Клиническое течение и исходы тромбоэмболии легочной артерии в зависимости от клинических и лабораторно-инструментальных показателей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Кочмарева Елена Анатольевна

• Кочмарева Елена Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кочмарева Елена Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ВТЭ

1.2. Современный взгляд на тактику ведения ТЭЛА

1.3. Методы прогнозирования неблагоприятного исхода при ТЭЛА

I ; I Лабораторные маркеры дисфункции и повреждения миокарда

I ; 2. Инструментальные предикторы неблагоприятного исхода ТЭЛА

I ; V Клинические шкалы и прогностические модели

1.3.4. Требования к новой прогностической модели

1.4. Лечение ТЭЛА

1.4.1. Выбор антикоагулянтной терапии

I -1 Л Выбор длительности курса антикоагулянтной терапии

1.4.3. Оценка риска рецидива ВТЭ

14 4 Оценка риска кровотечения ВТЭ

1 4 ^ Реперфузионная терапия. Тромболизис

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемой популяции

2.2. Методы исследования

Стратификация риска летального исхода

Исследуемые параметры

2.2.;. Инструментальные методы диагностики

2 4 Лабораторные параметры

2.2. 2. Конечные точки исследования

2. 2 и Распределение на группы

.. . Оценка факторов риска развития ВТЭ

2 2 N. Оценка проводимой терапии

2 2 4 Прогностические шкалы

2 2 11 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ факторов риска развития ВТЭ

3.2. Структура осложнений

3.3. Сравнительная характеристика групп высокого и промежуточного риска

3.4. Оценка алгоритма стратификации риска ЕОК (2014)

3.5. Сравнительный анализ групп осложненного и неосложненного течения в зависимости от конечной точки

3,5.1. Комбинированная конечная точка

V V .*. Разработка новой предикторной шкалы ROCky

V 'V ; Обструктивный шок

3,5.4. Летальный исход в стационаре по причине ТЭЛА

3.6. Стационарный этап лечения

I. Парентеральные антикоагулянты

V \. Пероральная антикоагулянтная терапия

V ^ ; Тромболитическая терапия

Геморрагические осложнения

Нефатальный рецидив ВТЭ и другие тромботические события

V V' 1. Сроки стационарного лечения

3.7. Амбулаторный этап наблюдения

3,7.1. Исходы

;.V.'■■ Антикоагулянтная терапия

V ".; Геморрагические осложнения

Оценка клинического состояния

V ". 5 Эхокардиография на амбулаторном этапе

v~.fi. Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Соответствие полученных статистических данных результатам зарубежных исследований

4.2. Геморрагические осложнения у пациентов с ТЭЛА

4.3. Выбор конечной точки

4.4. Оценка эффективности прогностических моделей

4.5. Независимые факторы риска осложнений

4.6. Характеристика разработанной шкалы ROCky и модифицированного алгоритма стратификации риска

4.7. Сроки развития осложнений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ТАБЛИЦ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое течение и исходы тромбоэмболии легочной артерии в зависимости от клинических и лабораторно-инструментальных показателей»

Актуальность проблемы

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включающая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ), по сей день остается серьезной проблемой современной медицины. Во всем мире ТЭЛА по-прежнему занимает одно из ведущих мест среди сердечно-сосудистых заболеваний по частоте встречаемости и уровню летальности [1]. По данным Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений, опубликованных в 2010 году, из 240 000 случаев ТГВ в год, регистрирующихся на территории Российской Федерации, 40 % осложняются развитием ТЭЛА. По данным исследования Васильцевой О.Я., ТЭЛА явилась непосредственной причиной смерти больше, чем у половины пациентов, скончавшихся в стационаре [2]. Больные ТЭЛА - гетерогенная группа пациентов с различными проявлениями, тяжестью и прогнозом заболевания. Гипотензия и признаки шока являются независимыми предикторами краткосрочной смерти, что позволяет относить таких пациентов к категории высокого риска и проводить более агрессивное лечение [3]. Летальность среди гемодинамически стабильных больных составляет около 6 % [4]. Эта группа включает в себя пациентов с благоприятным течением заболевания (с низким риском летального исхода) и пациентов с гемодинамически значимой, но на момент оценки компенсированной ТЭЛА (промежуточный риск летального исхода), имеющих признаки правожелудочковой дисфункции (ПЖД). Среди последних у части больных развиваются ранние осложнения, нередко приводящие к летальному исходу (группа промежуточно-высокого риска). Для идентификации пациентов с высокой вероятностью развития осложнений в группе промежуточного риска Европейским обществом кардиологов (ЕОК) [5] рекомендована оценка ПЖД с помощью эхокардиографии (ЭХОКГ) и лабораторных маркеров (тропонины, мозговой натрийуретический пептид (МНП). Ассоциация между наличием ПЖД и неблагоприятным исходом не вызывает

сомнений, на чем в большинстве исследований и основан поиск предикторов осложнений [6]. Однако, пороговые значения биомаркеров на сегодняшний день четко не определены, ЭХО-параметры ПЖД не стандартизированы, а популяции исследуемых больных неоднородны [7] Jimenez D. и соавт. (2016) ставят под сомнение способность существующих алгоритмов идентифицировать группу промежуточно-высокого риска [8], a Stamm J.A. и соавт. (2014) в своей работе показали, что использование действующего алгоритма стратификации риска не влияет на исход заболевания [9], что требует дальнейшего поиска эффективной прогностической модели для прогнозирования краткосрочных осложнений ТЭЛА.

Цель исследования

Изучить клиническое течение и исходы ТЭЛА в зависимости от клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей, а также оценить безопасность и приверженность к проводимой антикоагулянтной терапии на протяжении 12-месячного периода наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить клиническое течение тромбоэмболии легочной артерии у пациентов высокого и промежуточного риска летального исхода.

2. Оценить прогностическую значимость алгоритма стратификации риска летального исхода, разработанного группой экспертов ЕОК (2014), среди исследуемых гемодинамически стабильных пациентов.

3. Оценить прогностическую значимость демографических, анамнестических, клинических, лабораторных показателей, маркеров повреждения и дисфункции миокарда правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии высокого и промежуточного риска.

4. Сравнить демографические, анамнестические, клинические, лабораторные показатели, а также степень повреждения и дисфункции

миокарда правого желудочка у пациентов с осложненным и неосложненным течением тромбоэмболии легочной артерии.

5. Определить соответствие длительности лечения и режима дозирования антикоагулянтной терапии соответствующим схемам, а также частоту развития геморрагических событий у пациентов на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

Научная новизна

Была продемонстрирована однородность популяций пациентов с нестабильной гемодинамикой при поступлении и нормотензивных пациентов с признаками ПЖД по основным клинико-анамнестическим показателям. На основании этого было сделано предположение о единстве механизмов и факторов риска развития осложнений у пациентов с нестабильной гемодинамикой при поступлении и отсроченным развитием осложнений.

Получены данные о малоизученных факторах риска (уровень креатинина, клиренс креатинина (КК), сердечная фракция белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), сахарный диабет (СД); а также описаны факторы риска, которые, по нашим сведениям, не были исследованы ранее: инфаркт миокарда (ИМ), фибрилляция предсердий (ФП). Среди них были выявлены предикторы с высоким уровнем специфичности (ИМ, СД, ФП), что имеет большое значение для идентификации пациентов промежуточно-высокого риска. Показана более высокая прогностическая ценность сБСЖК по сравнению с другими маркерами дисфункции миокарда ПЖ (МНП, тропонин I). На основе наиболее сильных предикторов составлена балльная шкала ROCky для идентификации пациентов промежуточно-высокого риска среди гемодинамически стабильных больных. Эффективность данной шкалы была продемонстрирована вне зависимости от конечной точки (летальный исход, обструктивный шок, комбинированная конечная точка) и от гемодинамического статуса пациента (высокий/промежуточный риск летального исхода). При сравнении разработанной прогностической шкалы ROCky с наиболее известными из существующих (FAST,

BOVA, индекс тяжести ТЭЛА (PESI), шок-индекс (ШИ) была показана большая прогностическая значимость в отношении осложнений ТЭЛА по показателю площади под ROC (Receiver Operator Characteristic) -кривой (Area Under Curve, AUC).

Практическая значимость работы

Разработанная прогностическая шкала ROCky позволила усовершенствовать действующий алгоритм идентификации пациентов промежуточно-высокого риска ЕОК (2014), что, в свою очередь, увеличит эффективность лечения данного контингента больных, снизит количество осложнений у пациентов промежуточно-высокого риска, снизит продолжительность стационарного лечения и экономические затраты, связанные с переоценкой риска у пациентов с благоприятным течением заболевания. Результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать проведение у больных ТЭЛА в качестве маркера повреждения миокарда качественного экспресс-теста cБСЖК. Использование данного теста сократило ожидание результата до 15-20 минут, а также с высокой точностью позволило выявить пациентов с высокой вероятностью развития ранних осложнений заболевания. Также в ходе работы выявлены анамнестические факторы риска (СД, ИМ, ФП), которые, обладая высокой специфичностью, при дополнении к сБСЖК-тесту, увеличат общую прогностическую ценность предсказательной модели. При анализе проводимой на амбулаторном этапе антикоагулянтной терапии было обнаружено большое количество немотивированных отклонений от рекомендованных схем лечения, что требует усиления активного контроля за антикоагулянтной терапией с целью повышения эффективности и безопасности проводимого лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота развития летального исхода среди пациентов с ТЭЛА высокого и промежуточного риска сохраняется высокой на протяжении всего 12 месячного периода наблюдения, с максимальным уровнем в первые 30

дней заболевания, что свидетельствует о необходимости совершенствования алгоритмов стратификации риска и ведения пациентов указанных групп.

2. Алгоритм идентификации группы пациентов промежуточно-высокого риска, разработанный экспертами ЕОК (2014) в исследуемой популяции не продемонстрировал достаточной прогностической эффективности ни по одному из наиболее серьезных осложнений ТЭЛА вне зависимости от выбора пороговой концентрации тропонина I, что свидетельствует о необходимости дальнейшего его совершенствования.

3. Выявлена прямая корреляционная связь между развитием осложнений ТЭЛА и наличием следующих факторов: синкопе, тахикардия, артериальная гипотензия, перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, перманентный фактор риска ВТЭ, сахарный диабет 2 типа, хроническая сердечная недостаточность, сниженный клиренс креатинина, позитивные тесты на тропонин I и сБСЖК. У пациентов с наличием сахарного диабета 2 типа в анамнезе, уровнем систолического АД менее 100 мм рт. ст. при поступлении, положительным результатом экспресс-теста на сБСЖК риск развития осложнений ТЭЛА повышается более чем в 3 раза. Среди маркеров некроза миокарда у пациентов с ТЭЛА тест на сБСЖК является более прогностически значимым по сравнению с тропонином I вне зависимости от его пороговой концентрации.

4. У пациентов с ТЭЛА промежуточного риска с наличием >2,5 баллов по шкале ROCky в сочетании с эхокардиографическими признаками дисфункции правого желудочка риск развития осложнений повышается в 6,7 раз; увеличение порогового значения шкалы ROCky до 3,5 повышает ее предсказательную ценность в отношении прогнозирования развития обструктивного шока; у пациентов с 4,5

баллами и более риск летального исхода в течение 30 дней увеличивается в 10 раз.

5. Частота развития геморрагических осложнений у больных, перенесших ТЭЛА, остается высокой, особенно, после выписки из стационара, что может быть связано с отклонением от рекомендованных схем антикоагулянтной терапии. У пациентов, получавших препараты группы новых пероральных антикоагулянтов, частота отклонений была меньше по сравнению с назначением антагонистов витамина К и низкомолекулярных гепаринов.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы применяются в работе кардиологических отделений, терапевтических отделений, 9 отделения анестезиологии и реанимации ГБУЗ «ГКБ №15 им. О.М. Филатова ДЗМ»; в работе отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «ГКБ им. Давыдовского И.В. ДЗМ».

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях: Х и XI Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (2015, 2016 гг.), Acute Cardiovascular Care (2016), 14 и 15 European Congress of internal medicine (2015, 2016 гг.), EuroECHO Imaging (2016), Всероссийская конференция молодых ученых (2017). По теме диссертации опубликовано 12 работ, 2 из них в журналах, рецензируемых ВАК.

Апробация диссертации состоялась 28.06.2017 года на совместном заседании сотрудников терапевтических и кардиологических отделений и профессорско-преподавательского состава кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 174 страницах и состоит из 5 глав: введения, обзора литературы, материала и методов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 69 таблиц, 22 рисунка, 3 клинических примера. Библиографический список включает в себя 6 отечественных и 193 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ВТЭ

ВТЭ, включающая в себя ТЭЛА и ТГВ, по сей день остается серьезной проблемой современной медицины. В США ВТЭ названа главной проблемой здравоохранения [10]. Статистические данные по заболеваемости и смертности при этом заболевании в Европе, США и Российской Федерации различаются. На территории США в год насчитывается около 548 000 госпитализаций по поводу ВТЭ, половина из которых - по причине ТЭЛА [11], а первичная заболеваемость достигает не менее 260000 случаев в год [12]. По данным проведенного в Великобритании исследования [13], общая первичная заболеваемость ВТЭ за период 2001-2011 гг. составила 131,5 на 100 тысяч человек в год, а частота рецидивов в первые 6 месяцев - 11 человек на 100 населения в год. По данным другого британского регистра Worcester, за 10-летний период наблюдения отмечается рост первичной заболеваемости ТЭЛА более, чем вдвое (с 30 до 65 человек на 100000 населения) [14]. Cohen A.T. и соавт. сообщают, что в год на территории стран Евросоюза с популяцией 454,4 млн человек регистрируется 317000 смертей по причине ВТЭ [15]. На территории Российской Федерации регистрируется не менее 240 000 случаев ТГВ в год, них более 40% осложняются развитием ТЭЛА [16]. По данным российского регистра ТЭЛА за период 2003-2012 гг. частота выявления на аутопсии тромбов в ветвях легочной артерии среди всех умерших в стационаре пациентов составила 4,4 %, из них у каждого второго ТЭЛА явилась непосредственной причиной смерти [2]. Летальность среди пациентов с ТЭЛА остается высокой: по результатам исследования Heit J.A. и соавт. (1999), частота летальных исходов в первые сутки составляет 23,5 % всех случаев ТЭЛА, а к 30 дню достигает 33,2 % [17], что соответствует результатам исследования Васильцевой О.Я. (2014) - 22,2 % [2]. По данным работы Яковлевой М.В. (2005), рецидивирующее течение ТЭЛА было выявлено в 16,8% случаев среди всех пациентов, умерших в стационаре от ТЭЛА [18]. Наибольшее кол-во рецидивов

было зафиксировано в первые 4 недели от постановки первичного диагноза. В 2008 году были опубликованы результаты международного регистра ENDORSE [19], посвященному тромбопрофилактике, в состав которого вошло 1470 российских пациентов. Результаты оказались неутешительны: в стационарах России количество пациентов, получающих адекватную тромбопрофилактику, более чем в 2 раза меньше, чем в западных странах. В целом, в России статистические данные в значительной степени ограничены ввиду недостаточного количества крупных многоцентровых исследований [20].

1.2. Современный взгляд на тактику ведения ТЭЛА

Согласно алгоритму ЕОК (2014) [5], стратификация риска гемодинамически стабильных пациентов проводится в два этапа. На первом этапе в качестве двухуровневого классификатора предложены индексы PESI (Pulmonary Embolism Severity Index, индекс тяжести ТЭЛА) [21] и sPESI (simplified PESI, его упрощенный вариант) [22]. В многочисленных исследованиях доказана их высокая негативная предсказательная ценность при выявлении пациентов c благоприятным течением заболевания (низкого риска летального исхода) [8]. Для идентификации пациентов с высокой вероятностью развития осложнений в группе промежуточного риска рекомендована оценка ПЖД с помощью ЭХОКГ и лабораторных маркеров (тропонины, МНП). Ассоциация между наличием ПЖД и неблагоприятным исходом продемонстрирована во многих работах [6, 23-25], однако ЭХО-критерии четко не определены, используемые в исследованиях биомаркеры имеют различную чувствительность, а дизайны исследований значительно различаются по выбору конечных точек и гемодинамическим параметрам исследуемых популяций, что затрудняет сравнительную оценку полученных результатов [7]. Jimenez D. и соавт (2016) выражают сомнение в эффективности существующих алгоритмов при идентификации группы промежуточно-высокого риска [8], a Stamm J.A. и соавт. (2014) показали, что использование алгоритма стратификации риска лишь отражает уровень

медицинской помощи в медицинском учреждении и не влияет на исход заболевания [9], что требует совершенствования существующего алгоритма.

1.3. Методы прогнозирования неблагоприятного исхода при ТЭЛА

1L Лабораторные маркеры дисфункции и повреждения миокарда

Сердечные тропонины, наряду с МНП - одни из первых лабораторных маркеров, исследованных для пациентов с ТЭЛА. Их изучение ведется с 2000-х годов, за это время накоплен колоссальный опыт их применения, и именно эти биомаркеры на сегодняшний день включены в действующий алгоритм стратификации риска.

1.3.1.1. Сердечные тропонины

В исследованиях, посвященных ТЭЛА, используется 2 вида сердечных тропонинов: Тропонин I и Тропонин Т, которые, в свою очередь, в зависимости от методики определения, могут быть различной степени чувствительности. Существует несколько вариантов их применения:

- тропонины в качестве самостоятельного предиктора исходов ТЭЛА;

- тропонины в комбинации с другими лабораторными и инструментальными и клиническими маркерами.

Тропонины в качестве самостоятельного предиктора исходов ТЭЛА

В мета-анализе Becattini C. и соавт., опубликованном в 2007 году, посвященном прогностической роли тропонинов, относительный риск (ОР) в отношении краткосрочной смерти у пациентов с повышенным уровнем тропонина составил 9,4; в нормотензивной популяции пациентов - 4,12 [26]. Было показано возрастание ОР при возрастании порогового отсечения концентрации тропонинов. Вне зависимости от методики определения уровня тропонина, результаты в различных исследованиях были достаточно схожи. В мета-анализе Jimenez D. и соавт. от 2009 года [27], в который были отобрана популяция пациентов

невысокого риска (гемодинамически-стабильные на момент поступления пациенты), большая часть материала была взята из двух крупных исследований Douketis J.D. и соавт. [28] и Jimenez D. И соавт. [29]. Средний ОР смерти от всех причин за 30 дней составил 4,26, однако, при анализе тропонина I и Т по отдельности оказалось, что выявление высокого уровня тропонина Т повышает риск в 3,2 раза по сравнению с тропонином I (ОР 2,65 против 8,6, соответственно). Показатели средней позитивной и негативной прогностической значимости (ППЗ и НПЗ) - 2,3 и 0,6, соответственно - не позволяют опираться на результат тропонин-теста при идентификации группы ни высокого риска летального исхода, ни группы с благоприятным течением ТЭЛА. Таким образом, было высказано предположение о необходимости комбинации тропонинов с другими предикторами - с клиническими прогностическими шкалами, ЭХО-параметрами [30]. Bajaj A. и соавт. (2015) включили в мета-анализ гемодинамически стабильных больных из 26 исследований [31]. Соотношение прогностической значимости тропонинов I и Т и средний относительный риск смерти от всех причин за 30 дней соответствовали более ранним результатам Jimenez D. и соавт. (ОР 3,3 и 7,6, соответственно, средний ОР 4,8), чувствительность (Sensitivity, Se) и специфичность (Specificity, Sp) оказались невысокими - по 66 %. Риск ТЭЛА-зависимой смерти и серьезных нежелательных событий был ниже - 3,8 и 3,7, соответственно. ППЗ и НПЗ составили 2,1 и 0,5, соответственно, и также соотносились с более ранними исследованиями. Использование некоторыми исследователями только высокочувствительного тропонина (ВЧ) увеличило НПЗ данного лабораторного маркера до 0,2, что позволило рекомендовать его для идентификации пациентов низкого риска. По итогам анализа прогностической значимости тропонинов авторы высказывают сомнение в возможности использования тропонинов в качестве самостоятельного предиктора неблагоприятного исхода ТЭЛА и не рекомендуют обосновывать выбор тактики ведения пациентов только лишь на основании результата тропонин-теста [27,31].

Тропонины в комбинации с другими клиническими, лабораторными и инструментальными маркерами

Некоторыми авторами предложено увеличить НПЗ тропонинов путем комбинирования их с другими маркерами для более точной идентификации группы низкого риска. Так, например, Lankeit M. и соавт. (2011) увеличили их прогностическую значимость в отношении идентификации пациентов низкого риска путем сочетания ВЧ-тропонин Т-теста с индексом sPESI [7]. Предпочтительность комбинирования тропонинов со шкалами PESI или sPESI была также продемонстрирована в других исследованиях [32-34]. Однако существуют работы, свидетельствующие об обратном. В исследовании Moores L. и соавт. (2010) добавление тропонина не увеличило НПЗ шкалы PESI [35].

Увеличению ППЗ тропонинов способствует их комбинация с индексом PESI [36], а также интеграция тропонинов в прогностические модели, что продемонстрировано в шкалах Becattini C. (2013) [37] и BOVA (2014) [38].

1.3.1.2. Мозговой натрийуретический пептид

Как и тропонины, МНП является одним из первых биомаркеров, с которых начался поиск лабораторных предикторов осложнений ТЭЛА, и они также включены в алгоритм стратификации риска летального исхода ЕОК (2014) и входят в состав некоторых предикторных шкал (PREPscore [39], UPS[40], ESTIMATE [41]. По данным мета-анализа Bajaj A. и соавт. (2015), ОР в отношении краткосрочной смерти для МНП значительно превышает таковую для тропонинов (ОР 7-8 против 4-5, соответственно), а по чувствительности и НПЗ МНП приближается к ВЧ-тропонинам (Se 97%, НПЗ=0,28) [4]. В мета-анализе Countance G. и соавт. (2008) риск смерти при повышенном уровне МНП у нормотензивных пациентов был выше (ОР 8,2 против 6,2, соответственно) [42]. Добавление к МНП тропонин-теста увеличивало суммарную предсказательную значимость (возрастание ОР смерти с 6,2 до 8,0). Этими же авторами отмечена ассоциация между позитивным МНП и наличием ЭХО-признаков ПЖД (ОР 24,2). МНП был более показателен, чем его прогормон, что может быть связано с большим влиянием скорости клубочковой

фильтрации (СКФ) на уровень N-концевого прогормона МНП. В мета-анализе Klok F.A. и соавт. (2008) риск развития ПЖД у пациентов с позитивным МНП достигает 39 [43]. Также, как и в исследовании Coutance G. и соавт., Klok F.A. и соавт. отмечают высокую НПЗ, позволяющую с высокой точностью идентифицировать пациентов низкого риска, однако недостаточную ППЗ, что не позволяет использовать МНП для выявления с его помощью группы высокого риска осложнений ТЭЛА. В связи с этим, как и тропонины, МНП не могут использоваться в качестве единственного параметра для классификации пациентов и принятия терапевтических решений. Также, как и в случае тропонином, разными авторами были предложены различные комбинации, такие, как проМНП менее 600 пг/мл в сочетании со значением индекса sPESI=0 для идентификации низкого риска [44], МНП в дополнение к шкале PREP [39] - для высокого риска. К тому же, в исследованиях, посвященных изучению значений МНП и его прогормона, разброс пороговой концентрации настолько значителен [4, 42-43, 45-46], что не позволяет достоверно сравнивать полученные результаты между собой. Пороговые уровни МНП, ассоциированные с риском смерти, встречающиеся в литературе, находятся в промежутке от 20 до 100 пг/мл, его предшественника- от 300 до 1000 пг/мл. Разные группы экспертов в клинических рекомендациях дают различные прогностически значимые пороговые концентрации (ЕОК (2014): МНП 75-100 пг/мл, проМНП 600 пг/мл [5]; Американская Ассоциация Сердца (2011): МНП 90 пг/мл, проМНП 500 пг/мл) [45]. К тому же, Klok и соавт. (2008) сообщают о необходимости стандартизировать время определения МНП, так как его концентрация нарастает в течение нескольких часов [43].

1.3.1.3. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты

Многообещающим и перспективным предиктором смерти у пациентов с ТЭЛА является сердечная фракция сБСЖК (heart-type fatty acid-binding protein, hFABP). сБСЖК - цитоплазматический низкомолекулярный белок, участвующий в метаболизме жирных кислот внутри кардиомиоцитов. За счет маленькой массы (12-16 кДа) при повреждении клеток этот белок быстро поступает в кровь, достигая

диагностически значимых значений через 1-2 часа после повреждения кардиомиоцитов, максимальных - через 6 часов, возвращаясь к исходному уровню через 24 часа [47], таким образом, имея временное преимущество по сравнению с тропонином и МБ-фракцией креатинкиназы. В крови здоровых людей уровень сБСЖК не превышает 6-8 нг/мл. Впервые предложение использовать его в качестве раннего маркера инфаркта миокарда было высказано Glatz J. и соавт. в 1988 году [48]. По данным отечественного исследования ИСПОЛИН, при инфаркте миокарда сБСЖК с пороговым значением 15 нг/мл превосходит Тропонин I в чувствительности и НПЗ [49]. За время изучения методика определения концентрации сБСЖК претерпела значительные изменения. Более ранние работы, посвященные изучению сБСЖК, проводились с использованием количественного иммуноферментного анализа, что сопряжено с финансовыми и временными затратами, требует достаточной оснащенности лаборатории. В то же время при выборе наиболее эффективного маркера некроза миокарда набольшее значение имеет оперативность получения результатов. В этой связи для практического применения большую значимость приобретают качественные и полуколичественные экспресс-методы определения сБСЖК, основанные на иммунохроматографическом методе [50-51]. С 2006 в литературе появились первые публикации об использовании сБСЖК как предиктора неблагоприятного исхода ТЭЛА. Прогностически значимой считается концентрация сБСЖК более 6 нг/мл в крови [52]. Важно, что высокая предсказательная ценность сБСЖК у пациентов не зависит от длительности симптомов до постановки диагноза [53]. По данным мета-анализа Bajaj А. и соавт. (2015), ОР краткосрочной смерти среди пациентов с повышенным уровнем сБСЖК в крови составил 31,4 [54]. Соотношение чувствительности и специфичности (98% и 77%, соответственно) дает сБСЖК большие преимущества перед другими биомаркерами. По данным мета-анализа другой группы исследователей ^иап L.B. и соавт., 2014), доля ложноотрицательных результатов сБСЖК составляет 2 %, а ложноположительных - 23% [55]. В мета-анализе Bajaj А. и соавт. из трех биомаркеров (сБСЖК, МНП, тропонины) сБСЖК обладал самой высокой прогностической ценностью (ОР 26) в

отношении ТЭЛА-зависимой смертности, самой высокой специфичностью (70 %), самой высокой ППЗ (4,5) и НПЗ (0,17) [4]. И, хотя эти параметры далеки от идеальных (оптимальными считаются значения ППЗ более 10, НПЗ менее 0), сБСЖК наиболее приближен к ним по сравнению с другими биомаркерами. По мнению Liu M. и соавт. (2014), высокая прогностическая значимость сБСЖК позволяет в перспективе рассматривать его в качестве идентификатора пациентов для более агрессивной тактики лечения [56]. А шкала FAST, предложенная в 2013 году Llankeit M. и соавт. [57], включающая оценку данного показателя, оказалась более прогностически значимой по сравнению с текущим алгоритмом ЕОК [56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочмарева Елена Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Heit, J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community/J.A. Heit//Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Vol. 28(3). - P. 370-372.

2. Васильцева, О. Я. Закономерности возникновения, клинического течения и исходов тромбоэмболии легочной артерии по данным госпитального регистра патологии: дисс.... д-ра. мед. наук:: 14.01.05, 14.01.04/Васильцева Оксана Ярославовна. - Томск, 2014. - 341 с.

3. Buller, H. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / H. Buller, G. Agnelli G, Hull RD [et al.]//Chest. - 2004. - Vol. 126 - P. 401 - 428.

4. Bajaj, A. Prognostic Value of Biomarkers in Acute Non-massive Pulmonary Embolism: A Systematic Review and Meta-analysis/A. Bajaj, P. Rathor, V. Sehgal [et al.]//Lung - 2015. - Vol. 193(5). - P.639-651.

5. Konstantinides, S.V. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism/S.V. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35 - P. 3033-3080.

6. Sanchez, O. Prognostic value of right ventricular dysfunction in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a systematic review/O. Sanchez. L. Trinquart, I. Colombet//Eur Heart J. - 2008. - Vol. 29 - P. 1569-1577.

7. Lankeit, M. Predictive value of the high-sensitivity troponin T assay and the simplified pulmonary embolism severity index in hemodynamically stable patients with acute pulmonary embolism: a prospective validation study/M. Lankeit, D. Jimenez, M. Kostrubiec M [et al.]//Circulation.- 2011. - Vol. 124 - P. 2716-2724.

8. Jiménez, D. Risk stratification of patients with acute symptomatic pulmonary embolism/ D. Jiménez, J.L. Lobo, D. Barrios [et al.]//Intern Emerg Med. - 2016. - Vol. 11(1) - P. 11-8.

9. Stamm, J.A. Risk Stratification in acute pulmonary embolism: frequency and impact on treatment decisions and outcomes/J.A. Stamm, J.L. Long, H.L. Kirchner [et al.]//South Med J. - 2014. - Vol. 107 - P. 72-78.

10. Heit, J.A. The epidemiology of venous thromboembolism/J.A. Heit, F.A. Spencer, R.H. White//J Thromb Thrombolysis. - 2016. - Vol. 41 - P. 3-14.

11. Yusuf, H. Venous thromboembolism in adult hospitalizations - United States, 2007-2009/H. Yusuf, J. Tsai, H.K. Atrash [et al.]//MMWR Morb Mortal Wkly Rep. -2012. - Vol. 61 - P.401-404.

12. Heit, J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors/J.A. Heit//J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3 - P. 1611-1617.

13. Martinez, C. Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism: a population-based cohort study in patients without active cancer / C. Martinez, A.T. Cohen, L. Bamber [et al.]// Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 112(2) - P. 255-263.

14. Huang, W. Secular trends in occurrence of acute venous thromboembolism: the Worcester VTE study (1985-2009)/W. Huang, R.J. Goldberg, F.A. Anderson//Am J Med. - 2014. - Vol. 127 - P. 829-839.

15. Cohen, A.T. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality/A.T. Cohen, G. Agnelli, F.A. Anderson [et al.]// Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 98(4) - P. 756-764

16. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология - 2010. -N 4:2. С. 6-27.

17. Heit, J.A. 3rd Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study/ J.A. Heit, M.D. Silverstein, D.N. Mohr [et al]//Arch Intern Med. - 1999. - Vol. 159 - P. 445-453.

18. Яковлева, М.В. Рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии: клинико-инструментальная диагностика, течение, рентгенэндоваскулярная

профилактика: дисс.... канд. мед. наук: 14.00.06/Яковлева Марина Валентиновна. - М., 2005. - 133 с.

19. Cohen, A.T. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study/A.T. Cohen, V.F. Tapson, J.F. Bergmann [et al.]//Lancet. - 2008. - Vol. 371 - P. 387-394.

20. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений». - М.: Российский Консенсус, 2000. - 20 с.

21. Aujesky, D. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism /D. Aujesky, D.S. Obrosky, R.A. Stone [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. -2005. - Vol. 172 - P. 1041-1046.

22. Jiménez, D. Simplification of the Pulmonary Embolism Severity Index for Prognostication in Patients With Acute Symptomatic Pulmonary Embolism/D. Jiménez,

D. Aujesky, L. Moores [et al]//Arch Intern Med. - 2010. - Vol. 170(15) - P. 1383-1389.

23. Klok, F.A. Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis/F.A. Klok, I.C.M. Mos, M.V. Huisman//Am J Respir Crit Care Med. - 2008. -Vol. 178 - P. 425-430.

24. Grifoni, S. Short-term clinical outcome of patients with pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiography right ventricular dysfunction/S. Grifoni, I. Olivotto, P. Cecchini//Circulation. - 2000. - Vol. 101 - P. 2817-2822.

25. Kucher, N. Prognostic role of echocardiography among patients with acute pulmonary embolism and a systolic arterial pressure of 90 mm Hg or higher/N. Kucher,

E. Rossi, M. De Rosa//Arch Intern Med. - 2005. - Vol. 165 - P. 1777-1781.

26. Becattini, C. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis/C. Becattini, M.C. Vedovati, G. Agnelli//Circulation. - 2007. - Vol. 116(4). -P. 427-433.

27. Jiménez, D. Troponin-based risk stratification of patients with acute non-massive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis. / D. Jiménez, F. Uresandi, R. Otero [et al.]//Chest. - 2009. - Vol. 136(4). - P. 974-982.

28. Douketis, J.D. The incidence and prognostic significance of elevated cardiac troponins in patients with submassive pulmonary embolism/J.D. Douketis, O. Leeuwenkamp, P. Grobara P [et al.]//J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3 - P. 508-513

29. Jimernez, D. Troponin I and risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism/D. Jimernez, G. DHaz, J. Molina [et al.]//Eur Respir J. - 2008.- Vol. 31 - P. 847-853.

30. Jimernez, D. Prognostic models for selecting patients with acute pulmonary embolism for initial outpatient treatment/D. Jimernez , R.D. Yusen, R. Otero [et al.]//Chest. - 2007. - Vol. 132 - p. 24-30

31. Bajaj, A. Prognostic value of troponins in acute non-massive pulmonary embolism: A meta-analysis. / A. Bajaj, M. Saleeb, P. Rathor [et al.] // Heart Lung - 2015. - Vol. 44(4). - P. 327-334.

32. Ozsu, S. Predictive value of troponins and simplified pulmonary embolism severity index in patients with normotensive pulmonary embolism/S. Ozsu, Y. Abul, A. Orem [et al.]//Multidiscip Respir Med. - 2013. - Vol. 8- P. 34

33. Singanayagam, A. Are biomarkers additive to pulmonary embolism severity index for severity assessment in normotensive patients with acute pulmonary embolism?/A. Singanayagam, C. Scally, M.Z. Al-Khairalla [et al.]//QJM. - 2011. - Vol. 104 - P. 125131.

34. Spirk, D. Cardiac troponin testing and the simplified pulmonary embolism severity index the Swiss venous thromboembolism registry (SWIVTER)/D. Spirk, D. Aujesky, M. Husmann [et al.]//Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106 - P. 978-984.

35. Moores, L. Pulmonary Embolism Severity Index and troponin testing for the selection of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism/L. Moores, D. Aujesky, D. Jimenez [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8 - P. 517-522.

36. Palmieri, V. Troponin I and right ventricular dysfunction for risk assessment in patients with nonmassive pulmonary embolism in the Emergency Department in combination with clinically based risk score/V. Palmieri, G. Gallotta, D. Rendina [et al.]//Intern Emerg Med. - 2008. - Vol. 3 - P. 131-138.

37. Becattini, C. Acute pulmonary embolism: external validation of an integrated risk stratification model/C. Becattini, F. Casazza, C. Forgione [et al.]//Chest. - 2013. - Vol. 144(5) - p. 1539-1545.

38. Bova, C. Identification of intermediate-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism/C. Bova, O. Sanchez, P. Prandoni P [et al.]//Eur Respir J. - 2014 -Epub.

39. Sanchez, O. Prognostic factors for pulmonary embolism: the prep study, a prospective multicenter cohort study/O. Sanchez, L. Trinquart, V. Caille [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 181(2) - P. 168-173.

40. Agterof, M.J. A prognostic model for short term adverse events in normotensive patients with pulmonary embolism/M.J. Agterof, R.E. Schutgens, N. Moumli [et al.]//Am J Hematol. - 2011. - Vol. 86(8 - P. 646-649.

41. Jime nez, D. Derivation and validation of multimarker prognostication for normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism/D. Jimenez, D. Kopecna, V. Tapson [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. - 2014. - Vol. 189(6) - P. 718726.

42. Coutance, G. Prognostic value of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism/G. Coutance, O. Le Page, T. Lo [et al.]//Crit Care. - 2008. - Vol. 12(4) - P. 109.

43. Klok, F.A. Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis/F.A. Klok, I.C. Mos, M.V. Huisman//Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178(4) - P. 425-430.

44. Lankeit, M. Validation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide cut-off values for risk stratification of pulmonary embolism/M. Lankeit, D. Jiménez, M. Kostrubiec [et al.]//Eur Respir J. - 2014. - Vol. 43 - P. 1669-1677.

45. Jaff, M.R. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. A scientific statement from the American Heart Association.^eKTpoHHbra ресурс]/ M.R. Jaff, M.S. McMurtry, S.L. Archer [et al.] // 2011. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0b013e318214914f

46. Lega, J-C. Natriuretic peptides and troponins in pulmonary embolism: a meta-analysis/J-C. Lega, Y. Lacasse, L. Lakhal [et al.]//Thorax. - 2009. - Vol. 64 - P. 869875.

47. Kleine, A.H. Release of heart fatty acid-binding protein after acute myocardial infarction in man/A.H. Kleine, J.F.C. Glatz, F.A.van Nieuwenhoven [et al.]//Mol Cell Biochem. - 1992.- Vol. 116 - P. 155-162.

48. Glatz, J.F. Release of fatty acidbinding protein from isolated rat heart subjected to ischemia and reperfusion or to the calcium paradox/J.F. Glatz, M. van Bilsen, R.J. Paulussen [et al.]//Biochim Biophys Acta. - 1988. - Vol. 961(1) - P. 148—152.

49. Мартынов, А.И. Клиническая эффективность ранней диагностики острого инфаркта миокарда с помощью белка, связывающего жирные кислоты/А.И. Мартынов, М.И. Воевода, Г.П. Арутюнов и соавт//РКЖ. - 2012. - № 3 - С. 7-11.

50. Челобанов, Б. П. Аналитические характеристики экспресс-тестов для иммунохроматографического анализа/Б.П. Челобанов, Г.Н. Афиногенова, И.О. Чешенко и шавт^/Лаборатория - 2010. - № 2 - С. 17-18.

51. Alhashemi, J. A. Diagnostic accuracy of a bedside qualitative immunochromatographic test for acute myocardial infarction/ J. A. Alhashemi //Am J Emergency Med. - 2006/ - Vol. 24 - P. 149-155.

52. Dellas, C. Elevated heart-type fatty acid-binding protein levels on admission predict an adverse outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism/

Delias C, Puis M, Lankeit M [et al.]//J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 55(19) - P. 21502157.

53. Lankeit, M. The predictive value of heart-type fatty acid-binding proteinis independent from symptom duration in normotensive patients with pulmonary embolism/M. Lankeit, C. Dellas, V. Benz [et al]//Thromb Res. - 2013. - Vol. 132(5) - P. 543-547.

54. Bajaj, A. Risk stratification in acute pulmonary embolism with heart-type fatty acid-binding protein: A meta-analysis/A. Bajaj//Chest. - 2014. - Vol. 146(6). - eP. 236237.

55. Ruan, L.B. Prognostic value of plasma heart-type fatty acid-binding protein in patients with acute pulmonary embolism: a meta-analysis/L.B. Ruan, L. He, S. Zhao [et al.]//Chest - 2014. -Vol. 146(6) - P.1462-1467.

56. Liu, M. Prognostic role of heart-type fatty acid binding protein in pulmonary embolism: a meta-analysis/M. Liu, X. Yuan, X. Qiu [et al.] // Thromb. Res. - 2015.- Vol. 135(1) - P. 20-25.

57. Lankeit, M. A simple score for rapid risk assessment of non-high-risk pulmonary embolism/M. Lankeit, D. Friesen, K. Schafer [et al.]//Clin Res Cardiol. - 2013. - Vol. 102(1) - P. 73-80.

58. Becattini, C. D-dimer for risk stratification in patients with acute pulmonary embolism/C. Becattini, A. Lignani, L. Masotti [et al.]//J. Thromb. Thrombolysis. - 2012. - Vol. 33(1) - P.48-57.

59. Galle, C. Prediction of pulmonary embolism extent by clinical findings, D-dimer level and deep vein thrombosis shown by ultrasound/C. Galle', J.P. Papazyan, M.J. Miron MJ [et al.]//Thromb Haemost. - 2001. - Vol. 86 - P. 1156-1160

60. Sen, E. Clinical and radiological finding in patients diagnosed with pulmonary thromboembolism by pulmonary computerized tomography angiography/E. Sen, F. Arslan, Y. Eladag [et al.] //Tuberk Toraks. - 2009. - Vol. 57 - P. 5-13

61. Klok, F.A. High D-dimer level is associated with increased 15-d and 3 months mortality through a more central localization of pulmonary emboli and serious comorbidity/F.A. Klok, R.K. Djurabi., M. Nijkeuter [et al.] // Br. J. Haematol. - 2008. -Vol. 140 - P. 218-222.

62. Nakada, K. Relation between pulmonary embolus volume quantified by multi detector computed tomography and clinical status and outcome for patients with acute pulmonary embolism/K. Nakada, T. Okada, H. Osada [et al.] // Jpn. J. Radiol. - 2010.-Vol. 28(1) - P. 34-42.

63. Turedi, S. Investigation of the relationship between D-dimer and ischemia-modified albumin levels with the radiological imaging-based pulmonary embolism severity score in acute pulmonary embolism/S. Turedi, S.C. Karahan, A. Mentese [et al.] // Anadolu Kardiyol. Derg. - 2010. - Vol. 10(4) - P. 346-352.

64. Kline, J. Surrogate markers for adverse outcomes in normotensive patients with pulmonary embolism/J. Kline, J. Hernandez-Nino, G.A. Rose [et al.]//Crit Care Med. -2006.- Vol. 36 - P. 2773-2780

65. Jeebun, V. Are clinical parameters and biomarkers predictive of severity of acute pulmonary emboli on CTPA? //V. Jeebun, S.J. Doe, L. Singh [et al.]//QJM. - 2010. -Vol/ 103 - P. 91-97.

66. Ghanima, W. D-Dimer level is associated with the extent of pulmonary embolism/W. Ghanima, M. Abdelnoor, L.O. Holmen [et al.]//Thromb Res. - 2007. - Vol/ 120 - P. 281-288.

67. Gutte, H. ANP, BNP, and D-dimer predict right ventricular dysfunction in patients with acute pulmonary embolism/H. Gutte, J. Mortesen, C.V. Jensen [et al.]//Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2010. - Vol. 30 - P.466-472.

68. Masotti, L. Cardiac troponin I and plasma D-dimer are related to proximal and bilateral extension of clots and right cardiac dysfunction in patients with pulmonary embolism/L. Masotti, F. Antonelli, E. Venturini [et al.]//J Intern Med. - 2007. - Vol. 262 - P. 588-589.

69. Kostrubiec, M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, cystatin C and eGFR indicate acute kidney injury and predict prognosis of patients with acute pulmonary embolism/M. Kostrubiec, A. Labyk, L. Pedowska-Wloszek [et al.]//Heart - 2012. - Vol. 98(16) - P. 1221-1228.

70. Berghaus, T.M. Renal biomarkers and prognosis in acute pulmonary embolism/T.M. Berghaus, M. Schwaiblmair, W. von Scheidt // Heart - 2012. - Vol. 98(16) - P. 1185-1186.

71. Altinsoy, B. Prognostic value of renal dysfunction indicators in normotensive patients with acute pulmonary embolism. / B. Altinsoy , ÎÎ. Öz, T. Örnek [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2016. - eP. 1-8.

72. Ouatu, A. Chronic kidney disease: Prognostic marker of nonfatal pulmonary thromboembolism/A. Ouatu, D.M. Tänase, M. Floria [et al.] // Anatol. J. Cardiol. - 2015. - Vol. 15(11) - P. 938-943.

73. Jo, J.Y. Leukocytes and systemic inflammatory response syndrome as prognostic factors in pulmonary embolism patients/J.Y. Jo, M.Y. Lee, J.W. Lee [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2013. - Vol. 13 - P. 74.

74. Zhu, L. Prognostic value of right ventricular dysfunction and derivation of a prognostic model for patients with acute pulmonary thromboembolism/L. Zhu, C. Wang, Y.H. Yang [et al.]//Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 30 - P. 184188.

75. Huang, C.M. Risk stratification and clinical outcomes in patients with acute pulmonary embolism/C.M. Huang, Y.C. Lin, Y.J. Lin [et al.]//Clin Biochem. - 2011. -Vol. 44 - P. 1110-1115.

76. Kayrak, M. Prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with acute pulmonary embolism: a retrospective study/M. Kayrak, H.I. Erdogan, Y. Solak [et al.]//Heart Lung Circ. - 2014. - Vol. 23(1).- P. 56-62.

77. Tonelli, A.R. Leptin levels predict survival in pulmonary arterial hypertension/A.R. Tonelli, M. Aytekin, A.E. Feldstein [et al.]//Pulm Circ. - 2012. - Vol. 2(2) - P. 214-223.

78. Hogg, K. Predicting short term mortality after investigation for venous thromboembolism./K. Hogg, E. Hinchliffe, S. Haslam [et al.]//Thromb Res. - 2013. -Vol. 131(4) - eP. 141-147.

79. Arnalich, F. Plasma levels of mitochondrial and nuclear DNA in patients with massive pulmonary embolism in the emergency department: a prospective cohort study/F. Arnalich, M.C. Maldifassi, E. Ciria [et al.]//Crit Care. - 2013. - Vol. 17(3) - P. 90.

80. Kaczyñska, A. Plasma heart-type fatty acid-binding protein is superior to troponin and myoglobin for rapid risk stratification in acute pulmonary embolism./A. Kaczyñska, M. M. Pelsers, A. Bochowicz A. [et al.]//Clin Chim Acta. - 2006. - Vol. 9 - P. 37

81. Vuilleumier, N. Cardiac biomarkers for risk stratification in non-massive pulmonary embolism: a multicenter prospective study/N. Vuilleumier, G. Le Gal, F. Verschuren [et al.]//J Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 7(3) - P. 391-398.

82. Cho, J.H. Right ventricular dysfunction as an echocardiographic prognostic factor in hemodynamically stable patients with acute pulmonary embolism: a meta-analysis/J/H/ Cho, G. Kutti Sridharan, S.H. Kim [et al.]//BMC Cardiovasc Disord. - 2014. - Vol. 14 - P. 64.

83. Jiménez, D. Prognostic significance of multidetector CT in normotensive patients with pulmonary embolism: results of the protect study/D. Jiménez D, J.L. Lobo, M. Monreal [et al.] // Thorax - 2014. - Vol. 69(2). - P. 109-115.

84. Kang, D.K. CT signs of right ventricular dysfunction: prognostic role in acute pulmonary embolism/D.K. Kang, C. Thilo, U.J. Schoepf [et al.]//JACC Cardiovasc Imaging. - 2011.- Vol. 4(8) - P. 841-849.

85. Zhu, L. Value of right ventricular dysfunction for prognosis in pulmonary embolism/L. Zhu, Y. Yang, Y. Wu [et al.]//Int J Cardiol. - 2008. - Vol. 127(1) -P. 4045.

86. Sukhija, R. Association of right ventricular dysfunction with in-hospital mortality in patients with acute pulmonary embolism and reduction in mortality in patients with right ventricular dysfunction by pulmonary embolectomy/R. Sukhija, W.S. Aronow, J. Lee [et al.]//Am J Cardiol. - 2005. - Vol. 95(5) - P. 695-696.

87. Grifoni, S. Association of persistent right ventricular dysfunction at hospital discharge after acute pulmonary embolism with recurrent thromboembolic events/S. Grifoni, S. Vanni, S. Magazzini [et al.]//Arch Intern Med. - 2006. - Vol. 166(19) - P. 2151-2156.

88. Pieralli, F. Usefulness of bedside testing for brain natriuretic peptide to identify right ventricular dysfunction and outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism/F. Pieralli, I. Olivotto, S. Vanni [et al.]//Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 97(9) -P. 1386-1390.

89. Logeart, D. Biomarker-based strategy for screening right ventricular dysfunction in patients with non-massive pulmonary embolism/D. Logeart, L. Lecuyer, G. Thabut [et al.]//Intensive Care Med. - 2007. - Vol. 33(2) - P. 286-292.

90. Palmieri, V. Troponin I and right ventricular dysfunction for risk assessment in patients with nonmassive pulmonary embolism in the Emergency Department in combination with clinically based risk score/V. Palmieri, G. Gallotta, D. Rendina [et al.]//Intern Emerg Med. - 2008. - Vol. 3(2) - P. 131-138.

91. Stein, P.D. Prognosis based on creatine kinase isoenzyme MB, cardiac troponin I, and right ventricular size in stable patients with acute pulmonary embolism/P.D. Stein, M. Janjua, F. Matta [et al.]//Am J Cardiol. - 2011. - Vol. 107(5) - P. 774-777.

92. Becattini, C. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism: diagnosis and risk stratification in a single test/C. Becattini, G. Agnelli, M.C. Vedovati [et al.]//Eur. Heart. J. - 2011. - Vol. 32. - P. 1657-1663.

93. Kopecna, D. Interobserver reliability of echocardiography for prognostication of normotensive patients with pulmonary embolism/D. Kopecna, S. Briongos, H. Castillo [et al.] // Cardiovasc. Ultrasound. - 2014. - Vol. 12 - P. 29.

94. Kaul, S. Assessment of right ventricular function using two-dimensional echocardiography/S. Kaul, C. Tei, J.M. Hopkins [et al.]//Am Heart J. - 1984.-Vol. 107 -P. 526-531.

95. Lobo, J. L. Prognostic significance of tricuspid annular displacement in normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism/J.L. Lobo, A. Holley, V. Tapson [et al.]//J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12(7) - P. 1020-1027.

96. Paczynska, M. Tricuspid annulus plane systolic excursion (TAPSE) has superior predictive value compared to right ventricular to left ventricular ratio in normotensive patients with acute pulmonary embolism/M. Paczynska, P. Sobieraj, L. Burzynski [et al.]//Arch Med Sci. - 2016. -Vol. 12(5) - P. 1008-1014.

97. Pruszczyk, P. Prognostic value of echocardiography in normotensive patients with acute pulmonary embolism/P. Pruszczyk, S. Goliszek, B. Lichodziejewska [et al.]// JACC Cardiovasc Imaging. - 2014. - Vol. 7(6) - P. 553-560.

98. Zanobetti, М. Prognostic Value of Emergency Physician Performed Echocardiography in Patients With Acute Pulmonary Thromboembolism/M. Zanobetti, C. Converti, A. Conti [et al.]//Western Journal of Emergency Medicine: Integrating Emergency Care with Population Health. - 2013. - Vol. 14(5) - P. 509

99. Busko, M. Echocardiographic RV dysfunction can identify high-risk pulmonary-embolism patients/M. Busko//Western. J. Emerg. Med. - 2013. - Vol. 14(5) - P. 509517.

100. Lopez-Candales, A. Right ventricular apical contractility in acute pulmonary embolism: the McConnell sign revisited/A. Lopez-Candales, K. Edelman, M.D. Candales//Echocardiography. - 2010. - Vol. 27(6) - P. 614-620.

101. Koc, M. Outcome of patients with right heart thrombi: the Right Heart Thrombi European Registry/M. Koc, M. Kostrubiec, W. Elikowski [et al.] // Eur. Respir. J. - 2016. - pii: ERJ-00819-2015.

102. Kurnicka, K. Echocardiographic Pattern of Acute Pulmonary Embolism: Analysis of 511 Consecutive Patients/K. Kurnicka, B. Lichodziejewska, S. Goliszek [et al.]//J Am Soc Echocardiogr. - 2016. - Vol. 29(9) - P. 907-913.

103. Chow, V. Right atrial to left atrial area ratio on early echocardiography predicts long-term survival after acute pulmonary embolism/V. Chow, A.C. Chwan, T. Chung [et al.]//Cardiovasc. Ultrasound. - 2013. - Vol. 11 - P. 17.

104. Nass, N. Recovery of regional right ventricular function after thrombolysis for pulmonary embolism/N. Nass, M.V. McConnell, S.Z. Goldhaber [et al.]//Am J Cardiol. - 1999. - Vol. 83 - P. 804-806.

105. Tei, C. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function/Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, [et al.]//J Am Soc Echocardiogr. - 1996. - Vol. 9: - P. 838-847.

106. Selcuk, M. The value of isovolumic acceleration for the assessment of right ventricular function in acute pulmonary embolism/Selcuk M, Sayar N, Demir S [et al.]//Rev Port Cardiol.- 2014. - pii: S0870-2551(14)00200-5.

107. Casazza, F. Echocardiographic evolution of pulmonary artery pressure after acute pulmonary embolism. Results from IPER registry/F. Casazza, A. Bongarzoni, C. Forgione [et al.]//Thromb. Res. - 2014. pii: S0049-3848(14)00511-8.

108. Dahhan, T. Echocardiography in the risk assessment of acute pulmonary embolism/Dahhan. T, Alenezi. F, Samad. Z [et al.]//Semin. Respir. Crit. Care Med. -2017. - Vol. 38(1). - P. 18-28.

109. Rudski, L.G. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography/L.G. Rudski, W.W. Lai, J. Afilalo [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2010. - Vol. 23(7) - P. 685-713.

110. Jimenez, D. Prognostic significance of deep vein thrombosis in patients presenting with acute symptomatic pulmonary embolism/ D. Jimenez, D. Aujesky, G. Diaz [et al.]//Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181(9) - P. 983-991.

111. Yamaki, T. Presence of lower limb deep vein thrombosis and prognosis in patients with symptomatic pulmonary embolism: preliminary report/Yamaki T, Nozaki M, Sakurai H [et al.]//Eur J Vasc Endovasc Surg. - 2009. - Vol. 37 - P. 225-231.

112. Wicki, J. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score/Wicki J, Perrier A, Perneger TV, [et al.]//Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 84 - P. 548 -552.

113. Meinel, FG. Predictive value of computed tomography in acute pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis/Meinel FG, Nance JW, Schoepf UJ, [et al.]//Am J Med. - 2015. - 128:747-759

114. Allgower, M. Shock index/Allgower M, Burri C. //Dtsch Med Wochenschr.- 1967. - Vol. 92(43) - P. 1947-1950.

115. Ates, H. A novel clinical index for the assessment of RVD in acute pulmonary embolism: Blood pressure index. / H. Ates, I. Ates, H. Kundi [et al.] // Am. J. Emerg. Med. - 2017. - Epub pii: S0735-6757(17)30283-8.

116. Ates, H. Choice of marker for assessment of RV dysfunction in acute pulmonary embolism: NT-proBNP, pulmonary artery systolic pressure, mean arterial pressure, or blood pressure index/Ates H, Ates I, Kundi H, [et al.] //Herz. - 2016. - PMID: 27966013

117. Elias, A. Prognostic models in acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis/A. Elias, S. Mallett, M. Daoud-Elias [et al.]//BMJ Open. - 2016. - Vol. 6(4). - e010324.

118. Sam, A. The shock index and the simplified PESI for identification of low-risk patients with acute pulmonary embolism/Sam A, Sanchez D, Gomez V, [et al.]//Eur Respir J.- 2011. - Vol. 37(4) - P. 762-766.

119. Otero, R. Haemodynamically unstable pulmonary embolism in the RIETE registry. Systolic blood pressure or shock index?/Otero R, Trujillo-Santos J, Cayuela A[et al.]//Eur Respir J. - 2007. - Vol. 30 - P. 1111-1116.

120. Ozsu, S. Classification of high-risk with cardiac troponin and shock index in normotensive patients with pulmonary embolism/Ozsu S, Erbay M, Durmu§ ZG, [et al.]//J Thromb Thrombolysis. - 2017. - Vol. 43(2) - P. 179-183.

121. Toosi, M.S. Prognostic value of the shock index along with transthoracic echocardiography in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism/Toosi MS, Merlino JD, Leeper KV//Am J Cardiol. - 2008 . - Vol. 101(5) - P. 700-705.

122. Righini, M. The Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (PESI): validation of a clinical prognostic model for pulmonary embolism/Righini M, Roy PM, Meyer G, [et al.]//J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9(10) - P. 2115-2117.

123. Zhou, X.Y. The prognostic value of pulmonary embolism severity index in acute pulmonary embolism: a meta-analysis/X.Y. Zhou, S.Q. Ben, H.L. Chen [et al.] // Respir. Res. - 2012. - Vol. 13 - P. 111.

124. McGinn, T.G. Users' guides to the medical literature: XXII: how to use articles about clinical decision rules. Evidence-Based Medicine Working Group/ McGinn TG, Guyatt GH, Wyer PC [et al.]//JAMA. - 2000. - Vol. 284 - P. 79-84.

125. Aujesky, D. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. / D. Aujesky, P.M. Roy, F. Verschuren [et al.] // Lancet - 2011. - Vol. 378. - P. 41-48.

126. Zondag, W. Hestia criteria can safely select patients with pulmonary embolism for outpatient treatment irrespective of right ventricular function/W. Zondag, L.M.A. Vingerhoets, M.F. Durian [et al.] // J Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 11 - P. 686-692.

127. Davies, C.W.H. Early discharge of patients with pulmonary embolism: a two-phase observational study/C.W.H. Davies, J. Wimperis, E.S. Green [et al.] // Eur. Respir. J. -2007. - Vol. 30. - P. 708-714.

128. Beer, J.H. Outpatient treatment of pulmonary embolism is feasible and safe in a substantial proportion of patients. / J.H. Beer, M. Burger, S. Gretener [et al.]//J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1 - P. 186-187.

129. Vinson, D.R. Risk stratifying emergency department patients with acute pulmonary embolism: Does the simplified Pulmonary Embolism Severity Index perform as well as the original? /Vinson DR, Ballard DW, Mark DG, [et al.] //Thromb Res.- 2016.- Vol. 148 - P. 1-8.

130. Choi, K.J. Prognostic implications of computed tomographic right ventricular dilation in patients with acute pulmonary embolism/K.J. Choi, S.I. Cha, K.M. Shin [et al.]//Thromb. Res. - 2014. - Vol. 133 - P. 182-186.

131. Dellas, C. A novel H-FABP assay and a fast prognostic score for risk assessment of normotensive pulmonary embolism/Dellas C, Tschepe M, Seeber V, [et al.]//Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 111(5) - P. 996-1003.

132. Goldhaber, S.Z. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER)/Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M.//Lancet. - 1999. - Vol. 353 - P. 1386 -1389.

133. Kohn, C.G. Prognostic accuracy of clinical prediction rules for early post-pulmonary embolism all-cause mortality: a bivariate meta-analysis/C.G. Kohn, E.S. Mearns, M.W. Parker [et al.] // Chest - 2015;. - Vol. 147.- P. 1043-1062.

134. Jimenez, D. Combinations of prognostic tools for identification of high-risk normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism/D. Jimenez, D. Aujesky, L. Moores [et al.]//Thorax - 2011. - Vol. 66(1) - P. 75-78.

135. Squizzato, A. Prognostic clinical prediction rules to identify a low-risk pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis/ A. Squizzato, M.P. Donadini, L. Galli [et al.]//J Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10 - P. 1276-1290.

136. Kearon, C. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline [Электронный ресурс]/ Kearon C, Akl EA, Ornelas J, [et al.] // CHEST. - 2016. -Режим доступа: doi: 10.1016/j.chest.2015.11.026

137. Cossette, B. Evaluation of bleeding risk in patients exposed to therapeutic unfractionated or low-molecular-weight heparin: a cohort study in the context of a quality improvement initiative/Cossette B, Pelletier ME, Carrier N, [et al.]//Ann Pharmacother. -2010. - Vol. 44(6) - P. 994-1002.

138. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, [et al.] Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins vs. adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, [et al.] Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD001100.

139. Stein, P.D. Incidence of thrombocytopenia in hospitalized patients with venous thromboembolism/Stein PD, Hull RD, Matta F, [et al.]//Am J Med. - 2009. - Vol. 122(10) - P. 919-930.

140. Prandoni, P. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with low-molecular-weight heparin: a prospective cohort study/Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, [et al.]//Blood. - 2005. - Vol. 106(9) - P. 3049-3054.

141. Kearon, C. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest PhysiciansEvidence-Based Clinical Practice Guidelines/Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, [et al.]//Chest. - 2012. -Vol/ 141(2 Suppl) - eP. 419S-494S.

142. Carrier, M. Efficacy and safety of anticoagulant therapy for the treatment of acute cancer-associated thrombosis: a systematic review and meta-analysis/Carrier M, Cameron C, Delluc A, [et al.]//Thromb Res. - 2014. - Vol. 134(6) - P. 1214-1219.

143. Bochenek, T. The treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins. A metaanalysis/Bochenek T, Nizankowski R.//Thromb Haemost. -2012. - Vol. 107(4) - 699-716.

144. Samama, M.M. Contemporary laboratory monitoring of low molecular weight heparins/Samama MM, Poller L.//Clin Lab Med. - 1995. - Vol. 15(1) - P. 119-123.

145. Warkentin, T.E. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux/ Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH//N Engl J Med. - 2007. - Vol. 356(25) - P. 26532655.

146. Bu'ller, H.R. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism/Bu'ller HR, Davidson BL, Decousus H, [et al.]//N Engl J Med. - 2003. - Vol. 349(18) - P. 1695-1702.

147. Castellucci, L.A. Clinical and safety outcomes associated with treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis/Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G [et al.]//JAMA. - 2014. - Vol. 312(11) - P. 1122-1135.

148. van Es, N. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials/van Es N, Coppens M, Schulman S, [et al.]//Blood. - 2014. - Vol. 124(12) - P. 1968-1975.

149. Chai-Adisaksopha, C. The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis/Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, [et al.]//Blood. - 2014. - Vol. 124(15) - P. 2450-2458.

150. Bloom, B.J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the risk of bleeding with dabigatran/Bloom BJ, Filion KB, Atallah R, [et al.//Am J Cardiol. - 2014. - Vol. 113(6) - P. 1066-1074.

151. Touma, L. A metaanalysis of randomized controlled trials of the risk of bleeding with apixaban versus vitamin K antagonists/Touma L, Filion KB, Atallah R, [et al.]//Am J Cardiol. - 2015. - Vol. 115(4) - P. 533-541.

152. Kang, N. Indirect treatment comparison of new oral anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism/Kang N, Sobieraj DM//Thromb Res. - 2014. - Vol 133(6) - P. 1145-1151.

153. Douketis, J. Patient-level meta-analysis: effect of measurement timing, threshold, and patient age on ability of D-dimer testing to assess recurrence risk after unprovoked

venous thromboembolism/Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, [et al.]//Ann Intern Med.-2010. - Vol. 153 - P. 523-531.

154. Douketis, J. Risk of recurrence after venous thromboembolism in men and women: patient level metaanalysis/Douketis J, Tosetto A, Marcucci M [et al.]//BMJ. - 2011. -Vol. 342 - P. d813.

155. Palareti, G. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study/Palareti G, Cosmi B, Legnani C[et al.]//Blood. - 2014. - Vol. 124(2) - P. 196-203.

156. Kearon, C. D-dimer testing to select patients with a first unprovoked venous thromboembolism who can stop anticoagulant therapy: a cohort study/Kearon C, Spencer FA, O'Keeffe D, [et al.]//Ann Intern Med. - 2015. - Vol. 162(1) - P. 27-34.

157. Poli, D.The predictive ability of bleeding risk stratification models in very old patients on vitamin K antagonist treatment for venous thromboembolism: results of the prospective collaborative EPICA study/Poli D, Antonucci E, Testa S [et al.]//J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11(6) - P. 1053-1058.

158. Eichinger, S. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model/Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM [et al.]//Circulation. - 2010. - Vol. 121 - P. 1630-1636.

159. Tosetto, A. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH)/Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, [et al.]//J Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 10 - P. 1019-1025.

160. Rodger, M.A. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy/Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, [et al.]//CMAJ. - 2008. - Vol. 179 - P. 417-426.

161. Fahrni, J. Assessing the risk of recurrent venous thromboembolism-^ practical approach/ Fahrni J, Husmann M, Gretener SB [et al.]//Vasc Health Risk Manag. - 2015. - Vol. 11 - P. 451-459.

162. Louzada, M.L. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism/Louzada ML, Carrier M, Lazo-Langner A [et al.]//Circulation. - 2012. - Vol. 126 - P. 448-454.

163. den Exter, P.L. Validation of the Ottawa prognostic score for the prediction of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated thrombosis/den Exter PL, Kooiman J, Huisman MV// J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11 - P. 9981000.

164. Kuijer, P.M. Prediction of the risk of bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism/Kuijer PM, Hutten BA, Prins MH [et al.]//Arch Intern Med. -1999- Vol. 159 - P. 457-460.

165. Kearon, C. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism/Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ [et al.]//N Engl J Med. - 2003.-Vol. 349 - P. 631-639.

166. Ruiz-Gimenez, N. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venousthromboembolism. Findings from the RIETE Registry/Ruiz-Gimenez N, Suarez C, Gonzalez R [et al.] //Thromb Haemost. - 2008. -Vol. 100 - P. 26-31.

167. Gage, B.F. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF)/Gage BF, Yan Y, Milligan PE [et al.]//Am Heart J. - 2006. - Vol. 151 - P. 713-719.

168. Pisters, R. Major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey/Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R [et al.]// Chest. - 2010. - Vol. 138- P. 10931100.

169. Fang, M.C. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study/Fang MC, Go AS, Chang Y [et al.]//J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 58 - P. 395-401.

170. Beyth, R.J. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatientstreated with warfarin/Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS//Am J Med.- 1998. - Vol. 105 - P. 91-99.

171. Scherz, N. Prospective, multicenter validation of prediction scores for major bleeding in elderly patients with venous thromboembolism/Scherz N, Mean M, Limacher A [et al.]// J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11 - P. 435-443.

172. Donze, J. Scores to predict major bleeding risk during oral anticoagulation therapy: a prospective validation study/Donze J, Rodondi N, Waeber G [et al.] //Am J Med. - 2012.

- Vol. 125 - P. 1095-1102.

173. Riva, N. Poor predictive value of contemporary bleeding risk scores during long-term treatment of venous thromboembolism. A multicentre retrospective cohort study/Riva N, Bellesini M, Di Minno MN [et al.] //Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 112

- P. 511-521.

174. Kooiman, J. The HAS-BLED score identifies patients with acute venous thromboembolism at high risk of major bleeding complications during the first six months of anticoagulant treatment/ Kooiman J, van Hagen N, Iglesias Del Sol A, [et al.]// PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10 - eP. 0122520.

175. Klok, F.A. Performance of five different bleeding-prediction scores in patients with acute pulmonary embolism/Klok, F.A., Niemann, C., Dellas, C [et al.]// J Thromb Thrombolysis. - 2016. - Vol. 41 - P. 312.

176. Dong, B. Thrombolytic treatment for pulmonary embolism/ Dong B, Jirong Y, Wang Q [et al.]//Cochrane Database Syst Rev - 2006. - Vol. 2 - P. CD004437.

177. Kline, JA. Treatment of submassive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo: cardiopulmonary outcomes at 3 months: multicenter double-blind, placebo-controlled randomized trial/Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM [et al.]//J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12(4) - P. 459-468.

178. Sharifi, M. Moderate Pulmonary Embolism Treated With Thrombolysis (from the "MOPETT" Trial)/ Sharifi M, Bay C, Skrocki L [et al.]//Am J Cardiol. - 2013. - Vol. 111(2) - P. 273-277.

179. Konstantinides, S. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism/Konstantinides S, Geibel A, Heusel G [et al.]// N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347(15) - P. 1143-1150.

180. Meyer, G. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism/ Meyer G, Vicaut E, DanaysT, [et al.] //N Engl J Med. - 2014. - Vol. 370(15) - P. 14021411.

181. Konstantinides, S. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of a multicenter registry/Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M [et al.]//Circulation. -1997. - Vol. 96 - P. 882-888.

182. Kasper, W. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry/Kasper W, Konstantinides S, Geibel A [et al.]//J Am Coll Cardiol. - 1997. - Vol. 30 - P. 1165-1171.

183. Nakamura, M. Clinical characteristics of acute pulmonary thromboembolism in Japan: results of a multicenter registry in the Japanese Society of Pulmonary Embolism Research/Nakamura M, Fujioka H, Yamada N [et al.]//Clin Cardiol. - 2001. - Vol. 2 -P. 132-138.

184. Thabut, G. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: a meta-analysis/Thabut G, Thabut D, Myers R [et al.]//J Am Coll Cardiol. - 2002. - Vol. 40 - P. 1660-1667.

185. Serra-Prat, M. Efficacy and safety of thrombolytic therapy in pulmonary embolism: meta-analysis of randomised controlled trials /Serra-Prat M, Jovell AJ, Aymerich M.//Med Clin (Barc). - 1999. - Vol. 112- P. 685-689.

186. Agnelli, G. Thrombolysis vs heparin in the treatment of pulmonary embolism: a clinical outcome-basedmeta-analysis/Agnelli G, Becattini C, Kirschstein T//Arch Intern Med. - 2002. - Vol. 162 - P. 2537-2541.

187. Kanter, D.S. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors/Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, [et al.]//Chest. - 1997. - Vol. 111 - P. 1241-1245.

188. Mikkola, K.M. Increasing age is a major risk factor for hemorrhagic complications after pulmonary embolism thrombolysis/Mikkola KM, Patel SR, Parker JA [et al.]//Am Heart J. - 1997. - Vol. 134 - P. 69-72.

189. Kuo, W.T. Catheter- directed therapy for the treatment of massive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis of modern techniques/Kuo WT, Gould MK, Louie JD [et al.]//J Vasc Interv Radiol. - 2009. - Vol. 20(11) - P. 1431-1440.

190. Engelberger, R.P. Ultrasound-assisted thrombolysis for acute pulmonary embolism: a systematic review/Engelberger RP, Kucher N.//Eur Heart J.- 2014. - Vol. 35(12) - P. 758-764.

191. Kucher, N. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism/Kucher N, Boekstegers P, Mu'ller OJ [et al.]//Circulation. - 2014. - Vol. 129(4) - P. 479-486.

192. Ottero, R. Haemodynamically unstable pulmonary embolism in the RIETE Registry: systolic blood pressure or shock index?/Otero R, Trujillo-Santos J, Cayuela A [et al.]// Eur Respir J. - 2007. - Vol. 30 - P. 1111-1116.

193. Borg, G.A. Psychophysical bases of perceived exertion/Borg GA//Med Sci Sports Exerc. - 1982 - Vol. 14 - P. 377-381.Laporte, S. Clinical Predictors for Fatal Pulmonary Embolism in 15 520 Patients With Venous Thromboembolism Findings From the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE)[Электронный ресурс]/ S. Laporte, P. Mismetti, H. Décousus, [et al.]//Registry .- Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.107.726232

195. Nieto, J.A. Fatal bleeding in patients receiving anticoagulant therapy for venous thromboembolism: findings from the RIETE registry/Nieto JA, Solano R, Ruiz-Ribo MD, [et al.] //J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8(6) - P. 1216-1222.

196. White, R.H. Major bleeding after hospitalization for deep-venous thrombosis/White RH, Beyth RJ, Zhou H [et al.] //Am J Med. - 1999. - Vol. 107 - P. 414-424.

197. Linkins, L. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis/Linkins L, Choi PT, Douketis JD//Ann Intern Med.- 2003. - Vol. 139 - P. 893-900

198. Mehran, R. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium/ Mehran, R. , MD; Sunil V. Rao [et al.]// Circulation. - 2011. - Vol. 123 - P. 2736-2747.

199. Ng, A.C. Prognostic impact of the Charlson comorbidity index on mortality following acute pulmonary embolism/Ng, A.C. , Chow V, Yong AS [et al .]//Respiration. - 2013. - Vol. 85 - P. 408-416.

СПИСОК ТАБЛИЦ

Таблица 1.1 - Прогностические шкалы для оценки риска рецидива ВТЭ..............33

Таблица 1.2 - Предикторные модели предсказания риска рецидива ВТЭ у

пациентов с онкозаболеваниями...............................................................................34

Таблица 1.3 - Факторы риска геморрагических событий........................................35

Таблица 1.4 - Прогностические шкалы, разработанные для оценки риска

кровотечения у пациентов с ВТЭ..............................................................................36

Таблица 2.1 - Заболеваемость ТЭЛА среди пациентов, проходящих лечение в

стационаре в зависимости от основного заболевания.............................................41

Таблица 2.2 - Заболевание, по которому проводилось лечение, при наличии

нераспознанной ТЭЛА...............................................................................................42

Таблица 2.3 - Индекс тяжести ТЭЛА (PESI)............................................................49

Таблица 2.4 - Шкала FAST........................................................................................49

Таблица 2.5 - Шкала BOVA.......................................................................................49

Таблица 3.1 - Факторы риска развития ВТЭ, выявленные у пациентов.................52

Таблица 3.2 - Структура осложнений ТЭЛА............................................................53

Таблица 3.3 - Сроки развития осложнений ТЭЛА...................................................55

Таблица 3.4 - Структура осложнений в группах высокого и промежуточного риска

.....................................................................................................................................56

Таблица 3.5 - Демографические показатели в группах высокого и промежуточного

риска............................................................................................................................ 57

Таблица 3.6 - Сравнительный анализ анамнестических параметров в группах

высокого и промежуточного риска...........................................................................57

Таблица 3.7 - Сравнительный анализ клинических параметров в группах высокого

и промежуточного риска............................................................................................58

Таблица 3.8 - Сравнительный анализ МСКТ- и УЗ-параметров в группах высокого

и промежуточного риска............................................................................................59

Таблица 3.9 - Сравнительный анализ ЭХО-параметров в группах высокого и промежуточного риска............................................................................................... 59

Таблица 3.10 - Сравнительный анализ лабораторных параметров в группах

высокого и промежуточного риска...........................................................................60

Таблица 3.11 - Сравнительный анализ частоты развития осложнений в группах промежуточно-высокого и промежуточно-низкого риска с использованием

алгоритма ЕОК (2014)................................................................................................62

Таблица 3.12 - Демографические показатели в группах осложненного и

неосложненного течения...........................................................................................64

Таблица 3.13 - Статистически значимые анамнестические факторы риска

неблагоприятного исхода..........................................................................................65

Таблица 3.14 - Клинические показатели в группах осложненного и

благоприятного течения............................................................................................66

Таблица 3.15 - Уровень поражения венозной системы и легочной артерии в

группах осложненного и благоприятного течения..................................................67

Таблица 3.16 - Сравнительный анализ ЭХО-параметров в группах.......................68

Таблица 3.17 - Статистически значимые лабораторные показатели в группах

осложненного и благоприятного течения ................................................................. 69

Таблица 3.18 - Сравнительный анализ прогностических шкал в группах..............71

Таблица 3.19 - Коэффициенты логистической регрессии для компонентов новой

прогностической модели...........................................................................................72

Таблица 3.20 - Частотный анализ новой шкалы с пороговым значением >2,5

баллов.......................................................................................................................... 73

Таблица 3.21 - Сравнительный анализ показателя АиС разных прогностических

моделей в отношении развития осложнений............................................................75

Таблица 3.22 - Общее количество осложнений в группах, классифицируемых с

помощью шкалы ROCky среди исследуемых нормотензивных пациентов...........77

Таблица 3.23 - Сравнительный анализ эффективности шкалы ROCky и действующего алгоритма ЕОК (2014) в отношении прогнозирования осложнений

среди гемодинамически стабильных пациентов......................................................77

Таблица 3.24 - Причины непроведенной ТЛТ у пациентов с обструктивным шоком.......................................................................................................................... 80

Таблица 3.25 - Сроки наступления летального исхода у пациентов с

обструктивным шоком в зависимости от проведенного тромболизиса..................80

Таблица 3.26 - Состояния, отягощающие течение ТЭЛА, выявленные у пациентов

с обструктивным шоком............................................................................................81

Таблица 3.27 - Демографическая характеристики групп с обструктивным шоком и

благоприятным течением........................................................................................... 82

Таблица 3.28 - Статистически значимые анамнестические факторы риска неблагоприятного исхода в группах обструктивного шока и неосложненного

течения заболевания..................................................................................................83

Таблица 3.29 - Статистически значимые клинические показатели в группах

обструктивного шока и неосложненного течения....................................................84

Таблица 3.30 - Сравнительный анализ маркеров некроза миокарда у пациентов с

обструктивным шоком и в группе неосложненного течения .................................. 86

Таблица 3.31 - Сравнительная характеристика прогностических моделей в

группах обструктивного шока и неосложненного течения заболевания................87

Таблица 3.32 - Сравнительный анализ показателя AUC разных прогностических

моделей в отношении развития обструктивного шока............................................88

Таблица 3.33 - Сравнительный анализ демографических показателей в группах

умерших и выживших пациентов.............................................................................89

Таблица 3.34 - Статистически значимые анамнестические факторы риска летального исхода в группе пациентов, скончавшихся в стационаре, и в группе

выживших пациентов.................................................................................................90

Таблица 3.35 - Сравнительный анализ статистически значимых клинических

показателей ................................................................................................................. 92

Таблица 3.36 - Сравнительный анализ лабораторных показателей среди

пациентов, скончавшихся в стационаре, и выживших пациентов..........................93

Таблица 3.37 - Сравнительный анализ предикторных шкал в отношении развития

летального исхода в стационаре................................................................................ 94

Таблица 3.38 - Сравнительный анализ показателя AUC разных прогностических моделей в отношении развития летального исхода в стационаре........................... 95

Таблица 3.39 - Отклонения от схемы лечения при использования парентеральных

антикоагулянтов ......................................................................................................... 97

Таблица 3.40 - Частота применения различных схем лечения в стационаре.........99

Таблица 3.41 - Нарушения при использовании пероральных антикоагулянтов .... 99

Таблица 3.42 - Смены тактики ведения на стационарном этапе...........................100

Таблица 3.43 - Частота применения различных тромболитических агентов.......102

Таблица 3.44 - Структура геморрагических осложнений на стационарном этапе

...................................................................................................................................102

Таблица 3.45 - Частота возникновения геморрагических осложнений в

зависимости от тромболитического агента............................................................104

Таблица 3.46 - Тромбоэмболические осложнений на стационарном этапе..........105

Таблица 3.47 - Длительность наблюдения в реанимационном отделении и

стационарного периода лечения среди пациентов с ТЭЛА...................................105

Таблица 3.48 - Структура смертности за период 31 день - 1 год..........................107

Таблица 3.49 - Различные виды нарушений схем лечения и геморрагические

события.....................................................................................................................108

Таблица 3.50 - Нарушения схемы лечения в зависимости от принимаемого

препарата..................................................................................................................109

Таблица 3.51 - Значимые кровотечения в зависимости от принимаемого

антикоагулянта на амбулаторном этапе.................................................................110

Таблица 3.52 - Немассивные кровотечения на фоне приема различных

антикоагулянтов на амбулаторном этапе...............................................................110

Таблица 3.53 - Нарушения схемы лечения и геморрагические осложнения в

зависимости от принимаемого антикоагулянта.....................................................111

Таблица 3.54 - Сравнительный анализ групп по клиническому состоянию

пациентов и проводимой терапии...........................................................................112

Таблица 3.55 - Динамика эхокардиографических показателей ПЖД за 12

месячный период наблюдения................................................................................112

Таблица 3.56 - Динамика эхокардиографических показателей пациентки К.......116

Таблица 3.57 - Клинический пример №2: динамика лабораторных показателей 121

Таблица 3.58 - Клинический пример №2: динамика эхокардиографических

показателей...............................................................................................................121

Таблица 3.59 - Клинический пример №3: динамика лабораторных показателей 125 Таблица 3.60 - Клинический пример №3: динамика эхокардиографических показателей...............................................................................................................126

СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ

Рисунок 2.1 - Схема распределения пациентов на группы......................................47

Рисунок 3.1 - Структура осложнений ТЭЛА............................................................54

Рисунок 3.2 - Сроки развития обструктивного шока и фатального рецидива........55

Рисунок 3.3 - ROC-кривая новой предикторной шкалы ROCky в отношении прогнозирования осложнений ТЭЛА (комбинированная конечная точка)............74

Рисунок 3.4 - ROC-кривая шкалы ROCky как предиктора осложнений среди пациентов промежуточного риска............................................................................76

Рисунок 3.5 - Усовершенствованный алгоритм ведения пациентов с ТЭЛА.........78

Рисунок 3.6 - Количество летальных исходов в стационаре в зависимости от проведенного тромболизиса ...................................................................................... 79

Рисунок 3.7 - ROC-кривая, построенная для разработанной прогностической шкалы ROCky в отношении прогнозирования обструктивного шока....................88

Рисунок 3.8 - ROC-кривая для новой прогностической модели ROCky как предиктора смерти в стационаре............................................................................... 95

Рисунок 3.9 - Длительность проведения парентеральной антикоагулянтной терапии в группах......................................................................................................98

Рисунок 3.10 - Доля отклонений от схемы лечения в зависимости от антикоагулянтного препарата (%)...........................................................................100

Рисунок 3.11 - Распределение пациентов в зависимости от назначенного препарата на начальном и завершительном этапе стационарного лечения..........101

Рисунок 3.12 - Частота возникновения геморрагических осложнений в зависимости от тромболитического агента............................................................104

Рисунок 3.13 - Сроки наблюдения в отделении интенсивной терапии и длительность стационарного лечения.....................................................................106

Рисунок 3.14 - Структура назначения антикоагулянтной терапии на амбулаторном

этапе..........................................................................................................................107

Рисунок 3.15 - Отклонения от рекомендованных схем лечения при назначении различных антикоагулянтов на амбулаторном этапе.............................................109

Рисунок 3.16 - КТ-ангиограмма пациентки К.: одиночный тромб в дистальной части ствола легочной артерии...............................................................................114

Рисунок 3.17 - Эхокардиография пациентки К.: выраженная дилатация правого желудочка, значительный перикардиальный выпот, тромбоз легочной артерии 115

Рисунок 3.18 - Эхокардиография пациентки К. при поступлении: тромботические массы в правом предсердии с пролабированием в правый желудочек, трикуспидальная регургитация с пиковым транстрикуспидальным градиентом давления 42 мм рт.ст., дилатация нижней полой вены..........................................123

Рисунок 3.19 - МСКТ головного мозга пациентки К.: признаки субарахноидального кровоизлияния в бороздах теменной доли справа..............123

Рисунок 3.20 - МСКТ с контрастированием легочной артерии пациента П. от 09.01.2015: двухстороннее тромботическое поражение ветвей легочной артерии с проксимальным уровнем тромбоза - долевые ветви легочной артерии...............127

Рисунок 3.21 - Эхокардиография пациента П. от 16.05.2017: выраженная дилатация правых отделов сердца, трикуспидальная регургитация с высоким транстрикуспидальным пиковым градиентом давления (59 мм рт.ст.), расширение нижней полой вены до 32 мм..................................................................................128