Сохранение репродуктивного здоровья у женщин с предраком шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Фириченко, Сергей Викторович

• Фириченко, Сергей Викторович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Фириченко, Сергей Викторович

Введение...................................................9

ГЛАВА I. ПРЕДРАК ШЕЙКИ МАТКИ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ (обзор литературы)

1.1. Заболеваемость раком шейки матки в России и мире...........21

1.2. Современное состояние и дискуссионные вопросы цервикального

скрининга в аспекте сохранения репродуктивного здоровья.........23

1.3. Проблемы диагностики CIN: кольпоскопическое исследование,

биопсия и гистологическое исследование биоптата..................37

1.4. Особенности скрининга и диагностики CIN у молодых (<24 лет) и

беременных пациенток.............................................48

1.5. Эксцизионно-деструктивное лечение CIN и репродуктивная

функция..........................................................59

1.6. Нерешенные вопросы ведения беременности и родов после

электрохирургической эксцизии шейки матки........................63

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая характеристика обследованных пациенток и дизайн исследования ................................................................85

2.2. Специальные методы исследования ...........................90

• Цм^ололмческое мсслеЭоеанме

• РАЧ-ДАА ^ес^мроеанме (РСА-гел/

• Аольиоскоимческое мсслеЭоеанме

• Гмс^ололмческое мсслеЭоеанме

• Элек^рохмрррлмческоя экс^млмя (РРРР, СОАр), ирм^ельноя бмоисмя

• А^рунолмс^охм^мческое мсслеЭоеанме эксирессмм р?6шР4л

• Трансеалмнальноя эхолрафмя ^емкм .^а^км

• Ои^мкоэлек^ронное сканмроеанме ^емкм .^а^км

• Уль^ралеркоеое мсслеЭоеанме ^емкм ^а^км (^еремко^е^рмя р бере^енныу)

• Ммкроскоимя ела^ноло (на^меноло) .^алка мл елалалм^а

• рА-.^е^рмя елалалм^а

3

• Ил.пуно.тро.пл^о2рлфмческмм метод определения IGFBP-1

(мнсулмнонобобно^о р0С^^-С6ЯЗЫ6ЛЮ^е20 фосформлмроб^нно2о белкл 7) 6

^еремкольнол секрете

2.3. Статистические методы исследования............................104

ГЛАВА III. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ CIN В ПРЕГРАВИДАРНОМ

ПЕРИОДЕ (результаты собственных исследований)

3.1. Клиническая значимость иммуногистохимического исследования экспрессии p16ink4a биоптата шейки матки у молодых (<24 лет) пациенток 109

3.2 Влияние электрохирургической эксцизии на длину шейки матки..119

3.3. Факторы риска нарушения репродуктивного здоровья при диагностике и

лечении CIN .......................................................128

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ CIN ВО ВРЕМЯ

БЕРЕМЕННОСТИ

4.1. Эффективность и безопасность LEEP-биопсии у беременных........133

4.2. Применение оптикоэлектронной технологии TruScreen для диагностики

цервикальных эпителиальных поражений во время беременности.........144

ГЛАВА V. БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ ПОСЛЕ ЭКСЦИЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ

5.1. Влияние доли удаленной ткани на риск преждевременных родов.148

5.2. Клиническое значение ультразвуковой цервикометрии у беременных с

эксцизией шейки матки в анамнезе ..................................150

5.3. Состояние микробиоты влагалища и риск преждевременных родов ....151

5.4. Клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1

связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1)...............153

5.5. Алгоритм ведения беременных после эксцизии шейки матки........156

5.6. Родоразрешение беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе .166

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ......................169

ГЛАВА VII. ЗАКЛЮЧЕНИЕ..............................................206

ВЫВОДЫ.............................................................210

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................211

ПРИЛОЖЕНИЯ.........................................................214

4

Приложение 1. Терминология системы Бетесда (пересмотр 2014г) для интерпретации цервикальных цитологических препаратов

Приложение 2. Критические значения индекса воспроизводимости Каппа..

Приложение 3. Терминологии для описания ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных поражений используемые в различных классификациях

Приложение 4. Международная классификация кольпоскопических терминов (Рио-де-Жанейро, 2011, IFCPC)

Приложение 5. Алгоритм ведения беременных с аномальной цитологией

Приложение 6. Клинико-лабораторные критерии бактериального вагиноза предложенные R Amsel

Приложение 7. Лабораторные критерии бактериального вагиноза предложенные

Ньюджентом для вагинальных мазков, окрашенных по Граму

Приложение 8. Исследования, в которых оценивался эффект от лечения БВ у беременных разных групп риска в снижении частоты спонтанных ПР

Приложение 9. Интерпретация точности тестов представленных с использованием показателя отношения правдоподобия (LR)

Приложение 10. Методика трансвагинального ультразвукового исследования шейки матки для прогнозирования спонтанных ПР

Приложение 11. Диагностическая полезность тестов прогнозирующих спонтанные преждевременные роды (<37 недель) на основании показателя отношения правдоподобия (LR)

Приложение 12. Вопросник для сбора информации о исходах беременности Приложение 13. Пробиотики, применяемые в практике акушера-гинеколога Приложнение 14. Кольпоскопическая терминология IFCPC, 2011 (размеры образца дополнение 1)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................225

5

Список сокращений

БВ - Бактериальный вагиноз

ВПЧ - Вирус папилломы человека

ВРТ - Вспомогательные репродуктивные технологии

ГЭ - Гематоксилин-эозин (окрашивание препарата)

ДИ - Доверительный интервал

ЗТ - Зона трансформации

ИГХИ - Иммуногистохимическое исследование

ИППП - Инфекции передающиеся половым путем

ПР - Преждевременные роды

РКИ - Рандомизированные контролируемые исследования

РШМ - Рак шейки матки

ФПСИФР-1 (plGFBP-1) - Фосфорилированный протеин-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста

ФФН - Фетальный фибронектин

ASCCP - Американское общество по кольпоскопии и цервикальной патологии

(American Society for Colposcopy and Cervical Patology, англ.)

ACOG - Американский конгресс акушеров гинекологов (American Congress of

Obstetricians and Gynecologists, англ.)

CONE - Конусовидная электрохирургическая эксцизия

FDA - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, англ.)

FIGO - Международная федерация акушерства и гинекологии (The International Federation of Gynecology and Obstetrics)

H-SIL - Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени

(High-Grade Squamous Intraepitelial Lesions, англ.)

IFCPC - Международная федерация по цервикальной патологии и кольпоскопии

(The International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy, англ.)

LEEP - Петлевая электрохирургическая эксцизия (loop electrogurgical excision procerure, англ.)

6

LR+(-) - Отношение правдоподобия (likelihood ratio, англ.)

L-SIL - Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (Low-

Grade Squamous Intraepitelial Lesions)

NPV - Прогностическое значение отрицательного результата (Negative predictive value)

PPV - Прогностическое значение положительного результата (Positive predictive value)

RR - Относительный риск (Relative risk, англ.)

OR - Отношение шансов (Odds ratio, англ.)

Se - Чувствительность диагностического теста

Sp - Специфичность диагностического теста

VIA - Визуальный тест с уксусной кислотой (Visual inspection acetic acid, англ.)

VILI - Визуальный тест с раствором Люголя (Visual inspection LugoLs iodine, англ.)

7

Термины и определения

Прогностическое значение положительного результата - вероятность наличия заболевания при положительном результате теста

Прогностическое значение отрицательного результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста

Относительный риск - отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательства к его частоте в группе контроля (от 0 до 1 снижение риска, более 1 повышение)

Отношение шансов - отношение шанса на неблагоприятный исход при наличии фактора риска к шансу при его отсутствии (см стр. 107)

Прицельная биопсия - удаление небольшого образца ткани шейки матки биопсийными щипцами или очень маленькой петлёй (<5мм) для гистологического исследования поражения

Эксцизионная биопсия (расширенная) - удаление части зоны трансформации шейки матки электропетлёй (LEEP,CONE) с целью получения наиболее репрезентативного образца для гистологического исследования поражения, при этом поражение может быть удалено полностью или нет

Лечебно-диагностическая эксцизия - удаление всей зоны трансформации шейки матки электропетлёй (LEEP,CONE) с целью полной элиминации поражения и его гистологического исследования

Молодые (юные) женщины - нерожавшие женщины репродуктивного возраста, для которых риск для будущей беременности связанный с хирургическим лечением шейки матки превышает риск развития рака при наблюдении. В соответствие с рекомендациями (2013) американского общества кольпоскопии (ASCCP) под юными подразумеваются женщины до 24 лет включительно Фактор риска - условие или ситуация при наличии которого повышается вероятность неблагоприятного исхода

Отношение правдоподобия теста - свойство диагностического теста указывающее насколько положительный результат теста повышает вероятность

8

заболевания (исхода) или отрицательный результат теста снижает эту вероятность (см стр. 69)

Микробиота влагалища - совокупность микроорганизмов колонизирующих влагалище (см стр. 72)

9

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сохранение репродуктивного здоровья у женщин с предраком шейки матки»

Введение

Причина рака шейки матки, как результат инфицирования канцерогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) доказана благодаря исследованиям Гарольда Цур Хаузена, удостоенного за это в 2008 году Нобелевской премии. Созданы и внедряются вакцины, способные защитить женщину от заражения вирусом - это, так называемая, первичная профилактика РШМ. Однако, несмотря на возможности вакцинопрофилактики рака, проблема далека от разрешения, ввиду ограниченной доступности вакцины по социальноэкономическим причинам, ее неполного спектра защиты (25-30% случаев рака вызваны иными, чем 16 и 18 вакцинными типами) и отсутствия эффекта от вакцинации для женщин с текущей цервикальной неоплазией. Поэтому мероприятия по вторичной профилактике - скрининг и лечение предраковых поражений, будут являться основной стратегией предотвращающей цервикальный рак в течение ближайших десятилетий. В широком смысле под скринингом подразумевается целый комплекс мероприятий направленных на популяцию людей для снижения распространенности того или иного заболевания. В основе цервикального скрининга лежит своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний шейки матки - плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (англ. squamos intraepithelial lesions, SIL). В современной профилактической гинекологии наиболее обоснованным, по-прежнему, является принцип этапной диагностики цервикальной неоплазии. Первый этап - скрининг, затем - углубленная диагностика (кольпоскопия) с гистологическим подтверждением (прицельная биопсия), и наконец - лечение заболевания. Таким образом, вся концепция вторичной профилактики рака шейки матки и концепция всего цервикального скрининга упирается в правильный отбор тех женщин, которые должны быть подвергнуты лечебному воздействию. Последнее должно быть обоснованным и своевременным. Единственным эффективным лечением CIN в настоящее время является хирургическое, принцип которого - удаление патологически измененной ткани в пределах здоровой. Ввиду того, что оно сопряжено с повреждением и частичным удалением ткани шейки матки, не

10

исключено негативное влияние на репродуктивную функцию. Поэтому основной вопрос, которому посвящено данное исследование - это связь проблемы профилактики рака шейки матки (РШМ) с репродуктивным здоровьем женщины. Так как наибольшая распространенность CIN3 наблюдается в активном детородном возрасте (25-35 лет), и многие женщины к моменту лечения еще не закончили реализацию репродуктивной функции этот вопрос имеет очень большое значение. Для выявления заболевания нужен специальный скрининговый тест, желательно недорогой, атравматичный с хорошими диагностическими характеристиками метод. С 50-х годов прошлого века по настоящее время основным скрининг-тестом является цитологическое исследование мазков, взятых из шейки матки и шеечного канала. Эффективность цитологического скрининга в профилактике инвазивного рака шейки матки убедительно доказана. В странах с четко налаженными программами произошло снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки на 50-70% . Успехи скрининга в ряде стран изменили общественное мнение, поэтому часто можно услышать утверждение, что рак шейки матки полностью предотвратим, поскольку для этого есть все необходимое: цервикальная цитология как скрининг-тест, кольпоскопия с биопсией в качестве подтверждающего метода, и лечение, с эффективностью превышающей 90%. Однако, при кажущейся простоте подхода к вторичной профилактике рака шейки матки этот путь имеет много спорных и нерешенных моментов, что в итоге может привести к негативным последствиям для репродуктивного здоровья женщины.

На сегодня, очевиден факт недостаточной эффективности скрининга, что увеличивает число случаев несвоевременной диагностики заболевания, когда окончательное лечение может вовсе лишить женщину репродуктивной функции. Самый распространенный метод скрининга - цитологическое исследование, не полностью удовлетворяет требованиям из-за недостаточной чувствительности и большого влияния субъективного человеческого фактора при интерпретации результатов. Чувствительность цервикальной цитологии для поражений высокой степени (H-SIL) не достигает 70%, что дает до 20-30% ложноотрицательных

11

результатов. В связи с этим внедряются новые скрининговые подходы, направленные на повышение эффективности скрининга путем комбинации цитологического исследования с новыми технологиями, такими как ВПЧ тестирование, молекулярные маркеры, оптикоэлектронные системы (TruScreen), или их самостоятельного применения [53], [19], [38], [44], [242]. Не менее важной является и гипердиагностика поражений шейки из-за недостаточной специфичности скрининговых тестов, что у женщин с ложнопозитивными результатами многократно увеличивает риск быть подвергнутыми ненужному агрессивному лечению. После скринингового отбора следующим этапом в установлении окончательного диагноза является кольпоскопия с прицельной биопсией. Цель биопсии, как конечного перед эксцизией этапа диагностики -выявление истинных предраковых поражений, к которым согласно клиникоморфологической классификации относятся CIN2 и CIN3 (приложение 3). Кольпоскопия и выбор места биопсии имеют ограниченную воспроизводимость и точность [118], [211], [252]. Поэтому, прицельная биопсия не является надежным инструментом диагностики, так как биоптат является небольшим участком в пределах зоны поражения и не всегда отражает его истинную тяжесть. Окончательный и точный диагноз может быть установлен только после расширенной эксцизионной биопсии, или лечебно-диагностической эксцизии. Этот подход называемый “see and treat” - «увидел-вылечил» не может быть широко применим, особенно у молодых и юных женщин с нереализованной репродуктивной функцией.

Но даже при получении качественного и репрезентативного биоптата существуют ошибки в диагнозе ввиду субъективности морфологической оценки поражения, особенно в интерпретации CIN2, по причине низкой воспроизводимости. Поражение CIN3 считается предраковым состоянием с риском развития инвазивной карциномы от 0,2% до 4% в течение 12 месяцев и однозначно требует лечения [125]. Что касается CIN1, то данные изменения в эпителии шейки матки связаны с доброкачественной репликацией вируса и у большинства женщин подвергаются спонтанной регрессии [89]. Ведение CIN2

12

является более спорным. Несмотря на то, что регресс поражения при CIN2, особенно у молодых женщин происходит намного чаще (от 39 до 65%), чем CIN3 [79], [116], [182], большинство экспертов считают, что при CIN2 пациенткам вне беременности показано эксцизионное лечение аналогичное с CIN3 поражениям , [265], [41]. Поэтому, на последней согласительной конференции с участием 23 профессиональных медицинских организаций в Сан-Франциско (2012) и была рекомендована двухуровневая классификация для всех вирус папилломы человека (ВПЧ) ассоциированных плоскоклеточных эпителиальных поражений шейки матки на низкой (L-SIL) и высокой (H-SIL) степени [173]. Исключение составили подростки и юные женщины до 24 лет включительно, для которых рекомендуется применять прежнюю Зх-уровневую классификацию цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN)l/2/3 [265], а также выжидательную тактику при CIN2, которая обоснована тем, что вероятность регрессии CIN2 высокая, а эксцизия может оказать негативное влияние на репродуктивную функцию в будущем [91], [229]. Между тем, считается что гистологическая диагностика CIN2 характеризуется низкой воспроизводимостью [8], [95], [251], и клинические патологи в интерпретации CIN2 склонны либо к завышению, либо к занижению тяжести диагноза [251]. При этом существенная часть CIN2, при пересмотре поражений представляет собой CIN3 [252]. Учитывая возможное негативное влияние эксцизии на репродуктивную функцию, а также широкую распространенность CIN2 среди молодых нерожавших женщин вопрос о тактике при этих поражениях является очень актуальным. Однако даже гистологическое исследование не позволяет определить, какое поражение будет прогрессировать в рак, поэтому необходим поиск критериев прогрессии, что позволит избежать ненужного, или отсрочить агрессивное лечение, особенно у планирующих беременность женщин до реализации ими репродуктивной функции. На сегодняшний день, многообещающий подход состоит в определении молекулярных маркеров - биологических индикаторов активности ВПЧ. Этот подход позволит разделить ВПЧ позитивных женщин на тех, кто имеет высокий риск развития цервикального рака и тех, кто может благополучно наблюдаться с

13

большими интервалами скрининга без применения инвазивного лечения. Особенно это важно у молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией, а также у беременных женщин. Наиболее надежным и перспективным с точки зрения клинической пользы является опухоль супрессорный белок ингибитор клеточных циклин зависимых киназ p16ink4a, который отражает нарушение механизмов регуляции пролиферативной активности клетки и указывает на высокий риск наличия и развития неоплазии [119], [192]. Таким образом, на данный момент есть клинически обоснованная необходимость в применении биомаркеров и изучении их диагностической пользы для обследования и наблюдения конкретного контингента пациентов. Это позволит улучшить специфичность цервикальной цитологии и гистологического исследования, выявить женщин с истинным предраком, и тем самым снизить риск как ложно негативных цитологических заключений, так и необоснованного лечения.

Очень уязвимым является период беременности. Около 3% всех случаев рака шейки матки выявляется во время беременности. Большинство интраэпителиальных поражений высокой степени (H-SIL) во время беременности не прогрессируют к инвазии, в связи с чем, вынашивание беременности при отсутствии инвазивного процесса является безопасным. Поэтому основной задачей врача в случае диагностики предрака шейки матки во время беременности является исключение инвазивного процесса, особенно на ранних сроках гестации [115], [150]. Однако, прицельная биопсия не всегда дает возможность исключить инвазию, а расширенная, как считается, может подвергать опасности здоровье матери и плода. Поэтому в тактике ведения женщин с цервикальным предраком во время беременности остается ряд нерешенных вопросов. На фоне беременности диагностика CIN существенно осложняется, хотя этот период представляется очень важным с точки зрения стратегии цервикального скрининга в целом. На это есть три причины: во-первых, во время беременности практически каждая женщина попадает на осмотр к акушеру-гинекологу. Учитывая «нерегулярный» характер скрининга в России, это существенно

14

расширяет популяцию обследованных. Во-вторых, в этой возрастной группе наибольшая распространенность предраковых поражений. В-третьих, если пациентка все же будет «потеряна» для скрининга, то длительный период беременности и лактации может существенно ухудшить прогноз при невыявленном инвазивном заболевании. Учитывая настороженное отношение к забору материала для цервикальной цитологии во время беременности, а местами недоступность цитологического исследования вовсе, применение современной оптикоэлектронной скрининговой технологии в режиме реального времени (TruScreen) у беременных может оказаться практичным и эффективным мероприятием по цервикальному скринингу у беременных. Неблагоприятных влияний на течение беременности не установлено.

После ряда «трудностей» в установлении точного диагноза предракового заболевания шейки матки, врач сталкивается с проблемой выбора эффективного и безопасного лечения. Самым широко применяемым в мире является метод петлевой электрохирургической эксцизии шейки матки - LEEP (loop electrosurgical excision procedure), который заключается в иссечении ткани шейки матки проволочной петлёй различной формы и размера: полукруглой, квадратной, треугольной (конусовидная эксцизия или конизация). Из-за множества клинических преимуществ, среди которых: высокая эффективность, амбулаторные условия, адекватный образец для гистологического исследования, возможность оценки краев резекции, простота выполнения и экономическая выгода, метод стал ведущим в лечении CIN, поэтому любые возможные эффекты на репродуктивную функцию женщины заслуживают пристального внимания. Существует настороженное отношение к применению эксцизионного лечения у нерожавших женщин. По мнению ряда исследователей, эксцизия может приводить к повышению риска преждевременных родов [90], [160], [229], по-мнению других никакого существенного негативного влияния нет [27], [206], [228]. Более того, результаты как включенных в мета-анализ, так и других отдельных исследований зачастую очень противоречивы. Наиболее вероятной причиной возможного повышения риска преждевременных родов после эксцизии

15

является удаление части органа, укорочение цервикального канала и связанное с этим уменьшение механической поддержки плодного яйца, а также барьерной функции цервикальной слизи. Инфицирование нижнего полюса плодного пузыря провоцирует гипертонус матки или преждевременный разрыв оболочек. Таким образом, логично предполагать, что размер удаленного образца имеет существенное значение для реализации этого механизма. В большинстве проведенных исследований этот важный фактор не учитывался. Кроме того, все исследования, за исключением одного [153], были ретроспективными, поэтому учитывался только сам факт эксцизии (конизации) в анамнезе, а объективно оценить особенности процедуры было невозможно. Это объясняет широкий диапазон оценки риска неблагоприятных исходов у разных авторов. Поэтому, необходим поиск новых подходов к процедуре эксцизии, а именно, определение, максимально допустимого объема удаляемой ткани в каждом конкретном случае, что позволит сделать эксцизионное лечение цервикального предрака как более эффективным, так и более безопасным для репродуктивного здоровья женщины.

Таким образом, цервикальный скрининг, как совокупность мероприятий по предотвращению заболеваемости раком шейки матки, может сам по себе оказать неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье женщины, так как конечным этапом этой профилактики является инвазивное хирургическое вмешательство для лечения выявленных поражений. Ряд объективных факторов может потенцировать возможный риск на следующих этапах:

• Недостаточная чувствительность (регулярность, охват) скрининга может приводить к «скрининговому фиаско» и увеличению числа запущенных клинических случаев, когда уже невозможно органосохраняющее лечение, а недостаточная специфичность и ложноположительные результаты приводит к ненужным финансовым затратам и рискам от необоснованного лечения.

• Субъективность кольпоскопии, как ключевого метода на этапе углубленной диагностики женщин с аномальными результатами скрининга, может приводить либо к недооценке поражения и ошибкам в выборе места

16

биопсии, или к необоснованной эксцизии при переоценке тяжести поражения при подходе “see and treat” - увидел - лечи.

• Ошибки в гистологической интерпретации биоптата также могут привести к избыточному лечению, либо необоснованному отказу от него у пациенток с клинически значимыми поражениям.

• Отсутствие стандартных подходов к процедуре электрохирургической эксцизии (LEEP, CONE) не позволяет оценить степень её негативного влияния на репродуктивную функцию, поэтому связь с преждевременными родами может варьировать и остаётся до конца неясной.

Кроме множества нерешенных вопросов в скрининге и диагностике цервикального предрака, а также трудностей в подходе к лечению с минимальным негативным влиянием на репродуктивное здоровье женщины, еще больший пробел существует в вопросах ведения беременности у женщин, перенесших цервикальные хирургические вмешательства, в частности эксцизионное лечение CIN. Главной угрозой для них во время беременности являются ПР, а главной проблемой отсутствие их надежных предикторов. Чувствительность и специфичность объективных клинических данных, используемых в рутинной акушерской практике (тонус миометрия, пальцевое исследование состояния шейки матки) недостаточны для постановки диагноза угрожающие ПР. Более точны молекулярно-биологические маркеры: определение фосфорилированного протеина-1 связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1) и фетального фибронектина в слизи цервикального канала. Однако ни один из методов не способен точно прогнозировать наступление ПР. Эту проблему предстоит решить. Возможным способом повышения точности диагностики и прогнозирования ПР является сочетание нескольких диагностических методов, так называемый комбинированный подход, с разработкой чёткого алгоритма ведения беременных после эксцизии шейки матки. Таким образом, ввиду увеличения частоты цервикальной интраэпителиальной неоплазии в активном детородном возрасте необходим поиск комплексного подхода к сохранению репродуктивного здоровья у данной категории женщин, что диктует

17

необходимость продолжения исследований в этом направлении. Все вышеизложенное определяет актуальность данного исследования и его цель.

Цель исследования

Сохранение репродуктивного здоровья у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией путем повышения эффективности и безопасности диагностических, лечебных и профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин при проведении цервикального скрининга в РФ.

2. Оценить клиническую значимость иммуногистохимического исследования экспрессии p16ink4a у молодых женщин с неопределенными результатами (CIN2) гистологического исследования биоптата шейки матки для дифференцированного подхода к эксцизионному лечению CIN у данной группы.

3. Оценить эффективность цервикального скрининга у беременных с помощью оптикоэлектронной скрининговой технологии - системы TruScreen.

4. Оценить безопасность и эффективность расширенной (LEEP) биопсии шейки матки во время беременности.

5. Определить оптимальные критерии объёма эксцизии шейки матки путем клинической оценки связи между долей удаленной ткани и последующими репродуктивными исходами.

6. Установить оптимальный срок проведения и определить клиническое значение ультразвуковой цервикометрии для прогнозирования ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

7. Установить роль нарушения микробиоты влагалища как фактора риска преждевременных родов у беременных после эксцизии шейки матки.

8. Определить клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1) в цервикальном секрете у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.

18

9. Оценить исходы беременности и родов и разработать алгоритм её ведения у женщин после эксцизии шейки матки в анамнезе.

Научная новизна исследования

Разработана научно обоснованная стратегия сохранения репродуктивного здоровья у женщин с предраком шейки матки.

• Впервые исследована диагностическая ценность и подтверждена эффективность оптикоэлектронной технологии цервикального скрининга у беременных.

• Впервые оценена диагностическая эффективность LEEP-биопсии у беременных в качестве альтернативы прицельной биопсии и подтверждена её безопасность.

• Разработан дифференцированный подход к эксцизионному лечению CIN у молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией и актуализирована стратегия «оберегающая» от ненужных лечебных и диагностических процедур в этой группе.

• Определены критерии «безопасной» эксцизии шейки матки при лечении CIN, с точки зрения повышения риска преждевременных родов в будущем.

• Впервые дана оценка роли нарушения микробиоты влагалища, как фактора риска преждевременных родов у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе, оптимальный срок выполнения и прогностическое значение ультразвуковой цервикометрии и теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1) в цервикальном секрете у этой группы.

• Впервые разработан алгоритм ведения беременности у женщин перенесших эксцизионное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии в анамнезе и эксцизионную процедуру во время беременности.

19

Практическая значимость исследования

Результаты данного исследования направлены на сохранение репродуктивного здоровья у женщин с предраком шейки матки и внедрены в научную, учебную и лечебную деятельность кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ, работу специализированных акушерско-гинекологических учреждений Москвы и России.

Согласно поставленным задачам установлены факторы риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин при проведении цервикального скрининга. Уточнены показания к эксцизионному лечению CIN у молодых (юных) женщин с неопределенными результатами (CIN2) гистологического исследования биоптата, что позволяет избежать гипердиагностики предрака шейки матки, снижает риск необоснованного лечения (в т.ч. материальные затраты) и возможного негативного влияния на репродуктивную функцию.

Оптимизирована тактика ведения беременных с предраком шейки матки. После изучения безопасности и эффективности LEEP на фоне беременности установлены её преимущества как процедуры расширенной биопсии, позволяющей проводить эффективный менеджмент беременных с предраком шейки матки для сохранения здоровья матери и плода. Установлена эффективность метода оптикоэлектронного цервикального скрининга (TruScreen) у беременных. При отсутствии организованного цитологического скрининга, TruScreen может заменить цитологию в качестве первичного скринингового теста и быть полезным мероприятием по профилактике цервикального рака в России.

Определены критерии безопасного объема эксцизии при лечении CIN, что с практической точки зрения позволяет выполнять эффективную эксцизию с минимальным негативным влиянием на репродуктивное здоровье женщины.

Результаты исследования у беременных, перенесших эксцизионное лечение цервикальной неоплазии в анамнезе, позволяют улучшить прогнозирование преждевременных родов как для проведения своевременных профилактических мероприятий и госпитализации, так и для обоснованного отказа от малоэффективных вмешательств, и оптимизировать тактику ведения

20

беременности с целью улучшения её исходов. Как результат внедрения предложенных рекомендаций возможен экономический эффект по сокращению расходов на профилактику преждевременных родов и выхаживание недоношенных новорожденных.

21

ГЛАВА I. ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ (обзор литературы)

1.1. Заболеваемость раком шейки матки в России и мире

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из ведущих причин смертности во всем мире, по оценкам ВОЗ число заболевших составляет 530000 случаев в год, что приходится на 3 млд. 562 миллиона женского населения мира [241], и около 266000 женщин каждый год умирают от РШМ. Таким образом среднемировой «грубый» показатель заболеваемости составляет 14,9 на 1000000 населения. Около 80% всех случаев рака происходят в развивающихся странах южной Америки, Африки и Азиатского региона [152]. Из наиболее неблагополучных стран по заболеваемости РШМ можно выделить: Мозамбик - 65, Замбия - 58, Танзания - 54, Зимбабве - 56, Индия - 22, Тайланд - 18, Бразилия - 16, Мексика -23, Куба - 17 на 100000 населения (Официальный сайт. URL:

http://www.cancerresearchuk.org ). В мировом масштабе рак шейки матки занимает четвертое место среди наиболее распространенных форм рака и второе место после рака молочной железы у женщин (World Cancer Report. Edited by Stewart BW, Wild CP. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. World Health Organization, 2014). Однако это усредненные показатели, и в целом ряде стран дело обстоит иначе. Например в США, РШМ занимает только восьмое место из наиболее распространенных форм рака среди женщин, и 14-е по смертности от злокачественных опухолей. Средний возраст женщин с впервые выявленным раком шейки матки в США составляет 48 лет. У латиноамериканок заболеваемость значительно больше, чем среди белых американок - 11,8 и 7,2 на 100000, соответственно [240]. Тем не менее, около 12 000 новых случаев инвазивного рака шейки матки в год диагностируется и до 4000 женщин умирает. Однако, смертность от РШМ в США снизилась примерно на 74% в течение последних 50 лет, главным образом вследствие программ скрининга, а в последнее время и вакцинации [47]. В Канаде, где заболеваемость составляет 7,4 на 100000 по оценкам экспертов в 2014 году у 1450 женщин будет

22

диагностирован рак шейки матки и около 400 из них умрет [56]. В Австралии c 2012 года заболеваемость не превышает 7/100000 населения и продолжает снижаться в среднем на 4,5% каждый год, начиная с внедрения организованного скрининга в 1991 году [220]. В Европейском союзе регистрируется 34000 новых случаев в год и около 16000 умирает от цервикального рака [19]. Самый высокий показатель заболеваемости в Румынии - 28,6/100000, а самый низкий в Швейцарии - 3,6/100000. В Великобритании заболеваемость в 2012 году оценивается как 7,4 на 100000, во Франции - 7, Германии - 8, Польше - 12, Белоруссии - 13, Украине - 17 на 100000 [112].

Для здравоохранения Российской Федерации РШМ также является существенной проблемой. В структуре злокачественных заболеваний у женщин РШМ занимает 6-е место (5,3%), после рака молочной железы (20,7%), новообразований кожи (16,4%), тела матки (7,5%), толстой кишки (7,1%) и желудка (5,7%), а соответственно среди опухолей репродуктивной системы 3-е место [1] . Удручающим является тот факт, что с 2003 года отмечается очевидный рост заболеваемости РШМ в РФ: 2003 - 11,5, 2004 - 11,7, 2005 - 12, 2006 - 12,3, 2007- 12,5, 2008-12,9, 2009-13,4, 2010-13,7, 2011-13,7, 2012-13,9 и 2014-14,2 на 100000. Таким образом, заболеваемость раком шейки матки в РФ за последние 10 лет возросла более чем на 20 %. Это единственная опухоль для которой уменьшился средний возраст заболевших женщин с 54,4 лет в 2002 до 51,9 года в 2012, и самая частая злокачественная опухоль, диагностируемая во время беременности. Все это свидетельствует о недостаточности мероприятий по первичной и вторичной профилактике данного заболевания в России. Стоит отметить, что до 1990-х годов в РФ наблюдалось постепенное снижение заболеваемости РШМ, что было связано с регулярным обязательным цитологическим исследованием мазков с шейки матки. Изменившаяся социальноэкономическая обстановка в России привела к прекращению регулярного скрининга и обусловила рост заболеваемости РШМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фириченко, Сергей Викторович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой М: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России 2014илл- 250с.

2. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Абдуллаева Р.Г. Гормональная контрацепция у подростков и молодых женщин //Фарматека. 2009. № 1. С. 1016.

3. Власов В.В. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 462с

4. Шамаракова М.В. Иммуногистохимическое исследование эпителия и показателей иммунной защиты при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2011.

5. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии // Под ред. В.М.Моисеенко, А.Ф. Урманчеевой, К.П. Хансона.- СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. - С. 371-2.

6. Ульрих Е.А., Вербитская Е.А., Урманчеева А.Ф., Новик В.И., Микая Н.А., Кутушева Г.Ф., Берлев И.В. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия в сочетании с беременностью: диагностика, ведение, исходы // Вопросы онкологии. 2014.-N 3.-С.263-266.

7. Короленкова Л.И., Брюзгин В.В. Тяжелые цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN 2-3/преинвазивный рак) и микрокарцинома шейки матки у беременных // Акушерство и гинекология. 2011. - Т.5. С.68-73.

8. Кондриков Н.И., Шамаракова М.В., Горбачева Ю.В. Значение иммуногистохимического определения биомаркеров плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки // Акуш и гин 2010, 6: 44—48.

9. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Дж, Манухин И.Б. Эпидемиология,молекулярная биология, патофизиология и принципы

225

226

иммунотерапии папилломавирусной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии/ 2009. 8 (3). C. 69-79.

10. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Мочальникова В.В., Мишутина А.А., Мынбаев О.А. Клиническая значимость иммуногистохимического исследования экспрессии биомаркера p16 ink4a биоптата шейки матки у молодых и юных женщин // Российский вестник акушера-гинеколога, 2013, №6, Том 13, С..19-24.

11. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Фадеева Е.А. Расширенная биопсия шейки матки во время беременности: преимущества и безопасность // Проблемы репродукции, 2012, Том 18/1, С. 79-83.

12. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Студеная Л.Б., Храмова О.К. Эффективность применения оптикоэлектронной технологии TruScreen для диагностики цервикальных эпителиальных поражений во время беременности // Проблемы репродукции», 2012, Том 18/3, С 78-82.

13. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Зуйкова Е.В., Фадеева Е.А. Электрохирургическая эксцизия шейки матки и репродуктивная функция // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2012, Том 11, №6, С 19-25.

14. Цурцумия М. З. Особенности течения беременности и родоразрешения женщин, перенесших заболевания шейки матки. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2007.

15. Исраилова А.Х. Эффективность ножевой конизации женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией Шстепени. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2012.

16. Булгакова С. В. Оценка репродуктивной функции женщин, перенесших онкогинекологические операции. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2007.

17. Серова О. Ф., Зароченцева Н. В. Течение беременности и родов после применения инвазивных методов лечения больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями//Российский вестник акушера-гинеколога.-2008-№ 4

226

227

18. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Туманова В.А., Меньшикова Н.С., Булычева Е.С. Папилломавирусная инфекция и беременность: информационно-методическое письмо// Москва, 2010, С.10.

19. Минкина Г.Н, Храмова О.К., Фириченко С.В. Клиническая эффективность оптикоэлектронной технологии TruScreen в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии Вестник Российского Государственного Медицинского Университета, 2011, №4 С.37-42

20. Манухин И.Б., Фириченко С.В., Смирнова С.О., Вученович Ю.Д. Микробиота влагалища. Диагностика, влияние на здоровье женщины и коррекция нарушений//Учебное пособие для врачей, клинических ординаторов, аспирантов интернов. Москва, Издательство Главпринт, 2015, С.61-62

21. Исследование БИОС: сравнительная оценка различных схем лечения бактериального вагиноза и неспецифического вульвовагинита / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Status Praesens. 2013. №1 (12) С. 52-55.

22. Сравнительное контролируемое рандомизированное исследование оценки эффективности двухэтапного лечения бактериального вагиноза / А.М. Савичева с соавт. // Гинекология. 2013 Т. 15, №5. С.32-35

23. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am.J.Obstet.Gynecol. 2012; 206:376-386

24. [About the monograph "Screening and differentiated cytomorphologic diagnostic of cervix cancer" by V.I. Novik]. Klin.Lab Diagn. 2014; 63-64

25. Abdel-Aleem H, Shaaban OM, Abdel-Aleem MA. Cervical pessary for preventing preterm birth. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 5:CD007873

26. Abreu AL, Souza RP, Gimenes F, Consolaro ME. A review of methods for detect human Papillomavirus infection. Virol.J. 2012; 9:262

27. Acharya G, Kjeldberg I, Hansen SM, Sorheim N, Jacobsen BK, Maltau JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure for the management of cervical intraepithelial neoplasia. Arch.Gynecol.Obstet. 2005; 272:109-112

227

228

28. Agorastos T, Dinas K, Lloveras B, de SS, Kornegay JR, Bonti H, Bosch FX, Constantinidis T, Bontis J. Human papillomavirus testing for primary screening in women at low risk of developing cervical cancer. The Greek experience. Gynecol.Oncol. 2005; 96:714-720

29. Ajenifuja KO, Gage JC, Adepiti AC, Wentzensen N, Eklund C, Reilly M, Hutchinson M, Burk RD, Schiffman M. A population-based study of visual inspection with acetic acid (VIA) for cervical screening in rural Nigeria. Int.J.Gynecol.Cancer 2013; 23:507-512

30. Al-Halal H, Kezouh A, Abenhaim HA. Incidence and obstetrical outcomes of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer in pregnancy: a populationbased study on 8.8 million births. Arch.Gynecol.Obstet. 2013; 287:245-250

31. Alfirevic Z, Stampalija T, Roberts D, Jorgensen AL. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in singleton pregnancy. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2012; CD008991

32. Almonte M, Ferreccio C, Winkler JL, Cuzick J, Tsu V, Robles S, Takahashi R, Sasieni P. Cervical screening by visual inspection, HPV testing, liquidbased and conventional cytology in Amazonian Peru. Int.J.Cancer 2007; 121:796-802

33. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen KC, Eschenbach D, Holmes KK. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am.J.Med. 1983; 74:14-22

34. Anderson MC. The pathology of cervical cancer. Clin.Obstet.Gynaecol. 1985; 12:87-119

35. Andolsek KM, Kelton GM. Risk assessment. Prim.Care 2000; 27:71-103

36. Andrews WW, Copper R, Hauth JC, Goldenberg RL, Neely C, Dubard M. Second-trimester cervical ultrasound: associations with increased risk for recurrent early spontaneous delivery. Obstet.Gynecol. 2000; 95:222-226

37. Anttila A, von KL, Aasmaa A, Fender M, Patnick J, Rebolj M, Nicula F, Vass L, Valerianova Z, Voti L, Sauvaget C, Ronco G. Cervical cancer screening policies and coverage in Europe. Eur.J.Cancer 2009; 45:2649-2658

228

229

38. Apgar BS, Kittendorf AL, Bettcher CM, Wong J, Kaufman AJ. Update on ASCCP consensus guidelines for abnormal cervical screening tests and cervical histology. Am.Fam.Physician 2009; 80:147-155

39. Arabin B, Alfirevic Z. Cervical pessaries for prevention of spontaneous preterm birth: past, present and future. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2013; 42:390-399

40. Arabin B, Roos C, Kollen B, van EJ. Comparison of transvaginal sonography in recumbent and standing maternal positions to predict spontaneous preterm birth in singleton and twin pregnancies. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2006; 27:377-386

41. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener H, Herbert A, von KL. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition-summary document. Ann.Oncol. 2010; 21:448-458

42. Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers AG, Bulten J. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet.Gynecol. 2008; 111:167-177

43. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Paraskevaidis E. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337:a1284

44. Arbyn M, Martin-Hirsch P, Buntinx F, Van RM, Paraskevaidis E, Dillner J. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a metaanalysis of the HPV test positivity rate. J.Cell Mol.Med. 2009; 13:648-659

45. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, Meijer CJ, Poljak M, Ogilvie G, Koliopoulos G, Naucler P, Sankaranarayanan R, Peto J. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012; 30 Suppl 5:F88-F99

46. Arisoy R, Yayla M. Transvaginal sonographic evaluation of the cervix in asymptomatic singleton pregnancy and management options in short cervix. J.Pregnancy. 2012; 2012:201628

229

230

47. Armstrong EP. Prophylaxis of cervical cancer and related cervical disease: a review of the cost-effectiveness of vaccination against oncogenic HPV types. J.Manag.Care Pharm. 2010; 16:217-230

48. Astle S, Slater DM, Thornton S. The involvement of progesterone in the onset of human labour. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2003; 108:177-181

49. Azargoon A, Darvishzadeh S. Association of bacterial vaginosis, trichomonas vaginalis, and vaginal acidity with outcome of pregnancy. Arch.Iran Med. 2006; 9:213-217

50. Ball C, Madden JE. Update on cervical cancer screening. Current diagnostic and evidence-based management protocols. Postgrad.Med. 2003; 113:5964, 70

51. Basta A, Szczudrawa A, Pitynski K, Kolawa W. [The value of colposcopy and computerised colposcopy in diagnosis and therapeutic management of CIN and early invasive cervical cancer in pregnant women]. Ginekol.Pol. 2002; 73:307-313

52. Becher N, Adams WK, Hein M, Uldbjerg N. The cervical mucus plug: structured review of the literature. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2009; 88:502-513

53. Bedkowska GE, Lawicki S, Szmitkowski M. [Molecular markers of carcinogenesis in the diagnostics of cervical cancer]. Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 2009; 63:99-105

54. Bega G, Lev-Toaff A, Kuhlman K, Berghella V, Parker L, Goldberg B, Wapner R. Three-dimensional multiplanar transvaginal ultrasound of the cervix in pregnancy. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2000; 16:351-358

55. Behtash N, Mehrdad N. Cervical cancer: screening and prevention. Asian Pac.J.Cancer Prev. 2006; 7:683-686

56. Benedet JL, Bertrand MA, Matisic JM, Garner D. Costs of colposcopy services and their impact on the incidence and mortality rate of cervical cancer in Canada. J.Low Genit.Tract.Dis. 2005; 9:160-166

57. BENSON RC, DURFEE RB. TRANSABDOMINAL CERVICO UTERINE CERCLAGE DURING PREGNANCY FOR THE TREATMENT OF CERVICAL INCOMPETENCY. Obstet.Gynecol. 1965; 25:145-155

230

231

58. Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M, Denton K, Bogers J, Schmidt D, Alameda F, Keller T, Rehm S, Ridder R. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dualstained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. 2015; 123:373-381

59. Bergeron C, Ordi J, Schmidt D, Trunk MJ, Keller T, Ridder R. Conjunctive p16INK4a testing significantly increases accuracy in diagnosing high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Am.J.Clin.Pathol. 2010; 133:395-406

60. Berghella V, Baxter JK, Hendrix NW. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 1:CD007235

61. Berghella V, Pereira L, Gariepy A, Simonazzi G. Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound. Am.J.Obstet.Gynecol. 2004; 191:1393-1397

62. Berghella V, Talucci M, Desai A. Does transvaginal sonographic measurement of cervical length before 14 weeks predict preterm delivery in high-risk pregnancies? Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003; 21:140-144

63. Berghella V, Tolosa JE, Kuhlman K, Weiner S, Bolognese RJ, Wapner RJ. Cervical ultrasonography compared with manual examination as a predictor of preterm delivery. Am.J.Obstet.Gynecol. 1997; 177:723-730

64. Bevis KS, Biggio JR. Cervical conization and the risk of preterm delivery. Am.J.Obstet.Gynecol. 2011; 205:19-27

65. Bittar RE, da Fonseca EB, de Carvalho MH, Martinelli S, Zugaib M. Predicting preterm delivery in asymptomatic patients with prior preterm delivery by measurement of cervical length and phosphorylated insulin-like growth factorbinding protein-1. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2007; 29:562-567

66. Bornstein J, Bentley J, Bosze P, Girardi F, Haefner H, Menton M, Perrotta M, Prendiville W, Russell P, Sideri M, Strander B, Tatti S, Torne A, Walker P. 2011 colposcopic terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet.Gynecol. 2012; 120:166-172

231

232

67. Boulet GA, Horvath CA, Berghmans S, Bogers J. Human papillomavirus in cervical cancer screening: important role as biomarker. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2008; 17:810-817

68. Bradshaw CS, Tabrizi SN, Fairley CK, Morton AN, Rudland E, Garland SM. The association of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis with bacterial vaginosis and recurrence after oral metronidazole therapy. J.Infect.Dis. 2006; 194:828-836

69. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 1:CD000262

70. Broderick D, Matityahu D, Dudhbhai M, Alter S. Histologic and colposcopic correlates of ASCUS pap smears in pregnancy. J.Low Genit.Tract.Dis. 2002; 6:116-119

71. Brotman RM, Ravel J, Cone RA, Zenilman JM. Rapid fluctuation of the vaginal microbiota measured by Gram stain analysis. Sex Transm.Infect. 2010; 86:297-302

72. Campion MJ, Sedlacek TV. Colposcopy in pregnancy. Obstet.Gynecol.Clin.North Am. 1993; 20:153-163

73. Cannie MM, Dobrescu O, Gucciardo L, Strizek B, Ziane S, Sakkas E, Schoonjans F, Divano L, Jani JC. Arabin cervical pessary in women at high risk of preterm birth: a magnetic resonance imaging observational follow-up study. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2013; 42:426-433

74. Cardenas-Turanzas M, Freeberg JA, Benedet JL, Atkinson EN, Cox DD, Richards-Kortum R, MacAulay C, Follen M, Cantor SB. The clinical effectiveness of optical spectroscopy for the in vivo diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia: where are we? Gynecol.Oncol. 2007; 107:S138-S146

75. Carey JC, Klebanoff MA. Is a change in the vaginal flora associated with an increased risk of preterm birth? Am.J.Obstet.Gynecol. 2005; 192:1341-1346

76. Carreon JD, Sherman ME, Guillen D, Solomon D, Herrero R, Jeronimo J, Wacholder S, Rodriguez AC, Morales J, Hutchinson M, Burk RD, Schiffman M. CIN2 is a much less reproducible and less valid diagnosis than CIN3: results from a

232

233

histological review of population-based cervical samples. Int.J.Gynecol.Pathol. 2007; 26:441-446

77. Case AS, Rocconi RP, Straughn JM, Jr., Wang W, Roark K, Waltman EE, Huh WK. Cervical intraepithelial neoplasia in adolescent women: incidence and treatment outcomes. Obstet.Gynecol. 2006; 108:1369-1374

78. Castanon A, Brocklehurst P, Evans H, Peebles D, Singh N, Walker P, Patnick J, Sasieni P. Risk of preterm birth after treatment for cervical intraepithelial neoplasia among women attending colposcopy in England: retrospective-prospective cohort study. BMJ 2012; 345:e5174

79. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2. Obstet.Gynecol. 2009; 113:18-25

80. Charles D, Edwards WR. Infectious complications of cervical cerclage. Am.J.Obstet.Gynecol. 1981; 141:1065-1071

81. Chen C, Yang Z, Li Z, Li L. Accuracy of several cervical screening strategies for early detection of cervical cancer: a meta-analysis. Int.J.Gynecol.Cancer 2012; 22:908-921

82. Cicero S, Skentou C, Souka A, To MS, Nicolaides KH. Cervical length at 22-24 weeks of gestation: comparison of transvaginal and transperineal-translabial ultrasonography. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001; 17:335-340

83. Clavel C, Masure M, Bory JP, Putaud I, Mangeonjean C, Lorenzato M, Nazeyrollas P, Gabriel R, Quereux C, Birembaut P. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women. Br.J.Cancer 2001; 84:1616-1623

84. Conde-Agudelo A, Romero R, Nicolaides K, Chaiworapongsa T, O'Brien JM, Cetingoz E, da FE, Creasy G, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. Am.J.Obstet.Gynecol. 2013; 208:42

233

234

85. Conner SN, Frey HA, Cahill AG, Macones GA, Colditz GA, Tuuli MG. Loop electrosurgical excision procedure and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet.Gynecol. 2014; 123:752-761

86. Conoscenti G, Meir YJ, D'Ottavio G, Rustico MA, Pinzano R, Fischer-Tamaro L, Stampalija T, Natale R, Maso G, Mandruzzato G. Does cervical length at 13-15 weeks' gestation predict preterm delivery in an unselected population? Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003; 21:128-134

87. Cook CM, Ellwood DA. The cervix as a predictor of preterm delivery in 'at-risk' women. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2000; 15:109-113

88. Coppleson M, Reid BL, Skladnev VN, Dalrymple JC. An electronic approach to the detection of pre-cancer and cancer of the uterine cervix: a preliminary evaluation of Polarprobe. Int.J.Gynecol.Cancer 1994; 4:79-83

89. Cox JT, Schiffman M, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am.J.Obstet.Gynecol. 2003; 188:1406-1412

90. Crane JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet.Gynecol. 2003; 102:1058-1062

91. Crane JM, Hutchens D. Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2008; 31:579-587

92. Crane JM, Hutchens D. Use of transvaginal ultrasonography to predict preterm birth in women with a history of preterm birth. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2008; 32:640-645

93. Cristiani P, Costa S, Schincaglia P, Garutti P, de Bianchi PS, Naldoni C, Sideri M, Bucchi L. An Online Quality Assurance Program for Colposcopy in a Population-Based Cervical Screening Setting in Italy: Results on Colposcopic Impression. J.Low Genit.Tract.Dis. 2014;

94. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, Szarewski A, Birembaut P, Kulasingam S, Sasieni P, Iftner T. Overview of the European and

234

235

North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int.J.Cancer 2006; 119:1095-1101

95. Dalla PP, Giorgi RP, Collina G, Buccoliero AM, Ghiringhello B, Gilioli E, Onnis GL, Aldovini D, Galanti G, Casadei G, Aldi M, Gomes VV, Giubilato P, Ronco G. The reproducibility of CIN diagnoses among different pathologists: data from histology reviews from a multicenter randomized study. Am.J.Clin.Pathol. 2009; 132:125-132

96. Dalstein V, Riethmuller D, Pretet JL, Le Bail CK, Sautiere JL, Carbillet JP, Kantelip B, Schaal JP, Mougin C. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int.J.Cancer 2003; 106:396-403

97. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR, Luff RD, McCalmont T, Nayar R, Palefsky JM, Stoler MH, Wilkinson EJ, Zaino RJ, Wilbur DC. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. J.Low Genit.Tract.Dis. 2012; 16:205-242

98. Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, Antsaklis A. Management of cervical insufficiency and bulging fetal membranes. Obstet.Gynecol. 2006; 107:221226

99. Davey DD. Cervical cytology classification and the Bethesda System. Cancer J. 2003; 9:327-334

100. de Bie RP, Vergers-Spooren HC, Massuger LF, Siebers AG, Salet-van der Pol MR, Vedder JE, Melchers WJ, Bulten J, Bekkers RL. Patients with cervical cancer: why did screening not prevent these cases? Am.J.Obstet.Gynecol. 2011; 205:64-67

101. Demarteau N, Breuer T, Standaert B. Selecting a mix of prevention strategies against cervical cancer for maximum efficiency with an optimization program. Pharmacoeconomics. 2012; 30:337-353

235

236

102. Diaz-Montes TP, Farinola MA, Zahurak ML, Bristow RE, Rosenthal DL. Clinical utility of atypical glandular cells (AGC) classification: cytohistologic comparison and relationship to HPV results. Gynecol.Oncol. 2007; 104:366-371

103. Dilek TU, Gurbuz A, Yazici G, Arslan M, Gulhan S, Pata O, Dilek S. Comparison of cervical volume and cervical length to predict preterm delivery by transvaginal ultrasound. Am.J.Perinatol. 2006; 23:167-172

104. Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2013; 7:CD004947

105. Donders G, Bellen G, Rezeberga D. Aerobic vaginitis in pregnancy. BJOG. 2011; 118:1163-1170

106. Donders GG. Microscopy of the bacterial flora on fresh vaginal smears. Infect.Dis.Obstet.Gynecol. 1999; 7:177-179

107. Donders GG, Van CK, Bellen G, Reybrouck R, Van den Bosch T, Riphagen I, Van LS. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy. BJOG. 2009; 116:1315-1324

108. Dunn TS, Ginsburg V, Wolf D. Loop-cone cerclage in pregnancy: a 5-year review. Gynecol.Oncol. 2003; 90:577-580

109. Economos K, Perez VN, Delke I, Collado ML, Tancer ML. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstet.Gynecol. 1993; 81:915918

110. Eroglu D, Yanik F, Oktem M, Zeyneloglu HB, Kuscu E. Prediction of preterm delivery among women with threatened preterm labor. Gynecol.Obstet.Invest 2007; 64:109-116

111. Fambrini M, Penna C, Fallani MG, Pieralli A, Mattei A, Scarselli G, Taddei GL, Marchionni M. Feasibility and outcome of laser CO2 conization performed within the 18th week of gestation. Int.J.Gynecol.Cancer 2007; 17:127-131

236

237

112. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur.J.Cancer 2013; 49:1374-1403

113. Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N.Engl.J.Med. 2007; 357:462-469

114. Franco EL, Cuzick J. Cervical cancer screening following prophylactic human papillomavirus vaccination. Vaccine 2008; 26 Suppl 1:A16-A23

115. Frega A, Scirpa P, Corosu R, Verrico M, Scarciglia ML, Primieri MR, Palazzo A, Iacovelli R, Moscarini M. Clinical management and follow-up of squamous intraepithelial cervical lesions during pregnancy and postpartum. Anticancer Res. 2007; 27:2743-2746

116. Fuchs K, Weitzen S, Wu L, Phipps MG, Boardman LA. Management of cervical intraepithelial neoplasia 2 in adolescent and young women. J.Pediatr.Adolesc.Gynecol. 2007; 20:269-274

117. Gage JC, Duggan MA, Nation JG, Gao S, Castle PE. Detection of cervical cancer and its precursors by endocervical curettage in 13,115 colposcopically guided biopsy examinations. Am.J.Obstet.Gynecol. 2010; 203:481-489

118. Gage JC, Hanson VW, Abbey K, Dippery S, Gardner S, Kubota J, Schiffman M, Solomon D, Jeronimo J. Number of cervical biopsies and sensitivity of colposcopy. Obstet.Gynecol. 2006; 108:264-272

119. Galgano MT, Castle PE, Atkins KA, Brix WK, Nassau SR, Stoler MH. Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of cervical biopsies. Am.J.Surg.Pathol. 2010; 34:1077-1087

120. Gentry DJ, Baggish MS, Brady K, Walsh PM, Hungler MS. The effects of loop excision of the transformation zone on cervical length: implications for pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol. 2000; 182:516-520

121. Georgala S, Katoulis AC, Befon A, Georgala C, Rigopoulos D. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. BJOG. 2006; 113:1088-1091

237

238

122. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371:75-84

123. Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, Meis PJ, Moawad AH, Copper RL, Das A, Thom E, Johnson F, McNellis D, Miodovnik M, Van Dorsten JP, Caritis SN, Thurnau GR, Bottoms SF. The preterm prediction study: the value of new vs standard risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. NICHD MFMU Network. Am.J.Public Health 1998; 88:233-238

124. Goldie SJ, Gaffikin L, Goldhaber-Fiebert JD, Gordillo-Tobar A, Levin C, Mahe C, Wright TC. Cost-effectiveness of cervical-cancer screening in five developing countries. N.Engl.J.Med. 2005; 353:2158-2168

125. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, Weinstein MC, Wright TC, Bosch FX, Franco E. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J.Natl.Cancer Inst. 2004; 96:604-615

126. Guducu N, Sidar G, Bassullu N, Turkmen I, Dunder I. Three-step approach versus see-and-treat approach in patients with cytological abnormalities. Int.J.Clin.Exp.Med. 2013; 6:372-376

127. Guzman ER, Walters C, Ananth CV, O'Reilly-Green C, Benito CW, Palermo A, Vintzileos AM. A comparison of sonographic cervical parameters in predicting spontaneous preterm birth in high-risk singleton gestations. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001; 18:204-210

128. Hauth JC, Macpherson C, Carey JC, Klebanoff MA, Hillier SL, Ernest JM, Leveno KJ, Wapner R, Varner M, Trout W, Moawad A, Sibai B. Early pregnancy threshold vaginal pH and Gram stain scores predictive of subsequent preterm birth in asymptomatic women. Am.J.Obstet.Gynecol. 2003; 188:831-835

129. Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone biopsies of the cervix. Cytopathology 1998; 9:93-99

238

239

130. Hein M, Petersen AC, Helmig RB, Uldbjerg N, Reinholdt J. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term of pregnancy. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2005; 84:734-742

131. Hernandez-Andrade E, Romero R, Ahn H, Hussein Y, Yeo L, Korzeniewski SJ, Chaiworapongsa T, Hassan SS. Transabdominal evaluation of uterine cervical length during pregnancy fails to identify a substantial number of women with a short cervix. J.Matern.Fetal Neonatal Med. 2012; 25:1682-1689

132. Hibbard JU, Tart M, Moawad AH. Cervical length at 16-22 weeks' gestation and risk for preterm delivery. Obstet.Gynecol. 2000; 96:972-978

133. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, Krohn MA, Gibbs RS, Martin DH, Cotch MF, Edelman R, Pastorek JG, Rao AV, . Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N.Engl.J.Med. 1995; 333:1737-1742

134. Honest H, Forbes CA, Duree KH, Norman G, Duffy SB, Tsourapas A, Roberts TE, Barton PM, Jowett SM, Hyde CJ, Khan KS. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol.Assess. 2009; 13:1-627

135. Hopman EH, Voorhorst FJ, Kenemans P, Meyer CJ, Helmerhorst TJ. Observer agreement on interpreting colposcopic images of CIN. Gynecol.Oncol. 1995; 58:206-209

136. Hui SY, Chor CM, Lau TK, Lao TT, Leung TY. Cerclage pessary for preventing preterm birth in women with a singleton pregnancy and a short cervix at 20 to 24 weeks: a randomized controlled trial. Am.J.Perinatol. 2013; 30:283-288

137. Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. Am.J.Obstet.Gynecol. 2008; 199:3-9

138. Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, Thom E, McNellis D, Copper RL, Johnson F, Roberts JM. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and

239

240

Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. N.Engl.J.Med. 1996; 334:567-572

139. Insinga RP, Glass AG, Rush BB. Diagnoses and outcomes in cervical cancer screening: a population-based study. Am.J.Obstet.Gynecol. 2004; 191:105113

140. Ishioka S, Endo T, Hayashi T, Baba T, Umemura K, Saito T. Pregnancy-related complications after vaginal radical trachelectomy for early-stage invasive uterine cervical cancer. Int.J.Clin.Oncol. 2007; 12:350-355

141. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? The Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994; 271:703-707

142. Jazayeri A, Arnold H, Jazayeri MK, Spellacy WN. A prospective study of vaginal pH as a predictor of preterm delivery. J.Matern.Fetal Neonatal Med. 2002; 11:30-33

143. Jeronimo J, Bansil P, Lim J, Peck R, Paul P, Amador JJ, Mirembe F, Byamugisha J, Poli UR, Satyanarayana L, Asthana S. A multicountry evaluation of care HPV testing, visual inspection with acetic acid, and papanicolaou testing for the detection of cervical cancer. Int.J.Gynecol.Cancer 2014; 24:576-585

144. Jeronimo J, Schiffman M. Colposcopy at a crossroads. Am.J.Obstet.Gynecol. 2006; 195:349-353

145. Jin G, LanLan Z, Li C, Dan Z. Pregnancy outcome following loop electrosurgical excision procedure (LEEP) a systematic review and meta-analysis. Arch.Gynecol.Obstet. 2014; 289:85-99

146. Jolley JA, Battista L, Wing DA. Management of pregnancy after radical trachelectomy: case reports and systematic review of the literature. Am.J.Perinatol. 2007; 24:531-539

147. Jones C, Chan C, Farine D. Sex in pregnancy. CMAJ. 2011; 183:815-818

240

241

148. Kalu CA, Umeora OU, Egwuatu EV, Okwor A. Predicting mode of delivery using mid-pregnancy ultrasonographic measurement of cervical length. Niger.J.Clin.Pract. 2012; 15:338-343

149. Kaneshiro BE, Acoba JD, Holzman J, Wachi K, Carney ME. Effect of delivery route on natural history of cervical dysplasia. Am.J.Obstet.Gynecol. 2005; 192:1452-1454

150. Kaplan KJ, Dainty LA, Dolinsky B, Rose GS, Carlson J, McHale M, Elkas JC. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy. Cancer 2004; 102:228-232

151. Kekki M, Kurki T, Pelkonen J, Kurkinen-Raty M, Cacciatore B, Paavonen J. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet.Gynecol. 2001; 97:643-648

152. Kent A. HPV Vaccination and Testing. Rev.Obstet.Gynecol. 2010; 3:33-34

153. Khalid S, Dimitriou E, Conroy R, Paraskevaidis E, Kyrgiou M, Harrity C, Arbyn M, Prendiville W. The thickness and volume of LLETZ specimens can predict the relative risk of pregnancy-related morbidity. BJOG. 2012; 119:685-691

154. Kitchener HC, Blanks R, Dunn G, Gunn L, Desai M, Albrow R, Mather J, Rana DN, Cubie H, Moore C, Legood R, Gray A, Moss S. Automation-assisted versus manual reading of cervical cytology (MAVARIC): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011; 12:56-64

155. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006; 24 Suppl 3:S3-63-S3/70

156. Klebanoff MA, Hauth JC, Macpherson CA, Carey JC, Heine RP, Wapner RJ, Iams JD, Moawad A, Miodovnik M, Sibai BM, Vandorsten JP, Dombrowski MP. Time course of the regression of asymptomatic bacterial vaginosis in pregnancy with and without treatment. Am.J.Obstet.Gynecol. 2004; 190:363-370

157. Klebanoff MA, Hillier SL, Nugent RP, Macpherson CA, Hauth JC, Carey JC, Harper M, Wapner RJ, Trout W, Moawad A, Leveno KJ, Miodovnik M, Sibai BM, Vandorsten JP, Dombrowski MP, O'Sullivan MJ, Varner M, Langer O. Is

241

242

bacterial vaginosis a stronger risk factor for preterm birth when it is diagnosed earlier in gestation? Am.J.Obstet.Gynecol. 2005; 192:470-477

158. Koss LG, DURFEE GR. Unusual patterns of squamous epithelium of the uterine cervix: cytologic and pathologic study of koilocytotic atypia. Ann.N.Y.Acad.Sci. 1956; 63:1245-1261

159. Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB, Mao C, Weiss NS, Kuypers JM, Koutsky LA. Evaluation of human papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral. JAMA 2002; 288:1749-1757

160. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006; 367:489-498

161. Kyrgiou M, Valasoulis G, Stasinou SM, Founta C, Athanasiou A, Bennett P, Paraskevadis E. Proportion of cervical excision for cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of pregnancy outcomes. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2015; 128:141-147

162. Kyvernitakis I, Khatib R, Stricker N, Arabin B. Is Early Treatment with a Cervical Pessary an Option in Patients with a History of Surgical Conisation and a Short Cervix? Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014; 74:1003-1008

163. Lamont RF, Duncan SL, Mandal D, Bassett P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm birth in women with abnormal genital tract flora. Obstet.Gynecol. 2003; 101:516-522

164. Larson DA, Derkay CS. Epidemiology of recurrent respiratory papillomatosis. APMIS 2010; 118:450-454

165. Lee DC, Hassan SS, Romero R, Tarca AL, Bhatti G, Gervasi MT, Caruso JA, Stemmer PM, Kim CJ, Hansen LK, Becher N, Uldbjerg N. Protein profiling underscores immunological functions of uterine cervical mucus plug in human pregnancy. J.Proteomics. 2011; 74:817-828

242

243

166. Leiman G, Harrison NA, Rubin A. Pregnancy following conization of the cervix: complications related to cone size. Am.J.Obstet.Gynecol. 1980; 136:14-18

167. Leitich H, Kiss H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. Best.Pract.Res.Clin.Obstet.Gynaecol. 2007; 21:375-390

168. Leung TN, Pang MW, Leung TY, Poon CF, Wong SM, Lau TK. Cervical length at 18-22 weeks of gestation for prediction of spontaneous preterm delivery in Hong Kong Chinese women. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2005; 26:713-717

169. Lytwyn A, Salit IE, Raboud J, Chapman W, Darragh T, Winkler B, Tinmouth J, Mahony JB, Sano M. Interobserver agreement in the interpretation of anal intraepithelial neoplasia. Cancer 2005; 103:1447-1456

170. Martin-Hirsch PL, Koliopoulos G, Paraskevaidis E. Is it now time to evaluate the true accuracy of cervical cytology screening? A review of the literature. Eur.J.Gynaecol.Oncol. 2002; 23:363-365

171. Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A, Dickinson HO, Keep SL. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2010; CD001318

172. Massad LS, Collins YC. Strength of correlations between colposcopic impression and biopsy histology. Gynecol.Oncol. 2003; 89:424-428

173. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, Solomon D, Wentzensen N, Lawson HW. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet.Gynecol. 2013; 121:829-846

174. McCluggage WG, Bharucha H, Caughley LM, Date A, Hamilton PW, Thornton CM, Walsh MY. Interobserver variation in the reporting of cervical colposcopic biopsy specimens: comparison of grading systems. J.Clin.Pathol. 1996; 49:833-835

175. McCredie MR, Paul C, Sharples KJ, Baranyai J, Medley G, Skegg DC, Jones RW. Consequences in women of participating in a study of the natural history of cervical intraepithelial neoplasia 3. Aust.N.Z.J.Obstet.Gynaecol. 2010; 50:363-370

243

244

176. McIntyre-Seltman K, Lesnock JL. Cervical cancer screening in pregnancy. Obstet.Gynecol.Clin.North Am. 2008; 35:645-658

177. Michael CW, Esfahani FM. Pregnancy-related changes: a retrospective review of 278 cervical smears. Diagn.Cytopathol. 1997; 17:99-107

178. Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G, Cantor SB, Richards-Kortum R. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a metaanalysis. Obstet.Gynecol. 1998; 91:626-631

179. Mitsuhashi A, Sekiya S. Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) during first trimester of pregnancy. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2000; 71:237-239

180. Moberg M, Gustavsson I, Wilander E, Gyllensten U. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma. Br.J.Cancer 2005; 92:891-894

181. Monsonego J. [Prevention of cervical cancer: screening, progress and perspectives]. Presse Med. 2007; 36:92-111

182. Moore K, Cofer A, Elliot L, Lanneau G, Walker J, Gold MA. Adolescent cervical dysplasia: histologic evaluation, treatment, and outcomes. Am.J.Obstet.Gynecol. 2007; 197:141-146

183. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S, Powell K, Jay N, Hanson E, Miller S, Clayton L, Farhat S, Broering J, Darragh T, Palefsky J. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001; 285:2995-3002

184. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, Darragh TM, Powers A, Farhat S, Shiboski S. Rate of and risks for regression of cervical intraepithelial neoplasia 2 in adolescents and young women. Obstet.Gynecol. 2010; 116:1373-1380

185. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, Powell K, Clayton L, Jay N, Darragh TM, Brescia R, Kanowitz S, Miller SB, Stone J, Hanson E, Palefsky J. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J.Pediatr. 1998; 132:277-284

244

245

186. Moss EL, Hadden P, Douce G, Jones PW, Arbyn M, Redman CW. Is the colposcopically directed punch biopsy a reliable diagnostic test in women with minor cytological lesions? J.Low Genit.Tract.Dis. 2012; 16:421-426

187. Mount SL, Papillo JL. A study of 10,296 pediatric and adolescent Papanicolaou smear diagnoses in northern New England. Pediatrics 1999; 103:539545

188. Myllynen L, Karjalainen O. Pregnancy outcome after combined amputation and conization of the uterine cervix. Ann.Chir Gynaecol. 1984; 73:345-349

189. Mynbaev OA, Firichenko SV. The obstetrical prognosis after "coinshaped" conization in patients with CIN: concerns concerning an unclear study design and a lack of specimen size estimation. Arch.Gynecol.Obstet. 2016; 294:439441

190. Nam KH, Kwon JY, Kim YH, Park YW. Pregnancy outcome after cervical conization: risk factors for preterm delivery and the efficacy of prophylactic cerclage. J.Gynecol.Oncol. 2010; 21:225-229

191. Nayar R, Wilbur DC. The Pap Test and Bethesda 2014: "The reports of my demise have been greatly exaggerated. (after a quotation from Mark Twain)". J.Low Genit.Tract.Dis. 2015; 19:175-184

192. Negri G, Bellisano G, Zannoni GF, Rivasi F, Kasal A, Vittadello F, Antoniazzi S, Faa G, Ambu R, Egarter-Vigl E. p16 ink4a and HPV L1 immunohistochemistry is helpful for estimating the behavior of low-grade dysplastic lesions of the cervix uteri. Am.J.Surg.Pathol. 2008; 32:1715-1720

193. Nelson DB, Rockwell LC, Prioleau MD, Goetzl L. The role of the bacterial microbiota on reproductive and pregnancy health. Anaerobe. 2016; 42:67-73

194. Newnham JP, Dickinson JE, Hart RJ, Pennell CE, Arrese CA, Keelan JA. Strategies to prevent preterm birth. Front Immunol. 2014; 5:584

195. Nohr B, Tabor A, Frederiksen K, Kjaer SK. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2007; 86:596-603

245

246

196. Nordstrom RJ, Burke L, Niloff JM, Myrtle JF. Identification of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) using UV-excited fluorescence and diffuse-reflectance tissue spectroscopy. Lasers Surg.Med. 2001; 29:118-127

197. Norwitz ER, Caughey AB. Progesterone supplementation and the prevention of preterm birth. Rev.Obstet.Gynecol. 2011; 4:60-72

198. Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J.Clin.Microbiol. 1991; 29:297-301

199. Odibo AO, Berghella V, To MS, Rust OA, Althuisius SM, Nicolaides KH. Shirodkar versus McDonald cerclage for the prevention of preterm birth in women with short cervical length. Am.J.Perinatol. 2007; 24:55-60

200. Okitsu O, Mimura T, Nakayama T, Aono T. Early prediction of preterm delivery by transvaginal ultrasonography. Ultrasound Obstet.Gynecol. 1992; 2:402409

201. Origoni M, Carminati G, Sideri M, Clementi M, Rolla S, Candiani M. "Low-grade positivity" of HPV viral load after atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) cytology identifies women at low-risk for cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and 3. Eur.J.Gynaecol.Oncol. 2012; 33:261264

202. Ortoft G, Henriksen T, Hansen E, Petersen L. After conisation of the cervix, the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy. BJOG. 2010; 117:258-267

203. Owen J, Yost N, Berghella V, Thom E, Swain M, Dildy GA, III, Miodovnik M, Langer O, Sibai B, McNellis D. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA 2001; 286:1340-1348

204. Paraskevaidis E, Bilirakis E, Koliopoulos G, Lolis ED, Kalantaridou S, Paschopoulos M, Plachouras N, Malamou-Mitsi V, Kitchener HC. Cervical regeneration after diathermy excision of cervical intraepithelial neoplasia as assessed by transvaginal sonography. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2002; 102:88-91

246

247

205. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S, Pappa L, Navrozoglou I, Zikopoulos K, Lolis DE. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2002; 104:67-69

206. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Lolis E, Papanikou E, Malamou-Mitsi V, Agnantis NJ. Delivery outcomes following loop electrosurgical excision procedure for microinvasive (FIGO stage IA1) cervical cancer. Gynecol.Oncol. 2002; 86:10-13

207. Pastore LM, Royce RA, Jackson TP, Thorp JM, Jr., Savitz DA, Kreaden US. Association between bacterial vaginosis and fetal fibronectin at 24-29 weeks' gestation. Obstet.Gynecol. 1999; 93:117-123

208. Pieber D, Allport VC, Hills F, Johnson M, Bennett PR. Interactions between progesterone receptor isoforms in myometrial cells in human labour. Mol.Hum.Reprod. 2001; 7:875-879

209. Plante M, Renaud MC, Francois H, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature. Gynecol.Oncol. 2004; 94:614-623

210. Pretorius RG, Belinson JL, Burchette RJ, Hu S, Zhang X, Qiao YL. Regardless of skill, performing more biopsies increases the sensitivity of colposcopy. J.Low Genit.Tract.Dis. 2011; 15:180-188

211. Pretorius RG, Zhang WH, Belinson JL, Huang MN, Wu LY, Zhang X, Qiao YL. Colposcopically directed biopsy, random cervical biopsy, and endocervical curettage in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia II or worse. Am.J.Obstet.Gynecol. 2004; 191:430-434

212. Pruski D, Kedzia W, Przybylski M, Jozefiak A, Kedzia H, Spaczynski M. [Assesment of real optoelectronic method in the detection of cervical intraepithelial neoplasia]. Ginekol.Pol. 2008; 79:342-346

213. Quinn M. Final report of the MRC/RCOG randomised controlled trial of cervical cerclage. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1993; 100:1154-1155

247

248

214. Reagan JW, SEIDEMANN IL, SARACUSA Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or atypical hyperplasia of the uterine cervix. Cancer 1953; 6:224-234

215. Ricciotti HA, Burke L, Kobelin M, Slomovic B, Ludmir J. Ultrasound evaluation of cervical shortening after loop excision of the transformation zone (LETZ). Int.J.Gynaecol.Obstet. 1995; 50:175-178

216. Richart RM, Barron BA. A follow-up study of patients with cervical dysplasia. Am.J.Obstet.Gynecol. 1969; 105:386-393

217. Robichaux AG, III, Stedman CM, Hamer C. Uterine activity in patients with cervical cerclage. Obstet.Gynecol. 1990; 76:63S-66S

218. Robinson WR, Webb S, Tirpack J, Degefu S, O'Quinn AG. Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with LOOP excision. Gynecol.Oncol. 1997; 64:153-155

219. Robova H, Rob L, Pluta M, Kacirek J, Halaska M, Jr., Strnad P, Schlegerova D. Squamous intraepithelial lesion-microinvasive carcinoma of the cervix during pregnancy. Eur.J.Gynaecol.Oncol. 2005; 26:611-614

220. Roder D, Currow D. Cancer in aboriginal and Torres Strait Islander people of Australia. Asian Pac.J.Cancer Prev. 2009; 10:729-733

221. Rodero AB, Silveira L, Jr., Rodero DA, Racanicchi R, Pacheco MT. Fluorescence spectroscopy for diagnostic differentiation in uteri's cervix biopsies with cervical/vaginal atypical cytology. J.Fluoresc. 2008; 18:979-985

222. Roman LD. Pregnancy after radical vaginal trachelectomy: may be not such a risky undertaking after all. Gynecol.Oncol. 2005; 98:1-2

223. Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2007; 30:675-686

224. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O'Brien JM, Cetingoz E, da FE, Creasy GW, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal

248

249

morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am.J.Obstet.Gynecol. 2012; 206:124-19

225. Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, Cariaggi MP, Dalla PP, Naldoni C, Ghiringhello B, Giorgi-Rossi P, Minucci D, Parisio F, Pojer A, Schiboni ML, Sintoni C, Zorzi M, Segnan N, Confortini M. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised controlled trial. BMJ 2007; 335:28

226. Saccone G, Rust O, Althuisius S, Roman A, Berghella V. Cerclage for short cervix in twin pregnancies: systematic review and meta-analysis of randomized trials using individual patient-level data. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2015; 94:352358

227. Sadeghi SB, Hsieh EW, Gunn SW. Prevalence of cervical intraepithelial neoplasia in sexually active teenagers and young adults. Results of data analysis of mass Papanicolaou screening of 796,337 women in the United States in 1981. Am.J.Obstet.Gynecol. 1984; 148:726-729

228. Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter M, Whittaker J, McCowan L. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004; 291:2100-2106

229. Samson SL, Bentley JR, Fahey TJ, McKay DJ, Gill GH. The effect of loop electrosurgical excision procedure on future pregnancy outcome. Obstet.Gynecol. 2005; 105:325-332

230. Sankaranarayanan R, Chatterji R, Shastri SS, Wesley RS, Basu P, Mahe C, Muwonge R, Seigneurin D, Somanathan T, Roy C, Kelkar R, Chinoy R, Dinshaw K, Mandal R, Amin G, Goswami S, Pal S, Patil S, Dhakad N, Frappart L, Fontaniere B. Accuracy of human papillomavirus testing in primary screening of cervical neoplasia: results from a multicenter study in India. Int.J.Cancer 2004; 112:341-347

231. Sankaranarayanan R, Esmy PO, Rajkumar R, Muwonge R, Swaminathan R, Shanthakumari S, Fayette JM, Cherian J. Effect of visual screening on cervical cancer incidence and mortality in Tamil Nadu, India: a cluster-randomised trial. Lancet 2007; 370:398-406

249

250

232. Sankaranarayanan R, Gaffikin L, Jacob M, Sellors J, Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2005; 89 Suppl 2:S4-S12

233. Sankaranarayanan R, Nene BM, Dinshaw KA, Mahe C, Jayant K, Shastri SS, Malvi SG, Chinoy R, Kelkar R, Budukh AM, Keskar V, Rajeshwarker R, Muwonge R, Kane S, Parkin DM, Chauhan MK, Desai S, Fontaniere B, Frappart L, Kothari A, Lucas E, Panse N. A cluster randomized controlled trial of visual, cytology and human papillomavirus screening for cancer of the cervix in rural India. Int.J.Cancer 2005; 116:617-623

234. Santos M, Landolfi S, Olivella A, Lloveras B, Klaustermeier J, Suarez H, Alos L, Puig-Tintore LM, Campo E, Ordi J. p16 overexpression identifies HPV-positive vulvar squamous cell carcinomas. Am.J.Surg.Pathol. 2006; 30:1347-1356

235. Sasieni P, Adams J, Cuzick J. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from the UK audit of screening histories. Br.J.Cancer 2003; 89:88-93

236. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain JM, Garcia FA, Moriarty AT, Waxman AG, Wilbur DC, Wentzensen N, Downs LS, Jr., Spitzer M, Moscicki AB, Franco EL, Stoler MH, Schiffman M, Castle PE, Myers ER, Chelmow D, Herzig A, Kim JJ, Kinney W, Herschel WL, Waldman J. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. J.Low Genit.Tract.Dis. 2012; 16:175-204

237. Seresini S, Origoni M, Caputo L, Lillo F, Longhi R, Vantini S, Paganoni AM, Protti MP. CD4+ T cells against human papillomavirus-18 E7 in patients with high-grade cervical lesions associate with the absence of the virus in the cervix. Immunology 2010; 131:89-98

238. Shahida SM, Mirza TT, Saleh AF, Islam MA. Colposcopic evaluation of pre-invasive and early cervical carcinoma with histologic correlation. Mymensingh.Med.J. 2012; 21:200-206

250

251

239. Shin MY, Seo ES, Choi SJ, Oh SY, Kim BG, Bae DS, Kim JH, Roh CR. The role of prophylactic cerclage in preventing preterm delivery after electrosurgical conization. J.Gynecol.Oncol. 2010; 21:230-236

240. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics for Hispanics/Latinos, 2012. CA Cancer J.Clin. 2012; 62:283-298

241. Sikora K, Advani S, Koroltchouk V, Magrath I, Levy L, Pinedo H, Schwartsmann G, Tattersall M, Yan S. Essential drugs for cancer therapy: a World Health Organization consultation. Ann.Oncol. 1999; 10:385-390

242. Singer A, Coppleson M, Canfell K, Skladnev V, Mackellar G, Pisal N, Deery A. A real time optoelectronic device as an adjunct to the Pap smear for cervical screening: a multicenter evaluation. Int.J.Gynecol.Cancer 2003; 13:804-811

243. Siristatidis C, Vitoratos N, Michailidis E, Syciotis C, Panagiotopoulos N, Kassanos D, Salamalekis E. The role of the mode of delivery in the alteration of intrapartum pathological cervical cytologic findings during the postpartum period. Eur.J.Gynaecol.Oncol. 2002; 23:358-360

244. Sjoborg KD, Vistad I, Myhr SS, Svenningsen R, Herzog C, Kloster-Jensen A, Nygard G, Hole S, Tanbo T. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2007; 86:423-428

245. Snijders PJ, van den Brule AJ, Meijer CJ. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity. J.Pathol. 2003; 201:1-6

246. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O'Connor D, Prey M, Raab S, Sherman M, Wilbur D, Wright T, Jr., Young N. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002; 287:2114-2119

247. Spiegel CA, Amsel R, Holmes KK. Diagnosis of bacterial vaginosis by direct gram stain of vaginal fluid. J.Clin.Microbiol. 1983; 18:170-177

248. Spitzer M, Herman J, Krumholz BA, Lesser M. The fertility of women after cervical laser surgery. Obstet.Gynecol. 1995; 86:504-508

251

252

249. Sritipsukho P, Thaweekul Y. Accuracy of visual inspection with acetic acid (VIA) for cervical cancer screening: a systematic review. J.Med.Assoc.Thai. 2010; 93 Suppl 7:S254-S261

250. Stoler MH, Castle PE, Solomon D, Schiffman M. The expanded use of HPV testing in gynecologic practice per ASCCP-guided management requires the use of well-validated assays. Am.J.Clin.Pathol. 2007; 127:335-337

251. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001; 285:1500-1505

252. Stoler MH, Vichnin MD, Ferenczy A, Ferris DG, Perez G, Paavonen J, Joura EA, Djursing H, Sigurdsson K, Jefferson L, Alvarez F, Sings HL, Lu S, James MK, Saah A, Haupt RM. The accuracy of colposcopic biopsy: analyses from the placebo arm of the Gardasil clinical trials. Int.J.Cancer 2011; 128:1354-1362

253. Strinic T, Bukovic D, Karelovic D, Bojic L, Stipic I. The effect of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings. Coll.Antropol. 2002; 26:577582

254. Su M, Hannah WJ, Willan A, Ross S, Hannah ME. Planned caesarean section decreases the risk of adverse perinatal outcome due to both labour and delivery complications in the Term Breech Trial. BJOG. 2004; 111:1065-1074

255. Suh YH, Park KH, Hong JS, Noh JH. Prediction of prolonged pregnancy in nulliparous women by transvaginal ultrasonographic measurement of cervical length at 20-24 weeks and 37 weeks. J.Korean Med.Sci. 2007; 22:89-93

256. Suh-Burgmann EJ, Whall-Strojwas D, Chang Y, Hundley D, Goodman A. Risk factors for cervical stenosis after loop electrocautery excision procedure. Obstet.Gynecol. 2000; 96:657-660

257. Tatiyachonwiphut M, Jaishuen A, Sangkarat S, Laiwejpithaya S, Wongtiraporn W, Inthasorn P, Viriyapak B, Warnnissorn M. Agreement between colposcopic diagnosis and cervical pathology: Siriraj hospital experience. Asian Pac.J.Cancer Prev. 2014; 15:423-426

252

253

258. Ting HS, Chin PS, Yeo GS, Kwek K. Comparison of bedside test kits for prediction of preterm delivery: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 (pIGFBP-1) test and fetal fibronectin test. Ann.Acad.Med.Singapore 2007; 36:399-402

259. Tsoi E, Fuchs IB, Rane S, Geerts L, Nicolaides KH. Sonographic measurement of cervical length in threatened preterm labor in singleton pregnancies with intact membranes. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2005; 25:353-356

260. Turrentine MA, Stewart DJ, Ramirez MM. Use of the cervical cerclage: comparison of a community and university hospital setting. Obstet.Gynecol. 2007; 109:320-325

261. Ueda Y, Enomoto T, Miyatake T, Yoshino K, Fujita M, Miyake T, Fujiwara K, Muraji M, Kanagawa T, Kimura T. Postpartum outcome of cervical intraepithelial neoplasia in pregnant women determined by route of delivery. Reprod.Sci. 2009; 16:1034-1039

262. Underwood M, Arbyn M, Parry-Smith W, De Bellis-Ayres S, Todd R, Redman CW, Moss EL. Accuracy of colposcopy-directed punch biopsies: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2012; 119:1293-1301

263. Werner CL, Lo JY, Heffernan T, Griffith WF, McIntire DD, Leveno KJ. Loop electrosurgical excision procedure and risk of preterm birth. Obstet.Gynecol. 2010; 115:605-608

264. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm.Rep. 2015; 64:1-137

265. Wright TC, Jr., Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. J.Low Genit.Tract.Dis. 2007; 11:223-239

266. Ylitalo N, Sorensen P, Josefsson AM, Magnusson PK, Andersen PK, Ponten J, Adami HO, Gyllensten UB, Melbye M. Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study. Lancet 2000; 355:2194-2198

253

254

267. Yost NP, Bloom SL, Twickler DM, Leveno KJ. Pitfalls in ultrasonic cervical length measurement for predicting preterm birth. Obstet.Gynecol. 1999; 93:510-516

268. Yost NP, Santoso JT, McIntire DD, Iliya FA. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstet.Gynecol. 1999; 93:359-362

269. Zakar T, Hertelendy F. Progesterone withdrawal: key to parturition. Am.J.Obstet.Gynecol. 2007; 196:289-296

270. Zeisler H, Joura EA, Bancher-Todesca D, Hanzal E, Gitsch G. Prophylactic cerclage in pregnancy. Effect in women with a history of conization. J.Reprod.Med. 1997; 42:390-392

271. Zhao FH, Hu SY, Wang SM, Chen F, Zhang X, Zhang WH, Pan QJ, Qiao YL. [Association between high-risk human papillomavirus DNA load and different histological grades of cervical neoplasia]. Zhonghua Yu Fang Yi.Xue.Za Zhi. 2009; 43:565-570

272. Zuchna C, Hager M, Tringler B, Georgoulopoulos A, Ciresa-Koenig A, Volgger B, Widschwendter A, Staudach A. Diagnostic accuracy of guided cervical biopsies: a prospective multicenter study comparing the histopathology of simultaneous biopsy and cone specimen. Am.J.Obstet.Gynecol. 2010; 203:321-326

273. Zuluaga AF, Follen M, Boiko I, Malpica A, Richards-Kortum R. Optical coherence tomography: a pilot study of a new imaging technique for noninvasive examination of cervical tissue. Am.J.Obstet.Gynecol. 2005; 193:83-88

254