска

3.4. Предикторы неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска

3.5. Разработка логистической регрессионной модели оценки риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска

3.6. Клинические примеры

3.7. Апробация прогностической модели в группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование исходов тромбоэмболии легочной артерии невысокого риска»

Актуальность проблемы

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие в себя тромбоз глубоких вен (ТГВ) и его наиболее опасное осложнение -тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), представляют собой серьезную угрозу для жизни людей во всем мире. Ежегодная частота ВТЭО составляет от 75 до 269 случаев на 100 000 человек [39]. Данные о распространенности ТЭЛА среди мужчин и женщин противоречивы [38, 80, 84].

В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ТЭЛА занимает третье место после инфаркта миокарда и ишемического инсульта [137]. Несмотря на успехи в диагностике, достигнутые на протяжении последних двух десятилетий, случаи несвоевременного выявления ТЭЛА не являются редкостью и могут сопровождаться осложнениями и летальным исходом. Смертность при ТЭЛА составляет 5-8%, однако среди пациентов с тяжелой гипотензией или кардиогенным шоком может превышать 30% [16]. От 10 до 30% пациентов с ТЭЛА умирают в течение месяца после первого инцидента [19, 49, 51, 77]. При жизни диагноз ТЭЛА устанавливается менее чем в 70% наблюдений [77].

Источником ТЭЛА в 70-90 % случаев является тромбоз в системе нижней полой вены и, в первую очередь, в области ее подвздошно-бедренного сегмента. Значительно реже источником эмболии служат тромбы, локализующиеся в системе верхней полой вены и правых камерах сердца [19, 28, 29].

Еще в 1858г. Рудольф Вирхов описал основные патогенетические условия, способствующие ТГВ: гиперкоагуляция крови, замедление кровотока (стаз) и повреждение сосудистой стенки [31].

Повреждение венозной стенки и нарушение целостности эндотелиального слоя выступают важным механизмом, инициирующим тромбоз. Начинается усиленная продукция веществ, которые стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов: тромбоксана А2, фактора Виллебранда, ангиотензин-превращающего фермента, и ингибиторов фибринолиза [15]. Каскад цитокинов активирует лейкоциты и способствует их адгезии к эндотелию. Выделяемые

активированными лейкоцитами мощные оксиданты вызывают гибель эндотелиальных клеток с последующим обнажением субэндотелиального слоя.

Одной из важных причин замедления тока крови служит иммобилизация, приводящая к нарушению функции мышечно-венозной помпы нижних конечностей. У терапевтических больных, вынужденных соблюдать постельный режим, недостаточность кровообращения, кроме замедления тока крови, приводит к повышению венозного давления, вазодилатации, увеличению вязкости крови. Полицитемия, эритроцитоз, дегидратация, диспротеинемия, значительное увеличение содержания фибриногена, повышая вязкость крови, замедляют кровоток, что в свою очередь способствует тромбообразованию. Таким образом, основными причинам образования тромба являются избыточное количество активных факторов свертывания крови и/или недостаточность противосвертывающей системы [5, 18].

Патогенез ТЭЛА включает 2 механизма:

1) механическую обструкцию легочного сосудистого русла и

2) гуморальные нарушения [18].

При окклюзии более 30-50% легочного сосудистого русла проявляются гемодинамические осложнения острой ТЭЛА. В результате окклюзии ветвей легочной артерии появляется неперфузируемый, но вентилируемый участок легочной ткани ("мертвое пространство"), происходит спадение респираторных отделов легкого и в зоне поражения развивается бронхиальная обструкция. Одновременно снижается выработка альвеолярного сурфактанта, что также способствует развитию ателектаза легочной ткани. Возникает артериальная гипоксемия. Всё это приводит к повышению сосудистого сопротивления, развитию гипертензии в малом круге кровообращения и острой правожелудочковой недостаточности. В 10 - 30% случаев течение ТЭЛА осложняется развитием инфаркта легкого, этому также способствует снижение кровотока в бронхиальных артериях и/или нарушение бронхиальной проходимости [30, 35].

Диагностический поиск у значительного числа больных ограничен молниеносным развитием заболевания, крайне тяжелым состоянием и кратковременностью пребывания в стационаре. Многие больные умирают в первые часы от начала заболевания, не получая своевременного лечения. При этом летальность среди нелеченных пациентов достигает 40%, тогда как при проведении своевременной терапии она не превышает 10% [32]. Следовательно, прогнозирование исходов ТЭЛА является чрезвычайно важной проблемой как для диагностики и определения тактики ведения пациента, так и для возможности его ранней выписки и амбулаторного лечения. Это позволит значительно снизить экономические затраты здравоохранения.

Степень разработанности темы исследования

По теме прогнозирования течения ТЭЛА имеется множество публикаций [1, 40, 41, 44-47, 52, 53, 57, 61, 68, 71, 81, 85-86, 93, 99, 100, 102, 104, 106-109, 115117, 122, 125-127, 131, 132]. Однако нередко в исследованиях приводятся противоречивые результаты, что настоятельно указывает на необходимость дальнейшего научного поиска. Ни одна из имеющихся шкал не обладает высокой прогностической ценностью. Для более точной стратификации риска у пациентов необходимо оценивать множество дополнительных параметров. Особенное внимание следует уделять группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска, так как именно у этих пациентов ТЭЛА реже всего диагностируется [115]. Сказанное выше подтверждает необходимость создания новой модели оценки риска неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА невысокого риска, что в последующем позволит лечить таких пациентов амбулаторно.

Цель исследования

Разработать прогностическую модель оценки риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии невысокого риска.

Задачи исследования

1. Сравнить возможности индекса PESI и шкалы GRACE для оценки госпитального прогноза у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.

2. Определить взаимосвязь электрокардиографических признаков и госпитального прогноза у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, в том числе невысокого риска.

3. Оценить вклад анамнестических, клинических, лабораторно-инструментальных параметров в определение госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии невысокого риска.

4. Разработать прогностическую модель оценки неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии невысокого риска и верифицировать её в условиях проспективного исследования.

Научная новизна

Впервые изучены возможности использования шкалы GRACE для прогнозирования неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА. Показано, что шкала GRACE может использоваться для отбора пациентов с низким риском летального исхода в стационаре. Проведен сравнительный анализ оценки госпитального исхода с помощью индекса PESI и шкалы GRACE у пациентов с ТЭЛА.

Выявлены наиболее значимые ЭКГ-признаки для определения госпитального прогноза у пациентов с ТЭЛА невысокого риска. Доказан высокий риск развития неблагоприятного госпитального исхода ТЭЛА при наличии следующих параметров: возраст>60 лет, перелом бедра или протезирование суставов в течение предыдущих 3 месяцев, хронические обструктивные заболевания легких, перенесенная ТЭЛА в анамнезе, тахикардия (>110 в мин), тахипноэ (>30 в мин), цианоз кожных покровов, признаки дисфункции правого желудочка по данным эхокардиографии.

По результатам исследования разработана и верифицирована прогностическая модель оценки риска наступления неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого и промежуточного риска (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019661462 от 02.09.2019г.).

Теоретическая и практическая значимость

Разработанная программа позволяет проводить своевременную стратификацию риска и выявлять пациентов с высоким риском неблагоприятного прогноза среди пациентов с ТЭЛА невысокого риска, что обеспечивает персонифицированный подход к ведению пациентов.

Метод может быть рекомендован для использования в клинической практике врачей терапевтов, врачей общей практики, пульмонологов и кардиологов стационарного и амбулаторного звеньев здравоохранения для проведения своевременной риск-стратификации неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА с целью улучшения качества оказания медицинской помощи. Данные результатов работы и практические рекомендации могут быть использованы в обучающем процессе студентов, ординаторов медицинских ВУЗов.

Методология и методы диссертационного исследования

Публикации отечественных и зарубежных исследователей, посвященные диагностике, клиническому течению, ведению пациентов и прогнозированию неблагоприятных исходов при ТЭЛА, являются теоретической основой настоящей работы. Изучение и обобщение данных литературы, оценка степени разработанности и актуальности темы позволили сформулировать цель и задачи исследования, в соответствии с которыми был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объект и комплекс современных методов исследования. Принципы доказательной медицины стали руководящими при планировании дизайна и составили его методологическую основу.

В ходе выполнения работы и анализе данных применялись общенаучные методы (метод анализа и синтеза, дедукции, наблюдения, сравнения, формализации) и специальные методы (физикальные, инструментальные, лабораторные и статистические методы исследования). Математическая обработка результатов проводилась с использованием современных компьютерных технологий.

Положения, выносимые на защиту

1. Шкала GRACE обладает умеренной предсказательной ценностью в определении неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА с чувствительностью 96% и специфичностью 63% (AUC = 0,811, ДИ 95% 0,738-0,884). Риск неблагоприятных исходов значительно увеличивается у пациентов, имеющих > 118 баллов по шкале GRACE.

2. Электрокардиография, как метод первого этапа диагностики ТЭЛА, имеет важное значение для прогнозирования неблагоприятных исходов. Появление паттерна SIQIII ассоциируется с повышением риска смерти в 2,26 раз (ДИ 1,046-4,868, р=0,038), НБПНПГ - в 2,84 раз (ДИ 1,272-6,327, р=0,011). В связи с умеренной чувствительностью 55% и специфичностью 33% электрокардиографических признаков (AUC=0,611) для определения более точного прогноза необходимо использовать данные дополнительных диагностических методов.

3. Независимыми предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии невысокого риска являются возраст>60 лет, перелом бедра или протезирование суставов в течение предыдущих 3 месяцев, хронические обструктивные заболевания легких, перенесенная тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, тахикардия (>110 в мин), тахипноэ (>30 в мин), цианоз кожных покровов носогубного треугольника и верхней половины туловища, признаки дисфункции правого желудочка по данным эхокардиографии. Предложенная прогностическая модель позволяет с чувствительностью 90,7% и специфичностью 90% оценивать

риск развития неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии невысокого риска, что подтверждено проспективно.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных научных результатов и выводов определяется использованием большого объема клинического материала, современных и информативных методов исследования и статистической обработки данных с применением доказательной медицины.

Комиссия по проверке первичной документации (председатель - д.м.н., профессор В.Ф. Пятин, члены комиссии - к.м.н, доцент А.В. Германов, д.м.н., профессор В.И. Купаев, д.м.н., доцент О.В. Фатенков) пришла к выводу, что все материалы диссертационной работы достоверны и получены лично автором, который принимал непосредственное участие во всех этапах выполненного исследования. Текст диссертации написан лично автором.

Апробация результатов диссертации

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международном конгрессе Acute Cardiovascular Care Association (Малага, 2019), Международном конгрессе по электрокардиологии (Лион, 2015; Белград, 2019), XIV международной конференции "Студенческая медицинская наука XXI века", посвященной "80 лет образования ВГМУ" (Белоруссия, 2014), Всероссийской студенческой научной конференции «Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты» (Самара, 2013, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Аспирантские чтения» (Самара, 2014, 2016, 2017, 2018), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015, 2016, 2017, 2018), Всероссийской конференции «Кардиология в XXI веке: традиции и инновации» и Международном форуме молодых кардиологов РКО (Рязань, 2016; Красноярск, 2017), Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2016; Санкт-Петербург, 2017, Москва, 2018, Екатеринбург,2019).

Апробация работы состоялась 18.09.2019г. на совместном заседании профессорско-преподавательского состава кафедр кардиологии и сердечнососудистой хирургии Института профессионального образования, терапии Института профессионального образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования

На основании полученных результатов диссертационной работы разработана и внедрена в лечебную работу ГБУЗ "Самарского областного клинического кардиологического диспансера имени В.П. Полякова" методика прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии невысокого риска.

Личный вклад автора

Совместно с научным руководителем сформулирована тема диссертации и разработан дизайн исследования, поставлены основные задачи будущей научной работы. Автором сформированы группы пациентов, проведен анализ историй болезни пациентов, выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, проведена проспективная часть исследования. Результаты исследования легли в основу разработанной автором прогностической модели, согласно которой в соавторстве была подготовлена программа для ЭВМ. Автором подготовлены статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России и входящих в международную базу цитирования Scopus. Вклад автора является определяющим и заключается в его непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации, обсуждения результатов в научных публикациях и докладах до внедрения в практику. Главы диссертационной работы написаны автором лично.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских

работ университета

Диссертационная работа соответствует инициативному плану НИР ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, комплексной теме кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ИПО ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. Номер государственного учета НИОКТР: АААА-А18-1181023900058-0. Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.05 - Кардиология.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 5 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, в том числе 4 - в журналах, входящих в международную базу цитирования Scopus. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019661462 «Программа прогнозирования неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого и промежуточного риска» от 02.09.2019 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 91 странице и 19 страницах списка сокращений и условных обозначений и списка использованной литературы. Общий объем рукописи 110 страниц. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 29 таблицами, 2 клиническими примерами. В списке литературы содержится 32 отечественных и 108 иностранных источников. Всего - 140 источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диагностика и классификация ТЭЛА 1.1.1. Факторы риска ТЭЛА

ВТЭО возникают вследствие воздействия определенных факторов риска на пациента. Выделяют наиболее значимые (отношение шансов (ОШ) >10), значимые (ОШ 2-9) и менее значимые факторы (ОШ<2) (таблица 1).

Таблица 1. Факторы риска ТЭЛА [33]

Предрасполагающие к ВТЭ факторы

Значимые факторы риска (ОШ 2-9) Наиболее значимые факторы риска (ОШ>10)

Артроскопия коленного сустава Перелом нижней конечности

Аутоиммунные заболевания Госпитализация по поводу ХСН или ФП/ТП за последние 3 месяца

Переливание крови Протезирование бедренного или коленного сустава

Центральный венозный катетер Тяжелая травма

Химиотерапия Инфаркт миокарда в последние 3 месяца

Застойная сердечная недостаточность или хроническая дыхательная недостаточность ВТЭО в анамнезе

Стимуляторы эритропоэза Травма спинного мозга

Заместительная гормональная терапия (в зависимости от состава) Менее значимые факторы (ОШ<2)

Экстракорпоральное оплодотворение Постельный режим >3 дней

Инфекция (особенно пневмония, инфекция мочевых путей и ВИЧ) Сахарный диабет

Воспалительные заболевания кишечника Артериальная гипертензия

Онкологические заболевания (риск выше при метастазировании) Длительное пребывание в положении сидя (например, в машине или самолете)

Пероральные контрацептивы Пожилой возраст

Инсульт с параличом Лапароскопическая операция (например, холецистэктомия)

Послеродовой период Ожирение

Тромбоз поверхностных вен Беременность

Тромбофилия Варикозные вены

Сокращения: ОШ- отношение шансов, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ФП/ТП -фибрилляция или трепетание предсердий, ВТЭО -венозные тромбоэмболические осложнения, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

В Европейских рекомендациях 2014г. [33] ТЭЛА считалась «спровоцированной» при наличии обратимого фактора риска (например, хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, беременность, использование оральных контрацептивов или заместительная гормональная терапия), который присутствует у пациента за 6 недель — 3 месяца до установления диагноза, и «неспровоцированной» - при его отсутствии [31]. Однако, в обновленных Европейских рекомендациях по ведению пациентов с ТЭЛА 2019г. [35] было принято не использовать терминологию «спровоцированная» или «неспровоцированная» ТЭЛА, так как это может вводить в заблуждение в вопросе о продолжительности терапии антикоагулянтами.

Тромбозы часто могут быть ассоциированы с наличием наследственной тромбофилией [10, 15, 25, 94, 115]. По данным литературы, наиболее достоверная корреляция повышенного риска ВТЭО связана с мутацией 01691ДБ5, протромбина, состояния дефицита естественных антикоагулянтов: протеинов С и S, антитромбина; антифосфолипидного синдрома [10, 15, 76, 78].

1.1.2. Классификация ТЭЛА

Ранее в основе классификации ТЭЛА лежал анатомический аспект, отражающий объем поражения сосудистого русла, и ТЭЛА подразделялась на массивную, субмассивную и ТЭЛА мелких ветвей [78]. В 2011 году в рекомендациях американского колледжа кардиологов ТЭЛА была классифицирована на массивную, субмассивную и ТЭЛА низкого риска [96]. В настоящее время клиническая классификация острой ТЭЛА основана на определении риска ранней смерти, связанной с ТЭЛА. Под ранней смертью понимается внутрибольничная смерть, либо смерть в течение 30-ти дней после эпизода ТЭЛА. Данная стратификация риска основана на оценке клинического статуса пациента. ТЭЛА высокого риска диагностируется при развитии шока или

длительной гипотонии (снижение систолического артериального давления (САД) <90 мм рт.ст. в течение 15 мин или снижение АД>40 мм рт.ст. от исходного уровня), ТЭЛА невысокого риска — при отсутствии указанных признаков (рисунок 1). Вместе с тем, в исследованиях Куракиной Е.А. была подтверждена зависимость риска летального исхода при ТЭЛА от параметров гемодинамики. Доказано, что снижение уровня САД менее 110 мм рт.ст. сопряжено с максимальным риском летального исхода [12].

От правильной стратификации риска зависит тактика ведения пациента. ТЭЛА высокого риска - это неотложное состояние с угрозой жизни, требующее первичной фармакологической (или, альтернативно, хирургической и интервенционной) реперфузионной терапии [1, 21, 23].

Рисунок 1. Начальная стратификация риска при острой ТЭЛА [48]

* риск смерти в стационаре или в последующие 30 дней

Сокращения: САД - систолическое артериальное давление, АД - артериальное давление

1.1.3. Диагностика ТЭЛА

Актуальность проблемы ТЭЛА обусловлена не только тяжестью течения, распространенностью заболевания и высокой летальностью, но и трудностями своевременной диагностики данного заболевания из-за полиморфизма

клинических проявлений. Именно неспецифичность клинической картины, по мнению многих авторов, определяет высокий уровень как гипо-, так и гипердиагностики данного заболевания [2, 10, 31].

Только ТЭЛА высокого риска характеризуется наличием ярких клинических симптомов: шока, гипотензии, синкопальных состояний, а порой и клинической смерти. Дополнительные методы диагностики, такие как электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), рентгенография органов грудной клетки, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), биомаркеры также помогают выявить ТЭЛА высокого риска [22]. Трудности диагностики возникают в группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска, у которых нет патогномоничных симптомов и МСКТ обладает низкой диагностической ценностью, так как воспроизводимость изображения составляет 60% и, в ряде случаев, требует второго мнения для верификации диагноза [11]. При этом шансы на благоприятный исход у данных пациентов есть только при условии ранней диагностики и адекватной тактики лечения.

1.1.4. Оценка клинической вероятности ТЭЛА

Выявление предикторов развития неблагоприятного исхода ТЭЛА является чрезвычайно важным для определения индивидуальной тактики ведения пациента [14, 26, 79, 111]. Согласно современным рекомендациям, при подозрении на ТЭЛА первым шагом врача должна быть оценка клинических проявлений с последующей стратификацией пациентов в одну из трёх групп по клинической вероятности наличия у них ТЭЛА (высокая, умеренная и низкая) [33]. С этой целью применяются специально разработанные шкалы - канадская Wells и европейская Revised Geneva (приложение).

Чаще всего применяется канадский алгоритм, разработанный Wells и соавт. [62]. Данный алгоритм существует как для трех уровней вероятности (низкая, промежуточная или высокая клиническая вероятность), так и двух уровней (ТЭЛА вероятна или маловероятна). Этот метод основывается на простых

параметрах. В Европе применяется также шкала Revised Geneva [101]. Это стандартизированный метод, который основывается только на клинических показателях. Однако результаты данных шкал несколько различаются между собой за счет относительного значения одного субъективного показателя ("альтернативный диагноз менее вероятен, чем диагноз ТЭЛА"). Независимо от выбора алгоритма, частота подтверждения диагноза ТЭЛА составляет около 10% при низкой вероятности диагноза, 30% - при средней и 65% - при высокой [133], что свидетельствует о низкой прогностической значимости данной шкалы в первую очередь у пациентов невысокого риска.

1.2. ЭКГ-признаки ТЭЛА

ЭКГ - метод исследования, выполняемый при первом контакте с пациентом [4, 8, 139]. Он позволяет получать быстро интерпретируемые результаты, является неинвазивным, имеет минимальную стоимость и максимальную доступность. Известно, что отдельно взятые изменения на ЭКГ обладают низкой специфичностью в отношении ТЭЛА. Однако комбинация нескольких ЭКГ-изменений может иметь прогностическую ценность в отношении внутрибольничных осложнений и смертности [40, 57, 66, 71-73, 86, 97, 106, 109, 115, 118, 123, 127, 128, 134]. Tayama E и соавт. сообщают, что у 71,4% пациентов с острой массивной и субмассивной ТЭЛА было выявлено более двух отклонений на ЭКГ, а наличие как минимум одного ЭКГ-признака, связанного с ТЭЛА, в 2,56 раз было ассоциировано с риском 30-дневной смертности [128]. Показано, что различные ЭКГ-признаки являются предикторами гемодинамической нестабильности, дисфункции правого желудочка (ПЖ), повышенного среднего давления в легочной артерии (СДЛА), внутрибольничных осложнений, кардиогенного шока [106].

Следует отметить, что в рекомендациях ESC 2014г. среди клинических методов обследования, имеющих важное значение для определения прогноза,

мало упоминаний о значении ЭКГ, и среди перечня рекомендованных методов диагностики, призванных определять прогноз при ТЭЛА, данный метод отсутствует [33]. На наш взгляд, значимость ЭКГ-признаков в диагностике ТЭЛА недооценена. В то время как ЭКГ - это, в первую очередь, неинвазивный, быстро интерпретируемый метод диагностики.

В 2001 году Daniel K и соавт. была разработана ЭКГ-шкала, которая позволяла дифференцировать пациентов с массивной и немассивной ТЭЛА или без ТЭЛА [57]. Каждый пункт этой шкалы соответствовал отклонениям на ЭКГ и в зависимости от значимости признака имел определенное количество баллов. Авторы доказали, что разработанная шкала имеет статистически значимую положительную взаимосвязь с уровнем СДЛА (г = 0,387, р < 0,001). При наличии 10 баллов ЭКГ-шкала имела чувствительность 23,5% и специфичность 97,7% для распознавания тяжелой легочной гипертензии (СДЛА >50 мм рт.ст.). Независимая верификация этой шкалы показала, что высокий балл по ЭКГ-шкале имели пациенты с внутрибольничными осложнениями и дисфункцией ПЖ [86]. Kline J и соавт. добавили к ЭКГ-шкале результаты пульсоксиметрии и уровень тропонина в сыворотке крови и установили, что комплекс данных имеет прогностическое значение для прогнозирования неблагоприятных исходов ТЭЛА у пациентов с нормальным уровнем артериального давления (АД) [115].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муллова Ирина Сергеевна, 2019 год

/ / /

7 г / /

1/

0,0 0,2 0,4 0,6 0,3 1,0

1 - Специфичность

AUC = 0,879

95% ДИ: 0,832-0,926

p=0,024

Чувствительность: 1,0 Специфичность: 0,53

Рисунок 8. ROC-анализ. AUC-кривая неблагоприятных исходов в группах риска

по данным индекса PESI

Сравнительный анализ стратификации пациентов по индексу PESI и шкале GRACE представлен на рисунке 9. Для наглядности мы объединили пациентов очень низкого и низкого рисков по PESI в одну группу, а также высокого и очень высокого рисков - во вторую. Из 174 человек группы низкого риска по индексу PESI 84 человека оказались в группе низкого риска по шкале GRACE, а 90 человек соответствовали группе высокого риска по шкале GRACE. Из 94 человек умеренного риска, согласно рассчитанному индексу PESI, - 21 человек были отнесены к низкому риску по GRACE, а 73 - к высокому. Наибольшее совпадение - для 107 из 115 пациентов - было отмечено в группе пациентов высокого риска. Только 8 пациентов из группы высокого риска по индексу PESI были отнесены к группе низкого риска по шкале GRACE.

Индекс PESI Шкала GRACE

Рисунок 9. Сравнительный анализ стратификации риска по индексу PESI и

шкале GRACE

Мы проанализировали возможности стратификации риска смерти у пациентов с ТЭЛА, объединив два инструмента: индекс PESI и шкалу GRACE. Умершие пациенты наблюдались в группе умеренного риска по индексу PESI и высокого - по шкале GRACE (1,46%), а также в группах высокого риска согласно обоим инструментам (26,75%) (таблица 21).

Таблица 21. Возможность стратификации риска смерти с помощью двух

инструментов (PESI и GRACE)

^\риск PESI риск GRACE низкий (умершие) умеренный (умершие) высокий (умершие)

низкий 84 (0) 21 (0) 8 (0)

% умерших 0 0 0

высокий 90 (0) 73 (2) 107 (25)

% умерших 0 1,46% 26,75%

Множественный регрессионный анализ показал наличие умеренной корреляционной связи между обоими инструментами стратификации риска (г=0,668). При этом корреляционное взаимодействие между шкалами и госпитальной летальностью было более выражено у индекса PESI (г=0,354), чем у шкалы GRACE (г=0,281), однако, в обоих случаях корреляционная связь оказалась достаточно слабой (рисунок 10).

Вышесказанное еще раз подтверждает недостаточную достоверность существующих шкал для оценки риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА.

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280

PESI

Рисунок 10. Корреляционный анализ индекса PESI и шкалы GRACE

Таким образом, в ходе нашего исследования шкала GRACE показала умеренную предсказательную способность в определении неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА с чувствительностью 96% и специфичностью 63% (AUC = 0,811, ДИ 95% 0,738-0,884).

Минимальное значение баллов по шкале GRACE у умерших пациентов оказалось равным 118 баллам, что практически совпадает с данными исследования Paiva LV с соавторами - 113 баллов [45]. Это свидетельствует о прогностической значимости шкалы GRACE в отношении отбора пациентов с действительно низким риском, которым может быть предложено амбулаторное лечение.

3.3. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА

3.3.1. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с

подтвержденной ТЭЛА

Прогностическое значение ЭКГ-изменений мы изучали на всей когорте пациентов (n=472). 443 человека (93,9%) без летального исхода составили первую группу и 29 человек (6,1%) с летальным исходом - вторую. Группы различались по следующим ЭКГ-признакам: паттерн SIQIII встречался у 33% пациентов в первой группе и у 55,2% - во второй (р=0,015), НБПНПГ у 16,3% пациентов первой группы и у 37,9% - второй (р=0,001), подъем сегмента ST в III отведении у 9,7% пациентов первой группы и у 20,7% пациентов второй группы (р=0,034), ФП у 12,9% и у 37,9%, соответственно (р=0,048) (таблица 22).

Таблица 22. Встречаемость ЭКГ-признаков в группах сравнения

ЭКГ-признак Все пациенты n=472 Группа без летального исхода n=443 (93,9%) Группа с летальным исходом n=29 (6,1%) Р

ЭОС вправо, n (%) 169 (35,8) 158 (35,7) 11 (37,9) 0,588

ЭОС влево, n (%) 198 (41,9) 186 (41,9) 12 (41,4) 0,829

низкий вольтаж в станд отведениях, n (%) 13 (2,8) 11 (4,43) 2 (6,9) 0,845

ФП, n (%) 68 (14,4) 57 (12,9) 11 (37,9) 0,048

p-pulmonale, n (%) 117 (24,8) 109 (24,6) 8 (27,6) 0,719

SIQIII, n (%) 162 (34,3) 146 (33) 16 (55,2) 0,015

отр T в III, n (%) 259 (54,9) 241 (54,4) 18 (62,1) 0,423

S в V5-V6, n (%) 161 (34,1) 147 (91,3) 14 (8,7) 0,097

ПБПНПГ, n (%) 49 (10,4) 45 (10,2) 4 (13,8) 0,535

НБПНПГ, n (%) 83 (17,6) 72 (16,3) 11 (37,9) 0,001

отр T в V1-V3, n (%) 231 (48,9) 217 (49) 14 (48,3) 0,941

SIQIII, БПНПГ,инверсия Т, n (%) 37 (7,8) 34 (7,7) 3 (10,3) 0,605

Подъем ST в III, n (%) 49 (10,4) 43 (9,7) 6 (20,7) 0,034

подъем ST в aVR, n (%) 198 (41,9) 180 (40,6) 18 (62,1) 0,610

подъем ST в V1, n (%) 169 (35,8) 163 (36,8) 6 (20,7) 0,353

депрессия ST в V4-V6, n (%) 164 (34,7) 153 (34,5) 11 (37,9) 0,450

депрессия ST в I, n (%) 70 (14,8) 63 (14,2) 7(24,1) 0,509

зубец Q в V1, n (%) 125 (26,5) 118 (26,6) 7(24,1) 0,519

фрагментация QRS, n (%) 233 (49,3) 216 (48,8) 17 (58,6) 0,765

ЭОС - электрическая ось сердца, ФП - фибрилляция предсердий, ПБП НПГ - полная блокада

правой ножки пучка Гиса, НПБПНПГ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса

При проведении многофакторного логистического регрессионого анализа в отношении летального исхода была показана прогностическая значимость только двух ЭКГ-признаков: паттерна SIQIII и НБПНПГ. Появление паттерна SIQIII повышало риск смерти в 2,26 раз (ДИ 1,046-4,868, р=0,038), НБПНПГ - в 2,84 раз (ДИ 1,272-6,327, р=0,011) (таблица 23). Остальные ЭКГ-изменения не были достоверно связаны с неблагоприятным исходом. При построении ROC-кривых только наличие паттерна SIQIII было достоверно связано с летальным исходом с чувствительностью 55% и специфичностью 33% (AUC=0,611) (таблица 24, рисунок 11). Предсказательная способность - accuracy данного ЭКГ-критерия составила 48%.

Таблица 23. Взаимосвязь ЭКГ-признаков с летальным исходом, гемодинамическими изменениями, дисфункцией ПЖ у пациентов с

подтвержденной ТЭЛА

ЭКГ-признак Смерть Шок Гипотензия Дилатация ПЖ

ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ)

ЭОС вправо нд нд нд нд

SIQIII 2,256 (1,046-4,868) р=0,038 нд нд нд

НБПНПГ 2,837 (1,272-6,327) р=0,011 нд нд нд

ПБПНПГ нд нд нд нд

p-pulmonale нд нд 1,759 (1,001-3,088) р=0,049 нд

Отр T в III нд 1,987 (0,891-4,430) р=0,043 1,804 (1,035-3,144) р=0,037 1,179 (0,993-1,4) р=0,06

отр T в V1-V3 нд нд нд нд

S в V5-V6 нд нд нд нд

подъем ST в aVR нд нд нд 3,769 (1,018-13,955) р=0,047

ЭОС - электрическая ось сердца, ПБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса, НПБПНПГ -неполная блокада правой ножки пучка Гиса, нд - недостоверно

Таблица 24. Взаимосвязь ЭКГ-признаков с летальным исходом

по данным ROC- анализа

ЭКГ-признаки AUC р 95% ДИ Чувствительность Специфичность

p-pulmonale 0,515 0,788 0,405 0,625 0,276 0,246

SIQIII 0,611 0,044 0,503 0,719 0,552 0,330

ПБПНПГ 0,518 0,743 0,407 0,629 0,138 0,102

НБПНПГ 0,608 0,050 0,493 0,724 0,379 0,163

T в V1-V3 0,496 0,949 0,388 0,605 0,483 0,490

отрT в III 0,538 0,489 0,431 0,645 0,621 0,544

S в V5-V6 0,575 0,173 0,465 0,685 0,483 0,332

ПБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса, НПБПНПГ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса

1.0

0.?

ROC Кривые

о

0

1

л с;

4>

m н

и

m

>

т

0,4

0.2

0,0

Источник кривой

ЭКГрри1топа1е

-экгашз!

ПБПНПГ

НБПНПГ

ЭКГРЛЗ

ЭКГотрТШ

ЭКГЭУББ

Опорная линия

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями.

Рисунок 11. ROC-кривая взаимосвязи ЭКГ-признаков с летальным исходом

Наличие ЭКГ-признака p-pulmonale у пациентов с ТЭЛА повышало риск развития гипотензии в 1,76 раз (ДИ 1,001-3,088, р=0,049), отрицательного зубца Т в III отведении - в 1,8 раз (ДИ 1,035-3,144, р=0,037). Инверсия зубца Т в III отведении была связана с развитием шока (1,98 ДИ 0,891-4,430, р=0,043).

С развитием признаков дисфункции ПЖ были связаны: подъем сегмента ST в отведении AVR (ОШ 3,769 (ДИ 1,018-13,955, р=0,047) и отрицательный зубец Т в отведении III (ОШ 1,015 (ДИ 1,008-1,023), р=0,001).

В дальнейшем мы предприняли попытку увеличить диагностическую ценность ЭКГ-диагностики, комбинируя различные ЭКГ-признаки. Однако сочетание паттерна SIQIII, признаков БПНПГ и отрицательного зубца Т в различных отведениях не увеличивало диагностическую ценность модели.

Интересно, что не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между ЭКГ-признаками и повышением уровня сердечных биомаркеров (тропонин, МНУП).

Таким образом, в ходе нашего исследования ЭКГ как метод первого этапа диагностики ТЭЛА показала важное значение для прогнозирования неблагоприятных исходов. Однако, в связи с ее умеренной чувствительностью и специфичностью, для более точного прогноза необходимо использовать данные других диагностических методов.

3.3.2. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА

невысокого риска

При проведении многофакторного логистического анализа взаимосвязи ЭКГ-признаков с летальным исходом, дисфункцией ПЖ у пациентов с ТЭЛА невысокого риска нами было выявлено, что наличие НБПНПГ повышало риск развития летального исхода в 2,9 раз (ДИ 1,144-7,780, р=0,025). ЭКГ-признаки: отрицательный зубец T в отведениях У1-У3 и подъем сегмента ST в отведении aVR были связаны с развитием дилатации ПЖ (ОШ 1,750 (ДИ 1,022-2,998), р=0,041 и ОШ 7,270 (ДИ 1,404-37,657), р=0,018, соответственно). С легочной гипертензией были связаны многие ЭКГ-признаки (таблица 25).

Таблица 25. Взаимосвязь ЭКГ-признаков с летальным исходом,

дисфункцией ПЖ у пациентов с ТЭЛА невысокого риска

ЭКГ-признак Смерть Дилатация ПЖ Легочная гипертензия

ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ)

ЭОС вправо нд нд нд

SIQIII нд нд нд

НБПНПГ 2,984 (1,144-7,780) р=0,025 нд 3,372 (3,791-14,391) р=0,001

ПБПНПГ нд нд нд

p-pulmonale нд нд 2,832 (2,020-11,193) р=0,005

Отр T в III нд нд 3,571 (3,328-11,479) р<0,001

отр T в V1-V3 нд 1,750 (1,022-2,998) р=0,041 2,735 (1,592-9,733) р=0,007

S в V5-V6 нд нд 2,991 (2,238-10,820) р=0,003

подъем ST в aVR нд 7,270 (1,404-37,657) р=0,018 нд

При проведении ROC-анализа ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА

невысокого риска не было отмечено достоверной связи с летальным исходом

(рисунок 12, таблица 26).

л

о г л

I-5

m

I-

о

m

>.

ZT

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями.

I \ --- r\|JKlDDIC

Источник кривой

ЭКГрри1топа1е — ЭКГ01М&1 ЭКГотрТШ ЭКГЭУЙб ПБПНПГ НБПНПГ ЭКПУ13

ЗЮШБПНПГиинверсТ — Опорная линия

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Рисунок 12. ROC-кривая взаимосвязи ЭКГ-признаков с летальным исходом у

пациентов с ТЭЛА невысокого риска

Таблица 26. Взаимосвязь ЭКГ-признаков с летальным исходом по данным ROC-анализа у пациентов с ТЭЛА невысокого риска

ЭКГ-признаки AUC р 95% ДИ Чувствительность Специфичность

p-pulmonale 0,478 0,065 0,352 0,605 0,200 0,243

SIQIII 0,611 0,066 0,481 0,741 0,550 0,328

отрT в III 0,512 0,066 0,382 0,641 0,550 0,526

S в V5-V6 0,586 0,067 0,455 0,717 0,500 0,328

ПБПНПГ 0,534 0,069 0,398 0,669 0,150 0,083

НБПНПГ 0,599 0,071 0,460 0,737 0,350 0,153

T в V1-V3 0,466 0,066 0,337 0,594 0,400 0,469

сочетание SIQШ,БПНПГ и инверсии Т 0,491 0,065 0,363 0,619 0,050 0,068

3.4. Предикторы неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с

ТЭЛА невысокого риска

На III этапе нашей работы из всей когорты была сформирована группа пациентов с ТЭЛА невысокого риска, которая составила 419 пациентов. Для определения предикторов наступления неблагоприятного исхода в течение госпитализации у пациентов с ТЭЛА невысокого риска был проведен однофакторный регрессионный анализ с расчетом риска неблагоприятного исхода.

Данные однофакторного анализа, представленные в таблице 27, показывают, что наличие у пациентов с ТЭЛА перелома бедра или протезирования суставов в течение предшествующих 3 месяцев, хронических обструктивных заболеваний легких, перенесенной ТЭЛА в анамнезе существенно повышает вероятность наступления неблагоприятного исхода. Статистически значимыми предикторами являются также тахикардия (более 110 в мин), тахипноэ (более 30 в мин), цианоз кожных покровов, ЭКГ-признаки SI-QIII и НБПНПГ, ЭхоКГ-признаки дилатации ПЖ. В то же время другие ЭКГ-признаки и

повышение уровня сердечных биомаркеров как факторы риска развития неблагоприятного клинического исхода при проведении однофакторного анализа утратили свою первоначальную значимость.

Таблица 27. Предикторы развития неблагоприятного исхода у пациентов с ТЭЛА (данные однофакторного регрессионного анализа)

Предиктор в модели ОШ 95% ДИ р

Возраст >60 лет 2,38 0,93 6,09 0,07

Перелом бедра или протезирование 22,06 2,94 165,61 0,003

суставов в течение предыдущих 3

месяцев

Хронические обструктивные 4,75 1,71 13,19 0,003

заболевания лёгких

Перенесенная ТЭЛА в анамнезе 3,62 1,42 9,23 0,007

ЧСС более 110 в минуту 2,84 1,15 7,04 0,02

ЧДД более 30 в минуту 11,14 4,3 29,1 <0,001

Цианоз кожных покровов 18,8 6,1 57,94 <0,001

Si-QIII 2,5 1,01 6,18 0,04

Отрицательный з. T в III отведении 1,1 0,45 2,71 0,84

Отрицательный з. T в отведениях V1-V3 0,76 0,3 1,89 0,55

НБПНПГ 2,98 1,14 7,78 0,03

СДЛА>30 мм.рт.ст. по данным ЭхоКГ 1,02 1,0 1,04 0,05

Дилатация ПЖ более 3 см по данным 2,02 1,26 3,25 0,004

ЭхоКГ

Повышение уровня D-димера 0,97 0,84 1,12 0,68

Повышение 1,32 0,79 2,22 0,29

уровня тропонина I

ЧСС - частота сердечных сокращений, ЧДД - частота дыхательных движений, ЭКГ -электрокардиография, НБПНПГ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса, ЭхоКГ -эхокардиография, СДЛА - систолическое давление в легочной артерии, ПЖ - правый желудочек

При дальнейшем проведении ROC-анализа для предикторов неблагоприятного исхода были рассчитаны площади под кривыми (таблица 28). Была выявлена слабая предсказательная значимость в отношении наступления неблагоприятного исхода для ЭКГ признаков SIQШ и НБПНПГ. Остальные проанализированные параметры подтвердили возможность их применения в качестве прогностических критериев неблагоприятного исхода.

Таблица 28. Данные ЯОС-анализа для предикторов неблагоприятного исхода

Предикторы ЛИС 95% ДИ р

Возраст>60 лет 0,606 0,481 - 0,730 0,015

Перелом бедра или протезирование 0,547 0,409 - 0,686 0,004

суставов в течение предыдущих 3

месяцев

Хронические обструктивные заболевания лёгких 0,609 0,467 - 0,751 0,013

Перенесенная ТЭЛА в анамнезе 0,622 0,484 - 0,761 0,042

ЧСС более 110 в минуту 0,625 0,494 - 0,755 0,030

ЧДД более 30 в минуту 0,754 0,628 - 0,879 <0,001

Цианоз кожных покровов 0,812 0,709 - 0,916 <0,001

Признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ 0,687 0,592 - 0,782 0,005

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЧДД - частота дыхательных движений, ЭКГ - электрокардиография, НБПНПГ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса, ПЖ - правый желудочек, ЭхоКГ - эхокардиография

Наибольшие площади под ROC-кривыми были получены в отношении клинических признаков - цианоза кожных покровов и тахипноэ более 30 в минуту (рисунок 13).

л н и о г л

ш

I-

о

т

>

т

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями.

Рисунок 13. ЯОС-кривые для предикторов цианоза кожных покровов и тахипноэ

На последнем этапе анализа проводили построение кривых выживаемости по методу Каплана-Мейера. Кривая времени наступления неблагоприятного исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска представлена на рисунке 14. Среднее время, свободное от летального исхода, составило 30,28 дней. Для пациентов с ТЭЛА невысокого риска среднее время до возникновения неблагоприятного исхода с 95% вероятностью находится в интервале от 28 до 31 дня.

Летальный исход

Время наблюдения (дни)

Рисунок 14. Кривая выживаемости у пациентов с ТЭЛА невысокого риска

3.5. Разработка логистической регрессионной модели оценки риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого

риска

С целью предсказания риска наступления неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска была построена логистическая регрессионная модель с участием предполагаемых предикторов.

В данную модель включались параметры, оказывающие влияние на достижение участниками исследования конечной точки - летального исхода: анамнестические - перелом бедра или протезирование суставов в течение предыдущих 3 месяцев, перенесенная ТЭЛА в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких, клинические - возраст>60 лет, тахикардия>110 в минуту, тахипноэ>30 в минуту, цианоз кожных покровов, лабораторно-инструментальные - ЭКГ-, ЭхоКГ-признаки, уровни D-димера и тропонина. В качестве зависимой переменной рассматривалось наступление летального исхода в течение госпитализации. Затем пошаговым методом были исключены предикторы, влияние которых оказывалось недостаточным согласно установленному критерию (обратный пошаговый метод отношения правдоподобия).

В итоге, в окончательную бинарную модель оценки риска оказались включены 8 независимых предикторов неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска:

• возраст>60 лет,

• перелом бедра или протезирование суставов в течение предыдущих 3 месяцев,

• хронические обструктивные заболевания легких,

• перенесенная ТЭЛА в анамнезе,

• тахикардия (ЧСС> 110 в мин),

• тахипноэ (ЧДД>30 в мин),

• цианоз кожных покровов,

• признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ.

Характеристики прогностических критериев и построенной многофакторной статистической модели приведены в таблице 29.

Таблица 29. Предикторы неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с

ТЭЛА низкого и промежуточного риска

Предиктор B Стандартная ошибка 2 X Вальда Exp (Б) (95% ДИ) р

Возраст>60 лет 1,609 0,710 5,131 4,998 (1,242-20,110) 0,024

Перелом бедра или протезирование суставов в течение 3 месяцев 4,013 1,254 10,237 55,288 (4,733-645,839) 0,001

Хронические заболевания лёгких 1,665 0,797 4,361 5,285 (1,108-25,218) 0,037

Перенесенная ТЭЛА 1,463 0,706 4,297 4,317 (1,083-17,211) 0,038

ЧСС более 110 уд в мин 1,929 0,705 7,490 6,882 (1,729-27,395) 0,006

ЧДД более 30 в мин 2,436 0,652 13,967 11,422 (3,184-40,972) <0,001

Цианоз кожных покровов 2,839 0,703 16,303 17,097 (4,310-67,824) <0,001

Признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ 2,909 1,400 4,318 18,347 (1,180-285,391) 0,038

Константа (В0) -10,762 2,198 23,966 0,000 <0,001

Примечание: В - В-коэффициент предиктора. ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии, ЧСС -частота сердечных сокращений, ЧДД - частота дыхательных движений, ПЖ - правый желудочек, ЭхоКГ - эхокардиография

При ROC-анализе площадь под кривой для логистической регрессионной модели составила 0,961 (95% ДИ 0,934-0,989, p<0,001) (рисунок 15).

КОС Кривые

0,8 0,8 0,4 г 1 /

/

/

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями.

Рисунок 15. ROC-кривая для прогностической модели

По результатам логистического регрессионного анализа было выведено уравнение регрессии, которое представляло собой следующее равенство:

Р _ ^ 4- е-Ь0+Ь1*к1+Ь2*к2+ЬЗ*кЗ +Ъ4*к4 + Ь5*х5+ Ьб*к6+ Ь7*к7+ Ь9*к9

где: е - основание натурального логарифма (2,72); Р - вероятность развития летального исхода; В0 - константа (-10,762);

В1 - В-коэффициент для возраста > 60 лет (1,609);

В2 - В-коэффициент для перелома бедра или протезирования суставов в течение 3 месяцев (4,013);

В3 - В-коэффициент для хронических заболеваний легких (1,665);

В4 - В-коэффициент для предшествующей ТЭЛА (1,463);

В5 - В-коэффициент для ЧСС > 110 уд в мин (1,929);

В6 - В-коэффициент для ЧДД > 30 в мин (2,436)

В7 - В-коэффициент для цианоза кожных покровов (2,839)

В8 - В-коэффициент для признаков дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ (2,909)

х1 - возраст > 60 лет (1 - наличие критерия, 0 - отсутствие);

х2 - перелом бедра или протезирование суставов в течение 3 месяцев (1 - наличие

критерия, 0 - отсутствие);

х3 - хронические заболеваний легких (1 - наличие критерия, 0 - отсутствие);

х4 - предшествующая ТЭЛА (1 - наличие критерия, 0 - отсутствие);

х5 - ЧСС > 110 уд в мин (1 - наличие критерия, 0 - отсутствие);

х6 - ЧДД > 30 в мин (1 - наличие критерия, 0 - отсутствие);

х7 - цианоз кожных покровов (1 - наличие критерия, 0 - отсутствие);

х8 - признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ (1 - наличие критерия, 0 -

отсутствие).

Согласно полученным статистическим показателям уравнение регрессии принимает вид:

Р _ 1—2- УЗ.10'7"-1'609"11-^^3 ЙХ2+1.665 >.-{3 -1,463>х4- 1.929*я5- 2,436кх6 + 2,835 >."{7-

При оптимальном пороговом значении для вероятности неблагоприятного исхода, равном 0,08, чувствительность и специфичность полученной модели составили 90,7% и 90% соответственно. Точность, надежность нашей модели (ассигасу) составила 91%. Таким образом, при значении р>0,08 вероятность неблагоприятного госпитального исхода высокая; при значении р<0,08 вероятность неблагоприятного госпитального исхода низкая.

Для удобства вычисления вероятности неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска, согласно выведенному уравнению регрессии, нами была разработана и зарегистрирована программа для ЭВМ -«Программа прогнозирования неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого и промежуточного риска» (рисунок 16).

Программа прогнозирования неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого и промежуточного риска

Возраст: 60 лет О Да ® Нет

Перелом бедра или протезирование суставов в течение 3 месяцев О Да ® Нет

Хронические заболевания лёгких О Да ® Нет

Предшествующая ТЭЛА О Да ® Нет

1 ЧСС более 110 уд в мин О Да ® Нет

ЧДД более 30 в мин О Да ® Нет

Цианоз кожных покровов О Да ® Нет

Признаки дисфункции ПЖго данным ЭхоКГ О Да ® Нет

Вероятность неблагоприятного госпитального исхода — низкая (р = 0)

Рассчитать

Рисунок 16. Главное окно «Программы прогнозирования неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого и

промежуточного риска»

Разработанная программа позволяет проводить своевременную стратификацию риска и выявлять пациентов с высоким риском неблагоприятного прогноза, что обеспечивает персонифицированный подход к ведению пациентов. Предложенная программа предназначена для использования в клинической практике врачей терапевтов и кардиологов как в стационарных, так и в амбулаторно-поликлинических условиях.

Таким образом, в разработанную модель были включены 8 наиболее значимых предикторов неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА низкого и промежуточного риска: возраст>60 лет, перелом бедра или протезирование суставов в течение предыдущих 3 месяцев, хронические обструктивные заболевания легких, перенесенная ТЭЛА в анамнезе, тахикардия (ЧСС>110 в мин), тахипноэ (ЧДД>30 в мин), цианоз кожных покровов, признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ. По результатам логистического анализа выведено уравнение регрессии, преобразованное для удобства вычисления в калькулятор.

3.6. Клинические примеры Клинический пример №1.

Пациент К., 54 лет находился на лечении в ГБУЗ СОККД с диагнозом: "Тромбоэмболия легочной артерии, промежуточно-высокий риск. Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск 3. H IIA стадия III функциональный класс по NYHA. Хроническая обструктивная болезнь легких, вне обострения. ДН I-II степени тяжести. Тромбофлебит глубоких вен голеней слева". При сборе анамнеза получены следующие данные: переломов бедра или протезирования суставов за последние 3 месяца не отмечал, перенесенной ТЭЛА в анамнезе не было. Из сопутствующих заболеваний хроническая обструктивная болезнь легких, вне обострения.

По данным физикального осмотра: шока, гипотензии при поступлении нет, АД 120 и 70 мм рт.ст., ЧСС 90 уд в мин, ЧДД 36 в мин, отмечается цианоз кожных покровов. Из ЭКГ-признаков: p-pulmonale, НБПНПГ. По данным ЭхоКГ: СДЛА 87 мм рт.ст., дилатация ПЖ (37 мм), гипокинез ПЖ. Уровень D-димера при поступлении 6,38 мг/л. При проведении ЦДК вен нижних конечностей выявлен тромбофлебит глубоких вен левой голени.

Пациенту было назначено лечение эноксапарин натрия 0,8 мг подкожно 2 раза в день и варфарин 2,5 мг по 2 таблетки 1 раз в день, а также симптоматическая терапия. Целевые значения МНО не были достигнуты. На третий день поступления состояние пациента ухудшилось: возникла стойкая гипотензия АД 90 и 60 мм рт.ст., наросла клиника дыхательной недостаточности. Учитывая ухудшение состояния пациента было принято решение о проведении тромболизиса (актилизе). После проведения тромболитической терапии состояние пациента несколько улучшилось, однако, на четвертый день госпитализации пациент умер. КТ-ангиография легочной артерии не была выполнена ввиду тяжести состояния. При патолого-анатомическом вскрытии: тромбоэмболия правых средне- и нижнедолевых ветвей легочной артерии, тромбофлебит глубоких вен голеней.

У данного пациента нами выявлены следующие предикторы неблагоприятного прогноза: наличие хронической обструктивной болезни легких, ЧДД > 30 в мин, цианоз кожных покровов, признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ.

При расчете вероятности развития неблагоприятного госпитального исхода согласно выведенному уравнению регрессии Р = 0,29, что свидетельствует о высоком риске летального исхода (рисунок 17). Несмотря на правильно поставленный диагноз и лечение, пациент умер на четвертый день госпитализации.

Программа прогнозирования неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии низкого и промежуточного риска

Возраст г 60 лет О Да ® Нет

Перелом бедра или

протезирование суставов в О Да ® Нет

течение 3 месяцев

Хронические заболевания лёгких ® Да О Нет

Предшествующая ТЭЛА

ЧСС более 110 уд в мин

ЧДД более 30 в мин

Цианоз кожных покровов

Признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ

О Да ® Нет О Да ® Нет ® Да О Нет ® Да О Нет

® Да О Нет

Вероятность неблагоприятного госпитального исхода — высокая (р = 0,29)

Рассчитать

Рисунок 17. Расчет развития неблагоприятного госпитального исхода у

пациента К., 54 лет.

Клинический пример №2.

Пациент М., 62 лет находился на лечении в ГБУЗ СОККД с диагнозом: "Тромбоэмболия легочной артерии, промежуточно-низкий риск. Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск 3. Н I стадия II функциональный класс по КУНА". При сборе анамнеза получены следующие данные: переломов бедра или протезирования суставов за последние 3 месяца не отмечал, хронической обструктивной болезни легких, перенесенной ТЭЛА в анамнезе не было. По данным физикального осмотра: шока, гипотензии, цианоза кожных покровов при поступлении нет, АД 115 и 70 мм рт.ст., ЧСС 115 уд в мин, ЧДД 28 в мин. На ЭКГ - НБПНПГ. По данным ЭхоКГ: СДЛА 50 мм рт.ст., дилатация ПЖ (32 мм). Уровень Э-димера при поступлении 6,08 мг/л. При проведении ЦДК вены нижних конечностей проходимы. Пациенту было назначено лечение эноксапарин натрия 0,8 мг подкожно 2 раза в день и варфарин 2,5 мг по 2 таблетки 1 раз в день, а также симптоматическая терапия. В течение госпитализации были достигнуты

целевые значения МНО. КТ-ангиография легочной артерии выявила наличие тромбов в мелких ветвях легочной артерии.

У данного пациента нами выявлены следующие предикторы неблагоприятного прогноза: возраст > 60 лет, ЧСС > 110 в мин, признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ.

При расчете вероятности развития неблагоприятного госпитального исхода согласно выведенному уравнению регрессии Р = 0,01, что свидетельствует о низком риске летального исхода (рисунок 18). Пациент был выписан с улучшением состояния на восьмой день госпитализации.

Программа прогнозирования неблагоприятного госпитального

тромбоэмболией легочной артерии низкого и промежуточного риска

протезирование суставов в О Да @ Нет

Хронические заболевания лёгких О Да ® Нет

Цианоз кожных покровов О Да ® Нет

Вероятность неблагоприятного

госпитального исхода — низкая

Рисунок 18. Расчет развития неблагоприятного госпитального исхода у

пациента М., 62 лет.

3.7. Апробация прогностической модели в группе пациентов с ТЭЛА

невысокого риска

Проспективная часть исследования выполнялась на 105 последовательно поступивших в стационар пациентов с ТЭЛА невысокого риска. При поступлении

у всех пациентов оценивался риск неблагоприятного госпитального исхода с помощью разработанной нами прогностической модели.

При ROC-анализе площадь под кривой для логистической регрессионной модели составила 0,950 (95% ДИ 0,817-0,994, p=0,04) (рисунок 19).

При оптимальном пороговом значении для вероятности неблагоприятного исхода, равном 0,08, чувствительность и специфичность полученной модели составили 95,7% и 88% соответственно. Аccuracy нашей модели составила 92,8%.

ROC Кривые

1 1 J /

0,0 0,3 0.4 0.6 0,8 1 ,о

1 - Специфичность

Рисунок 19. ROC-кривая для прогностической модели Таким образом, в ходе нашего исследования мы подтвердили неспецифичность клинической картины ТЭЛА собственными результатами и выявили достоверно наиболее часто встречающиеся признаки при поступлении у пациентов с подтвержденной ТЭЛА.

Мы доказали возможность использования шкалы GRACE в предсказании неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА и изучили прогностически значимые ЭКГ-признаки.

Нами была разработана собственная математическая модель прогнозирования клинического исхода при ТЭЛА невысокого риска.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Сложности прижизненной диагностики ТЭЛА общеизвестны. Согласно эпидемиологической модели, включившей более 317 000 летальных исходов, связанных с ТЭЛА, в 34% случаев первым проявлением ТЭЛА явилась внезапная смерть, а в 59% случаев смерть, связанная с ТЭЛА, осталась недиагностированной в течение жизни, и только в 7% случаев имела место правильная прижизненная диагностика [137, 138, 140]. Именно поэтому четкое следование клиническим рекомендациям является крайне важным и позволяет ещё на этапе первого контакта с большой вероятностью заподозрить ТЭЛА, а в последующем определить степень риска фатальных осложнений и тактику ведения пациента. Стандартизировать момент первого контакта с врачом позволяют шкалы клинической вероятности Wells и Geneva, которые, в первую очередь, должны использоваться у пациентов без клиники шока и гипотензии [62, 101, 127].

Проведённое нами исследование показало, что данные шкалы были использованы почти у 85% пациентов, поступивших с подозрением на ТЭЛА (84,6% у пациентов группы 1 и 84,4% во 2 группе), что отражает знание и соблюдение клинических рекомендаций. У пациентов с неподтвержденной впоследствии ТЭЛА достоверно чаще регистрировалась низкая клиническая вероятность заболевания (20% против 3,85% в группе 2 (р<0,001)). Наоборот, у пациентов с верифицированной ТЭЛА чаще регистрировалась высокая клиническая вероятность ТЭЛА по обеим шкалам (17,6% против 7,3%, р=0,06).

Согласно мета-анализу Ceriani E et al., обобщившему данные 9 клинических проспективных исследований [48], в общей сложности включивших 31 215 пациентов, клиническая вероятность ТЭЛА по шкале Wells была следующей: высокая у 43-56% пациентов, промежуточная у 18-28%, низкая у 4-8%, а по шкале Geneva - 69-82%, 24-28% и 8-11%, соответственно. Таким образом, в этом мета-анализе частота регистрации случаев с высокой вероятностью ТЭЛА наблюдалась

почти в 3 раза выше, чем в нашем исследовании. Мы объясняем это тем, что в наш центр преимущественно госпитализируются пациенты с «первичным» диагнозом ТЭЛА, а пациенты с онкологическими заболеваниями, травмами и хирургическими операциями в анамнезе составляют небольшое количество. А ведь именно наличие этих состояний обусловливает максимальное количество баллов по шкалам Wells и Geneva. Так, среди факторов, предрасполагающих к развитию ТЭЛА, пациенты обеих групп различались только по частоте случаев острого ТГВ и посттромбофлебитической болезни вен нижних конечностей.

Также обязательным методом исследования пациентов с подозрением на ТЭЛА является ЭКГ, хотя ее чувствительность и специфичность в диагностике заболевания низка [72, 86, 106, 115]. В нашем исследовании достоверные различия между пациентами с подтвержденной и неподтвержденной ТЭЛА были выявлены только для ЭКГ-признака, считающегося проявлением острого легочного сердца, а именно формирование отрицательных зубцов Т в правых грудных отведениях (V1-V3). Данные изменения отмечались у 10 пациентов (15,4%) I группы и у 109 пациентов (42,6%) II группы (р=0,001). Частота развития БПНПГ составила 16,9% против 24,6%, соответственно, а «классического» паттерна SI-QIII, описанного в 1935 году S. McGinn и P.White - 29,2% против 41,4%, так и не достигнув уровня статистической значимости. Все три признака (инверсия з.Т, БПНПГ, SI-QIII ) встречались только у 7% пациентов с подтвержденной ТЭЛА. Более того, у 21 (8,2%) пациента с верифицированной ТЭЛА вообще отсутствовали какие-либо патологические изменения на ЭКГ.

Хорошо известно, что перечисленные выше ЭКГ-изменения указывают на гипертрофию и/или перегрузку правых отделов сердца любой этиологии и могут встречаться при целом ряде заболеваний [71, 123, 127]. И в нашей популяции пациентов с неподтвержденной ТЭЛА они отражали наличие легочной гипертензия вследствие врожденных и приобретенных пороков сердца, а также хронического легочного сердца различной этиологии.

Диагностическая ценность рутинной рентгенографии легких у пациентов с подозрением на ТЭЛА крайне низкая, и проведение этого метода, в первую

очередь, исключает заболевания легких, которые могут протекать под маской ТЭЛА [20, 69]. Аналогичные данные в отношении рентгенографии легких были получены и в нашем исследовании - такие признаки, как застойные явления, инфаркт-пневмония, деформация корня легкого, плевральный выпот, высокое стояние купола диафрагмы встречались практически с одинаковой частотой у пациентов обеих групп.

Несмотря на то, что Э-димер обладает высокой отрицательной диагностической ценностью и его уровень необходимо определять у пациентов с низкой и средней клинической вероятностью [33, 82], исследование было проведено у подавляющего большинства пациентов - 93,8% в I группе и у 95,7% во II группе, что, несомненно, является излишним. Следует отметить, что среди пациентов с неподтвержденной ТЭЛА уровень Э-димера оказался повышен у 70,5% пациентов за счет сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца, послеоперационный и посттравматический периоды, онкологические заболевания), что подтверждает низкую специфичность данного лабораторного метода исследования. Вместе с тем, уровень Э-димера был повышен у 92% больных с доказанной ТЭЛА (среднее значение 3,8 (0,0312,9) мг/л), что подтверждает его высокую чувствительность. Важным является то, что нормальные его параметры отмечены у 8% (23) пациентов, что не исключило тромбоэмболию, которая в итоге была диагностирована с помощью МСКТ.

Уровень тропонина I, как маркера повреждения миокарда, был повышен у 11,6% пациентов с инфарктом миокарда в группе I и у 37 (21,9%) пациентов II группы. Отсутствие достоверных различий в средних значениях тропонина I мы объясняем тем фактом, что при инфаркте миокарда наблюдется гораздо более высокое повышение уровня тропонинов, чем при ТЭЛА.

Повышение МНУП отмечалось с одинаковой частотой в обеих группах -около 65%. У пациентов с неподтвержденной ТЭЛА повышение МНУП было связно с проявлениями сердечно-легочной недостаточности.

Поражение ствола и крупных ветвей обнаружили у 53 (30,6%) пациентов, сегментарное - у 36 (20,8%), а субсегментарное - у 17 (9,8%) пациентов, еще у 33 (19,1%) пациентов подробности поражения легочного русла не были отмечены в регистре, а у 34 (19,7%) пациентов, которым до МСКТ выполняли тромболитическую терапию, признаков ТЭЛА отмечено не было. Медикаментозная терапия (тромболитическая и антикоагулянтная) проводилась в строгом соответствии с существующими рекомендациями [33, 79].

В ходе следующего этапа нашего исследования мы изучали диагностическую ценность шкал, применяемых для оценки риска госпитальных исходов ТЭЛА. Согласно полученным нами данным, госпитальная летальность по индексу PESI закономерно возрастала с увеличением степени риска. В целом летальность в 1, 4-5 группах риска совпадала с данными Aujesky D и соавт. и была несколько меньше во 2 и 3 группах [61]. Мета-анализ 21 исследования из баз данных MEDLINE и EMBASE также показал, что индекс PESI имеет дискриминационную возможность предсказывать краткосрочную смерть и неблагоприятный исход событий у пациентов с острой ТЭЛА [124].

Erkens PM и соавт. показали, что индекс PESI помогает достаточно точно идентифицировать низкий и высокий риски краткосрочных нежелательных событий у пациентов с острой ТЭЛА [67]. Однако, не менее 30% пациентов с ТЭЛА и высокой степенью риска по данным индекса PESI могли бы получить лечение на амбулаторном этапе. В 75% случаев высоким показателям индекса PESI способствовало наличие онкологического заболевания. Хотя, согласно данным Erkens PM и соавт., высокий риск смерти у онкологических больных не был связан с неблагоприятными краткосрочными исходами у пациентов с ТЭЛА. В нашем исследовании 8 (2,1%) пациентов высокого и очень высокого рисков по индексу PESI были отнесены к низкому риску по шкале GRACE, и у них также не было неблагоприятных исходов и осложнений, т.е. они могли быть пролечены амбулаторно. Можно констатировать, что используемая модель PESI всё же недостаточно точна. Для более точной стратификации риска у пациентов

необходимо оценивать дополнительные параметры, такие как, данные ЭКГ, ЭхоКГ и другие.

Клиническая универсальность шкалы GRACE была продемонстрирована Paiva LV и соавт. в ходе проведения ретроспективного обсервационного когортного исследования, в котором приняло участие 206 пациентов, последовательно поступивших с ТЭЛА [45]. По сравнению с исследованием Paiva LV наша исследуемая группа включала большее число пациентов (383 против 206 человек), была моложе (57,4 ± 14,4 лет против 70,3 ± 15,6 лет), имела в своем составе меньше гемодинамически нестабильных пациентов (5,48% против 7,3%), однако, тромболизис был проведен у большего числа больных (22,3% против 9,2%).

Paiva LV с соавторами первоначально разделили пациентов на 3 группы риска, как при остром коронарном синдроме (низкий риск <109 баллов, средний риск - от 109 до 140 баллов и высокий риск > 140 баллов). Авторы оценили уровень эффективности шкалы GRACE в отношении ТЭЛА, продемонстрировав ее способность улучшать стратификацию риска по сравнению с другими шкалами. Точкой отсечения стало значение 113 баллов. В ходе исследования не было отмечено никаких неблагоприятных исходов за период госпитализации у пациентов с количеством баллов по шкале GRACE < 113.

Можно сказать, что наше исследование явилось продолжением исследования Paiva LV с соавторами, так как, согласно выводам Paiva LV, мы поделили когорту на 2 группы, тем самым проверив полученные ими данные на нашей выборке. Нами не было отмечено никаких неблагоприятных исходов у пациентов с оценкой по шкале GRACE < 118 баллов. Это свидетельствует о потенциальной полезности шкалы GRACE в отношении отбора пациентов с действительно низким риском, которым может быть выбрано амбулаторное лечение. Также необходимо подчеркнуть, что это первая шкала, которая включает ЭКГ-параметры. В мировой кардиологической практике шкала GRACE уже давно используется для стратификации риска у пациентов с острым коронарным синдромом, она содержит важные гемодинамические параметры и маркеры

поражения органов-мишеней, обеспечивая полноценную оценку тяжести заболевания пациента.

Однако стратификация риска ТЭЛА - это не только использование прогностических шкал [42]. Комплексный подход к оценке риска включает в себя: оценку гемодинамического статуса, клинического состояния, биомаркеров крови, данных КТ/ангиографии легочной артерии или ЭхоКГ-данных. Следует отметить, что в действующих рекомендациях ESC среди клинических методов обследования, имеющих важное значение для определения прогноза, не указана роль ЭКГ. Хотя в рекомендациях имеются сведения о том, какие изменения на ЭКГ наблюдаются при ТЭЛА, значимость ЭКГ-признаков недооценена, и среди перечня рекомендованных методов обследования, призванных определять прогноз при ТЭЛА, данный метод обследования отсутствует [33, 79]. Однако, ЭКГ - это в первую очередь, неинвазивный, быстро интерпретируемый метод диагностики, имеющий низкую стоимость и являющийся одним из первых методов исследования, проводимых пациенту [34].

В 2001 году Daniel K и соавт. была разработана ЭКГ-шкала, которая позволяла дифференцировать пациентов с массивной ТЭЛА от пациентов с немассивной ТЭЛА, либо без ТЭЛА [57]. Каждый пункт этой шкалы соответствовал отклонениям на ЭКГ и в зависимости от значимости признака имел определенное количество баллов. Разработанная шкала продемонстрировала статистически значимую положительную взаимосвязь с уровнем СДЛА у пациентов с ТЭЛА с чувствительностью 23,5% и специфичностью 97,7%. Независимая верификация этой шкалы показала, что высокий балл по ЭКГ-шкале имели пациенты с внутрибольничными осложнениями и дисфункцией ПЖ [86]. Kline J и соавт. добавили к ЭКГ-шкале результаты пульсоксиметрии и уровень тропонина в сыворотке крови и обнаружили, что комплекс данных имеет общее прогностическое значение для предопределения неблагоприятных исходов ТЭЛА у пациентов с нормальным уровнем АД [115].

Показано, что полная или неполная БПНПГ имела ОШ 2,49 для смертности (р=0,006), ПБПНПГ имела ОШ 2,46 для развития кардиогенного шока

(р=0,004) [72, 114, 134]. В нашем исследовании было выявлено, что НБПНПГ достоверно чаще встречалась у пациентов, умерших от ТЭЛА (у 37,9% против 16,3% у выживших, р>0,001) и повышала риск смерти в 2,8 раз (р=0,011).

Инверсия зубца Т в отведениях III, V1 - V3 часто наблюдается при ТЭЛА. Возможная взаимосвязь инверсии зубца Т в прекардиальных отведениях с неблагоприятным прогнозом при острой ТЭЛА была зафиксирована еще в 1970-х гг. Stein Р и соавт., которые обнаружили, что инверсия зубца Т встречается у 46% пациентов с массивной ТЭЛА и 38% пациентов с субмассивной ТЭЛА [123]. В ряде исследований было установлено, что у пациентов с острой ТЭЛА с имеющейся на ЭКГ инверсией зубца Т в отведениях V1-V3 статистически значимо чаще выявляется дисфункция ПЖ (75% пациентов с наличием дисфункции ПЖ по сравнению с 5% пациентов с отсутствием дисфункции ПЖ, р < 0,001) [122]. В нашем исследовании наличие инверсии зубца Т в III отведении было достоверно связано с развитием шока и гипотензии, а также дилатации ПЖ и легочной гипертензии.

Классическим ЭКГ-паттерном, характерным для ТЭЛА, является синдром SIQIII, впервые описанный McGinn и White в 1935 г. Позже было установлено, что синдром SIQIII чаще регистрируется у пациентов с тяжелой ТЭЛА, является наиболее чувствительным ЭКГ-признаком для ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой и может быть полезным для стратификации риска при ТЭЛА [3, 18]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что синдром SIQIII может чаще встречаться в острую фазу ТЭЛА и имеет тенденцию к исчезновению при нормализации СДЛА [122]. В нашем исследовании синдром SIQIII статистически значимо был связан с летальным исходом. Он регистрировался у 55,2% умерших пациентов по сравнению с 33% выживших (р=0,015), наличие данного признака в 2,3 раза повышало риск развития летального исхода (р=0,038). Паттерн SIQIII также был связан с развитием дилатации ПЖ и легочной гипертензии. При этом достоверной взаимосвязи между наличием синдрома SIQIII и повышением уровня сердечных биомаркеров отмечено не было.

Все чаще в качестве прогностического маркера рассматривается такой ЭКГ-маркер, как подъем сегмента ST в отведении aVR. Известно, что данный признак присутствует у 30-43% пациентов с острой ТЭЛА [72]. Он связан с более высоким риском смерти, развитием госпитальных осложнений, ухудшением показателей гемодинамики и развитием дисфункции ПЖ. В нашем исследовании было продемонстрировано, что подъем сегмента ST в отведении aVR коррелирует только с развитием дисфункции ПЖ.

Появление р-ри1топа1е при ТЭЛА не показало большого прогностического значения в проведенных ранее исследованиях [73, 118, 122, 123, 128]. Не было выявлено достоверной взаимосвязи между появлением р-ри1топа1е и исходами при острой ТЭЛА, развитием госпитальных осложнений, увеличением ПЖ или повышением уровня сердечных биомаркеров. Нами была выявлена взаимосвязь между появлением р-ри1топа1е и развитием гипотензии и легочной гипертензии.

При стратификации риска особенное внимание следует уделять группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска, так как именно у этих пациентов ТЭЛА реже всего диагностируется. При проведении многофакторного логистического анализа взаимосвязи ЭКГ-признаков с летальным исходом, дисфункцией ПЖ у пациентов с ТЭЛА невысокого риска нами было выявлено, что наличие НБПН111 повышало риск развития летального исхода в 2,9 раз (ДИ 1,144-7,780, р=0,025). ЭКГ-признаки отрицательный зубец Т в отведениях VI ^3 и подъем сегмента ST в отведении aVR были связаны с развитием дилатации ПЖ (ОШ 1,750 (ДИ 1,0222,998), р=0,041 и ОШ 7,270 (ДИ 1,404-37,657), р=0,018, соответственно).

Анализируя предикторы неблагоприятного исхода, мы выявили анамнестические, клинические и лабораторно-инструментальные параметры, которые достоверно были связаны с прогнозом. Все предполагаемые предикторы были включены в многофакторную регрессионную модель риска. Нами было установлено, что в качестве независимых предикторов неблагоприятного клинического исхода в модель включены 8 показателей: возраст>60 лет, перелом бедра или протезирование суставов в течение предыдущих 3 месяцев, хронические обструктивные заболевания легких, перенесенная ТЭЛА в анамнезе,

тахикардия (ЧСС>110 в мин), тахипноэ (ЧДД>30 в мин), цианоз кожных покровов, признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ.

Необходимо отметить, что ЭКГ-признаки, отражающие дисфункцию ПЖ и наличие легочной гипертензии, потеряли свое независимое прогностическое значение в ходе проведения многофакторного анализа. Однако, индекс 30-дневного неблагоприятного исхода РЕБ1 также не включает в себя ЭКГ-параметры [61]. Это еще раз подтверждает низкую специфичность ЭКГ-признаков в отношении прогнозирования неблагоприятных исходов ТЭЛА.

Полученная нами модель по многим параметрам схожа с индексом РЕБ1, однако, в нашу модель помимо клинических и анамнестичесих данных были включены признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ, которые вносят значительный вклад в прогностическую модель и ассоциированы с развитием летального исхода (ОШ 18,347 (ДИ 1,180-285,391), р<0,05).

Для построенной нами логистической модели площадь под кривой составила 0,961 (95% ДИ 0,934-0,989, р<0,001), чувствительность и специфичность при пороговом значении для вероятности неблагоприятного исхода равном 0,08 составили 90,7% и 90% соответственно. Данные статистические параметры сопоставимы с предложенными на сегодняшний день прогностическими моделями у пациентов с ТЭЛА [6, 7, 9, 41, 45, 47, 52, 61, 68, 81, 93, 99, 103, 104, 107, 116, 125, 132].

Нами была выбрана группа пациентов невысокого риска, так как именно она вызывает сложности в диагностике ТЭЛА, при этом являясь наиболее многочисленной. Разработанная нами программа позволяет проводить своевременную стратификацию риска среди данной группы пациентов, что обеспечивает персонифицированный подход к ведению пациентов.

ВЫВОДЫ