Прогностическое значение различных субпопуляций моноцитов у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лебедева Ольга Константиновна

• Лебедева Ольга Константиновна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева Ольга Константиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность сахарного диабета 2 типа среди пациентов с острым инфарктом миокарда

1.2. Гендерные и возрастные особенности пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кластеры пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1.3. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда и характер поражения коронарного русла у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1.4. Прогноз и факторы риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым инфарктом миокарда

1.5. Субпопуляции моноцитов в реализации воспалительного ответа при остром инфаркте миокарда

1.6. Влияние субпопуляций моноцитов на течение инфаркта миокарда

1.7. Лимфоциты и нейтрофильно-лимфоцитарное отношение у пациентов с

острым инфарктом миокарда

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Определение субпопуляций моноцитов

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов, данные лабораторного и инструментального обследования

3.1.2. Особенности течения сахарного диабета 2 типа

3.1.3. Характеристика пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от исхода

3.2. Характеристика моноцитарного ответа в процессе воспалительной реакции при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.2.1. Динамика моноцитов различных субпопуляций и особенности моноцитарного ответа в зависимости от исхода у пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа

3.2.2. Динамика «классических», «промежуточных» и «неклассических» моноцитов у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа

3.2.3. Корреляционная зависимость между уровнем моноцитов, С-реактивного белка и тромбоцитов

3.2.4. Показатели воспалительной реакции у пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа

3.2.5. Особенности иммунного ответа при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа разных фенотипических кластеров

3.2.6. Особенности моноцитарной реакции при инфаркте миокарда у пациентов сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня контроля гликемии

3.2.7. Моноцитарный ответ в рамках воспалительной реакции при инфаркте миокарда с явлениями острой сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.3. Моноцитарный ответ при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от характера поражения коронарных артерий

3.4. Сравнительный анализ показателей воспалительного ответа при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без диабета

3.4.1. Клиническая характеристика, данные лабораторного и инструментального обследования и чрескожного вмешательства у пациентов с острым инфарктом миокарда без диабета

3.4.2. Сравнительная характеристика моноцитарного ответа при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без диабета

3.5. Предикторы неблагоприятных событий у пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа на госпитальном этапе и при долгосрочном наблюдении

3.5.1. Предикторы осложнений острого инфаркта миокарда у пациентов с

сахарным диабетом 2 типа

3.5.2. Прогностическое значение различных субпопуляций моноцитов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в развитии неблагоприятных событий в течение двух лет после острого инфаркта миокарда

3.5.3. Клинические примеры

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение различных субпопуляций моноцитов у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) является одним из самых влиятельных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). При этом число пациентов с СД в России и мире продолжает расти [2, 146]. Наиболее распространенной формой СД является тип 2 (СД 2 типа) [37]. Развитие СД 2 типа обусловлено инсулинорезистентностью, приводящей к относительной инсулиновой недостаточности, или снижением секреции инсулина, ассоциированным с инсулинорезистентностью или без неё [2]. По данным различных регистров острого инфаркта миокарда (ИМ) от 25 до 53% пациентов, госпитализированных с ИМ имеют известный СД 2 типа. У значительного числа пациентов с ИМ СД 2 типа диагностируется впервые [37]. Пациенты с СД имеют гораздо больший риск развития ИМ и выше частоту осложнений ИМ, в том числе летального исхода в краткосрочном и долгосрочном периоде [20, 60, 78, 83]. Высокая распространенность СД 2 типа и его сосудистых осложнений диктует необходимость поиска патогенетических взаимосвязей между ИБС, в частности, ИМ, и СД 2 типа, понимание которых позволит выявить новые предикторы неблагоприятного прогноза и мишени медикаментозного воздействия. В настоящее время большое внимание уделяют воспалительной реакции, которая сопровождает развитие ИМ [147, 150, 167]. Особый интерес представляет моноцитарно-макрофагальная система как ведущее звено процессов воспаления в миокарде [141, 188]. Несмотря на значительный объем уже накопленной информации, продолжается работа по изучению фенотипа и функциональных особенностей иммунных клеток, характера взаимодействия между субпопуляциями моноцитов, лимфоцитов и других форм лейкоцитов, а также их роли в развитии воспаления на разных этапах ИМ. Принимая во внимание данные об участии моноцитов в развитии инсулинорезистентности, влиянии гипергликемии на активность моноцитов [31, 127], необходимо выявить особенности клеточного ответа при ИМ

у пациентов с СД 2 типа, так как они могут непосредственно влиять на течение ИМ и дальнейший прогноз в этой группе больных.

Степень разработанности проблемы

В ходе асептической воспалительной реакции при ИМ иммунные клетки инфильтрируют поврежденный миокард, изменяется их содержание в периферической крови [17, 30, 108]. Число СВ14(+)СБ16(-) моноцитов с высокой фагоцитарной активностью достигает максимума в периферической крови на 3 сутки ИМ, а на 5 сутки - начинает увеличиваться уровень СВ14(+)СЭ16(+) моноцитов, которые, сохраняя способность к фагоцитозу и синтезу провоспалительных интерлейкинов 1 и 6, продуцируют интерлейкин-10 с противовоспалительными свойствами, экспрессируют рецепторы ангиогенеза, запуская процессы репарации в поврежденном миокарде. 7еп§ Б. с соавторами показали, что у пациентов с ИМ с подъемом сегмента БТ (ИМпБТ) число СВ14(+)СЭ16(+) моноцитов является фактором риска неблагоприятных событий в долгосрочном прогнозе [242]. В других исследованиях с неблагоприятным исходом были связаны высокие значения в первые сутки ИМпБТ как СЭ16(-), так и СЭ16(+) моноцитов [179, 187].

Хроническая гипергликемия поддерживает низкоградиентное воспаление и может влиять на активность моноцитов [31, 127]. СВ14(+)СЭ16(+)моноциты инфильтрируют жировую ткань и могут способствовать развитию инсулинорезистентности [105]. Вае S.Y. с соавторами показали, что у пациентов с СД 2 типа число СЭ16(-) моноцитов и СЭ16(+)моноцитов было выше по сравнению со здоровыми индивидами, а в группе больных с СД 2 типа не различалось в зависимости от наличия ИБС [104], но в этом исследовании были включены пациенты с разными формами ИБС. В исследовании Fadini О.Р. с соавторами у пациентов с СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета определяли более низкие значения СЭ16(+) моноцитов [97], а по данным Ба]ра1 А. с соавторами соотношение моноцитов при сахарном диабете склонялось в сторону

CD16(-)моноцитов [105], но эти данные были получены у пациентов без ИМ. При анализе подгруппы пациентов с СД 2 типа среди больных с ИМ особенностей в субпопуляциях моноцитов выявлено не было [152]. Однако, в исследовании Lu W. с соавторами у пациентов с ИМпST с СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета большие значения CD16(+)моноцитов при поступлении являлись предикторами выраженного ремоделирования миокарда левого желудочка через 3 и 6 месяцев после ИМ [165]. Однако, в этом исследовании не оценивали динамику субпопуляций моноцитов в разные сроки ИМ.

Таким образом, среди больных с ИМ пациенты с СД 2 типа представляют собой особую подгруппу, воспалительная реакция у которой менее изучена. В связи с тем, что СД 2 типа может оказывать влияние на процессы воспаления и систему моноцитов, необходимо оценить характер моноцитарного ответа и его влияние на прогноз у больных ИМ и СД 2 типа.

Цель исследования

Оценить влияние различных субпопуляций моноцитов и воспалительной реакции на прогноз у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования

1. Оценить особенности клинического течения инфаркта миокарда и характер поражения коронарного русла у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.

2. Проанализировать динамику показателей воспалительной реакции у пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.

3. Оценить взаимосвязь между числом моноцитов различных субпопуляций и маркерами воспаления (С-реактивный белок) и некроза миокарда (ТропонинТ) у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.

4. Оценить прогностическое значение различных субпопуляций моноцитов и воспалительной реакции у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.

5. Оценить влияние особенностей течения сахарного диабета 2 типа на активность моноцитарной системы, воспалительной реакции и прогноз у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Научная новизна

В настоящем исследовании было показано, что популяция пациентов с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда неоднородна по ряду фенотипических показателей, и можно выделить кластеры больных, различающихся по возрасту и индексу массы тела. При этом пациенты старшей возрастной группы имеют более благополучный метаболический профиль: меньше показатели гликированного гемоглобина, меньше индекс массы тела.

Впервые определены особенности динамики субпопуляций моноцитов в процессе воспалительной реакции у пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа в общей группе и в разных фенотипических кластерах, и было показано, что пациенты старшей возрастной группы имеют особенности моноцитарного ответа в виде более выраженной реакции СЭ16(+) моноцитов на 12±1 сутки инфаркта миокарда.

Впервые оценена прогностическая значимость субпопуляций моноцитов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в разные сроки инфаркта миокарда, и было показано, что более низкое содержание СЭ16(+) моноцитов на 3 сутки инфаркта миокарда ассоциировано с неблагоприятным прогнозом в течение двух лет.

Впервые у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были продемонстрированы корреляционные взаимосвязи между субпопуляциями моноцитов, нейтрофилами и субпопуляциями лимфоцитов в разные сроки инфаркта миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

При анализе полученных данных можно сделать вывод о наличии патогенетической взаимосвязи между гипергликемией, моноцитарной реакцией и тяжестью течения инфаркта миокарда.

В результате проведенного исследования были оценены особенности течения инфаркта миокарда и воспалительной реакции при инфаркте миокарда в разных кластерах больных сахарным диабетом типа. Было показано, что пациенты разных возрастных групп имеют особенности воспалительной реакции и требуют индивидуального подхода в коррекции метаболических нарушений и лечении инфаркта миокарда.

В ходе настоящего исследования была определена роль различных субпопуляций моноцитов, других клеток воспаления и их соотношения в развитии ранних осложнений инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Было показано, что уровень лимфоцитов в крови ниже 1854 кл/мкл при поступлении ассоциирован с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности.

По результатам данного исследования была разработана прогностическая модель для определения риска повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа. В прогностическую модель вошли такие показатели как возраст, гликемия при поступлении, фракция выброса левого желудочка, уровень В-лимфоцитов в 1 сутки инфаркта миокарда и содержание CD16(+) моноцитов на 3 сутки инфаркта миокарда.

Полученные данные можно применять при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым инфарктом миокарда с целью предупреждения развития ранних осложнений инфаркта и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при долгосрочном наблюдении.

Разработанные практические рекомендации, включающие оценку показателей воспалительного ответа при инфаркте миокарда, прогностическую

модель при оценке риска развития сердечно-сосудистых событий в течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, могут быть использованы врачами кардиологами в стационарах, а также амбулаторных медицинских учреждениях Российской Федерации.

Методология и методы исследования

В проспективное наблюдательное исследование в период с 2017 по 2019 гг. было включено 130 пациентов. Из них - 9 пациентов были исключены из исследования по разным причинам в течение 1 года. В группу исследования вошел 121 пациент: 60 мужчин и 61 женщина в возрасте 70,23±10,65 лет. Критерии включения: возраст старше 18 лет, согласие пациента на исследование, острый инфаркт миокарда, сахарный диабет 2 типа. Критерии исключения: онкологические заболевания, заболевания щитовидной железы, системные воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, острые инфекционные заболевания, состояния, требующие приема глюкокортикоидов, пороки сердца и кардиомиопатии, хронический гемодиализ, тяжелая печеночная недостаточность, психические заболевания, энцефалопатия, хроническая экзогенная интоксикация, беременность, отказ пациента от участия в исследовании.

В рамках данного исследования было выполнено субисследование с включением группы из 59 пациентов с инфарктом миокарда без диабета.

Всем пациентам выполняли стандартное лабораторное и инструментальное обследование, включая эхокардиографию («Vivid I», «Vivid E9», «General Electric», США). При согласии пациента и отсутствии противопоказаний выполняли коронарографию («Innova 3100 IQ», «General Electric», США). Обследование пациентов проводилось на базе клинических отделений Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы». Пациентам с сахарным диабетом 2 типа определяли гликированный гемоглобин, контроль гликемии натощак и в динамике в течение суток. Для оценки коморбидной патологии расчитывали индекс

коморбидности Чарлсон. Всем пациентам помимо стандартного лабораторного обследования в условиях центральной клинико-диагностической лаборатории клиники Петра Великого ФГБУ ВО «СЗГМУ имени И.И.Мечникова» Минздрава России проводили цитофлоуметрию с применением панели CytoDiff® («Beckman Coulter», США), с помощью которой идентифицировали 16 клеточных популяций лейкоцитов, включая CD14(+^D16(-) моноциты (или CD16(-) моноциты) и CD14(+)CD16(+) моноциты (или CD16(+) моноциты), на 1, 3, 5 и 12±1 сутки ИМ. Дифференцировали CD16(+) и CD16(-) Т-лимфоциты и NK-клетки (ТиNK-клетки), определяли нейтрофильно-лимфоцитарное отношение, а также моноцитарно-лимфоцитарное отношение.

Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 2 лет. Конечные точки исследования: смерть от всех причин, кардиальная смерть, в том числе внезапная кардиальная смерть, повторный нефатальный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения.

Статистическую обработку полученных результатов проводили c использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10 («StatSoft», США). ROC-анализ проводили с помощью программы MedCalc 18.6 («MedCalc Software Ltd», Бельгия). Достоверными считали различия при р<0,05. При сравнении более двух групп применяли поправку Бонферрони: р=0,05/п, где n—количество групп.

Положения, выносимые на защиту

1. Острый инфаркт миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа характеризуется развитием воспалительной реакции с активацией моноцитов, нейтрофилов и подавлением лимфоцитарного звена.

2. Более низкий уровень CD14(+)CD16(+) моноцитов в периферической крови на 3 сутки инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ассоциирован с неблагоприятным долгосрочным прогнозом.

3. Группа пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа неоднородна и может быть разделена на кластеры, отличающиеся по возрасту, выраженности метаболических нарушений и характеру моноцитарного ответа.

4. Пациенты с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа старшей возрастной группы характеризуются большим уровнем СВ14(+)СЭ16(+) моноцитов на 12±1 сутки инфаркта миокарда по сравнению с пациентами более молодого возраста, а также по сравнению с пациентами без диабета старшего возраста. Более высокая гипергликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда связана с дисбалансом в моноцитарном ответе: увеличением числа СВ14(+)СБ16(-) моноцитов и снижением числа СВ14(+)СБ16(+)моноцитов.

5. Характер моноцитарного ответа зависит от особенностей поражения коронарного русла при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа с более тяжелым поражением коронарных артерий (ЗУКТАХБсоге 23 балла и выше) характеризуются более высоким уровнем СВ14(+)СЭ16(+) моноцитов в 1 сутки инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с низким риском по шкале ЗУЫТАХБсоге. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа с тромбозом инфаркт-связанной артерии характеризуются более высокими показателями СВ14(+)СЭ16(-) моноцитов в 1 сутки инфаркта миокарда и более низким уровнем СВ14(+)СБ16(+) моноцитов на 3 сутки инфаркта миокарда.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов обеспечена дизайном исследования, соответствующим цели и задачам исследования, репрезентативностью выборки, высокоточными методами дифференцировки клеток крови, использованием адекватных статистических методов анализа результатов.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, включая 1 статью,

опубликованную в издании, индексируемом в международной базе цитирования Scopus.

Результаты исследования и основные положения работы представлены в виде докладов на международных и национальных кардиологических конгрессах: Международном кардиологическом конгрессе Great Wall (Пекин, Китайская народная республика, 2017 г.), Всероссийской научно-практической студенческой конференции с международным участием «Мечниковские чтения 2018» (Санкт-Петербург, 2018 г.), Международном конгрессе по проблемам тромбоза и гемостаза совместно с 9 Российской конференцией по клинической гематологии и гемореологии (Санкт-Петербург, 2018 г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Афины, Греция, 2019 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Санкт-Петербург, 2017 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2018 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2019г.), VII Образовательном форуме Российские дни сердца (Санкт-Петербург, 2019 г.), IX Образовательном форуме Российские дни сердца (Cанкт-Петербург, 2022 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2022 г.). Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры факультетской терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и используются при проведении занятия со студентами лечебного факультета по теме «Ишемическая болезнь сердца. Острый инфаркт миокарда».

Результаты исследования внедрены в деятельность врачей-кардиологов Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» и клиники им. Петра Великого Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства

здравоохранения Российской Федерации и используются при оценке прогноза у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Личный вклад автора

Автором предложена концепция и дизайн исследования. Лично автором включено в исследование и проводилось проспективное наблюдение 189 пациентов. Автор проводил осмотр, анкетирование пациентов, забор крови для проведения цитофлоуметрии с дифференцировкой популяций лейкоцитов. Автором проведен статистический анализ накопленных данных и интерпретация полученных результатов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, изложение собственных результатов, их обсуждение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы. Работа содержит 63 таблицы, 10 рисунков и 3 формулы, иллюстрирована клиническими примерами. В диссертации использовано 244 источника литературы: из них - 85 отечественных и - 159 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность сахарного диабета 2 типа среди пациентов с

острым инфарктом миокарда

Несмотря на то, что в последние годы регистрируется снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 1,9-4,8% [36, 77, 189], болезни системы кровообращения широко распространены и продолжают оставаться ведущей причиной смерти. Более половины летальных исходов от ССЗ приходится на ИБС. Риск развития ИБС значительно возрастает при наличии нарушений углеводного обмена. СД является одним из самых значимых предикторов развития атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [36]. В настоящее время СД определяют, как группу метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией вследствие нарушения синтеза инсулина и/или его биологического действия [1]. Число больных СД среди взрослого населения неуклонно возрастает. Если в 1980 году было известно о 108 миллионах больных СД, то в 2017 году международная федерация диабета зарегистрировала 425 миллионов пациентов с СД и спрогнозировала нарастание числа больных СД к 2045 году до 629 миллионов человек [146]. При этом при анализе результатов национального эпидемиологического исследования NATION становится очевидно, что выявляемость нарушений углеводного обмена ниже чем его реальная распространенность среди населения: СД имел место у 5,4% обследованного населения, из них у 2,9% - СД был диагностирован впервые [81].

На СД 2 типа приходится более 80% от всех случаев СД. В отличие от СД 1 типа СД 2 типа характеризуется сочетанием инсулинорезистентности и недостаточности Р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы на фоне ожирения преимущественно абдоминального типа [34, 47]. До 90% больных СД 2 типа составляют люди старших возрастных групп. Однако, в связи с распространением ожирения среди молодёжи, наблюдается рост заболеваемости СД 2 типа среди лиц более молодого возраста [63]. СД 2 типа опасен ранним

развитием ССЗ, которые и являются основной причиной смерти в этой группе больных. Ангиопатия, осложняющая течение СД 2 типа, неминуемо приводит к увеличению риска развития острых сердечно-сосудистых событий, таких как ИМ. При этом сосудистые осложнения уже имеют место у большинства больных с впервые выявленным СД [62]. Несмотря на то, что частота развития ИМ у пациентов с СД 2 типа в последние годы имеет тенденцию к снижению [58, 83], распространенность СД 2 типа среди больных с ИБС остается высокой. По данным отечественных и зарубежных регистров от 23% до 53% больных ИМ страдают СД 2 типа [7, 13, 20, 211]. У значительного числа пациентов с ИМ СД 2 типа диагностируется впервые [62]. Также как увеличивается распространенность СД в популяции, так и растет из года в год доля больных с нарушениями углеводного обмена среди пациентов с острым ИМ [211].

1.2. Гендерные и возрастные особенности пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Кластеры пациентов с сахарным диабетом 2 типа

По данным исследований популяция пациентов с ИМ и СД 2 типа характеризуется преобладанием лиц старше 60 лет, среди них превалируют женщины, распространено ожирение и артериальная гипертензия (АГ) [7, 62, 153]. Несмотря на то, что у мужчин общая смертность и сердечно-сосудистая смертность выше, чем у женщин, среди пациентов с СД 2 типа гендерных различий по уровню общей смертности при ИБС в ряде исследований не было выявлено, хотя у женщин значительно выше риск внезапной сердечной смерти [2, 83]. По другим данным у женщин с СД 2 типа чаще происходят повторные ИМ, а также для них более характерно рецидивирующее течение ИМ [65]. Есть данные, что СД приводит к более выраженному сокращению сроков жизни женщин при ССЗ [5].

Нарушения углеводного обмена распространены во всех возрастных группах населения [140]. По данным Ahlqvist Е. с соавторами при анализе нескольких регистров больных с СД можно выделить несколько вариантов течения СД. При оценке шести показателей (наличие антител к глютамат декарбоксилазе, возраст

начала СД, гликированный гемоглобин (HbA1c), показатели функции Р-клеток и инсулинорезистентности) были определены 5 кластеров пациентов с СД, различающихся по показателям возраста, генотипа, тяжести метаболических изменений, риску развития осложнений: 1 кластер соответствует СД типу 1 типа (аутоиммунный генез СД); 2 кластер - СД с ранним началом и сниженной секрецией инсулина; 3 кластер -СД с выраженной инсулинорезистентностью и тяжелым течением; 4 кластер- связанный с ожирением СД (инсулинорезистентность менее выражена); 5 кластер - СД, связанный с возрастом (с умеренными метаболическими нарушениями) [199].

1.3. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда и характер поражения коронарного русла у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Течение ИМ у пациентов с СД характеризуется атипичной клинической картиной, безболевым вариантом ИМ [8, 14]. В связи с развитием диабетической полинейропатии у пациентов с СД от 2 до 4 раз чаще имеют место безболевые формы ИМ, что более характерно для женщин [8, 72]. По одним данным больные с СД 2 типа и острым коронарным синдромом (ОКС) чаще обращаются за медицинской помощью с задержкой и, в результате, сроки от развития симптомов до госпитализации увеличиваются [49, 63]. По другим данным значимых различий по срокам обращения за медицинской помощью между группами больных с нарушенным и с нормальным углеводным обменом нет [84]. При анализе временных показателей было установлено, что время от начала симптомов до поступления в стационар, а также время «дверь—баллон» не различались у пациентов с ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа [15].

Макроангиопатия, осложняющая течение СД 2 типа, обусловливает развитие атеросклеротического поражения разных сосудистых бассейнов, что приводит к развитию ИБС, цереброваскулярной болезни (ЦВБ) и атеросклероза периферических артерий, приводящих к ухудшению прогноза в этой группе больных. Кардиоваскулярная автономная нейропатия, проявляющаяся

микроангиопатией приводит в том числе к развитию нефропатии, прогрессированию хронической болезни почек (ХБП), что также увеличивает риск развития ССС. Сосудистые осложнения достаточно распространены среди пациентов с СД. По данным исследований макро- и микрососудистые заболевания в анамнезе имели 40% пациентов с СД, у 25% выявлялась микроальбуминурия [46, 47, 51].

У пациентов с СД 2 типа чаще имеет место перенесенный в прошлом ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), стенокардия напряжения в анамнезе, АГ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), гипертриглицеридемия, чаще развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность (ОССН) по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена. У пациентов с СД 2 типа, перенесших ИМ, чаще развиваются тяжелая ХСН, аритмии и ранняя постинфарктная стенокардия [37, 84]. По данным Бессонова И.С. с соавторами у пациентов с ИМ и СД 2 типа в сравнении с пациентами без СД 2 типа не было выявлено различий по таким показателям, как ИМ в анамнезе и дислипидемия. Различия также отсутствовали по тяжести состояния пациентов при поступлении в стационар и локализации ИМ [15].

Мощным фактором кардиального риска является ХБП [26, 46, 75]. Поражение почек развивается с прогрессированием СД любого типа, а у пациентов с СД 2 типа снижение фильтрационной способности почек при нормальной альбуминурии наблюдается чаще. Снижение СКФ также сопровождает процессы старения, что актуально для пациентов с СД 2 типа. Хроническое воспаление наносит ущерб функции почек. Провоспалительные факторы, например, фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), могут повреждать тубулоинтерстициальные клетки, что снижает фильтрационную функцию почек [26, 75]. Кардиоренальный синдром усугубляет явления сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа [51].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева Ольга Константиновна, 2024 год

- f

- Xm - L

ÎV 11 m-' 10- ,»

CSMHTC CD4SPC7 C01IPCS

Рисунок 10 - Данные проточной цитометрии пациента И. от 22.05.2018 Клинический случай 2.

Пациент С., 77 лет, поступил в стационар экстренно 23.05.2017 года с затяжным ангинозным приступом, с диагнозом ОКСпБТ. Известно, что пациент длительно болел ГБ, перенес ИМ (неизвестной давности). В течение 7 лет до поступления был известен СД 2 типа, в течение 5 лет получал инсулинотерапию. При осмотре: ИМТ 26,5 кг/м2. Уровень НЬА1с 9,79% (целевой уровень <8,0%).

Число СЭ16(+) моноцитов на 3 сутки составило 81,4 кл/мкл (больше 55,2 кл/мкл -благоприятный прогностический фактор). Гликемия при поступлении - 13,7 ммоль/л. По данным ЭХО-КГ: ФВЛЖ 32%, очаговые изменения миокарда левого желудочка в бассейне ПМЖА, ИММЛЖ 154 г/м2. По данным КАГ выявлен МФА с диффузным поражением КА, тромботической окклюзией в средней трети ПМЖА (Т1М1 0), ЗУКТАХБсоге - 24 балла. Одномоментно был имплантирован стент с лекарственным покрытием в ПМЖА. На основании жалоб, анамнеза, лабораторных и инструментальных данных был диагностирован повторный О-ИМ передней стенки ЛЖ от 23.05.2017. Пациент получал стандартную медикаментозную терапию, была продолжена инсулинотерапия. На фоне проводимого лечения ангинозные боли не рецидивировали при расширении режима. 06.06.2017 пациент был выписан в удовлетворительном состоянии.

Пациент имел несколько факторов риска неблагоприятного прогноза: возраст страше 73 лет (2 балла), ФВЛЖ менее 47% (2 балла), число В-лимфоцитов в 1 сутки менее 172 кл/мкл (2 балла). Однако, показатели гликемии были ниже ОПЗ (1 балл), число СЭ16(+)моноцитов на 3 сутки выше 55,2 кл/мкл (1 балл).

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по предлагаемой формуле (3):

ехр(-8,57-0,005*В+0,50*ФВ+1,17*Гл+2,20*Мон+1,62*Вл) 1+ехр (-8,57-0,005*В+0,50*ФВ+1,17*Гл+2,20*Мон+1,62*Вл) ,

Через три месяца при явке на контрольный осмотр самочувствие было удовлетворительным. 01.06.2019 года пациент при анкетировании по телефону пациент сообщил, что госпитализаций за истекший период не было.

Приведенные примеры свидетельствуют о целесообразности и эффективности применения разработанной математической модели в установлении риска развития повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после перенесенного ИМ у пациентов с СД 2 типа.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В связи с высокой распространенностью и социальной значимостью ИБС вопросы прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий не теряют своей актуальности. В значительной доле случаев ИБС и, в частности, острый ИМ сопровождаются СД 2 типа. Важное место в патофизиологии острого ИМ занимает воспалительная реакция, которая призвана обеспечить заживление миокарда в зоне повреждения и восстановление функции сердца. Центральным звеном воспаления является моноцитарно-макрофагальная система. Неадекватная воспалительная реакция ассоциирована с риском развития осложнений ИМ и дезадаптивным ремоделированием миокарда. Известно, что гиперактивация моноцитарной системы ассоциирована с высоким риском неблагоприятных событий у пациентов с острым ИМ [92, 119].

Гипотезой нашего исследования было предположение о влиянии СД 2 типа на динамику моноцитарного ответа при ИМ, что отражается на риске развития повторных неблагоприятных событий в этой группе больных.

Целью нашего исследования было: оценить влияние различных субпопуляций моноцитов и воспалительной реакции на прогноз у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.

В нашем исследовании была проанализирована группа пациентов, включавшая 121 больного с СД 2 типа, поступившего в стационар в связи с острым ИМ.

Первой задачей исследования была оценка особенностей клинического течения ИМ и характера поражения коронарного русла у больных ИМ и СД 2 типа. Среди пациентов с ИМ и СД 2 типа преобладали женщины, пациенты пожилого или старческого возраста, с коморбидной патологией, поступившие с ОКСбпST, что согласуется с данными других исследований [7, 63, 65, 69]. Частота встречаемости коморбидных состояний среди пациентов с СД 2 типа доходит до 97,2% [7, 63, 140]. По нашим данными высокая коморбидность у больных с СД 2 типа и острым ИМ была обусловлена распространенностью ССЗ в анамнезе

(76,9%), а также некардиальной патологией (анемия, язвенная болезнь желудка, неспецифические заболевания дыхательной системы), и выражалась в высоких показателях ИКЧ: 8(7; 9) баллов. Высокую распространенность коморбидной патологии у больных СД 2 типа связывают с развитием диабетической автономной нейропатии и ангиопатии, приводящим к ухудшению трофики всех тканей и органов и нарушению их функции [46, 49]. Нарушением функции афферентных висцеральных нервов объясняют и более частое развитие безболевых и атипичных форм ИМ у больных СД 2 типа [25, 71, 123]. В нашем исследовании клиническая картина ИМ у больных СД 2 типа также характеризовалась частым развитием атипичных клинических проявлений (24,8%).

Нарушения липидного обмена сопровождают СД 2 типа [9, 44, 68]. В исследуемой нами группе пациентов с ИМ и СД 2 типа наблюдались гипертриглицеридемия, повышение уровня ХС-ЛПНП, низкие показатели ХС-ЛПВП.

По данным ЭХО-КГ для пациентов с ИМ и СД 2 типа были характерны дилатация левого предсердия и ГЛЖ. Расширение полости левого предсердия связано с явлениями ГЛЖ, приводящей к диастолической дисфункции ЛЖ, на фоне ГБ. В то же время, ГЛЖ является одним из признаков диабетической кардиомиопатии, характерной для пациентов СД 2 типа даже в отсутствие ГБ [64, 66].

В нашем исследовании среди пациентов с СД 2 типа и ИМ наблюдалась высокая распространенность диффузного поражения коронарных артерий и мультифокального атеросклероза КА, а также стеноза ствола левой коронарной артерии. Полученные результаты совпадают с другими исследованиями, согласно которым для пациентов с СД 2 типа характерен распространенный атеросклеротический процесс с вовлечением дистальных отделов КА [74], что ухудшает коллатеральный кровоток и снижает коронарный резерв при остром событии, приводя к увеличению зоны гибернации и оглушения миокарда и, как следствие, более резкому снижению сократительной способности ЛЖ с развитием ОССН [74]. По данным литературы СД влияет не только на тяжесть атеросклероза,

но и на развитие периоперационных осложнений при ЧКВ, феномена «по-гейо1^, ранней постинфарктной стенокардии [15, 161]. Анатомически сложное, протяженное атеросклеротическое поражение КА, характерное для пациентов с СД 2 типа, может затруднять проведение ЧКВ [43]. В нашем исследовании нарушения антероградного кровотока в симптом-связанной артерии при ЧКВ и различные осложнения развились у 10% (12 человек) пациентов с СД 2 типа и ИМ.

При анализе терапии, которую пациенты получали по поводу СД 2 типа на догоспитальном этапе, было показано, что хотя бы один сахароснижающий препарат принимали 61,9% пациентов, что было несколько меньше, чем в регистрах пациентов с ИМ и СД 2 типа [128]. При этом по нашим данным более 12% пациентов не наблюдались у эндокринолога и регулярно уровень гликемии не контролировали.

Среди пациентов с СД 2 типа и ИМ у 45 пациентов (37,2%) уровень НЬА1с превышал целевые значения, а у 76 пациентов - соответствовал целевым показателям, что было аналогично результатам других отечественных исследований [60]. Обращало на себя внимания то, что пациенты с некорригированным уровнем НЬА1с были моложе пациентов с целевыми значениями НЬА1с (60,5 (58,5; 71,5) лет vs 75 (66; 79) лет, р=0,001, соответственно), однако, у них были выше показатели ИММ ЛЖ и КДОЛЖ/ППТ, выше индекс атерогенности и уровень триглицеридов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что недостаточный контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с СД 2 типа и ИМ, даже у пациентов более молодого возраста, ассоциирован с более выраженными липидными нарушениями, явлениями ГЛЖ, развитием ИМ в более раннем возрасте. По данным других авторов у пациентов более молодого возраста с СД с инсулинорезистентностью (без ИМ) также имели место более выраженные метаболические нарушения, и чаще развивались осложнения СД [199].

Для выполнения других задач исследования всем пациентам помимо стандартного лабораторного и инструментального обследования в 1, 3, 5 и 12±1 сутки ИМ проводили оценку субпопуляций моноцитов и других субпопуляций лейкоцитов методом проточной цитометрии. С помощью панели Cytodiff ®

определяли число СВ14(+)СБ16(-) и СВ14(+)СБ16(+) моноцитов у пациентов с ИМ и СД 2 типа.

Согласно данным литературы пиковый уровень СВ14(+)СЭ16(-) моноцитов при ИМ должен наблюдаться к 3 суткам ИМ [108]. В экспериментах на модели ИМ, а также при исследовании общей популяции больных ИМ была показана стремительная миграция СВ14(+)СЭ16(-) моноцитов, несущих на себе ССЯ2, из депо (главным образом, селезенки) под воздействием МСР-1, и нарастание их числа в периферической крови в 1-3 сутки ИМ [156, 181]. В нашем исследовании, включавшем больных с СД 2 типа, абсолютное количество СВ14(+)СЭ16(-) моноцитов оставалось на высоком уровне и значимо не различалось в 1-5 сутки ИМ, затем существенно снижалось к 12 суткам. Повышенная активность СЭ16(-) моноцитов в виде увеличения секреции ими ФНО-а была продемонстрирована Галстян К.О. с соавторами у больных СД 2 типа при сравнении со здоровыми лицами и пациентами с ИБС без нарушений углеводного обмена. При этом авторами была выявлена положительная корреляция между уровнем ИЬА1с и ФНО-а [28], что может указывать на более выраженную реакцию СВ14(+)СЭ16(-) моноцитов у пациентов с СД 2 типа с некорригированным ИЬА1с. Также, по данным экспериментальных исследований гипергликемия приводила к повышению Ьу6-Сьмоноцитов, соответствующих СВ14(+)СЭ16(-)моноцитам [243], что свидетельствует в пользу гиперактивации провоспалительных форм моноцитов у больных с СД 2 типа. Этим можно объяснить несколько более продолжительную первую фазу моноцитарного ответа, связанную с СВ14(+)СЭ16(-) моноцитами, у пациентов с ИМ и СД 2 типа в нашем исследовании.

По данным литературы число СВ14(+)СЭ16(+) моноцитов достигает максимума на 5 сутки ИМ [108, 229]. В нашем исследовании у пациентов с СД 2 типа максимальное число СВ14(+)СЭ16(+) моноцитов также регистрировали на 5 сутки, а к 12-м суткам их количество значительно снижалось. Доля СЭ16(+) моноцитов составляют всего 8-10% от общего числа моноцитов [229], что соотносится с результатами нашего исследования. По полученным нами данным соотношение субпопуляций моноцитов значимо не менялось с 1 по 12 сутки.

В рамках настоящего исследования у 48 пациентов с СД 2 типа и ИМ было проведено субисследование с дифференцировкой трех субпопуляций моноцитов. Число «классических» СВ14(++)СЭ16(-) моноцитов достигало максимума на 3-и сутки ИМ, затем существенно снижалось к 12-м суткам. Изменения количества «промежуточных» СВ14(++)СБ16(+) и «неклассических» СВ14(+)СБ16(++) моноцитов в 1 -12 сутки ИМ не достигали статистической значимости.

Таким образом, у пациентов с СД 2 типа при развитии ИМ прослеживается динамика описанного в результатах других исследований больных с ИМ [183, 197] двухфазного моноцитарного ответа. Представленные нами данные также свидетельствуют в пользу смены фенотипа циркулирующими моноцитами в процессе воспалительной реакции при ИМ, что может отражать изменения клеточного состава в области некроза миокарда и при формировании рубца. СВ14(++)СЭ16(+) моноциты являются переходной, динамичной формой. «Промежуточные» моноциты способны к фагоцитозу и продукции ИЛ-1Р и ФНО-а, но и обладают противовоспалительными эффектами посредством синтеза ИЛ-10 [70, 169]. Поэтому, сопоставление полученных данных о «промежуточных» моноцитах и СЭ16(+)моноцитов, оцененных с помощью Cytodiff ®, затруднено.

Так как течение моноцитарного ответа тесно взаимосвязано с активностью других клеток воспаления, мы оценили динамику числа нейтрофилов и лимфоцитов.

Количество незрелых CD16(-) гранулоцитов и зрелых CD16(+) нейтрофилов было максимальным в 1-е сутки ИМ, затем значительно снижалось к 12 суткам ИМ. Полученные нами данные соотносятся с результатами Во^еге S.H. с соавторами, которыми было показано, что при воспалении любой этиологии СЭ16(-) нейтрофилы значительно нарастают в раннюю фазу воспалительной реакции (1-3 сутки), а с 3 суток начинается вторая фаза нейтрофильного ответа за счет нарастания зрелых CD16(+)нейтрофилов [168].

Известно, что наибольшее число циркулирующих лимфоцитов и КК-клеток в крови наблюдается в норме, а при развитии воспалительного процесса они мигрируют в патологический очаг и их число в периферической крови снижается

[178]. В нашем исследовании количество CD16(-) и CD16(+) ТиЫК-клеток было ниже в 1-3 сутки ИМ, повышалось к 5 суткам и достигало максимума на 12±1 сутки ИМ. Однако, по данным Лимаревой О.В. относительное количество CD3(-)CD16(+)CD56(+) ЫК-клеток у пациентов с Q-ИМ по сравнению со здоровыми индивидам было в 2,5 раза выше в 1 -е сутки ИМ, а затем снижалось к 14-м суткам [42]. В другом исследовании значимых изменений количества Т-лимфоцитов при ИМ не выявили [216]. Полученные нами результаты у больных с СД 2 типа и ИМ соотносятся с многочисленными данными других авторов, в которых было показано, что в общей группе больных с ИМ в остром периоде и при реперфузии при ЧКВ при ИМ число ЫК- и ЫКТ-клеток и количество CD8+Т-лимфоцитов снижалось, а затем нарастало в динамике, что может быть связано с инфильтрацией Т-лимфоцитами зоны некроза, их участием в ишемическом перфузионном повреждении, подавлением лимфоидного ростка воспалительными цитокинами гранулоцитов и моноцитов [103, 131, 194, 205, 214, 216, 230]. По нашим данным значения НЛО в 1 и 3 сутки ИМ были сопоставимы у больных СД 2 типа: 4,28 (2,25; 7,21) vs 3,29 (2,24; 6,71), соответственно (р=0,06), а к 12 суткам ИМ - значительно снижались до 2,21 (1,68; 3,20) (р<0,01). Таким образом, у пациентов с ИМ и СД 2 типа наблюдается разнонаправленная динамика числа нейтрофилов и лимфоцитов.

Известно, что хроническая гипергликемия поддерживает низкоградиентное воспаление, активность которого отражает СРБ. По данным литературы повышение СРБ при ИМ сопряжено с развитием ОССН и кардиогенного шока [159], в свою очередь выраженный моноцитарный ответ в остром периоде ИМ также является фактором риска неблагоприятных событий у пациентов, перенесших ИМ [114, 165]. Уровень СРБ нарастал к 3 суткам ИМ и снижался к 12 суткам ИМ. Мы оценили взаимосвязи между содержанием субпопуляций моноцитов и СРБ, а также Тропонином Т. Характер корреляционных взаимодействий между СРБ и субпопуляциями моноцитов у больных с СД 2 типа и ИМ в нашем исследовании был сопоставим с таковым в общей группе больных с ИМпБТ и ЧКВ, проанализированной И. ТБиуюка с соавторами [204]. По

полученным нами данным у пациентов с СД 2 типа также не было выявлено корреляционных зависимостей между СРБ на 1 сутки ИМ и количеством CD14(+)CD16(+)моноцитов в 1-12 сутки ИМ. В этой группе больных уровень СРБ в 1 сутки ИМ умеренно положительно коррелировал с количеством CD14(+)CD16(-) моноцитов, характеризующихся высокой фагоцитарной активностью, в 1 и 3 сутки ИМ: Я=0,714 и Я=0,522, соответственно (р<0,05). Таким образом, у больных СД 2 типа более выраженная воспалительная реакция была ассоциирована с более выраженным ответом «классических» моноцитов, активных в первую фазу моноцитарного ответа при ИМ. Полученные результаты свидетельствуют о наличии «провоспалительных» свойств CD16(-) моноцитов.

Так как согласно данным литературы нейтрофилы могут влиять на смену фенотипа моноцитами [195], мы оценили корреляционные взаимосвязи между этими клетками. Общее число нейтрофилов положительно коррелировало с числом CD16(-) моноцитов в 1-12 сутки ИМ. При этом уровень нейтрофилов в 1-е сутки ИМ положительно умеренно коррелировал с содержанием CD16(+) моноцитов, определенных на 3 сутки. У больных СД 2 типа на 5 сутки ИМ более высокие показатели нейтрофилов были ассоциированы с меньшим числом CD16(+) моноцитов.

Тромбоциты реагируют на любой воспалительный процесс. При тромбозе, а также у больных с ревматоидным артритом тромбоциты посредством TGFp способствуют увеличению экспрессии CD16 моноцитами, что приводит к увеличению числа CD16(+) моноцитов и «промежуточных» моноцитов [92, 203]. По нашим данным число тромбоцитов положительно коррелировало с количеством СD14(+)CD16(-) и CD14(+)CD16(+) моноцитов в 1 и 3 сутки ИМ у больных с СД 2 типа, что не может исключить влияния тромбоцитов на поляризацию моноцитов.

У пациентов с ИМ и СД 2 типа корреляционных зависимостей между числом ТиЫК-клеток и СD16(-) моноцитов в настоящем исследовании выявлено не было. Отмечались умеренные корреляционные связи в системе CD16(+) клеток: CD16(+)ТиNK-клетки в 1-е сутки отрицательно коррелировали с CD16(+) моноцитами на 5 сутки, и, наоборот, CD16(+)моноциты на 1 сутки отрицательно

коррелировали с CD16(+)ТиNK-клетками на 5 сутки ИМ. Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии взаимодействия между субпопуляциями моноцитов и лимфоцитов, что подтверждается экспериментальными данными [136], или отражать их количественные изменения в процессе воспаления при ИМ.

Согласно экспериментальным данным в провоспалительную фазу ИМ В-лимфоциты также инфильтрируют зону некроза [102, 147, 220]. У пациентов с ИМ и стабильной стенокардией уровень В-лимфоцитов был выше по сравнению со здоровыми индивидами [57]. Существуют данные о влиянии В-лимфоцитов на созревание моноцитов, в связи с чем мы оценили корреляционные взаимодействия между В-лимфоцитами и субпопуляциями моноцитов. У больных СД 2 типа нами были выявлены положительные корреляционные связи между количеством В-лимфоцитов в 1 сутки и числом CD16(-) моноцитов на 3 сутки ИМ, между числом В-лимфоцитов на 3 сутки и относительным количеством CD16(+) моноцитов на 5 сутки ИМ. Наличие этих корреляционных взаимодействий свидетельствует о возможном влиянии В-лимфоцитов на рекрутинг СD16(-) моноцитов посредством ССЬ7, а также эволюцию моноцитов в CD16(+) моноциты. Полученные результаты подтверждаются экспериментальными данными, согласно которым блокада CD20 В-лимфоцитов приводит к подавлению воспалительной реакции [102].

Таким образом, в иммунный каскад при развитии некроза миокарда вовлечены практически все популяции лейкоцитов [42] Выявленные нами корреляционные зависимости между содержанием моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и ЫК-клеток, а также тромбоцитов, свидетельствуют о наличии взаимных влияний между клетками и сложной регуляции воспалительного ответа и, в частности, моноцитарного ответа при ИМ у больных СД 2 типа.

Согласно задаче исследования мы оценили корреляционные зависимости между субпопуляциями моноцитов и маркерами острого некроза миокарда. Были выявлены положительные корреляционные связи между максимальным уровнем Тропонина Т и общим числом моноцитов (Я=0,455, р=0,002), числом CD16(-) моноцитов (Я=0,392, р=0,014), количеством CD16(+)моноцитов (Я=0,498, р=0,001) в 1 сутки. Также обращало на себя внимание, что максимальный уровень КФК-МВ

положительно коррелировал с количеством CD16(-)моноцитов на 12±1 сутки ИМ и CD16(+) моноцитов—на 5 и 12±1 сутки ИМ, что свидетельствует о более длительной и активной воспалительной реакции при большем объеме поражения миокарда у пациентов с СД 2 типа. Однако, согласно результатам других исследователей большая масса поврежденного миокарда у больных с ИМпБТ была ассоциирована с уровнем классических CD16(-) моноцитов, но не коррелировала с показателями CD16(+) моноцитов [91, 204]. Выявленные в нашем исследовании особенности моноцитарного ответа при ИМ у больных с СД 2 типа могут быть обусловлены влиянием других факторов: возрастом, характером поражения коронарного русла.

Среди больных с СД 2 типа и ИМ можно выделить подгруппы, различающиеся по фенотипу, уровню контроля ИЬА1с, тяжести поражения коронарного русла.

Мы оценили особенности моноцитарного ответа у пациентов с СД 2 типа и ИМ в зависимости от степени контроля СД 2 типа. Было показано, что у пациентов с некорригированным уровнем НЬА1с ниже содержание CD14(+)CD16(+) моноцитов в 1 сутки ИМ, ниже число «промежуточных» CD14(++)CD16(+) моноцитов на 3 сутки ИМ, то есть, ответ CD16(+) моноцитов был менее выраженным по сравнению с пациентами с целевыми значениями НЬА1с [38]. При этом, по данным ковариационного анализа значимого влияния возраста на различие по содержанию «промежуточных» моноцитов у пациентов с некорригированным и корригированным уровнем НЬА1с выявлено не было. Полученные результаты сопоставимы с результатами других исследований. Данные литературы указывают на тесную связь между гликемией и риском развития осложнений СД с одной стороны и выраженностью воспалительной реакции - с другой. По результатам В%т Б. с соавторами маркеры воспаления, включая МЛО, коррелировали с уровнем ИЬА1с и более тяжелым течением СД во всех возрастных группах [98]. В исследовании пациентов старше 60 лет были продемонстрированы более высокие показатели сосудистого воспаления (СРБ, бУСАМ-1) у пациентов с СД 2 типа и умеренными когнитивными нарушениями по

сравнению с пациентами с СД 2 типа без явлений энцефалопатии [221]. В другом исследовании было установлено, что количество CD16(+) моноцитов было существенно меньше у больных с сосудистыми осложнениями СД 2 типа по сравнению с больными СД 2 типа без осложнений, что не зависело от продолжительности СД [96]. Выявленные нами особенности моноцитарного ответа при ИМ у больных с некорригированным HbA1c соотносятся с данными Min D. с соавторами [96], по результатам которых меньшие значения CD16(+) моноцитов у больных СД 2 типа были ассоциированы с более ранним развитием ИМ, являющимся макрососудистым осложнением СД 2 типа, а также с более выраженными метаболическими нарушениями и явлениями ГЛЖ. Так как увеличение содержания CD14(+)CD16(+) моноцитов к 5 суткам ИМ связано с началом репаративной фазы воспалительной реакции и формированием рубца в зоне повреждения миокарда [152, 160], менее выраженный рост CD16(+) форм моноцитов может быть признаком нарушения регуляции моноцитарного ответа, что ассоциировано с более выраженным ухудшением функции миокарда при ИМ у пациентов с некорригированными значениями HbA1c. Таким образом, адекватный контроль гликемии у пациентов с СД 2 типа необходим в том числе и для предотвращения гиперактивации воспалительных процессов, что имеет значение в любых возрастных группах.

Методом разведывательного кластерного анализа мы разделили группу больных с ИМ и СД 2 типа на 3 кластера, различающиеся по возрасту и ИМТ. Пациенты 3 кластера были старше всех остальных пациентов и характеризовались меньшими показателями ИМТ, скомпенсированным липидным профилем, меньшими показателями HbA1c по сравнению с более молодыми пациентами 1 кластера с ожирением. Выявленные особенности пациентов 3 кластера могут быть обусловлены тем, что пациенты старшей возрастной группы чаще получали гиполипидемическую терапию в связи с имевшимися ранее в анамнезе ССЗ. Также, более умеренные метаболические изменения у больных 3 кластера могут являться фенотипической особенностью пациентов СД 2 типа старшей возрастной группы, что согласуется с данными Ahlqvist E. с соавторами [199].

Показатели иммунологического возраста включают несколько субпопуляций лейкоцитов, в том числе, Т-лимфоциты, NK-клетки и моноциты [88], в связи с чем мы оценили особенности воспалительной реакции при ИМ у больных с СД 2 типа трех кластеров, отличающихся по возрасту [40]. У больных 3 кластера наблюдалась склонность к менее выраженной реактивности лейкоцитов в ранний период ИМ, признаки супрессии системы лимфоцитов, преимущественно в виде более низких показателей CD16(-) ТиМК-клеток, преобладание CD16(+) моноцитов. Более низкая реактивность иммунной системы у пациентов с СД 2 типа 3 кластера была ассоциирована с возрастом, что также было показано в других исследованиях: процессы старения сопряжены с обеднением клеточного состава и снижением активности Т-клеток, В-клеток, NK-клеток, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов [143, 177, 237]. Возрастные изменения связаны с ростом числа макрофагов [237], а также со смещением баланса моноцитарной системы в сторону CD16(+) моноцитов [95], что также наблюдалось в нашем исследовании.

Согласно результатам Ji Н. с соавторами показатель МЛО (то есть, сдвиг моноцитарно-лимфоцитарного отношения в сторону моноцитов) являлся предиктором тяжелого атеросклеротического поражения КА и положительно коррелировал с уровнем SYNTAXScore (г=0,437, p<0,001) [186]. Провоспалительный фенотип моноцитов у пациентов с СД 2 типа может способствовать более выраженному воспалению в стенке сосуда и более тяжелому атеросклеротическому процессу [150, 151, 188]. Мы оценили моноцитарный ответ у пациентов с СД 2 типа и ИМ в зависимости от характера поражения коронарного русла [39]. По нашим данным уровень CD14(+)CD16(-) моноцитов в первые 12 суток ИМ не различался у пациентов с СД 2 типа и ИМ в зависимости от тяжести коронарных артерий, хотя, по результатам исследования PHAMOS, включавшем около 1000 больных с известным атеросклерозом КА, число «классических» моноцитов было выше у пациентов с мультифокальным атеросклеротическим поражением КА [229], однако этот анализ был проведен у пациентов, поступавших не только в связи с ИМ, но и с другими ССЗ (включая ФП, декомпенсацию ХСН).

По полученными нами данным у пациентов с СД 2 типа и ИМ тяжелое многососудистое атеросклеротическое поражение КА было ассоциировано с более высокими показателями CD14(+)CD16(+)моноцитов в 1-е сутки ИМ. Наши результаты совпадают с данными Ozaki Y. с соавторами [121], в котором было показано, что у больных со стабильной стенокардией количество CD14(+)CD16(+) моноцитов было существенно выше у больных с МФА КА по сравнению с больными с однососудистым поражением, а число CD14(+)CD16(-)моноцитов не различалось. Также, по данным Afanasieva О.1. с соавторами преобладание CD16(+)моноцитов совместно с гиперлипопротеидемией было ассоциировано с трехсосудистым поражением КА [231].

В других исследованиях у пациентов со стабильной стенокардией повышенная экспрессия TLR-4 на CD14(++)CD16(+) («промежуточных») моноцитах была ассоциирована с нестабильностью атеросклеротической бляшки [101], уровень CD14(++)CD16(+) отрицательно коррелировал с толщиной фиброзной покрышки АСБ по результатам оптической когерентной томографии [151], а процентное содержание CD14(+)CD16(+) моноцитов было выше у пациентов с нестабильными АСБ [100]. Пациенты с развившимся атеротромбозом КА могут иметь особенности моноцитарно-тромбоцитарных комплексов, изменения в системе моноцитов [207, 235]. В нашем исследовании пациенты с СД 2 типа и ИМ с тромбозом ССА по сравнению с пациентами без тромбоза ССА характеризовались более выраженной реакцией CD14(+)CD16(-) моноцитов в 1-3 сутки ИМ. Более низкие значения CD14(+)CD16(+)моноцитов у пациентов с тромбозом КА и СД 2 типа на 3 сутки могут быть обусловлены выраженной воспалительной фазой СD14(+)CD16(-) моноцитарного ответа, в результате чего была замедлена смена фенотипа моноцитов, что совпадало с данными других исследований [204].

У пациентов с ИМ и СД 2 типа со значимым ограничением антероградного кровотока (Т1М1 0-11) по данным КАГ и с последующим восстановлением кровотока до Т1М1 III также определялся более выраженный CD14(+)CD16(-) моноцитарный ответ, чего не наблюдалось у пациентов с исходным уровнем

перфузии Т1М1 III по данным КАГ. У пациентов с улучшением антероградного кровотока Т1М1 0, I, II III при проведении реваскуляризации можно предположить более выраженное ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда, ассоциированное с явлениями некроза, аутофагии и апоптоза в миокарде, а также активацией клеток иммунитета [126], сопровождавшееся по нашим данными более выраженной реакцией «классических» моноцитов с фагоцитарной и провоспалительной активностью.

Нами было проведено субисследование, в которое дополнительно была включена группа из 59 пациентов с ИМ без СД. Мы оценили моноцитарный ответ у пациентов с ИМ без СД и определили, что в этой группе больных сохранена динамика двухфазного моноцитарного ответа, что соответствует экспериментальным данным [30, 156, 181].

Пациенты с ИМ и СД 2 типа были старше пациентов без диабета: 71 (63; 77) и 60 (52; 68) лет, соответственно р<0,001. Более низкие показатели лейкоцитов у пациентов с СД 2 типа могут быть обусловлены более низкой реактивностью иммунной системы, особенно, учитывая более старший возраст пациентов с СД 2 типа. С другой стороны, среди пациентов с СД 2 типа меньше пациентов с ИМпST, при котором обычно регистрируются более высокие показатели лейкоцитоза даже среди пациентов с СД 2 типа.

При сравнительном анализе моноцитарного ответа было выявлено изменение соотношения в пользу CD16(+) моноцитов у пациентов с СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. Учитывая возрастные изменения был проведен ковариационный анализ для оценки влияния возраста на показатели моноцитарного ответа. Соотношение CD14(+)CD16(+) моноцитов и CD14(+)CD16(-) моноцитов в 1 сутки ИМ больше зависело от возраста пациента, чем от факта наличия СД 2 типа. Напротив, на 5 и 12±1 сутки ИМ ответ CD16(+) моноцитов в больше степени определялся влиянием СД 2 типа, а не возрастом.

Выявленные нами изменения свидетельствуют о сдвиге соотношения в сторону CD14(+)CD16(+) моноцитов у пациентов с СД 2 типа, что согласуется с результатами О.Ва]ра1 е1 а1. [239]. По данным G.P. Fadini с соавторами у пациентов

с СД 2 типа, напротив, имело место снижение числа CD16(+)моноцитов по сравнению с пациентами без СД [97], а не дисбаланс в сторону CD16(+) моноцитов. Однако, все эти исследования проводились у пациентов без острого ИМ. По данным литературы также известно, что CD14(-)CD16(+) моноциты могут быть задействованы в развитии СД 2 типа, так как они инфильтрируют жировую ткань и участвуют в развитии инсулинорезистентности [105]. У пациентов с СД 2 типа как с ИБС, так и без ИБС, число «классических» и «неклассических» моноцитов было выше по сравнению со здоровыми индивидами, а в группе больных с СД 2 типа не различалось в зависимости от наличия ИБС [104], но в указанном исследовании были включены пациенты с разными формами ИБС, а не только с острым ИМ.

Таким образом, более выраженная реакция CD16(+) моноцитов при ИМ у пациентов с СД 2 типа можеть быть обусловлена как наличием нарушений углеводного обмена, так и возрастными особенностями. При этом, по данным проведенного ковариационного анализа влияние возраста на уровень моноцитов более выражено в ранние сроки ИМ и нивелируется к 5-12 суткам ИМ, что, вероятно, обусловлено особенностями реактивности иммунной системы у пациентов старшей возрастной группы, которая проявляется, в том числе более слабой реакцией лейкоцитов. Пациенты с СД 2 типа и без диабета имеют различия моноцитарной реакции при развитии ИМ, которые наиболее выражены у лиц пожилого возраста и незначительны у пациентов моложе 60 лет. Группа старческого возраста и долгожители также имеют особенности в системе моноцитов, однако, требуется проведение более масштабных исследований в этой подгруппе больных.

Даже при достижении целевых значений НЬА1с СД 2 типа является самостоятельным мощным предиктором развития осложнений на госпитальном этапе и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при длительном наблюдении у больных с ИМ [50, 73]. СД 2 типа ассоциирован с более высокой летальностью и повторными сердечно-сосудистыми событиями у больных с

перенесенным ИМ, что было показано в отечественных и зарубежных исследованиях [56, 71, 82, 84, 142].

По полученными нами данным у пациентов с СД 2 типа различные осложнения ИМ развивались более чем в половине случаев. У 15 пациентов с СД 2 типа наблюдалось более одного осложнения ИМ. В структуре осложнений преобладали ОССН и ФП [41]. Смертность среди больных с ИМ и СД 2 типа на госпитальном этапе составила 7,4% (9 случаев), что было несколько выше по сравнению с общей популяцией пациентов с ИМ. Например, по результатам анализа российского регистра ОКС РЕКОРД-3, в который были включены 993 пациентов с ИМ, госпитальная летальность при ИМ составила 6,3% [37].

В настоящем исследовании развитие госпитальных осложнений было ассоциировано с высокой коморбидностью. При ИКЧ выше 7 баллов относительный риск развития осложнений ИМ у больных СД 2 типа составил 2,60 (95%ДИ=1,20-5,52).

Гипергликемия приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, поражению микроциркуляторного русла миокарда и является мощным фактором развития атеросклероза и предиктором неблагоприятного прогноза после ИМ [4, 12, 61]. В исследовании Бессонова И.С. с соавторами, включавшем 1280 пациентов с ИМ, гипергликемия выше 7,5 ммоль/л была независимым фактором риска госпитальной летальности и развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [15]. В нашем исследовании уровень гликемии выше 13,1 ммоль/л был ассоциирован с развитием осложнений при ИМ у больных СД 2 типа (ОР 2,11 (95%ДИ=1,38-3,22).

На фоне инсулинорезистентности и гиперинсулинемии происходит активация симатической нервной системы, активация РААС, усугубление кардиальной дисфункции. В связи с этим метаболический синдром ассоциирован с увеличением риска сердечной недостаточности [80]. По нашим результатам ОССН развилась у 31,4% пациентов с ИМ и СД 2 типа. По данным литературы частота развития ОССН среди больных с ИМпБТ и ЧКВ может достигать от 10,7% [55] до

21,1% [155]. Но у пациентов с СД 2 типа ОССН развивается чаще по сравнению с пациентами без диабета [37], что и наблюдалось в нашем исследовании.

Среди пациентов с ИМ и СД 2 типа частота реваскуляризации у больных с ОССН и без ОССН была сопоставима: 30 (79%) vs 74 (89%), соответственно (р=0,22). Тенденцию к более редкому проведению ЧКВ у больных с ИМ и ОССН наблюдали в отечественных и зарубежных исследованиях, что объясняли преобладанием среди пациентов с ИМ и ОССН больных старшей возрастной группы с выраженной коморбидной патологией, в связи с чем чаще предпочитали консервативную тактику лечения [37, 139, 166, 189].

По нашим данным развитие ОССН при ИМ у больных СД 2 типа сопровождалось более низкими показателями ФВЛЖ, более тяжелым поражением коронарных артерий (высокие показатели SYNTAXScore), более высоким уровнем гипергликемии при поступлении, что соотносится с данными других исследователей [210].

В рамках настоящего исследования мы оценили показатели моноцитарного и лимфоцитарного ответа у пациентов с СД 2 типа и ИМ в зависимости от развития ОССН [53]. Согласно результатам Chen H. с соавторами высокие показатели МЛО у больных с ОКСбпST выступали независимым предиктором развития тяжелой ОССН [185]. В других исследованиях также были показаны корреляционные связи между моноцитозом и дисфункциональными изменениями после ИМ [152]. В нашем исследовании у пациентов с СД 2 типа и ИМ количество моноцитов различных субпопуляций значимо не различалось в зависимости от развития ОССН, однако, у больных с ОССН наблюдалась более выраженная депрессия системы лимфоцитов. В большинстве исследований других авторов развитие осложнений ИМ и сердечной недостаточности также сопровождалось снижением числа лимфоидных клеток (Т-клеток, NK-клеток и NKT-клеток), что объясняют их вероятным защитным воздействием на миокард [112, 115, 116, 122, 159, 205, 216]. По результатам проведенного нами анализа более низкие показатели уровня лимфоцитов и ТиЫК-клеток в периферической крови и более высокие значения CD16(+) моноцитов были связаны с большим снижением сократимости миокарда

ЛЖ и большими значениями КДОЛЖ/1111Т и КСОЛЖ/ППТ. Более выраженный дисбаланс в системе моноцитов и лимфоцитов ассоциирован с более значимыми нарушениями сократимости миокарда ЛЖ и развитием ОССН. При уровне лимфоцитов при поступлении <1854 кл/мкл относительный риск развития ОССН на госпитальном этапе составил 5,0 (95%ДИ: 1,5-21,2; р=0,005).

Факторами, связанными с развитием нефатальных осложнений ИМ, также выступили ИКЧ, ФВЛЖ, ИММЛЖ, КДРЛЖ, СРБ, гипергликемия.

В нашем исследовании в течение двух лет наблюдения неблагоприятный исход в группе больных с ИМ и СД 2 типа был зарегистрирован у 36 пациентов (29,8%). Летальность в течение двух лет среди пациентов с ИМ и СД 2 типа составила 14% (17 случаев), что было сопоставимо с данными больших регистров [109, 198]. Риск летальности и развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа был выше, чем у пациентов без диабета: статистический критерий Гехана-Вилкоксона=-2,68, p=0,007. В зависимости от исхода мы разделили пациентов с ИМ и СД 2 типа на 2 подгруппы: 36 (29,8%) пациентов с неблагоприятным исходом и 85 (70,2%) больных с благоприятным исходом.

По данным литературы высокий риск неблагоприятных событий может быть связан с возрастом, коморбидными состояниями, мужским полом [29, 110, 238]. В другом ретроспективном исследовании пациентов с ИМ ведущими факторами риска у пациентов с ИМбпST были дислипидемия, ожирение, наследственность, СД, а у мужчин ведущим фактором риска выступило курение (75%), в то время как у женщин - АГ (67%) [218]. Исследование более 53000 человек с перенесенным ИМ указывает на 7 факторов неблагоприятного 5-летнего прогноза: предшествующая сердечная недостаточность, АГ, СД, заболевание периферических артерий, почечная дисфункция, предшествующий инсульт, возраст 75 лет и старше - которые были включены в шкалу TRS2P (The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Risk Score for Secondary Prevention), показавшую высокий предикторный потенциал [238].

Мы оценили факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом у пациентов с острым ИМ и СД 2 типа.

По полученным нами данным пациенты с СД 2 типа и ИМ с неблагоприятным исходом были старше пациентов с благоприятным исходом, что совпадало с результатами больших метаанализов [238]. Однако, в отличие от других исследований [110] по нашим результатам у пациентов с ИМ и СД 2 типа с различным исходом гендерных различий выявлено не было.

Более высокие значения ИКЧ и наличие ССЗ (ОНМК, ИБС, перенесенный ранее ИМ, ОАСНК) в анамнезе были ассоциированы с неблагоприятным исходом у больных с СД 2 типа и ИМ и в нашем исследовании, что соотносится с данными других авторов [10, 76]. По результатам Ииё71к В. с соавторами у пациентов с ОКСпБТ и СД 2 типа были характерны коморбидные состояния (как минимум 2 кардиоваскулярных заболевания и 1 -2 несердечно-сосудистых заболевания), что ухудшало долгосрочный прогноз [212].

Артериальная гипертензия является известным фактором риска развития сердечно-сосудистых событий [6, 48], однако, у пациентов с СД 2 типа значимость достижения целевых значений артериального давления может быть нивелирована [48]. В нашем исследовании наличие ГБ не влияло на исход, но пациенты с неблагоприятным исходом отличались высокими показателями ИММ ЛЖ и наличием ГЛЖ (ОШ 4,46 (95%ДИ=1,17-19,75), р=0,025.

Известно, что недостаточный контроль гликемии ухудшает прогноз у пациентов с СД 2 типа и ИМ [2, 20, 145]. Интенсивный контроль метаболических нарушений может подавлять негативные эффекты гипергликемии [20]. В исследовании E.O.Caplan пациенты с сердечно-сосудистыми событиями характеризовались более высокими показателями НЬА1с и триглицеридов, но более низкими показателями ХС-ЛПВП [110]. В нашем исследовании уровень НЬА1с не различался в зависимости от исхода, равно как и доля пациентов с некорригированным уровнем НЬА1с, однако у пациентов с ИМ и СД 2 типа уровень гликемии при поступлении >15,3 ммоль/л был ассоциирован с более частым развитием неблагоприятных исходов. Среди больных с ИМ и СД 2 типа с неблагоприятным исходом было больше пациентов с впервые выявленным СД: 36% (13 пациентов) уб 15% (13 человек), р=0,021, что может быть связано с тем,

что такие пациенты не получают гипогликемической терапии. Длительность СД не влияла на прогноз

Важное прогностическое значение у пациентов с ИМ имеет снижение ФВЛЖ менее 50% [16, 154], что также находило подтверждение в данном наблюдении. Так, в нашем исследовании при оценке структурных и функциональных характеристик сердца по данным ЭХО-КГ, пациенты с неблагоприятным прогнозом характеризовались более низкими показателями сократимости миокарда ЛЖ, более высокими показателями КСРЛЖ, развитием ГЛЖ. У пациентов с ФВЛЖ <47% в 5 раз выше вероятность развития неблагоприятного исхода. Неблагоприятный исход в течение двух лет развивался чаще у пациентов с ИМ, осложнившимся ОССН КйНр П-ГУ.

SYNTAXScore не различался в зависимости от исхода у больных ИМ и СД 2 типа, однако, наличие мультифокального атеросклероза и диффузного поражения КА были ассоциированы с развитием неблагоприятного исхода у больных с ИМ и СД 2 типа, что согласуется с данными других исследований [16, 154].

Для решения основной задачи исследования мы оценили прогностическую значимость показателей воспалительной реакции в установлении риска развития повторных сердечно-сосудистых событий и летальности у больных СД 2 типа после ИМ. У больных СД 2 типа при оценке субпопуляций моноцитов количество CD14(+)CD16(-) моноцитов в 1- 12 сутки ИМ не различалось в зависимости от исхода в течение двух лет. Но число CD16(+)моноцитов на 3 сутки ИМ было значительно ниже у пациентов с СД 2 типа и неблагоприятными исходами по сравнению с пациентами, не достигшими конечных точек: 50,2 (27,3; 66,9) vs 74,7 (55,6; 123,1) кл/мкл (р=0,032). При снижении CD16(+)моноцитов на третьи сутки ИМ до 55,2 кл/мкл и ниже шансы развития неблагоприятных событий увеличиваются в 6 раз у пациентов с СД 2 типа: ОШ 6,0 (95% ДИ=1,08-37,00), р=0,039.

В значительном количестве исследований описано неблагоприятное прогностическое значение CD14(+)CD16(+) моноцитов и, в частности, «промежуточных» моноцитов при поступлении (в остром периоде ИМ) у больных

с острым ИМ [165, 179, 187, 242], однако, в нашем исследовании больных с ИМ и СД 2 типа неблагоприятные исходы в течение двух лет были связаны с более низкими значениями CD14(+)CD16(+) моноцитов на 3 сутки ИМ. CD16(+)моноциты ассоциированы с воспалительным процессом при аутоиммунных и септических состояниях, вирусных инфекциях. Более низкие показатели CD16(+)моноцитов по результатам других авторов были связаны с тяжелым сепсисом [176], тяжелым течением Соу1ё-19 у пациентов, требующих лечения в отделении интенсивной терапии [89]. В нашем исследовании было также выявлено, что доля CD16(+)моноцитов на 12-е сутки была значительно ниже у пациентов с неблагоприятным исходом, несмотря на то, что пациенты с неблагоприятным исходом были старше, а для пациентов более старшего возраста характерен сдвиг в сторону CD16(+)моноцитов [234].

В связи с тем, что на моноцитарную систему влияют различные популяции клеток, мы оценили прогностическое значение других показателей воспалительной реакции при ИМ у больных СД 2 типа. По данным литературы известно, что высокий лейкоцитоз и нейтрофилез ассоциированы с неблагоприятным прогнозом при ИМ в том числе у пациентов с СД 2 типа [129, 208, 214]. В нашем исследовании у пациентов с неблагоприятным исходом были выше показатели незрелых CD16(-) гранулоцитов в 1 сутки ИМ по сравнению с пациентами с благоприятным исходом. Низкий уровень лимфоцитов многие авторы связывают с неблагоприятным прогнозом у больных с перенесенным ИМ [186, 195, 205, 208], что также нашло подтверждение в нашем исследовании. У пациентов с ИМ и СД 2 типа с развитием неблагоприятного исхода были ассоциированы показатели общего количества лимфоцитов <1438 кл/мкл в 1 сутки ИМ, а также показатели уровня В-лимфоцитов 172 кл/мкл и ниже в 1 сутки ИМ.

Таким образом, мы оценили клинические и иммунологические факторы риска при долгосрочном прогнозе у больных с ИМ и СД 2 типа. У больных с СД 2 типа при ИМ сохранен двухфазный моноцитарный ответ с несколько более выраженной провоспалительной фазой. Более низкие показатели CD14(+)CD16(+)моноцитов на 3 сутки ИМ у пациентов с СД 2 типа ассоциированы

с неблагоприятным прогнозом. Регуляция моноцитарной реакции зависит от разнообразных факторов. На моноцитарный ответ при ИМ могут оказывать влияние возраст, гликемический статус, функциональное состояние миокарда ЛЖ. В процессе воспалительной реакции при ИМ моноциты взаимодействуют с другими иммунными клетками, включая нейтрофилы, Т-лимфоциты и МК-клетки, а также В-лимфоциты, что нашло подтверждение в нашем наблюдении больных с ИМ и СД 2 типа. В связи с этим у больных с ИМ и СД 2 типа мы оценили прогностическую значимость субпопуляций моноцитов в совокупности с другими факторами риска, имеющими патогенетическую связь с моноцитарным ответом: возраст более 73 лет, ФВ ЛЖ 47% и ниже, гликемия при поступлении выше 15,3 ммоль/л, число CD16(+) моноцитов на 3 сутки в периферической крови 55,2 кл/мкл и ниже, а также уровень В-лимфоцитов в периферической крови в 1 сутки ИМ 172 кл/мкл и ниже. Методом логит-регрессии была составлена математическая модель, валидная для расчета риска развития комбинированной конечной точки (летальность, повторный ИМ, нестабильная стенокардия, ОНМК) у больных с ИМ и СД 2 типа.

Полученные нами данные свидетельствуют в пользу возможного влияния СД 2 типа на деформацию моноцитарного ответа при ИМ, которая связана с риском развития неблагоприятных событий в течение двух лет после перенесенного острого ИМ.

147 ВЫВОДЫ

1. Среди пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа преобладают женщины и лица старшего возраста, с более частым развитием варианта острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Мультифокальное поражение коронарных артерий и возраст у пациентов сахарным диабетом 2 типа ассоциированы с развитием неблагоприятных событий в течение 2 лет после перенесенного инфаркта миокарда.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при инфаркте миокарда наблюдается разнонаправленная динамика числа нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови: максимальные значения нейтрофильно-лимфоцитарного отношения определяются в 1-3 сутки инфаркта миокарда, а к 12 суткам показатели нейтрофильно-лимфоцитарного отношения снижаются.

3. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при инфаркте миокарда наблюдается двухфазный моноцитарный ответ, для которого характерны: более продолжительная первая фаза за счет нарастания абсолютного числа CD14(+)CD16(-) моноцитов к 3-5 суткам инфаркта миокарда с последующим его снижением к 12 дню, нарастание абсолютного числа CD14(+)CD16(+) моноцитов к 5 суткам инфаркта миокарда с последующим снижением к 12 дню, отсутствие значимых колебаний процентного содержания моноцитов различных субпопуляций.

4. Для пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа с некорригированным уровнем гликированного гемоглобина характерны более низкие показатели CD16(+) моноцитов в 1 и 3 сутки инфаркта миокарда, более выраженное смещение баланса в сторону увеличения содержания CD14(+)CD16(-) моноцитов в крови.

5. Уровень С-реактивного белка в 1 сутки инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа коррелирует с количеством CD14(+)CD16(-) моноцитов, характеризующихся высокой фагоцитарной активностью. Более высокие показатели Тропонина Т при инфаркте миокарда ассоциированы с более

высоким содержанием как CD14(+)CD16(-), так и CD14(+)CD16(+) моноцитов, у больных сахарным диабетом 2 типа.

6. Более низкие показатели CD14(+)CD16(+) моноцитов, определенных на 3 сутки инфаркта миокарда, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа связаны с увеличением риска повторных сердечно-сосудистых событий и летальности в течение 2 лет после перенесенного инфаркта миокарда. Уровень CD14(+)CD16(+) моноцитов на 3 сутки инфаркта миокарда <55,2 кл/мкл ассоциирован с риском неблагоприятных событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда необходим более тщательный контроль гликемии, так как гипергликемия ассоциирована с активацией провоспалительных моноцитов и с неблагоприятным прогнозом.

2. Пациентам с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа с некорригированным гликированным гемоглобином рекомендовано определение на 3 сутки инфаркта миокарда субпопуляций моноцитов для более точного прогноза.

3. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа необходимо контролировать уровень лимфоцитов при поступлении и в динамике для выявления пациентов высокого риска развития острой сердечной недостаточности и своевременной коррекции терапии (раннее назначение ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, титрация бета-блокаторов), так как у больных с сахарным диабетом 2 типа с абсолютным значением лимфоцитов в первые сутки инфаркта миокарда <1854 кл/мкл выше риск развития острой сердечной недостаточности.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности и практической значимости дальнейших исследований факторов воспалительной реакции при инфаркте миокарда с целью установления риска и поиска точек приложения терапевтического воздействия при инфаркте миокарда, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Необходим поиск новых маркеров дифференцировки моноцитов, что позволит определять моноциты с разными свойствами. Изучение роли моноцитов в развитии инсулинорезистентности, поможет улучшить понимание процессов развития сахарного диабета 2 типа и внести вклад в его профилактику. Ограничением данного исследования было изолированное изучение изменений популяционного состава моноцитов в периферической крови. При оценке моноцитарно-макрофагальной системы целесообразно сопоставлять изменения в системе тканевых макрофагов в миокарде и моноцитов в периферической крови, а также уровень цитокинов. Необходимо проведение дальнейших исследований других факторов воспалительной реакции, которые мало изучены в настоящее время: В-лимфоцитов, эозинофилов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ-блокада - атривентрикулярная блокада

АГ - артериальная гипертензия

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АТ-П - ангиотензин-П

БАП - баллонная ангиопластика

В - критерий Вальда

ИЬЛ1с—гликированный гемоглобин

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДИ - доверительный интервал

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ—интерлейкин/ интерлейкины

ИКЧ - индекс коморбидности Чарлсон

ИМ - инфаркт миокарда

ИМбпST - инфаркт миокарда без стойкого подъема сегмента ST

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

ИМ^Т - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ИМТ - индекс массы тела

ИПП - ингибиторы протонной помпы

ИФН-у - интерферрон-у

КА - коронарная артерия/ коронарные артерии

КАГ - коронароангиография

КДОЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка КСОЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка КСФ-колониестимулирующий фактор

КФК—креатинфосфокиназа

КФК-МВ - МВ-фракция креатинфосфокиназы

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛПС - липополисахарид

МЛО - моноцитарно-лимфоцитарное отношение МРТ - магнитно-резонансная томография

МФА КА - мультифокальный атеросклероз коронарных артерий НЛО - нейтрофильно-лимфоцитарное отношение ОАСНК - облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей ОКС - острый коронарный синдром

ОКСбпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОКСпST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ОЛП - объем левого предсердия

ОПЗ—оптимальное пороговое значение

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОССН-острая сердечно-сосудистая недостаточность

ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия

ППТ—площадь поверхности тела

ПССП - пероральный сахаро-снижающие препараты

С - специфичность

СД - сахарный диабет

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССА—симптом-связанная артерия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВЛЖ- фракция выброса левого желудочка

ФНО-а —фактор некроза опухоли-а

ФП - фибрилляция предсердий

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность Ч - чувствительность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

AUC - area under curve (площадь под кривой)

СРБ - С-реактивный белок

МСР-1—monocytes chemoattractant protein-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1)

NK-клетки - natural killers cells (клетки натуральные киллеры)

SYNTAXScore - Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS

and Cardiac Surgery (согласованность ЧКВ с имплантацией стентов TAXUS и

кардиохирургией)

TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction (тромболизис при инфаркте миокарда)

TиNK-клетки - Т-лимфоциты и клетки натуральные киллеры

Q-ИМ - инфаркт миокарда с формированием патологического зубца Q

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации: 8-й выпуск / М-во здравоохранения Российской Федерации, Российская ассоциация эндокринологов, ФГБУ Эндокринологический научный центр; под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20, №2 - С. 1-112.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации: 9-й выпуск / М-во здравоохранения Российской Федерации, Российская ассоциация эндокринологов, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии; под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2019.

- Т. 22, № Ш. - а 1-144.

3. Алексеева, М. А. Острый коронарный синдром при сахарном диабете / М. А. Алексеева, Э. У. Асымбекова // Клиническая физиология кровообращения. -2018. - Т. 15, № 3. - С. 162-168.

4. Андриевских, С. И. Микроваскулярная дисфункция миокарда у больных с ишемической болезнью сердца и способы ее коррекции / С. И. Андриевских, Г. Г. Хубулава // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.

- 2019. - Т. 18, № 3. - С. 5-8.

5. Аникин, В. В. Особенности неблагоприятного течения и летальность при остром инфаркте миокарда у женщин и мужчин / В. В. Аникин, Т. О. Николаева, О. А. Изварина // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2020. - № 4. - С. 30-36.

6. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, С. В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 149-218.

7. Бардымова, Т. П. Ретроспективный анализ пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и острым инфарктом миокарда / Т. П. Бардымова, С. С.

Цыреторова, О. С. Донирова // Consilium Medicum. - 2022. - T. 24, № 4. - C. 256260.

8. Безболевой инфаркт миокарда / А. И. Абдрахманова, Н. А. Цибулькин, Н. Б. Амиров, А. О. Маранцева // Вестник современной клинической медицины. -2021. - T. 14, № 3. - C. 70-75.

9. Бибикова, А. А. Распространенность факторов риска сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа / А. А. Бибикова, Л. П. Пикалова, Е. Е. Бибикова // Тверской медицинский журнал. - 2020. - № 6. - C. 43-47.

10. Больные с ранним развитием сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике: возрастные и гендерные характеристики, коморбидность, медикаментозное лечение и исходы (данные регистра РЕКВАЗА) / Е. Ю. Андреенко, М. М. Лукьянов, С. С. Якушин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - T. 18, № 6. - C. 99-106.

11. Ван, Ч. Особенности атеросклеротического поражения коронарного русла у больных сахарным диабетом с острым инфарктом миокарда молодого и среднего возраста / Ч. Ван, Т. И. Макеева // Актуальные проблемы медицины. -2021. - T. 44, № 4. - C. 383-403.

12. Вербовой, А. Ф. Диабетическая макроангиопатия / А. Ф. Вербовой, А. В. Пашенцева, Н. И. Вербовая // Терапевтический архив. - 2019. - T. 91, № 10. - C. 139-143.

13. Влияние поздней реваскуляризации инфаркт-ответственной коронарной артерии на прогноз при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Фролов, К. В. Кузьмичев, И. Г. Починка [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - T. 25, № 8. - C. 54-59.

14. Влияние сахарного диабета 2-го типа на миокард пациентов с ишемической болезнью сердца / И. Н. Ворожцова, О. В. Будникова, С. А. Афанасьев, Д. С. Кондратьева // Сибирский медицинский журнал. - 2018. - T. 33, № 1. - C. 14-20

15. Влияние сахарного диабета и уровня гликемии на результаты лечения пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / И. С. Бессонов, В. А. Кузнецов, И. П. Зырянов [и др.] // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 3S. - С. 16-22.

16. Возможности прогнозирования повторного инфаркта миокарда у больных трудоспособного возраста / Е. А. Шишкина, О. В. Хлынова, А. В. Туев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 8. - С. 69-74.

17. Воспалительные механизмы в генезе атеросклероза / Г. А. Фадеев, Р. Г. Фатыхов, Н. А. Цибулькин [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2020. - Т. 13, № 6. - С. 62-67.

18. Галстян, Г. Р. Возможность управления сердечно-сосудистым риском у больных сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии / Г. Р. Галстян, М. Б. Анциферов, Я. Г. Алексеева // Фарматека. - 2018. - № 11 (364). - С. 8-16.

19. Герасимова, Е. В. Функциональные нарушения макрофагов при ревматоидном артрите и атеросклерозе / Е. В. Герасимова, Т. В. Попкова // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, № 4. - С. 486-493.

20. Гликемия у больных сахарным диабетом 2 типа во время стационарного лечения по поводу острого инфаркта миокарда: влияние на прогноз / М. А. Коротина, И. Г. Починка, А. А. Фролов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 3. - С. 15-21.

21. Декомпенсированная форма сахарного диабета 2 типа: к вопросу об эффективной фармакотерапии в реальной клинической практике / А. В. Сафроненко, Е. В. Ганцгорн, Е. А. Санина [и др.] // Фармация и фармакология. -2021. - Т. 9, № 5. - С. 377-386.

22. Депрескрайбинг сахароснижающих препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста: современное состояние вопроса и обзор доказательной базы / О. Н. Ткачева, О. Д. Остроумова, Ю. В. Котовская [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2019. - Т. 28, № 3. - С. 62-67.

23. Динамический мониторинг НЬА1с в регионах России: сравнение данных мобильного медицинского центра (Диамодуль) и регистра сахарного

диабета Российской Федерации / О. К. Викулова, А. В. Железнякова, М. А. Исаков [и др.] // Сахарный диабет. - 2020. - T. 23, № 2. - C. 104-112.

24. Дисбаланс цитокинов и численность неклассических моноцитов в крови при сердечной недостаточности ишемического генеза / В. М. Шипулин, С. П. Чумакова, Д. А. Погонченкова [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2020. - T. 24, № 1. - C. 45-53.

25. Жукова, Л. А. Особенности течения инфаркта миокарда и характер постинфарктных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Жукова, Н. С. Андреева // Innova. - 2016. - № 1 (2). - С. 19-21.

26. Зива, И. И. К вопросу об особенностях течения инфаркта миокарда с острым повреждением почек у мужчин молодого и среднего возраста / И. И. Зива // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2022. - T. 41, № S2. - C. 170-173.

27. Значение индивидуальных целевых показателей HbA1c для оценки гликемического контроля у больных СД2 / И. В. Мисникова, А. В. Древаль, Ю. А. Ковалева [и др.] // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - C. 4-9.

28. Значение определения М1 и М2 поляризации моноцитов-макрофагов крови в оценке риска развития атеросклероза при сахарном диабете 2 типа по сравнению с ишемической болезнью сердца / К. О. Галстян, Л. В. Недосугова, Н. Г. Никифоров [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - T. 22, № 12. - C. 21-25.

29. Изменение качества жизни пациентов, прошедших коронарное стентирование и имеющих сопутствующую патологию / А. А. Абдуллаев, Р. М. Гафурова, У. А. Исламова [и др.] // Скорая медицинская помощь. - 2021. - T. 22, № 3. - C. 32-37.

30. Изменение количества макрофагов и их stabilin-1+ М2-субпопуляции в миокарде у пациентов в раннем постинфарктном периоде / М. С. Ребенкова, А. Э. Гомбожапова, Ю. В. Роговская [и др.] // Гены и Клетки. - 2018. - T. 13, № 3. - C. 56-62.

31. Иммунорегуляторный дисбаланс и структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / И. В. Кологривова, Т. Е. Суслова, И. В. Винницкая [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 833-846.

32. Какорин, С. В. Острая левожелудочковая недостаточность у больных сахарным диабетом 2 типа / С. В. Какорин, А. В. Стогов, А. М. Мкртумян // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2015. - № 41. - С. 48-56.

33. Карелов, А. Е. Оценка периоперационных нарушений углеводного обмена: можно ли сделать более точно? / А. Е. Карелов // Анестезиология и реаниматология. - 2017. - Т. 62, № 2. - С. 109-112.

34. Классификация сахарного диабета. ВОЗ 2019 г. Что нового? / И. В. Кононенко, О. М. Смирнова, А. Ю. Майоров, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23, № 4. - С. 329-339.

35. Кокожева, М. А. Острый коронарный синдром при сахарном диабете: особенности патогенеза, течения и терапии / М. А. Кокожева, Б. У. Марданов, М. Н. Мамедов // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 2. - С. 89-96.

36. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения / Р. Г. Оганов, В. И. Симаненков, И. Г. Бакулин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 5-66.

37. Коморбидность при инфаркте миокарда, осложненном острой сердечной недостаточностью / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, И. С. Быкова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 7. - С. 87-94.

38. Кухарчик, Г.А. Моноцитарный ответ при инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Г.А. Кухарчик, О.К. Лебедева, Л.Б. Гайковая // Российский кардиологический журнал. - 2023. - №28(2) - С. 110-117.

39. Кухарчик, Г.А. Особенности моноцитарного ответа при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от тяжести поражения коронарного русла / Г.А. Кухарчик, О.К. Лебедева, Л.Б.

Гайковая// Университетский терапевтический вестник - 2022. - Т.4. - №4.— С.48-56.

40. Лебедева, О.К. Оценка фенотипа и особенностей воспалительного ответа пациентов разных возрастных групп с сахарным диабетом второго типа и острым инфарктом миокарда / О. К. Лебедева, Г. А. Кухарчик, Л. Б. Гайковая // Вестник СурГУ. Медицина. - 2021. - № 4(50). - С. 31-39.

41. Лебедева, О.К. Предикторы госпитальных осложнений у пациентов с нефатальным инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа/ О. К. Лебедева, Г.

A. Кухарчик // Профилактическая и клиническая медицина. - 2020. - № 1(74). - С. 72-76

42. Лимарева, Л. В. Оценка диагностической и прогностической значимости параметров иммунофенотипирования лейкоцитов крови при остром инфаркте миокарда / Л. В. Лимарева // Вестник Самарского государственного университета. Естественнонаучная серия. - 2007. - № 9-1 (59). - С. 391-397.

43. Мазнев, Д. С. Мануальная тромбаспирация как метод профилактики феномена no-reflow / Д. С. Мазнев, С. А. Болдуева, И. А. Леонова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2019. - № 4. - С. 81-85.

44. Мехдиев, С. Х. Особенности факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний, поражений органов- мишеней у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией / С. Х. Мехдиев, И. И. Мустафаев, М. Н. Мамедов // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 9. - С. 20-28.

45. Микрососудистые осложнения сахарного диабета (лекция) / Н. И. Вербовая, Ю. А. Долгих, А. Ф. Вербовой, Р. А. Галкин // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. - 2019. - Т. 8, № 4. - С. 44-54.

46. Нарушение микроциркуляторного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа и кардиоваскулярной автономной нейропатией / Т. А. Зеленина, В.

B. Салухов, А. Б. Земляной [и др.] // Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24, № 1. - С. 3244.

47. Некоторые механизмы развития воспаления при сахарном диабете 2 типа / Л. А. Бочкарева, Л. В. Недосугова, Н. А. Петунина [и др.] // Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24, № 4. - С. 334-341.

48. Новый пересмотр рекомендаций Американской диабетической ассоциации по артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом: комментарии российских экспертов / М. Н. Мамедов, Ю. Ш. Халимов, П. В. Агафонов [и др.] // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. -2017. - Т. 5, № 16. - С. 3-15.

49. Нурахмедова, И. С. Диабетическая кардиальная автономная нейропатия: современные перспективы / И. С. Нурахмедова, А. А. Нурбекова // Вестник Казахского национального медицинского университета имени С. Д. Асфендиярова. - 2019. - № 1. - С. 342-347.

50. Округин, С. А. Клинико-анамнестические особенности острого инфаркта миокарда у больных с сахарным диабетом. Эпидемиологическое исследование / С. А. Округин, А. А. Гарганеева, Е. А. Кужелева // Евразийский кардиологический журнал. - 2017. - № 4. - С. 52-61.

51. Осетрова, Н. Б. Кардиоренальный синдром у больных с сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью / Н. Б. Осетрова, Е. С. Кублик, Е. С. Минеева // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - № 1. - С. 45-54.

52. Особенности клинико-гемодинамических параметров и коронарного кровотока больных хронической ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа / Б. У. Марданов, М. А. Кокожева, Ф. Б. Шукуров [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 12. - С. 71-79.

53. Особенности моноцитарного и лимфоцитарного ответа при инфаркте миокарда с явлениями острой сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / О. К. Лебедева, А. И. Ермаков, Л. Б. Гайковая, Г. А. Кухарчик // Трансляционная медицина. - 2021. - Т. 8. - № 4. - С. 5-16.

54. Оценка основных показателей иммунного статуса у пациентов с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой со стентированием /

О. С. Шкода, А. Н. Шилова, В. С. Козырева, А. М. Чернявский // Медицинская иммунология. - 2016. - T. 18, № 2. - C. 171-176.

55. Предикторы развития острой сердечной недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST электрокардиограммы после чрескожного коронарного вмешательства / Е. М. Межонов, Ю. А. Вялкина, К. А. Вакульчик, С. В. Шалаев // Кардиология. - 2018. - T. 58, № S8. - C. 20-28.

56. Прогнозирование риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде после эпизода острого коронарного синдрома на фоне сахарного диабета 2 типа / Е. А. Никитина, И. С. Мелетев, О. В. Соловьев, Е. Н. Чичерина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - T. 19, № 3. -C. 161-167.

57. Прудников, А. Р. Особенности изменений показателей системы иммунитета у пациентов при атеросклерозе / А. Р. Прудников, А. Н. Щупакова // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2022. - T. 21, № 1. - C. 42-57.

58. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы» / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Ю. И. Сунцов [и др.] // Сахарный диабет. - 2013. - № 2S. - С. 2-48.

59. Рекомендации ESC по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST 2015 / Рабочая группа Европейского кардиологического общества (ESC) по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST // Российский кардиологический журнал. - 2016. - T. 21, № 3. - C. 9-63.

60. Роль гликемического контроля при плановых чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / В. Н. Каретникова, А. А. Хорлампенко, А. В. Осокина [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2022. - Т. 27, №12. - С. 42-49

61. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции / Э. Б. Попыхова, Т. В. Степанова, Д. Д. Лагутина [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2020. - Т. 66, № 1. - С. 47-55.

62. Сахарный диабет 2 типа и острый инфаркт миокарда: прогностические варианты взаимодействия у пациентов разных возрастных групп / А. А. Гарганеева, Е. А. Кужелева, К. Н. Борель [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 2. - С. 105-112.

63. Сахарный диабет 2 типа у взрослых / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23, № Б2. - С. 4-102.

64. Сахарный диабет 2-го типа и сердечная недостаточность: инновационные возможности управления прогнозом / Ж. Д. Кобалава, Н. Б. Ешниязов, В. В. Медовщиков, Э. Р. Хасанова // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 4. - С. 76-87.

65. Селиверстова, Д. В. Инфаркт миокарда у женщин репродуктивного возраста: факторы риска, клиническая картина, прогноз / Д. В. Селиверстова, С. С. Якушин // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 9. - С. 55-61.

66. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: взгляд на коморбидность / Н. А. Петунина, И. В. Трухин, Л. В. Трухина [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, № 1. - С. 79-87.

67. Синдром микрососудистого повреждения миокарда у пациентов с первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: распространенность и связь с клиническими характеристиками / Е. В. Вышлов, Я. В. Алексеева, В. Ю. Усов [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. -2022. - Т. 37, № 1. - С. 36-46.

68. Состояние липидного обмена у мужчин моложе 60 лет с метаболическим синдромом при инфаркте миокарда / В. А. Рейза, А. В. Голиков, А. В. Гордиенко [и др.] // Медико-фармацевтический журнал Пульс. - 2022. - Т. 24, № 1. - С. 65-73.

69. Струков, Е. Л. Сахарный диабет. Некоторые современные эпидемиологические, генетические и онтогенетические аспекты / Е. Л. Струков, А.

А. Похлебкина // Университетский терапевтический вестник. - 2020. - Т. 2, № 3. -С. 42-48.

70. Субпопуляции моноцитов у здоровых лиц и у пациентов с сепсисом / А. А. Калашникова, Т. М. Ворошилова, Л. В. Чиненова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 815-824.

71. Тоиров, А. Э. Значение дисфункции почек у больных острым инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета 2-го типа / А. Э. Тоиров, И. И. Султонов, Э. С. Тоиров // Вестник науки и образования. - 2020. - № 9-3. - С. 8691.

72. Третьякова, Н. С. Особенности течения острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе у женщин разного возраста / Н. С. Третьякова, И. А. Леонова, С. А. Болдуева // Скорая медицинская помощь. - 2022. - Т. 23, № 1. - С. 27-32.

73. Факторы прогноза у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (по результатам регистра) / А. П. Голиков, С. А. Бернс, Р. И. Стрюк [и др.] // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 3. - С. 65-71.

74. Фундаментальные и прикладные аспекты кальцификации коронарных артерий / О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, И. А. Шибанова, А. Н. Коков // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № Б3. - С. 40-49.

75. Хроническая болезнь почек и инфаркт миокарда / О. Н. Ржевская, А. Ю. Моисеева, А. Н. Эсауленко [и др.] // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2022. - Т. 11, № 1. - С. 104-118.

76. Худайнетова, Л. А. Взаимосвязь индекса коморбидности ОДагЬоп и количества повторных госпитализаций у коморбидных пациентов кардиологического профиля / Л. А. Худайнетова, Л. П. Ефимова, М. Н. Мирзалиева // Вестник СурГУ. Медицина. - 2022. - № 2 (52). - С. 14-21.

77. Чазова, И. Е. Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями: проблемы и пути их решения на современном этапе / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова // Вестник Росздравнадзора. - 2015. - № 5. - С. 7-10.

78. Частота назначения и приверженность лечению статинами у амбулаторных больных с сахарным диабетом 2 типа и коморбидной сердечнососудистой патологией / В. Н. Серебрякова, Е. А. Головина, А. В. Кавешников, В. С. Кавешников // Сахарный диабет. - 2020. - T. 23, № 5. - C. 434-441.

79. Чаулин, А. М. Воспаление при атеросклерозе: от теории к практике / А. М. Чаулин, Ю. В. Григорьева // Бюллетень науки и практики. - 2020. - T. 6, № 10. - C. 186-205.

80. Шабров, А. В. Кардиологические проявления и осложнения метаболического синдрома / А. В. Шабров, Г. А. Кухарчик // Университетский терапевтический вестник. - 2021. - T. 3, № 3. - С. 77-99.

81. Шепель, Р. Н. Основные принципы первичной профилактики сахарного диабета 2-го типа / Р. Н. Шепель // Медицинский совет. - 2018. - № 5. -C. 76-84.

82. Шишкова, В. Н. Механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении и инсулинорезистентности: фокус на атеротромботические осложнения / В. Н. Шишкова // Российский кардиологический журнал. - 2016. - T. 21, № 9. - C. 72-78.

83. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом, по данным федерального регистра Российской Федерации (2013-2016 гг.) / В. Ю. Калашников, О. К. Викулова, А. В. Железнякова [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - T. 22, № 2. - C. 105-114.

84. Эрлих, А. Д. Новая шкала прогнозирования смертельных исходов через 6 месяцев после острого коронарного синдрома / А. Д. Эрлих // Российский кардиологический журнал. - 2020. - T. 25, № 2. - C. 19-24.

85. Эффективность чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на фоне нарушенной толерантности к глюкозе и сахарным диабетом / Ю. А. Беленькова, В. Н. Каретникова, А. О. Дяченко [и др.] // Кардиология. - 2014. - T. 54, № 11. - C. 4-10.

86. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of

acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / B. Ibanez, S. James, S. Agewall [et al.] // European heart journal. - 2018. - Vol. 39, № 2. - P. 119-177.

87. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization / F. J. Neumann, M. Sousa-Uva, A. Ahlsson [et al.] // Eurointervention. - 2019. - Vol. 14, №

14. - P. 1435-1534.

88. A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring / A. Alpert, Y. Pickman, M. Leipold [et al.] // Nature medicine. - 2019. - Vol. 25, № 3. - P. 487-495.

89. A low level of CD16pos monocytes in SARS-CoV-2 infected patients is a marker of severity / M. Vasse, B. Zuber, L. Goubeau [et al.] // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2021. - Vol. 59, № 7. - P. 1315-1322.

90. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation / M. E. Charlson, P. Pompei, K. L. Ales, C. R. MacKenzie // Journal of chronic disease. - 1987. - Vol. 40, № 5. - P. 373-383.

91. A proinflammatory monocyte response is associated with myocardial injury and impaired functional outcome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: monocytes and myocardial infarction / A. M. van der Laan, A. Hirsch, L. F. H. J. Robbers [et al.] // American heart journal. - 2012. - Vol. 163, № 1. - P. 57-65.e2.

92. Activated platelets convert CD14(+)CD16(-) into CD14(+)CD16(+) monocytes with enhanced FcyR-mediated phagocytosis and skewed M2 polarization / S. J. Lee, B. R. Yoon, H. Y. Kim [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 11, Article 611133.

93. Advanced age alters monocyte and macrophage responses / J. M. Albright, R. C. Dunn, J. A. Shults [et al.] // Antioxidants and redox signaling. - 2016. - Vol. 25, №

15. - P. 805-815.

94. Age-related changes in the natural killer cell response to seasonal influenza vaccination are not influenced by a synbiotic: a randomised controlled trial / A. Przemska-Kosicka, C. E. Childs, C. Maidens [et al.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9, Article 591.

95. Age-related M1/M2 phenotype changes in circulating monocytes from healthy/unhealthy individuals / A. N. Costantini, N. Viola, A. Berretta [et al.] // Aging. -2018. - Vol. 10, № 6. - P. 1268-1280.

96. Alterations in monocyte CD16 in association with diabetes complications / D. Min, B. Brooks, J. Wong [et al.] // Mediators of inflammation. - 2012. - Vol. 2012. -Article 649083.

97. An unbalanced monocyte polarisation in peripheral blood and bone marrow of patients with type 2 diabetes has an impact on microangiopathy / G. P. Fadini, S. V. de Kreutzenberg, E. Boscaro [et al.] // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, №№ 8. - P. 1856-1866.

98. Association between novel inflammatory markers derived from hemogram indices and metabolic parameters in type 2 diabetic men / S. Bilgin, G. Aktas, M. Z. Kocak [et al.] // The aging male. - 2020. - Vol. 23, № 5. - P. 923-927.

99. Association between the baseline peripheral blood monocyte counts, the size of spleen, and the response to cardiac resynchronization therapy / M. Fujinami, H. Kondo, K. Yufu [et al.] // Journal of cardiology. - 2018. - Vol. 71, № 3. - P. 299-304.

100. Association of monocyte subsets with vulnerability characteristics of coronary plaques as assessed by 64-slice multidetector computed tomography in patients with stable angina pectoris / M. Kashiwagi, T. Imanishi, H. Tsujioka [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 212, № 1. - P. 171-176.

101. Association of Toll-Like Receptor 4 on human monocyte subsets and vulnerability characteristics of coronary plaque as assessed by 64-slice multidetector computed tomography / Y. Ozaki, T. Imanishi, S. Hosokawa [et al.] // Circulation journal. - 2017. - Vol. 81, № 6. - P. 837-845.

102. B lymphocytes trigger monocyte mobilization and impair heart function after acute myocardial infarction / Y. Zouggari, H. Ait-Oufella, P. Bonnin [et al.] // Nature medicine. - 2013. - Vol. 19, № 10. - P. 1273-1280.

103. Backteman, K. Natural killer (NK) cell deficit in coronary artery disease: no aberrations in phenotype but sustained reduction of NK cells is associated with lowgrade inflammation / K. Backteman, J. Ernerudh, L. Jonasson // Clinical and experimental immunology. - 2014. - Vol. 175, № 1. - P. 104-112.

104. Bae, S. Y. CD14/CD16 subpopulations of circulating monocytes in type 2 diabetes mellitus patients with/without coronary artery disease / S. Y. Bae, S.-Y. Yoon, Y. K. Kim // Korean journal of clinical pathology. - 2001. - Vol. 21, № 6. - P. 520-526.

105. Bajpai, A. The role of leukocytes in diabetic cardiomyopathy / A. Bajpai, D. G. Tilley // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9, Article 1547.

106. Biochemical markers of type 2 diabetes as a late complication of myocardial infarction: a case-control study / O. Barbarash, O. Gruzdeva, E. Uchasova [et al.] // Archives of medical science. - 2017. - Vol. 13, № 2. - P. 311-320.

107. Cardiac macrophages and their effects on arrhythmogenesis / R. Xia, P. Tomsits, S. Loy [et al.] // Frontiers in physiology. - 2022. - Vol. 13, Article 900094.

108. Cardiac monocytes and macrophages after myocardial infarction / C. Peet, A. Ivetic, D. I. Bromage, A. M. Shah // Cardiovascular research. - 2020. - Vol. 116, № 6. - P. 1101-1112.

109. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective / T. Jernberg, P. Hasvold, M. Henriksson [et al.] // European heart journal. - 2015. - Vol. 36, № 19. - P. 1163-1170.

110. Cardiovascular risk prediction model and stratification in patients with type 2 diabetes enrolled in a Medicare Advantage plan / E. O. Caplan, J. Hayden, P. Pimple [et al.] // Journal of managed care and specialty pharmacy. - 2021. - Vol. 27, № 11. - P. 1579-1591.

111. CCR2 expression on circulating monocytes is associated with arterial wall inflammation assessed by 18F-FDG PET/CT in patients at risk for cardiovascular disease / S. L. Verweij, R. Duivenvoorden, L. C. A. Stiekema [et al.] // Cardiovascular research. - 2018. - Vol. 114, № 3. - P. 468-475.

112. CD14(++)CD16+ monocytes but not total monocyte numbers predict cardiovascular events in dialysis patients / G. H. Heine, C. Ulrich, E. Seibert [et al.] // Kidney international. - 2008. - Vol. 73, № 5. - P. 622-629.

113. CD14++CD16+ monocytes in patients with acute ischaemic heart failure / B. J. Wrigley, E. Shantsila, L. D. Tapp, G. Y. H. Lip // European journal of clinical investigation. - 2013. - Vol. 43, № 2. - P. 121-130.

114. CD14++CD16+ monocytes independently predict cardiovascular events: a cohort study of 951 patients referred for elective coronary angiography / K. C. Rogacev, B. Cremers, A. M. Zawada [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2012. - Vol. 60, № 16. - P. 1512-1520.

115. CD14+CD16+ monocytes in coronary artery disease and their relationship to serum TNF-alpha levels / A. Schlitt, G. H. Heine, S. Blankenberg [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2004. - Vol. 92, № 2. - P. 419-424.

116. CD16 is indispensable for antibody-dependent cellular cytotoxicity by human monocytes / W. H. Yeap, K. L. Wong, N. Shimasaki [et al.] // Scientific reports.

- 2016. - Vol. 6, Article 34310.

117. Cells of the adult human heart / M. Litvinukova, C. Talavera-Lopez, H. Maatz [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 588, № 7838. - P. 466-472.

118. Cells of the immune system in cardiac remodeling: main players in resolution of inflammation and repair after myocardial infarction / I. Kologrivova, M. Shtatolkina, T. Suslova, V. Ryabov // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 12, Article 664457.

119. Characteristics of the cardiosplenic axis in patients with fatal myocardial infarction / M. Kercheva, V. Ryabov, A. Trusov [et al.] // Life. - 2022. - Vol. 12, № 5. -Article 673.

120. Charlson comorbidity index: a critical review of clinimetric properties / M. E. Charlson, D. Carrozzino, J. Guidi, C. Patierno // Psychotherapy and psychosomatics.

- 2022. - Vol. 91, № 1. - P. 8-35.

121. Circulating CD14+CD16+ monocyte subsets as biomarkers of the severity of coronary artery disease in patients with stable angina pectoris / Y. Ozaki, T. Imanishi, A. Taruya [et al.] // Circulation journal. - 2012. - Vol. 76, № 10. - P. 2412-2418.

122. Circulating lymphocytes and monocytes transcriptomic analysis of patients with type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and periodontitis / S. C. T. Corbi, J. F. de

Vasconcellos, A. S. Bastos [et al.] // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Article 8145.

123. Comparison of delay times between symptom onset of an acute ST-elevation myocardial infarction and hospital arrival in men and women <65 years versus >65 years of age: Findings from the multicenter Munich examination of delay in patients experiencing acute myocardial infarction (MEDEA) study / K. H. Ladwig, X. Fang, K. Wolf [et al.] // The American journal of cardiology. - 2017. - Vol. 120, № 12. - P. 21282134.

124. Compartmentalized protective and detrimental effects of endogenous macrophage migration-inhibitory factor mediated by CXCR2 in a mouse model of myocardial ischemia/reperfusion / E. A. Liehn, I. Kanzler, S. Konschalla [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2013. - Vol. 33, № 9. - P. 21802186.

125. Correlation between plasma macrophage migration inhibitory factor levels and long-term prognosis in patients with acute myocardial infarction complicated with diabetes / H. Yu, X. Wang, X. Deng, [et al.] // Mediators of inflammation. - 2019. - Vol. 2019, Article 8276180.

126. Current mechanistic concepts in ischemia and reperfusion injury / M. Y. Wu, G. T. Yiang, W. T. Liao [et al.] // Cellular physiology and biochemistry. - 2018. - Vol. 46, № 4. - P. 1650-1667.

127. Diabetes propels the risk for cardiovascular disease: sweet monocytes becoming aggressive? / J. A. van Diepen, K. Thiem, R. Stienstra [et al.] // Cellular and molecular life sciences. - 2016. - Vol. 73, № 24. - P. 4675-4684.

128. Diabetes, metformin and glucose lowering therapies after myocardial infarction: Insights from the SWEDEHEART registry / V. Ritsinger, B. Lagerqvist, P. Lundman [et al.] // Diabetes and vascular disease research. - 2020. - Vol. 17, № 6. -Article 1479164120973676.

129. Diabetic patients with an acute myocardial infarction in terms of risk factors and comorbidities management: characteristics of the highest-risk individuals / J. D^bek,

M. Balys, M. Majewski, Z. T. G^sior // Advances in clinical and experimental medicine.

- 2016. - Vol. 25, № 4. - P. 655-663.

130. Differential leukocyte counts and cardiovascular mortality in very old patients with acute myocardial infarction: a Chinese cohort study / X. N. Yan, J. L. Jin, M. Zhang [et al.] // BMC cardiovascular disorders. - 2020. - Vol. 20, № 1. - Article 465.

131. Differential loss of natural killer cell activity in patients with acute myocardial infarction and stable angina pectoris / W. Yan, L. Zhou, S. Wen [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. - 2015. - Vol. 8, № 11. - P. 1467-1475.

132. Efferocytosis during myocardial infarction / C. Yoshimura, A. Nagasaka, H. Kurose, M. Nakaya // Journal of biochemistry. - 2020. - Vol. 168, № 1. - P. 1-6.

133. Elemam, N. M. Chemokines and chemokine receptors / N. M. Elemam, B. A. Khalil, A. A. Maghazachi // Encyclopedia of infection and immunity / ed.: N. Rezaei.

- Oxford : Elsevier, 2022. - P. 193-205.

134. Emergence of immunoregulatory Ym1(+)Ly6C(hi) monocytes during recovery phase of tissue injury / N. Ikeda, K. Asano, K. Kikuchi [et al.] // Science immunology. - 2018. - Vol. 3, № 28. - Article eaat0207.

135. Evaluation of CytoDiff™ on cord blood WBC differential / F. Gac, J. B. Thibert, C. Le Berre [et al.] // International journal of laboratory hematology. - 2013. -Vol. 35, № 1. - P. 46-54.

136. FcyRIII (CD16)-mediated ADCC by NK cells is regulated by monocytes and FcyRII (CD32) / N. Bhatnagar, F. Ahmad, H. S. Hong [et al.] // European journal of immunology. - 2014. - Vol. 44, № 11. - P. 3368-3379.

137. Flow cytometric white blood cell differential using CytoDiff is excellent for counting blasts / J. Kahng, Y. Kim, M. Kim [et al.] // Annals of laboratory medicine. -2015. - Vol. 35, № 1. - P. 28-34.

138. Frequency of three-vessel disease among patients with non-ST segment elevation myocardial infarction / F. Ahmed, M. S. Khan, S. D. Ali Shah [et al.] // Cureus.

- 2020. - Vol. 12, № 11. - Article e11634.

139. Gender differences in presentation, coronary intervention, and outcomes of 28,985 acute coronary syndrome patients in Victoria, Australia / L. Worrall-Carter, S. McEvedy, A. Wilson, M. A. Rahman // Women's health issues. - 2016. - Vol. 26, № 1.

- P. 14-20.

140. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9 th edition / P. Saeedi, I. Petersohn, P. Salpea [et al.] // Diabetes research and clinical practice.

- 2019. - Vol. 157, Article 107843.

141. Glucocorticoid treatment in patients with newly diagnosed immune thrombocytopenia switches CD14(++) CD16(+) intermediate monocytes from a pro-inflammatory to an anti-inflammatory phenotype / E. L. Williams, M. L. Stimpson, P. J. P. Lait [et al.] // British journal of haematology. - 2021. - Vol. 192, № 2. - P. 375-384.

142. Grant, P. J. The 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD / P. J. Grant, F. Cosentino // European heart journal. - 2019. - Vol. 40, № 39. - P. 3215-3217.

143. Groarke, E. M. Aging and hematopoiesis / E. M. Groarke, N. S. Young // Clinics in geriatric medicine. - 2019. - Vol. 35, № 3. - P. 285-293.

144. High cardiovascular risk of patients with type 2 diabetes is only partially attributed to angiographic burden of atherosclerosis / S. Battermann, A. Milzi, R. Dettori [et al.] // Diabetes and vascular disease research. - 2020. - Vol. 17, № 9. - Article 1479164120953612.

145. Home, P. Controversies for glucose control targets in type 2 diabetes: exposing the common ground / P. Home // Diabetes care. - 2019. - Vol. 42, № 9. - P. 1615-1623.

146. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045 / N. H. Cho, J. E. Shaw, S. Karuranga [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 2018. - Vol. 138. - P. 271-281.

147. Ilatovskaya, D. V. Adaptive immunity-driven inflammation and cardiovascular disease / D. V. Ilatovskaya, G. V. Halade, K. Y. DeLeon-Pennell //

American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2019. - Vol. 317, № 6. - P. H1254-H1257.

148. Immune cell repertoire and their mediators in patients with acute myocardial infarction or stable angina pectoris / W. Yan, Y. Song, L. Zhou [et al.] // International journal of medical sciences. - 2017. - Vol. 14, № 2. - P. 181-190.

149. Immune cells as targets for cardioprotection: new players and novel therapeutic opportunities / I. Andreadou, H. A. Cabrera-Fuentes, Y. Devaux [et al.] // Cardiovascular research. - 2019. - Vol. 115, № 7. - P. 1117-1130.

150. Immunobiology of atherosclerosis: a complex net of interactions / B. Herrero-Fernandez, R. Gomez-Bris, B. Somovilla-Crespo, J. M. Gonzalez-Granado // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20, № 21. - Article 5293.

151. Impact of CD14(++)CD16(+) monocytes on coronary plaque vulnerability assessed by optical coherence tomography in coronary artery disease patients / H. Yamamoto, N. Yoshida, T. Shinke [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 269. - P. 245-251.

152. Impact of heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets on myocardial salvage in patients with primary acute myocardial infarction / H. Tsujioka, T. Imanishi, H. Ikejima [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2009. -Vol. 54, № 2. - P. 130-138.

153. Impact of type II diabetes and gender on major clinical events after percutaneous coronary intervention / M. Sayadi, M. J. Zibaeenezhad, K. Safaei [et al.] // Primary care diabetes. - 2021. - Vol. 15, № 2. - P. 347-351.

154. Incidence and risk factors for recurrent cardiovascular disease in middle-eastern adults: a retrospective study / R. D. Govender, S. Al-Shamsi, E. S. Soteriades, D. Regmi // BMC cardiovascular disorders. - 2019. - Vol. 19, № 1. - Article 253.

155. Incidence, timing, predictors and impact of acute heart failure complicating ST-segment elevation myocardial infarction in patients treated by primary percutaneous coronary intervention / V. Auffret, G. Leurent, M. Gilard [et al.] // International journal of cardiology. - 2016. - Vol. 221. - P. 433-442.

156. Induction of a monocyte/macrophage phenotype switch by mesenchymal stem cells might contribute to improved infarct healing postacute myocardial infarction / E. N. Ter Horst, B. A. Naaijkens, P. A. Krijnen [et al.] // Minerva cardioangiologica. -2013. - Vol. 61, № 6. - P. 617-625.

157. Inflammation following acute myocardial infarction: Multiple players, dynamic roles, and novel therapeutic opportunities / S. B. Ong, S. Hernández -Reséndiz, G. E. Crespo-Avilan [et al.] // Pharmacology and therapeutics. - 2018. - Vol. 186. - P. 73-87.

158. Inflammation in renal diseases: new and old players / V. Andrade-Oliveira, O. Foresto-Neto, I. K. M. Watanabe [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2019. - Vol. 10, Article 1192.

159. Inflammation in ST-elevation myocardial infarction: risk factors, patterns of presentation and association with clinical picture and outcome, an observational study conducted at the Institute of Cardiology-National Hospital of Sri Lanka / M. R. Navinan, S. Mendis, S. Wickramasinghe [et al.] // BMC cardiovascular disorders. - 2019. - Vol. 19, № 1. - Article 111.

160. Inflammatory markers in ST-elevation acute myocardial infarction / I. M. Seropian, C. Sonnino, B. W. Van Tassell [et al.] // European heart journal. Acute cardiovascular care. - 2016. - Vol. 5, № 4. - P. 382-395.

161. In-hospital peak glycemia in predicting no-reflow phenomenon in diabetic patients with STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention / F. Liu, R. Huang, Y. Li [et al.] // Journal of diabetes research. - 2021. - Vol. 2021, Article 6683937.

162. Innate immunity as a target for acute cardioprotection / C. J. Zuurbier, A. Abbate, H. A. Cabrera-Fuentes [et al.] // Cardiovascular research. - 2019. - Vol. 115, № 7. - P. 1131-1142.

163. Interleukin-1 and the inflammasome as therapeutic targets in cardiovascular disease / A. Abbate, S. Toldo, C. Marchetti [et al.] // Circulation research. - 2020. - Vol. 126, № 9. - P. 1260-1280.

164. Intermediate and nonclassical monocytes show heterogeneity in patients with different types of acute coronary syndrome / M. P. G. Leers, C. Stockem, D. Ackermans [et al.] // Cytometry. Part A. - 2017. - Vol. 91, № 11. - P. 1059-1067.

165. Intermediate monocytes lead to enhanced myocardial remodelling in STEMI patients with diabetes / W. Lu, Z. Zhang, C. Fu, G. Ma // International heart journal. -2015. - Vol. 56, № 1. - P. 22-28.

166. Invasive treatment of NSTEMI patients in German Chest Pain Units -Evidence for a treatment paradox / F. P. Schmidt, C. Schmitt, M. Hochadel [et al.] // International journal of cardiology. - 2018. - Vol. 255. - P. 15-19.

167. Kain, V. Role of neutrophils in ischemic heart failure / V. Kain, G. V. Halade // Pharmacology and therapeutics. - 2020. - Vol. 205, Article 107424.

168. Kinetics of neutrophil subsets in acute, subacute, and chronic inflammation / S. H. Bongers, N. Chen, E. van Grinsven [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. -Vol. 12, Article 674079.

169. Kratofil, R. M. Monocyte conversion during inflammation and injury / R. M. Kratofil, P. Kubes, J. F. Deniset // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2017. - Vol. 37, № 1. - P. 35-42.

170. Lafuse, W. P. Role of cardiac macrophages on cardiac inflammation, fibrosis and tissue repair / W. P. Lafuse, D. J. Wozniak, M. V. S. Rajaram // Cells. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Article 51.

171. Leukocyte-expressed p2-adrenergic receptors are essential for survival after acute myocardial injury / L. A. Grisanti, A. M. Gumpert, C. J. Traynham [et al.] // Circulation. - 2016. - Vol. 134, № 2. - P. 153-167.

172. Levey, A. S. GFR estimation: from physiology to public health / A. S. Levey, L. A. Inker, J. Coresh // American journal of kidney diseases. - 2014. - Vol. 63, № 5. -P. 820-834.

173. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis-no longer a theory / P. Libby // Clinical chemistry. - 2021. - Vol. 67, № 1. - P. 131-142.

174. Lower Apo A-I and lower HDL-C levels are associated with higher intermediate CD14++CD16+ monocyte counts that predict cardiovascular events in

chronic kidney disease / K. S. Rogacev, A. M. Zawada, I. Emrich [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2014. - Vol. 34, № 9. - P. 21202127.

175. Lower HDL-C levels are associated with higher expressions of CD16 on monocyte subsets in coronary atherosclerosis / Y. Xiang, B. Liang, X. Zhang, F. Zheng // International journal of medical sciences. - 2020. - Vol. 17, № 14. - P. 2171-2179.

176. Lymphocyte and monocyte flow cytometry immunophenotyping as a diagnostic tool in uncharacteristic inflammatory disorders / H. Janols, A. Bredberg, I. Thuvesson [et al.] // BMC infectious diseases. - 2010. - Vol. 10, Article 205.

177. Ma, Y. Cardiac macrophage biology in the steady-state heart, the aging heart, and following myocardial infarction / Y. Ma, A. J. Mouton, M. L. Lindsey // Translational research. - 2018. - Vol. 191. - P. 15-28.

178. Mandal, A. Natural killer cells: In health and disease / A. Mandal, C. Viswanathan // Hematology/oncology and stem cell therapy. - 2015. - Vol. 8, № 2. - P. 47-55.

179. Mon2 predicts poor outcome in ST-elevation myocardial infarction / E. Shantsila, A. Ghattas, H. R. Griffiths, G. Y. H. Lip // Journal of internal medicine. - 2019. - Vol. 285, № 3. - P. 301-316.

180. Monocyte heterogeneity in myocardial infarction with and without ST elevation and its association with angiographic findings / U. Arslan, I. Kocaoglu, M. M. Balci [et al.] // Coronary artery disease. - 2013. - Vol. 24, № 5. - P. 404-411.

181. Monocyte subset accumulation in the human heart following acute myocardial infarction and the role of the spleen as monocyte reservoir / A. M. van der Laan, E. N. Ter Horst, R. Delewi [et al.] // European heart journal. - 2014. - Vol. 35, № 6. - P. 376-385.

182. Monocyte subsets are differently associated with infarct size, left ventricular function, and the formation of a potentially arrhythmogenic scar in patients with acute myocardial infarction / X. Bosch, B. Jauregui, N. Villamor [et al.] // Journal of cardiovascular translational research. - 2020. - Vol. 13, № 5. - P. 722-730.

183. Monocyte subsets in myocardial infarction: A review / J. Arfvidsson, F. Ahlin, K. G. Vargas [et al.] // International journal of cardiology. - 2017. - Vol. 231. -P. 47-53.

184. Monocyte subsets predict mortality after cardiac arrest / K. A. Krychtiuk, M. Lenz, B. Richter [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2021. - Vol. 109, № 6. - P. 1139-1146.

185. Monocyte/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients with non-ST-elevation myocardial infarction / H. Chen, M. Li, L. Liu [et al.] // Medicine. - 2019. - Vol. 98, № 26. - Article e16267.

186. Monocyte/lymphocyte ratio predicts the severity of coronary artery disease: a syntax score assessment / H. Ji, Y. Li, Z. Fan [et al.] // BMC cardiovascular disorders.

- 2017. - Vol. 17, № 1. - Article 90.

187. Monocytes in coronary artery disease and atherosclerosis: where are we now? / A. Ghattas, H. R. Griffiths, A. Devitt [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 62, № 17. - P. 1541-1551.

188. Monocytes, macrophages, and metabolic disease in atherosclerosis / M. C. Flynn, G. Pernes, M. K. S. Lee [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2019. - Vol. 10, Article 666.

189. Multimorbidity and survival for patients with acute myocardial infarction in England and Wales: Latent class analysis of a nationwide population-based cohort / M. Hall, T. B. Dondo, A. T. Yan [et al.] // PLoS medicine. - 2018. - Vol. 15, № 3. - Article e1002501.

190. Myocardial contraction fraction, diabetes, and heart failure: The multi-ethnic study of atherosclerosis / A. G. Bertoni, E. A. Akwo, D. A. Bleumke [et al.] // Circulation.

- 2012. - Vol. 125, Article AP243.

191. Nahrendorf, M. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart / M. Nahrendorf, F. K. Swirski // Circulation research. - 2013. - Vol. 112, № 12. - P. 16241633.

192. Nature versus number: monocytes in cardiovascular disease / H. Williams, C. D. Mack, S. C. H. Li [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 22, № 17. - Article 9119.

193. Neutrophil heterogeneity and its role in infectious complications after severe trauma / L. Hesselink, R. Spijkerman, K. J. P. van Wessem [et al.] // World journal of emergency surgery. - 2019. - Vol. 14, Article 24.

194. Neutrophil signaling during myocardial infarction wound repair / M. J. Daseke 2nd, U. Chalise, M. Becirovic-Agic [et al.] // Cellular signalling. - 2021. - Vol. 77, Article 109816.

195. Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype / M. Horckmans, L. Ring, J. Duchene [et al.] // European heart journal. - 2017. - Vol. 38, № 3. - P. 187-197.

196. Non-classical monocytes display inflammatory features: Validation in Sepsis and Systemic Lupus Erythematous / R. Mukherjee, P. K. Barman, P. K. Thatoi [et al.] // Scientific reports. - 2015. - Vol. 5, Article 13886.

197. Nonclassical monocytes in health and disease / P. B. Narasimhan, P. Marcovecchio, A. A. J. Hamers, C. C. Hedrick // Annual review of immunology. - 2019. - Vol. 37. - P. 439-456.

198. Norhammar, A. Long-term mortality after PCI in patients with diabetes mellitus: results from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry / A. Norhammar, B. Lagerqvist, N. Saleh // EuroIntervention. - 2010. - Vol. 5, № 8. - P. 891897.

199. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables / E. Ahlqvist, P. Storm, A. Karajamaki [et al.] // The lancet. Diabetes and endocrinology. - 2018. - Vol. 6, № 5. - P. 361-369.

200. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation // World Health Organization technical report series. - 2000. - Vol. 894. -P. I-XII, 1-253.

201. Okeke, E. B. The pivotal role of regulatory T cells in the regulation of innate immune cells / E. B. Okeke, J. E. Uzonna // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10, Article 680.

202. Pharmacological blockage of ICAM-1 improves angiotensin II-induced cardiac remodeling by inhibiting adhesion of LFA-1+ monocytes / Q.-Y. Lin, P.-P. Lang, Y.-L. Zhang [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2019. - Vol. 317, № 6. - P. H1301-H1311.

203. Phillips, J. H. Platelet-induced expression of Fc gamma RIII (CD16) on human monocytes / J. H. Phillips, C. W. Chang, L. L. Lanier // European journal of immunology. - 1991. - Vol. 21, № 4. - P. 895-899.

204. Post-reperfusion enhancement of CD14(+)CD16(-) monocytes and microvascular obstruction in ST-segment elevation acute myocardial infarction / H. Tsujioka, T. Imanishi, H. Ikejima [et al.] // Circulation journal. - 2010. - Vol. 74, № 6. -P. 1175-1182.

205. Potential role of invariant natural killer T cells in outcomes of acute myocardial infarction / J. Novak, J. Dobrovolny, P. Tousek [et al.] // International journal of cardiology. - 2015. - Vol. 187. - P. 663-665.