Прогностическое значение полиморфных маркеров в генах цитокинов, матриксной металлопротеиназы 9 и эндотелиальной NO-синтазы в развитии пневмоний у новорожденных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Меремьянина, Екатерина Андреевна

• Меремьянина, Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Меремьянина, Екатерина Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неонатальные пневмонии

1.2. Изменение иммунной системы женщины при беременности

1.3. Взаимосвязь иммунной системы матери и плода

1.4. Иммунная система новорожденного и риск развития пневмонии

1.5. Роль иммуногенетических факторов в обеспечении иммунного ответа на патоген

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика клинических групп

2.2. Методы

2.2.1. Выделение ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.3. Реконструкция генных сетей

2.4. Статистические методы анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Биоинформационный анализ молекулярно-генетических процессов при пневмонии

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в генах иммунитета с риском развития внутриутробной пневмонии в русской и дагестанской популяциях

3.2.1. Поиск ассоциаций полиморфных маркеров 0-308Л и 04682Л в гене ТЫЕЛ с ВУП в русской и дагестанской популяциях

3.2.2. Поиск ассоциаций полиморных маркеров A-1082G и A-592C в гене ^-10 с внутриутробной пневмонией у женщин русской и дагестанской популяций

3.2.3. Изучение ассоциации полиморфного маркера G-197A в гене IL-17A и полиморфного маркера C11139G в гене IL-17F с внутриутробной пневмонией в исследуемых популяциях

3.2.4. Поиск ассоциаций полиморфных маркеров C774T в гене eNOS, G279A в гене MMP9, VNTR в гене К-4 и C174G в гене ^6 с внутриутробной пневмонией у женщин (мам) русской и дагестанской популяций

3.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров в генах цитокинов и других молекул иммунитета с риском развития РНП и ВУП новорожденных дагестанской популяции

3.3.1. Поиск ассоциаций полиморфных маркеров G-308A и G4682A в гене TNFA женщин и детей дагестанской популяции с риском развития РНП и внутриутробной пневмонии у новорожденных

3.3.2. Исследование ассоциации ассоциаций полиморфных маркеров A-1082G и A-592C в гене ^-10 женщин и детей дагестанской популяции с риском развития РНП и ВУП

3.3.3. Поиск ассоциации полиморфного маркера G-197A в гене IL-17A и полиморфного маркера C11139G в гене IL-17F с риском развития РНП и ВУП в дагестанской популяции

3.3.4. Изучение ассоциации полиморфного маркера C774T в гене eNOS женщин и детей дагестанской популяции с риском развития РНП и ВУП

3.3.5. Исследование ассоциации маркера G279A в гене MMP9 женщин и детей дагестанской популяции с риском развития РНП и ВУП

3.3.6. Поиск ассоциации полиморфного маркера VNTR в гене ^4 с риском развития РНП и ВУП в дагестанской популяции

3.3.7. Поиск ассоциации полиморфного маркера С1740 в гене 1Ь6 с риском

развития РНП и ВУП в дагестанской популяции

Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение полиморфных маркеров в генах цитокинов, матриксной металлопротеиназы 9 и эндотелиальной NO-синтазы в развитии пневмоний у новорожденных детей»

ВВЕДЕНИЕ

Пневмонии, в частности бактериального генеза, являются одной из основных причин смертности новорожденных. Ежегодно в мире от 152 000 до 490 000 детей в возрасте до 1 года умирают от пневмонии (GBD 2015 Mortality and Causesof Death Collaborators, 2016). В связи с этим, неонатальная пневмония остаётся одной из актуальных проблем патологии раннего детского возраста. Диагностика пневмонии новорожденных представляет собой достаточно сложную задачу, так как, обычно, у этих больных выявляется меньше клинических признаков легочной инфекции, чем у детей более старшего возраста, а пневмония часто проявляется как системное ухудшение состояния здоровья с участием нескольких органов. Кроме того, при подозрении на пневмонию, определение этиологического агента инфекции может быть технически сложно выполнимым в связи с возрастом, физическим состоянием пациента, а также трудностями взятия материала. В связи с этим, поиск новых иммунологических и генетических маркеров риска развития пневмоний у новорожденных при наличии хронической инфекционной патологии у беременных женщин, включая инфекции урогенительного тракта, представляется весьма актуальным [7, 8].

В настоящее время известно множество потенциальных факторов риска развития неонатальных пневмоний. Однако, вне зависимости от числа этих факторов, чрезвычайно важную роль в их развитии играет функциональное состояние иммунной системы, в частности мукозального иммунитета, как новорождённого, так и роженицы [10-13]. Известно, что цитокины - это эндогенные медиаторы иммунной системы, которые имеют большое значение в формировании и функционировании системы иммунного надзора. Показано, что провоспалительные цитокины (TNFa, IL-1 и IL-6) участвуют в развитии воспалительных реакций и при избыточной активности могут спровоцировать повреждение клеток респираторного тракта [4, 5, 18]. IL-10 и некоторые другие медиаторы, напротив, обладают противовоспалительными свойствами и могут ограничивать развитие воспаления в легочной ткани [19]. Таким

образом, соотношение концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, несомненно, оказывает влияние на исход заболевания у новорождённого ребенка. В свою очередь, уровень продукции и функциональная полноценность молекул эндогенных медиаторов иммунитета зависят от генетических особенностей индивида. В литературе существует ряд данных об ассоциации полиморфизма генов цитокинов с преждевременными родами (К1Ь, TNFA, IL1RA, ^4 и др.), а также - с пневмонией у взрослых (К6, К8, ^10 и др.) [4, 7, 147, 169]. Но в то же время очень мало данных об ассоциации генетических маркеров с риском развития неонатальной пневмонии. Большое внимание в последние годы уделяется маркерам, носительство которых снижает риск развития заболевания, так называемым «протективным» маркерам [12]. Поиск новых предиктивных маркеров в генах цитокинов, а также других молекул, участвующих в иммунологических реакциях, может существенно повысить эффективность ранней диагностики неонатальных пневмоний и снизить риск развития пневмоний за счет принятия соответствующих превентивных мер.

Целью настоящего исследования являлось изучение в русской и дагестанской популяциях ассоциации риска развития внутриутробной пневмонии и ранней неонатальной пневмонии с полиморфизмом генов, белковые продукты которых участвуют в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета.

Задачи исследования

1. Провести биоинформационный анализ для определения потенциальных генетических маркеров, которые могут быть ассоциированы с развитием инфекционной патологии (пневмонии) плода и новорожденных.

2. Изучить ассоциации внутриутробной пневмонии новорожденных с полиморфными маркерами в генах, кодирующих факторы врожденного и адаптивного иммунитета (TNFA, ^-10, И-Ш, ^-6, ^-4, MMP9 и eNOS), при исследовании беременных женщин русской и дагестанской популяции.

3. Исследовать ассоциации полиморфизмов в генах цитокинов, MMP9 и NOS новорожденных с внутриутробной пневмонией и с ранней неонатальной пневмонией.

4. Сформулировать алгоритм прогнозирования риска развития внутриутробной и ранней неонатальной пневмонии, основанный на оценке маркеров в генах, кодирующих эндогенные медиаторы врожденного и адаптивного иммунитета матерей и новорожденных.

Научная новизна

Впервые с использованием биоинформационного подхода построена схема молекулярных сигнальных путей, отражающая гипотетические механизмы развития иммунных реакций при пневмонии у новорожденных.

Впервые на основании результатов исследований беременных женщин русской и дагестанской популяций дана сравнительная оценка распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров в генах цитокинов (TNFA, IL-10, IL-17A, IL-17F, IL-4) и других эффекторных молекул MMP9 и eNOS, белковые продукты которых потенциально участвуют в патогенетических механизмах развития внутриутробной и ранней неонатальной пневмонии.

Представлены данные об ассоциации гаплотипов в генах TNF А и IL-10 беременных женщин с риском развития внутриутробной и ранней неонатальной пневмонией у новорожденных.

Определены прогностические маркеры в генах эффекторных молекул врожденного иммунитета (TNFA и MMP9), ассоциированные с риском и с отсутствием риска развития внутриутробной и ранней неонатальной пневмоний (РНП) у новорожденных дагестанской популяции.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате биоинформационного анализа была разработана схема сигнальных путей, отражающая гипотетические молекулярные механизмы патогенеза пневмонии у новорожденных, которая может найти применение при поиске новых предикторов других инфекций у плода и новорожденных.

Полученные данные по ассоциации полиморфизма генов цитокинов (TNFA, IL10) и MMP9 с риском и с отсутствием риска развития внутриутробной пневмонии (ВУП) в русской популяции, а также развития ВУП и РНП в дагестанской популяции могут быть использованы в качестве дополнительных прогностических маркеров риска развития этих заболеваний.

Сведения о влиянии единичных нуклеотидных замен в генах TNFA, IL-10 и MMP9 на риск развития неонатальных пневмоний могут служить теоретической базой для исследований в области фармакогеномики с целью оптимизации разработки и применения средств фармакотерапии в «персонифицированной медицине».

На основе полученных данных были выявлены генетические маркеры, ассоциированные с повышенной восприимчивостью организма матери и плода к инфекциям, что приводит к развитию ВУП и РНП. Исследование данных маркеров позволит врачу-гинекологу обеспечивать проведение своевременных превентивных мер по защите от развития ВУП и РНП новорожденных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе биоинформационного анализа выявлены иммунологические маркеры, которые могут потенциально играть роль в патогенезе неонатальных пневмоний

2. Для русской и дагестанской популяций характерны межпопуляционные различия в распределении полиморфных маркеров в изучаемых генах. Выявлена статистически значимая ассоциация полиморфизма G(-308)A гена TNFA и A(-1082)G гена IL-10 с частотой развития внутриутробной пневмонии плода.

3. Новорожденные и роженицы дагестанской популяции имеют схожее распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров в генах исследуемых маркеров. Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров в генах TNFA и MMP9 у детей и в генах TNFA и IL-10 у их матерей с риском развития пневмонии новорожденных.

Личный вклад автора в получение результатов

Диссертант лично участвовал в планировании и организации настоящего исследования, самостоятельно выполнил все лабораторные исследования, осуществил статистическую обработку и анализ экспериментальных и клинических данных с целью обобщения и предоставления полученных результатов.

Внедрение результатов исследования

По результатам исследования подана заявка № 201733564/17(059224) от 26.09.2017 на получение патента «Способ прогнозирования неонатальных пневмоний».

Материалы исследования внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии МПФ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и на кафедре иммунологии МБФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России в форме лекций и семинарских занятий по иммунологии.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы были представлены на: Российском научном форуме на Урале «Актуальные вопросы фундаментальной медицины» (г. Екатеринбург, 23-25 октября 2014 года); на VII Всероссийской научной конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (г. Ростов-на-Дону, 16-17 апреля 2015 года); на XIII Международном Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (г. Москва, 18-20 февраля 2015 г.); на Первой междисциплинарной научной конференции "Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания" (г. Москва, 08-10 декабря 2016 г.); на EAACI Congress 2017 Helsinki (Finland, Helsinki, 17-21 June 2017).

Апробация диссертации состоялась 7 ноября 2017 г. года на объединенной научной конференции отделов иммунологии и вирусологии ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неонатальные пневмонии

Преждевременные роды и развитие инфекционных процессов имеют тесную взаимосвязь. С одной стороны развитие внутриутробной инфекции может вызвать преждевременное родоразрешение, а с другой стороны недоношенный ребенок наиболее восприимчив к бактериальным и вирусным инфекциям и имеет повышенный риск заражения после рождения, даже если он не был инфицирован внутриутробно и при прохождении через родовые пути. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) преждевременными являются роды, происходящие до 37 недели гестации [192]. Преждевременные роды входят в список основных причин детской смертности. Данные, основанные на национальных оценках 184 стран в 2010 году, показали, что распространенность преждевременных родов достигает 11% (диапазон 5-18%), это около 15 миллионов недоношенных детей в год [40, 97]. Учет преждевременных родов в нашей стране осуществляется по ежегодной статистической отчетной форме Минздрава России №32 «Отчет о медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам». На 2012 год доля преждевременных родов в Российской федерации составила 4,3% [15]. Микробные инфекции являются основным фактором риска для развития преждевременных родов. К преждевременному родоразрешению могут привести как системные внутриутробные инфекции, так и инфекции нижних отделов половых путей. Согласно некоторым данным именно внутриутробные инфекции составляют около 25-40% всех преждевременных родов. Механизм развития преждевременного родоразрешения при внутриутробной инфекции, по-видимому, осуществляется через активацию врожденного иммунитета, что приводит к взаимодействию То11-подобных рецепторов (ТЬЯб), провоспалительных цитокинов и хемокинов [4, 5, 7, 8]. Эндотоксины приводят к производству простагландинов, которые стимулируют сократительную способность матки, приводя к преждевременному родоразрешению [28,30,82, 97].

Одной из наиболее актуальных проблем, к которой приводят преждевременные роды и внутриутробное инфицирование плода являются пневмонии новорожденных. Пневмония новорожденных является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. От 152 000 до 490 000 детей в возрасте до 1 года умирают от пневмонии ежегодно [79]. Хотя эти цифры снижаются по сравнению с более ранними оценками [78,149], неонатальная пневмония по-прежнему является одной из основных проблем здравоохранения [62,79,115]. Исход развития пневмонии у новорожденного зависит от этиологии, пути заражения, характера течения, наличия осложнений, веса ребенка при рождении и других факторов. Коэффициенты летальности значительно выше для новорожденных с низкой массой тела при рождении [62], для внутриутробной или ранней пневмонии по сравнению с поздней неонатальной пневмонией [79]. Диагностика пневмонии у новорожденных представляет собой сложную задачу. По сравнению со старшими детьми у новорожденных обнаруживается меньшее количество локализованных признаков легочной инфекции; пневмония часто проявляется как системное ухудшение с участием нескольких систем органов. Обычные, неинфекционные респираторные осложнения недоношенности часто сосуществуют и усугубляют пневмонию и могут стирать клиническую картину [31].

Также существует ряд трудностей и при дифференциальной диагностике при выявлении пневмонии у новорожденного. Так, например, болезнь гиалиновых мембран имеет схожую клиническую и рентгенологическую картину. Могут вызвать затруднения и другие, неинфекционные, респираторные состояния новорожденных, например, транзиторное тахипноэ новорождённых. Еще одна сложность в диагностике и лечении неонатальных пневмоний заключается в том, что у роженицы могут отсутствовать предиктивные факторы развития неонатальной пневмонии новорожденного с ранним началом. Иногда единственным фактором риска являются преждевременные роды. И даже при подозрении на пневмонию,

окончательное определение этиологического организма может оказаться невозможным из-за технических барьеров для отбора проб в нижних отделах дыхательных путей у маленьких детей [86].

Существует несколько видов классификаций пневмоний. На сегодняшний день используется следующая классификация согласно «Федеральным клиническим рекомендациям по оказанию скорой медицинской помощи при внебольничной пневмонии у детей»:

1. По этиологии: бактериальная, вирусная, грибковая, паразитарная, хламидийная, микоплазменная, смешанная;

2. По месту возникновения: внебольничная (домашняя, амбулаторная), госпитальная (нозокомиальная, внутрибольничная);

3. Клинико-морфологические формы: очаговая, очагово-сливная, моно-или полисегментарная, лобарная (долевая, крупозная), интерстициальная;

4. По локализации: односторонняя, двусторонняя;

5. По степени тяжести: среднетяжелая, тяжелая;

6. По наличию и характеру осложнений: легочные (плеврит, абсцесс легкого, пневмоторакс, пиопневмоторакс), внелегочные (отит, менингит, остеомиелит, пиелонефрит, инфекционно-токсический шок, сердечнососудистая недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания);

7. По характеру течения: острая (длительностью до 6 нед), затяжная (более 6 нед);

8. У новорожденных выделяют следующие формы пневмонии: внутриутробные (врожденные - проявляются в первые 72 часа жизни), постнатальные (приобретенные);

9. Различают пневмонии: аспирационную — при заболеваниях, сопровождающихся рефлюксом, дисфагией, у больных с нарушением сознания; вентиляционную — развивается у пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (ранняя — в первые 5 суток и поздняя — после 5 суток ИВЛ) [20].

Также согласно национальному руководству под редакцией Н.Н. Володина пневмонии новорожденных подразделяют на следующие подтипы:

1) Врожденная пневмония: инфекция, приобретенная в утробе матери, может быть результатом восходящей инфекции через хориоамниотические мембраны или результатом гематогенно-трансплацентарной передачи;

2) Ранняя пневмония: развивается в течение первой недели жизни и является результатом воздействия перинатального возбудителя, который может быть получен как внутриутробно, так и во время прохождения через родовой канал;

3) Поздняя пневмония (включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, ВАП): развивается после первой недели жизни вследствие воздействия окружающей среды, часто нозокомиального, патогенного [2].

Обычно пневмонию у новорожденных вызывают Streptococcus группы B, Enterobacter spp., Cytomegalovirus, Ureaplasma urealyticum, Listeria monocytogenes и Chlamydia trachomatis. Реже пневмонию новорожденных вызывают Streptococcus pneumoniae, Streptococcus группы D и анаэробы [147].

Врожденная пневмония является следствием передачи материнской инфекции ребенку во время беременности и обычно представляет собой один из компонентов системного заболевания. Внутриутробная пневмония характеризуется ранним началом болезни, часто сопровождается низкими показателями по шкале Апгар, тяжелыми респираторными расстройствами, обычно ассоциируется с хориоамнионитом, и даже может приводить к мертворождению. Внутриутробная и ранняя пневмония приобретается путем трансплацентарного распространения, аспирации инфицированной околоплодной жидкости или во время родов. Внутриутробная пневмония также возникает при установлении системной инфекции у матери, вызываемой такими патогенами, как Rubella virus, Cytomegalovirus, Treponema pallidum, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis и ВИЧ. При этом эти инфекции могут протекать бессимптомно у матери. По мере возрастания

срока гестации риск передачи инфекции плоду увеличивается, но тяжесть врожденных заболеваний, включая пневмонию, уменьшается [126].

При остром внутриутробном инфицировании в амниотической жидкости может наблюдаться бактериальный или вирусный рост, что обеспечивает прямой контакт между возбудителем и слизистой оболочкой респираторного тракта плода [69,166]. Аспирация мекония также увеличивает риск развития пневмонии, способствуя бактериальному проникновению и постнатальной персистенции патогена в легких [68,72,96]. Помимо этого патоген может проникать в дыхательный тракт новорожденного при прохождении последнего через родовой канал. Материнская вагинальная колонизация Streptococcus группы B является ключевым фактором риска развития раннего сепсиса, который часто сопровождается пневмонией. В отсутствие профилактических антибиотиков около 50% младенцев, рожденных от матери, инфицированных Streptococcus группы B, будут заражены [138]. Аспирация респираторных секретов, содержащих Streptococcus группы B, даже в небольшом количестве, может привести к развитию легочной инфекции, а далее к гематогенному распространению и развитию сепсиса [114,138]. Такая же прогрессия развития ранней пневмонии была выявлена при колонизации слизистой оболочки ротовой полости Escherichia coli, Chlamydia trachomatis, Pneumococcus pneumoniae и Haemophilus influenza [26,42,107,177]. Также патогенами, ответственными за врожденную и раннюю пневмонию, являются Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., Haemophilus spp., Streptococcus viridans, Klebsiella, Enterobacter spp., Streptococcus группы A, Staphylococcus (Coagulase-negative), Treponema pallidum и др.

Поздняя пневмония развивается в результате колонизации слизистой оболочки ротоглотки потенциальным патогеном, который затем распространяется на нижние дыхательные пути, что возможно из-за недостаточной иммунной защиты. Наиболее частыми возбудителями поздней пневмонии являются Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Klebsiella

species, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus spp., Acinetobacter spp., Proteus species, Citrobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae. Среди вирусных агентов выделяют Respiratory synctitial virus, Human rhinovirus, Human metapneumovirus, Adenovirus, Parainfluenza virus, Influenza A или B, Coronavirus. Источник патогена, первоначально колонизирующий ротоглотку и приводящий к пневмонии, может быть экзогенным или эндогенным.

К экзогенным источникам относят кожу лица, контактирующего с ребенком (обычно это руки медицинского специалиста), загрязненное оборудование или поверхности окружающей среды. Неадекватная гигиена рук является одним из основных факторов, связанных с неонатальной пневмонией. При сравнении показателей нозокомиальной инфекции до и после проведения интенсивных работ по улучшению мытья рук медицинским персоналом было выявлено значительное снижение выявления поздней неонатальной пневмонии [113,194].

Основными эндогенными источниками микроорганизмов, ответственными за развитие поздней пневмонии, являются патогены на слизистой оболочке в носовой полости и ротоглотке. Аспирация этих патогенов создает предпосылки для развития пневмонии. Интубированный новорожденный подвергается высокому риску проникновения инфицированных секретов в нижние дыхательные пути [48,77], поэтому требуется пристальное внимание к положению пациента и адекватному отсасыванию секретов из трахеи. Рефлюкс и аспирация выделений желудка представляет собой еще один потенциальный путь переноса инфекции в легкие, но точная роль желудочных бактерий в патогенезе пневмонии остается спорной. Было показано, что трахеальная жидкость от интубированных младенцев содержит желудочный пепсин, концентрация которого изменяется обратно пропорционально степени поднятия головы [76]. Также сама интубационная трубка представляет собой резервуар для микроорганизмов. В нескольких исследованиях был продемонстрирован ранний и прогрессивный

рост бактериальных биопленок на внешней и просветной поверхностях неонатальных интубационных трубок [198]. Более того биопленки интубационных трубок, как правило, содержат потенциально патогенные виды микроогранизмов, такие как Staphylococcus aureus и различные грамотрицательные бактерии. Пациенты с поздней неонатальной пневмонией демонстрируют высокую корреляцию между микроорганизмами, колонизирующими интубационную трубку и культивированными трахеальными выделениями, что указывает на то, что биопленки на аппарате являются наиболее вероятным источником инфекции [24]. Кроме того, искусственная поверхность интубационных трубок и особенности развития на ней колоний, увеличивают устойчивость бактерий к антибиотикотерапии [24]. И, наконец, интубационная трубка является инородным телом, которое ухудшает мукоцилиарный транспорт и предотвращает развитие эффективного кашля, дополнительно ограничивая клиренс нижних дыхательных путей [108].

1.2. Изменение иммунной системы женщины при беременности

Врожденная и ранняя пневмония ребенка являются следствием внутриутробного инфицирования. Однако не у каждой беременной женщины, подвергшейся воздействию патогена, развивается внутриутробная инфекция. Центральную роль в защите плода от инфекционных агентов играет иммунная система матери [10-13].

Огромная роль в развитии внутриутробной инфекции плода, пневмонии новорожденного, преждевременных родов и течении беременности в целом принадлежит T-клеткам и продуцируемым ими цитокинам. Т-клетки играют центральную роль в иммунорегуляции и иммуностимуляции. Т-хелперные (Th) клетки могут быть отнесены к клеткам Th1 типа, которые продуцируют интерлейкин IL-2, интерферон (IFN) и др. и участвуют в клеточном иммунитете, и Th2-клетки, которые продуцируют IL-4, IL-5, IL-13 и др. и участвуют в гуморальном иммунитете [18, 128]. В 1980-х - 1990-х годах материнская толерантность к аллоантигенам плода объяснялась

преобладающим иммунитетом типа ТЪ2 во время беременности, что перекрывает иммунитет ТЫ-типа, поэтому защищает плод от материнской ТЫ-клеточной атаки. Действительно, преобладающий иммунитет типа ТЫ наблюдался при привычном невынашивании беременности [141,146] и при преэклампсии. Тем не менее, иногда при привычном невынашивании беременности также наблюдался ТЪ2-доминирующий иммунитет [34,52]. В настоящее время парадигма ТЫ/ТИ2 была расширена в парадигму ТЫ/ТЬ2/ТЫ7 и регуляторных Т-клеток (Тге§) [139].

ТЫ7-клетки, которые продуцируют провоспалительный цитокин 1Ь-17, играют важную роль в индукции воспалительных процессов [56,139]. Так как в полость матки могут проникать патогенные микроорганизмы, предполагается, что ТЫ7-клетки играют здесь защитную роль и стимулируют иммунный ответ против внеклеточных микробов, а 1Ь-17 является ключевым цитокином, который индуцирует воспаление. Амниотические мезенхимальные клетки экспрессируют рецептор ГЬ-17, и поэтому сигнальный путь 1Ь-17 может регулировать индуцированную Т№а-секрецию 1Ь-8 амниотической мезенхимальной клеткой. Таким образом, 1Ь-17 может играть значительную роль в патофизиологии развития внутриутробной инфекции.

Напротив, Тге§-клетки играют центральную роль в иммунорегуляции и индукции толерантности. Известно, что клетки Тге§ ингибируют пролиферацию и продуцирование цитокинов как в СЭ4+, так и в СЭ8+ Т-клетках, продуцирование иммуноглобулина В-клетками, цитотоксическую активность клеток естественного киллера (ЫК) и созревание дендритных клеток (ЭС), что приводит к развитию толерантности [25,47,156]. Одним из ключевых цитокинов, который регулирует ТЫ7/Т^ баланс является трансформирующий фактор роста в (ТОБ-Р).

Регуляция иммунного ответа осуществляется в основном опосредованно через про- и противовоспалительные цитокины, продуцируемые Т-клетками. Одним из основных провоспалительных цитокинов, продуцируемого ТЫ-клетками, который играет значительную роль в развитии внутриутробной

инфекции, является фактор некроза опухоли а (TNF-а). TNF-a секретируется не только клетками врожденного иммуннитета, но и плацентой. Он проявляет свои биологические свойства при взаимодействии с мембранными рецепторами TNFR1 (TNFRSF1A, CD120a, p55) и TNFR2 (TNFRSF1B, CD120b, p75) [118]. TNFR1 регулярно экспрессируется в большинстве тканей и, по-видимому, является ключевым медиатором передачи сигналов TNF-a. Активация TNFR1 в основном приводит к провоспалительной реакции, а также к запрограммированной гибели клеток, связанной с повреждением ткани. TNFR2 является регулируемым рецептом и преимущественно обнаруживается в иммунных клетках, играя важную роль в лимфоидной системе [85]. Взаимодействие лиганда с TNFR2 может как индуцировать апоптоз, так и способствовать заживлению тканей и ангиогенезу [43]. Внеклеточные домены обоих рецепторов также могут отщепляться от мембраны и формировать растворимые рецепторы TNF-a, которые способны нейтрализовать TNF-a, хотя их аффинность к лиганду значительно ниже, чем у мембранных рецепторов [190].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меремьянина, Екатерина Андреевна, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аймагамбетова А.О. Полиморфизм генов цитокинов при инфаркте миокарда у лиц русской национальности / А.О. Аймагамбетова, Л.К. Каражанова, А. Котляр, М.О. Токбулатова // Наука и здравоохранение. -2016. - №5. - C. 121-130.

2. Антонов А.Г. Арестова Н.Н., Байбарина Е.Н. и др. Неонатология: национальное руководство / Под ред. Н.Н. Володина - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 848.

3. Витязенко С.И. Ассоциация полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы с риском развития и прогрессирования ишемической болезни сердца / С.И. Витязенко, Л.М. Огородова, К.Ю. Рукин, И.В. Петрова // Дневник казанской медицинской школы. - 2017. - №1(15). - C. 40-44.

4. Ганковская Л.В. Иммунологические аспекты проблемы невынашивания беременности / Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Свитич О.А., Малушенко С.В. // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9 (№2(18)). - С. 194-200.

5. Ганковская Л.В. Роль механизмов врожденного иммунитета при невынашивании беременности инфекционного генеза / Ганковская Л.В. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8 (№1). -С.311.

6. Герцог О.А. Полиморфизм генов IL1B(+3953) и TNFA(-308) в патогенезе ревматоидного артрита / О.А. Герцог, С.В. Сенников, Л.П. Коненкова, Е.В. Зонова, М.А. Королев, А.Э. Сизиков, В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4 (№1). - С. 52-57.

7. Доброхотова Ю.Э. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности / Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Свитич О.А., Малушенко С.В., Магомедова А.М. // Акушерство и гинекология. - 2016. - №7. -С. 5-10.

8. Дягтерева М.В. Особенности продукции цитокинов, субпопуляционного состава лимфоцитов и функционального состояния нейтрофилов при неонатальных пневмониях и способы иммунокоррекции /Дегтярева М.В., Володин Н.Н., Бахтикян К.К., Солдатова И.Г., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Кривцунова Л.Н. // Медицинская иммунология. -2000.

- Т. 2 (№1). - С. 69-75.

9. Маснавиева Л. Б. Ассоциации полиморфных маркеров гена IL-10 и хронической патологии верхних дыхательных путей у детей, проживающих в условиях техногенной нагрузки / Л. Б. Маснавиева, И. В. Кудаева // Экологическая генетика человека. - 2015. - Т. 13 (№1). - С. 26-32.

10. Макаров О.В. Анализ цитокинов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией и их новорожденных / Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Долгина Е.Н. // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7 (№3). - С.386а-387.

11. Макаров О.В. Молекулярные механизмы инфекционного невынашивания беременности / Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В. // Российский медицинский журнал.

- 2009. - №2. - С. 24-28.

12. Макаров О.В. Прогностическое значение компонентов врожденного иммунитета у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции / Макаров О.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2009. -№4. - С. 27-33.

13. Макаров О.В. Профилактика и ведение невынашивания беременности и преждевременных родов / Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Кузнецов И.А. // Акушерство и гинекология. - 2008. - №5. -С. 19-24.

14. Mироманова HA. Полиморфизм гена интерлейкина-17 (IL-1VAG-19VA, IL-1VFHis1б1Arg) при гриппе, осложненном пневмонией, у детей / HA. Mироманова // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - №2. - С. 18-24.

15. Отчетная форма №32 « Сведения о медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам» за 2012 г., Российская Федерация.

16. Попова О.С. Ассоциации полиморфизмов генов цитокинов с невынашиванием беременности инфекционного генеза / О.С. Попова, Л.А. Гордеева, ИЗ. Шаталина, E.H. Bоронина, P.B. Оленникова, С.Л. Шрсесян, M^. Филиппенко, А.Н Глушков // Бюллетень BGHU, СО PÄMH. - 2012. - №3(2). - 155-158.

1V. Руденко KA. Bлияние полиморфизмов генов IL-1VA (G19V/19VA), TNFA (G308/308A), IL-6 (C1V4/1V4G) на спонтанную и стимулированную in vitro продукцию основных провоспалительных цитокинов при бронхиальной астме / KA. Руденко, А.Р. Тугуз, E.H. Анохина, ДЗ. Mуженя // Иммунология. - 2014. - T. 35 (№2). - С. 92-94.

18. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002.- T.1(№1).-C9-16.

19. Сухих Г.Т., Bанько ЛЗ. Иммунология беременности. - M.:PАMH, 2003. - С.400.

20. Федеральные клинические рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи при внебольничной пневмонии у детей / Баранов

A.А., Багненко С.Ф., Hамазова-Баранова Л.С., Шайтор B.M., Таточенко

B.K., Селимзянова Л.Р., ^личенко Т^., Mаргиева ТЗ.; Mинистерство Здравоохранения РФ, Союз Педиатров России, Российское Общество Скорой Mедицинской Помощи. M., 2015. 12 с.

21. Aaltonen, R. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta / R. Aaltonen, T. Heikkinen, K. Hakala, K. Laine, A. Alanen // Obstet Gynecol. -2005. - V. 106(4). - P. 802-80V.

22. Abu Raya B. The induction of breast milk pertussis specific antibodies following gestational tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccination / B. Abu Raya, I. Srugo, A. Kessel, M. Peterman, D. Bader, R. Peri [et al.] // Vaccine. - 2014. -V. 32(43). - P. 5632-5637.

23. Abu-Raya B. Transfer of maternal antimicrobial immunity to HIV-exposed uninfected newborns / B. Abu-Raya, K.K. Smolen, F. Willems, T.R. Kollmann, A. Marchant // Front Immunol. - 2016. - V. 7. - P. 338.

24. Adair C.G. Implications of endotracheal tube biofilm for ventilator-associated pneumonia / C.G. Adair, S.P. Gorman, B.M. Feron, L.M. Byers, D.S. Jones, C.E. Goldsmith [et al.] //Intensive Care Med.-1999.-V.25(10).-P.1072-1076.

25. Akbar A.N. The dynamic co-evolution of memory and regulatory CD4+ T cells in the periphery / A.N. Akbar, M. Vukmanovic-Stejic, L.S. Taams, D.C. Macallan // Nat RevImmunol. - 2007. - V. 7. - P. 231-237.

26. Alexander E.R. Role of Chlamydia trachomatis in perinatal infection. / E.R. Alexander, H.R. Harrison // Rev Infect Dis. - 1983. - V. 5(4). - P. 713-719.

27. Allcock R.J.N. High-density SNP genotyping defines 17 distinct haplotypes of the TNF block in the Caucasian population: Implications for haplotype tagging / R.J. Allcock, L. Windsor, I.G. Gut, R. Kucharzak, L. Sobre, D. Lechner, J-G. Garnier, S. Baltic, F.T. Christiansen, P. Price // Hum Mutat. -2004. - V. 24(6). - P. 517-525.

28. Alleman B.W. Preterm birth: prediction, prevention, care [Electronic resource] / B.W. Alleman // Thesis and Dissertations, University of Iowa. -2014. - Mode of access: http://ir.uiowa.edu/etd/4563.

29. Alpízar-Alpízar W. Association of interleukin-1B and interleukin-1RN polymorphisms with gastric cancer in a high-risk population of Costa Rica / W. Alpízar-Alpízar, G.I. Pérez-Pérez, C. Une, P. Cuenca, R. Sierra // Clin Exp Med. - 2005. - V. 5(4). - P. 169-176.

30. Anum E.A. Genetic contributions to disparities in preterm birth / E.A. Anum, E.H. Springel, M.D. Shriver, J.F. Strauss 3rd // Pediatr Res. - 2009. - V. 65(1). - P. 1-9.

31. Apisarnthanarak A. Ventilator-associated pneumonia in extremely preterm neonates in a neonatal intensive care unit: characteristics, risk factors, and outcomes / A. Apisarnthanarak, G. Holzmann-Pazgal, A. Hamvas, M.A. Olsen, V.J. Fraser // Pediatrics. - 2003. - V. 112(6 Pt1). - P. 1283-1289.

32. Asadullah K. Interleukin-10 therapy - review of a new approach / K. Asadullah, W. Sterry, H.D. Volk // Pharmacol Rev. - 2003. - V. 55(2). - P. 241-269.

33. Bajic G. Complement activation, regulation, and molecular basis for complement-related diseases / G. Bajic, S.E. Degn, S. Thiel, G.R. Andersen // EMBO J. - 2015. - V. 34(22). - P. 2735-2757.

34. Bates M.D. Aberrant cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss? / M.D. Bates, S. Quenby, K. Takakuwa, P.M. Johnson, G.S. Vince // Hum Reprod. - 2002. - V. 17(9). - P. 24392444.

35. Beloosesky R. Maternal lipopolysaccharide-induced inflammation during pregnancy programs impaired offspring innate immune responses / R. Beloosesky, N. Maravi, Z. Weiner, N. Khatib, N. Awad, J. Boles [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - V. 203(2). - P. 185.e1-185.e4.

36. Beutler B. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin / B. Beutler, D. Greenwald, J.D. Hulmes, M. Chang, Y.-C.E.Pan, J. Mathison [et al.] // Nature. - 1985. - V. 316. - P. 552-554.

37. Birle A. Neutrophil chemotaxis in cord blood of term and preterm neonates is reduced in preterm neonates and influenced by the mode of delivery and anaesthesia / A. Birle, C.T. Nebe, S. Hill, K. Hartmann, J. Poeschl, L. Koch // PLoS One. - 2015. - V. 10(4). - P. e0120341.

38. Bissinger R. Secondary surfactant deficiency in neonates / R. Bissinger, C. Carlson, T. Hulsey, D. Eicher // J Perinatol. - 2004. - V. 24(10). - P. 663666.

39. Blam M.E. Integrating anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: current and future perspectives / M.E. Blam, R.B. Stein, G.R. Lichtenstein // Am J Gastroenterol. - 2001. - V. 96(7). - P. 1977-1997.

40. Blencowe H. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications / H. Blencowe, S. Cousens, M.Z. Oestergaard, D. Chou, A.B. Moller, R. Narwal [et al.] // Lancet. -2012. - V. 379(9832). - P. 2162-2172.

41. Bondt A. Immunoglobulin G (IgG) Fab glycosylation analysis using a new mass spectrometric high-throughput profiling method reveals pregnancy-associated changes / A. Bondt, Y. Rombouts, M.H. Selman, P.J. Hensbergen, K.R. Reiding, J.M. Hazes [et al.] // Mol Cell Proteomics. - 2014. - V.13(11).

- P. 3029-3039.

42. Bortolussi R. Early-onset pneumococcal sepsis in newborn infants / R. Bortolussi, T.R. Thompson, P. Ferrieri // Pediatrics. - 1977. - V. 60(3). - P. 352-355.

43. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease / J.R. Bradley // J Pathol. -2008. - V. 214(2) - P. 149-160.

44. Britt R.D. Perinatal factors in neonatal and pediatric lung diseases / R.D. Britt, A. Faksh, E. Vogel, R.J. Martin, C.M. Pabelick, Y.S. Prakash // Expert Rev Respir Med. - 2013. - V. 7(5). - P. 515-531.

45. Burton G.J. Nutrition of the human fetus during the first trimester - a review / G.J. Burton, J. Hempstock, E. Jauniaux // Placenta. - 2001. - V. 22(Suppl A).

- P. S70-S77.

46. Calleja-Agius J. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester pregnancy failure / J. Calleja-Agius, E. Jauniaux, A.R. Pizzey, S. Muttukrishna // Hum Reprod. - 2012. - V. 27(2). - P. 349-357.

47. Cantey J.B. Antimicrobial stewardship in the NICU / J.B. Cantey, S.J. Patel // Infect Dis Clin North Am. - 2014. - V. 28(2). - P. 247-261.

48. Cardenosa Cendrero J.A. Role of different routes of tracheal colonization in the development of pneumonia in patients receiving mechanical ventilation / J.A. Cardenosa Cendrero, J. Sole-Violan, A. Bordes Benitez, J. Noguera Catalan, J. Arroyo Fernandez, P. Saavedra Santana, F. Rodriguez de Castro // Chest. - 1999. - V. 116(2). - P. 462-470.

49. Carswell E.A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, L.J. Old, R.L. Kassel, S. Green, N. Fiore, B. Williamson // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1975. - V. 72(9). - P. 3666-3670.

50. Cauzac M. Transduction of leptin growth signals in placental cells is independent of JAK-STAT activation / M. Cauzac, D. Czuba, J. Girard, S. Hauguel-de Mouzon // Placenta. - 2003. - V. 24(4). - P. 378-384.

51. Chahil J.K. Genetic polymorphisms associated with breast cancer in malaysian cohort / J.K. Chahil, K. Munretnam, N. Samsudin [et al.] // Indian J Clin Biochem. - 2015. - V. 30(2). - P. 134-139.

52. Chaouat G. Cytokines, implantation and early abortion: re-examining the Th1/Th2 paradigm leads to question the single pathway, single therapy concept / G. Chaouat, N. Ledee-Bataille, S. Zourbas, S. Ostojic, S. Dubanchet, J. Martal, R. Frydman // Am J Reprod Immunol. - 2003. - V. 50(3). - P. 177-186.

53. Chatterjee P. Regulation of the Anti-Inflammatory cytokines Interleukin-4 and Interleukin-10 during Pregnancy / P. Chatterjee, V.L. Chiasson, K.R. Bounds, B.M. Mitchell // Front Immunol. - 2014. - V. 5. - P. 253.

54. Chen Y.C. Associations of Matrix Metalloproteinase-9 and Tissue Inhibitory Factor-1 Polymorphisms With Parkinson Disease in Taiwan / Y.C. Chen, Y.R. Wu, M. Mesri, C.M. Chen // Medicine (Baltimore). - 2016. - V. 95(5). -e2672.

55. Christensen R.D. Exhaustion of mature marrow neutrophils in neonates with sepsis / R.D. Christensen, G. Rothstein // J Pediatr. - 1980. - V. 96(2). - P. 316-318.

56. Crome S.Q. Translational mini-review series on Th17 cells: function and regulation of human T helper 17 cells in health and disease / S.Q. Crome, A.Y. Wang, M.K. Levings // Clin Exp Immunol. - 2010. - V. 159(2). - P. 109-119.

57. Dauby N. Uninfected but not unaffected: chronic maternal infections during pregnancy, fetal immunity, and susceptibility to postnatal infections / N. Dauby, T. Goetghebuer, T.R. Kollmann, J. Levy, A. Marchant // Lancet Infect Dis. - 2012. - V. 12(4). - P. 330-340.

58. De Schutter S. Quantification of vaccine-induced antipertussis toxin secretory IgA antibodies in breast milk: comparison of different vaccination strategies in women / S. De Schutter, K. Maertens, L. Baerts, I. De Meester, P. Van Damme, E. Leuridan // Pediatr Infect Dis J. - 2015. - V. 34(6). - P. e149-e152.

59. DeSesso J.M. The placenta, transfer of immunoglobulins, and safety assessment of biopharmaceuticals in pregnancy / J.M. DeSesso, A.L. Williams, A. Ahuja, C.J. Bowman, M.E. Hurtt // Crit Rev Toxicol. - 2012. -V. 42(3). - P.185-210.

60. Dowling D.J. Ontogeny of early life immunity / D.J. Dowling, O. Levy // Trends Immunol. - 2014. - V. 35(7). - P. 299-310.

61. Drossou V. Concentrations of main serum opsonins in early infancy / V. Drossou, F. Kanakoudi, E. Diamanti, V. Tzimouli, T. Konstantinidis, A. Germenis [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1995. - 72(3). - P. F172-F175.

62. Duke T. Neonatal pneumonia in developing countries / T. Duke // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2005. - V. 90(3). - P. F211-F219.

63. Duncombe G. IL-6 and TNFalpha across the umbilical circulation in term pregnancies: relationship with labour events / G. Duncombe, R.A. Veldhuizen, R.J. Gratton, V.K. Han, B.S. Richardson // Early Hum Dev. -2010. - V. 86(2). - P. 113-117.

64. El-Bastawissi A.Y. Amniotic fluid interleukin-6 and preterm delivery: a review / A.Y. El-Bastawissi, M.A. Williams, D.E. Riley, J. Hitti, J.N. Krieger // Obstet Gynecol. - 2000. - V. 95(6 Pt 2). - P. 1056-1064.

65. El-Omar E.M. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms / E.M. El-Omar, C.S. Rabkin, M.D. Gammon [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - V. 124(5). - P. 11931201.

66. Elliott C.L. IL-1beta and IL-8 in human fetal membranes: changes with gestational age, labor, and culture conditions / C.L. Elliott, J.A. Loudon, N. Brown, D.M. Slater, P.R. Bennett, M.H. Sullivan // Am J Reprod Immunol. -2001. - V. 46(4). - P. 260-267.

67. Elovitz M.A. Intrauterine inflammation, insufficient to induce parturition, still evokes fetal and neonatal brain injury / M.A. Elovitz, A.G. Brown, K. Breen, L. Anton, M. Maubert, I. Burt // Int J Dev Neurosci. - 2011. - V. 29(6). - P. 663-671.

68. Escobar G.J. Neonatal sepsis workups in infants >/=2000 grams at birth: A population-based study / G.J. Escobar, D.K. Li, M.A. Armstrong, M.N. Gardner, B.F. Folck, J.E. Verdi [et al.] // Pediatrics. - 2000. - V. 106(2 Pt 1). - P. 256-263.

69. Evans H.E. Effect of amniotic fluid on bacterial growth / H.E. Evans, E. Levy, L. Glass // Obstet Gynecol. - 1977. - V. 49(1). - P. 35-37.

70. Fiorentino D.F. Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones / D.F. Fiorentino, M.W. Bond, T.R. Mosmann // J Exp Med. - 1989. - V. 170(6). - P. 2081-2095.

71. Flores C. IL6 gene-wide haplotype is associated with susceptibility to acute lung injury / C. Flores, S.F. Ma, K. Marresso, M.S. Wade, J. Villar, J.G. Garcia // Transl Res. - 2008. - V. 152(1). - P. 11-17.

72. Florman A.L. Enhancement of bacterial growth in amniotic fluid by meconium / A.L. Florman, D. Teubner // J Pediatr. - 1969. - V. 74(1). - P. 111-114.

73. Fu F. The influence of functional polymorphisms in matrix metalloproteinase 9 on survival of breast cancer patients in a Chinese population / F. Fu, C. Wang, L.M. Chen [et al.] // DNA Cell Biol. - 2013. - V. 32(5). - P. 274-282.

74. Gallagher P.M. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia / P.M. Gallagher, G. Lowe, T. Fitzgerald, A. Bella, C.M. Greene, N.G. McElvaney, S.J. O'Neill // Thorax. - 2003. - V. 58(2). - P. 154-156.

75. García-González M.A. Gastric cancer susceptibility is not linked to pro-and anti-inflammatory cytokine gene polymorphisms in whites: A Nationwide Multicenter Study in Spain / M.A. García-González, A. Lanas, E. Quintero [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2007. - V. 102(9). - P. 1878-1892.

76. Garland J.S. Association between tracheal pepsin, a reliable marker of gastric aspiration, and head of bed elevation among ventilated neonates / J.S. Garland, C.P. Alex, N. Johnston, J.C. Yan, S.L.Werlin // J Neonatal Perinat Med. - 2014. - V. 7(3). - P. 185-192.

77. Garland J.S. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in neonates / J.S. Garland // Clin Perinatol. - 2010. - V. 37(3). - P. 629-643.

78. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study // Lancet. - 2015. - V. 385 - P. 117-171.

79. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. - 2016. - V. 388 - P. 1459-1544.

80. Gervasi M.T. Midtrimester amniotic fluid concentrations of interleukin-6 and interferon-gamma-inducible protein-10: evidence for heterogeneity of intra-amniotic inflammation and associations with spontaneous early (<32 weeks) and late (>32 weeks) preterm delivery / M.T. Gervasi, R. Romero, G.

Bracalente, O. Erez, Z. Dong, S.S. Hassan [et al.] // J Perinat Med. - 2012. -V. 40(4). - P. 329 - 343.

81. Ghazal P. Early life response to infection / P. Ghazal, P. Dickinson, C.L. Smith // Curr Opin Infect Dis. - 2013. - V. 26(3). - P. 213-218.

82. Goldenberg R.L. Epidemiology and causes of preterm birth / R.L. Goldenberg, J.F. Culhane, J.D. Iams, R. Romero // Lancet. - 2008. - V. 371(9606). - P. 75-84.

83. Gomez-Arango L.F. Contributions of the maternal oral and gut microbiome to placental microbial colonization in overweight and obese pregnant women / L.F. Gomez-Arango, H.L. Barrett, H.D. McIntyre, L.K. Callaway, M. Morrison, M.D. Nitert // Sci Rep. - 2017. - V. 7(1). - P. 2860.

84. Gonzalez R.R. Effects of leptin, interleukin-1alpha, interleukin-6, and transforming growth factor-beta on markers of trophoblast invasive phenotype: integrins and metalloproteinases / R.R. Gonzalez, L. Devoto, A. Campana, P. Bischof // Endocrine. - 2001. - V. 15(2). - P. 157 - 164.

85. Grell M. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor / M. Grell, E. Douni, H. Wajant, M. Lohden, M. Clauss, B. Maxeiner [et al.] // Cell. - 1995. - V. 83. - P. 793-802.

86. Grgurich P.E. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: controversies and working toward a gold standard / P.E. Grgurich, J. Hudcova, Y. Lei, A. Sarwar, D.E. Craven // Curr Opin Infect Dis. - 2013. - V. 26(2). - P. 140150.

87. Hanna N. Evidence for interleukin-10-mediated inhibition of cyclo-oxygenase-2 expression and prostaglandin production in preterm human placenta / N. Hanna, L. Bonifacio, B. Weinberger, P. Reddy, S. Murphy, R. Romero, S. Sharma // Am J Reprod Immunol. - 2006. - V. 55(1). - P. 19-27.

88. Hanna N. Gestational age-dependent expression of IL-10 and its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts / N. Hanna, I. Hanna,

M. Hieb, E. Wagner, J. Dougherty, D. Balkundi, J. Padbury, S.Sharma // J Immunol. . - 2000. - V. 164(11). - P. 5721-5728.

89. Harirah H. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-9 and interleukin-6 in predicting intra-amniotic infection / H. Harirah, S.E. Donia, C.D. Hsu // Obstet Gynecol. - 2002. - V. 99(1) - P. 80-84.

90. Hauguel-de Mouzon S. The known and unknown of leptin in pregnancy / S. Hauguel-de Mouzon, J. Lepercq, P. Catalano // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - V. 194(6). - P. 1537-1545.

91. Hehlgans T. The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games / T. Hehlgans, K. Pfeffer // Immunology. - 2005. - V. 115(1). - P. 1-20

92. Henckaerts L. Polymorphisms in innate immunity genes predispose to bacteremia and death in the medical intensive care unit / L. Henckaerts, K.R. Nielsen, R. Steffensen, K. Van Steen, C. Mathieu, A. Giulietti, P.J. Wouters, I. Milants, I. Vanhorebeek, L. Langouche [et al.] // Crit Care Med. - 2009. -V. 37(1). - P. 192-201.

93. Herting E. Surfactant treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection. Members of the Collaborative European Multicenter Study Group / E. Herting, O. Gefeller, M. Land, L. van Sonderen, K. Harms, B. Robertson // Pediatrics. - 2000. - V. 106(5). - P. 957-964. -discussion 1135.

94. Hua F. Relationship between expression of COX-2, TNF-a, IL-6 and autoimmune-type recurrent miscarriage / F. Hua, C.H. Li, H. Wang, H.G. Xu // Asian Pac J Trop Med. - 2013. - V. 6(12). - P. 990-994.

95. Hurley W.L. Perspectives on immunoglobulins in colostrum and milk / W.L. Hurley, P.K. Theil // Nutrients. - 2011. - V. 3(4). - P. 442-474.

96. Hutton E K. Consequences of meconium stained amniotic fluid: what does the evidence tell us? / E.K. Hutton, J. Thorpe // Early Hum Dev. - 2014. - V. 90(7). - P. 333-339.

97. IOM. Preterm birth: causes, consequences, and prevention. In: Behrman R.E., Butler A.S., editors. Institute of Medicine. Washington DC: National Academies Press; 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11362/.

98. Jaattela M. Demonstration of tumor necrosis factor in human amniotic fluids and supernatants of placental and decidual tissues / M. Jaattela, P. Kuusela, E. Saksela // Lab Invest. - 1988. - V. 58(1). - P. 48-52.

99. Janeway C.A. Jr Innate immune recognition / C.A. Janeway Jr, R. Medzhitov // Annu Rev Immunol. - 2002. - V. 20. - P. 197-216.

100. Jones S.A. Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gp130 signaling / S.A. Jones, J. Scheller, S. Rose-John // J Clin Invest. - 2011. - V. 121(9). - P. 3375-3383.

101. Jonsdottir I. Maturation of mucosal immune responses and influence of maternal antibodies / I. Jonsdottir // J Comp Pathol. - 2007. - V. 137(Suppl 1). - P. S20-S26.

102. Kalkunte S. Sera from preeclampsia patients elicit symptoms of human disease in mice and provide a basis for an in vitro predictive assay / S. Kalkunte, R. Boij, W. Norris, J. Friedman, Z. Lai, J. Kurtis, K.H. Lim, J.F. Padbury, L. Matthiesen, S.Sharma // Am J Pathol. - 2010. - V. 177(5). -P. 2387-2398.

103. Kalkunte S. Vascular IL-10: A protective role in preeclampsia / S. Kalkunte, T. Nevers, W.E. Norris, S.Sharma // J Reprod Immunol. - 2011. - V. 88(2). -P. 165-169.

104. Kallen K.J. The role of transsignalling via the agonistic soluble IL-6 receptor in human diseases / K.J. Kallen // Biochim Biophys Acta. - 2002. - V. 1592(3). - P. 323-343.

105. Kinder B.W. Clinical and genetic risk factors for pneumonia in systemic lupus erythematosus / B.W. Kinder, M.M. Freemer, T.E. King Jr, R.F. Lum, J. Nititham, K. Taylor, J.C. Edberg, S.L. Bridges Jr, L.A. Criswell // Arthritis Rheum. - 2007. - V. 56(8). - P. 2679-2686.

106. Khanjani S. NF-kB regulates a cassette of immune/inflammatory genes in human pregnant myometrium at term / S. Khanjani, M.K. Kandola, T.M. Lindstrom, S.R. Sooranna, M. Melchionda, Y.S. Lee, V. Terzidou, M.R. Johnson, P.R. Bennett // J Cell Mol Med. - 2011. - V. 15. - P. 809-824.

107. Kinney J.S. Early onset Haemophilus influenzae sepsis in the newborn infant / J.S. Kinney, K. Johnson, C. Papasian, R.T. Hall, C.G. Kurth, M.A. Jackson // Pediatr Infect Dis J. - 1993. - V. 12(9). - P. 739-743.

108. Konrad F. Mucociliary transport in ICU patients / F. Konrad, T. Schreiber, D. Brecht-Kraus, M. Georgieff // Chest. - 1994. - V. 105(1). - P. 237-241.

109. Krupa F.G. Predictors of preterm birth / F.G. Krupa, D. Faltin, J.G. Cecatti, F.G. Surita, J.P. Souza // Int J Gynaecol Obstet. - 2006. - V. 94(1). - P. 5-11.

110. Kruse C. Prospective, serial investigations of in-vitro lymphocyte cytokine production, CD62L expression and proliferative response to microbial antigens in women with recurrent miscarriage / C. Kruse, K. Varming, O.B. Christiansen // Hum Reprod. - 2003. - V. 18(11). - P. 2465-2472.

111. Kwak D.J. Intracellular and extracellular cytokine production by human mixed mononuclear cells in response to group B streptococci / D.J. Kwak, N.H. Augustine, W.G. Borges, J.L. Joyner, W.F. Green, H.R. Hill // Infect Immun. - 2000. - V. 68(1). - P. 320-327.

112. La Pine T.R. Defective production of IL-18 and IL-12 by cord blood mononuclear cells influences the T helper-1interferon gamma response to group B Streptococci / T.R. La Pine, J.L. Joyner, N.H. Augustine, S.D. Kwak, H.R. Hill. // Pediatr Res. - 2003. - V. 54(2). - P. 276-281.

113. Lam B.C. Hand hygiene practices in a neonatal intensive care unit: a multimodal intervention and impact on nosocomial infection / B.C. Lam, J. Lee, Y.L. Lau // Pediatrics. - 2004. - V. 114(5). - P. e565-e571.

114. Lamagni T.L. Emerging trends in the epidemiology of invasive group B streptococcal disease in England and Wales, 1991-2010 / T.L. Lamagni, C. Keshishian, A. Efstratiou, R. Guy, K.L. Henderson, K. Broughton [et al.] // Clin Infect Dis. - 2013. - V. 57(5). - P. 682-688.

115. Lee K.S. Human development index as a predictor of infant and maternal mortality rates / K.S. Lee, S.C. Park, B. Khoshnood, H.L. Hsieh, R. Mittendorf // J Pediatr. - 1997. - V. 131(3). - P. 430-433.

116. Lee S.Y. IL-6 trans-signaling system in intra-amniotic inflammation, preterm birth, and preterm premature rupture of the membranes / S.Y. Lee, I.A. Buhimschi, A.T. Dulay, U.A. Ali, G. Zhao, S.S. Abdel-Razeq, M.O. Bahtiyar, S.F. Thung, E.F. Funai, C.S. Buhimschi [et al.] // J Immunol. - 2011. - V. 186(5). - P. 3226-3236.

117. Li H.H. Association of TNF-a genetic polymorphisms with recurrent pregnancy loss risk: a systematic review and meta-analysis / H.H. Li, X.H. Xu, J. Tong, K.Y. Zhang, C. Zhang, Z.J. Chen // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2016. - V. 14(6)

118. Locksley R.M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killeen, M.J. Lenardo // Cell. -2001. - V. 104(4). - P. 487-501.

119. Magri G. Human Secretory IgM Emerges from Plasma Cells Clonally Related to Gut Memory B Cells and Targets Highly Diverse Commensals / G. Magri, L. Comerma, M. Pybus, J. Sintes, D. Lligé, D. Segura-Garzón [et al.] // Immunity. - 2017. - V. 47(1). - P. 118-134.e8.

120. Makris A. Placental deficiency of interleukin-10 (IL-10) in preeclampsia and its relationship to an IL10 promoter polymorphism / A. Makris, B. Xu, B. Yu, C. Thornton, A. Hennessy // Placenta. - 2006. - V. 27(4-5). - P. 445-451.

121. Mannel D.N. TNF in the inflammatory response / D.N. Mannel, B. Echtenacher // Chem Immunol. - 2000. - V. 74. - P. 141-161.

122. Marques A.H. The influence of maternal prenatal and early childhood nutrition and maternal prenatal stress on offspring immune system development and neurodevelopmental disorders / A.H. Marques, T.G. O'Connor, C. Roth, E. Süsser, A.L. Bj0rke-Monsen // Front Neurosci. - 2013. - V. 7. - P. 120.

123. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self / P. Matzinger // Science. - 2002. - V. 296(5566). - P. 301-305.

124. Michalek J. Interleukin-6 gene variants and the risk of sepsis development in children / J. Michalek, P. Svetlikova, M. Fedora, M. Klimovic, L. Klapacova, D. Bartosova, H. Hrstkova, J.A. Hubacek // Hum Immunol. - 2007. - V. 68(9). - P. 756-760.

125. Mihara M. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions / M. Mihara, M. Hashizume, H. Yoshida, M. Suzuki, M. Shiina // Clin Sci. - 2012. - V. 122(4). - P. 143-159.

126. Montoya J.G. Toxoplasmosis / J.G. Montoya, O. Liesenfeld // Lancet. - 2004. - V. 363(9425). - P. 1965-1976.

127. Moore K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman, A. O'Garra // Annu Rev Immunol. - 2001. -V. 19. - P. 683-765.

128. Mosmann T.R. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins / T.R. Mosmann, H. Cherwinski, M.W. Bond, M.A. Giedlin, R.L. Coffman // J Immunol. - 1986. - V. 136(7). - P. 2348-2357.

129. Mueller N.T. The infant microbiome development: mom matters / N.T. Mueller, E. Bakacs, J. Combellick, Z. Grigoryan, M.G. Dominguez-Bello // Trends Mol Med . - 2015. - V. 21(2). - P. 109-117.

130. Murphy S.P. Evidence for participation of uterine natural killer cells in the mechanisms responsible for spontaneous preterm labor and delivery / S.P. Murphy, N.N. Hanna, L.D. Fast, S.K. Shaw, G. Berg, J.F. Padbury, R. Romero, S. Sharma // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - V. 200(3). - P. 308.e1-9.

131. Murphy S.P. Uterine NK cells mediate inflammation-induced fetal demise in IL-10-null mice / S.P. Murphy, L.D. Fast, N.N. Hanna, S. Sharma // J Immunol. - 2005. - V. 175(6). - P. 4084-4090.

132. Nedwin G.E. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G.E. Nedwin, S.L. Naylor, A.Y. Sakaguchi, D. Smith, J. Jarrett-Nedwin, D. Pennica [et al.] // Nucleic Acids Res. - 1985. - V. 13(17). - P. 6361-6373.

133. Ouyang W. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease / W. Ouyang, S. Rutz, N.K. Crellin, P.A. Valdez, S.G. Hymowitz // Annu Rev Immunol. - 2011. - V. 29. - P. 71-109.

134. Ozömek M.H. Interferon gamma and interleukin 10 levels in preimplantation embryo culture media / M.H. Ozömek, P. Bielfeld, J.S. Krüssel, M. Moustafa, B. Mikat-Drozdzynski, U. Koldovsky, U. Kuhn // J Assist Reprod Genet. -1995. - V. 12(9). - P. 590-593.

135. Pabst O. Secretory IgA in the Coordination of Establishment and Maintenance of the Microbiota / O. Pabst, V. Cerovic, M. Hornef // Trends Immunol. - 2016. - V. 37(5). - P. 287-296.

136. Palmeira P. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies / P. Palmeira, C. Quinello, A.L. Silveira-Lessa, C.A. Zago, M. Carneiro-Sampaio // Clin Dev Immunol. - 2012. - 985646.

137. Pappachan J.V. Mortality in adult intensive care patients with severe systemic inflammatory response syndromes is strongly associated with the hypoimmune TNF-238A polymorphism / J. Pappachan, T. Coulson, N. Child, D. Markham, S. Nour, M. Pulletz, M. Rose-Zerilli, K. de Courcey-Golder, S. Barton, I. Yang [et al.] // Immunogenetics. - 2009. - V. 61(10). - P. 657-662.

138. Pass M.A. Prospective studies of group B streptococcal infections in infants / M.A. Pass, B.M. Gray, S. Khare, H.C. Dillon // J Pediatr. - 1979. - V. 95(3). - p. 437-443.

139. Peck A. Plasticity of T-cell phenotype and function: the T helper type 17 example / A. Peck, E.D. Mellins // Immunology. - 2010. - V. 129(2). - P. 147-153.

140. Pennica D. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and

homology to lymphotoxin / D. Pennica, G.E. Nedwin, J.S. Hayflick, P.H.

114

Seeburg, R. Derynck, M.A. Palladino [et al.] // Nature. - 1984. - V. 312(5996). - P. 724-729.

141. Piccinni M.P. Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions / M.P. Piccinni, L. Beloni, C. Livi, E. Maggi, G. Scarselli, S. Romagnani // Nat Med. - 1998. - V. 4(9). - P. 1020-1024.

142. Plevyak M. Deficiency of decidual IL-10 in first trimester missed abortion: a lack of correlation with the decidual immune cell profile / M. Plevyak, N. Hanna, S. Mayer, S. Murphy, H. Pinar, L. Fast, C. Ekerfelt, J. Ernerudh, G. Berg, L. Matthiesen, S. Sharma // Am J Reprod Immunol. - 2002. - V. 47(4). - P. 242-250.

143. Prisco A. R. Tumor Necrosis Factor a Regulates Endothelial Progenitor Cell Migration via CADM1 and NF-kB / A. R. Prisco, B. R. Hoffmann, C. C. Kaczorowski [et al.] // Stem Cells.- 2016. - V. 34(7). - P. 1922-1933.

144. Quan Y. Association between IL17 Polymorphisms and Risk of Cervical Cancer in Chinese Women / Y. Quan, B. Zhou, Y. Wang [et al.] // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - 258293.

145. Raghupathy R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azizieh, A. Omu, M. Gupta, R. Farhat // Hum Reprod. - 2000. - V. 15(3). - P. 713-718.

146. Raghupathy R. Th1-type immunity is incompatible with successful pregnancy / R. Raghupathy // Immunol Today. - 1997. -V. 18(10). - P.478-482.

147. Ranganathan S.C. Pneumonia and other respiratory infections / S.C. Ranganathan, S. Sonnappa. // Pediatr Clin North Am. - 2009. - V. 56(1). - P. 135-156.

148. Rechberger T. Collagenase, its inhibitors, and decorin in the lower uterine segment in pregnant women / T. Rechberger, J.F. Woessner // Am J Obstet Gynecol. - 1993. - V. 168(5). - P. 1598-1603.

149. Reducing Perinatal and Neonatal Mortality: Report of a Meeting // The Child Health Research Project. Baltimore, Maryland. - 1999. - V. 3(1). - P. 1-50.

150. Resler A.J. Genetic variation in TLR or NFkappaB pathways and the risk of breast cancer: a case-control study / A.J. Resler, K.E. Malone, L.G. Johnson [et al.] // BMC Cancer. - 2013. - V. 13. - P. 219.

151. Robertson S.A. Interleukin 10 regulates inflammatory cytokine synthesis to protect against lipopolysaccharide-induced abortion and fetal growth restriction in mice / S.A. Robertson, A.S. Care, R.J. Skinner // Biol Reprod. -2007. - V. 76(5). - P. 738-748.

152. Rose-John S. IL-6 Trans-Signaling via the Soluble IL-6 Receptor: Importance for the Pro-Inflammatory Activities of IL-6 / S. Rose-John // Int J Biol Sci. -2012. - V. 8(9). - P. 1237-1247.

153. Roth I. Human placental cytotrophoblasts produce the immunosuppressive cytokine interleukin 10 / I. Roth, D.B. Corry, R.M. Locksley, J.S. Abrams, M.J. Litton, S.J. Fisher // J Exp Med. - 1996. - V. 184(2). - P. 539-548.

154. Roth I. IL-10 is an autocrine inhibitor of human placental cytotrophoblast MMP-9 production and invasion / I. Roth, S.J. Fisher // Dev Biol. - 1999. -V. 205(1). - P. 194-204.

155. Saini Y. Neonatal Pulmonary Macrophage Depletion Coupled to Defective Mucus Clearance Increases Susceptibility to Pneumonia and Alters Pulmonary Immune Responses / Y. Saini, K.J. Wilkinson, K.A. Terrell, K.A. Burns, A. Livraghi-Butrico, C.M. Doerschuk [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2016. - V.54(2). - P. 210-221.

156. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self / S. Sakaguchi // Nat Immunol. - 2005. - V. 6(4). - P. 345-352.

157. Saraiva M. The regulation of IL-10 production by immune cells / M. Saraiva, A. O'Garra // Nat Rev Immunol. - 2010. - V. 10(3). - P. 170-181.

158. Sasidharan P. Postnatal IgG levels in very-low-birth-weight infants. Preliminary observations / P. Sasidharan // Clin Pediatr (Phila). - 1988. - V. 27(6). - P. 271-274.

159. Savage S.A. Polymorphisms in interleukin -2, -6, and -10 are not associated with gastric cardia or esophageal cancer in a high-risk Chinese population / S.A. Savage, C.C. Abnet, K. Haque [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2004. - V. 13(9). - P. 1547-1549.

160. Schluter B. Effect of the interluekin-6 promoter polymorphism (-174 G/C) on the incidence and outcome of sepsis / B. Schluter, C. Raufhake, M. Erren, H. Schotte, F. Kipp, S. Rust, H. Van Aken, G. Assmann, E. Berendes // Crit Care Med. - 2002. - V. 30(1). - P. 32-37.

161. Schmutz N. Expected ranges for blood neutrophil concentrations of neonates: the Manroe and Mouzinho charts revisited / N. Schmutz, E. Henry, J. Jopling, R.D. Christensen // J Perinatol. - 2008. - V. 28(4). - P. 275-281.

162. Schaaf B.M. Pneumococcal septic shock is associated with the interleukin-10 -1082 gene promoter polymorphism / B.M. Schaaf, F. Boehmke, H. Esnaashari, U. Seitzer, H. Kothe, M. Maass, P. Zabel, K. Dalhoff // Am J Respir Crit Care Med. - 2003. - V. 168(4). - P. 476-480.

163. Sharma S. Haplotype-dependent Differential Activation of the Human IL-10 Gene Promoter in Macrophages and Trophoblasts: Implications for Placental IL-10 Deficiency and Pregnancy Complications / S. Sharma, J. Stabila, L. Pietras, A.R. Singh, B. McGonnigal, J. Ernerudh, L. Matthiesen, J.F. Padbury // Am J Reprod Immunol. - 2010. - V. 64(3). - P. 179-187.

164. Simister N.E. Placental transport of immunoglobulin G / N.E. Simister // Vaccine. - 2003. - V. 21(24). - P. 3365-3369.

165. Simpson K.L. Labor-associated changes in interleukin-10 production and its regulation by immunomodulators in human choriodecidua / K.L. Simpson, J.A. Keelan, M.D. Mitchell // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - V. 83(12). -P. 4332-4337.

166. Sitkiewicz I. Transcriptome adaptation of group B Streptococcus to growth in human amniotic fluid / I. Sitkiewicz, N.M. Green, N. Guo, A.M. Bongiovanni, S.S. Witkin, J.M. Musser // PLoS One. - 2009. - V. 4(7). - P. e6114.

167. Slater D.M. Expression of cyclo-oxygenase types-1 and -2 in human myometrium throughout pregnancy / D.M. Slater, W.J. Dennes, J.S. Campa, L. Poston, P.R. Bennett // Mol Hum Reprod. - 1999. - V. 5(9). - P. 880-884.

168. Tavakolpour S. Tumor Necrosis Factor-a-308 G/A Polymorphisms and Risk of Hepatocellular Carcinoma: A Meta-Analysis / S. Tavakolpour, S. Sali. // Hepat Mon. - 2016. - V. 16(4). - P. e33537.

169. Sole-Violan J. Genetic variability in the severity and outcome of community -acquired pneumonia / J. Sole-Violan, F.R. de Castro, M.I. Garcia-Laorden, J. Blanquer, J. Aspa, L. Borderias, M.L. Briones, O. Rajas, I.M. Carrondo, J.A. Marcos-Ramos [et al.] // Respir Med. - 2010. - V. 104(3). - P. 440-447.

170. Sonneveld M.E. Antigen specificity determines anti-red blood cell IgG-Fc alloantibody glycosylation and thereby severity of haemolytic disease of the fetus and newborn / M.E. Sonneveld, J. Koelewijn, M. de Haas, J. Admiraal, R. Plomp, C.A. Koeleman [et al.] // Br J Haematol. - 2017. - V. 176(4). - P. 651-660.

171. Sonneveld M.E. Glycosylation pattern of anti-platelet IgG is stable during pregnancy and predicts clinical outcome in alloimmune thrombocytopenia / M.E. Sonneveld, S. Natunen, S. Sainio, C.A. Koeleman, S. Holst, G. Dekkers [et al.] // Br J Haematol. - 2016. - V. 174(2). - P. 310-320.

172. Sriram K. Divergent roles for tumor necrosis factor-alpha in the brain / K. Sriram, J.P. O'Callaghan // J Neuroimmune Pharmacol. - 2007. - V. 2(2). -P. 140-153.

173. Stanilova S.A. Interleukin-10 -1082 promoter polymorphism in association with cytokine production and sepsis susceptibility / S.A. Stanilova, L.D. Miteva, Z.T. Karakolev, C.S. Stefanov // Intensive Care Med. - 2006. - V. 32(2). - P. 260-266.

174. Surbatovic M. Polymorphisms of genes encoding tumor necrosis factor-alpha, interleukin-10, cluster of differentiation-14 and interleukin-1ra in critically ill patients / M. Surbatovic, K. Grujic, B. Cikota, M. Jevtic, N. Filipovic, P. Romic, N. Strelic, Z. Magic // J Crit Care. - 2010. - V. 25(3). - P. 542.e1-8.

175. Sutherland A.M. The association of interleukin 6 haplotype clades with mortality in critically ill adults / A.M. Sutherland, K.R. Walley, S. Monocha, J.A. Russell // Arch Intern Med. - 2005. - V. 165(1). - P. 75-82.

176. Tam J.C. Intracellular sensing of complement C3 activates cell autonomous immunity / J.C. Tam, S.R. Bidgood, W.A. McEwan, L.C. James // Science. -2014. - V. 345(6201). - P. 1256070.

177. Tameliene R. Escherichia coli colonization in neonates: prevalence, perinatal transmission, antimicrobial susceptibility, and risk factors / R. Tameliene, E. Barcaite, D. Stoniene, J. Buinauskiene, E. Markuniene, A. Kudreviciene [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2012. - V. 48(2). - P. 71-76.

178. Tanaka T. Targeting Interleukin-6: All the Way to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases / T. Tanaka, T. Kishimoto // Int J Biol Sci. - 2012. -V. 8(9). - P. 1227-1236.

179. Taylor P.C. Reduction of chemokine levels and leukocyte traffic to joints by tumor necrosis factor alpha blockade in patients with rheumatoid arthritis / P.C. Taylor, A.M. Peters, E. Paleolog, P.T. Chapman, M.J. Elliott, R. McCloskey [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000. - V. 43(1). - P. 38-47.

180. Tewari N. The water channel aquaporin 1 is a novel molecular target of polychlorinated biphenyls for in utero anomalies / N. Tewari, S. Kalkunte, D.W. Murray, S. Sharma // J Biol Chem. - 2009. - V. 284(22). - P. 1522415232.

181. Thaxton J.E. TLR9 activation coupled to IL-10 deficiency induces adverse pregnancy outcomes / J.E. Thaxton, R. Romero, S. Sharma // J Immunol. -2009. - V. 183(2). - P. 1144-1154.

182. Thaxton J.E. Interleukin-10: a multi-faceted agent of pregnancy / J.E. Thaxton, S. Sharma // Am J Reprod Immunol. - 2010.- V.63(6). -P.482-491.

183. Thomakos N. Amniotic fluid interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha at mid-trimester genetic amniocentesis: relationship to intra-amniotic microbial invasion and preterm delivery / N. Thomakos, G. Daskalakis, A. Papapanagiotou, N. Papantoniou, S. Mesogitis, A. Antsaklis // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2010. - V. 148(2). - P. 147-151.

184. Ulevitch R.J. Therapeutics targeting the innate immune system / R.J. Ulevitch // Nature Rev Immunol. - 2004. - V. 4(7). - P.512 -520.

185. Valente F.P. The evolution and diversity of TNF block haplotypes in European, Asian and Australia Aboriginal populations / F.P. Valente, C.R. Tan, S.E. Temple, M. Phipps, C.S. Witt, G. Kaur, I. Gut, S. McGinn, R.J Allcock, C.S. Chew [et al.] // Genes Immun. - 2009. - V. 10(7). -P. 607-615.

186. Von-Mutius E. Inconclusive Results of Randomized Trials of Prenatal Vitamin D for Asthma Prevention in Offspring: Curbing the Enthusiasm / E. von Mutius, F.D. Martinez // JAMA. - 2016. - V. 315(4). - P. 347-348.

187. Vrachnis N. Review: Impact of mediators present in amniotic fluid on preterm labour / N. Vrachnis, S. Karavolos, Z. Iliodromiti, S. Sifakis, C. Siristatidis, G. Mastorakos [et al.] // In Vivo. - 2012. - V. 26(5). - P. 799-812.

188. Waage A. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fatal outcome / A. Waage, P. Brandtzaeg, A. Halstensen, P. Kierulf, T. Espevik // J Exp Med. - 1989. - V. 169(1). - P. 333-338.

189. Wajant H. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant, K. Pfizenmaier, P. Scheurich // Cell Death Differ. - 2003. - V. 10(1). - P. 45-65.

190. Wallach D. Soluble and cell surface receptors for tumor necrosis factor / D. Wallach, H. Engelmann, Y. Nophar, D. Aderka, O. Kemper, V. Hornik [et al.] // Agents Actions Suppl. - 1991. - V. 35. - P. 51-57.

191. Waterer G.W. Septic shock and respiratory failure in community-acquired pneumonia have different TNF polymorphism associations / G.W. Waterer, M.W. Quasney, R.M. Cantor, R.G. Wunderink // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - V. 163(7). - P. 1599-1604.

192. WHO. The prevention of perinatal mortality and morbidity. Report of a WHO Expert Committee // World Health Organ Tech Rep Ser. - 1970. - V. 457. -P. 1-60.

193. White V. Modulatory effect of leptin on nitric oxide production and lipid metabolism in term placental tissues from control and streptozotocin-induced diabetic rats / V. White, E. Gonzalez, E. Capobianco, C. Pustovrh, C. Sonez, M.C. Romanini, A. Jawerbaum // Reprod Fertil Dev. - 2004. - V. 16(3). - P. 363-372.

194. Won S.P. Handwashing program for the prevention of nosocomial infections in a neonatal intensive care unit / S.P. Won, H.C. Chou, W.S. Hsieh, C.Y. Chen, S.M. Huang, K.I. Tsou [et al.] // Infect Control Hosp Epidemiol. -2004. - V. 25(9). - P. 742-746.

195. Yuan T.M. Intrauterine infection/inflammation and perinatal brain damage: role of glial cells and Toll-like receptor signaling / T.M. Yuan, Y. Sun, C.Y. Zhan, H.M. Yu // J Neuroimmunol. - 2010. - V. 229(1-2). - P. 16-25.

196. Zambon C.F. Pro- and anti-inflammatory cytokines gene polymorphisms and Helicobacter pylori infection: Interactions influence outcome / C.F. Zambon, D. Basso, F. Navaglia [et al.] // Cytokine. - 2005. - V. 29(4). - P. 141-152.

197. Zaretsky M.V. Transfer of inflammatory cytokines across the placenta / M.V. Zaretsky, J.M. Alexander, W. Byrd, R.E. Bawdon // Obstet Gynecol. - 2004. - V. 103(3). - P. 546-550.

198. Zur K.B. Electron microscopic analysis of biofilm on endotracheal tubes removed from intubated neonates / K.B. Zur, D.L. Mandell, R.E. Gordon, I. Holzman, M.A. Rothschild // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2004. - V. 130(4). - P. 407-414.