Факторы риска неблагоприятного исхода на госпитальном и годовом этапах наблюдения у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Неешпапа Анастасия Геннадьевна

• Неешпапа Анастасия Геннадьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Неешпапа Анастасия Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, эпидемиология и патогенез тромбоэмболии легочной артерии

1.2 Госпитальный и отдаленный исход пациентов с тромбоэмболией легочной артерии

1.3 Факторы, определяющие прогноз у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии

1.3.1 Клинико-анамнестические факторы

1.3.2 Роль факторов тромбообразования

1.3.3 Значимость дисфункции эндотелия

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исходная характеристика пациентов с тромбоэмболией легочной артерии. Дизайн исследования

2.2 Анамнестическая характеристика общей группы пациентов с тромбоэмболией легочной артерии

2.2.1 Клиническая характеристика пациентов общей группы с тромбоэмболией легочной артерии

2.2.2 Стратегии лечения

2.2.3 Методология используемых оценочных шкал

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические исследования

2.3.2 Лабораторные методы

2.3.3 Инструментальные методы исследования

2.3.4 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Определение частоты развития неблагоприятных событий и оценка их предикторов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии за госпитальный период наблюдения

3.1.1 Клинико-анамнестические и лабораторные предикторы неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии на госпитальном этапе наблюдения

3.1.2 Инструментальные характеристики у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии на госпитальном этапе наблюдения при различном исходе

3.1.3 ЯОС-анализ показателей, ассоциированных с неблагоприятным госпитальным исходом

3.1.4 Стратегии лечения на стационарном этапе у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии при различном госпитальном исходе

3.2 Определение частоты развития неблагоприятных событий и оценка их предикторов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии за годовой период наблюдения

3.2.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в зависимости от исхода на годовом этапе наблюдения

3.2.2 ЯОС-анализ показателей, ассоциированных с неблагоприятным годовым исходом

3.2.3 Лабораторная характеристика, оцененная на госпитальном этапе, у пациентов с различным годовым исходом

3.2.4 Инструментальная характеристика, оцененная на госпитальном этапе, у пациентов с различным годовым исходом

3.2.5 Стратегии лечения на стационарном этапе у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии при различном годовом исходе

3.3 Сравнительная характеристика пациентов с рецидивирующим течением тромбоэмболии легочной артерии и пациентов с однократным эпизодом тромбоэмболии легочной артерии

3.3.1 Анамнестические особенности пациентов с тромбоэмболией легочной артерии при наличии или отсутствии рецидивирующего течения заболевания в течение года наблюдения

3.3.2 Клиническая характеристика пациентов с тромбоэмболией легочной артерии при наличии или отсутствии рецидивирующего течения заболевания в течение года наблюдения

3.3.3 Лабораторно-инструментальные параметры, оцененные на госпитальном этапе и стратегии лечения пациентов в течение года в зависимости от наличия или отсутствия рецидивирующего течения тромбоэмболии легочной артерии

3.4 Наиболее значимые клинические факторы, влияющие на неблагоприятный исход пациентов после индексного эпизода тромбоэмболии легочной артерии в течение года наблюдения

3.5 Маркеры воспаления и эндотелиальной функции, определенные в остром периоде заболевания, у больных тромбоэмболией легочной артерии с различным исходом

3.5.1 Концентрации в периферической крови маркеров воспаления и эндотелиальной функции у больных тромбоэмболией легочной артерии с различным госпитальным исходом

3.5.2 Концентрации в периферической крови маркеров воспаления и эндотелиальной функции у больных тромбоэмболией легочной артерии с

различным годовым исходом

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Факторы неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии на госпитальном этапе

4.2 Параметры, определяющие неблагоприятный годовой исход у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии

4.3 Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от наличия или отсутствия рецидивирующего течения тромбоэмболии легочной артерии

4.4 Клинические факторы, ассоциированные с неблагоприятным исходом пациентов после индексного эпизода тромбоэмболии легочной артерии в течение

года наблюдения

4.5. Концентрации в периферической крови изучаемых маркеров воспаления и эндотелиальной функции, определенные в остром периоде заболевания, у больных

тромбоэмболией легочной артерии с различным исходом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска неблагоприятного исхода на госпитальном и годовом этапах наблюдения у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии»

Актуальность темы исследования

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) - образование тромба в венах, состоит из 2-х опасных для жизни состояний: тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Также ВТЭ может привести к множеству других состояний со значительной заболеваемостью и смертностью, которые включают легочную гипертензию, рецидивы тромбоэмболий (ТЭ) различных локализаций и посттромботический синдром [160]. У трети пациентов с венозными ТЭ рецидив может наблюдаться в течение 10 лет [230].

В тройку самых распространенных по встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний (совместно с инфарктом миокарда (ИМ) и острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК)), входит ТЭЛА. Заболеваемость ТЭЛА в Соединенных штатах Америки и Европе составляет около 250-300 тыс. в год, что является одной из главных причин смертности. Неуклонный рост заболеваемости ТЭЛА регистрируется в течение двух последних десятилетий, при этом распространенность ТГВ остается относительно стабильной. В связи с повсеместным неуклонным старением населения, заболеваемость ТЭЛА в перспективе будет только расти, параллельно будет увеличиваться и летальность от этого заболевания. В связи с чем актуальность данной проблемы с течением времени не уменьшится [10].

Современные достижения в молекулярной и клеточной биологии позволяют больше узнать о путях коагуляции, функции сосудистых гладкомышечных клеток, воспалении, которые играют ключевую роль в развитии ТЭ событий. Иммунологические исследования показали, что ТЭ следует рассматривать как класс сложных заболеваний, вызванных множеством факторов, вовлекающих в патологический процесс сосудистое русло и вызывающее дисфункцию эндотелиальных клеток.

Острая ТЭЛА ухудшает гемодинамику, газообмен и механическую емкость легких [178]. Из-за неспецифической клинической картины диагностика ТЭЛА зачастую представляет сложность и по сей день [185].

В настоящее время в научном сообществе активно обсуждаются новые маркеры, а также инструментальные методы обследования, клинические шкалы оценки тяжести состояния, необходимые не только для диагностики данного заболевания, но и использующиеся для оценки краткосрочных и долгосрочных исходов заболевания. Таким образом, представляется актуальным оценить факторы риска (ФР) развития неблагоприятных клинических исходов, как в кратковременном, так и в отдаленном периоде после острого эпизода ТЭЛА.

Степень разработанности темы исследования

Вопросы патогенеза ТЭЛА изучали с 2017 по 2020 годы S. Behravesh, P. Hoang, A. Nanda, A. Wallace, C Yan, X Wang, H Su, K Ying. С.С. Яшин, Н.В. Исакова, Е.П. Шатунова, H. А. Цибулькин, Э. Б. Фролова, А.И. Абдрахманова. Существенный вклад в оценку клинических проявлений, а также в разработку новых шкал оценки прогноза при ТЭЛА внесли А. Д. Эрлих, О. Л. Барбараш, С. А. Бернс, Е. А. Шмидт, Д. В. Дупляков, G Boon. S., Barco. L., Bertoletti, W. Ghanima с 2017 по 2020 годы. Оценка прогноза пациентов с ТЭЛА также изучались O. Ciftci, C. O. Celik, G. Uzar, M. Zuin, G. Rigatelli - 2017 год. В Датском когортном исследовании изучали стратегии лечения, продолжительность антикоагулянтной терапии параллельно с риском развития рецидивов ТЭЛА: M. Schindewolf, J. I. Weitz с 2019 по 2020 годы, В. П. Тюриным, А. Г. Прониным - 2020, I. E. Albertsen, M. S0gaard с 2012 по 2017 годы.

Несмотря на активно изучаемые в данное время вопросы, связанные с ТЭЛА, необходимы дальнейшие исследования, касающиеся наиболее значимых ФР (основанных на клинических, лабораторных, инструментальных методах обследования) развития неблагоприятного отдаленного и госпитального исхода, а также ФР развития рецидивов заболевания.

Цель исследования

Изучить вклад молекулярных аспектов дисфункции эндотелия, клинических и инструментальных параметров в госпитальный и отдаленный исход (через год) у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.

Задачи исследования

1. Определить частоту неблагоприятных госпитальных и годовых исходов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, включенных в регистр;

2. На основании изучения анамнестических, клинических, инструментальных и лабораторных данных выявить наиболее значимые параметры, определяющие развитие смертельных исходов и рецидивирования тромбоэмболии легочной артерии;

3. Выявить закономерности концентраций биохимических маркеров функции эндотелия в сыворотке крови, определенных на госпитальном этапе, в зависимости от госпитальных и годовых исходов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии;

4. Разработать шкалу прогнозирования неблагоприятного исхода в течение года наблюдения у пациентов после острого эпизода тромбоэмболии легочной артерии на основании изучаемых параметров.

Научная новизна исследования

Впервые систематизирован и проанализирован комплекс данных, включающий клинические, лечебно-тактические, инструментальные и молекулярные аспекты неблагоприятного госпитального течения заболевания и отдаленных исходов у пациентов с ТЭЛА на популяции крупного промышленного региона Западной Сибири.

Впервые продемонстрировано, что использование шкалы PESI может быть информативно не только для оценки прогноза госпитальных исходов, но и годовых.

Впервые показано, что продолжающийся прием антикоагулянта на амбулаторном этапе лечения не менее 12 месяцев от эпизода острой

тромбоэмболии легочной артерии ассоциирован с благоприятным исходом и отсутствием рецидива заболевания.

Впервые продемонстрировано, что неблагоприятные госпитальные исходы связаны с наличием: в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения; таких клинических симптомов при поступлении, как боли в грудной клетке, головокружения и пресинкопальные состояния, снижение систолического < 110 мм рт.ст и диастолического < 60 мм рт.ст. артериального давления; выявленного на госпитальном этапе окклюзирующего тромбоза вен нижних конечностей, правых отделов сердца, нижней полой вены и подвздошных вен, уровня ГЬ-10 > 13,4 пг/мл, sE-селектина > 45,15 нг/мл и Д-димера > 4802 нг/мл.

Впервые доказано, что смертельный исход в течение года наблюдения связан с возрастом пациентов старше 66 лет, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, ишемической болезнью сердца, онкологическими заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью в анамнезе и наличием таких клинических симптомов в госпитальном периоде, как: синдром SIQIII и повышением > 117 баллов по шкале PESI, а риск рецидива тромбоэмболии легочной артерии - с мужским полом, наличием эпизодов тромбоэмболии и тромбоза глубоких вен ранее.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть использованы в практическом здравоохранении для определения пациентов высокого риска развития неблагоприятных исходов ТЭЛА в госпитальном и отдаленном периоде, а также оценке эффективности, длительности медикаментозной терапии и выбранной тактики лечения пациентов с различными степенями риска ТЭЛА.

Результаты диссертационного исследования расширяют теоретические представления о факторах риска, ассоциированных с благоприятными и неблагоприятными госпитальными и отдаленными исходами.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования стали труды зарубежных и отечественных авторов, касающиеся области изучения венозных тромбоэмболий: тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Настоящее исследование включало проспективный этап исследования. В ходе выполнения данного исследования использовались клинические, лабораторные, инструментальные, статистические методы обследования пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. В течение года наблюдения после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии смертельный исход развивается у 13,6 % пациентов, из них 45,7 % приходится на рецидивирующую тромбоэмболию легочной артерии. В целом, рецидив тромбоэмболии легочной артерии в течение года имеет место у 10,6 % пациентов, который в 55,5 % случаев заканчивается фатально.

2. Высокий класс по шкале PESI и большее количество баллов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии ассоциированы с развитием неблагоприятного исхода как на госпитальном, так и на годовом этапе наблюдения.

3. Отмена антикоагулянта в течение 3-6 месяцев после перенесенной острой тромбоэмболии легочной артерии ассоциирована с риском развития рецидива и летального исхода в течение года.

4. Неблагоприятные госпитальные исходы связаны с клинико-анамнестическими (наличие в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения (р = 0,0008), болей в грудной клетке (р = 0,040), головокружений и пресинкопальных состояний (р = 0,0003), снижения систолического < 110 мм рт.ст. (р = 0,002) и диастолического <60 мм рт.ст. (р= 0,044) артериального давления при поступлении, окклюзирующего тромбоза вен нижних конечностей (р = 0,014), правых отделов сердца (р = 0,015), нижней полой вены (р=0,021) и подвздошных вен (р < 0,0001)) и лабораторными параметрами (уровень 1Ь-10 > 13,4 пг/мл

ф=0,004), sE-селектина > 45,15 нг/мл (р = 0,022) и Д-димера > 4802 нг/мл ф = 0,004)).

5. Неблагоприятный исход в течение года наблюдения обусловлен наличием таких клинико-анамнестических факторов, как: ишемическая болезнь сердца, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, острое нарушение мозгового кровообращения и онкологическая патология в анамнезе, а также отмена антикоагулянта в течение первых 6 месяцев после индексного эпизода тромбоэмболии легочной артерии.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательской работы в рамках фундаментальной темы «Мультифокальный атеросклероз и коморбидные состояния. Особенности диагностики, управления рисками в условиях крупного промышленного региона Сибири» (тема № 0546-2015-0012, № госрегистрации АААА-А16-116011910161-2 от 19.01.2016; утверждена решением Ученого совета НИИ КПССЗ № 12 от 18.12.2015).

Достоверность данного исследования была подтверждена достаточной выборкой, которая состояла из 185 пациентов, использованием современных методов лабораторной и инструментальной диагностики, адекватно постановленными целями и задачами. Получение исходных данных их анализ и обработка проведены непосредственно автором. Статистический анализ результатов проведен с помощью современных методов.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Алмазовском Молодёжном Медицинском Форуме (Санкт-Петербург, 2019), Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2019), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2020).

Внедрение результатов диссертации в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность Федерального государственного бюджетного научного учреждения

«Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кузбасский клинический кардиологический диспансер имени академика Л.С. Барбараша» и в учебный процесс федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных материалов диссертационных исследований, из которых 2 статьи в журналах, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 8 работ являются материалами научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа представлена на 182 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей и 16 рисунками, включает введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, обсуждение результатов исследования), заключение, выводы, практические рекомендации, список условных сокращений, список литературы, включающий 45 источников отечественной и 187 зарубежной литературы.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в разработке дизайна исследования, в определении задач, целей, направления исследования. Сбор первичного материала, создание базы данных, написание глав диссертации, статистический анализ полученных данных, написание тезисов и статей по теме диссертации выполнены лично автором. Создание разработанной в данном исследовании новой модели для оценки

риска неблагоприятных исходов в течение года наблюдения после индексного эпизода ТЭЛА проведены автором совместно с д.м.н., ведущим научным сотрудником лаборатории патологии кровообращения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем» Е. А. Шмидт.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, эпидемиология и патогенез тромбоэмболии легочной

артерии

Согласно определению, ТЭЛА - острая окклюзия тромбами различного размера одной или нескольких ветвей легочной артерии (ЛА). Тромбы, как правило, сформированы в венах большого круга кровообращения (в бассейне нижней полой вены, реже - верхней полой вены), либо в правом предсердии (ПП) или правом желудочке (ПЖ) сердца. Тромбоз сопровождается рефлекторным спазмом артериол, что напрямую ведет к резкому ограничению кровотока в лёгких.

Точные статистические данные заболеваемости и смертности от ТЭЛА отсутствуют. Например, в Соединенных Штатах Америки ежегодно от 100 000 до 180 000 человек умирают от ТЭЛА и её осложнений. Фрамингемское исследование показало, что на долю ТЭЛА приходится 15,6 % всей внутригоспитальной летальности, причём у большинства (82 %) причиной' ее являются терапевтические заболевания [5]. Согласно данным рекомендаций по ТЭЛА Европейского кардиологического общества от 2019 года, ежегодная заболеваемость ТЭЛА варьирует от 39 до 115 человек на 100 тыс. населения; если говорить об эпизодах ТГВ, то показатели заболеваемости варьируют от 53 до 162 на 100 тыс. населения [29].

О трудностях в реальной оценке эпидемиологии легочной эмболии (ЛЭ) отмечено в европейских клинических рекомендациях. Это является следствием того, что данная патология может оставаться бессимптомной, и её диагностика, зачастую, может оказаться случайной. В некоторых случаях первым проявлением ЛЭ может быть внезапная смерть [46]. В целом, ЛЭ - одна из главных причин смертности, заболеваемости и госпитализаций в Европе [19]. Согласно эпидемиологической оценке, проведенной в шести странах Европейского Союза (с

общим населением 454,4 млн. человек), более 317 000 смертей' были связаны с ВТЭ в 2004 году. Среди этих случаев в 34 % отмечена внезапная смерть, а в 59 %о случаев смерть наступила от ЛЭ, так и не диагностированной' при жизни; только у 7 % умерших в ранние сроки прижизненно была диагностирована ВТЭ [46].

Что касается данных американского сообщества по ТЭЛА, то частота встречаемости ВТЭ составляет, по меньшей мере, от одного до двух человек на 1000 человек населения в год, проявляясь ТГВ либо ЛЭ, или их сочетанием. Это является причиной более 100 000 ежегодных летальных исходов, которые могут быть потенциально предотвратимы среди госпитализированных пациентов в США [52].

Годовые показатели заболеваемости ВТЭ среди людей с европейским происхождением колеблются от 104 до 183 на 100 000 человеко-лет. Общая заболеваемость ВТЭ может быть выше среди афроамериканского населения и ниже в азиатском, азиатско-американском и индейском населении. Обобщенные показатели заболеваемости для ЛЭ (с или без ТГВ) и только для ТГВ (без ТЭЛА) составляют от 29 до 78 и от 45 до 117 на 100 000 человеко-лет соответственно [119]. В западных странах после ИМ и инсульта ВТЭ является третьим наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) [29].

Как и в других странах, в наше время не существует точной статистики распространенности ВТЭ в Российской Федерации. Основываясь на данных Российской ассоциации флебологов, каждый год в России регистрируется около 240 000 случаев ТГВ нижних конечностей, примерно 100 000 из них может закончиться эпизодом ТЭЛА. В многопрофильном стационаре встречаемость ТЭЛА составляет около 15-20 случаев на 1000 госпитализированных пациентов. При этом точное количество малосимптомных, не приводящих к фатальному исходу, эпизодов ТЭЛА остается неизвестным. В 40-70 % случаев ТЭЛА с большим объемом поражения легочного дерева при жизни остаются не диагностированными

[41].

Таким образом, в настоящее время ТЭЛА является достаточно сложной клинической проблемой, которая зачастую становится причиной развития острой

сердечной недостаточности и смерти больного [41], при этом, несмотря на непрерывное развитие медицины, эпидемиология ТЭЛА до сих пор остается точно неизвестной, поскольку при жизни данное заболевание не всегда диагностируется.

Венозный тромбоз и легочная эмболия - многофакторная и полиэтиологическая патология, которая связанна с воздействием различных предрасполагающих состояний и триггеров, механизм действия которых укладывается в патогенетическую триаду Вирхова. [16]

В 1956 году Р. Вирхов обозначил три фактора, приводящих к внутрисосудистому свертыванию крови, получивших название триада Вирхова: повреждение стенки сосуда; повышенная свертываемость крови; нарушение кровотока, стаз. Эти факторы являются применимыми к механизму развития ТЭ. Наиболее частой причиной ТЭЛА является ТГВ [64].

Нормальный гемостаз характеризуется тонким балансом между протромботическими и антитромботическими звеньями крови. Протромботический потенциал крови обеспечивается, в первую очередь, тромбоцитами и белками коагуляции. Эндотелий, экспрессирующий такие факторы как: активатор тканевого плазминогена (АТП), простациклин, ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ), тромбомодулин (ТМ) и рецептор эндотелиального белка С (РЭБ С), уравновешивает протромботическую активность тромбоцитов и факторов свертывания. Кровоток снижает вероятность концентрации активированных факторов коагуляции и, следовательно, уменьшает образование сгустков крови. Этот баланс нарушается при повреждении сосудов, стазе и / или воспалительных состояниях. Сосудистое повреждение обнажает субэндотелиальный тканевый фактор (ТФ) и коллаген, которые способствуют активации каскада коагуляции, адгезии и активации тромбоцитов. Одновременно повреждение сосудов уменьшает локальную экспрессию АТП, простациклина, ИПТФ, ТМ и РЭБ С, нарушая баланс в сторону образования сгустка. Сужение сосудов в месте повреждения уменьшает местную кровопотерю и увеличивает застой, что приводит к увеличению концентрации активированных белков коагуляции. Воспаление способствует тромбозу, увеличивая экспрессию фактора

VIII и уменьшая концентрацию свободного белка Б, который является естественным антикоагулянтом, вызывая синтез С4Ь-связывающего белка. Кроме того, воспалительные цитокины побуждают моноциты экспрессировать ТФ, нейтрофилы - высвобождать нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые способствуют образованию тромба [201].

Развитие венозного тромбоза начинается у клапанов или венозных синусов. Исследования венографии показали, что контрастное вещество может задерживаться в этих областях до 27 минут после введения. Исследования аутопсий также подтверждают тот факт, что эти места являются наиболее частыми участками возникновения тромбоза. Венозный тромбоз возникает в виде небольших отложений фибрина в этих областях с низким кровотоком. Области отложений фибрина постепенно увеличиваются и, в конечном итоге, запускаются каскады коагуляции. Антитромботические белки, такие как ТМ и РЭБ С, экспрессируются на клапанах и чувствительны к гипоксии и воспалению. Венозный стаз связан с гипоксией и увеличенным гематокритом, формирующим гиперкоагуляционную микроокружающую среду. Эти состояния, включая острое воспаление, приводят к подавлению вышеупомянутых белков и тем самым способствуют образованию тромба. Гипоксия также может приводить к усилению регуляции прокоагулянтов, таких как ТФ эндотелия и Р-селектин (молекула адгезии), что приводит к активации лейкоцитов, также содержащих ТФ. Р-селектин и ТФ - важные инициаторы коагуляции и основные компоненты тромбоза. Без достаточной скорости кровотока отложения фибрина активируют факторы свертывания локально [63].

Тяжесть ТЭ определяется, в первую очередь, гемодинамическим воздействием, которое представляет собой острую легочную гипертензию. Но ключевую роль в гемодинамической значимости тромбоэмболического события также играет исходный сердечно-сосудистый функциональный статус («сердечнососудистый резерв») и адаптация легочной и нейрогуморальной систем. Фактически, даже морфологически массивная ТЭЛА у одних пациентов может проявляться как гемодинамически значимая, а у других - стабильная. У пациентов,

исходно имеющих ССЗ или же патологию легких, даже незначительное нарушение легочного кровообращения достаточно, чтобы вызвать легочную гипертензию. Внезапно развивающаяся легочная артериальная гипертензия при ВТЭ приводит к увеличению нагрузки на ПЖ, что морфологически представляет собой его дилатацию и может привести к острой правожелудочковой сердечной недостаточности (СН). После того как легочное сосудистое сопротивление превысило уровень, который ПЖ может адекватно переносить, повышается риск внезапной смерти посредством пульсовой электрической активности или асистолии. Также уменьшение сердечного выброса ПЖ непосредственно ведет к снижению наполнения левого желудочка (ЛЖ), что сопровождается ухудшением его диастолической функции из-за дилатации ПЖ и «выбухания» межжелудочковой перегородки. Вышеописанные события могут вести к уменьшению артериального давления (АД), что может проявляться синкопальными состояниями. Перегрузка ПЖ и снижение коронарного кровотока, вторичного по отношению к высокому давлению в правых отделах сердца при массивной ВТЭ, могут приводить к развитию субэндокардиальной ишемии и в итоге к инфаркту ПЖ с потенциальным вкладом имеющегося коронарного атеросклероза. У пациентов, переживших эпизод ТЭЛА, развиваются компенсаторные механизмы, заключающиеся в активации симпатической нервной системы. Повышение как инотропной, так и хронотропной стимуляции параллельно с кардиостимулирующим внутрисердечным рефлексом (закон Франка-Старлинга) приводят к развитию легочной гипертензии, необходимой для поддержания кровотока ЛА и, следовательно, системного кровообращения. Вместе с системной вазоконстрикцией эти механизмы могут поддерживать системное АД и, следовательно, функционирование внутренних органов [64].

Несмотря на то, что ТГВ является достаточно частой общеизвестной причиной развития ТЭЛА, в ряде случаев причина, послужившая развитию данного заболевания, остается неизвестной. Учитывая сложные патогенетические механизмы данного заболевания, триггером к его развитию могут служить нарушения на различных этапах, приводящих к тромбообразованию. Известно, что

примерно у двух третей пациентов с проксимальным ТГВ (данная локализация является наиболее эмбологенной) не происходит развития ТЭЛА, и примерно у одной трети пациентов с диагностированной ТЭЛА не обнаруживается признаков ТГВ. Таким образом, целая треть эпизодов ТЭЛА не связана с венозным тромбозом. Следует отметить, что эпизоды тяжелой ТЭЛА, как правило ассоциированы с наличием ТГВ, но мало-, асимптомные (субклинические) эпизоды ЛЭ вполне могут иметь и другую этиологию. Эти данные подтверждаются и тем, что статистика летальности и частоты развития рецидивов при ТЭЛА и ТГВ абсолютно различны: известно, что пациенты с ТЭЛА имеют высокий риск развития не только летального исхода, но и рецидива заболевания в перспективе, в то время как ТГВ может быть единичным, однократным эпизодом, как правило поддающимся излечению и не имеющим последующих негативных последствий. Высокая частота развития рецидива ТЭЛА говорит о том, что успешное лечение первичного эпизода ЛЭ часто не устраняет этиологический фактор, что в итоге может проявлять себя в последующем в виде возникновения повторных эпизодов ЛЭ.

В некоторых случаях, когда мы наблюдаем сочетание ТГВ и ТЭЛА, риск развития рецидива ЛЭ может быть устранен при помощи инвазивных методов лечения, но в тех случаях, когда ТЭЛА не сочетается с диагностированным ТГВ (каждый третий пациент), этиологический фактор часто остается неизвестным, а целенаправленное воздействие на этот фактор - невозможно [34].

Таким образом, в настоящее время остается множество нерешенных задач, связанных с поиском причин, ключевых этиологических факторов, ассоциированных с развитием каждого конкретного случая ТЭЛА, что непосредственно могло бы повлиять на тактику лечения пациентов, а также предупреждение рецидивов и, в конечном итоге, влияния на исход.

1.2

Госпитальный и отдаленный исход пациентов с тромбоэмболией

легочной артерии

Заболеваемость ТЭЛА растет в течение последних десятилетий и > 20 % пострадавших людей умирают в первый год после перенесенного острого эпизода. Для снижения заболеваемости очень важно выявлять факторы риска, являющиеся модифицируемыми для данного состояния [138]. При проведении российского регистра ТЭЛА «СИРЕНА» выявлено, что с развитием ТЭЛА связаны такие ФР, как варикозная болезнь вен нижних конечностей, ТГВ, онкологическая патология, хроническая сердечная недостаточность, транзиторная ишемическая атака / ОНМК в анамнезе, а также хирургическая операция и / или иммобилизация за последние 12 мес. [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Неешпапа Анастасия Геннадьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, О. С. К вопросу об актуальности тромбоэмболии легочной артерии в судебно-медицинской практике / О. С. Авдеева, Е. П. Гавриченко, И. Г. Мандровская // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2018. - Т. 8, № 9. - С. 449.

2. Бернс, С. А. Ведение пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в условиях кардиологического стационара с позиций современных рекомендаций Европейского общества кардиологов / С. А. Бернс, Е. А. Шмидт, О. А. Нагирняк // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2015. - № 4. - С. 90-96.

3. Будыкина, Т. С. Эффективный инструмент оценки состояния гемостаза во время беременности: тромбофотометрия динамическая (тромбодинамика) / Т. С. Будыкина, В. М. Гурьева, Ф. Ю. Верхоломова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 4. - С. 95-100.

4. Венозные тромбоэмболические осложнения: случай из практики / Т. В. Шелковникова, Х. П. Тахчиди, Г. В. Вавин, Н. Ю. Шишлянникова // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2019. - Т. 19, № 4. - С. 246-250.

5. Верткин, А. Л. Тромбоэмболия лёгочной артерии: эпидемия, о которой все молчат / А. Л. Верткин, А. М. Грицанчук // Архивъ внутренней медицины. -2014. - № 1. - С. 33-39.

6. Возможности эхокардиографии правых камер сердца / С. Ю. Бартош-Зеленая, И. А. Евсикова, О. А. Гусева и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2019. - № 4. - С. 214-221.

7. Возможность применения метода низкочастотной пьезотромбоэластографии для оценки гемостатического потенциала крови при операциях коронарного шунтирования на фоне длительной аспиринотерапии / Е. В. Фанаскова, О. В.

Груздева, О. Е. Акбашева и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 145-155.

8. Возможности шкалы GRACE в долгосрочной оценке риска у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / С. А. Бернс, Е. А. Шмидт, А. В. Клименкова и др. // Доктор.Ру. - 2019. - № 2. - С. 12-18.

9. Гиляров, М. Ю. Каким образом новые подходы к терапии тромбоэмболии легочной артерии влияют на исходы заболевания? / М. Ю. Гиляров, Е. В. Константинова // Медицинский совет. - 2017. - № 7. - С. 48-55.

10. Дорохина, К. Р. Анализ структуры тромбоэмболии легочной артерии за 20142019 гг. / К. Р. Дорохина, О. М. Хромцова // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения : сборник статей V Международной (75 Всероссийской) научно-практической конференции. - 2020. - №1. - С. 246250.

11. Золоторева, В. С. Оценка эффективности мероприятий по профилактике ТЭЛА у пациентов многопрофильного стационара / В. С. Золоторева // Современные аспекты профилактики заболеваний : сборник материалов III Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Самара, 11 декабря 2019 г.). - Самара, 2019. - С. 140-143.

12. Игнатова, Ю. С. Активное выявление нарушений углеводного обмена в оценке прогноза при плановых чрескожных коронарных вмешательствах : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Ю. С. Игнатова. - Кемерово, 2019. - 33 с.

13. Илюхин, Е. А. Современное состояние проблемы профилактики рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений / Е. А. Илюхин, И. А. Золотухин // Флебология. - 2017. - Т. 11, № 2. - С. 83-90.

14. Кульчиев, А. А. Визуализационная диагностика тромбоэмболии легочной артерии / А. А. Кульчиев, А. А. Морозов, Л. М. Кульчиева // Главный врач Юга России. - 2021. - № 1. - С. 9-14.

15. Лабораторные, инструментальные, клинические методы диагностики тромбоэмболии лёгочной артерии (обзор) / А. Б. Кузнецов, Г. А. Бояринов, И.

С. Симутис, А. С. Мухин // Вестник Новгородского государственного университета. - 2020. - № 1. - С. 122-127.

16. Лобастов, К. В. Современные представления об этиологии и патогенезе венозного тромбоза: переосмысление триады Вирхова / К. В. Лобастов, Г. И. Дементьева, Л. А. Лаберко // Флебология. - 2019. - Т. 13, № 3. - С. 227-235.

17. Марковский, А. В. Частота полиморфизма генов наследственной тромбофилии у женщин с нарушениями репродуктивного здоровья / А. В. Марковский // Атеротромбоз. - 2018. - № 1. - С. 70-75.

18. Метод пространственной тромбодинамики как инструмент контроля эффективности антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии / С. А. Бернс, Е. А. Шмидт, Т. Ю. Пенская и др. // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2020. - Т. 9, № 4. - С. 12-20.

19. Неблагоприятное течение тромбоэмболии легочной артерии в течение года наблюдения / С. А. Бернс, Е. А. Шмидт, А. Г. Неешпапа и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2020. - № 3. - С. 21-28.

20. Никулина, Н. Н. Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии в современном мире: анализ заболеваемости, смертности и проблем их изучения / Н. Н. Никулина, Ю. В. Тереховская // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 6. - С. 103-108.

21. Особенности госпитального течения тромбоэмболии легочной артерии у пациентов различных возрастных групп / Е. А. Шмидт, С. А. Бернс, А. Г. Неешпапа и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19, № 5. - С. 101-107.

22. Ошибки диагностики и лечения тромбоэмболии легочной артерии / А. П. Медведев, С. А. Федоров, Н. А. Трофимов, Л. М. Целоусова // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2021. - Т. 14, № 1. - С. 54-59.

23. Патогенез и профилактика венозных и артериальных тромбоэмболий у больных, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей / А. А.

Полянцев, П. В. Мозговой, Д. В. Фролов и др. // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2018. - № 1. - С. 33-40.

24. Патогенетические особенности тромбоэмболии легочной артерии / С. С. Яшин, Н. В. Исакова, Е. П. Шатунова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 5. - С. 111.

25. Перепеч, Н. Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика и лечение / Н. Б. Перепеч // Медицинский совет. - 2015. - № 12. - С. 48-59.

26. Прогностическое значение ЭКГ у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии / И. С. Муллова, Т. В. Павлова, С. М. Хохлунов, Д. В. Дупляков // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2019. - Т. 15, № 1. - С. 63-68.

27. Пронин, А. Г. Дифференцированный подход к лечению больных тромбоэмболией легочной артерии : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 / А. Г. Пронин. - Москва, 2019. - 274 с.

28. Рабкин, М. С. Изменения в методике проведения эхокардиографического исследования в соответствии с современными требованиями / М. С. Рабкин // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации : материалы 73-ой научной сессии ВГМУ (Витебск, Республика Беларусь, 2930 января 2018 г.). - Витебск, 2018. - С. 312-318.

29. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой легочной эмболии, разработанные в сотрудничестве с Европейским респираторным обществом (ERS), 2019 / S. V. Konstantinides, G. Meyer, C. Becattini et al. // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 8. - С. 180-239.

30. Репина, И. Б. Претестовая вероятность и прогнозирование летального исхода при тромбоэмболии легочной артерии / И. Б. Репина, Д. Ю. Сердюков // Медицина: теория и практика. - 2017. - Т. 2, № 4. - С. 3-9.

31. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Л. А. Бокерия, И. И. Затевахин, А. И. Кириенко и др. // Флебология. - 2015. - Т. 9, № 4-2. - С. 1-52.

32. Российский регистр острой тромбоэмболии лёгочной артерии сирена: характеристика пациентов и лечение в стационаре / А. Д. Эрлих, А. Н. Атаканова, А. Г. Неешпапа и др. // Российский кардиологический журнал. -2020. - Т. 25, № 10. - С. 159-167.

33. Современные возможности прогнозирования клинического течения и исхода тромбоэмболии легочной артерии / Е. А. Кочмарева, В. А. Кокорин, А. Л. Волкова и др. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2017. - Т. 12, № 4. - С. 476-483.

34. Современные проблемы патогенеза и диагностики тромбоэмболии легочной артерии / Н. А. Цибулькин, Э. Б. Фролова, А. И. Абдрахманова, Г. В. Тухватуллина // Практическая медицина. - 2020. - Т. 18, № 1. - С. 8-12.

35. Стражнов, И. В. Массивная тромбоэмболия легочной артерии: диагностическая и лечебная тактика в условиях первичного сосудистого отделения / И. В. Стражнов, А. И. Стражнов // Медицинский альманах. - 2017. - № 3. - С. 55-57.

36. Тромбоэмболия легочной артерии. Обзор рекомендаций Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению (2014) / Н. Т. Ватутин, Е. В. Склянная, Е. В. Ещенко, А. Э. Дегтярева // Практична ангюлопя. - 2015. - № 2. - С. 5-19.

37. Тромбоэмболия легочной артерии: особенности течения на фоне хронической сердечной недостаточности / Т. В. Статкевич, И. В. Патеюк, Е. М. Балыш и др. // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. - 2018. - Т. 2, № 2. -С. 382-386.

38. Тромбоэмболия лёгочных артерий в многопрофильном стационаре: результаты патологоанатомического исследования / А. И. Кириенко, И. С. Лебедев, Н. И. Полянко и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2017. -Т. 176, № 4. - С. 60-66.

39. Тромбоэмболия легочной артерии в реальной клинической практике / О. В. Димитриева, Е. И. Бусалаева, Н. П. Васильева и др. // Забайкальский медицинский вестник. - 2020. - № 4. - С. 17-26.

40. Факторы риска развития смертельных исходов в течение года наблюдения после тромбоэмболии легочной артерии / С. А. Берне, Е. А. Шмидт, А. Г. Неешпапа и др. // Медицинский совет. - 2019. - № 5. - С. 80-85.

41. Чубаров, Д. В. Анализ, эпидемиология и лечение тромбоэмболии легочной артерии / Д. В. Чубаров, А. А. Шамко // Проблемы и перспективы развития современной медицины : сб. науч. ст. IX Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием студентов и молодых ученых (Гомель, 28 апр. 2017 г.). - Гомель, 2017. - C. 822-824.

42. Чуянова, А. А. Ассоциация полиморфизмов генов селектинов и эндотелина -1 с развитием тромбоэмболии легочной артерии / А. А. Чуянова, А. В. Понасенко // Сибирское медицинское обозрение. - 2018. - № 4. - С. 5-12.

43. Шкала Grace в оценке риска госпитальных исходов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии / И. С. Муллова, Н. А. // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, № 12. - С. 25-31.

44. Шлык, И. Ф. Информативность метода тромбодинамики в оценке состояния гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца / И. Ф. Шлык // Медицинский вестник Юга России. - 2019. - Т. 10, № 2. - С. 48-54.

45. Шмидт, Е. А. Прогнозирование неблагоприятных исходов и прогрессирования мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на основе клинических и молекулярно-генетических маркеров : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05 / Е. А. Шмидт. - Кемерово, 2018. -203 с.

46. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS) / S. V. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli et al. // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35, № 43. - P. 3033-3069.

47. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS)

/ S. V. Konstantinides, G. Meyer, C. Becattini et al. // European Heart Journal. -2020. - Vol. 41, № 4. - P. 543-603.

48. 5-HTT, BMPR2, EDN1, ENG, KCNA5 gene polymorphisms and susceptibility to pulmonary arterial hypertension: A meta-analysis / Y. R. Jiao, W. Wang, P. C. Lei et al. // Gene. - 2019. - Vol. 680. - P. 34-42.

49. A new model for risk stratification of patients with acute pulmonary embolism / W. Y. Jen, Y. S. Jeon, P. Kojodjojo et al. // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2018. - Vol. 24 (suppl. 9). - P. 277-284.

50. A new way to treat proximal deep venous thrombosis using E-selectin inhibition / D. Myers, P. Lester, R. Adiliet al. // Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. - 2020. - Vol. 8, № 2. - P. 268-278.

51. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score / S. Barbar, F. Noventa, V. Rossetto et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 8. - P. 2450-2457.

52. Acute management of pulmonary embolism [Electronic Resource] / V. Aggarwal, Ch. D. Nicolais, A. Lee, R. Bashir // American College of Cardiology. - 2017. -URL: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2017/10/23/12/12/acute-management-of-pulmonary-embolism (date accessed: 24.03.2021).

53. Acute pulmonary embolism: mortality prediction by the 2014 European Society of Cardiology risk stratification model / C. Becattini, G. Agnelli, M. Lankeit et al. // The European Respiratory Journal. - 2016. - Vol. 48, № 3. - P. 780-786.

54. Age-stratified national trends in pulmonary embolism admissions / E. Pauley, R. Orgel, J. S. Rossi, P. D. Strassle // Chest. - 2019. - Vol. 156, № 4. - P. 733-742.

55. Agrawal, V. Risk of recurrent venous thromboembolism after an initial episode: risk stratification and implications for long-term treatment / V. Agrawal, E. S. H. Kim // Current Cardiology Reports. - 2019. - Vol. 21, № 4. - P. 24.

56. All-cause mortality risk with direct oral anticoagulants and warfarin in the primary treatment of venous thromboembolism / N. S. Roetker, P. L. Lutsey, N. A. Zakai et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 118, № 9. - P. 1637-1645.

57. Anticoagulation quality and clinical outcomes in multimorbid elderly patients with acute venous thromboembolism / N. Lange, M. Mean, O. Stalder et al. // Thrombosis Research. - 2019. - Vol. 177. - P. 10-16.

58. Apolipoprotein(a) Kringle-IV Type 2 Copy Number Variation Is Associated with Venous Thromboembolism / E. Sticchi, A. Magi, P. R. Kamstrup et al. // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. - e0149427.

59. Atrial fibrillation and venous thromboembolism: evidence of bidirectionality in the atherosclerosis risk in communities study / P. L. Lutsey, F. L. Norby, A. Alonso et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 16. - P. 670-579.

60. Association of SELP polymorphisms with soluble P-selectin levels and vascular risk in patients with type 2 diabetes mellitus: a case-control study / R. Kaur, J. Singh, R. Kapoor, M. Kaur // Biochemical Genetics. - 2019. - Vol. 57, № 1. - P. 73-97.

61. Association of traditional cardiovascular risk factors with venous thromboembolism clinical perspective: an individual participant data meta-analysis of prospective studies / B. K. Mahmoodi, M. Cushman, I. A. N^ss et al. // Circulation. - 2017 -Vol. 135. - P. 7-16.

62. Association of varicose veins with incident venous thromboembolism and peripheral artery disease / S. L. Chang, Y. L. Huang, M. C. Lee et al. // JAMA. - 2018. - Vol. 319, № 8. - P. 807-817.

63. Behravesh, S. Pathogenesis of Thromboembolism and Endovascular Management // S. Behravesh, P. Hoang, A. Nanda // Thrombosis. - 2017. - Vol. 2017. - P. 3039713.

64. Belohlavek, J. Pulmonary embolism, part I: Epidemiology, risk factors and risk stratification, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and nonthrombotic pulmonary embolism / J. Belohlavek, V. Dytrych, A. Linhart // Experimenyal and Clinical Cardiology. - 2013. - Vol. 18, № 2. - P. 129-138.

65. Bernard, S. Reflections on Echocardiography in Pulmonary Embolism - Literally and Figuratively / S. Bernard, M. Namasivayam, D. M. Dudzinski // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2019. - Vol. 32, № 7. - P. 807-810.

66. Bikdeli, B. Minimizing recurrent venous thromboembolism / Bikdeli B., Krumholz H. M., Hines H. H. // BMJ. - 2019. - Vol. 366. - P. l4686.

67. Bj0ri, E. Triggers and risk factors of first and recurrent venous thromboembolism : a dissertation for the degree of philosophiae doctor [Electronic Resource] / E. Bj0ri. - 2020. - 130 p. - URL: https://munin.uit.no/handle/10037/17414 (date accessed: 05.04.2021).

68. Bovill, E. G. Venous valvular stasis-associated hypoxia and thrombosis: what is the link? / E. G. Bovill, A. Van Der Vliet // Annual Review of Physiology. - 2011. -Vol. 73. - P. 527-545.

69. Budnik, I. Immune factors in deep vein thrombosis initiation / I. Budnik, A. Brill // Trends in Immunology. - 2018. - Vol. 39. - P. 610-623.

70. Can pulmonary embolism severity index (PESI) score predict readmission rates in patients with pulmonary embolism? / R. R. Golamari, S. G. Roy^S. Zheng et al. // Circulation. - 2019. - Vol. 140 (suppl. 1). - P. 15537.

71. Cao, Z. Bnp and nt-probnp as diagnostic biomarkers for cardiac dysfunction in both clinical and forensic medicine / Z. Cao, Y. Jia, B. Zhu // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 8. - P. 1820.

72. Carman, T. L. Ch. 14. Biomarkers in the management of venous thromboembolism / T. L. Carman // Biomarkers in Cardiovascular Disease. - 2019. - P. 149-158.

73. Caronna, N. M. A. Venous thromboembolism / N. M. A. Caronna, E. N. Mouhayar // Cardiovascular Complications in Cancer Therapy. - 2018. - Ch. 1. - P. 141-150.

74. Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH / C. Kearon, W. Ageno, S. C. Cannegieter et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - Vol. 14, № 7. - P. 1480-1483.

75. Chronic kidney disease: prognostic marker of nonfatal pulmonary thromboembolism / A. Ouatu, D. M. Tanase, M. Floria_et al. // Anatolian Journal of Cardiology. - 2016. - Vol. 15, № 11. - P. 938.

76. Clinical factors associated with deep vein thrombosis in rehabilitation patients suspected of thromboembolism after cerebral infarction / W. J. Kim, S. Bae, Ch. J. Kang, D. Y. Kim // Brain & Neurorehabilitation. - 2019. - Vol.13, № 2. - e7.

77. Clinical features and short term outcomes of patients with acute pulmonary embolism. The Italian Pulmonary Embolism Registry (IPER) / F. Casazza, C. Becattini, A. Bongarzoni_et al. // Thrombosis Research. - 2012. - Vol. 130, № 6. -P. 847-852.

78. Comparison of PESI, echocardiogram, CTPA, and NT-proBNP as risk stratification tools in patients with acute pulmonary embolism / A. Vamsidhar, D. Rajasekhar, V. Vanajakshamma_et al. // Indian Heart Journal. - 2017. - Vol. 69, № 1. - P. 68-74.

79. Comparative safety of direct oral anticoagulants and warfarin in venous thromboembolism: multicentre, population based, observational study / M. Jun, L. M. Lix, M. Durandet al. // BMJ. - 2017. - Vol. 359. - P. 4323.

80. Contribution of the TNF-a (tumor necrosis factor-a)-TNF-Rp55 (tumor necrosis factor receptor p55) axis in the resolution of venous thrombus / M. Nosaka, Y. Ishida, A. Kimura et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2018. - Vol. 38, № 11. - P. 2638-2650.

81. Cooperative action of oxidized low-density lipoproteins and neutrophils on endothelial inflammatory responses through neutrophil extracellular trap formation / T. Obama, H. Ohinata, T. Takaki_et al. // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1899.

82. Correlation between acute pulmonary embolism severity index (PESI) and prognostic of acute pulmonary embolism / M. Hassine, H. Touil, M. Ben et al. // Archives of Cardiovascular Diseases Supplements. - 2019. - Vol. 11, № 1. - e293.

83. C-reactive protein level predicts 30-day mortality and bleeding in patients with venous thromboembolism: a prospective single-center study / P. Demelo-Rodríguez, F. Galeano-Valle, A. Marcelo-Ayalaet al. // Medicina Clínica (Bare.). - 2020. - Vol. 155, № 2. - P. 51-56.

84. Grabarek, B. The characterization of tumor necrosis factor alpha (TNF-a), its role in cancerogenesis and cardiovascular system diseases and possibilities of using this cytokine as a molecular marker / B. Grabarek, M. Bednarczyk, U. Mazurek // Folia Biologicf et Oncologica. - 2017. - Vol. 13. - P. 1-8.

85. Current position on the role of monomeric C-reactive protein in vascular pathology and atherothrombosis / I. S. Melnikov, S. G. Kozlov, O. S. Saburova et al. // Current Pharmaceutical Design. - 2020. - Vol. 26, № 1. - P. 37-43.

86. Cytokines, adhesion molecules, and matrix metalloproteases as predisposing, diagnostic, and prognostic factors in venous thrombosis / K. A. Mosevoll, S. Johansen, 0. Wendelbo_et al. // Frontiers in Medicine. - 2018. - Vol. 5. - P. 147.

87. Dabbouseh, N. M. Role of echocardiography in managing acute pulmonary embolism / N. M. Dabbouseh, J. J. Patel, P. A. Bergl // Heart. - 2019. - Vol. 105, № 23. - P. 1785-1792.

88. D-dimer levels and risk of recurrence following provoked venous thromboembolism: findings from the RIETE registry / O. Avnery, M. Martin, A. Bura-Riviere et al. // Journal of Internal Medicine. - 2020. - Vol. 287, № 1. - P. 3241.

89. D-dimer levels at diagnosis and long-term clinical outcomes in venous thromboembolism: from the COMMAND VTE Registry / M. Oi, Y. Yamashita, M. Toyofuku et al. // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2020. - Vol. 49, № 4. - P. 551-561.

90. D-dimer predicts disease severity but not long-term prognosis in acute pulmonary embolism / F. Geissenberger, F. Schwarz, M. Probst et al. // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2019. - Vol. 25. - P. 1076029619863495.

91. D-dimer testing, with gender-specific cutoff levels, is of value to assess the individual risk of venous thromboembolic recurrence in non-elderly patients of both genders: a post hoc analysis of the DULCIS study / G. Palareti, C. Legnani, E. Antonucci et al. // Internal and Emergency Medicine. - 2019. - Vol. 15, № 3. - P. 453-462.

92. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism / D. Aujesky, D. S. Obrosky, R. A. Stone et al. // American Journal Respiratory and Critical Care Medcine. - 2005. - Vol. 172. - P. 1041-1046.

93. Diabetes mellitus and venous thromboembolism: a systematic review and metaanalysis / E. J. Bell, A. R. Folsom, P. L. Lutsey et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2016. - Vol. 111. - P. 10-18.

94. Different manifestations of pulmonary embolism in younger compared to older patients: Clinical presentation, prediction rules and long-term outcomes / I. E. Kiluk, A. Krajewska, U. Kosacka et al. // Advances in Medical Sciences. - 2017. - Vol. 62, № 2. - P. 254-258.

95. Different time course of plasma lactate, troponin I and Nt-proBNP concentrations in patients with acute pulmonary embolism / G. Liedl, P. Nazerian, G. Pepeet al. // Thrombosis Research. - 2017. - Vol. 156. - P. 26-28.

96. Does syncope predict mortality in patients with acute pulmonary embolism? A retrospective review / U. Iqbal, A. Jameel, H. Anwar et al. // Journal of Clinical Medicine Research. - 2017. - Vol. 9, № 6. - P. 516.

97. Dysregulation of hemostatic biomarkers, inflammatory biomarkers, and alteration of cellular indices as predictors of adverse outcomes in pulmonary embolism patients / I. Darwish, Ye. Brailovsky, A. Darki et al. // Blood. - 2019. - Vol. 134 (suppl. 1). - P. 2408.

98. Echocardiographic assessment in patients with pulmonary embolism-prospective blinded long term follow up / H. Shmueli, A. Steinvil^G. Aviram et al. // Circulation.

- 2019. - Vol. 140 (suppl. 1). - P. 10719.

99. Efficacy of computed tomography pulmonary angiography as non-invasive imaging biomarker for risk stratification of acute pulmonary embolism / M. M. Higazi, F. Rara, E. A. Abdelghany et al. // Journal of Clinical Imaging Science. - 2020. - Vol. 10. - P. 49.

100. Eletrocardiographic changes as a prognostic tool for hospitalized patients with pulmonary embolism / S. H. Choi, S. I. Cha, J. E. Park et al. // Thrombosis Research.

- 2020. - Vol. 192. - P. 61-63.

101. Electrocardiography changes and their significance during treatment of patients with intermediate-high and high-risk pulmonary embolism / N. Novicic, B. Dzudovic, B.

Subotic_et al. // European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. - 2020. - Vol. 9. № 4. - P. 271-278.

102. Elevated pro-bnp/bnp predicts 90-day outcomes in patients with pulmonary embolism / R. Golamari, S. G. Roy, Sh. Zheng et al. // Chest. - 2019. - Vol. 156, № 4 (suppl.). - P. 372.

103. El-Menyar, A. Elevated serum cardiac troponin and mortality in acute pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis / A. El-Menyar, B. Sathian, H. Al-Thani // Respiratory Medicine. - 2019. - Vol. 157. - P. 26-35.

104. Endothelial signaling by neutrophil-released oncostatin M enhances P-selectin-dependent inflammation and thrombosis / H. Setiadi, T. Yago, Z. Liu, R. P. McEver // Blood Advances. - 2019. - Vol. 3, № 2. - C. 168-183.

105. Endothelin-1 gene polymorphism and its level predict the risk of venous thromboembolism in male Indian population / B. Kumari, A. Prabhakar, A. Sahuet al. // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2017. - Vol. 23, № 5. - P. 429-437.

106. Epidemiology of venous thromboembolism in the Framingham Heart Study / M. K. Puurunen, P. N. Gona, Larson M. G. et al. // Thrombosis Research. - 2016. - Vol. 145. - P. 27-33.

107. Epidemiology, pathophysiology, stratification, and natural history of pulmonary embolism / N. J. Giordano, P. S. Jansson, M. N. Young et al. // Techniques in Vascular and Interventional Radiology. - 2017. - Vol. 20, № 3. - P. 135-140.

108. E-selectin gene in essential hypertension: a case-control study / K. Srivastava, S. Chandra, R. Narang et al. // European Journal of Clinical Investigation. - 2018. -Vol. 48, № 1.

109. ET (endothelin)-1 and ischemic heart disease: a Mendelian randomization study / C. M. Schooling, H. Kodali, S. Li, L. N. Borrell // Circulation: Genomic and Precision Medicine. - 2018. - Vol. 11, № 3. - e002026.

110. Evaluation of cardiac biomarkers and right ventricular dysfunction in patients with acute pulmonary embolism / N. Dursunoglu, D. Dursunoglu, At. Yildiz et al. // Anatolian Journal of Cardiology. - 2016. - Vol. 16, № 4. - P. 276.

111. Expression and significance of NF-kappa B and MMP-2 in deep vein thrombosis / S. Gao, F. Wang, L. Wan, J. Lin // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. - 2019. - Vol. 12, № 8. - P. 9755-9762.

112. Expression variations and clinical significance of MMP-1, MMP-2 and inflammatory factors in serum of patients with deep venous thrombosis of lower extremity / T. Zhang, Q. Li, L. Wang, G. Li_et al. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 181-186.

113. External validity of the pulmonary embolism severity index (pesi) at predicting short term mortality in a fourth-level Colombian University hospital / M. Caicedo, J. AlvaradoJ Arias et al. // Chest. - 2019. - Vol. 156, № 4 (suppl.). - P. 377.

114. Franchini, M. Association between venous and arterial thrombosis: clinical implications / M. Franchini, P. M. Mannucci // European Journal Internal Medicine. - 2012. - Vol. 23. - P. 333-337.

115. From classical laboratory parameters to novel biomarkers for the diagnosis of venous thrombosis / L. Anghel, R. Sascau, R. Radu et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 6. - P. 1920.

116. Gawaz, M. The role of platelets in atherothrombosis / M. Gawaz, O. Borst // Platelets. - 2019. - 4th ed. - P. 459-467.

117. Ghazvinian, R. Efficacy and safety of outpatient treatment with direct oral anticoagulation in pulmonary embolism / R. Ghazvinian, A. Gottsater, J. L. Elf // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2018. - Vol. 45, № 2. - P. 319-324.

118. Gong, X. Long-term prognosis and related factors towards patients with acute pulmonary thromboembolism / X. Gong, Z. Duan, Y. Yuan // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. - 2015. - Vol. 8, № 5. - P. 7906.

119. Heit, J. A._Epidemiology of venous thromboembolism / J. A._Heit // Nature Reviews. Cardiology. - 2015. - Vol. 12, № 8. - P. 464-474.

120. Holst, A. G. Risk factors for venous thromboembolism: results from the Copenhagen City Heart Study / A. G. Holst, G. Jensen, E. Prescott // Circulation. - 2010. - Vol. 121, № 17. - P. 1896-1903.

121. Hotoleanu, C. Association between obesity and venous thromboembolism / C. Hotoleanu // Medicine and Pharmacy Reports. - 2020. - Vol. 93, № 2. - P. 162.

122. Hotoleanu, C. Genetic risk factors in venous thromboembolism / C. Hotoleanu // Advances in Experimentak Medcine and Biology. - 2017. - Vol. 906. - P. 253-272.

123. Impact of pulmonary arterial clot location on pulmonary embolism treatment and outcomes (90 days) / C. C. Jain, Y. Chang, Ch. Kabrhel_et al. // The American Journal of Cardiology. - 2017. - Vol. 119, № 5. - P. 802-807.

124. Impact of syncope and pre-syncope on short-term mortality in patients with acute pulmonary embolism / L. Roncon, M. Zuin, F. Casazza et al. // European Journal of Internal Medicine. - 2018. - Vol. 54. - P. 27-33.

125. Implications of elevated cardiac troponin in patients presenting with acute pulmonary embolism: an observational study / A. El-Menyar, M. Asim, S. Nabir_et al. // Journal of Thoracic Disease. - 2019. - Vol. 11, № 8. - P. 3302-3314.

126. Incidence and impact of hypoalbuminaemia on outcomes following acute pulmonary embolism / S. Hoskin, V. Chow, L. Kritharides et al. // Heart, Lung and Circulation. - 2020. - Vol. 29, № 2. - P. 280-287.

127. Incidence and risk factors of recurrent venous thromboembolism after pulmonary embolism / H. G. Hwang, W. I. Choi, B. Lee, C. W. Lee // Tuberculosis and Respiratory Diseases (Seoul). - 2019. - Vol. 82, № 4. - P. 341-347.

128. Incidence, mortality and bleeding rates associated with pulmonary embolism in England between 1997 and 2015 / A. Kempny, C. McCabe, K. Dimopoulos et al. // International Journal of Cardiology. - 2019. - Vol. 277. - P. 229-234.

129. Incident heart failure and long-term risk for venous thromboembolism / C. L. Fanola, F. L. Norby, A. M. Shah et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2020. - Vol. 75, № 2. - P. 148-158.

130. Inflammatory biomarkers in deep venous thrombosis organization, resolution, and post-thrombotic syndrome / C. O. Audu, A. E. Gordon, A. T. Obiet al. // Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. - 2020. - Vol. 8, № 2. - P. 299-305.

131. Inflammatory biomarkers in the short-term prognosis of venous thromboembolism: a narrative review / F. Galeano-Valle, L. Ordieres-Ortega, C. Mario Oblitas et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 5. - P. 2627.

132. Interleukin-10 family cytokines immunobiology and structure / H. Wei, B. Li, A. Sun, F. Guo // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2019. - Vol. 1172. - P. 79-96.

133. Involvement of CapG in proliferation and apoptosis of pulmonary arterial smooth muscle cells and in hypoxia-induced pulmonary hypertension rat model / X. Xu, H. Hu, X. Wang et al. // Experimental Lung Research. - 2016. - Vol. 42, № 3. - P. 142-153.

134. Involvement of inflammatory markers in pathogenesis of venous thromboembolism / A. F. Cocoi, D. Pop, M. Cocoi et al. // Revista Romana de Medicina de Laborator. - 2017. - Vol. 25, № 3. - P. 227-236.

135. Is diabetes mellitus a risk factor for venous thromboembolism? A systematic review and meta-analysis of case-control and cohort studies / K. Gariani, T. Mavrakanas, C. Combescure et al. // European Journal of Internal Medicine. - 2016. - Vol. 28. -P. 52-58.

136. Is infection an independent risk factor for venous thromboembolism? A population-based, case-control study / K. P. Cohoon, A. A. Ashrani, D. J. Crusan et al. // American Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 131, № 3. - P. 307-316.

137. Ivetic, A. A head-to-tail view of L-selectin and its impact on neutrophil behaviour / A. Ivetic // Cell and Tissue Research. - 2018. - Vol. 371, № 3. - P. 437-453.

138. Johansson, M. Epidemiology of venous thromboembolism with focus on risk markers : doctoral thesis, comprehensive summary / M. Johansson. - Umea University, 2019. - 215 p.

139. Kaburakim J. Diagnosis and management for antiphospholipid syndrome / J. Kaburakim, M. Kuwana // Rinsho Byori. - 2000. - Vol. 48, № 5. - P. 463-468.

140. Khan, M. Predictors of mortality in cardiac arrest patients with pulmonary embolism. A41. Critical care: predicting and measuring outcomes / M. Khan //

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2020. - Vol. 201. -P. 1616.

141. Kuo, T. H. Acute kidney injury and risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in Taiwan: a nationwide retrospective cohort study / T. H. Kuo, H. Y. Li, S. H. Lin // Thrombosis Research. - 2017. - Vol. 151. - P. 29-35.

142. Long-term effects of unprovoked venous thromboembolism on mortality and major cardiovascular events / W. T. Chang, C. L. Chang, C. H. Ho et al. / Journal of the American Heart Association. - 2017. - Vol. 6, № 5. - e005466.

143. Long-term mortality after massive, submassive, and low-risk pulmonary embolism / R. Gupta, Z. Ammari, O. Dasaet al. // Vascular Medicine. - 2020. - Vol. 25, № 2. - P. 141-149.

144. Long-term outcomes in patients with acute pulmonary embolism after in-hospital treatment: study protocol of the prospective Lungenembolie Augsburg Study (LEA study) / C. Meisinger, J. Linseisen, Inge Kirchberger et al. // BMJ Open. - 2019. -Vol. 9, № 10. - e031411.

145. Long-term recurrence of venous thromboembolism after short-term treatment of symptomatic isolated distal deep vein thrombosis: a cohort study / M. P. Donadini, F. Dentali, S. Pegoraroet al. // Vascular Medicine. - 2017. - Vol. 22, № 6. - P. 518524.

146. Long-term risk of recurrence in patients with a first unprovoked venous thromboembolism managed according to d-dimer results; A cohort study / C. Kearon, S. Parpia, F. A. Spencer et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2019. - Vol. 17, № 7. - P. 1144-1152.

147. Long-term risk of venous thrombosis after stopping anticoagulants for a first unprovoked event: a multi-national cohort / M. A. Rodger, D. Scarvelis, S. R. Kahn et al. // Thrombosis Research. - 2016. - Vol. 143. - P. 152-158.

148. Malondialdehyde mediates oxidized LDL-induced coronary toxicity through the Akt-FGF2 pathway via DNA methylation / T. C. Yang, Y. J. Chen, S. F. Chang et al. // Journal of Biomedical Sciences. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P. 11.

149. Management of antiphospholipid syndrome / I. Uthman, M. H. A. Noureldine, G. Ruiz-Irastorza et al. // Annals of Rheumatic Diseases. - 2019. - Vol. 78, № 2. - P. 155-161.

150. Manosroi, W. Genetics of human primary hypertension: focus on hormonal mechanisms / G. H. Williams // Endocrine Reviews. - 2019. - Vol. 40, № 3. - P. 825-856.

151. Mortality after pulmonary embolism in patients with diabetes. Findings from the RIETE registry / de Miguel-Díez J., López-de-Andrés A., Jiménez-Trujillo I. et al. // European Journal of Internal Medicine. - 2019. - Vol. 59. - P. 46-52.

152. Najem, M. Y. Cytokine and chemokine regulation of venous thromboembolism / Najem M. Y., Couturaud F., Lemarié C. A. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 5. - P. 1009-1019.

153. Nguyen, Q. Venous thromboembolism in special populations: preexisting cardiopulmonary disease, cirrhosis, end-stage renal disease, and asplenia / Q. Nguyen, B. N. Rivera-Lebron // Clinics in Chest Medcine. - 2018. - Vol. 39, № 3. - P. 515-524.

154. Nithianandan, H. Regarding the necessity of an updated meta-analysis on the prognostic value of serum biomarkers in patients with pulmonary embolism / H. Nithianandan, A. Reilly, P. Wells // Thrombosis Research. - 2019. - Vol. 176. - P. 8-10.

155. Optimal therapy for unstable pulmonary embolism / P. D. Stein, J. E. Dalen, F. Matta et al. // The American Journal of Medicine. - 2019. - Vol. 132, № 2. - P. 168-171.

156. Outpatient versus inpatient treatment for acute pulmonary embolism / H. H. Yoo, V. S. Nunes-Nogueira, P. J. Fortes Villas Boas et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - Vol. 3, № 3. - CD010019.

157. Oxygen sensing and signal transduction in hypoxic pulmonary vasoconstriction / N. Sommer, I. Strielkov, O. Pak, N. Weissmann // European Respiratory Journal. -2016. - Vol. 47, № 1. - P. 288-303.

158. Page, M. J. The inflammatory effects of TNF-a and complement component 3 on coagulation / M. J. Page, J. Bester, E. Pretorius // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - P. 1812.

159. Pang, X. M1-macrophage polarization is upregulated in deep vein thrombosis and contributes to the upregulation of adhesion molecules / X. Pang, Y. Wang, M. Liu // Human Immunology. - 2019. - Vol. 80, № 10. - P. 883-889.

160. Pathogenesis and epidemiology of venous thromboembolic disease / K. Patel, A. Fasanya, S. Yadam et al. // Critical Care Nursing Quarterly. - 2017. - Vol. 40, № 3.

- P. 191-200.

161. Plasma copeptin for short-term risk stratification in acute pulmonary embolism / A. Wyzgal, M. Kóc, S. Pacho, et al. // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2016.

- Vol. 41. - P. 563-568.

162. Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension / G. Cella, F. Bellotto, F. Tonaet al. // Chest. - 2001. - Vol. 120, № 4. - P. 1226-1230.

163. Poredos, P. Endothelial dysfunction and venous thrombosis / P. Poredos, M. K. Jezovnik // Angiology. - 2018. - Vol. 69, № 7. - P. 564-567.

164. Poredos, P. In patients with superficial vein thrombosis the inflammatory res ponse is increased and related to the recanalization rate / P. Poredos, A. Spirkoska, M. K. Jezovnik // Archives of Medical Science. - 2019. - Vol. 15, № 2. - P. 393.

165. Porres-Aguilar, M. Risk adapted management of acute pulmonary embolism in women / M. Porres-Aguilar, D. Jiménez // Thrombosis Research. - 2019. - Vol. 181.

- P. 29-32.

166. Predicting the risk of recurrent venous thromboembolism: current challenges and future opportunities / H. Stevens, K. Peter, H. Tran, J. McFadyen // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, № 5. - P. 1582.

167. Prediction and prognostic importance of in-hospital major bleeding in a real-world cohort of patients with pulmonary embolism / K. P. Kresoja, M. Ebner, N. I. J. Rogge et al. // International Journal of Cardiology. - 2019. - Vol. 290. - P. 144-149.

168. Predictive power of N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide on admission and on discharge for short-and long-term clinical and echocardiographic

outcomes in patients with pulmonary thromboembolism / A. Baradaran, D. K. Saleh, Y. Jenab et al. // Iranian Heart Journal. - 2020. - Vol. 21, № 1. - P. 45-54.

169. Predictive value of heart failure with reduced versus preserved ejection fraction for outcome in pulmonary embolism / O. Slobodan, B. Dzudovic, B. Subotic et al. // ESC Heart Failure. - 2020. - Vol. 7, № 6. - P. 4061-4070.

170. Predictors for congestive heart failure hospitalization or death following acute pulmonary embolism: A population-linkage study / J. Y. A. Ne, V. Chow, L. Kritharides, A. C. C, Ng // International Journal of Cardiology. - 2019. - Vol. 278.

- P. 162-166.

171. Preston, R. J. S. Advances in understanding the molecular mechanisms of venous thrombosis / R. J. S. Preston, J. M. O'Sullivan, J. S. O'Donnell // British Journal of Haematology. - 2019. - Vol. 186, № 1. - P. 13-23.

172. Presyncope is associated with intensive care unit admission in emergency department patients with acute pulmonary embolism / D. R. Vinson, D. C. Engelhart, D. Bahl_et al. // Western Journal of Emergency Medicine. - 2020. - Vol. 21, № 3. -P. 703-713.

173. Prognostic importance of central thrombus in hemodynamically stable patients with pulmonary embolism / A. Senturk, S. Ozsu, S. Duru et al. // Cardiology Journal. -2017. - Vol. 24, № 5. - P. 508-514.

174. Prognostic models in acute pulmonary embolism: a systematic review and metaanalysis / A. Elias, S. Mallett, M. Daoud-Elias et al. // BMJ Open. - 2016. - Vol. 6, № 4 - e010324.

175. Prognostic value of cardiovascular parameters in computed tomography pulmonary angiography in patients with acute pulmonary embolism / L. F. M. Beenen, P. M. M. Bossuyt, J. Stoker et al. // European Respiratory Journal. - 2018. - Vol. 52, № 1.

- P. 1702611.

176. Prognostic value of electrocardiography in elderly patients with acute pulmonary embolism / L. Bolt, S. Lauber, A. Limacher et al. // The American Journal of Medicine. - 2019. - Vol. 132, № 12. - P. 835-843.

177. Pulmonary embolism and coexisting deep vein thrombosis: a detrimental association? / E. M. Cordeanu, H. Lambach, M. Heitz_et al. // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8, № 6. - P. 899.

178. Pulmonary embolism and gas exchange / C. J. Fernandes, A. P. Luppino Assad, J. L. Alves et al. // Respiration. - 2019. - Vol. 98, № 3. - P. 253-262.

179. Pulmonary embolism severity assessment and prognostication / D. Barrios, R. Morillo, R. D. Yusen, D. Jiménez // Thrombosis Research. - 2018. - Vol. 163. - P. 246-251.

180. Pulmonary embolism: update on diagnosis and management / P. C. Kruger, J. W. Eikelboom, J. D. Douketis et al. // The Medical Journal of Australia. - 2019. - Vol. 211, № 2. - P. 82-87.

181. Recurrence and mortality after first venous thromboembolism in a large population-based cohort / N. Arshad, E. Bj0ri, K. Hindberg et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 15, № 2. - P. 295-303.

182. Recent progress in research on the pathogenesis of pulmonary thromboembolism: an old story with new perspectives / C. Yan, X. Wang, H. Su, K. Ying // Hindawi BioMed Research International. - 2017. - Vol. 2017. - P. 6516791.

183. Red cell distribution width to platelet ratio is a novel biomarker to predict the 30day mortality of acute pulmonary embolism patients / M. Findik, C. Kavalci, A. E. Kayipmaz et al. // Journal of Acute Diseases. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 58-62.

184. Renal dysfunction and long-term clinical outcomes in patients with venous thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry / Y. Tsuyuki, Y. Yamashita, T. Morimoto et al. // Thrombosis Research. - 2020. - Vol. 187. - P. 3947.

185. Righini, M. Diagnosis of acute pulmonary embolism / M. Righini, H. Robert-Ebadi, G. Le Gal // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 15, № 7. - P. 1251-1261.

186. Risk factors for major bleeding during prolonged anticoagulation therapy in patients with venous thromboembolism: from the COMMAND VTE Registry / K. Kim, Y.

Yamashita, T. Morimoto et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 119, № 9. - P. 1498-1507.

187. Risk factors for recurrence in deep vein thrombosis patients following a tailored anticoagulant treatment incorporating residual vein obstruction / M. Nagler, H. T. Cate, M. H. Prins, A. J. T. Cate-Hoeket al. // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 2, № 2. - P. 299-309.

188. Risk factors for recurrent venous thromboembolism after unprovoked pulmonary embolism: the PADIS-PE randomised trial / C. Tromeur, O. Sanchez, E. Presles et al. // European Respiratory Journal. - 2018. - Vol. 51. - P. 1701202.

189. Risk prediction of recurrent venous thromboembolism: a multiple genetic risk model / A. Ahmad, K. Sundquist, K. Palméret et al. // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2019. - Vol. 47, № 2. - P. 216-226.

190. Risk stratification of emergency pulmonary embolism according to the s-PESI score / F. Moustafa, A. Robert,_H. Debbabi^M. Borel // Archives of Cardiovascular Diseases Supplements. - 2020. - Vol. 12, № 1. - P. 183.

191. Riva, N. Epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism: similarities with atherothrombosis and the role of inflammation / N. Riva, M. P. Donadini, W. Ageno // Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Vol. 113, № 6. - P. 1176-1183.

192. Roach, R. E. Differential risks in men and women for first and recurrent venous thrombosis: the role of genes and environment / R. E. Roach, S. C. Cannegieter, W. M. Lijfering // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - Vol. 12. - P. 1593-600.

193. Saha, P. TNF-a (Tumor Necrosis Factor-a) / P. Saha, A. Smith // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2018. - Vol. 38, № 11. - P. 2542-2543.

194. Seropian, I. Use of thrombolytics in pulmonary thromboembolism with high-risk markers or high thrombus burden without hemodynamic compromise / I. Seropian, I. M. Cigalini // Argentine Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 88, № 4. - P. 360368.

195. Sex differences in clinical characteristics and outcomes of patients with venous thromboembolism — from the COMMAND VTE Registry / Y. Yoshikawa, Y. Yamashita, T. Morimoto et al. // Circulation Journal. - 2019. - Vol. 83, № 7. - P. 1581-1589.

196. Sex differences in the characteristics and short-term prognosis in patients presenting with acute symptomatic pulmonary embolism / D. Barrios, R. Morillo, I. Guerassimova et al. // Plos One. - 2017. - Vol. 12. - e0187648.

197. Sex-related difference in the prognostic value of syncope for 30-day mortality among hospitalized pulmonary embolism patients / B. Dzudovic, B. Subotic, N. Novicic et al. // The Clinical Respiratory Journal. - 2020. - Vol. 14, № 7. - P. 645651.

198. Sex-specific differences in pulmonary embolism / K. Keller, L. Rappold, A. Gerhold-Ay et al. // Thrombosis Research. - 2019. - Vol. 178. - P. 173-181.

199. Significance of syncope at presentation among patients with pulmonary emboli / S. S. Natanzon, S. Matetzky, F. Chernomordik et al. // The American Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 125, № 6. - P. 982-987.

200. Sridharan, M. Presentation and significance of venous thromboembolism [Electronic Resource] / M. Sridharan, A. A. Ashrani // Current Management of Venous Diseases. - 2017. - Ch. 1. - P. 245-263. - URL: https://thoracickey.com/presentation-and-significance-of-venous-thromboembolism/ (date accessed: 15.05.2021).

201. Streiff, M. B. Prevention and treatment of venous thromboembolism / M. B. Streiff // Consultative Hemostasis and Thrombosis. - 2019. - 4th ed. - P. 273-299.

202. Su, J. B. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment / J. B. Su // World Journal of Cardiology. - 2015. - Vol. 7. - P. 719-741.

203. Surgical duration and risk of venous thromboembolism / J. Y. Kim, N. Khavanin, A. Rambachan et al. // JAMA Surgery. - 2015. - Vol. 150, № 2. - P. 110-117.

204. Survival and recurrent venous thromboembolism in patients with first proximal or isolated distal deep vein thrombosis and no pulmonary embolism / S. Barco, M.

Corti, A. Trinchero et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 15, № 7. - P. 1436-1442.

205. Survival benefit of obese patients with pulmonary embolism / K. Keller, L. Hobohm, T. Münzel et al. // Mayo Clinic Proceedings. - 2019. - Vol. 94, № 10. - P. 19601973.

206. Syncope in haemodynamically stable and unstable patients with acute pulmonary embolism - results of the German nationwide inpatient sample / K. Keller, L. Hobohm, T. Münzel_et al. // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 1-11.

207. Syncope on presentation is a surrogate for submassive and massive acute pulmonary embolism / H. R. Omar, M. Mirsaeidi, M. B. Weinstock_et al. // The American Journal of Emergency Medicine. - 2018. - Vol. 36, № 2. - P. 297-300.

208. Syncope paradox in the outcome of patients with pulmonary thromboembolism: short-term and midterm outcome / S. Seyyedi, Y. Jenab, M. L. Tokaldany_et al. // The Clinical Respiratory Journal. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 90-97.

209. Tajsic, T. Smooth muscle cell hypertrophy, proliferation, migration and apoptosis in pulmonary hypertension / T. Tajsic, N. W. Morrell // Comprehensive Physiology. -2011. - Vol. 1. - P. 295-317.

210. Targeting vascular (endothelial) dysfunction / A. Daiber, S. Steven, A. Weber et al. // British Journal of Pharmacology. - 2017. - Vol. 174, № 12. - P. 1591-1619.

211. Tasic, N. Biosensing of D-dimer, making the transition from the central hospital laboratory to bedside determination / N. Tasic, T. R. L. C. Paixao, L. M. Gonfalves // Talanta. - 2020. - Vol. 207. - P. 120270.

212. Temporal trends and patterns in mortality after incident heart failure: a longitudinal analysis of 86 000 individuals / N. Conrad, A. Judge, D. Canoyet al. // JAMA Cardiology. - 2019. - Vol. 4, № 11. - P. 1102-1111.

213. Temporal trends in management and outcome of pulmonary embolism: a single-centre experience / M. Ebner, K. P. Kresoja, K. Keller_et al. // Clinical Research in Cardiology. - 2020. - Vol. 109, № 1. - P. 67-77.

214. The association of recurrence and bleeding events with mortality after venous thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry / Y. Yamashita, Y.

Yoshikawa, T. Morimoto et al. // International Journal of Cardiology. - 2019. - Vol. 292. - P. 198-204.

215. The course of deep vein thrombosis of lower limbs depending on the contents of D-dimers and C-reactive protein in the acute phase / A. S. Petrikov, D. V. Dudin, L. N. Popkova et al. // Bulletin of Medical Science. - 2019. - № 1. - P. 57-62.

216. The long-term recurrence risk of patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study / P. A. Kyrle, M. Kammer, L. Eischer et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - Vol. 14, № 12. -P. 2402-2409.

217. The prognostic value of renal function in acute pulmonary embolism - a multi-centre cohort study / M. Kostrubiec, M. Plywaczewska, D. Jiménez et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 119, № 1. - P. 140-148.

218. The risk of recurrent VTE after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients / P. Prandoni, F. Noventa, A. Ghirarduzzi et al. // Haematologica.

- 2007. - Vol. 92. - P. 199-205.

219. The role of neutrophil-lymphocyte ratio, and mean platelet volume in detecting patients with acute venous thromboembolism / R. Farah, W. Nseir, D. Kagansky, R. Khamisy-Farah // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2020. - Vol. 34, № 1.

- e23010.

220. The significance of C-reactive protein for the prediction of net-adverse clinical outcome in patients with acute pulmonary embolism / R. Milic, B. Dzudovic, B. Subotic et al. // Vojnosanitetski Pregled. - 2020. - Vol. 77, № 1. - P. 35-40.

221. Thrombodynamics-A new global hemostasis assay for heparin monitoring in patients under the anticoagulant treatment / A. N. Balandina, I. I. Serebriyskiy, A. V. Poletaev et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 6. - e0199900.

222. Time trends in pulmonary embolism mortality in France, 2000-2010 / V. Oliéa, C. Fuhrmana, F. Chin et al. // Thrombosis Research. - 2015. - Vol. 135, № 2. - P. 334338.

223. Trends in thrombolytic treatment and outcomes of acute pulmonary embolism in Germany / K. Keller, L. Hobohm, M. Ebner et al. // European Heart Journal. - 2020. - Vol. 41, № 4. - P. 522-529.

224. Turetz, M. Epidemiology, pathophysiology, and natural history of pulmonary embolism / M. Turetz, A. T. Sideris, O. A. Friedman // Seminars in Interventional Radiology. - 2018. - Vol, 35, № 2. - P. 92-98.

225. Twenty-year results of surgical pulmonary thromboembolectomy in acute pulmonary embolism / S. Mkalaluh, M. Szczechowicz, M. Karck, G. Szabo // Scandinavian Cardiovascular Journal. - 2019. - Vol. 53, № 2. - P. 98-103.

226. Uncertain value of high-sensitive troponin T for selecting patients with acute pulmonary embolism for outpatient treatment by Hestia Criteria / Hendriks, S. V. et al. // Academic Emergency Medicine. - 2020. - Vol. 27, № 10. - P. 1043-1046.

227. Venous thromboembolism has the same risk factors as atherosclerosis: A PRISMA-compliant systemic review and meta-analysis / Y. Mi, S. Yan, Y. Lu et al. // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 32. - e4495.

228. Venous thromboembolism prevention through the use of novel Factor Xa inhibitors / A. Al-Hillan, R. S. Bajwa, A. Cheema et al. // Postgraduate Medicine. - 2019. -Vol. 131, № 2. - P. 89-95.

229. Venous thrombosis and post-thrombotic syndrome: from novel biomarkers to biology / A. K. Metz, J. A. Diaz, A. T. Obi et al. // Methodist Debakey Cardiovascular Journal. - 2018. - Vol. 14, № 3. - P. 173-181.

230. Wilbur, J. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism: current therapy / J. Wilbur, B. Shian // American Family Physician. - 2017. - Vol. 95, № 5. - P. 295302.

231. Yau, J. W. Endothelial cell control of thrombosis / J. W. Yau, H. Teoh, S. Verma // BMC Cardiovascular Disorders. - 2015. - Vol. 15. - P. 130.

232. Yearly trend of acute venous thromboembolism in patients admitted with heart failure in the United States / S. Basnet, R. Dhital, B. Tharu_et al. // Journal of Community Hospital Internal Medicine Perspectives. - 2019. - Vol. 9, № 4. - P. 287-289.