Генотипирование и фенотипирование изоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела при остром коронарном синдроме: клинические и этнические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Мирзаев Карин Бадавиевич
Мирзаев Карин Бадавиевич
кандидат наук
2016
- Специальность ВАК РФ14.03.06
- Количество страниц 143
Оглавление диссертации кандидат наук Мирзаев Карин Бадавиевич
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы диссертации
Степень разработанности проблемы
Цель исследования
Задачи исследования
Научная новизна
Теоретическая и практическая значимость работы
Соответствие паспорту специальности
Методология и методы диссертационного исследования
Положения, выносимые на защиту
Степень достоверности и апробация результатов
Объем и структура диссертации
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Роль тромбоцитов в развитии атеротромботических осложнений
1.2. Метаболизм клопидогрела, методы прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела: генотипирование и фенотипирование
1.3. Высокая остаточная реактивность тромбоцитов: ассоциация с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
1.4. Негенетические факторы развития высокой остаточной реактивности тромбоцитов
1.5. Роль изменения активности изофермента CYP3А4 в вариабельности ответа на клопидогрел
1.6. Генетические факторы, ответственные за вариабельность ответа на клопидогрел: полиморфизм генов АВСВ1 и СУР2С19
1.7. Этнические особенности распространенности клинически значимых полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1
1.8. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования и рекомендации по тактике ведения пациентов
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика больных включенных в клиническую часть исследования
2.2. Характеристика здоровых добровольцев включенных в популяционную часть исследования
2.3. Методика измерение остаточной реактивности тромбоцитов оптической детекцией агглютинации тромбоцитов (прибор VerifyNow)
2.4. Определение полиморфизма ^4244285 гена СТР2С19 и
ге1045642 гена АВСВ1
2.5. Методика определения метаболической активности изофермента СТР3А4 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
2.6. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Оценка ассоциации носительства генотипов по СТР2С19 и АВСВ1 с остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства
3.2. Изучение взаимосвязи между активностью изофермента СТР3А4 (оцененную по отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче) и остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства
3.3. Изучение частоты носительства генотипов по СТР2С19 ассоциированных с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела в трех этнических группах, проживающих в Республике Дагестан (лакцы, аварцы и даргинцы), в сравнении с русскими Московского региона
3.4. Перспективы использования генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Приложение А
Приложение Б
ВВЕДЕНИЕ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Персонализация антиагрегантной терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на основе молекулярных биомаркеров2022 год, доктор наук Мирзаев Карин Бадавиевич
Генетические и негенетические факторы прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела у больных ишемическим инсультом2020 год, кандидат наук Китаева Елена Юрьевна
Плазменная микро-РНК как биомаркер прогнозирования фармакодинамических эффектов антитромботических препаратов2021 год, кандидат наук Рыткин Эрик Игоревич
Фармакоэкономический анализ персонализированной терапии антиагрегантами у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство2024 год, кандидат наук Абдуллаев Мусалитдин Абсаламович
Прогностическое значение реактивности тромбоцитов, маркеров воспаления и генотипирования CYP2C19 при чрескожных коронарных вмешательствах у больных ИБС2015 год, кандидат наук Григорян, Марина Вруйровна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генотипирование и фенотипирование изоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела при остром коронарном синдроме: клинические и этнические аспекты»
Актуальность темы диссертации
В настоящее время, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности населения во всем мире (Picker SM, 2013). В 2014 году в России от сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 963440 человек, в том числе 509717 от осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) (Росстат, 2014). Ежегодная заболеваемость острым коронарным синдром (ОКС) в странах Европы составляет 3 случая на 1000 человек (Fox KA, 2010), с госпитальной смертностью до 13 % через полгода (Yeh RW, 2010). В 2009 году в клиники США поступило 683 000 пациента с диагнозом ОКС (Patrick T, 2013). В основе развития ОКС, чаще всего, лежат разрыв или эрозия атеросклеротической бляшки, что сопровождается тромбообразованием и дистальной эмболизацией и окклюзией коронарной артерии (Либби П, 2013; Беленков ЮН, 2011).
Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе атеротромбоза и развитии его клинических последствий: инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и окклюзии периферических артерий (Davi G, 2007). Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ), включающая ацетилсалициловую кислоту и блокатор P2Y12-рецептора, является стандартом лечения больных ОКС независимо от стратегии вмешательства на первом этапе (медикаментозное ведение или чрескожное коронарное вмешательство ЧКВ) (Steg PG, 2012; Hamm CW, 2011). А при наличии стабильной ИБС и непереносимости ацетилсалициловой кислоты рекомендована монотерапия клопидогрелом (Montalescot G, 2013).
Одной из ключевых проблем в профилактике тромботических осложнений ИМ, является проблема резистентности к антиагрегантным препаратам, и прежде всего, к клопидогрелу (Gurbel PA, 2003). Так, в исследовании PLATO частота
развития смерти от всех причин, ИМ и инсульта в течении 1 года среди больных ОКС получающих ДАТ, составила 5,9%, 6,9% и 1,3% соответственно (Wallentin L, 2009). Частота тромбоза стента среди пациентов перенесших ЧКВ и получающих ДАТ может составлять 1-5% (Dangas GD, 2011). При этом частота резистентности (высокой остаточной реактивности тромбоцитов (ВОРТ)) к клопидогрелу может доходить до 30% (Breet NJ, 2010).
Данные многочисленных проспективных исследований подтверждают ассоциацию высокой остаточной реактивности тромбоцитов на фоне ДАТ с развитием ишемических осложнений у больных ИБС (Stone GW, 2013). Результаты нескольких независимых мета-анализов, с включением больше 10 000 пациентов, так же показали, что ВОРТ была ассоциирована со значительным повышением частоты развития ИМ, тромбоза стента и смерти от сердечно-сосудистых причин (Aradi D, 2010; Brar SS, 2011). В развитии ВОРТ при терапии клопидогрелом играют важную роль две основные группы факторов: клинико-демографические (в том числе межлекарственные взаимодействия) и генетические (Frelinger AL, 2013). При этом факторы из обеих групп могут влиять как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику клопидогрела (Frelinger AL, 2013), в связи с чем, ответ на клопидогрел отличается значительной вариабельностью (Serebruany VL, 2005). Такие факторы развития ВОРТ, как полиморфизмы генов CYP2C19, CYP3A5, ABCB1 и PON1, несоблюдение режима приема препарата, нарушение диеты, прием алкоголя, курение, возраст, вес, пол, количество тромбоцитов, гематокрит, сопутствующая фармакотерапия (в том числе ИПП и статины), а так же высокая базальная реактивность тромбоцитов, могут обуславливать до 18% случаев изменения фармакокинетики и от 35 до 65 % случаев изменения фармакодинамики клопидогрела (Frelinger AL, 2013).
Клопидогрел - антиагрегант из группы тиенопиридинов второго поколения, блокирующий P2Y12-рецепторы тромбоцитов (Brunton LL, 2011). Значительное влияние на абсорбцию и, соответственно, фармакокинетику клопидогрела может оказывать полиморфизм гена ABCB1 (MDR1), кодирующего кишечный
транспортер P-гликопротеин (Taubert D, 2006). При этом в ряде исследований у носителей генотипа 3435Т/Т снижалась абсорбция клопидогрела и наблюдалась более высокая остаточная реактивность тромбоцитов (Spiewak M, 2009). Но вместе с тем, в других исследованиях не обнаружена связь полиморфизма гена ABCB1 c антиагрегантным эффектом клопидогрела и риском развития тромботических событий (Braun OO, 2013).
После абсорбции, для реализации антиагрегантного эффекта требуется двухступенчатая биоактивация клопидогрела в организме человека при участии ферментов системы цитохрома P450 (Savi P, 2000). При этом главенствующую роль в образовании активного метаболита R-130964 играет изофермент P450 2C19, в меньшей степени участвуют другие изоферменты P450: 2B6, 1A2, 3A4, 3A5 и 2C9 (Kazui M, 2010). Наиболее распространенными полиморфными маркерами гена CYP2C19 являются CYP2C19*2 (до 30% европеоидной, 40% негроидной и 55% монголоидной расы (Desta Z, 2002)) и CYP2C19*3, которые приводят к синтезу одноименного изофермента с низкой ферментативной активностью и недостаточному антиагрегантному эффекту клопидогрела, а так же CYP2C19*17 (до 5% монголоидной и до 25% европеоидной и негроидной (Li-Wan-Po A, 2010)), связанный с усилением экспрессии гена и образованием изофермента с высокой ферментативной активностью (Beitelshees AL, 2011). Важную роль в изменении антиагрегантного эффекта клопидогрела может играть и изофермент CYP3А4 (Lau WC, 2004). В нескольких исследованиях была продемонстрирована выраженная индивидуальная вариабельность активности этого изофермента вследствие индукции или ингибирования активности изофермента эндо- и экзогенными субстратами и, в частности, лекарственными препаратами (Lau WC, 2004, X Luo X, 2009; Arrhen YM 2012; El Desoky ES, 2005; S. Micuda 2007). При этом было отмечено, что полиморфизм гена CYP3A4 — менее значимый фактор, определяющий активность изофермента CYP3A4 (Lamba JK, 2002) и что фенотипические методы определения функциональной активности изофермента CYP3A4 имеют большее значение, чем генотипические. Среди предложенных
фенотипических методов не инвазивным для пациента методом оценки активности CYP3A4 является метод определения отношение концентрации метаболита - 6-бета-гидроксикортизола к субстрату изофермента CYP3A4 - свободному кортизолу в утренней моче (MicudaS, 2007).
Проблема развития резистентности к клопидогрелу сохраняет свою актуальность, несмотря на появление в клинической практике новых блокаторов P2Y12-рецепторов. Более выраженное антиагрегантное действие следующего поколения блокаторов P2Y12-рецепторов - прасугрела и тикагрелора, сопровождается с одной стороны меньшей частотой развития резистентности, а другой приводит к более высокой частоте кровотечений по сравнению с клопидогрелом (Wallentin L, 2009). Само по себе, развитие кровотечений представляет собой не меньшую проблему, чем появление тромботических осложнений, так как кровотечения значимо связаны с повышенным риском как ранней, так и отстроченной заболеваемости и смертности среди больных ИБС на фоне при длительной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии (Chhatriwalla AK, 2013). Учитывая высокую стоимость новых блокаторов P2Y12-рецепторов и, соответственно, низкую их доступность в некоторых странах, наличие более высокого риска геморрагических осложнений при их назначении и наличие на фармацевтическом рынке недорогих воспроизведенных препаратов (дженериков) клопидогрела, на текущий момент, клопидогрел остается наиболее часто применяемым блокатором P2Y12-рецепторов в мире (Clinton P, 2013).
Таким образом, для эффективной профилактики тромботических осложнений при ОКС важно получить адекватный антиагрегантный ответ на клопидогрел с необратимой блокадой АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Применение генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 позволит выявить важные аспекты вариабельности фармакологического ответа на клопидогрел и оценить роль данных методик в прогнозировании его антиагрегантного действия (Сычев ДА, 2007; Кукес ВГ, 2007). Перспективным путем решения проблемы резистентности к клопидогрелу может стать так же
разработка и внедрение различных комплексных алгоритмов подбора блокатора P2Y12 - рецепторов, учитывающих генетические, этнические, клинические, лабораторные и демографические особенности пациентов, получающих антиагрегантную терапию.
Степень разработанности проблемы
Значение различных генетических и негенетических маркеров для прогнозирования антиагрегантного эффекта клопидогрела активно изучается в настоящее время. В ранее проведенных генетических суб-исследованиях (TRITON-TIMI 38, PLATO, ACTIVE A, CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28) были получены данные о влиянии генетического полиморфизма изоферментов системы биотрансформации ЛС (цитохром Р-450), на плазменную концентрацию клопидогрела, остаточную реактивность тромбоцитов и частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Но вместе с тем, в исследованиях ELEVATE-TIMI 56 и ADRIE было показано, что около до 30% случаев повышенной остаточной реактивности тромбоцитов не связано с носительством медленных аллелей гена CYP2C19 и требуется поиск дополнительных генотипических (PON-1, ABCB1, CES-1) и фенотипических (активность CYP3A4) маркеров прогнозирования эффективности клопидогрела. На сегодняшний день, так же известны противоречивые результаты трех крупных клинических исследований, где изучалась прогностическая роль фенотипических и генотипических маркеров, с целью прогнозирования клинической эффективности и модификации терапии клопидогрелом (GRAVITAS (Price MJ, 2011), TRIGGER-PCI (Trenk D, 2012) и ARCTIC-GENE (Collet JP, 2015)).
Степень разработанности проблемы в России. Одно из первых полноценных исследований по данной проблеме в Российской Федерации, проведенное В.А. Сулимовым: частота резистентности к клопидогрелу в стандартной дозе составила 56 %; на развитие резистентности значимо влияли такие факторы, как: сахарный диабет, ожирение, прием омепразола и
функциональный класс стенокардии. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на агрегационную активность тромбоцитов изучалась в нескольких российских исследованиях (Комаров АЛ, 2012; Голухова ЕЗ, 2013; Мацкеплишвили СТ, 2013; Кнауэр НЮ, 2013; Мазуров АВ, 2014; Сумарокова АБ, 2014). Ассоциация полиморфных маркеров гена CYP2C19 с клиническими исходами (развитием тромботических и геморрагических событий) на фоне терапии клопидогрелом, изучалась лишь в 3 исследованиях. (Комаров АЛ, 2012; Голухова ЕЗ, 2013; Галявич АС, 2012). В исследовании АЛ Комарова, было продемонстрировано, что полиморфизм генов CYP2C19 и ABCB1 достоверно повышает риск развития резистентности к клопидогрелу. При этом, носительство аллельного варианта CYP2C19*2 в гомозиготном состоянии повышало риск тромботических осложнений сердечно-сосудистой системы в 2,4 раза (р = 0,01).
Однако, в ранее проведенных в России исследованиях не изучалась взаимосвязь активности изофермента СТР3А4, измеренную методом определения концентрации 6-бета-гидроксикортизола и эндогенного кортизола в утренней моче, с остаточной реактивностью тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, а так же ранее не изучались этнические особенности частоты носительства аллельных вариантов, ассоциированных с резистентностью, среди народов Республики Дагестан.
Роль активности изофермента CYP3А4 в реализации антиагрегантного действия клопидогрела изучалась в исследованиях Lau WC, (2004) и Micuda S, (2007). Однако, данные исследования имели некоторые ограничения и не в полной мере раскрывают проблему влияния активности изофермента CYP3А4 на антиагрегантный клопидогрела. В исследовании WC Lau и соавт., для измерения активности CYP3A4 применялся токсичный (используются меченные радиоактивные изотопы) и малопригодный для клинической практики эритромициновый дыхательный тест. В работу Micuda и соавт., были включены стабильные «кардиологические» пациенты, нет указаний на прием антиагрегантов и, соответственно, не проводилась оценка активности тромбоцитов. В отличие от
ранее проведенных исследований, в текущем диссертационном исследовании впервые изучалось влияние метаболической активности изофермента СУРЭЛ4, измеренной неинвазивным для пациента методом, на остаточную активность тромбоцитов у больных с ОКС, перенесших ЧКВ. Кроме того, недостаточно разработанной является проблема этнических особенностей предрасполагающих к развитию резистентности к клопидогрелу, что особенно актуально для таких многонациональных регионов России как Северный Кавказ, Поволжье и др.
Таким образом, проблема прогнозирования антиагрегантного эффекта клопидогрела, с учетом генетического полиморфизма и метаболической активности ферментов биотрансформации сохраняет свою актуальность. В этом ключе, перспективным направлением является разработка комплексных алгоритмов, учитывающих различные генетические и негенетические особенности пациента, что позволит сделать шаг к повышению эффективности антиагрегантной терапии. Подобный алгоритм прогнозирования оптимальной активности тромбоцитов предложен О. Мшга и соавт., в 2014 году и учитывает клинические, лабораторные и генетические данные пациента. Однако, учитывая этническое многообразие населения Российской Федерации, имеются определенные ограничения при экстраполяции результатов изучения и внедрения подобных алгоритмов, подобранных для представителей других рас и этнических групп, на население нашей страны.
Цель исследования
Разработать подход к оптимизации фармакотерапии острого коронарного синдрома путем прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела на основе генотипирования (по СУР2С19 и трансмембранному АВС-переносчику лекарственных средств) и оценки активности изофермента СУР3Л4.
Задачи исследования
1. Оценить ассоциацию между носительством генотипов по CYP2C19 и ABCB1 с остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом перенесших чрескожные коронарные вмешательства.
2. Изучить взаимосвязь между активностью изофермента CYP3A4 (оцененную по отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче) и остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства.
3. Установить частоту носительства генотипов по CYP2C19 ассоциированных с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела в трех этнических группах, проживающих в Республике Дагестан (лакцы, аварцы и даргинцы) в сравнении с русскими Московского региона.
4. Оценить перспективы использования генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела
Научная новизна
1. Впервые изучена взаимосвязь активности изофермента СТР3А4, измеренную методом определения концентрации 6-бета-гидроксикортизола и эндогенного кортизола в утренней моче, с остаточной реактивностью тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.
2. Впервые выявлена частота носительства различных аллельных вариантов генов CYP2C19 и ABCB1 среди здоровых добровольцев - представителей
трех коренных этнических групп, проживающих в Республике Дагестан: лакцев, аварцев и даргинцев и сравнена с популяцией русских Московского региона.
3. Предложены перспективы разработки собственного комплексного алгоритма прогнозирования антиагрегантного действия блокаторов Р2У12-рецепторов с учетом генетических, демографических, этнических и клиническо-лабораторных особенностей пациента.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные в исследовании результаты оценки влияния приема блокатора Р2У12-рецепторов - клопидогрела на активность изофермента СТР3А4, а так же взаимосвязи активности данного изофермента и полиморфизма генов СУР2С19 и ЛВСВ1 с остаточной реактивностью тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, позволят повысить эффективность антиагрегантной терапии у данной категории больных, что приведет к снижению частоты повторных тромботических событий после инфаркта миокарда. Выявленные особенности распространенности клинически значимых полиморфизмов генов, кодирующих белки биотрансформации и транспортеров лекарственных средств, среди различных этнических групп Республики Дагестан будут полезны для оптимизации фармакотерапии социально значимых заболеваний в данном регионе и профилактики ятрогенных поражений внутренних органов, связанных с повышенной этнической чувствительностью к лекарственным препаратам. Данные о роли генотипирования по СУР2С19, ЛВСВ1 и фенотипирования по СУР3Л4, полученные исследовании, могут быть использованы для оптимизации антиагрегантной терапии инфаркта миокарда кардиологических и кардиореанимационных отделениях стационаров, а так же в образовательном процессе в рамках программы подготовки специалистов по профилю клиническая фармакология, кардиология, терапия.
Возможные формы внедрения результатов исследования: 1) пособия и практические рекомендации для врачей по подбору антиагрегантной терапией блокаторами P2Y12-рецепторов; 2) методические рекомендации Минздрава Республики Дагестан касательно важных этнофармакологических аспектов применения лекарственных препаратов субстратов СТР2С19 и ABCB1 у различных коренных этнических групп на территории республики; 3) разработка методического пособия и материалов для Школы пациентов, принимающих антиагреганты.
Соответствие паспорту специальности
Диссертационное исследование Мирзаева К.Б. включающее вопросы совершенствования прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела с целью повышения эффективности профилактики тромботических осложнений у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство соответствует формуле специальности 14.03.06 -Фармакология, клиническая фармакология и областям исследований: п. № 4 -"Исследование взаимодействий между организмом и лекарственными средствами, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма. Установление связей между дозами, концентрациями и эффективностью лекарственных средств. Экстраполяция фармакологических параметров с биологических моделей на человека", п. № 7 - "Исследование фармакокинетики лекарственных средств у здоровых добровольцев и пациентов", и п. № 18 -"Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности)".
Методология и методы диссертационного исследования
Теоретической базой исследования является исследования предыдущих авторов, в которых получены данные о влиянии полиморфных маркеров генов,
кодирующих ферменты биотрансформации (СУР2С19, СУР2В6, СУР1Л2, СУР3Л4, СУР3Л5, СУР2С9) и белки-транспортеры лекарственных средств (ЛВСВ1), а так же индукции\ингибирования изофермента СУР3Л4 на фармакодинамику блокатора Р2У12-рецепторов-клопидогрела, применяемого для профилактики тромботических осложнений у больных с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. Однако, как было показано в последующих исследованиях, генетические факторы не могут в полной мере объяснить все случаи развития резистентности к клопидогрелу, более того, роль генетических факторов в прогнозировании фармакодинамического ответа на клопидогрел может значительно варьироваться в различных этнических группах. Перечисленные обстоятельства послужили предпосылкой дальнейшего изучения различных фенотипических методов прогнозирования эффективности клопидогрела, а так изучения распространенности полиморфных маркеров генов, изменения в которых влияют на фармакодинамику и фармакокинетику клопидогрела, среди различных малых этнических групп.
Методологической базой исследования является использование генетических (полимеразно-цепная реакция для определения аллельных вариантов генов СУР2С19 и ЛВСВ1), фармакокинетических (высокоэффективная жидкостная хроматография для определения концентраций субстрата/метаболита изофермента СУР3Л4), фармакодинамических (измерение остаточной реактивности тромбоцитов прикроватным агрегометром) и лабораторно-инструментальных методов для изучения роли генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 в прогнозирования антиагрегантного действия блокатора Р2У12-рецепторов клопидогрела.
Предметом исследования является проблема эффективности и безопасности применения блокатора Р2У12-рецепторов клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное
коронарное вмешательство, а так же межэтнические особенности предрасположенности к развитию резистентности к антиагрегантам.
Объект исследования: 81 пациент с острым коронарным синдромом, перенесший чрескожное коронарное вмешательство и проходивший лечение в ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова в г. Москва; 186 здоровых добровольцев из числа представителей трех коренных этнических групп, проживающих в Республике Дагестан: лакцы, аварцы, даргинцы; 146 здоровых добровольцев из числа представителей русской этнической группы Московского региона.
Методы исследования. Для оценки и описания состояния больного, проверки соблюдения критериев включения в исследование использовались клинические, биохимические и инструментальные методы. Носительство полиморфных маркеров генов CYP2C19 и ABCB1 определялось определяться с помощью приборов CFX384 Touch Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) и Applied Biosystems StepOne™ (Life Technologies, USA) методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (Real-Time PCR). Измерение остаточной реактивности тромбоцитов проводилось с использованием портативного прикроватного агрегометра «VerifyNow®» (Accumetrics, USA). Содержание 6-бета-гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определялось методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent G1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA)
Положения, выносимые на защиту
1. Установлена ассоциация полиморфизма гена CYP2C19 в виде носительства аллельного варианта CYP2C19*2 с нарушением антиагрегантного ответа на клопидогрел у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства, что позволяет использовать фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 для прогнозирования
эффективности клопидогрела с целью персонализации антитромбоцитарной терапии острого коронарного синдрома.
2. Доказано отсутствие ассоциации между носительством генотипов по ЛВСВ1 и высокой остаточной реактивностью тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства, что подтверждает нецелесообразность использования данного генетического маркера для прогнозирования фармакодинамического ответа на клопидогрел с целью персонализации антиагрегантной терапии острого коронарного синдрома.
3. Доказано отсутствие взаимосвязи между активностью изофермента СУР3Л4, оцененную по отношению концентрации 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в моче, и антиагрегантным действием клопидогрела, у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства, что подтверждает нецелесообразность использования данного фенотипического метода для прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела с целью персонализации антиагрегантной терапии острого коронарного синдрома.
4. Выявлены различия в частотах генотипов, ассоциированных с резистентностью к клопидогрелу в этнических группах Республики Дагестан, что доказывает необходимость изучения межэтнических различий в частоте носительства данных генотипов для решения вопроса о приоритетности внедрения в клиническую практику фармакогенетического тестирования по СУР2С19 с целью оптимизации фармакотерапии острого коронарного синдрома в определенных этнических группах.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных результатов подтверждается тем, что результаты проведенного исследования получены на сертифицированном оборудовании,
имеющем соответствующую правилам инструкции по эксплуатации приборов калибровку: 1) носительство полиморфных маркеров генов CYP2C19 и ABCB1 определялось с помощью приборов CFX 384 Touch Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA, 2013) и Applied Biosystems StepOne™ (Life Technologies, USA, 2010); 2) измерение остаточной реактивности тромбоцитов проводилось с использованием портативного прикроватного агрегометра «VerifyNow®» (Accumetrics, USA, 2013); 3) содержание 6-бета-гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определялось методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent G1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA)).
Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, подбора размеров групп с обоснованием выбора объекта исследования. Группы обследованных больных подобраны правильно, их численность достаточна для выработки обоснованных заключений. Использованные методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Обработка полученных данных проведена адекватными методами математической статистики. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достоверными результатами исследования. Достоверность подтверждается так же актом проверки первичного материала (от 16.02.2016 г.).
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Клинико-прогностическое значение резидуальной активности тромбоцитов у больных острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST2018 год, кандидат наук Стойко Ольга Александровна
Комбинированная антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром: эффективность и безопасность2021 год, кандидат наук Батурина Ольга Александровна
Значение функционально-генетических взаимодействий в индивидуализации подхода к двойной антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС, направляемых на плановое чрескожное коронарное вмешательство.2016 год, кандидат наук Арутюнова Яна Эдуардовна
Персонализация терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в Республике Саха (Якутия): фармакогенетические аспекты2024 год, кандидат наук Чертовских Яна Валерьевна
Оптимизация дезагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий у пациентов при ИБС2014 год, кандидат наук Рябинина, Мария Николаевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мирзаев Карин Бадавиевич, 2016 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абрамов А.А., Шахтарин В.В., Айвазян С.О. и др. Полиморфизм гена MDR1 и фармакорезистентность к противосудорожным препаратам при эпилепсии // Современные технологии в диагностике и лечении. - 2011. - № 4. - С. 1215.
2. Беленков Ю.Н. Кардиология: национальное руководство / Под ред. Ю. Н. Беленкова, Р. Г. Оганова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1232 с.
3. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология: национальное руководство / Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.
4. Галявич А.С, Валеева Д.Д., Миннетдинов Р.Ш. и др. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидогрел // Кардиология. - 2012. - № 4. - С. 20-24.
5. Голухова Е.З., Григорян М.В., Рябинина М.Н., и др. Современные аспекты фармакогенетики клопидогрела и его клиническое значение // Креативная Кардиология. - 2014. - № 3. - 39-52.
6. Горбаченко Е.А. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма ксенобиотиков и формирование устойчивости к химиотерапии у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями // Тез. докл. XLIX международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - Новосибирск, 2011. - С. 62-63.
7. Игнатьев И.В., Коман И.Э., Сычев Д.А., и др. Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего транспортер лекарственных средств гликопротеин-Р, в трех этнических группах чукотского АО // Тез. докл. V международной
конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2005. - С. 82-83.
8. Кантемирова Б. И., Тимофеева Н. В., Сычев Д.А. и др. Сравнительное изучение полиморфизма гена CYP2C19 у детей, проживающих в Астраханском регионе // Астраханск мед журн. - 2011. - № 3. - С. 153-155.
9. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., и др. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопедогрелом // Кардиология. - 2013. - № 8. - С. 72-75.
10.Комаров А.Л., Шахматова О.О., ИлющенкоТ.А., и др. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС, получающих клопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования? // Доктор.Ру. - 2012. - № 6. - С. 11-19.
11.Комаров Л.А., Панченко Е.П., Донников А.Е. и др. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз больных со стабильной формой ишемической болезни сердца // Кардиология. - 2011. - № 2. - С. 8-18.
12.Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Ломакин О.В., и др. Влияние на прогноз оригинального и генерического клопидогрела в зависимости от различных полиморфизмов генов // Терапевтический архив. - 2014. - №9. - С. 77-82.
13.Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник / Под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1024 с.
14. Либби П. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечнососудистой медицине.: Пер. с англ. под общ. ред. Р.Г. Оганова. — М.: Логосфера, 2013. — 728 с.
15.Мазуров А.В., Зюряев И.Т., Хаспекова С.Г., и др. Факторы, влияющие на агрегационную активность тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом // Терапевтический Архив. - 2014. - № 9. - С. 83-89.
16.Мацкеплишвили С.Т., Прохорчук Е.Б., Арутюнова Я.Э., и др. Роль генетических факторов в развитии резистентности к клопидогрелу у больных, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - С. 21-25.
17.Нижевич А.А., Юнусбаев Б.Б., Туйгунов М. М., и др. Изучение полиморфизма генов, ответственных за метаболизм ингибиторов протонной помпы у детей с H. PYLORI инфекцией: есть ли связь с эффективностью эрадикационной терапии? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 3. - С. 101-104.
18.Пельс Я.Р., Марусин А.В., Спиридонова М.Г. и др. Полиморфизм гена MDR1 человека в популяциях Сибири и Средней Азии // Молекулярная биология. -2007. - № 6. - С. 982-988.
19.Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В. и др. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов // Биомедицина. -2010. - № 2. - С. 33-37.
20.Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. — 303 с.
21.Сулимов В.А., Мороз Е.В. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам (аспирину, клопидогрелу) у пациентов, подвергающихся элективному стентированию коронарных артерий // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - № 8. - С. 23-30.
22.Сумароков А.Б., Мешков А.Н., Бурячковская Л.И., и др. Полиморфизм 416 Т>С гена CYP2C9 и чувствительность к клопидогрелу. Тромбоз, гемостаз и реология 2014;1:53-61.
23. Сычев Д. А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн
исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению / науч. ред. В. Г. Кукес. — М, 2009. URL: http://www.regmed.ru/Content/Doc.aspx?id=26a9128c-ee32-4469-9c64-5c666339049e (доступ от: 20.12.2015)
24.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 50 с.
25.Фрейдин М.Б., Брагина М.Ю., Петровский Ф.И., идр. Анализ связи полиморфизма генов GSTT1, GSTM1, CYP2C19, СТР2Е1с атопией у жителей г. Томска. Медицинская иммунология 2003; 1-2:107-112
26.Халикова А.Р., Архипова А.А., Ахметов И.И. и др. Изучение полиморфизма гена цитохрома Р-450 CYP2C19 в популяции татар, проживающих на территории Республики Татарстан. Практическая медицина 2012; 3(58):53-55.
27. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabate M, et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 1541-1547.
28. Aradi D, Komocsi A, Price MJ, et al. Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 167. - P. 2140-2148.
29. Aradi D, Komocsi A, Vorobcsuk A, et al. Prognostic significance of high on-clopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis // Am Heart J. - 2010. - Vol. 160. - P. 543-551.
30. Aradi D, Pinte'r T, Magyari B, et al. Optimizing P2Y12-receptor inhibition in acute coronary syndrome patients after PCI using platelet function testing: impact of prasugrel versus high-dose clopidogrel // J Am Coll Cardiol. - 2013. -Vol. 61. -Supl. A477.
31. Aradi D, Storey RF, Komocsi A, et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35. - P. 209-215.
32. Aszalos A. Drug-drug interactions affected by the transporter protein, P-glycoprotein (ABCB1, MDR1) II. Clinical aspects // Drug Discov Today. - 2007. -Vol. 12. - P. 838-843.
33.Barden A, Beilin L, Croft L, et al. The influence of a single nucleotide polymorphism in the CYP4F2 gene on platelet epoxyeicosatrienoic acids and platelet aggregation // The 11th Biennial ISSFAL Congress 2014; 2014 June 28 -July; Stockholm, Sweden. URL: http://issfal2014.conferencespot.org/53974-ha-1.1180093/t-002-1.1181977/f-020-1.1182049/a-019-1.1182050/ap-082-1.1182054 (Accessed 09.02. 2014).
34. Beitelshees AL, Horenstein RB, Vesely MR, et al. Pharmacogenetics and clopidogrel response in patients undergoing percutaneous coronary interventions. -Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 89. - P. 455-459.
35. Bernlochner I, Steinhubl S, Braun S, et al. Association between inflammatory biomarkers and platelet aggregation in patients under chronic clopidogrel treatmen // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 104. - P. 1193-1200.
36. Bertilsson L, Lou Y-Q, Du Y-L, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylation of debrisoquine and S-mephenytoin // Clin Pharmacol Ther. - 1992. - Vol. 51. -P. 388-397.
37. Biedler JL, Riehm H. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: crossresistance, radioautographic, and cytogenetic studies // Cancer Res. - 1970. - Vol. 30. - P. 1174-1184.
38. Bjôrkhem-Bergman L, Bâckstrôm T, Nylén H, et al. Comparison of endogenous 4p-hydroxycholesterol with midazolam as markers for CYP3A4 induction by rifampicin // Drug Metab Dispos. - 2013. - Vol. 41. - P. 1488-1493.
39. Bonello L, Armero S, Ait Mokhtar O, et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 56. -P. 1630-1636.
40. Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 103. - P. 5-10.
41. Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 919-933.
42. Bouman HJ, Schomig E, van Werkum JW, et al. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy // Nat Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 110-116.
43. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel // J Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 24292436.
44. Brar SS, ten Berg J, Marcucci R, et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative metaanalysis of individual participant data // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 58. -P. -1945-1954.
45. Braun OO, Angiolillo DJ, Ferreiro JL et al. Enhanced active metabolite generation and platelet inhibition with prasugrel compared to clopidogrel regardless
of genotype in thienopyridine metabolic pathways // Thromb Haemost. - 2013. -Vol. 110. - P. 1223-1231.
46. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation // JAMA. - 2010. - Vol. 303. - P. 754-762.
47. Brinkmann U, Eichelbaum M. Polymorphisms in the ABC drug transporter gene MDR1 // Pharmacogenomics J. - 2001. - Vol. 1. - P. 59-64.
48. Brosen K, de Morais SM, Meyer UA, et al. A multifamily study on the relationship between CYP2C19 genotype and s-mephenytoin oxidation phenotype // Pharmacogenetics. - 1995. - Vol. 5. - P. 312-317.
49. Brunton, L. L. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition/ L. L. Brunton, B.A. Chabner, B.C. Knollmann eds. -New York: McGraw-Hill, 2011. - 2048 P.
50. Caciagli L, Bulayeva K, Bulayev O, et al. The key role of patrilineal inheritance in shaping the genetic variation of Dagestan highlanders // J Hum Genet. - 2009. - Vol. 54. - P. 689-694
51. Campo G, Parrinello G, Ferraresi P, et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 2474-2483.
52. Cannon CP, Harrington RA, James S, et al., Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. - 2010. - Vol. 375. -P. 283-293
53. Capodanno D, Patel A, Dharmashankar K, et al. Pharmacodynamic effects of different aspirin dosing regimens in type 2 diabetesmellitus patients with coronary artery disease // Circ Cardiovasc Interv. - 2011. - Vol. 4. - P. 180-187.
54. Capranzano P, Tamburino C, Capodanno D, et al. Platelet function profiles in the elderly: results of a pharmacodynamic study in patients on clopidogrel therapy and effects of switching to prasugrel 5 mg in patients with high platelet reactivity // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 149-157.
55. Cayla G, Cuisset T, Silvain J, et al. Prasugrel monitoring and bleeding in real world patients // Am J Cardiol. - 2013. - Vol. 111. - P. 38-44.
56. Cayla G, Hulot JS, O'Connor SA, et al. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis // JAMA. - 2011. - Vol. 306. - P. 1765-1774.
57. Chang M, Dahl ML, Tybring G, et al. Use of omeprazole as a probe drug for CYP2C19 phenotype in Swedish Caucasians: comparison with S-mephenytoin hydroxylation phenotype and CYP2C19 genotype // Pharmacogenetics. - 1995. -Vol. 5. - P. 358-363.
58. Chhatriwalla AK, Amin AP, Kennedy KF, et al. Association between bleeding events and in-hospital mortality after percutaneous coronary intervention // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1022-1029
59. Choi SW, Choi DH, Kim HW et al. Clinical outcome prediction from mean platelet volume in patients undergoing percutaneous coronary intervention in Korean cohort: Implications of more simple and useful test than platelet function testing // Platelets. - 2014. - Vol. 25. - P. 322-327.
60. Chu SG, Becker RC, Berger PB, et al. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis // J Thromb Haemost. -2010. - Vol. 8. - P. 148-156.
61.Clinton P, Mozeson M. Pharma Exec 50. Pharmaceutical Executive Magazine. -2010. - P. 70-80. URL:
http://images.alfresco.advanstar.com/alfresco images/pharma/2014/08/20/eaac2a0 5-db6c-4198-86ef-a9e67de006a5/article-820593.pdf (accessed 12.09. 2014).
62. Collet JP, Cuisset T, Range G, et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2100-2109.
63. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 309-317.
64. Crawford DC, Akey DT, Nickerson DA. The patterns of natural variation in human genes // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2005. - Vol. 6. - P. 287-312.
65. Cuisset T, Cayla G, Frere C, et al. Predictive value of post-treatment platelet reactivity for occurrence of post-discharge bleeding after non-ST elevation acute coronary syndrome. Shifting from antiplatelet resistance to bleeding risk assessment? // EuroIntervention. - 2009. - Vol. 5. - P. 325-329.
66. Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomized study // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 54. - P. 1149-1153.
67. Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Relationship between aspirin and clopidogrel responses in acute coronary syndrome and clinical predictors of nonresponse // Thromb Res. - 2008. - Vol. 123. - P. - 597-603.
68. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Gaborit B, Castelli C, Poyet R, et al. Predictive values of post-treatment adenosine diphosphate-induced aggregation and vasodilator-stimulated phosphoprotein index for stent thrombosis after acute
coronary syndrome in clopidogrel-treated patients // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 104. - P. 1078-1082.
69. Cuisset T, Grosdidier C, Loundou AD, et al. Clinical implications of very low on treatment platelet reactivity in patients treated with thienopyridine: the POBA study (predictor of bleedings with antiplatelet drugs) // JACC Cardiovasc Interv. - 2013. - Vol. 6. - P. 854-863.
70. Dahl M-L. Cytochrome P450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? // Clin Pharmacokinet. - 2002. - Vol. 41.
- P. 453-470.
71. Dangas GD, Caixeta A, Mehran R, et al., Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1745-1756.
72. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis // N Engl J Med/
- 2007. - Vol. 357. - P. 2482-2494.
73. De Morais SM, Wilkinson GR, Blaisdell J, et al. Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S)-mephenytoin metabolism in Japanese // Mol Pharmacol. - 1994. - Vol. 46. - P. 594-598.
74. De Morais SM, Wilkinson GR, Blaisdell J, et al. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 15419-15422.
75. Desta Z, Zhao X, Shin JG, et al. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism // Clin Pharmacokinet. - 2002. - Vol. 41. -P. 913-958.
76. Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American
college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest -2012. - Vol. -141(2 Suppl.). - P. e89S-e119S.
77. El Desoky ES, Mohamed HO, Farghaly WM, et al. Study of urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in spot urine sample as a biomarker of 3A4 enzyme activity in healthy and epileptic subjects of Egyptian population // Pharmacol Res. -2005. - Vol. 51. - P. 575-580.
78. Elsenberg EH, van Werkum JW, van de Wal RM, et al. The influence of clinical characteristics, laboratory and inflammatory markers on 'high on-treatment platelet reactivity' as measured with different platelet function tests // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 102. - P. 719-727.
79. Farid NA, Payne CD, Small DS, et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 81. - P. 735741.
80. Ferdinand KC. Cardiovascular Disease in Racial and Ethnic Minorities / Ferdinand KC, et al. - Springer, 2009. - 242 P.
81. Frelinger AL, Bhatt DL, Lee RD, et al. Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), noncompliance, diet, smoking, co-medications (including proton pump inhibitors), and pre-existent variability in platelet function // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 872-879.
82. Fromm MF. The influence of MDR1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans //Adv Drug Deliv Rev. - 2002. - Vol. 54. - P. 1295-1310.
83. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM et al.: Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-
glycoprotein in a Russian population // Eur J ClinPharmacol. - 2003. - Vol. 59. -P. 303-312.
84. Garabedian T, Alam S. High residual platelet reactivity on clopidogrel: its significance and therapeutic challenges overcoming clopidogrel resistance // Cardiovasc Diagn Ther. - 2013. - Vol. 3. - P. 23-37.
85. Garfinkel D et al. Studies on pig liver microsomes. Enzymes and pigment composition of different microsomal fractions // Arch Biochem Biophys. - 1958. Vol. 77. - P. 493-509.
86. Ged C, Rouillon J, Pichard L et al. The increase in urinary excretion of 6ß-hydroxycortisol as a marker of human hepatic cytochrome P450IIIA induction // Br J Clin Pharmacol. - 1989. - Vol. 28. - P. 373-387.
87.Geisler T, Grass D, Bigalke B, et al. The residual platelet aggregation after deployment of intracoronary stent (PREDICT) score // J Thromb Haemost. - 2008.
- Vol. 6. - P. 54-61.
88. Geisler T, Langer H, Wydymus M, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2420-2425.
89.Geisler T, Schaeffeler E, Dippon J, et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9. - P. 1251-1259.
90.Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51.
- P. 256-260.
91. Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 103. - P. 806-811.
92.Goldstein J. A., de Morais S. M. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily // Pharmacogenetics. - 1994. - Vol. 4. - P. 285-299.
93.Gurbel P, Erlinge D, Ohman E, et al. Platelet function during extended prasugrel and clopidogrel therapy for patients with ACS treated without revascularization: the TRILOGY ACS platelet function substudy // JAMA. - 2012. - Vol. 308. - P. 1785-1794.
94.Gurbel PA, Antonino MJ, Bliden KP, et al. Platelet reactivity to adenosine diphosphate and long-term ischemic event occurrence following percutaneous coronary intervention: a potential antiplatelet therapeutic target // Platelets. - 2008. - Vol. 19. - P. 595-604.
95.Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, et al. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P.3156-3164.
96.Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 2908-2913.
97.Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 2999-3054.
98.Hardwick JP. Cytochrome P450 omega hydroxylase (CYP4) function in fatty acid metabolism and metabolic diseases. Biochem Pharmacol. 2008;75(12):2263-75.
99.Harmsze AM, Robijns K, van Werkum JW, et al. The use of amlodipine, but not of P-glycoprotein inhibiting calcium channel blockers is associated with clopidogrel poor-response // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103. - P. 920-925.
100. Harmsze AM, van Werkum JW, Hackeng CM, et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting // Pharmacogenet Genomics. -2012. - Vol. 22. - P. 169-175.
101. Harmsze AM, van Werkum JW, Ten Berg JM, et al. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study // Eur Heart J. - 2010. - Vol.31. - P. 3046-3053.
102. Hazarbasanov D, Velchev V, Finkov B, et al. Tailoring clopidogrel dose according to multiple electrode aggregometry decreases the rate of ischemic complications after percutaneous coronary intervention // J Thromb Thrombolysis. - 2012. - Vol.34. - P. 85-90.
103. Hobl EL, Stimpfl T, Ebner J, et al. Morphine decreases clopidogrel concentrations and effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P. 630-635.
104. Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 2244-2247.
105. Human Cytochrome P450 Allele Nomenclature Committee // The human cytochrome P450 allele nomenclature database 2013. URL: http:// www.cypalleles.ki.se/cyp2c19.htm (Accessed 2.09.2014).
106. JeongYH, Cho JH, KangMK, et al. Smoking at least 10 cigarettes per day increases platelet inhibition by clopidogrel in patients with ST-segment elevation myocardial infarction // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126. - P. 334-338.
107. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J Am Coll Cardiol. - 2012. - Vol. 60. - P. 645-681.
108. Kaneko A, Lum JK, Yaviong J, et al. High and variable frequencies of CYP2C19 mutations: medical consequences of poor drug metabolism in Vanuatu and other Pacific islands // Pharmacogenetics. - 1999. - Vol. 5. - P. 581-590.
109. Karazniewicz-Lada M, Danielak D, Rubis B, et al. Impact of common ABCB1 polymorphism on pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and its metabolites // J Clin Pharm Ther. - 2015. - Vol.40. - P. 226231.
110. Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite // Drug Metab Dispos. -2010. - Vol. 38. - P. 92-99.
111. Khode V, Sindhur J, Kanbur D, et al. Mean platelet volume and other platelet volume indices in patients with stable coronary artery disease and acute myocardial infarction: a case control study // J Cardiovasc Dis Res. - 2012. - Vol. 3. - P. 272-275.
112. Kirtane AJ, Rinaldi M, Parise H, et al. Impact of Point-of-Care Platelet Function Testing among Patients with and without Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI with Drug-Eluting Stents: an Adapt-Des Substudy // J Am Coll Cardiol. - 2012. - Vol.59. - P. E291.
113. Klingenberg M. et al. Pigments of liver microsomes // Arch Biochem Biophys. - 1958. - Vol. 75. - P. 376-386.
114. Lamba J, Lin Y, Schuetz E, Thummel K. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism // Adv Drug Deliv Rev. - 2002. - Vol. 54. -P. 1271-1294.
115. Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P.166-171.
116. Leschziner GD, Andrew T, Pirmohamed M et al. ABCB1 genotype and PGP expression, function and therapeutic drug response: a critical review and recommendations for future research // Pharmacogenomics J. - 2007. - Vol. 7. - P. 154-179.
117. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 58. - P. 44-122.
118. Lewis JP, Fisch AS, Ryan K, et al. Paraoxonase 1 (PON 1) gene variants are not associated with clopidogrel response // Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 90. - P. 568-574. Rкарин - лакец Карин-лакец
119. Lewis JP, Horensteina RB, Ryana K, et al. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response // Pharmacogenet Genomics. - 2013. - Vol. 23. -1-8.
120. Lewis JP, Stephens SH, Horenstein RB, et al. The CYP2C19*17 Variant is not Independently Associated with Clopidogrel Response // J Thromb Haemost. -2013. - Vol. 11. - P. 1640-1646.
121. Li D, Zhang GL, Lou YQ, et al. Genetic polymorphisms in MDR1 and CYP3A5 and MDR1 haplotype in mainland Chinese Han, Uygur and Kazakh ethnic groups // J Clin Pharm Ther. - 2007. - Vol. 32. - P. 89 - 95.
122. Li Y, Tang HL, Hu YF, et al. The gain-of-function variant allele CYP2C19*17: A double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2012. -Vol. 10. - P. 199-206.
123. Li Y, Tang HL, Hu YF, et al. The gain-of-function variant allele CYP2C19*17: A double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2012. -Vol. 10. - P. 199-206.
124. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, et al. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17 // Br J Clin Pharmacol. - 2010. - Vol. 69. - P. 222-230.
125. Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of drug resistance // J Pathol. - 2005. - Vol. 205. - P. 275-292.
126. Luo HR, Poland RE, Lin KM et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C19 in Mexican Americans: a cross-ethnic comparative study // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 80. - P. 33-40
127. Luo X, Li X, Hu Zh et al. Evaluation of CYP3A activity in humans using three different parameters based on endogenous cortisol metabolism // Acta Pharmacologica Sinica. - 2009. - Vol. 30. - P. 1323-1329.
128. Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9. - P. 847-868.
129. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance // Clin Pharmacol Ther. -2004. - Vol. 75. - P. 13-33.
130. Mayer K, Schulz S, Bernlochner I, et al. A comparative cohort study on personalised antiplatelet therapy in PCI-treated patients with high on-clopidogrel platelet reactivity. Results of the ISAR-HPR registry // Thromb Haemost. - 2014. -Vol. 112. - P. 342-351.
131. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 354-362.
132. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis // Lancet. -2010. - Vol. 376 . - P. 1312-1329.
133. Mega JL, Simon T, Collet JP et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis // JAMA. - 2010. - Vol. 304. - P. 18211830.
134. Micuda S, Hodac M, Sispera L et al. Influence of amiodarone on urinary excretion of 6ß-hydroxycortisol in humans // Physiol Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 191-196.
135. Miura G, Ariyoshi N, Sato Y, et al. Genetic and non-genetic factors responsible for antiplatelet effects of clopidogrel in Japanese patients undergoing coronary stent implantation: An algorithm to predict on-clopidogrel platelet reactivity // Thromb Res. - 2014. - Vol. 134. - P. 877-883.
136. Mokhtar OA, Lemesle G, Armero S, et al. Relationship between platelet reactivity inhibition and non-CABG related major bleeding in patients undergoing
percutaneous coronary intervention // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126. - P. 147149.
137. Nakamura K, Goto F, Ray WA, et al. Interethnic differences in genetic polymorphism of debrisoquine and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations // Clin Pharmacol Ther. - 1985. - Vol. 38. - P. 402-408.
138. Pare G, Mehta SR, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 17041714.
139. Park SH, Kim W, Park CS, et al. A comparison of clopidogrel responsiveness in patients with versus without chronic renal failure // Am J Cardiol.
- 2009. - Vol. 104. - P. 1292-1295.
140. Park Y, Jeong YH, Tantry US, et al. Accelerated platelet inhibition by switching from atorvastatin to a non-CYP3A4-metabolized statin in patients with high platelet reactivity (ACCEL-STATIN) study // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33.
- P. 2151-2162.
141. Parker RS, Sontag TJ, Swanson JE, et al. Discovery, characterization, and significance of the cytochrome P450 omega-hydroxylase pathway of vitamin E catabolism // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - Vol. 1031. - P. 13-21.
142. Parodi G, Bellandi B, Venditti F, et al. Residual platelet reactivity, bleedings, and adherence to treatment in patients having coronary stent implantation treated with prasugrel // Am J Cardiol. - 2012. - Vol. 109. - P. 214218.
143. Parodi G, Marcucci R, Valenti R, al. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI // JAMA. - 2011. - Vol. 306. - P. 1215-1223.
144. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) primary PCI study // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 1601-1606.
145. Patti G, Pasceri V, Vizzi V, et al. Usefulness of platelet response to clopidogrel by point-of-care testing to predict bleeding outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention (from the Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty-Bleeding study) // Am J Cardiol. - 2011. - Vol. 107. - P. 995-1000.
146. Pedersen RS, Brasch-Andersen C, Sim SC, et al. Linkage disequilibrium between the CYP2C19*17 allele and wildtype CYP2C8 and CYP2C9 alleles: identification of CYP2C haplotypes in healthy Nordic populations // Eur J Clin Pharmacol. - 2010. - Vol. 66. - P. 1199-1205.
147. Pereillo JM, Maftouh M, Andrieu A, et al. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel // Drug Metab Dispos. - 2002. - Vol. 30. - P. 1288-1295.
148. Pettersen AÂ, Seljeflot I, Abdelnoor M, et al. High on aspirin platelet reactivity and clinical outcome in patients with stable coronary artery disease: results from ASCET (Aspirin Nonresponsiveness and Clopidogrel Endpoint Trial) // J Am Heart Assoc. - 2012. - Vol. 1. - P. e000703.
149. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial // JAMA. - 2011. - Vol. 305. - P. 1097-1105.
150. Price MJ, Nayak KR, Barker CM, et al. Predictors of heightened platelet reactivity despite dual-antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 103. - P. 1339-1343.
151. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO, et al. Identifying patients at risk for premature discontinuation of thienopyridine after coronary stent implantation // Am J Cardiol. - 2010. - Vol. 107. - P. 685-689.
152. Ramsjo M, Aklillu E, Bohman L, et al. CYP2C19 activity comparison between Swedes and Koreans: effect of genotype, sex, oral contraceptive use, and smoking // Eur J Clin Pharmacol. - 2010. - Vol. 66. - P. 871-877.
153. Rangé G, Yayehd K, Belle L, Thuaire C, Richard P, Cazaux Pet al. Thrombotic and bleeding events after coronary stenting according to clopidogrel and aspirin platelet reactivity: VerifyNow French Registry (VERIFRENCHY) // Arch Cardiovasc Dis. - 2014. - Vol. 107. - P. 225-235.
154. Reny JL, Berdague P, Poncet A, Barazer I, Nolli S, Fabbro-Peray P et al. Antiplatelet drug response status does not predict recurrent ischemic events in stable cardiovascular patients: results of the Antiplatelet Drug Resistances and Ischemic Events study // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. 3201-3210.
155. Reny JL, Combescure C, Daali Y, et al. Influence of the paraoxonase-1 Q192R genetic variant on clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascularevents: A systematic review and meta-analysis. // J Thrombos Haemostas. - 2012. - Vol. 10. - P. 1242-1251.
156. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 1297-1309.
157. Ruggeri Z.M. Platelets in atherothrombosis // Nature Med. - 2002. - Vol. 8. - P.1227-1234.
158. Santos et al. CYP2C19 and ABCB1 gene polymorphisms are differently distributed according to ethnicity in the Brazilian general population // BMC Medical Genetics. - 2011. - Vol. 12. - P. 1-7.
159. Satoh T, Hosokawa M. Structure, function and regulation of carboxylesterases // Chem Biol Interact. - 2006. - Vol. 162. - P. 195-211.
160. Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF, et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 84. - P. 891-896.
161. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 921-924.
162. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update // Clin Pharmacol Ther. - 2013. - Vol. 94. - P. 317-323.
163. Serebruany V, Rao SV, Silva MA, et al. Correlation of inhibition of platelet aggregation after clopidogrel with post discharge bleeding events: assessment by different bleeding classifications // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 227-235.
164. Serebruany VL, Midei MG, Malinin AI, et al. Absence of interaction between atorvastatin or other statin and clopidogrel: results from the interaction study // Arch Intern Med. - 2004. - Vol. 164. - P. 2051-2057.
165. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 246-251.
166. Sharom FJ. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9. - P. 105-127.
167. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 849-857.
168. Shuldiner AR, O'Connell JR, Gurbel PA et al. Influence of CYP2C19 polymorphism on antiplatelet effects of clopidogrel and long-term recurrent ischemic event occurrence // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 849-858.
169. Sibbing D, Braun S, Morath T, et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 53. - P. 849-856.
170. Sibbing D, Gebhard D, Koch W, et al. Isolated and interactive impact of common CYP2C19 genetic variants on the antiplatelet effect of chronic clopidogrel therapy // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8. - P. 1685-1693.
171. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 512518
172. Sibbing D, Koch W, Massberg S, et al. No association of paraoxonase-1 Q192R genotypes with platelet response to clopidogrel and risk of stent thrombosis after coronary stenting // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 1605-1613.
173. Sibbing D, Schulz S, Braun S, et al. Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement // J Thromb Haemost. -2010. - Vol. 8. - P. 250-256.
174. Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention // Eur Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 916-922.
175. Sibbing D, Steinhubl SR, Schulz S, et al. Platelet aggregation and its association with stent thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients: initial evidence of a therapeutic window // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 56. -P. 317-318.
176. Sibbing D, von Beckerath N, Morath T, et al. Oral anticoagulation with coumarin derivatives and antiplatelet effects of clopidogrel // Eur Heart J. - 2010. -Vol. 31. - P. 1205-1211.
177. Sibbing D, von Beckerath O, Schomig A, et al. Impact of body mass index on platelet aggregation after administration of a high loading dose of 600 mg of clopidogrel before percutaneous coronary intervention // Am J Cardiol. - 2007. -Vol. 100. - P. 203-205.
178. Siller-Matula JM, Francesconi M, Dechant C, et al. Personalized antiplatelet treatment after percutaneous coronary intervention: the MADONNA study // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 167. - P. 2018-2023.
179. Siller-Matula JM, Huber K, Christ G, et al. Impact of clopidogrel loading dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis // Heart. - 2011. - Vol. 97. - P. 98-105.
180. Siller-Matula JM, Jilma B, Schror K, et al. Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8. - P. 2624-2641.
181. Siller-Matula JM, Lang I, Christ G, Jilma B. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of clopidogrel // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1557-1563.
182. Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel // Am Heart J. - 2009. - Vol. 157. - P. 148.e1-5.
183. Sim SC, Risinger C, Dahl ML, et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton
pump inhibitors and antidepressants // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 79. - P. 103-113.
184. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 363-375.
185. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am Heart J. - 2007. - Vol. 154. -P. 221-231.
186. Sofi F, Marcucci R, Gori AM, et al. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103. - P. 841-848.
187. Sohn DR, Kusaka M, Ishizaki T, et al. Incidence of S-mephenytoin hydroxylation deficiency in a Korean population and the inter phenotypic differences in diazepam pharmacokinetics // Clin Pharmacol Ther. - 1992. - Vol. 52. - P. 160-169.
188. Spiewak M, Malek LA, Kostrzewa G et al. Influence of C3435T multidrug resistance gene-1 (MDR-1) polymorphism on platelet reactivity and prognosis in patients with acute coronary syndromes // Kardiol Pol. - 2009. - Vol. 67. - P. 827834.
189. Stec DE, Roman RJ, Flasch A, et al. Functional polymorphism in human CYP4F2 decreases 20-HETE production // Physiol Genomics. - 2007. - Vol. 30. -P. 74-81.
190. Steg PG, James SK, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 2569-2619.
191. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study // Lancet. - 2013. - Vol. 382. - P. 614-623.
192. Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo cytochrome P450 phenotyping probes // Pharmacogenetics. - 2000. - Vol. 10. - P. 187-216
193. Sugimoto K, Uno T, Yamazaki H, et al. Limited frequency of the CYP2C19*17 allele and its minor role in a Japanese population // Br J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 65. - P. 437-439.
194. Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA et al. What is the best measure of thrombotic risks—pretreatment platelet aggregation, clopidogrel responsiveness, or post-treatment platelet aggregation? // Catheter Cardiovasc Interv. - 2005. - Vol. 66. - P. 597-598.
195. Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol. 62. - P.2261-2273.
196. Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 2949-3003.
197. Tatarunas V, Jankauskiene L, Kupstyte N, et al. The role of clinical parameters and of CYP2C19 G681 and CYP4F2 G1347A polymorphisms on platelet reactivity during dual antiplatelet therapy // Blood Coagul Fibrinolysis. -2014. - Vol. 25. - P. 369-374.
198. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 80. - P. 486-501.
199. Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G >A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 19251934.
200. Trenk D, Stone GW, Gawaz M, et al. A Randomised Trial of Prasugrel Versus Clopidogrel in Patients With High Platelet Reactivity on Clopidogrel After Elective Percutaneous Coronary Intervention With Implantation of Drug-Eluting Stents: Results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) Study // J Am Coll Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 2159-2164.
201. Valgimigli M, Campo G, de Cesare N, et al. Intensifying platelet inhibition with tirofiban in poor responders to aspirin, clopidogrel, or both agents undergoing elective coronary intervention: results from the double-blind, prospective, randomized tailoring treatment with tirofiban in patients showing resistance to aspirin and/or resistance to clopidogrel study // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 3215-3222.
202. Voisin S1, Bongard V, Tidjane MA, et al. Are P2Y12 reaction unit (PRU) and % inhibition index equivalent for the expression of P2Y12 inhibition by the VerifyNow assay? Role of haematocrit and haemoglobin levels // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 227-229.
203. W.M. Samara, K.P. Bliden, U.S. Tantry, et al. The difference between clopidogrel responsiveness and post-treatment platelet reactivity // Thromb Res. -2005. - Vol. 115. - P. 89-94.
204. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1045-1057.
205. Wallentin L, James S, Storey RF et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus Clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - Vol. 1320-1328.
206. Wang D, Johnson AD, Papp AC, et al. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C>T affects mRNA stability // Pharmacogenet Genomics. - 2005. - Vol. 15. - P. 693-704.
207. Wang MZ, Wu JQ, Bridges AS, et al. Human enteric microsomal CYP4F enzymes O-demethylate the antiparasitic prodrug pafuramidine // Drug Metab Dispos. - 2007. - Vol.35. - P. 2067-2075.
208. Wang X, Zhang D, Zhuang S, Lai Y. Modifying clopidogrel maintenance doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index improves clinical outcome in patients with clopidogrel resistance // Clin Cardiol. -2011. - Vol.34. - P. 332-338.
209. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. - 2007. - Vol.357. - P. 2001-2015.
210. Wrighton S. A., Stevens J. C., Becker G. W., et al. Isolation and characterization of human liver cytochrome P450 2C19: correlation between 2C19 and S-mephenytoin 4'-hydroxylation // Arch Biochem Biophys. - 1993. - Vol. 306. - P. 240-245.
211. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, et al. Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2001. - Vol. 41. -P. 815-850.
212. Yamaguchi Y, Abe T, Sato Y, et al. Effects of VerifyNow P2Y12 test and CYP2C19*2 testing on clinical outcomes of patients with cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis // Platelets. - 2013. - Vol. 24. - P. 352-361.
213. Zabalza M, Subirana I, Sala J, et al. Meta-analyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss- and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel // Heart. - 2012. - Vol. 98. - P. 100-108.
214. Zaigler M, Tantcheva-Poo'r I, Fuhr U. Problems and perspectives of phenotyping for drug-metabolizing enzymes in man // Int J Clin Pharmacol Ther. -2000. - Vol.37. - P. 1-9.
215. Zhu HJ, Patrick KS, Yuan HJ, et al. Two CES1 gene mutations lead to dysfunctional carboxylesterase 1 activity in man: clinical significance and molecular basis // Am J Hum Genet. - 2008. - Vol. 82. - P. 1241-1248.
216. Zhu HJ, Wang X, Gawronski BE, et al. Carboxylesterase 1 as a determinant of clopidogrel metabolism and activation // J Pharmacol Exp Ther. - 2013. - Vol. 344. - P. 665-672.
Приложение А.
(справочное)
Карта участника исследования №_
I) Демографическая часть: 1. ФИО:
2. Возраст:
3. Пол: м / ж
4. Рост: Вес: ИМТ:
5. Расовая принадлежность:_
II) Клиническая часть: Объективно:
ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К КЛОПИДОГРЕЛУ:
1. Активное курение
Сопутствующая патология:
1. Гиперлипидемия:_
2. Сахарный
диабет:_
3. Артериальная гипертония:
4. Ишемический инсульт:
5. Почечная недостаточность:
6. Анемия:
7. Другое:
1. Заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе: ИБС. 0-образующий ИМ I
2. ИБС. Не-0-образующий ИМ I
3. ИБС. ИМ неуточненный I
4. Тромбоз стента в анамнезе: I
5. Хроническая сердечная недостаточность: I
6. Другое :_/
Оперативные вмешательства на сосудах и сердце:
1. Предшествующие ЧКВ: _I_
2. Предшествующее коронарное шунтирование: _I_
_Предшествующее эндоваскулярное вмешательство на периферических
артериях:
_Другие заболевания и
операции:_
Таблица А 1. Гемодинамические данные
Показатель дата
До ЧКВ 2-5 день после ЧКВ
ФВ левого желудочка
АД
ЧСС
Порок сердца
Аневризма
Комментарии:
Таблица А 2 - Лабораторные данные
Показатель дата
До ЧКВ 2-5 день после ЧКВ
Лейкоциты в крови 109/л
Тромбоциты 109/л
Гемоглобин (г/л)
Общий холестерин (ммоль/л)
ЛПНП (ммоль/л)
Триглицериды
Креатинин
Комментарии:
Ангиографические данные:
Количество пораженных сосудов:
1. 1 сосуд
2. 2 сосуда
3. 3 сосуда
4. Другое_
Пораженные сосуды:
1. Ствол ЛКА
2. ПНА
3. ОА
4. ПКА
5. Другое_
Параметры стентов:
1. С лекарственным покрытием
2. Без покрытия
3. Диаметр (мм):_
4. Длина (мм):_
5. Количество:
Комментарии:
Основной клинический диагноз: 1. ИБС. Стенокардия напряжения
2. ИБС. Нестабильная стенокардия
3. ИБС. О - образующий ИМ:
4. ИБС. Не -О - образующий ИМ:
5. ИБС. ИМ неуточненный:
Проведенное в клинике лечение:
Коронарное вмешательство / дата: 1. стентирование / _
2. ангиопластика /
3. ангиопластика + стентирование /
Осложнения в послеоперационном периоде:
Медикаментозная терапия:
1. Клопиогрел (нагрузочная/поддерживающая доза):_/
Торговое название:_
2. Аспирин (доза):_
3. Блокаторы кальциевых каналов:
4. Диуретики:
5. Ингибиторы протонной помпы:
6. Статины:
7. Бета-адреноблокаторы:
8. Ингибиторы АПФ:
Комментарии:_
Полиморфизм гена СУР2С19 (отметить нужное): *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*3,
*3/*3
Остаточная активность тромбоцитов:
Результаты оценки активности изофермента СУР3Л4:
Подпись исследователя:
Приложение Б.
(справочное)
Калибровочные кривые для определения концентрации кортизола 6-
бета-гидроксикортизола
Таблица Б 1 - Концентрация кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в
калибровочных растворах
Номер раствора Концентрация кортизола, нг/мл Концентрация 6-бета-гидроксикортизола, нг/мл
1 100 10
2 300 30
3 500 50
4 700 70
5 1000 100
Рисунок Б 1 - Калибровочная кривая для определения концентрации кортизола
Рисунок Б 2 - Калибровочная кривая для определения концентрации 6-6-бета-гидроксикортизола
БЛАГОДАРНОСТИ:
Моему научному руководителю, д.м.н., профессору Сычеву Дмитрию Алексеевичу, за внимательное отношение и всестороннюю поддержку на всех этапах проведения диссертационного исследования и подготовки к защите. Научному консультанту, д.м.н., профессору Андрееву Д.А., и д.м.н., Гилярову М.Ю., за помощь в организации набора пациентов и проведении измерения агрегации тромбоцитов; д.м.н., профессору Маммаеву С.Н., врачу Гафурову Д.М., за помощь в организации набора здоровых добровольцев определенных этнических групп; к.б.н., Казакову Р.Е., к.б.н., Гришиной Е.А., к.ф.н., Смиртнову В.В., а также всему коллективу отдела молекулярно-биологических исследований Научно-исследовательского центра РМАПО за помощь и участие в проведении генотипирования и фенотипирования изучаемых изоферментов и транспортеров. Моим родным и друзьям за понимание, веру и поддержку в период проведения исследования.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.