Прогнозирование и профилактика преждевременных родов у беременных после эксцизии матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Микаилова Луиза Убахановна

• Микаилова Луиза Убахановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Микаилова Луиза Убахановна

Список сокращений

Термины и определения

Введение

ГЛАВА I. РЕПРОДУКТИВНЫЕ РИСКИ У БЕРЕМЕННЫХ ПОСЛЕ ЭКСЦИЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ В АНАМНЕЗЕ (обзор литературы)

1.1. Современное состояние проблемы цервикального скрининга

1.2. Эксцизионное лечение CIN и репродуктивная функция

1.3. Преждевременные роды у беременных после эксцизии шейки матки в анамнезе

1.4. Мероприятия по профилактике преждевременных родов

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациенток и дизайн исследования

2.2. Специальные методы исследования

• Ультразвуковое исследование шейки матки (цервикометрия у беременных)

• pH-метрия влагалища

• Микроскопия влажного (нативного) мазка из влагалища

• Иммунохроматографический метод определения IGFBP-1 (инсулиноподобного фактор роста-связывающего фосфорилированного белка 1) в цервикальном секрете

2.3. Статистические методы исследования

ГЛАВА III. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ С ЭКСЦИЗИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ (результаты собственных исследований)

3.1. Общая характеристика женщин подвергнутых электрохирургической

эксцизии шейки матки и исходы беременностей

3.2. Результаты цервикометрии у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе

3.3. Клиническое значение рН-метрии влагалища

3.4. Лактобациллярная степень влагалища и риск преждевременных родов

3.5. Клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1

связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1)

3.6. Клиническая эффективность акушерского пессария

3.7. Исходы беременности и особенности родов у данного контингента

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Терминология системы Бетесда (пересмотр 2014г) для интерпретации цервикальных цитологических препаратов Приложение 2. Терминологии для описания ВПЧ-ассоциированных

цервикальных интраэпителиальных поражений используемые в различных классификациях

Приложение 3. Исследования, в которых оценивался эффект от лечения БВ у беременных разных групп риска в снижении частоты спонтанных ПР Приложение 4. Диагностическая полезность тестов прогнозирующих спонтанные преждевременные роды (<37 недель) на основании показателя отношения правдоподобия (LR)

Приложение 5. Методика трансвагинального ультразвукового исследования

шейки матки для прогнозирования спонтанных ПР

Приложение 6. Интерпретация точности тестов представленных с

использованием показателя отношения правдоподобия (LR)

Приложение 7. Пробиотики, применяемые в практике акушера-гинеколога

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

БВ - Бактериальный вагиноз ВПЧ - Вирус папилломы человека ДИ - Доверительный интервал ПР - Преждевременные роды

РКИ - Рандомизированные контролируемые исследования РШМ - Рак шейки матки

ФПСИФР-1 (plGFBP-1) - Фосфорилированный протеин-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста

ФФН - Фетальный фибронектин

ASCCP - Американское общество по кольпоскопии и цервикальной патологии (American Society for Colposcopy and Cervical Patology, англ.)

ACOG - Американский конгресс акушеров гинекологов (American Congress of Obstetricians and Gynecologists, англ.)

CONE - Конусовидная электрохирургическая эксцизия

FIGO - Международная федерация акушерства и гинекологии (The International Federation of Gynecology and Obstetrics)

H-SIL - Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (High-Grade Squamous Intraepitelial Lesions, англ.)

IFCPC - Международная федерация по цервикальной патологии и кольпоскопии (The International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy, англ.)

LEEP - Петлевая электрохирургическая эксцизия (loop electrogurgical excision procerure, англ.)

LR+(-) - Отношение правдоподобия (likelihood ratio, англ.) L-SIL - Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions)

NPV - Прогностическое значение отрицательного результата (Negative predictive value)

PPV - Прогностическое значение положительного результата (Positive predictive value)

RR - Относительный риск (Relative risk, англ.) OR - Отношение шансов (Odds ratio, англ.) Se - Чувствительность диагностического теста Sp - Специфичность диагностического теста

VIA - Визуальный тест с уксусной кислотой (Visual inspection acetic acid, англ.) VILI - Визуальный тест с раствором Люголя (Visual inspection Lugol's iodine, англ.)

Термины и определения

Прогностическое значение положительного результата - вероятность наличия заболевания при положительном результате теста

Прогностическое значение отрицательного результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста

Относительный риск - отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательства к его частоте в группе контроля (от 0 до 1 снижение риска, более 1 повышение)

Отношение шансов - отношение шанса на неблагоприятный исход при наличии фактора риска к шансу при его отсутствии (см стр. 49)

Фактор риска - условие или ситуация при наличии которого повышается вероятность неблагоприятного исхода

Отношение правдоподобия теста - свойство диагностического теста указывающее насколько положительный результат теста повышает вероятность заболевания (исхода) или отрицательный результат теста снижает эту вероятность (см стр. 23)

Микробиота влагалища - совокупность микроорганизмов колонизирующих влагалище (см стр. 28)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и профилактика преждевременных родов у беременных после эксцизии матки»

Введение

Проблема спонтанных преждевременных родов (ПР) имеет большое социальное значение. Это можно назвать проблемой для здравоохранения в целом, принимая во внимание высокую стоимость выхаживания недоношенных детей, высокую частоту инвалидности, особенно у детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Частота преждевременных родов в мире в последние годы составляет 5-10%, и не имеет тенденции к снижению. Принято выделять факторы риска, которые делятся на анамнестические и относящиеся к настоящей беременности. Однако, из-за большого их количества прогнозирование преждевременных родов крайне затруднено. Принято считать, что только взаимодействие многих факторов риска способно индуцировать переход матки из состояния покоя к началу сократительной деятельности. Одним из факторов риска преждевременных родов считают наличие в анамнезе эксцизионного лечения шейки матки (петлевая эксцизия, конизация). Учитывая, что средний возраст пациенток с предраком шейки матки смещается в активный детородный период, таких женщин в популяции становится все больше. По мнению ряда исследователей эксцизионное лечение может приводить к повышению риска преждевременных родов (Nohr B 2007, Samson SL 2005, Sadler L 2004, Crane JM 2003) [56], [109], [110]. По-мнению других никакого существенного негативного влияния нет (Acharya 2005, Qian 2004, Paraskevaidis E 2002, Althuisius S 2001, He H 2007) [98], [24] . Наиболее вероятной причиной возможного повышения риска преждевременных родов после эксцизии является удаление части органа, укорочение цервикального канала и связанное с этим уменьшение механической поддержки плодного яйца и барьерной функции цервикальной слизи. Инфицирование нижнего полюса плодного пузыря может провоцировать гипертонус миометрия и преждевременный разрыв оболочек. Если эксцизию в анамнезе рассматривать как фактор риска, то ведение беременности у данного контингента женщин заслуживает особого внимания именно с точки зрения своевременного прогнозирования, профилактики и ранней диагностики преждевременных родов. Из факторов риска во время беременности большое значение имеет нарушение микробиоценоза влагалища. БВ является одной из

наиболее частых форм нарушения микробиоты влагалища. Целый ряд исследований показал, что бактериальный вагиноз (БВ) связан с риском акушерских осложнений таких как: преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды, хориоамнионит и низкий вес плода при рождении. По данным мета-анализа, проведенного Leitich H, 2007, у беременных с БВ двукратно увеличен риск ПР, чем у женщин без бактериального вагиноза (отношение шансов: 2,16, 95% ДИ: 1,563,00). Однако, несмотря на явно доказанную связь БВ с повышением риска ПР, на сегодня нет убедительных доказательств клинической эффективности скрининга и его лечения у бессимптомных беременных без факторов риска. Кохрановское общество не поддерживает идею о скрининге и лечении БВ у беременных в рутинном порядке [44]. Неопределенность в оценке происходит главным образом из-за использования различных диагностических тестов нарушения микробиоты влагалища, не всегда объективно отражающих её состояние. Диагностика самого частого нарушения микробиоты влагалища - БВ проводится двумя распространенными методиками: клиническими критериями Амселя или бальной оценкой по Ньюдженту мазка окрашенного по Граму. Однако, в рандомизированном исследовании было показано, что у 11% женщин с диагнозом бактериальный вагиноз по критериям Амсела система Ньюджента не подтверждала диагноз, а у 30% женщин с бактериальным вагинозом по системе Ньюджента отсутствовали критерии Амселя.

Основной характеристикой нарушенной микробиоты влагалища является изменение количественных соотношений нормальной и условно-патогенной микрофлоры при большом видовом разнообразии последней. Таким образом, диагностика нарушения микробиоты должна основываться не столько на выявлении конкретных видов патогенных микроорганизмов, например G.vaginalis или Atopobium vaginae, сколько на определении соотношения лактобацилл и любой другой не лактобациллярной флоры и оценке степени преобладания одних над другими. Показатель ЛБС является ключевым в диагностике нарушений микробиоты влагалища, потому что он хорошо коррелирует с наличием

бактериальных инфекций влагалища, с местным воспалительным ответом организма (в том числе с количеством лейкоцитов), уровнем цитокинов и рН влагалища. Не умаляя достоинств методов окрашивания по Граму и ПЦР диагностики, микроскопия влажного мазка с оценкой ЛБС чётко отвечает на вопрос, имеет ли место нарушение микробиоты влагалища или нет, особенно для адекватной и быстрой оценки беременных с жалобами и симптомами.

Первым доклиническим признаком появления нарушений микробиоты влагалища является высокий уровень рН влагалищного отделяемого, что может являться недорогим скрининговым тестом для первичного отбора.

Главной трудностью в решении проблемы ПР является отсутствие надежных предикторов - методов прогнозирования ПР. Известно, что чувствительность и специфичность объективных клинических данных, используемых в рутинной акушерской практике для диагностики ПР, таких как: показатели тонуса миометрия и данные пальцевого исследования состояния шейки матки недостаточны. Предложено более 20 различных диагностических тестов для прогнозирования ПР, но ни один из них не удовлетворяет требованиям своевременного и эффективного скрининга [73]. Тем не менее можно выделить наиболее эффективные тесты для прогнозирования ПР у беременных с отсутствием клинической симптоматики. Среди молекулярно-биологических маркеров одним из важнейших является определение фосфорилированного протеина-1 связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1) и фетального фибронектина в слизи цервикального канала. В РФ определение фибронектина в шеечно-влагалищном секрете пока ещё не является доступным методом. Если ни один из методов не способен точно прогнозировать наступление ПР, то возможным способом повышения диагностической чувствительности и специфичности скрининга является комбинирование нескольких диагностических методов - комбинированный подход.

Проведение тестов для прогнозирования ПР имеет смысл только в том случае, если беременной может быть предложено какое-либо профилактическое мероприятие, желательно с доказанной эффективностью. На сегодняшний день для беременных с факторами риска или укорочением шейки матки по данным УЗИ для

профилактики ПР предложены только три мероприятия: цервикальный серкляж, установка вагинального пессария и назначение препаратов прогестерона [31]. Эффективность трансвагинального серкляжа у беременных после конизации не установлена. Имеющиеся исследования указывают на отсутствие эффекта от этого мероприятия [91, 115]. Эффективность пессария как мероприятия альтернативного серкляжу остается дискуссионной [30]. Пессарий несомненно имеет преимущество -неинвазивность. В последнее время, введение акушерского пессария для профилактики ПР широко распространено, в том числе у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе, поэтому оценка клинической эффективности этого мероприятия заслуживает внимания и оценки у нашего контингента беременных. Все вышеизложенное определяет актуальность данной проблемы и послужило основанием для выполнения этого исследования.

Цель исследования

Улучшить исходы беременности и родов у пациенток с эксцизией шейки матки в анамнезе путем повышения эффективности прогнозирования ПР и проведения профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Оценить значение рН-метрии влагалищного отделяемого в качестве предиктора ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

2. Установить роль нарушения микробиоты влагалища как фактора риска ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

3. Определить клиническое значение ультразвуковой цервикометрии для прогнозирования ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

4. Определить клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста - (Актим Партус) для прогнозирования и диагностики ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

5. Оценить эффективность комбинированного подхода (рН-метрия влагалищного отделяемого, тест на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста, ультразвуковая цервикометрия) в

прогнозировании и диагностике ПР у данного контингента женщин.

6. Оценить клиническую эффективность акушерского пессария для профилактики ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

7. Разработать алгоритм ведения беременности и изучить исходы родов у данного контингента женщин.

Научная новизна исследования

• Впервые дана оценка роли нарушения микробиоты влагалища, как фактора риска ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе, оптимальный срок выполнения и прогностическое значение ультразвуковой цервикометрии и теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1) в цервикальном секрете

• Впервые разработан алгоритм ведения беременности у женщин перенесших эксцизионное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии в анамнезе и эксцизионную процедуру во время беременности.

• Впервые изучена эффективность комбинированного диагностического подхода для прогнозирования ПР у беременных после эксцизии шейки матки в анамнезе.

Практическая значимость исследования

Результаты данного исследования, проведенного у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе, позволяют улучшить прогнозирование ПР, что имеет большое практическое значение как для проведения своевременных профилактических мероприятий и госпитализации, так и для обоснованного отказа от неэффективных вмешательств. Полученные результаты позволяют оптимизировать ведение беременности у данного контингента и улучшить её исходы. Внедрение предложенных рекомендаций даёт экономический эффект по сокращению расходов на профилактику преждевременных родов, в т.ч. необоснованных госпитализаций, а также выхаживание недоношенных новорожденных.

ГЛАВА I. РЕПРОДУКТИВНЫЙ РИСК У БЕРЕМЕННЫХ ПОСЛЕ ЭКСЦИЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ В АНАМНЕЗЕ (обзор литературы)

1.1. Современное состояние проблемы цервикального скрининга

В настоящее время злокачественные новообразования органов репродуктивной системы занимают первое место в структуре онкологической патологии у женщин по данным Каприна А.Д с соавт. (2014). Первое место среди всех злокачественных опухолей составляет рак молочной железы (20,7%), третье место после злокачественных новообразований кожи (16,4%) занимает рак эндометрия (7,5%), шестое, после опухолей толстой кишки (7,1%) и желудка (5,7%), рак шейки матки (5,3%) рак яичников (4,4%) [6]. Таким образом, онкологическая заболеваемость органов репродуктивной системы вкупе составляет 37,9%. Следует отметить, что заболеваемость раком шейки матки до 1992 года снижалась, однако в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию частоты этой патологии [15]. В структуре причин смерти женщин моложе 30 лет рак шейки матки составляет 8,5%.

Установление этиологической роли персистирующей ВПЧ инфекции как основного фактора канцерогенеза шейки матки позволило разработать две эффективных стратегии профилактики РШМ:

• Первичная профилактика включает меры предотвращающие инфицирование ВПЧ - это образовательные программы и вакцинация против ВПЧ;

• Вторичная профилактика направлена на раннее выявление заболевания и эффективное лечение предраковых поражений.

С момента введения цервикального скрининга в странах с четко налаженными программами произошло снижение смертности от рака шейки матки более чем на 50%. Положительный результат связан с возможностью эффективно излечивать предраковые поражения - цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), выявляемые при скрининге [10]. Под скринингом подразумевается целый комплекс мероприятий направленных на популяцию людей для снижения распространенности того или иного заболевания. В основе цервикального скрининга лежит своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний шейки матки -

плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (англ. squamos intraepithelial lesions, SIL). На международной конференции по раку шейки матки в 1999г. группой экспертов было признано, что при условии квалифицированного подхода к организации международных программ скрининга эту патологию можно предотвратить или вылечить на ранних стадиях развития. Важная роль отводится разработке системы взаимодействия между вовлеченными в программу профилактики службами. Наиболее распространенным скрининг-тестом является цитологическое исследование мазков, взятых из шейки матки и шеечного канала. Эффективность цитологического скрининга в профилактике инвазивного рака шейки матки убедительно доказана. В настоящее время, согласно рекомендации ВОЗ, для классификации цитологических заключений используется терминология Бетесда (The Bethesda system - TBS) предложенная Национальным институтом рака США [58]. Эта классификация наиболее точно соответствует биологии цервикального канцерогенеза и разделяет ВПЧ ассоциированные поражения на две группы: низкой (L-SIL) и высокой (H-SIL) степени (приложение 1, 2).

Между тем, цитологическое исследование не полностью удовлетворяет требованиям из-за недостаточной чувствительности и большого влияния субъективного человеческого фактора при интерпретации результатов. Чувствительность цервикальной цитологии для поражений высокой степени (H-SIL) составляет около 70%, что дает до 20-30% ложноотрицательных результатов.

В связи с этим внедряются новые скрининговые подходы, направленные на повышение эффективности скрининга путем комбинации цитологического исследования с новыми технологиями, такими как ВПЧ тестирование, молекулярные маркеры, оптикоэлектронные системы (TruScreen), или их самостоятельного применения [29], [33], [37], [116].

Установление этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ позволило рассматривать определение ДНК вируса как эффективный инструмент скрининга [101]. На основании данных, полученных во многих крупных исследованиях, была установлена полезность ВПЧ теста при использовании в следующих случаях:

• Для первичного скрининга у женщин старше 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста;

• Для разрешения спорных ситуаций цитологического (ASC-US), гистологического или кольпоскопического исследования;

• Для постлечебного мониторинга CIN2+ в качестве «теста на излеченность».

Целый ряд рандомизированных исследований и мета-анализов показали, что ВПЧ тест обладает более высокой чувствительностью для выявления CIN2+, чем цитологическое исследование. В среднем, чувствительность ВПЧ для обнаружения CIN2+ была 89,5% (95% ДИ 85,1-93,1), но варьировала в большом диапазоне от 50% [111] до 100% [50]. Истинное значение ВПЧ теста в первичном скрининге находится в стадии активного обсуждения. В Европе, где успешно действуют скрининговые программы на основе цитологического исследования ВПЧ тест не включен в эти программы именно по причине множества ложнопозитивных результатов, особенно у женщин до 30 лет. Это обусловлено высокой распространенностью ВПЧ инфекции и её транзиторным характером у пациенток этой возрастной группы. Важным аргументом сторонников использования теста на ВПЧ в первичном скрининге является то, что высокая прогностическая значимость отрицательных результатов позволяют существенно увеличить интервал скрининга. Таким образом, например, в США в 2003 году пришли к решению добавить ВПЧ тест к цитологическому мазку у женщин после 30 лет, что позволило увеличить интервал скрининга до 5 лет, если оба теста негативные [114].

Помимо скрининговых тестов, нуждающихся в лабораторно-технической базе существуют также эффективные визуальные методы скрининга. Визуальные методы играют важную роль в профилактике РШМ особенно в странах с невозможностью применения относительно дорогих скрининговых технологий. Визуальный скрининг можно провести с помощью одной из проб:

• Пробы с 3-5% раствором уксусной кислоты (оценка ацетобелой реакции эпителия);

• Пробы с раствором Люголя (Шиллер тест).

При этом тест с уксусной кислотой проводят без увеличения (кольпоскопа), не оценивают ни сосудистый рисунок ни переходную зону, а результат регистрируют либо как «позитивный» - побеление есть, либо «негативный» - побеления нет. Доказательная база в поддержку визуального метода скрининга значительно расширилась за последние несколько лет, особенно после крупномасштабных исследований в Индии, Латинской Америке, Африке, Таиланде и Китае. Собранные данные позволили утверждать, что для диагностики CIN2+ визуальные методы скрининга имеют чувствительность, сравнимую с цитологическим мазком. Для VIA чувствительность варьирует в диапазоне от 67% до 79%, а для VILI диапазон шире и составляет от 57 % до 98% [26], [112], [113]. Однако, VIA обеспечивает гораздо меньшую специфичность чем цитология. В последних мета-анализах установлено, что специфичность VIA для исключения CIN2+ составляет от 66,6% до 87,0%, то есть доля ложнопозитивных результатов может доходить до 34,4% [76], [50], [120]. Преимущества визуального скрининга: доступность и малозатратность. Недостатки - кроме низкой специфичности, невозможность автоматизации и плохая воспроизводимость (результат зависит от человека и часто не совпадает), неинформативность в постменопаузе, где переходная зона часто локализуется в цервикальном канале и не видна [25].

Ключевым вопросом является также выбор стратегии скрининга. Важным положениями стратегии являются следующие моменты:

• Возраст начала и окончания скрининга;

• Какой тест использовать в качестве первичного (цитологический мазок, ВПЧ ДНК тестирование или может быть визуальный тест)?

• Какой интервал скрининга выбрать (от 1 до 3х лет)?

Одной из самых успешных моделей правильно организованных национальных программ считают финскую. Она включает в себя привлечение к скринингу женщин от 30 до 59 лет с интервалом 5 лет, сопровождается постоянно совершенствующейся образовательной программой среди населения в этой области. Следует помнить, что скрининг-тест не направлен на полноценную диагностику, он выявляет

«обогащенную» заболеванием когорту, в которой для окончательной диагностики необходимо дополнительное обследование - сортировка. В РФ государственная программа скрининга четко не определена.

Длительность стадии предрака в виде эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы колеблется в широких пределах, но обычно составляет не менее 3х лет. Данные литературы о скорости и частоте перехода CIN в рак шейки матки неоднозначны. После обобщения результатов Американское общество по раку (ASC, 2002) установило, что время перехода CIN2+ в рак у женщин до 25 лет составляет в среднем 54-60 мес., у женщин 26-50 лет 41-42 мес., у женщин после 51 года 70-80 мес. Таким образом, врач располагает достаточным временем для диагностики и лечения начальных форм поражения и снижения заболеваемости и смертности от РШМ.

1.2. Эксцизионное лечение CIN и репродуктивная функция

Поскольку отсутствуют чёткие критерии прогрессии CIN в инвазивный рак, современные принципы рекомендуют активную тактику ведения пациенток с CIN2+, принцип которой - ликвидация патологического очага в органе, и которая должна обеспечить профилактику перехода в более выраженный патологический процесс и надежное излечение. На сегодняшний день, единственно эффективным методом лечения CIN является хирургическое лечение. Хирургические методы делят на аблятивные (деструктивные), когда патологическую ткань во время операции разрушают и невозможно последующее гистологическое исследование ткани, и эксцизионные, когда патологический участок удаляют в пределах здоровой ткани и его можно исследовать гистологически. К аблятивным методам относятся: криодеструкция и лазерная вапоризация, а к эксцизионным электрохирургическая петлевая (LEEP, CONE) и лазерная эксцизия, а также ножевая «холодная» конизация. Все методы сопряжены с частичным удалением ткани шейки матки. Поэтому любые возможные эффекты лечения на репродуктивную функцию женщины имеют особое значение, учитывая, что многие в этом возрасте еще не закончили ее реализацию [21].

В разных исследованиях оценивалось влияние на фертильность, перинатальную заболеваемость и смертность, низкую массу плода при рождении, преждевременное излитие вод, частоту кесарева сечения, частоту преждевременных родов. Несмотря на множество проведенных исследований, связь между некоторыми видами лечения и осложнениями установлена, а в некоторых случаях остается неясной. Чтобы оценить влияние какого-либо вмешательства на определенный исход, чаще всего используют показатель относительного риска - RR (англ. Relative Risk). Это отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательства к его частоте в группе контроля. Значение RR от 0 до 1 соответствует снижению риска, более 1 его увеличению, а если границы доверительного интервала включают значение равное 1, это означает что эффект от вмешательства отсутствует.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что ни один из аблятивных или эксцизионных методов лечения CIN не приводит к снижению фертильности. Все данные обобщены в систематическом обзоре и мета-анализе Kyrgiou М с соавт. (2006) [82]. После LEEP фертильность оценивалась в трех исследованиях, в одном после лазерной конизации и абляции, и в двух после ножевой конизации. Оцениваемыми исходами были общее число зачатий в группе [96] лечения и контрольной, число беременностей наступивших от 3 до 36 месяцев после вмешательства, среднее время до наступления зачатия. Различия между основными и контрольными группами были незначительными и статистически незначимыми, за исключением одного исследования, в котором отмечено повышение фертильности после лазерной деструкции [98]. Что касается таких исходов как перинатальная смертность и риск кесарева сечения, то только ножевая конизация ассоциируется со значительным повышением относительного риска того и другого исхода 1,89 (95% ДИ 0,77-4,65) и 3,17 (95% ДИ 1,07-9,40) соответственно [42], [82]. Наиболее же важным неблагоприятным исходом являются ПР, так как все остальные исходы прямо или косвенно связаны именно с этим осложнением. Раньше считалось, что наиболее объяснимой причиной повышения риска ПР после эксцизии является удаление части органа, укорочение цервикального канала и связанное с этим уменьшение механической поддержки плодного яйца. В настоящее время, роль

основного механизма отдаётся снижению барьерной функции цервикальной слизи. При короткой шейке создаются условия для преодоления цервикального барьера и проникновения инфекции в полость матки. Анаэробные виды бактерий продуцируют в результате своего метаболизма амины, протеазы, фосфолипазы и коллагеназы. Происходит активация плодовых и материнских воспалительных реакций, повышение уровня цитокинов и циклооксигеназы 2 - фермента катализирующего синтез простагландинов из арахидоновой кислоты [72]. Инфицирование нижнего полюса плодного пузыря также провоцирует гипертонус миометрия и преждевременный разрыв оболочек.

В настоящее время считается доказанным, что только ножевая конизация шейки матки связана со значительным увеличением риска ПР, который варьирует от 2,59 (95% ДИ 1,80-3,72) [82], до 2,87 (95% ДИ 1,42-16,66) [32], а также ассоциируется с низким весом плода при рождении и преждевременным излитием околоплодных вод. Лазерная деструкция, в том числе лазерная конизация, статистически значимо не повышает относительный риск ПР, который варьирует от 0,87 (95% ДИ 0,63-1,20) для абляции, до 1,71(95% ДИ 0,93-3,14) для конизации [82], [32]. Такой же вывод можно сделать и в отношении криодеструкции шейки матки.

Однако самым широко применяемым в мире является метод петлевой электрохирургической эксцизии шейки матки — LEEP (loop electrosurgical excision procedure), который заключается в иссечении измененной ткани шейки матки проволочной петлей различной формы и размера: полукруглой, квадратной, треугольной (конусовидная эксцизия). Достоинством метода является возможность осуществлять коагуляцию и эксцизию практически бескровно, используя коагулирующие режимы работы и возможность проведения в амбулаторных условиях. Процедура имеет короткую продолжительность, малое число осложнений, низкую стоимость, отличается простотой и легкостью обучения и высокая эффективность в эрадикации интраэпителиальных заболеваний. Michelin и др. доказали, что LEEP процедура выбора для пациентов, которые планировали беременность [24].

Из-за множества клинических преимуществ: высокой эффективности, амбулаторных условий, адекватного образца для гистологического исследования, возможности оценки краев резекции, простоты выполнения и экономической выгоды — метод стал ведущим в лечении CIN, поэтому любые возможные эффекты действия на репродуктивную функцию женщины заслуживают пристального внимания. По мнению ряда исследователей, LEEP может повышать риск преждевременных родов [98], [24], по-мнению других, никакого существенного негативного влияния нет: RR 1,3 (95% ДИ 0,9-1,9) [56], [109, 110]. Несколько исследований были сфокусированы исключительно на женщинах которые подвергнуты LEEP. Nohr B с соавт. (2007) сообщили о 2х кратном повышении риска ПР у женщин с историей LEEP, даже после поправки на сопутствующие факторы, которые включали курение, возраст, акушерский анамнез и образовательный статус RR 1,8 (95% ДИ 1,1 - 2,9) [95]. Samson S с соавт. (2005) указывают на повышенный риск спонтанных ПР 3,5 (95% ДИ 1,9-6,95), и преждевременного излития вод 4,10 (95% ДИ 1,48 - 14,09). Одно из крупнейших исследований проведено в Дании Ortoft G с соавт. (2010) у почти 600 женщин с LEEP до беременности, по сравнению с контрольной группой [97]. Отмечено повышение риска ПР до 37 недель беременности RR 2,4 (95% ДИ 1,8-3,1), перинатальной смертности 4,1 (95% ДИ 1,3-13), и преждевременного разрыва оболочек 3,0 (95% ДИ 2,2-4,1). Однако, стоит отметить, что разницы в частоте ПР у женщин которые имели роды до эксцизии и после неё не было выявлено. Контрастирует со сказанным недавнее исследование, проведенное Werner C с соавт. (2010) у 1353 женщин с одноплодной беременностью после LEEP, из которых 511 были первобеременными, а у 842 уже были роды, которые предшествовали эксцизии. Группой сравнения являлась общая популяция. Никакой связи не выявлено между LEEP и ПР у женщин, перенесших процедуру до или после беременности, частота ПР составила 4%, 2% и 4% соответственно [124]. Критически была оценена роль LEEP как самостоятельного фактора риска ПР в крупном когортном исследовании Castanon A с соавт. (2012), показавшей что риск ПР после эксцизии у женщин имевших роды до неё не повышается RR 0,94 (95% ДИ 0,62 -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Микаилова Луиза Убахановна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство: национальное руководство//под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова и др.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, С. 352.

2. Булгакова С. В. Оценка репродуктивной функции женщин, перенесших онкогинекологические операции. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2007.

3. Власов В.В. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 462с.

4. Глуховец Б.И. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы / М.: МЕДпрессинформ, 2006. - 240 с.

5. Дворянский С.А., Арасланова С.Н. Преждевременные роды // - М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд. НГМА, 2002. - 93 с.

6. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой М: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России 2014. Илл. С250.

7. Исраилова А.Х. Эффективность ножевой конизации женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией Шстепени. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2012.

8. Исследование БИОС: сравнительная оценка различных схем лечения бактериального вагиноза и неспецифического вульвовагинита / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Status Praesens. 2013. №1 (12) С. 52-55.

9. Каттаходжаева М.Х. Течение родов и морфологическая характеристика плодовых оболочек при несвоевременном излитии околоплодных вод.// Структурные вопросы процессов фильтрации: Сб. ст. науч. -Ташкент, 1987. - С. 68-69.

10. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. Под ред. М: Медицина 2005. - 376с.

11. Манухин И. Б.,Фириченко С.В., Микаилова Л. У., Мынбаев О. А. «Удаленная доля шейки матки и риск преждевременных родов» Тезисы I

Национального конгресса «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» (19-21 мая 2016 года, Москва). -М. : КВАЗАР , 2016. - 194 с.

12. Манухин И.Б., Фириченко С.В., Микаилова Л.У., Телекаева Р.Б., Мынбаев О.А. Прогнозирование и профилактика преждевременных родов — современное состояние проблемы// Российский вестник акушера-гинеколога. Российский вестник акушера-гинеколога, 2016, №3, Том 16, С.9-15.

13. Манухин И.Б., Фириченко С.В., Минкина Г.Н., Зуйкова Е.В., Фадеева Е.А. Электрохирургическая эксцизия шейки матки и репродуктивная функция// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2012, Том 11, №6, С. 19-25.

14. Манухин И.Б., Фириченко С.В., Смирнова С.О., Вученович Ю.Д. Микробиота влагалища. Диагностика, влияние на здоровье женщины и коррекция нарушений//Учебное пособие для врачей, клинических ординаторов, аспирантов интернов. Москва, Издательство Главпринт, 2015, С.61-62.

15. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. -М.: МЕДпресс, 2000. С. 153-159.

16. Преждевременные роды: Пер. с англ. / Под ред. М.Г. Эльдера, Ч.Х. Хендерикса. - М.: Медицина, 1984. - 73 с.

17. Профилактика невынашивания и преждевременных родов в современном мире. Резолюция Экспертного совета в рамках 16-го Всемирного конгресса по вопросам репродукции человека (Берлин, 18-21 марта 2015 года). Информационное письмо. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015.

18. Савичева А. М., Соколовский Е. В., Домейка М. Порядок проведения микроскопического исследования мазков из урогенитального тракта. Методические рекомендации для лечащих врачей / Санкт-Петербург: «Издательство Н-Л», 2007. - 60 с.

19. Серова О. Ф., Зароченцева Н. В. Течение беременности и родов после применения инвазивных методов лечения больных с цервикальными

интраэпителиальными неоплазиями//Российский вестник акушера-гинеколога.-2008-№ 4

20. Сравнительное контролируемое рандомизированное исследование оценки эффективности двухэтапного лечения бактериального вагиноза / А.М. Савичева с соавт. // Гинекология. 2013 Т. 15, №5. С.32-35

21. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Эксцизионное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии и риск преждевременных родов. Проблемы репродукции, Том 18/4, 2012 С.95-99.

22. Цурцумия М. З. Особенности течения беременности и родоразрешения женщин, перенесших заболевания шейки матки. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2007.

23. Abdel-Aleem H, Shaaban OM, Abdel-Aleem MA. Cervical pessary for preventing preterm birth. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 5:CD007873

24. Acharya G, Kjeldberg I, Hansen SM, Sorheim N, Jacobsen BK, Maltau JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure for the management of cervical intraepithelial neoplasia. Arch.Gynecol.Obstet. 2005; 272:109-112

25. Ajenifuja KO, Gage JC, Adepiti AC, Wentzensen N, Eklund C, Reilly M, Hutchinson M, Burk RD, Schiffman M. A population-based study of visual inspection with acetic acid (VIA) for cervical screening in rural Nigeria. Int.J.Gynecol.Cancer 2013; 23:507-512

26. Almonte M, Ferreccio C, Winkler JL, Cuzick J, Tsu V, Robles S, Takahashi R, Sasieni P. Cervical screening by visual inspection, HPV testing, liquid-based and conventional cytology in Amazonian Peru. Int.J.Cancer 2007; 121:796-802

27. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen KC, Eschenbach D, Holmes KK. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am.J.Med. 1983; 74:14-22

28. Andolsek KM, Kelton GM. Risk assessment. Prim.Care 2000; 27:71-103

29. Apgar BS, Kittendorf AL, Bettcher CM, Wong J, Kaufman AJ. Update on ASCCP consensus guidelines for abnormal cervical screening tests and cervical histology. Am.Fam.Physician 2009; 80:147-155

30. Arabin B, Alfirevic Z. Cervical pessaries for prevention of spontaneous preterm birth: past, present and future. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2013; 42:390-399

31. Arabin B, Roos C, Kollen B, van EJ. Comparison of transvaginal sonography in recumbent and standing maternal positions to predict spontaneous preterm birth in singleton and twin pregnancies. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2006; 27:377-386

32. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Paraskevaidis E. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337:a1284

33. Arbyn M, Martin-Hirsch P, Buntinx F, Van RM, Paraskevaidis E, Dillner J. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a meta-analysis of the HPV test positivity rate. J.Cell Mol.Med. 2009; 13:648-659

34. Astle S, Slater DM, Thornton S. The involvement of progesterone in the onset of human labour. EurJ.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2003; 108:177-181

35. Azargoon A, Darvishzadeh S. Association of bacterial vaginosis, trichomonas vaginalis, and vaginal acidity with outcome of pregnancy. Arch.Iran Med. 2006; 9:213217

36. Becher N, Adams WK, Hein M, Uldbjerg N. The cervical mucus plug: structured review of the literature. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2009; 88:502-513

37. Bedkowska GE, Lawicki S, Szmitkowski M. [Molecular markers of carcinogenesis in the diagnostics of cervical cancer]. Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 2009; 63:99-105

38. Berghella V, Baxter JK, Hendrix NW. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 1:CD007235

39. Berghella V, Pereira L, Gariepy A, Simonazzi G. Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound. AmJ.Obstet.Gynecol. 2004; 191:1393-1397

40. Berghella V, Talucci M, Desai A. Does transvaginal sonographic measurement of cervical length before 14 weeks predict preterm delivery in high-risk pregnancies? Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003; 21:140-144.

41. Berghella V, Tolosa JE, Kuhlman K, Werner S, Bolognese RJ, Wapner RJ. Cervical ultrasonography compared with manual examination as a predictor of preterm delivery. AmJ.Obstet.Gynecol. 1997; 177:723-730

42. Bevis KS, Biggio JR. Cervical conization and the risk of preterm delivery. AmJ.Obstet.Gynecol. 2011; 205:19-27

43. Bittar RE, da Fonseca EB, de Carvalho MH, Martinelli S, Zugaib M. Predicting preterm delivery in asymptomatic patients with prior preterm delivery by measurement of cervical length and phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2007; 29:562-567

44. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 1:CD000262

45. Brotman RM, Ravel J, Cone RA, Zenilman JM. Rapid fluctuation of the vaginal microbiota measured by Gram stain analysis. Sex Transm.Infect. 2010; 86:297-302

46. Cannie MM, Dobrescu O, Gucciardo L, Strizek B, Ziane S, Sakkas E, Schoonjans F, Divano L, Jani JC. Arabin cervical pessary in women at high risk of preterm birth: a magnetic resonance imaging observational follow-up study. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2013; 42:426-433

47. Carey JC, Klebanoff MA. Is a change in the vaginal flora associated with an increased risk of preterm birth? AmJ.Obstet.Gynecol. 2005; 192:1341-1346

48. Castanon A, Brocklehurst P, Evans H, Peebles D, Singh N, Walker P, Patnick J, Sasieni P. Risk of preterm birth after treatment for cervical intraepithelial neoplasia among women attending colposcopy in England: retrospective-prospective cohort study. BMJ 2012; 345:e5174

49. Charles D, Edwards WR. Infectious complications of cervical cerclage. AmJ.Obstet.Gynecol. 1981; 141:1065-1071

50. Chen C, Yang Z, Li Z, Li L. Accuracy of several cervical screening strategies for early detection of cervical cancer: a meta-analysis. Int.J.Gynecol.Cancer 2012; 22:908-921

51. Clavel C, Masure M, Bory JP, Putaud I, Mangeonjean C, Lorenzato M, Nazeyrollas P, Gabriel R, Quereux C, Birembaut P. Human papillomavirus testing in

primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women. Br.J.Cancer 2001; 84:1616-1623

52. Conde-Agudelo A, Romero R, Nicolaides K, Chaiworapongsa T, O'Brien JM, Cetingoz E, da FE, Creasy G, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. AmJ.Obstet.Gynecol. 2013; 208:42

53. Conner SN, Frey HA, Cahill AG, Macones GA, Colditz GA, Tuuli MG. Loop electrosurgical excision procedure and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet.Gynecol. 2014; 123:752-761

54. Cook CM, Ellwood DA. The cervix as a predictor of preterm delivery in 'at-risk' women. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2000; 15:109-113

55. Crane JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet.Gynecol. 2003; 102:1058-1062

56. Crane JM, Hutchens D. Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2008; 31:579-587

57. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR, Luff RD, McCalmont T, Nayar R, Palefsky JM, Stoler MH, Wilkinson EJ, Zaino RJ, Wilbur DC. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. J.Low Genit.Tract.Dis. 2012; 16:205-242

58. Davey DD. Cervical cytology classification and the Bethesda System. Cancer J. 2003; 9:327-334

59. Di Renzo GC, Cabero RL, Facchinetti F, Helmer H, Hubinont C, Jacobsson B, Jorgensen JS, Lamont RF, Mikhailov A, Papantoniou N, Radzinsky V, Shennan A, Ville Y, Visser G, Wielgos M. Preterm Labor and Birth Management:

Recommendations from the European Association of Perinatal Medicine. J.Matern.Fetal Neonatal Med. 2017; 1-28

60. Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 7:CD004947

61. Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 7:CD004947

62. Donders G, Bellen G, Rezeberga D. Aerobic vaginitis in pregnancy. BJOG. 2011; 118:1163-1170

63. Donders GG. Microscopy of the bacterial flora on fresh vaginal smears. Infect.Dis.Obstet.Gynecol. 1999; 7:177-179

64. Donders GG, Van CK, Bellen G, Reybrouck R, Van den Bosch T, Riphagen I, Van LS. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy. BJOG. 2009; 116:13151324

65. Eroglu D, Yanik F, Oktem M, Zeyneloglu HB, Kuscu E. Prediction of preterm delivery among women with threatened preterm labor. Gynecol.Obstet.Invest 2007; 64:109-116

66. Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N.Engl.J.Med. 2007; 357:462469

67. Foroozanfard F, Tabasi Z, Mesdaghinia E, Sehat M, Mehrdad M. Cervical length versus vaginal PH in the second trimester as preterm birth predictor. Pak.J.Med.Sci. 2015; 31:374-378

68. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371:75-84

69. Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, Meis PJ, Moawad AH, Copper RL, Das A, Thom E, Johnson F, McNellis D, Miodovnik M, Van Dorsten JP, Caritis SN, Thurnau GR, Bottoms SF. The preterm prediction study: the value of new vs standard

risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. NICHD MFMU Network. Am.J.Public Health 1998; 88:233-238

70. Guzman ER, Walters C, Ananth CV, O'Reilly-Green C, Benito CW, Palermo A, Vintzileos AM. A comparison of sonographic cervical parameters in predicting spontaneous preterm birth in high-risk singleton gestations. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001; 18:204-210

71. Hein M, Petersen AC, Helmig RB, Uldbjerg N, Reinholdt J. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term of pregnancy. Acta Ob stet. Gynecol. Scand. 2005; 84:734-742

72. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, Krohn MA, Gibbs RS, Martin DH, Cotch MF, Edelman R, Pastorek JG, Rao AV, . Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N.Engl.J.Med. 1995; 333:1737-1742

73. Honest H, Forbes CA, Duree KH, Norman G, Duffy SB, Tsourapas A, Roberts TE, Barton PM, Jowett SM, Hyde CJ, Khan KS. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol.Assess. 2009; 13:1-627

74. Hui SY, Chor CM, Lau TK, Lao TT, Leung TY. Cerclage pessary for preventing preterm birth in women with a singleton pregnancy and a short cervix at 20 to 24 weeks: a randomized controlled trial. AmJ.Perinatol. 2013; 30:283-288

75. Ishioka S, Endo T, Hayashi T, Baba T, Umemura K, Saito T. Pregnancy-related complications after vaginal radical trachelectomy for early-stage invasive uterine cervical cancer. IntJ.Clin.Oncol. 2007; 12:350-355

76. Jeronimo J, Bansil P, Lim J, Peck R, Paul P, Amador JJ, Mirembe F, Byamugisha J, Poli UR, Satyanarayana L, Asthana S. A multicountry evaluation of careHPV testing, visual inspection with acetic acid, and papanicolaou testing for the detection of cervical cancer. Int.J.Gynecol.Cancer 2014; 24:576-585

77. Jolley JA, Battista L, Wing DA. Management of pregnancy after radical trachelectomy: case reports and systematic review of the literature. AmJ.Perinatol. 2007; 24:531-539

78. Jones C, Chan C, Farine D. Sex in pregnancy. CMAJ. 2011; 183:815-818

79. Kekki M, Kurki T, Pelkonen J, Kurkinen-Raty M, Cacciatore B, Paavonen J. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet.Gynecol. 2001; 97:643-648

80. Klebanoff MA, Hauth JC, Macpherson CA, Carey JC, Heine RP, Wapner RJ, Iams JD, Moawad A, Miodovnik M, Sibai BM, Vandorsten JP, Dombrowski MP. Time course of the regression of asymptomatic bacterial vaginosis in pregnancy with and without treatment. AmJ.Obstet.Gynecol. 2004; 190:363-370

81. Klebanoff MA, Hillier SL, Nugent RP, Macpherson CA, Hauth JC, Carey JC, Harper M, Wapner RJ, Trout W, Moawad A, Leveno KJ, Miodovnik M, Sibai BM, Vandorsten JP, Dombrowski MP, O'Sullivan MJ, Varner M, Langer O. Is bacterial vaginosis a stronger risk factor for preterm birth when it is diagnosed earlier in gestation? AmJ.Obstet.Gynecol. 2005; 192:470-477

82. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006; 367:489-498

83. Kyvernitakis I, Khatib R, Stricker N, Arabin B. Is Early Treatment with a Cervical Pessary an Option in Patients with a History of Surgical Conisation and a Short Cervix? Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014; 74:1003-1008

84. Lamont RF, Duncan SL, Mandal D, Bassett P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm birth in women with abnormal genital tract flora. Obstet.Gynecol. 2003; 101:516-522

85. Lee DC, Hassan SS, Romero R, Tarca AL, Bhatti G, Gervasi MT, Caruso JA, Stemmer PM, Kim CJ, Hansen LK, Becher N, Uldbjerg N. Protein profiling underscores immunological functions of uterine cervical mucus plug in human pregnancy. J.Proteomics. 2011; 74:817-828

86. Leitich H, Kiss H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. Best.Pract.Res.Clin.Obstet.Gynaecol. 2007; 21:375-390

87. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, Solomon D, Wentzensen N, Lawson HW. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet.Gynecol. 2013; 121:829-846

88. Matijevic R, Grgic O, Knezevic M. Vaginal pH versus cervical length in the mid-trimester as screening predictors of preterm labor in a low-risk population. IntJ.Gynaecol.Obstet. 2010; 111:41-44

89. Myllynen L, Karjalainen O. Pregnancy outcome after combined amputation and conization of the uterine cervix. Ann.Chir Gynaecol. 1984; 73:345-349

90. Mynbaev OA, Firichenko SV. The obstetrical prognosis after "coin-shaped" conization in patients with CIN: concerns concerning an unclear study design and a lack of specimen size estimation. Arch.Gynecol.Obstet. 2016; 294:439-441

91. Nam KH, Kwon JY, Kim YH, Park YW. Pregnancy outcome after cervical conization: risk factors for preterm delivery and the efficacy of prophylactic cerclage. J.Gynecol.Oncol. 2010; 21:225-229

92. Nayar R, Wilbur DC. The Pap Test and Bethesda 2014: "The reports of my demise have been greatly exaggerated. (after a quotation from Mark Twain)". J.Low Genit.Tract.Dis. 2015; 19:175-184

93. Nelson DB, Rockwell LC, Prioleau MD, Goetzl L. The role of the bacterial microbiota on reproductive and pregnancy health. Anaerobe. 2016; 42:67-73

94. Newnham JP, Dickinson JE, Hart RJ, Pennell CE, Arrese CA, Keelan JA. Strategies to prevent preterm birth. Front Immunol. 2014; 5:584

95. Nohr B, Tabor A, Frederiksen K, Kjaer SK. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2007; 86:596-603

96. Norwitz ER, Caughey AB. Progesterone supplementation and the prevention of preterm birth. Rev.Obstet.Gynecol. 2011; 4:60-72

97. Ortoft G, Henriksen T, Hansen E, Petersen L. After conisation of the cervix, the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy. BJOG. 2010; 117:258-267

98. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Lolis E, Papanikou E, Malamou-Mitsi V, Agnantis NJ. Delivery outcomes following loop electrosurgical excision procedure for microinvasive (FIGO stage IA1) cervical cancer. Gynecol.Oncol. 2002; 86:10-13

99. Pastore LM, Royce RA, Jackson TP, Thorp JM, Jr., Savitz DA, Kreaden US. Association between bacterial vaginosis and fetal fibronectin at 24-29 weeks' gestation. Obstet.Gynecol. 1999; 93:117-123

100. Pieber D, Allport VC, Hills F, Johnson M, Bennett PR. Interactions between progesterone receptor isoforms in myometrial cells in human labour. Mol.Hum.Reprod. 2001; 7:875-879

101. 79. Plante M, Renaud MC, Francois H, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature. Gynecol.Oncol. 2004; 94:614-623

102. Quinn M. Final report of the MRC/RCOG randomised controlled trial of cervical cerclage. BrJ.Obstet.Gynaecol. 1993; 100:1154-1155

103. Reagan JW, SEIDEMANN IL, SARACUSA Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or atypical hyperplasia of the uterine cervix. Cancer 1953; 6:224-234

104. Richart RM, Barron BA. A follow-up study of patients with cervical dysplasia. AmJ.Obstet.Gynecol. 1969; 105:386-393

105. Robichaux AG, III, Stedman CM, Hamer C. Uterine activity in patients with cervical cerclage. Obstet.Gynecol. 1990; 76:63S-66S

106. Roman LD. Pregnancy after radical vaginal trachelectomy: maybe not such a risky undertaking after all. Gynecol.Oncol. 2005; 98:1-2

107. Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2007; 30:675-686

108. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O'Brien JM, Cetingoz E, da FE, Creasy GW, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am.J.Obstet.Gynecol. 2012; 206:124-19

109. Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter M, Whittaker J, McCowan L. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004; 291:2100-2106

110. Samson SL, Bentley JR, Fahey TJ, McKay DJ, Gill GH. The effect of loop electrosurgical excision procedure on future pregnancy outcome. Obstet.Gynecol. 2005; 105:325-332

111. Sankaranarayanan R, Chatterji R, Shastri SS, Wesley RS, Basu P, Mahe C, Muwonge R, Seigneurin D, Somanathan T, Roy C, Kelkar R, Chinoy R, Dinshaw K, Mandal R, Amin G, Goswami S, Pal S, Patil S, Dhakad N, Frappart L, Fontaniere B. Accuracy of human papillomavirus testing in primary screening of cervical neoplasia: results from a multicenter study in India. Int.J.Cancer 2004; 112:341-347

112. Sankaranarayanan R, Gaffikin L, Jacob M, Sellors J, Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2005; 89 Suppl 2:S4-S12

113. Sankaranarayanan R, Nene BM, Dinshaw KA, Mahe C, Jayant K, Shastri SS, Malvi SG, Chinoy R, Kelkar R, Budukh AM, Keskar V, Rajeshwarker R, Muwonge R, Kane S, Parkin DM, Chauhan MK, Desai S, Fontaniere B, Frappart L, Kothari A, Lucas E, Panse N. A cluster randomized controlled trial of visual, cytology and human papillomavirus screening for cancer of the cervix in rural India. Int.J.Cancer 2005; 116:617-623

114. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain JM, Garcia FA, Moriarty AT, Waxman AG, Wilbur DC, Wentzensen N, Downs LS, Jr., Spitzer M, Moscicki AB, Franco EL, Stoler MH, Schiffman M, Castle PE, Myers ER, Chelmow D, Herzig A, Kim JJ, Kinney W, Herschel WL, Waldman J. American Cancer

Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. J.Low Genit.Tract.Dis. 2012; 16:175-204

115. Shin MY, Seo ES, Choi SJ, Oh SY, Kim BG, Bae DS, Kim JH, Roh CR. The role of prophylactic cerclage in preventing preterm delivery after electrosurgical conization. J.Gynecol.Oncol. 2010; 21:230-236

116. Singer A, Coppleson M, Canfell K, Skladnev V, Mackellar G, Pisal N, Deery A. A real time optoelectronic device as an adjunct to the Pap smear for cervical screening: a multicenter evaluation. Int.J.Gynecol.Cancer 2003; 13:804-811

117. Sjoborg KD, Vistad I, Myhr SS, Svenningsen R, Herzog C, Kloster-Jensen A, Nygard G, Hole S, Tanbo T. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2007; 86:423-428

118. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O'Connor D, Prey M, Raab S, Sherman M, Wilbur D, Wright T, Jr., Young N. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002; 287:2114-2119

119. Spitzer M, Herman J, Krumholz BA, Lesser M. The fertility of women after cervical laser surgery. Obstet.Gynecol. 1995; 86:504-508

120. Sritipsukho P, Thaweekul Y. Accuracy of visual inspection with acetic acid (VIA) for cervical cancer screening: a systematic review. J.Med.Assoc.Thai. 2010; 93 Suppl 7:S254-S261

121. Su M, Hannah WJ, Willan A, Ross S, Hannah ME. Planned caesarean section decreases the risk of adverse perinatal outcome due to both labour and delivery complications in the Term Breech Trial. BJOG. 2004; 111:1065-1074

122. Ting HS, Chin PS, Yeo GS, Kwek K. Comparison of bedside test kits for prediction of preterm delivery: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 (pIGFBP-1) test and fetal fibronectin test. Ann.Acad.Med.Singapore 2007; 36:399-402

123. Turrentine MA, Stewart DJ, Ramirez MM. Use of the cervical cerclage: comparison of a community and university hospital setting. Obstet.Gynecol. 2007; 109:320-325

124. Werner CL, Lo JY, Heffernan T, Griffith WF, McIntire DD, Leveno KJ. Loop electrosurgical excision procedure and risk of preterm birth. Obstet.Gynecol. 2010; 115:605-608

125. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm.Rep. 2015; 64:1-137

126. Zakar T, Hertelendy F. Progesterone withdrawal: key to parturition. Am.J.Obstet.Gynecol. 2007; 196:289-296

127. Zeisler H, Joura EA, Bancher-Todesca D, Hanzal E, Gitsch G. Prophylactic cerclage in pregnancy. Effect in women with a history of conization. J.Reprod.Med. 1997; 42:390-392