Значение функционально-генетических взаимодействий в индивидуализации подхода к двойной антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС, направляемых на плановое чрескожное коронарное вмешательство. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Арутюнова Яна Эдуардовна

  • Арутюнова Яна Эдуардовна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2016, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.05
  • Количество страниц 161
Арутюнова Яна Эдуардовна. Значение функционально-генетических взаимодействий в индивидуализации подхода к двойной антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС, направляемых на плановое чрескожное коронарное вмешательство.: дис. кандидат наук: 14.01.05 - Кардиология. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2016. 161 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Арутюнова Яна Эдуардовна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................8-15

ГЛАВА 1. Обзор литературы..............................................16-41

1.1. Эпидемиологические аспекты вариабельности ответа к антитромбоцитарным препаратам..............................20-22

1.2. Понятие «резистентности» к антитромбоцитарным препаратам................................................................22-30

1.2.1. «Клиническая резистентность»...............................27

1.2.2. «Лабораторная резистентность»...........................28-30

1.3. Клиническая роль фенотипирования тромбоцитарного ответа на антиагрегантную терапию в прогнозировании негативных кардиальных событий..............................................30-35

1.4. Клиническая роль генотипирования в прогнозировании негативных кардиальных событий..............................35-41

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования...........................42-61

2.1. Материал исследования............................................42-51

2.2. Методы исследования..............................................52-61

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований....................62-95

3.1. Оценка функциональной активности тромбоцитов..........62-66

3.2. Клинические исходы................................................66-69

3.3. Генетический анализ................................................69-95

3.3.1. Распределение вариантов генотипов и аллей

полиморфизмов генов, ответственных за метаболизм аспирина........................................................69-73

3.3.2. Распределение вариантов генотипов и аллей

полиморфизмов генов, ответственных за метаболизм

клопидогреля.................................................73-85

3.3.3. Распределение вариантов генотипов и аллей полиморфизмов некоторых генов, ответственных за функцию тромбоцитарных рецепторов.................86-93

3.3.4. Сочетание полиморфизмов генов у пациентов с негативными клиническими исходами.................94-95

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов....................96-118

ВЫВОДЫ....................................................................119-120

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................121-122

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................123-160

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ACC/AHA

CCS ESC

FDA US GP-рецепторы

MACCE

MACE

PGI2 PRI

PTGS

TX-A2 TX-B2

VASP

vWF

АД

АДФ

АКШ

АСК

ДФН

ИБС

ИМ-tST

ИМТ

Американская Коллегия Кардиологов/Американская Ассоциация Сердца (American College of Cardiology/American Heart Association)

European Society of Cardiology (Европейское Общество Кардиологов)

Управление контроля качества продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration US)

Гликопротеиновые рецепторы

Major Adverse Cerebral and Cardiovascular Events (Крупные негативные церебральные и сердечно-сосудистые события)

Major Adverse Cardiovascular Events (Крупные негативные сердечно-сосудистые события)

Простациклин

Platelet reactivity index (Индекс реактивности тромбоцитов)

Prostaglandin-endoperoxide synthase (простагландин-эндопероксид синтаза)

Тромбоксан A2

Тромбоксан B2

Фосфорилирование внутриклеточного фосфопротеина, стимулированного вазодилататором

Фактор фон Виллебранда

Артериальное давление

Аденозиндифосфат

Аортокоронарное шунтирование

Ацетилсалициловая кислота

Дозированная физическая нагрузка

Ишемическая болезнь сердца

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Индекс массы тела

КАГ Коронароангиография

КДО Конечно-диастолический объем

КСО Конечно-систолический объем

ЛЖ Левый желудочек

НД Не достоверно

ОКС-^Т Острый коронарный синдром без подъема сегмента БТ

ОФВ Общая фракция выброса

РКО Российское Кардиологическое Общество

ТИА Транзиторная ишемическая атака

ФК Функциональный класс

ЦОГ Циклооксигеназа

ЧКВ Чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ Электрокардиография

ЭхоКГ Эхокардиография

ПЕРЕЧЕНЬ ИССЛЕДОВАНИЙ

3T/2R Tailoring Treatment with Tirofiban in patients showing Resistance to aspirin and/or Resistance to clopidogrel

ACCEL-DOUBLE ACCELerated platelet inhibition by a DOUBLE dose of clopidogrel according to gene polymorphism

ADAPT-DES Assessment of Dual Antiplatelet Therapy with Drug Eluting Stents

ARCTIC Assessment by a double Randomization of a Conventional antiplatelet strategy versus a monitoring-guided strategy for drug-eluting stent implantation and,of Treatment Interruption versus Continuation one year after stenting

ARMYDA-2 Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - 2

ART-PCI Antiplatelet Regimen Tailoring after primary PCI

ATT AntiThrombotic Trialists' collaboration

BAT Bleeding with Antithrombotic Therapy

CHARISMA Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilization, Management, and Avoidance

CLARITY-TIMI 28 CLopidogrel as Adjunctive Reperfuslon TherapY -Thrombolysis In Myocardial Infarction 28

CLOVIS-2 CLopidogrel and respOnse Variability Investigation Study - 2

COMMIT ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial

CREDO Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation

CREST Clopidogrel effect on platelet REactivity in patients with Stent Thrombosis

DOSER Doubling the Maintenance Dose of Clopidogrel in Patients With High On-Clopidogrel Platelet Reactivity

EXCELSIOR impact of EXtent of Clopidogrel-induced platelet inhibition during ELective Stent Implantation On clinical event Rate

FAST-MI French registry of Acute ST-elevation and non-ST-elevation Myocardial Infarction

GIFT Genotype Information and Functional Testing

GRAVITAS Gauging Responsiveness with A Verifynow assay -Impact on Thrombosis And Safety

GUSTO Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries

IDEAL-PCI registry Individualizing Dual Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention

MADONNA Multiple electrode Aggregometry in patients receiving Dual antiplatelet therapy tO guide treatmeNt with Novel platelet Antagonists

PACA Proton pump inhibitors And Clopidogrel Association

PEGASUS-PCI Phenotyping vs. genotyping for prediction of clopidogrel efficacy and safety

PLATO Physician Leadership for Accurate and Timely Orders

PREMIER registry Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Events and Recovery

PREPARE POST-STENTING Platelet REactivity in Patients And Recurrent Events POST-STENTING

PRINC Plavix Response IN Coronary intervention

RAPID GENE Reassessment of Anti-Platelet therapy using an IndividualizeD strategy based on GENetic Evaluation

RESPOND REsponse to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and reSPONDers and effect of switching therapies

SWAP SWitching Anti Platelet

TRIGGER-PCI Testing platelet Reactivity In patients underGoing elective stent placement on clopidogrel to Guide alternative thErapy with pRasugrel

TRITON-TIMI 38 TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38

VASP-02 Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein-02

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение функционально-генетических взаимодействий в индивидуализации подхода к двойной антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС, направляемых на плановое чрескожное коронарное вмешательство.»

ВВЕДЕНИЕ

По мнению многих авторитетных ученых и клиницистов, XX век можно считать новой точкой отсчета для медицины и кардиологии. Ряд революционных научных открытий, успехи в овладении новыми методами профилактики и лечения, появление большого количества новых лекарственных средств позволили существенно сократить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться одной из ведущих причин инвалидизации и смертности во всем мире [8; 133].

Наряду с медикаментозной терапией и хирургической реваскуляризацией миокарда, к основным лечебным стратегиям при ИБС, безусловно доказавшими свою эффективность, относятся чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) [112; 203; 279]. А у определенной категории пациентов они являются единственно возможным методом реваскуляризации [11; 12].

Методология проведения этих процедур связана с механическим повреждением атеросклеротической бляшки, что приводит к активации свертывающей системы крови, прежде всего, тромбоцитарного звена гемостаза и высокому риску тромботических осложнений, несущих непосредственную ответственность за фатальные исходы [3; 9; 124; 182; 191]. Поэтому, на сегодняшний день неотъемлемым спутником эндоваскулярных вмешательств является мощная антиагрегантная терапия, направленная на снижение уровня тромбоксана-А2 (TX-А2) за счет блокады ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота или аспирин) и ингибирование одного из АДФ-рецепторов тромбоцитов - P2Y12 (наиболее распространенный -клопидогрель) [112; 203; 279].

Между тем, в отличие от аспирина, для клопидогреля свойственна большая неустойчивость антитромбоцитарного ответа. В среднем, примерно у 25% пациентов (от 5% до 40% по данным разных авторов), получающих

клопидогрель, эффект препарата расценивается как неоптимальный, даже на фоне нагрузочных доз [24; 27; 72; 89; 104; 141; 142; 147; 213].

Более того, стратегия фиксированной дозы «на все случаи жизни», которая применялась для клопидогреля в клинических испытаниях и принята действующими рекомендациями в качестве стандартов лечения [112; 203; 279], не учитывает его индивидуальную фармакодинамическую вариабельность.

Многочисленными исследованиями доказано, что гиперреактивность тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелем служит мощным независимым предиктором негативных ишемических событий (инфаркт миокарда, тромбоз стента, повторные вмешательства, смерть от кардиальных причин), как в ранние, так и в отдаленные сроки после ЧКВ [56; 60; 77; 100; 143; 166; 211; 237; 249]. Кроме того, с этим состоянием ассоциируется более тяжелое поражение коронарных артерий, увеличение количества осложнений при проведении ЧКВ и прогрессирование атеросклероза в отдаленные сроки после эндоваскулярных вмешательств [93; 186].

О том, что высокая функциональная активность тромбоцитов является не только прогностически значимым, но также и модифицируемым маркером риска, продемонстрировано исследованиями PLATO [276] и TRITON-TIMI 38 [281]. Однако, проблема индивидуализации антиагрегантной терапии при ЧКВ на основании тестирования (или фенотипирования) тромбоцитарного ответа на клопидогрель является предметом серьезных дискуссий и, в целом, не поддерживается действующими «Рекомендациями...» [112; 203; 279], учитывая неудовлетворительные результаты исследований GRAVITAS [220] и ARCTIC [96].

Аналогичные противоречия присутствуют и в аспекте генотипирования индивидуального фармакологического ответа как на аспирин, так и на клопидогрель, который зависит от вклада генетических особенностей.

В частности, для аспирина значение имеют полиморфизмы генов PTGS-1 и PTGS-2, кодирующих синтез соответственно ЦОГ-1 (прямая фармакологическая мишень) и ЦОГ-2 (альтернативная фармакологическая мишень). Результаты проводившихся исследований очень неоднозначны. В одних сообщается, что полиморфизмы этих генов могут нести частичную ответственность за устойчивость к низким дозам аспирина [114; 149], существенно влиять на уровни агрегации тромбоцитов (индуцированной арахидоновой кислотой) и сывороточной концентрации ТХ-А2 [178; 188]. Другие не смогли подтвердить эти эффекты или найти связь с негативными кардиальными исходами [46; 95; 170; 180; 258].

Диапазон генов, полиморфизмы которых способны оказать влияние на чувствительность к клопидогрелю гораздо шире, и эффективность его антиагрегантного действия зависит от ферментов семейства цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5), регулирующих его метаболизм в печени; от активности молекул-транспортеров, ответственных за его биодоступность (АТФ-связывающий кассетный транспортер семейства Bl; ABCB1); от функциональности молекулярной мишени на тромбоцитах (пуринергический рецептор P2Y12) [164; 190; 195; 248; 267]. Изучение этого вопроса также привело к разноречивым результатам. Так, генетический поданализ TRITON-TIMI 38 свидетельствует о 53% относительном увеличении композитной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) и 3х-кратном увеличении риска тромбоза стента у носителей полиморфной аллели CYP2C19*2 по сравнению с «диким» генотипом (р =0,01 и р =0,02 соответственно) среди пациентов с ОКС [195]. Авторы двух мета-анализов указывают на взаимосвязь носительства CYP2C19*2 и тромботических осложнений на фоне приема клопидогреля после ЧКВ [155; 198]. В то же время, исследования PEGASUS-PCI [245] и CHARISMA (генетический

поданализ) [67] не подтвердили взаимосвязи CYP2C19*2 с клиническими исходами. По заключению рабочей группы EXCELSIOR генотипирование (CYP2C19*2) как самостоятельный метод, так и в сочетании с демографическими/клиническими факторами не может заменить фенотипирование ответа тромбоцитов на клопидогрель [152].

Несмотря на пессимистичность результатов некоторых крупных исследований, накопленный практический опыт в нашем Центре свидетельствует о целесообразности дальнейшего развития этих направлений. Работы, посвященные данной теме, проводятся на базах нескольких отделений.

Большое внимание уделяется, прежде всего, выявлению предикторов крупных кардиальных осложнения при чрескожных коронарных вмешательствах, разработке методов профилактики негативных последствий и созданию алгоритмов лечебных мероприятий в случае их возникновения [2]. Совершенствование технологий в области эндоваскулярной хирургии ставит и новые задачи, требующие последовательного их разрешения. Так, появление стентов с лекарственным покрытием вызвало всеобщее беспокойство в связи с повысившимся уровнем тромботических осложнений. И исследовательский интерес отделения рентгенохирургических методов исследования и лечения заболеваний сердца и сосудов был направлен в сторону феномена тромбоза стентов с целью выявления факторов риска его развития в отдаленные сроки и разработки соответствующих мер профилактики и лечения этого грозного осложнения. В ходе этой работы выявлены клинические условия, позволившие сформулировать понятие «пациента высокого риска», и одним из важных положений можно рассматривать утверждение, что «основной мерой профилактики поздних и очень поздних тромбозов стентов является соблюдение режима двойной дезагрегантной терапии» [3, 7]. Несколько исследований посвящены общим

вопросам нарушений гемостаза и реологии крови при ИБС, в том числе и при разных типах шунтирующих операций [10; 15; 22; 29; 32]. В отделении неинвазивной аритмологии на протяжении последних лет одним из активно развивающихся научных направлений стало изучение фармакодинамических и фармакогенетических свойств дезагрегантов. Анализ имеющихся результатов позволил отделению определиться с позицией по данной проблеме, которая сводится к необходимости тестирования функциональной активности тромбоцитов у пациентов с ИБС, направляемых на ЧКВ, для выявления снижения тромбоцитарного ответа на двойную антиагрегантную терапию, т.к. именно гиперреактивность тромбоцитов увеличивает риск ишемических событий [20; 21; 23].

Представленная нами работа - это продолжение уже проведенной серии исследований. Первым этапом определяли взаимосвязь длительного приема антиагрегантных препаратов с воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией у больных ИБС после стентирования коронарных артерий [17; 41]. В последующем была разработана методология тестирования функциональной активности тромбоцитов методом оптической агрегометрии и доказана клиническая роль высокой агрегации тромбоцитов в развитии негативных клинических исходов [5; 13; 14; 15; 16]. Однако, многие вопросы, касающиеся целесообразности индивидуального подхода к применению антитромбоцитарных средств на основании фено-/генотипирования тромбоцитарного ответа на двойную антиагрегантную терапию остались неразрешенными.

Таким образом, учитывая все вышеизложенное, целью исследования явилось: определить клиническую значимость функционально-генетических взаимосвязей в тромбоцитарном ответе на двойную антиагрегантную терапию и в развитии негативных кардиальных исходов у пациентов с ИБС, направляемых на плановые чрескожные коронарные вмешательства.

Задачи исследования:

1. Оценить возможности стратегии рутинного тестирования функциональной активности тромбоцитов в выявлении лиц высокого риска ишемических/тромботических событий в течение 1го года среди пациентов с ИБС, направляемых на плановые чрескожные коронарные вмешательства.

2. Проанализировать результаты индивидуального подхода к назначению двойной антиагрегантной терапии, основанного на принципе «лабораторного сопровождения» пациентов с ИБС, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства.

3. Изучить взаимосвязь неудовлетворительного ответа на стандартную схему двойной антиагрегантной терапии с наличием генетических детерминант, ответственных за фармакологические эффекты аспирина и клопидогреля.

4. Определить роль генетически-опосредованных факторов в развитии ишемических/тромботических событий после ЧКВ.

Научная новизна

Проанализирован большой клинический материал по выявлению значимости функционально-генетических взаимосвязей в тромбоцитарном ответе на двойную антиагрегантную терапию и их вклад в развитие негативных кардиальных исходов у пациентов с ИБС после плановых чрескожных коронарных вмешательств. Особую научную ценность представляет единовременная оценка генетического профиля по нескольким полиморфизмам генов, ответственных за метаболизм и биодоступность ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, а также за функциональную полноценность некоторых тромбоцитарных рецепторов-«мишеней». Ни в отечественной, ни в зарубежной литературе работ подобного информационного объема мы не встретили.

Доказана эффективность индивидуального подхода к антиагрегантной терапии, основанная на тестировании функциональной активности тромбоцитов, в снижении риска негативных кардиальных событий у этой категории пациентов. Существенное научное значение имеет положение о том, что, несмотря на тесную взаимосвязь с гиперреактивностью тромбоцитов, носительство полиморфной аллели CYP2C19*2 не несет ответственности за ишемические/тромботические последствия после ЧКВ. Впервые представлены данные о возможной существенной роли в возникновении негативных клинических исходов после стентирования коронарных артерий сочетания высокой тромбоцитарной активности с определенной комбинацией генетических полиморфизмов.

Практическая значимость

Впервые в России предложен и обоснован расчет границ терапевтического «окна» при интерпретации результатов оптической агрегометрии (для каждого конкретного прибора). Это позволяет объективизировать выявление «нечувствительных» к антиагрегантной терапии пациентов, обеспечить эффективное, безопасное (баланс рисков возникновения ишемических/тромботических событий или кровотечений) и, самое главное, контролируемое лечение.

Разработанный лечебно-диагностический алгоритм в практическом здравоохранении может служить надежным инструментом своевременной радикальной смены выбранной тактики (ЧКВ) у пациентов высокого риска ишемических/тромботических осложнений на альтернативные стратегии (коронарное шунтирование, методы вспомогательного терапевтического воздействия, например, наружная контрпульсация, ударно-волновая терапия, применение клеточных технологий, и т.д.).

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов со стабильными формами ИБС, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства, тестирование функции тромбоцитов на фоне стандартных доз двойной антиагрегантной терапии (аспирин + клопидогрель) следует рассматривать в качестве рутинного диагностического инструмента, способствующего существенному снижению высокого риска развития ишемических/тромботических событий. Систематизированное лабораторное сопровождение ЧКВ позволяет контролировать и индивидуализировать подбор оптимальных схем/режимов приема клопидогреля.

2. Удвоение (150 мг/сутки) дозы клопидогреля в сочетании с коррекцией клинических факторов почти в половине случаев способно преодолеть нарушение чувствительности к клопидогрелю без повышения риска возникновения кровотечений.

3. Носительство полиморфной аллели СУР2С19*2 несет ответственность за повышение тромбоцитарной активности, а не за клинические исходы.

4. Отдельно взятые полиморфизмы других генов, ответственных за фармакологические эффекты аспирина и клопидогреля не ассоциируются ни с повышением функциональной активности тромбоцитов, ни с клиническими исходами после ЧКВ.

5. Стойкая гиперреактивность тромбоцитов при удвоении дозы клопидогреля до 150 мг/сутки увеличивает риск любых негативных кардиальных событий в комбинации с сочетанием полиморфизмов (ОРГа [ГгеЛ2: ^1126643, ^1549276] и С^2В6 [^3211371]). Дополнительное присутствие полиморфизмов (PTGS-1 [гб2282169] и гена, кодирующего функцию Р2У12 рецепторов [^10935838]) повышает степень риска.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Во всем мире, в том числе и в Российской Федерации, сердечнососудистые заболевания продолжают оставаться одной из ведущих причин смерти, и основной вклад в инвалидизацию и смертность населения вносит ишемическая болезнь сердца (ИБС) [8; 133].

Хотя по официальным данным общий уровень летальности от болезней системы кровообращения в нашей стране имеет тенденцию к снижению, рис.

1 [43], тем не менее, по показателю смертности от сердечно-сосудистых причин (инфаркты и инсульты) Россия занимает «первое» место в мире, рис.

2 [133].

На сегодняшний день доказано, что причиной острых ишемических синдромов служит атеротромбоз, патогенетическим механизмом которого является дестабилизация и повреждение (полный разрыв или эрозия) поверхности бляшки с формированием внутрисосудистого тромба. И ключевая роль в процессе тромбообразования отводится активации тромбоцитов [128].

Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации и размеров формирующегося тромба. Тромбоз коронарной артерии приводит к инфаркту миокарда/нестабильной стенокардии; артерий головного мозга - к инсульту/транзиторной ишемической атаке (ТИА); сосудов нижних конечностей - к гангренозным поражениям и перемежающейся хромоте [136].

В большинстве случаев разрушению подвергаются нестабильные бляшки. Для этих бляшек характерно наличие крупных ядер, истонченной фиброзной капсулы (менее 65 мкм) и выраженной инфильтрации макрофагами (более 15% поверхности бляшки).

13SC

550 5MJ 455

-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1—l—

^ tft1 vrt?'-: vr*r ^ г^ ijP1 ^ -:ФЬ ^

Росстэт, 2013 П»

'jhic. 1. С-чертнжть населения ¡Р0 от полезней системы ифовообрашения (числоумерищна 100 тысяч населения^

Фис. 2. С«йгртн0£ть отсердечно-сосудистьс^пргмин(числоумершщна 100 ООО населения,

Активированные макрофаги способны продуцировать протеолитические ферменты - металлопротеиназы. Деятельность интерстинальной коллагеназы и желатиназы приводит к деструкции коллагена, эластина и гликопротеинов, ослаблению фиброзной капсулы и нарушению ее целостности. В развитии нестабильности атеросклеротической бляшки играет свою роль и асептическое воспаление фиброзной капсулы, мощным стимулом которого считаются цитокины и окисленные липопротеиды низкой плотности. Помимо макрофагов, в лопнувших бляшках находят и другие элементы воспаления - тучные клетки и нейтрофилы [4; 6; 33; 151]. Данная точка зрения подтверждается повышением уровней белков острой фазы у больных с атеросклерозом и ОКС, причем выраженность воспалительного ответа непосредственно отвечает за клинические исходы [61; 227].

Разрыв атеросклеротической бляшки возникает не только на фоне длительно протекающей ишемической болезни сердца, но и является закономерным спутником чрескожных коронарных вмешательств [182]. Ятрогенное повреждение эндотелия во время ЧКВ вызывает гиперактивность тромбоцитов, усиленное высвобождение тканевых факторов, активацию каскада коагуляции и образование активированного Ха фактора. Это, в конечном счете, приводит к повышению уровня тромбина, формированию фибрина из фибриногена, и тромбозу сосуда [30]. Поэтому, риск тромботических осложнений у этой категории пациентов крайне высокий, и тромбоз стента - одно из наиболее грозных состояний, связанных с интервенционными процедурами, несущее непосредственную ответственность за фатальные исходы [3; 9; 124; 182; 191].

Возникшая на заре интервенционной кардиологии острая необходимость в мощных препаратах, предотвращающих развитие внутрисосудистых тромбозов, как во время проведения эндоваскулярного вмешательства, так и в разные сроки после него, положила начало новому

направлению фармацевтической промышленности - созданию антиагрегантов, лекарственных средств, главной мишенью для которых станут тромбоциты.

С тех пор, коронарная ангиопластика уверенно заняла свое место в клинической практике, техника процедуры усовершенствовалась, появились новые разновидности стентов и ряд препаратов с мощным антитромбоцитарным действием. Однако, несмотря на достигнутые успехи, проблема тромбозов при ЧКВ не потеряла своей актуальности [3; 79; 154; 181; 247].

Препараты, блокирующие функцию тромбоцитов, как основа патогенетического лечения, широко используются для снижения риска крупных негативных сердечно-сосудистых событий - MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) у больных с атеросклерозом [62; 66; 192]. И на сегодняшний день существует три семейства антитромбоцитарных средств с доказанной клинической эффективностью:

1. ингибитор циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ-1) - аспирин;

2. антагонисты рецепторов аденозин-5'-дифосфата (АДФ) -тиенопиридиновые соединения (клопидогрель, прасугрель) и циклопентилтриазолопиримидин (тикагрелор);

3. антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Все эти препараты используются во время чрескожных коронарных вмешательств, но, до последнего времени, только аспирин и клопидогрель применялись для долгосрочной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

Аспирин и клопидогрель селективно ингибируют один из путей активации тромбоцитов: аспирин способствует снижению уровня тромбоксана-А2 за счет блокады ЦОГ-1, а клопидогрель ингибирует один из АДФ-рецепторов тромбоцитов - P2Y12. Хорошая совместная

антитромботическая эффективность этих препаратов, несмотря на селективность механизма их действия, объясняется тем, что TX-А2- и АДФ-пути активации тромбоцитов имеют важное значение для запуска процесса агрегации тромбоцитов [18; 83]. Поэтому общепризнанным стандартом ведения пациентов, направляемых на ЧКВ, стала двойная антиагрегантная терапия - аспирин + клопидогрель.

На фоне несомненного успеха применения дезагрегантов в современной клинической практике за последние 20 лет, осталось множество неразрешенных вопросов связанных, прежде всего, с рецидивами неблагоприятных сосудистых эпизодов, которые происходят в течение первого года у 8-10% больных с ОКС, а частота такого жизненно опасного осложнения, как острый или подострый тромбоз стента достигает 3% [246]. В результате сформировалось понятие - «резистентность» к антиагрегантной терапии, и это обусловлено не только тяжестью течения основного процесса или исходно повышенной активностью тромбоцитов, но и широкой индивидуальной вариабельностью ответа на лечение этой группой препаратов [34; 83].

1.1. Эпидемиологические аспекты вариабельности ответа к антитромбоцитарным препаратам

По результатам опубликованных исследований, резистентность к антитромбоцитарным средствам, определенная как доказанное отсутствие фармакологического эффекта препарата, встречается очень редко. В реальном мире, у пациентов, получающих дезагреганты, регистрируется широкая вариабельность ответа. Одни на лечение отвечают хорошо, у других чувствительность средняя, а в ряде случаев - реакция очень слабая. В зависимости от используемого лабораторного теста и выбранных пороговых значений, идентифицирующих низкую чувствительность, выявляемость

«резистентности» к антитромботической терапии колеблется в широких пределах [85].

В обзоре 11 исследований, в которых использовались неспецифичные тесты для оценки фармакологического действия аспирина, резистентность к нему выявлялась в диапазоне от 5,5% до 61% [80]. В тех исследованиях, где эффективность аспирина определялась по уровню TX-B2, отсутствие чувствительности к нему регистрировалось в пределах 1-1,7% [122; 123; 210] и менее 1% в тех, где в качестве лабораторного теста оценивалась агрегация тромбоцитов, индуцированная арахидоновой кислотой [260; 278]. Таким образом, исходя из имеющегося опыта, субоптимальный ответ на аспирин при соответствующем тестировании, по-видимому, наблюдается достаточно редко, и в большинстве случаев обусловлен слабой приверженностью к лечению [24; 34; 85].

В отличие от аспирина, использование специфичных тестов для изучения фармакологического эффекта клопидогреля продемонстрировало широкий диапазон вариабельности ответа на этот препарат, причем в значительном количестве случаев (примерно чувствительность была крайне низкой [85; 141; 235]. Так, Aleil B. с соавт. (2005) в группе пациентов, получавших клопидогрель, оценивали индекс реактивности тромбоцитов (platelet reactivity index - PRI), измеряемого методом фосфорилирования VASP. По данным этих авторов значения PRI колебались в очень широких пределах - от 6,6 до 85,8%. Кроме того, более чем у 30% пациентов показатели PRI были эквивалентны контрольной группе здоровых доноров (не получавших клопидогрель) [48]. Схожие данные были получены и другими исследовательскими группами, которые в качестве лабораторных тестов использовали методы фосфорилирования VASP [137] и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с помощью световой трансмиссионной агрегометрии [141].

Отсутствию ответа к антитромбоцитарным средствам придается особое значение, и этот вопрос очень активно обсуждается в медицинской прессе [80; 83; 113; 141; 163; 208; 214], однако, определение данного феномена, диагностика, причины и клинические последствия по-прежнему не определены.

1.2. Понятие «резистентности» к антитромбоцитарным препаратам

Термин «резистентность» к лекарственному средству следует использовать исключительно в контексте, когда препарат не в состоянии достичь своей фармакологической цели [83]. Исходя из этого определения, понятие резистентности к аспирину должно быть ограничено ситуациями, когда аспирин не может ингибировать ЦОГ-1-зависимый синтез ТХ-А2 (и, следовательно, ТХ-А2-зависимые функции тромбоцитов), а понятие резистентности к клопидогрелю, должно быть ограничено ситуациями, когда он не может блокировать рецептор Р^12 тромбоцита (и, следовательно, P2Y12-зависимые функции тромбоцитов).

В качестве потенциальных механизмов, ответственных за резистентность к аспирину и клопидогрелю могут считаться следующие. Аспирин

1. Снижение биодоступности препарата. В эквивалентных дозах, кишечнорастворимый аспирин менее эффективен в ингибировании синтеза ТХ-А2, чем обычный непокрытый аспирин: низкая биодоступность и ухудшение абсорбции в тонкой кишке в связи с более высокой кислотностью среды может привести к недостаточному ингибированию тромбоцитов, особенно у здоровых лиц, пациентов старшей возрастной группы и с повышенной массой тела [102; 189]. Некоторые исследования показали, что стандартные, низкие дозы ежедневно принимаемого аспирина (81-100 мг) в некоторых случаях могут оказаться

недостаточными для полного ингибироваия активности ЦОГ-1 [123; 202; 215].

2. Межлекарственное взаимодействие. Конкуренции аспирина с другими нестероидными противовоспалительными средствами, такими, например, как ибупрофен, за «доступ» к ЦОГ-1 может лимитировать его эффективность [44; 45]. Обзорные и ретроспективные исследования показали, что ибупрофен ослабляет кардиопротективое действие аспирина [165; 171; 184], хотя вопрос остается спорным [108].

3. При ускоренном «обороте» тромбоцитов в кровь поступают вновь образованные, не заблокированные аспирином тромбоциты, способные образовывать ТХ-А2 [83]. Кроме того, циркулирующие, ингибированные аспирином, тромбоциты могут восстановить свою способность образовывать ТХ-А2 путем «de novo» синтеза ЦОГ-1, [116] , или посредством трансцеллюлярного формирования ТХ-А2 из простагландина H2, образованного другими клетками крови или сосудов [83].

4. Синтез ТХ-А2 аспирин-нечувствительной изоформы ЦОГ-2 в новообразованных тромбоцитах или других клетках [83]. Однако, следует учесть, что существование ЦОГ-2 в тромбоцитах остается спорным вопросом [212].

Похожие диссертационные работы по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арутюнова Яна Эдуардовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверков, О.В. Клопидогрел: необходимость, возможности и варианты нагрузочных доз / О.В. Аверков // Клиническая фармакология и терапия. -2011. -№ 1. -С. 40-46

2. Алекян, Б.Г. Большие кардиальные осложнения при чрескожных коронарных вмешательствах - предикторы, причины развития, методы профилактики и алгоритмы лечебных мероприятий / Б.Г. Алекян, Ю.И. Бузиашвили, Е.З. Голухова и др. // Креативная кардиология. -2011. -№ 1. -С. 28-40

3. Амбросимов, А.В. Тромбозы стентов с антипролиферативным покрытием в отделенном периоде: дис. ... канд. мед. наук / А.В. Амбросимов. -Москва, 2010. -134 с

4. Ахмедов, В.А. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при сердечно-сосудистой патологии / В.А. Ахмедов, В.Т. Долгих, Д.В. Наумов, Н.А. Нечипоренко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2013. -№ 2. -С. 77-79

5. Ахмедярова, Л.Б. Коронарное стентирование у больных ИБС и нарушение чуствительности к антиагрегантным препаратам: принципы диагностики и возможности медикаментозной коррекции: дис. ... канд. мед. наук / Л.Б. Ахмедярова. -Москва, 2011. -147 с.

6. Бокарев, И.Н. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике / И.Н. Бокарев, Л.В.Попова, Т.В.Козлова. -М.: Изд-во МИА, 2009. -416 с

7. Бокерия, Л.А. Оценка поздних тромбозов при использовании стентов «cypher» в лечении больных с различными формами ишемической болезни сердца / Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова, Б.Г. Алекян и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2010. -№ 1. -С. 31-35

8. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2013. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. -М.: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2014. -220 с.

9. Бокерия, Л.А. Тромбозы стентов с антипролиферативным покрытием в отдаленном периоде (состояние проблемы) / Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекян, А.В. Абросимов // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2009. -№ 1. -С. 38-47.

10. Бокерия, Л.А. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции и нарушение структурной организации тромбоцитарных мембран при ишемической болезни сердца / Л.А. Бокерия, В.Е. Маликов, М.А. Арзуманян и др. // Клиническая физиология кровообращения. -2008. -№ 1. -С. 39-44.

11. Бокерия, Л.А. Чрескожные коронарные вмешательства у больных с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше или равна 30% / Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекян, А.В. Абросимов, Г.Г. Айвазян // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2013. -№ 6. -С. 10-19

12. Бокерия, Л.А. Эндоваскулярное лечение пациентов с нешунтабельным коронарным руслом / Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекян, А.З. Саргсян // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2013. -№ 6. -С. 19-25

13. Бузиашвили, Ю.И. Антиагрегантная терапия при коронарном стентировании у больных ИБС: от стандартных схем к индивидуальному подходу / Ю.И. Бузиашвили, Л.Б. Ахмедярова, В.И. Иошина и др. // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 6. -С. 302

14. Бузиашвили, Ю.И. Оправдан ли стандартный подход к антиагрегантной терапии при коронарном стентировании у больных ИБС? / Ю.И. Бузиашвили, Л.Б. Ахмедярова, В.И. Иошина и др. // Креативная кардиология. -2010. -№ 1. -С. 111-115

15. Бузиашвили, Ю.И. Противотромботическая терапия у больных мультифокальным атеросклерозом в ближайшие сроки после операции

реваскуляризации миокарда / Ю.И. Бузиашвили, Л.Г. Климович, А.А. Иващенко и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2001. -№ 6. -С. 65-69

16. Бузиашвили, Ю.И. Пути решения актуальной клинической задачи: к вопросу о «резистентности» к антиагрегантной терапии / Ю.И. Бузиашвили, Л.Б. Ахмедярова, В.И. Иошина и др. // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. -2010. -№ 6. -С. 24-32.

17. Бузиашвили, Ю.И. Функциональное состояние эндотелия у больных ИБС при коронарном стентировании / Ю.И. Бузиашвили, Н.Н. Самсонова, В.И. Иошина и др. // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 292-299.

18. Бурячковская, Л.И. Гетерогенность тромбоцитов человека и животных. Связь морфологических особенностей с функциональным состоянием: дис. ... докт. биол. наук / Л.И. Бурячковская. -Москва, 2007. -217 с.

19. Габбасов, З.А. Новый высоко-чувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и др. // Лабораторное дело. -1989. -№ 10. -С. 15-18

20. Голухова, Е.З. Реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий: генетический полиморфизм и клинические варианты / Е.З. Голухова, М.Н. Рябинина, Н.И. Булаева и др. // Креативная кардиология. -2013. -№ 2. -С. 15-27.

21. Голухова, Е.З. Современные аспекты антиагрегантной терапии / Е.З. Голухова, М.Н. Рябинина // Креативная кардиология. -2013. -№ 1. -С. 46-58.

22. Голухова, Е.З. Состояние системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца на госпитальном этапе, после операции реваскуляризации миокарда, выполненной в условиях искусственного

кровообращения и на работающем сердце / Е.З. Голухова, В.Ю. Мерзляков, Н.Н. Самсонова и др. // Креативная кардиология. -2011. -№ 2. -С. 60-71.

23. Голухова, Е.З. Роль полиморфизма гена Р450 в развитии рестенозов коронарных артерий после интервенционных методов лечения у больных ишемической болезнью сердца / Е.З. Голухова, М.К. Саркисова, Д.А. Сычев, Ю.Ю. Смирнова // Креативная кардиология. -2010. -№ 1. -С. 16-22

24. Грацианский, Н.А. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения / Н.А. Грацианский // Кардиология. -2010. -№ 6. -С. 4-21

25. Гринштейн, И.Ю. Активность над- и надф-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у аспиринрезистентных больных стабильной стенокардией / И.Ю. Гринштейн, А.А. Савченко, Ю.И. Гринштейн // Сибирское медицинское обозрение. -2013. -№ 3. -С. 33-36

26. Гринштейн, Ю.И. Гены-кандидаты резистентности к ацетилсалициловой кислоте и их связь с риском развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений / Ю.И. Гринштейн, А.А. Косинова, И.Ю. Гринштейн // Терапевтический архив. -2013. -№ 5. -С. 95-100

27. Гринштейн, Ю.И. Контроль антитромбоцитарной терапии: кризис доверия или поиск новых решений? / Ю.И. Гринштейн, А.А. Косинова, И.Ю. Гринштейн // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2013. -№ 6. -С. 682-689

28. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2й пересмотр), 2008 (http://www.cardiosite.ru)

29. Климович, Л.Г. Маркеры активации гемостаза при противотромботической терапии у больных ИБС: Дис. ... докт. биол. наук / Л.Г. Климович. - Москва, 2000. -220 с.

30. Мазуров, А.В. Физиология и патололия тромбоцитов / А.В. Мазуров. -М.: Изд-во Литтера, 2011. -482 с

31. Руководство по рентгеноэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов (в 3х томах) / под ред. Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекяна. -М.: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2013. -598 с

32. Самсонова, Н.Н. Значение исследований гемостаза и реологии крови для профилактики и лечения кровотечений / Н.Н. Самсонова, Л.Г. Климович, Е.Ф. Козар и др. // Анестезиология и реаниматология. -2006. -№ 3. -С. 71-74.

33. Струкова, С.М. Современные представления о механизмах свертывания крови / С.М. Струкова // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2002. -№ 1 (http://trombos.narod.ru/jornal/002.htm)

34. Сулимов, В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца / В.А. Сулимов, Е.В. Мороз // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2012. -№ 6. -С. 71-77

35. Сумароков, А.Б. Кровотечения у больных с ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантами / А.Б. Сумароков, Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель // СаМюСоматика. -2011. -№ 3. -С. 29-34

36. Сумароков, А.Б. Малые кровотечения у больных ИБС, получающих двойную антитромбоцитарную терапию / А.Б. Сумароков, Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, Т.Е. Широкова // Кардиологический вестник. -2009. -№ 2. -С. 49-53

37. Сумароков, А.Б. Новые дезагрегантные препараты (часть 1) / А.Б. Сумароков // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2011. -№ 1. -С. 82-88

38. Сумароков, А.Б. Новые дезагрегантные препараты (часть 2) / А.Б. Сумароков // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2011. -№ 5. -С. 637-643

39. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогентика / Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес. -М.: Изд-во ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. -248 с.

40. Хорев, Н.Г. Персонализация антитромбоцитарной терапии при резистентности к клопидогрелю / Н.Г. Хорев, А.П. Момот, Д.А. Залозный, Я.Н. Шойхет // Проблемы клинической медицины. -2012. -№ 1. -С. 134-139

41. Церетели, Н.В. Влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на воспалительный ответ и эндотелиальную функцию у больных ИБС после стентирования коронарных артерий: дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Церетели. -Москва, 2009. -131 с

42. Явелов, И.С. Препараты клопидогрела: где проходит граница известного и неизученного? / И.С. Явелов // Клиническая фармакология и терапия. -2012. -№ 1. -С. 48-53

43. Яковлева Т.В. Совершенствование системы оказания медицинской помощи больным середечно-сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации // доклад

44. Abraham, N. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use / Abraham N., Hlatky M., Antman E. et al. // Am. J. Gastroenterol. -2010. -Vol. 105, № 12. -P. 2533-2549

45. Agewall, S. Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy / Agewall S., Cattaneo M., Collet J. et al.; ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy and ESC Working Group on Thrombosis // Eur. Heart J. -2013. -Vol. 34, № 23. -P. 1708-13

46. Al-Azzam, S. The contribution of platelet glycoproteins (GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2 (COX-2G-765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin / Al-Azzam S., Alzoubi K., Khabour O. et al. // Gene. -2013. -Vol. 526, № 2. -P. 118-121

47. Aleil, B. Clopidogrel 150 mg/day to overcome low responsiveness in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results from the VASP-02 (Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein-02) randomized study / Aleil B., Jacquemin L., De Poli F. et al. // JACC Cardiovasc. Interv. -2008. -Vol. 1, № 6. -P. 631-638

48. Aleil, B. Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosphorylation for the detection of clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular diseases / Aleil B., Ravanat C., Cazenave J. et al. // J. Thromb. Haemost. -2005. -Vol. 3, № 1. -P. 85-92

49. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators // N. Engl. J. Med. -1993. -Vol. 329, № 10. -P. 673-82

50. Angiolillo, D. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel / Angiolillo D., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2006. -Vol. 26, № 8. -P. 1895-1900

51. Angiolillo, D. Platelet function and genetic testing / Angiolillo D., Ferreiro J., Price M. et al. // JACC. -2013. -Vol. 62, № 17. -P. S21-S31(Suppl.)

52. Angiolillo, D. Platelet function testing in clinical practice: are we ready for prime time? / Angiolillo D. // Rev. Esp. Cardiol. -2009. -Vol. 62, № 2. -P. 113-116

53. Angiolillo, D. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study /

Angiolillo D., Shoemaker S., Desai B. et al. // Circulation. -2007. -Vol. 115, № 6. -P. 708-716

54. Angiolillo, D. Lack of association between the P2Y12 receptor gene polymorphism and platelet response to clopidogrel in patients with coronary artery disease / Angiolillo D., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. // Thromb. Res. -2005. -Vol. 116, № 6. -P. 491-497

55. Aradi, D. Bleeding and stent thrombosis on P2Y12-inhibitors: collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention / Aradi D., Kirtane A., Bonello L. et al. // Eur. Heart J. -2015. -Apr 20 (в печати).

56. Aradi, D. Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis / Aradi D., Komocsi A., Price M. et al.; Tailored Antiplatelet Treatment Study Collaboration // Int. J. Cardiol. -2013. -Vol. 167, № 5. -P. 2140-2148

57. Aradi, D. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention / Aradi D, Storey RF, Komocsi A et al.; Working Group on Thrombosis of the ESC // Eur. Heart J. -2014. -Vol. 35, № 4. -P. 209-215

58. Aradi, D. Justification of 150 mg clopidogrel in patients with high on-clopidogrel platelet reactivity / Aradi D., Rideg O., Vorobcsuk A. et al. // Eur. J. Clin. Invest. -2012. -Vol. 42, № 4. -P. 384-392

59. Aradi, D. Optimizing clopidogrel therapy before stent implantation: should clinical setting be taken into account? / Aradi D., Vorobcsuk A., Komocsi A. // JACC. -2008. -Vol. 52, № 16. -P. 1349

60. Aradi, D. Prognostic significance of high on-clopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary intervention: systematic review and metaanalysis / Aradi D., Komocsi A., Vorobcsuk A. et al. // Am. Heart J. -2010. -Vol. 160, № 3. -P. 543-551

61. Auer, J. C-reactive protein and coronary artery disease / Auer J., Berent R., Lassnig E., Eber B. // Jpn. Heart J. -2002. -Vol. 43, № 6. -P. 607-619

62. Baigent, C. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials / Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al.; Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration // Lancet. -2009. -Vol. 373, № 9678. -P. 18491860

63. Barker, C. Pilot study of the antiplatelet effect of increased clopidogrel maintenance dosing and its relationship to CYP2C19 genotype in patients with high on-treatment reactivity / Barker C., Murray S., Teirstein P. et al. // JACC Cardiovasc. Interv. -2010. -Vol. 3, № 10. -P. 1001-1007

64. Barragan, P. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation / Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO et al. // Catheter. Cardiovasc. Interv. -2003. -Vol. 59, № 3. -P. 295-302

65. Bhatt, D. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events / Bhatt D., Fox K., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators // N. Engl. J. Med. -2006. -Vol. 354, № 16. -P. 1706-1717

66. Bhatt, D. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting / Bhatt D., Bertrand M., Berger P. et al. // JACC. -2002. -Vol. 39, № 1. -P. 9-14

67. Bhatt, D. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study / Bhatt D., Paré G., Eikelboom J. et al.; CHARISMA Investigators // Eur. Heart J. -2012. -Vol. 33, № 17. -P. 2143-2150

68. Blagojevic, A. Investigation of an interaction between statins and clopidogrel after percutaneous coronary intervention: a cohort study / Blagojevic A., Delaney J., Lévesque L. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. -2009. -Vol. 18, № 5. -P. 362-369

69. Bliden, K. Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention: is the current antiplatelet therapy adequate? / Bliden K., DiChiara J., Tantry U. et al. // JACC. -2007. -Vol. 49, № 6. -P. 657-66

70. Bonello, L. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study / Bonello L., Camoin-Jau L., Arques S. et al. // JACC. -2008. -Vol. 51, № 14. -P. 1404-1411

71. Bonello, L. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism / Bonello L., Armero S., Ait Mokhtar O. et al. // JACC. -2010. -Vol. 56, № 20. -P. 708-716. 2010 Nov 9;56(20):1630-1636

72. Bonello, L. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate / Bonello L., Tantry U., Marcucci R. et al.; Working Group on High On-Treatment Platelet Reactivity // JACC. -2010. -Vol. 56, № 12. -P. 919-933

73. Bonello, L. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis / Bonello L., Camoin-Jau L., Armero S. et al. // Am. J. Cardiol. -2009. -Vol. 103, № 1. -P. 5-10

74. Born, G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / Born G. // Nature. -1962. -Vol. 194. -P. 927-929

75. Brackbill, M. Frequency of CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, and CYP2C19 variant alleles in patients receiving clopidogrel that experience repeat acute coronary syndrome / Brackbill M., Kidd R., Abdoo A. et al. // Heart Vessels. -2009. -Vol. 24, № 2. -P. 73-78

76. Brandt, J. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the harmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not

prasugrel / Brandt J., Close S., Iturria S.J.; et al. // J. Thromb. Haemost. -2007. -Vol. 5, № 12. -P. 2429-2436

77. Brar, S. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative meta-analysis of individual participant data / Brar S., ten Berg J., Marcucci R. et al. // JACC. -2011. -Vol. 58, № 19. -P. 1945-1954

78. Breet, N. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation / Breet N., van Werkum J., Bouman H. et al. // JAMA. -2010. -Vol. 303, № 8. -P. 754-762

79. Camenzind, E. Modifying effect of dual antiplatelet therapy on incidence of stent thrombosis according to implanted drug-eluting stent type / Camenzind E., Boersma E., Wijns W. et al.; on behalf of the PROTECT Steering Committee and Investigators // Eur. Heart J. -2014. -Vol. 35, № 29. -P. 19321948

80. Campbell, C. Variability in response to aspirin: do we understand the clinical relevance? / Campbell C., Steinhubl S. // J. Thromb. Haemost. -2005. -Vol. 3, № 4. -P. 665-669

81. Campo, G. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome / Campo G., Parrinello G., Ferraresi P. et al. // JACC. -2011. -Vol. 57, № 25. -P. 2474-2483

82. Campo, G. 3T/2R Investigators. Long-term clinical outcome based on aspirin and clopidogrel responsiveness status after elective percutaneous coronary intervention: a 3T/2R (tailoring treatment with tirofiban in patients showing resistance to aspirin and/or resistance to clopidogrel) trial substudy / Campo G., Fileti L., de Cesare N., et al.; 3T/2R Investigators // JACC. -2010. -Vol. 56, № 18. -P. 1447-1455

53. Cattaneo, M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance / Cattaneo M. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2004. -Vol. 24, № 11. -P. 19S0-19S7

54. Cattaneo, M. Diagnosis and management of high platelet reactivity on treatment with clopidogrel / Cattaneo M. // Semin Thromb Hemost. -2012. -Vol. 38, № 7. -P. 645-651

55. Cattaneo, M. Mechanisms of variability in antiplatelet agents response / Cattaneo M. // Thromb. Res. -2012. -Vol. 130. -P. S27-S2S (Suppl. 1)

56. Cattaneo, M. Recommendations for the Standardization of Light Transmission Aggregometry: A Consensus of the Working Party from the Platelet Physiology Subcommittee of SSC/ISTH / Cattaneo M., Cerletti C., Harrison P. et al. // J. Thromb. Haemost. -2013. (в печати)

87. Cattaneo, M. Response variability to clopidogrel: is tailored treatment, based on laboratory testing, the right solution? / Cattaneo M. // J. Thromb. Haemost. -2012. -Vol. 10, № 3. -P. 327-336

SS. Cattaneo, M. The clinical relevance of response variability to antiplatelet therapy / Cattaneo M. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. -2011. -P. 70-75

S9. Cattaneo, M. New P2Y(12) inhibitors / Cattaneo M. // Circulation. -2010. -Vol. 121, № 1. -P. 171-179

90. Chen, W. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment / Chen W., Lee P., Ng W. et al. // JACC. -2004. -Vol. 43, № 6. -P. 1122-1126

91. Chen, Y. High-maintenance-dose clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis / Chen Y, Zhang Y., Tang Y. et al. // PLoS One. -2013. -Vol. 8, № 10. -P. e7S549

92. Chen, Z. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial / Chen Z., Jiang L., Chen Y, et al.; COMMIT collaborative group // Lancet. -2005. -Vol. 366, № 9497. -P. 1607-1621

93. Chirumamilla, A. High platelet reactivity on clopidogrel therapy correlates with increased coronary atherosclerosis and calcification: a volumetric intravascular ultrasound study / Chirumamilla A., Maehara A., Mintz G. et al. // JACC Cardiovasc. Imaging. -2012. -Vol. 5, № 5. -P. 540-549

94. Christ, G. Individualising dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: the IDEAL-PCI registry / Christ G., Siller-Matula J., Francesconi M. et al. // BMJ Open. -2014. -Vol. 4, № 10. -article e005781

95. Clappers, N. The C50T polymorphism of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetyl salicylic acid / Clappers N., van Oijen M., Sundaresan S. et al. // Thromb. Haemost. -2008. -Vol. 100, № 1. -P. 70-75

96. Collet, J. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting / Collet J., Cuisset T., Rangé G. et al.; ARCTIC Investigators// N. Engl. J. Med. -2012. -Vol. 367, № 22. -P. 2100-2109

97. Collet, J. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study / Collet J., Hulot J., Pena A. et al. // Lancet. -2009. -Vol. 373, № 9660. -P. 309-317

98. Collet, J. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial / Collet J., Silvain J., Barthélémy O. et al.; ARCTIC investigators // Lancet. -2014. -Vol. 384, № 9954. -P. 1577-1585

99. Collet, J. High doses of clopidogrel to overcome genetic resistance: the randomized crossover CLOVIS-2 (Clopidogrel and Response Variability Investigation Study 2) / Collet J., Hulot J., Anzaha G. et al.; CLOVIS-2 Investigators // JACC Intv. -2011. -Vol. 4, № 4. -P. 392-402

100. Combescure, C. Clinical implications of Clopidogrel non-response incardiovascularpatients: a systematic reviewand meta-analysis / Combescure C., Fontana P., Mallouk N. et al.; CLOpidogrel and Vascular ISchemic Events Meta-analysis Study Group // J. Thromb. Haemost. -2010. -Vol. 8, № 5. -P. 923-933

101. Cotter, G. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? / Cotter G., Shemesh E., Zehavi M. et al. // Am. Heart J. -2004. -Vol. 147, № 2. -P. 293-300

102. Cox, D. Effects of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers / Cox D., Maree A., Dooley M. et al. // Stroke. -2006. -Vol. 37, № 8. -P. 2153-2158

103. Cuisset, T. Adjusting clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein index: on time, too early, or too late? / Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. // JACC. -2008. -Vol. 52, № 9. -P. 790-791

104. Cuisset, T. Clopidogrel resistance: what's new? / Cuisset T., Cayla G., Silvain J. // Arch. Cardiovasc. Dis. -2010. -Vol. 103, № 6-7. -P. 349-353

105. Cuisset, T. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomized study / Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. // JACC. -2009. -Vol. 54, № 13. -P. 1149-1153

106. Cuisset, T. Usefulness of high clopidogrel maintenance dose according to CYP2C19 genotypes in clopidogrel low responders undergoing coronary stenting for non ST elevation acute coronary syndrome / Cuisset T., Quilici J., Cohen W. et al. // Am. J. Cardiol. -2011. -Vol. 108, № 6. -P. 760-765

107. Cuisset, T. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: a prospective, randomized study / Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. // JACC Intv. -2008. -Vol. 1, № 6. -P. 649-653

108. Curtis, J. Aspirin, ibuprofen, and mortality after myocardial infarction: retrospective cohort study / Curtis J., Wang Y., Portnay E. et al. // BMJ. -2003. -Vol. 327, № 7427. -P. 1322-1323

109. Dahlen, J. Evaluating the clinical usefulness of platelet function testing: considerations for the proper application and interpretation of performance measures / Dahlen J., Price M., Parise H., Gurbel P. // Thromb. Haemost. -2012. -Vol. 109, № 5. -P. 808-816

110. Dorsam, R. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation / Dorsam R., Kunapuli S. // J. Clin. Invest. -2004. -Vol. 113, № 3. -P. 340-345

111. Dyszkiewicz-Korpanty, A. Clopidogrel anti-platelet effect: an evaluation by optical aggregometry, impedance aggregometry, and the platelet function analyzer (PFA-100) / Dyszkiewicz-Korpanty A., Olteanu H., Frenkel E., Sarode R. // Platelets. -2007. -Vol. 18, № 7. -P. 491-496

112. Eikelboom, J. Antiplatelet drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / Eikelboom J., Hirsh J., Spencer F. et al. // Chest. -2012. -Vol.141, № 2. -P. e89S-e119S (Suppl.)

113. Eikelboom, J. Aspirin resistance: a new independent predictor of vascular events? / Eikelboom J., Hankey G. // JACC. -2003. -Vol. 41, № 6. -P. 966968

114. Eikelboom, J. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events / Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. // Circulation. -2002. -Vol. 105, № 14. -P. 1650-1655

115. Evangelista, A. European Association of Echocardiography recommendations for standardization of performance, digital storage and reporting of echocardiographic studies / Evangelista A., Flachskampf F., Lancellotti P. et

al.; European Association of Echocardiography // Eur. J. Echocardiogr. -2008. -Vol. 9, № 4. -P. 438-448

116. Evangelista, V. De novo synthesis of cyclooxygenase-1 counteracts the suppression of platelet thromboxane biosynthesis by aspirin / Evangelista V., Manarini S., Di Santo A. et al. // Circ Res. -2007. -Vol. 98, № 5. -P. 593595

117. Faraday, N. Relation between atherosclerosis risk factors and aspirin resistance in a primary prevention population / Faraday N., Becker D., Yanek L. et al. // Am. J. Cardiol. -2006. -Vol. 98, № 6. -P. 774-779

118. Feher, G. Clopidogrel resistance: role of body mass and concomitant medications / Feher G., Koltai K., Alkonyi B. et al. // Int. J. Cardiol. -2007. -Vol. 120, № 2. -P. 188-192

119. Fernando, H. Randomized double-blind placebo-controlled crossover study to determine the effects of esomeprazole on inhibition of platelet function by clopidogrel / Fernando H., Bassler N., Habersberger J. et al. // J. Thromb. Haemost. -2011. -Vol. 9, № 8. -P. 1582-1589

120. Fihn, S. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons / Fihn S., Gardin J., Abrams J. et al.; ACC; AHA Task Force on Practice Guidelines; American College of Physicians; American Association for Thoracic Surgery; Preventive Cardiovascular Nurses Association; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons // JACC. -2012. -Vol. 60, № 24. -P. e44-e164

121. Fontana, P. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects / Fontana P., Dupont A., Gandrille S. et al. // Circulation. -2003. -Vol. 108, № 8. -P. 989-995

122. Fontana, P. Biological effects of aspirin and clopidogrel in a randomized cross-over study in 96 healthy volunteers / Fontana P., Nolli S., Reber G., De Moerloose P. // J. Thromb. Haemost. -2006. -Vol. 4, № 4. -P. 813-819

123. Frelinger, A.-3rd. Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosine diphosphate-dependent but cyclooxygenase-1- and cyclooxygenase-2-independent pathway: a 700-patient study of aspirin resistance / Frelinger A.-3rd, Furman M., Linden M. et al. // Circulation. -2006. -Vol. 113, № 25. -P. 2888-2896

124. Dangas, G. Frequency and Predictors of Stent Thrombosis After Percutaneous Coronary Intervention / Dangas G., Caixeta A., Mehran R. et al. // Circulation. -2011. -Vol. 123, № 16. -P. 1745-1756

125. Frére, C. The CYP2C19*17 allele is associated with better platelet response to clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome / Frére C., Cuisset T., Gaborit B. et al. // J. Thromb. Haemost. -2009. -Vol. 7, № 8. -P. 1409-1411

126. Frossard, M. Platelet function predicts myocardial damage in patients with acute myocardial infarction / Frossard M., Fuchs I., Leitner J. et al. // Circulation. -2004. -Vol. 110, № 11. -P. 1392-1397

127. Fuchs, I. Platelet function in patients with acute coronary syndrome (ACS) predicts recurrent ACS / Fuchs I., Frossard M., Spiel A. et al. // J. Thromb. Haemost. -2006. -Vol. 4, № 12. -P. 2547-2552

128. Fuster, V. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention / Fuster V., Fallon J., Badimon J., Nemerson Y // Thrombosis and Hemostasis. -1997. -Vol. 78, № 1. -P. 247-255

129. Gachet, C. Regulation of platelet functions by P2 receptors / Gachet C. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2006. -Vol. 46. -P. 277-300

130. Galic, E. P2RY12 gene polymorphisms and effect of Clopidogrel on platelet aggregation / Galic E., Vrbanic L., Kapitanovic S. et al. // Coll. Antropol. -2013. -Vol. 37, № 2. -P. 491-498

131. Giusti, B. Current status of Clopidogrel pharmacogenomics / Giusti B., Gori A., Marcucci R., Abbate R. // Pharmacogenomics. -2012. -Vol. 13, № 15. -P. 1671-1674

132. Gladding, P. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial / Gladding P., Webster M., Zeng I. et al. // JACC Cardiovasc Interv. -2008. -Vol. 1, № 6. -P. 620-627

133. Go, A. Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the American Heart Association / Go A., Mozaffarian D., Roger V., et al.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. -2014. -Vol. 129, № 3. -P. e28-e292

134. Golanski, J. Revival of PFA-100--how far is it useful for the monitoring of ADP receptor antagonists? / Golanski J., Syska K., Watala C. // Thromb. Haemost. -2013. -Vol. 109, № 3. -P. 564-565

135. Gong, I. Clarifying the importance of CYP2C19 and PON1 in the mechanism of clopidogrel bioactivation and in vivo antiplatelet response / Gong I., Crown N., Suen C. et al. // Eur. Heart J. -2012. -Vol. 33, № 22. -P. 2856a-2464a

136. Gresele, P. Platelets in hematologic and cardiovascular disorders / Gresele, P., Fuster V., Lopez J et al.: publisher Cambridge University Press, 2008. -526 p.

137. Grossmann, R. Variable extent of clopidogrel responsiveness in patients after coronary stenting / Grossmann R., Sokolova O., Schnurr A. et al. // Thromb. Haemost. -2004. -Vol. 92, № 6. -P. 1201-1206

138. Gupta, E. Risk of adverse clinical outcomes with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary

intervention / Gupta E., Bansal D., Sotos J., Olden K. // Dig. Dis. Sci. -2010. -Vol. 55, № 7. -P. 1964-1968

139. Gurbel, P. Genotyping: one piece of the puzzle to personalize antiplatelet therapy / Gurbel P., Tantry U., Shuldiner A., Kereiakes D. // JACC. -2010. -Vol. 56, № 2. -P. 112-116

140. Gurbel, P. An initial experiment with personalized antiplatelet therapy: the GRAVITAS trial / Gurbel P., Tantry U. // JAMA. -2011. -Vol. 305, № 11. -P. 1136-1137

141. Gurbel, P. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity / Gurbel P., Bliden K., Hiatt B. et al. // Circulation. -2007. -Vol. 107, № 23. -P. 2908-2913

142. Gurbel, P. Drug insight: Clopidogrel nonresponsiveness / Gurbel P., Tantry U. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. -2006. -Vol. 3, № 7. -P. 387-395

143. Gurbel, P. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease / Gurbel P., Becker R., Mann K. et al. // JACC. -2007. -Vol. 50, № 19. -P. 1822-1834

144. Gurbel, P. Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting: results of the PREPARE POST-STENTING Study / Gurbel P., Bliden K., Guyer K. et al. // JACC. -2005. -Vol. 46, № 10. -P. 1820-1826

145. Gurbel, P. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study / Gurbel P., Bliden K., Butler K. et al. // Circulation. -2010. -Vol. 121, № 10. -P. 1188-1199

146. Gurbel, P. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST Study / Gurbel P., Bliden K., Samara W. et al. // JACC. -2005. -Vol. 46, № 10. -P. 1827-1832

147. Gurbel, P. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting / Gurbel P., Bliden K., Hayes K. et al. // JACC. -2005. -Vol. 45, № 9. -P. 1392-1396

148. Hagihara, K. A possible mechanism for the differences in efficiency and variability of active metabolite formation from thienopyridine antiplatelet agents, prasugrel and clopidogrel / Hagihara K., Kazui M., Kurihara A. et al. // Drug Metab. Dispos. -2009. -Vol. 37, № 11. -P. 2145-2152

149. Halushka, M. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? Could it be thromboxane A2? / Halushka M., Halushka P. // Circulation. -2002. -Vol. 105, № 14. -P. 1620-1622

150. Hamm, C. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines // Eur. Heart J. -2011. -Vol. 32, № 23. -P. 2999-3054

151. Hansson, G. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis / Hansson G. // J. Thromb. Haemost. -2009. -Vol. 7. -P. 328-331 (Suppl. 1)

152. Hochholzer, W. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement / Hochholzer W., Trenk D., Fromm M. et al. // JACC. -2010. -Vol. 55, № 22. -P. 2427-2434

153. Hovens, M. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review / Hovens M., Snoep J., Eikenboom J. et al. // Am. Heart J. -2007. -Vol. 153, № 2. -P. 175-181

154. Huang, K. Late and very late stent thrombosis in patients with second-generation drug-eluting stents / Huang K., Grandi S., Filion K., Eisenberg M. // Can. J. Cardiol. -2013. -Vol. 29, № 11. -P. 1488-1494

155. Hulot, J. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor

coadministration: a systematic meta-analysis / Hulot J., Collet J., Silvain J. et al. // JACC. -2010. -Vol. 56, № 2. -P. 134-143

156. Hulot, J. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects / Hulot J., Bura A., Villard E. et al. // Blood. -2006. -Vol. 108, № 7. -P. 2244-2247

157. Jaitner, J. No association of ABCB1 C3435T genotype with clopidogrelresponse or risk of stent thrombosis in patients undergoing coronary stenting / Jaitner J., Morath T., Byrne R. et al. // Circ. Cardiovasc. Interv. -2012. -Vol. 5, № 1. -P. 82-88

158. Jakubowski, J. A comparison of the antiplatelet effects of prasugrel and highdose clopidogrel as assessed by VASP-phosphorylation and light transmission aggregometry / Jakubowski J., Payne C., Li Y. et al. // Thromb. Haemost. -2008. -Vol. 99, № 1. -P. 215-222

159. Janssen, P. Platelet function testing and tailored antiplatelet therapy / Janssen P., ten Berg J. // J. Cardiovasc. Transl. Res. -2013. -Vol. 6, № 3. -P. 316-328

160. Jefferson, B. Aspirin resistance and a single gene / Jefferson B., Foster J., McCarthy J. et al. // Am. J. Cardiol. -2005. -Vol. 95, № 6. -P. 805-808

161. Jeong, Y. Carriage of cytochrome 2C19 polymorphism is associated with risk of high post-treatment platelet reactivity on high maintenance-dose clopidogrel of 150 mg/day: results of the ACCEL-DOUBLE (Accelerated Platelet Inhibition by a Double Dose of Clopidogrel According to Gene Polymorphism) study / Jeong Y., Kim I., Park Y. et al. // JACC Cardiovasc. Interv. -2010. -Vol. 3, № 7. -P. 731-741

162. Jeong, Y. Effect of CYP2C19*2 and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in East Asian acute myocardial infarction survivors treated with clopidogrel and aspirin / Jeong Y, Tantry U., Kim I. et al. // Circ. Cardiovasc. Interv. -2011. -Vol. 4, № 6. -P. 585-594

163. Jneid, H. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial

infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines / Jneid H., Anderson J., Wright R. et al.; ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines // JACC. -2012. -Vol. 60, № 7. -P. 645-681

164. Kazui, M. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite / Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. // Drug Metab Dispos, 2010;38:92-9

165. Kimmel, S. The effects of nonselective non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory medications on the risk of nonfatal myocardial infarction and their interaction with aspirin / Kimmel S., Berlin J., Reilly M. et al. // JACC. -2004. -Vol. 43, № 6. -P. 985-990

166. Kirtane, A. Does platelet function testing add significant incremental risk stratification to unselected patients undergoing DES implantation? The ADAPT-DES study (abstr.) / Kirtane A., Parise H., Witzenbichler B. et al. // JACC. -2012. -Vol. 59, № 13. -P. E292 (s1)

167. Kleiman, N. Will measuring vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation help us optimize the loading dose of clopidogrel? / Kleiman N. // JACC. -2008. -Vol. 51, № 14. -P. 1412-1414

168. Kreutz, R. Impact of proton pump inhibitors on the effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the clopidogrel Medco outcomes study / Kreutz R., Stanek E., Aubert R. et al. // Pharmacotherapy. -2010. -Vol. 30, № 8. -P. 787-796

169. Kuliczkowski, W. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology / Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al. // Eur. Heart J. -2009. -Vol. 30, № 4. -P. 426-435

170. Kunicki, T. Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease / Kunicki T., Williams S., Nugent D. et al. // Thromb. Haemost. -2009. -Vol. 101, № 1. -P. 123-133

171. Kurth, T. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs / Kurth T., Glynn R., Walker A. // Circulation. -2003. -Vol. 108, № 10. -P. 1191-1195

172. Laine, M. Assessing post-treatment platelet reactivity: a focus on patient selection and setting / Laine M., Frere C., Ronsin O. et al. // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. -2013. -Vol. 11, № 11. -P. 1557-1566

173. Lakhey, M. Platelet aggregometric study on whole blood of patients with ischaemic heart disease / Lakhey M., Agarwal A., Badhe B. // Kathmandu Univ. Med. J. -2005. -Vol. 3, № 1. -P. 11-16

174. Lang, R. Recommendations for chamber quantification / Lang R., Bierig M., Devereux R. et al.; American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; ACC Echocardiography Committee; AHA; European Association of Echocardiography, ESC // Eur. J. Echocardiogr. -2006. -Vol. 7, № 2. -P. 79108

175. Lange, R. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease / Lange R., Hillis L. // N. Engl. J. Med. -2004. -Vol. 350, № 3. -P. 277-280

176. Lau, W. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance / Lau W., Gurbel P., Watkins P. et al. // Circulation. -2004. -Vol. 109, № 2. -P. 166-171

177. Lemesle, G. Poor agreement between light transmission aggregometry, Verify Now P2Y12 and vasodilatator-stimulated phosphoprotein for clopidogrel low-response assessment: A potential explanation of negative results of recent

randomized trials / Lemesle G., Landel J., Bauters A. et al. // Platelets. -2014. -Vol. 25, № 7. -P. 499-505

178. Lepantalo, A. Polymorphisms of COX-1 and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients / Lepantalo A., Mikkelsson J., Resendiz J. et al. // Thromb. Haemost. -2006. -Vol. 95, № 2. -P. 253-259

179. Levine, G. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. A report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions / Levine G., Bates E., Blankenship J. et al.; ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // JACC. -2011. -Vol. 58, № 24. -P. e44-e122

180. Li, Q. Frequency of genetic polymorphisms of COX1, GPIIIa and P2Y1 in a Chinese population and association with attenuated response to aspirin / Li Q., Chen B., Ozdemir V. et al. // Pharmacogenomics. -2007. -Vol. 8, № 6. -P. 577-586

181. Lim, G. Interventional cardiology: Causes of death after PCI / Lim G. // Nat. Rev. Cardiol. -2014. -Vol. 11, № 4. -P. 186

182. Luscher, T. Drug-eluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical implications / Luscher T., Steffel J., Eberli F. et al. // Circulation. -2007. -Vol. 115, № 8. -P. 1051-1058

183. Ma, W. Meta-analysis appraising high maintenance dose clopidogrel in patients who underwent percutaneous coronary intervention with and without high on-clopidogrel platelet reactivity / Ma W., Liang Y, Zhu J. et al. // Am. J. Cardiol. -2015. -Vol. 115, № 5. -P. 592-601

184. MacDonald, T. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin / MacDonald T., Wei L. // Lancet. -2003. -Vol. 361, № 9357. -P. 573-574

185. Mangiacapra, F. A therapeutic window for platelet reactivity for patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results of the

ARMYDA-PROVE (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity for Outcome Validation Effort) study / Mangiacapra F., Patti G., Barbato E. et al. // JACC Cardiovasc. Interv. -2012. -Vol. 5, № 3. -P. 281-289

186. Mangiacapra, F. High residual platelet reactivity after clopidogrel: extent of coronary atherosclerosis and periprocedural myocardial infarction in patients with stable angina undergoing percutaneous coronary intervention / Mangiacapra F., De Bruyne B., Muller O. et al. // JACC Cardiovasc. Interv. -2010. -Vol. 3, № 1. -P. 35-40

187. Mani, H. Response to aspirin and clopidogrel monitored with different platelet function methods / Mani H., Linnemann B., Luxembourg B. et al. // Platelets. -2006. -Vol. 17, № 5. -P. 303-310

188. Maree, A. Cyclooxygenase-1 haplotype modulates platelet response to aspirin / Maree A., Curtin R., Chubb A. et al. // J. Thromb. Haemost. -2005. -Vol. 3, № 10. -P. 2340-2345

189. Maree, A. Platelet response to low-dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease / Maree A., Curtin R., Dooley M. et al. // JACC. -2005. -Vol. 46, № 7. -P. 1258-1263

190. Marin, F. Pharmacogenetics in cardiovascular antithrombotic therapy / Marin F., González-Conejero R., Capranzano P. et al. // JACC. -2009. -Vol. 54, № 12. -P. 1041-1057

191. Mauri, L. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents / Mauri L., Hsieh W., Massaro J. et al. // N. Engl. J. Med. -2007. -Vol. 356, № 10. -P. 1020-1029

192. McQuaid, K. Systematic Review and Meta-analysis of Adverse Events of Low-dose Aspirin and Clopidogrel in Randomized Controlled Trials / McQuaid K., Laine L. // Am. J. Med. -2006. -Vol. 119, № 8. -P. 624-638

193. Mega, J. CYP2C19 genetic variants and clinical outcomes with clopidogrel: a collaborative meta-analysis / Mega J., Simon T., Anderson J. et al. // Circulation. -2009. -Vol. 120. -P. s598-s599 (Suppl.)

194. Mega, J. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes / Mega J., Close S., Wiviott S. et al. // Circulation. -2009. -Vol. 119, № 19. -P. 2553-2560

195. Mega, J. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel / Mega J., Close S., Wiviott S., et al. // N. Engl. J. Med. -2009. -Vol. 360, № 4. -P. 354-362.

196. Mega, J. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease / Mega J., Hochholzer W., Frelinger A.-3rd et al. // JAMA. -2011. -Vol. 306, № 20. -P. 2221-2228

197. Mega, J. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis / Mega J., Close S., Wiviott S., et al. // Lancet. -2010. -Vol. 376, № 9749. -P. 1312-1319

198. Mega, J. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis / Mega J., Simon T., Collet J. et al. // JAMA. -2010. -Vol. 304, № 16. -P. 1821-1830

199. Michelson, A. Evidence that pre-existent variability in platelet response to ADP accounts for 'clopidogrel resistance': a rebuttal / Michelson A., Linden M., Furman M. et al. // J. Thromb. Haemost. -2007. -Vol. 5, № 5. -P. 75-81

200. Michelson, A. Platelets (3rd edition) / Michelson A.: publisher Academic Press (Elsevier), 2013. -1398 p.

201. Mielot, C. High post-treatment platelet reactivity is associated with a high incidence of myonecrosis after stenting for non-ST elevation acute coronary

syndromes / Mielot C., Bali L., Lambert M. et al. // Thromb. Haemost. -2007. -Vol. 97, № 2. -P. 282-287

202. Mirkhel, A. Frequency of aspirin resistance in a community hospital / Mirkhel A., Peyster E., Sundeen J. et al. // Am. J. Cardiol. -2006. -Vol. 98, № 5. -P. 577-579

203. Montalescot, G. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology / Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines // Eur. Heart J. -2013. -Vol. 34, № 38. -P. 2949-3003

204. Montalescot, G. High on-treatment platelet reactivity as a risk factor for secondary prevention after coronary stent revascularization: A landmark analysis of the ARCTIC study / Montalescot G., Rangé G., Silvain J. et al.; ARCTIC Investigators // Circulation. -2014. -Vol. 129, № 21. -P. 2136-2143

205. Moukarbel, G. Gastrointestinal bleeding in high risk survivors of myocardial infarction: the VALIANT Trial / Moukarbel G., Signorovitch J., Pfeffer M. et al. // Eur. Heart J. -2009. -Vol. 30, № 18. -P. 2226-2232

206. Mrdovic, I. Impact of high post-loading platelet aggregation on 30-day clinical outcomes after primary percutaneous coronary intervention. The antiplatelet regimen tailoring after primary PCI (ART-PCI) trial / Mrdovic I., Savic L., Krljanac G. et al. // Int. J. Cardiol. -2013. -Vol. 167, № 4. -P. 16321637

207. Neubauer, H. Pantoprazole does not influence the antiplatelet effect of clopidogrel - a whole blood aggregometry study after coronary stenting / Neubauer H., Engelhardt A., Krüger J. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2010. -Vol. 56, № 1. -P. 91-97

208. O'Donnell, C. Genetic and environmental contributions to platelet aggregation: the Framingham Heart Study / O'Donnell C., Larson M., Feng D. et al. // Circulation. -2001. -Vol. 103, № 25. -P. 3051-3056

209. O'Gara, P. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines / O'Gara P., Kushner F., Ascheim D. et al.; ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines // Circulation. -2013. -Vol. 127, № 4. -P. e362-e425

210. Ohmori, T. Aspirin resistance detected with aggregometry cannot be explained by cyclooxygenase activity: involvement of other signaling pathway(s) in cardiovascular events of aspirin-treated patients / Ohmori T., Yatomi Y., Nonaka T. et al. // J. Thromb. Haemost. -2006. -Vol. 4, № 6. -P. 1271-1278

211. Parodi, G. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI / Parodi G., Marcucci R., Valenti R. et al. // JAMA. -2011. -Vol. 306, № 11. -P. 1215-1223

212. Patrignani, P. COX-2 is not involved in thromboxane biosynthesis by activated human platelets / Patrignani P., Sciulli M., Manarini S. et al. // J. Physiol. Pharmacol. -1999. -Vol. 50, № 4. -P. 661-667

213. Patrono, C. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) / Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G.; American College of Chest Physicians // Chest. -2008. -Vol. 133, № 6. -P. 199S-233S (Suppl.)

214. Patrono, C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs / Patrono C. // J. Thromb. Haemost. -2003. -Vol. 1, № 8. -P. 1710-1713

215. Patrono, C. Estimated rate of thromboxane secretion into the circulation of normal humans / Patrono C., Ciabattoni G., Pugliese F. et al. // J. Clin. Invest. -1986. -Vol. 77, № 2. -P. 590-594

216. Patrono, C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis / Patrono C., Garcia Rodriguez L., Landolfi R., Baigent C. // N. Engl. J. Med. -2005. -Vol. 353, № 22. -P. 2373-2383

217. Pinto Slottow, T. Prevalence of aspirin and clopidogrel resistance among patients with and without drug-eluting stent thrombosis / Pinto Slottow T., Bonello L., Gavini R. et al. // Am. J. Cardiol. -2009. -Vol. 104, № 4. -P. 525530

218. Poulsen, T. Existence of a clinically relevant interaction between clopidogrel and HMG-CoA reductase inhibitors? Re-evaluating the evidence / Poulsen T., Vinholt P., Mickley H. et al. // Bas. Clin. Pharmacol. Toxicol. -2005. -Vol. 96, № 2. -P. 103-110

219. Poulsen, T. Variation and importance of aspirin resistance in patients with known cardiovascular disease / Poulsen T., Kristensen S., Korsholm L. et al. // Thromb Res. -2007. -Vol. 120, № 4. -P. 477-484

220. Price, M. Evaluation of individualized clopidogrel therapy after drug-eluting stent implantation in patients with high residual platelet reactivity: design and rationale of the GRAVITAS trial / Price M., Berger P., Angiolillo D., et al. // Am. Heart J. -2009. -Vol. 157, № 5. -P. 818-824

221. Price, M. Influence of genetic polymorphisms on the effect of high- and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention: the GIFT (Genotype Information and Functional Testing) study / Price M., Murray S., Angiolillo D. et al.; GIFT Investigators // JACC. -2012. -Vol. 59, № 22. -P. 1928-1937

222. Price, M. Predictors of heightened platelet reactivity despite dual-antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention / Price M., Nayak K., Barker C. et al. // Am. J. Cardiol. -2009. -Vol. 103, № 10. -P. 1339-1343

223. Price, M. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial / Price M., Berger P., Teirstein P. et al.; GRAVITAS Investigators // JAMA. -2011. -Vol. 305, № 11. -P. 1097-1105

224. Rideg, O. Impact of genetic variants on post-clopidogrel platelet reactivity in patients after elective percutaneous coronary intervention / Rideg, O., Komocsi A., Magyarlaki T. et al. // Pharmacogenomics. -2011. -Vol. 12, № 9. -P. 1269-1280

225. Roberts, J. Point-of-care genetic testing for personalisation of antiplatelet treatment (RAPID GENE): a prospective, randomised, proof-of-concept trial / Roberts J., Wells G., Le May M. et al. // Lancet. -2012. -Vol. 379, № 9827. -P. 1705-1711

226. Sabatine, M. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation / Sabatine M., Cannon C., Gibson C. et al ; CLARITY-TIMI 28 Investigators // N. Engl. J. Med. -2005. -Vol. 352, № 12. -P. 1179-1189

227. Samos, M. Indicators of inflammation in patients with coronary atherosclerosis - role of usCRP in diagnosis and disease progression prediction / Samos M., Pullmann R., Funiak S. et al. // Vnitr. Lek. -2013. -Vol. 59, № 12. -P. 1057-1064

228. Saucedo, J. Decrease in high on-treatment platelet reactivity (HPR) prevalence on switching from clopidogrel to prasugrel: insights from the switching anti-platelet (SWAP) study / Saucedo J., Angiolillo D., DeRaad R. et al.; SWAP Investigators // Thromb. Haemost. -2013. -Vol. 109, № 2. -P. 347355

229. Scavone, M. Usefulness of the INNOVANCE PFA P2Y test cartridge for the detection of patients with congenital defects of the platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate / Scavone M., Germanovich K., Femia E., Cattaneo M. // Thromb. Res. -2014. -Vol. 133, № 2. -P. 254-256

230. Schiller, N. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional

Echocardiograms / Schiller N., Shah P., Crawford M. et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. -1989. -Vol. 2, № 5. -P. 358-367

231. Schwartz, K. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction / Schwartz K., Schwartz D., Ghosheh K. et al. // Am. J. Cardiol. -2005. -Vol. 95, № 8. -P. 973-975

232. Seldinger, S. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique / Seldinger S. // Acta radiol. -1953. -Vol. 39, № 5. -P. 368-376

233. O'Brien, J. Platelet aggregation: Part I Some effects of the adenosine phosphates, thrombin, and cocaine upon platelet adhesiveness / O'Brien J. // J. Clin. Pathol. -1962. -Vol. 15, № 5. -P. 446-452

234. Serebruany, V. Bleeding risks of combination vs. single antiplatelet therapy: a meta-analysis of 18 randomized trials comprising 129,314 patients / Serebruany V., Malinin A., Ferguson J. et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. -2008. -Vol. 22, № 3. -P. 315-321

235. Serebruany, V. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals / Serebruany V., Steinhubl S., Berger P. et al. // JACC. -2005. -Vol. 45, № 2. -P. 246-251

236. Shuldiner, A. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy / Shuldiner A., O'Connell J., Bliden K. et al. // JAMA. -2009. -Vol. 302, № 8. -P. 849-857

237. Sibbing, D. Clopidogrel response status assessed with Multiplate point-ofcare analysis and the incidence and timing of stent thrombosis over six months following coronary stenting / Sibbing D., Morath T., Braun S. et al. // Thromb. Haemost. -2010. -Vol. 103, № 1. -P. 151-159

238. Sibbing, D. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with

coronary stent placement / Sibbing D., Koch W., Gebhard D. et al. // Circulation. -2010. -Vol. 121, № 4. -P. 512-518

239. Sibbing, D. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention / Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. // Eur. Heart J. -2009. -Vol. 30, № 8. -P. 916-922

240. Sibbing, D. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis / Sibbing D., Braun S., Morath T. et al. // JACC. -2009. -Vol. 53, № 10. -P. 849-856

241. Sicari, R. Stress Echocardiography Expert Consensus Statement - Executive Summary: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC) / Sicari R., Nihoyannopoulos P., Evangelista A. et al.; European Association of Echocardiography // Eur. Heart J. -2009. -Vol. 30, № 3. -P. 278-289

242. Siller-Matula, J. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel / Siller-Matula J., Spiel A., Lang I. et al. // Am. Heart J. -2009. -Vol. 157, № 1. -P. 148.e1-148.e5

243. Siller-Matula, J. How to improve the concept of individualised antiplatelet therapy with P2Y12 receptor inhibitors--is an algorithm the answer? / Siller-Matula J., Spiel A., Lang I. et al.; European Platelet Academy // Thromb. Haemost. -2015. -Vol. 113, № 1. -P. 37-52

244. Siller-Matula, J. Personalized antiplatelet treatment after percutaneous coronary intervention: the MADONNA study / Siller-Matula J., Francesconi M., Dechant C. et al. // Int. J. Cardiol. -2013. -Vol. 167, № 5. -P. 2018-2023

245. Siller-Matula, J. Phenotyping vs. genotyping for prediction of clopidogrel efficacy and safety: the PEGASUS-PCI study / Siller-Matula J., Delle-Karth G., Lang I. et al. // J. Thromb. Haemost. -2012. -Vol. 10, № 4. -P. 529-542

246. Silvain, J. Coronary stents: 30 years of medical progress / Silvain J., Cayla G., Collet J. et al. // Med. Sci. (Paris). -2014. -Vol. 30, № 3. -P. 303-310

247. Simard, T. The evolution of coronary stents: a brief review / Simard T., Hibbert B., Ramirez F. et al. // Can. J. Cardiol. -2014. -Vol. 30, № 1. -P. 3545

248. Simon, T. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events / Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al.; French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators // N. Engl. J. Med. -2009. -Vol. 360, № 4. -P. 363-375

249. Sofi, F. Clopidogrel nonresponsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis / Sofi F., Marcucci R., Gori A. et al. // Thromb. Haemost. -2010. -Vol. 103, № 4. -P. 841-848

250. Spertus, J. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry / Spertus J., Kettelkamp R., Vance C. et al. // Circulation. -2006. -Vol. 113, № 24. -P. 2803-2309

251. Steg, P. Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology / Steg P., Huber K., Andreotti F. et al. // Eur. Heart J. -2011. -Vol. 32, № 15. -P. 1854-1864

252. Steg, P. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation / Steg P., James S., Atar D. et al.; Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. -2012. -Vol. 33, № 20. -P. 2569-2619

253. Steinhubl, S. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial / Steinhubl S., Berger P., Mann J.-3rd et al.; CREDO Investigators // JAMA. -2002. -Vol. 288, № 19. -P. 2411-2420

254. Stockl, K. Risk of ^hospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor / Stockl K., Le L., Zakharyan A. et al. // Arch. Intern. Med. -2010. -Vol. 170, № 8. -P. 704-710

255. Stone, G. Balancing ischaemia and bleeding with dual antiplatelet therapy: a resolute endeavor / Stone G. // Eur. Heart J. -2014. -Vol. 35, № 29. -P. 19141916

256. Stone, G. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study / Stone G., Witzenbichler B., Weisz G. et al.; ADAPT-DES Investigators // Lancet. -2013. -Vol. 382, № 9892. -P. 614-623

257. Suh, J. Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel / Suh J., Koo B., Zhang S. et al. // CMAJ. -2006. -Vol. 174, № 12. -P. 1715-1722

258. Takahashi, S. Platelet responsiveness to in vitro aspirin is independent of COX-1 and COX-2 protein levels and polymorphisms / Takahashi S., Ushida M., Komine R. et al. // Thromb. Res. -2008. -Vol. 121, № 4. -P. 509-517

259. Tantry, U. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding / Tantry U., Bonello L., Aradi D. et al.; Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity // JACC. -2013. -Vol. 62, № 24. -P. 2261-2273

260. Tantry, U. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation / Tantry U., Bliden K., Gurbel P. // JACC. -2005. -Vol. 46, № 9. -P. 1705-1709

261. Tantry, U. Resistance to antiplatelet drugs: what progress has been made? / Tantry U., Gesheff M., Liu F. et al. // Expert Opin. Pharmacother. -2014. -Vol. 15, № 17. -P. 2553-2564

262. Taubert, D. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption / Taubert D, Von Beckerath N, Grimberg G et al. // Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 486501

263. Taubert, D. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose / Taubert D., Kastrati A., Harlfinger S. et al. // Thromb. Haemost. -2004. -Vol. 92, № 2. -P. 311-316

264. Toyoda, K. Dual antithrombotic therapy increases severe bleeding events in patients with stroke and cardiovascular disease: a prospective, multicenter, observational study / Toyoda K., Yasaka M., Iwade K. et al.; Bleeding with Antithrombotic Therapy (BAT) Study Group // Stroke. -2008. -Vol. 39, № 6. -P. 1740-1745

265. Trenk, D. A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study / Trenk D., Stone G., Gawaz M. et al. // JACC. -2012. -Vol. 59, № 24. -P. 2159-2164

266. Trenk, D. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents / Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. et al. // JACC. -2008. -Vol. 51, № 20. -P. 1925-1934

267. Trenk, D. Genetics of platelet inhibitor treatment / Trenk D., Hochholzer W. // Br. J. Clin. Pharmacol. -2014. -Vol. 77, № 4. -P. 642-653

268. Valgimigli, M. Intensifying platelet inhibition with tirofiban in poor responders to aspirin, clopidogrel, or both agents undergoing elective coronary intervention: results from the double-blind, prospective, randomized Tailoring Treatment with Tirofiban in Patients Showing Resistance to Aspirin

and/or Resistance to Clopidogrel study / Valgimigli M., Campo G., de Cesare N. et al. // Circulation. -2009. -Vol. 119, № 25. -P. 3215-3222

269. Valles, J. Partial inhibition of platelet thromboxane A(2) synthesis by aspirin is associated with myonecrosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction / Valles J., Santos M., Fuset M. et al. // Am. J. Cardiol. -2007. -Vol. 99, № 1. -P. 19-25

270. van Boxel, O. Cardiovascular and gastrointestinal outcomes in clopidogrel users on proton pump inhibitors: results of a large Dutch cohort study / van Boxel O., van Oijen M., Hagenaars M. et al. // Am. J. Gastroenterol. -2010. -Vol. 105, № 11. -P. 2430-2436

271. Verschuren, J. A systematic review on pharmacogenetics in cardiovascular disease: is it ready for clinical application? / Verschuren J., Trompet S., Wessels J. et al. // Eur. Heart J. -2012. -Vol. 33, № 2. -P. 165-175

272. Verstuyft, C. Personalized medicine and antiplatelet therapy: ready for prime time? / Verstuyft C., Simon T., Kim R. // Eur. Heart J. -2009. -Vol. 30, № 16. -P. 1943-1963

273. von Beckerath, N. P2Y12 gene H2 haplotype is not associated with increased adenosine diphosphate-induced platelet aggregation after initiation of clopidogrel therapy with a high loading dose / von Beckerath N., von Beckerath O., Koch W. et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2005. -Vol. 16, № 3. -P. 199-204

274. Wallentin, L. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial / Wallentin L., James S., Storey R. et al.; PLATO investigators // Lancet. -2010. -Vol. 376, № 9749. -P. 1320-1328

275. Wallentin, L. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease /

Wallentin L., Varenhorst C., James S. et al. // Eur. Heart J. -2008. -Vol. 29, № 1. -P. 21-30

276. Wallentin, L. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / Wallentin L., Becker R., Budaj A. et al.; PLATO Investigators // N. Engl. J. Med. -2009. -Vol. 361, № 11. -P. 1045-1057

277. Wang, T. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity / Wang T., Bhatt D., Topol E. // Eur. Heart J. -2006. -Vol. 27, № 6. -P. 647-654

278. Williams, M. Evaluation of platelet function in aspirin treated patients with CAD / Williams M., Kickler T., Vaidya D. et al. // J. Thromb. Thrombolysis. -2006. -Vol. 21, № 3. -P. 241-247

279. Windecker, S. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the ESC and EACTS. Developed with the special contribution of the EAPCI / Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. // Eur. Heart J. -2014. -Vol. 35, № 37. -P. 2541-2619

280. Wiviott, S. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial / Wiviott S., Braunwald E., McCabe C. et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators // Lancet. -2008. -Vol. 371, № 9621. -P. 1353-1363

281. Wiviott, S. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / Wiviott S., Braunwald E., McCabe C., et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators // N. Engl. J. Med. -2007. -Vol. 357, № 6. -P. 2001-2015

282. Xie, X. Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention: a randomized control trial / Xie X., Ma Y., Yang Y et al. // Int. J. Cardiol. -2013. -Vol. 168, № 4. -P. 3736-3740

283. Yusuf, S. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation / Yusuf S., Zhao F., Mehta

S. et al.; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators // N. Engl. J. Med. -2001. -Vol. 345, № 7. -P. 494-502

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.