Особенности иммунитета у недоношенных новорожденных детей с респираторными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Жукова Анастасия Сергеевна

• Жукова Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Жукова Анастасия Сергеевна

Введение............................................................................................3

Глава I. Обзор литературы..................................................................12

1.1. Особенности иммунной системы новорожденных детей........................12

1.1.1. Характеристика врожденного иммунитета у новорожденных..................14

1.1.2. Характеристика адаптивного иммунитета у новорожденных...................20

1.2. Постнатальное становление иммунной системы..................................28

1.3. Особенности иммунной системы у детей с врожденной инфекцией..........32

Глава II. Материал и методы исследования............................................44

Глава III. Результаты собственных исследований....................................51

3.1. Общая характеристика новорожденных детей.....................................51

3.2. Особенности иммунитета у новорожденных детей различного гестационного возраста.........................................................................55

3.2.1. Фенотипическая характеристика фагоцитов пуповинной крови...............56

3.2.2. Функциональная активность фагоцитов пуповинной крови....................60

3.2.3. Субпопуляционный состав лимфоцитов у новорожденных.....................68

3.2.4. Цитокиновый статус новорожденных детей........................................74

3.3. Иммунологические особенности недоношенных детей с врожденной пневмонией........................................................................................76

3.3.1. Фенотипические и функциональные особенности фагоцитов пуповинной и периферической крови недоношенных новорожденных.................................77

3.3.2. Фенотип лимфоцитов пуповинной и периферической крови недоношенных новорожденных...................................................................................83

3.3.3. Цитокиновый статус недоношенных детей при рождении и

на 3 сутки жизни.................................................................................86

Глава IV. Обсуждение полученных результатов......................................93

Заключение.....................................................................................105

Выводы..........................................................................................107

Список сокращений..........................................................................109

Список литературы...........................................................................112

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунитета у недоношенных новорожденных детей с респираторными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза»

Актуальность темы

Бактериальные и грибковые инфекции в раннем неонатальном периоде являются одной из основных причин возникновения у детей серьезных патологий, зачастую не совместимых с жизнью. Преждевременное рождение ребенка (до 37 полных недель гестации) часто сопряжено с наличием у него врожденных инфекционных заболеваний вследствие повышенной восприимчивости незрелой иммунной системы к патогенам [36,37]. При поступлении недоношенных детей в отделение реанимации и интенсивной терапии антибактериальные препараты назначаются в 50% случаев, что приводит к нарушению формирования микрофлоры слизистых оболочек, снижению функции барьерных тканей, адаптации патогенных микроорганизмов к препаратам, используемым в клинической практике. Морфологическая и функциональная незрелость дыхательной системы обусловливает развитие у недоношенных детей дыхательных нарушений инфекционного или неинфекционного генеза. Пневмония у новорожденных детей, особенно недоношенных, является одной из главных причин неонатальной смертности [93]. В настоящее время дифференциальная диагностика генеза дыхательных нарушений осуществляется в течение 72 часов после рождения ребенка [13]. Таким образом, существует необходимость в поиске диагностических маркеров, позволяющих дифференцировать врожденную пневмонию от дыхательных нарушений неинфекционного генеза сразу после рождения ребенка, а также выявлять его предрасположенность к инфицированию в раннем неонатальном периоде.

При физиологически протекающей беременности внутриутробное развитие плода происходит в условиях низкой антигенной стимуляции, поэтому иммунная система здоровых доношенных новорожденных во многом отличается от взрослой. Главными эффекторами иммунной системы новорожденных детей являются клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета. Ключевую роль в защите организма при инвазии патогенов играют

нейтрофильные гранулоциты и моноциты. Они способны быстро мигрировать к месту бактериальной инвазии, захватывать и обезвреживать клетки патогена. У новорожденных детей снижена опсонизирующая способность сыворотки крови, хемотаксическая активность, нарушен процесс высвобождения ферментов гранул цитоплазмы, что приводит к нарушению фагоцитарной функции нейтрофилов и моноцитов [64,107]. В процессе активации нейтрофилов и моноцитов важную роль играют толл-подобные рецепторы (TLRs). В формировании иммунного ответа новорожденных имеют важное значение TLR4, взаимодействующий с липополисахаридом стенки грам-негативных (Гр-) бактерий и распознающий фрагменты клеточной стенки грам-позитивных (Гр+) бактерий, микобактерий и грибов. Процесс фагоцитоза, активация специфических поверхностных рецепторов индуцируют генерацию клетками крови активных форм кислорода, осуществляющих, наряду с ферментами гранул, бактерицидную функцию [121].

Функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, выступающих в роли первой линии защиты новорожденных от возбудителей инфекционных заболеваний, во многом определяет дальнейшее развитие иммунного ответа на бактериальную и грибковую инвазию. В настоящее время до конца не изучены особенности субпопуляционного состава фагоцитов пуповинной крови, их фагоцитарной активности и интенсивности оксидативного взрыва в зависимости от гестационного возраста новорожденных и наличия у них врожденных инфекционных заболеваний.

Важной функцией моноцитов и нейтрофилов является их иммунорегуляторное воздействие на клетки адаптивного иммунитета посредством секреции обширного спектра хемокинов и цитокинов, действие которых направлено на привлечение, активацию, стимуляцию более специфичных иммунных клеток [1]. Воздействие патогенных микроорганизмов на формирующуюся иммунную систему плода приводит к изменению соотношения синтезируемых цитокинов, которое может характеризовать преимущественный тип иммунного ответа и его интенсивность [126]. Однако в литературе имеется

недостаточно данных об изменении содержания цитокинов в пуповинной крови недоношенных детей на фоне врожденной пневмонии.

Активация врожденного иммунитета служит обязательным условием развития антиген-специфического адаптивного иммунного ответа, центральную роль в реакциях которого играют субпопуляции Т- и В-лимфоцитов. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют судить о разнообразии популяций лимфоидных клеток в периферической крови взрослых доноров, однако остается неизученным вопрос о влиянии недоношенности и врожденных инфекционных заболеваний на их соотношение в пуповинной крови новорожденных.

Гуморальная защита новорожденного ребенка во многом определяется количеством и специфичностью материнских иммуноглобулинов, проникающих через гематоплацентарный барьер. Синтез собственных антител плазматическими клетками начинается лишь на 20-24 неделе гестации [36,37]. Интенсивность секреции иммуноглобулинов напрямую зависит от степени дифференцировки В-клеток. Известно, что соотношение субпопуляций лимфоцитов изменяется в процессе взросления [136], однако существует недостаточно данных о соотношении субпопуляций В-клеток в пуповинной крови новорожденных детей различного гестационного возраста. Важную роль В-лимфоциты играют в формировании иммунного ответа при попадании в организм инкапсулированных микроорганизмов, к числу которых относятся главные возбудители врожденных инфекционных заболеваний. Взаимодействие рецепторов В-лимфоцита с полисахаридными структурами поверхности капсулы приводит к синтезу В-клетками низкоаффинных полиреактивных естественных антител по Т-независимому пути. Во многом интенсивность этого процесса определяется содержанием в сыворотке крови ростовых факторов BAFF/BLyS (B-cell activation factor/B lymphocyte stimulator) и APRIL (a proliferation inducing ligand). Существуя в свободной и мембраносвязанной формах, BAFF/BLyS и APRIL воздействуют на В-лимфоцит посредством связывания со специфическими рецепторами на его поверхности: BAFF-R (BAFF receptor, CD268), BCMA (B-cell maturation antigen, CD269) и TACI (transmembrane activator and calcium modulator

and cyclophilin ligand interactor, CD267). Низкая интенсивность экспрессии данных рецепторов на поверхности клеток ведет к снижению функциональной активности В-лимфоцитов, замедлению их дифференцировки в плазматические клетки. В настоящее время исследована экспрессия этих рецепторов на В-лимфоцитах новорожденных детей в зависимости от гестационного возраста [83,136], однако данных о степени экспрессии BAFF-R и TACI на В-лимфоцитах пуповинной крови недоношенных детей с врожденной инфекцией недостаточно.

В настоящее время доказано, что развитие иммунной системы, происходящее в течение эмбриогенеза, не завершается к моменту рождения ребенка и продолжается в течение постнатального периода. Сразу после рождения ребенка кожа и слизистые дыхательной, пищеварительной и мочевыделительной систем заселяются микрофлорой, что ведет к активации и дифференцировке иммунных клеток. Адаптация здоровых доношенных новорожденных к условиям внеутробного существования, сопряженная с высокой антигенной нагрузкой на их иммунную систему, характеризуется повышением антиген-распознающего потенциала и функциональной активности иммунных клеток. Однако существует недостаточно данных о постнатальном развитии иммунной системы детей, родившихся преждевременно.

Цель исследования

Охарактеризовать состояние врожденного и адаптивного иммунитета у недоношенных детей при рождении и в раннем неонатальном периоде с учетом генеза дыхательных нарушений.

Задачи исследования

1. Определить фенотип фагоцитарных клеток по экспрессии поверхностных рецепторов к ростовым факторам (CD114, CD116) и опсонинам (CD11b, CD16, CD64), патоген-распознающих рецепторов (TLR2, TLR4), антиген-презентирующей молекулы HLA-DR в пуповинной и периферической крови

недоношенных детей без признаков инфекции или с врожденной пневмонией, в сравнении со здоровыми доношенными новорожденными.

2. Оценить интенсивность фагоцитоза, зимозан-индуцированной и РМА-индуцированной продукции активных форм кислорода клетками цельной крови новорожденных детей с учетом их гестационного возраста и генеза дыхательных нарушений.

3. Охарактеризовать субпопуляционный состав лимфоцитов в крови новорожденных детей исследуемых групп и определить интенсивность экспрессии рецепторов к ростовым факторам (CD267, CD268) на В-клетках.

4. Определить содержание иммуноглобулинов классов G и М в плазме крови здоровых доношенных новорожденных, недоношенных детей с врожденной пневмонией и без таковой.

5. Оценить уровень провоспалительных (IL-6, Ш^, Т№а и др.), противовоспалительных (IL-4, ГЬ-10 и др.) цитокинов, хемокинов (1Ь-8, 1Р-10 и др.) и ростовых факторов (G-CSF, GM-CSF, VEGF и др.) в плазме крови новорожденных исследуемых групп.

6. Выявить маркеры ранней диагностики внутриутробной пневмонии у недоношенных новорожденных детей.

7. Сравнить показатели врожденного и адаптивного иммунитета у недоношенных детей с дыхательными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза при рождении и на 3 сутки жизни.

Научная новизна

На основании фенотипического анализа клеток врожденной и адаптивной иммунной системы, определения функциональной активности фагоцитов, секреторной активности продуцирующих цитокины клеток иммунной системы проведена комплексная оценка степени дифференцировки и функциональной активности иммунных клеток у новорожденных в зависимости от гестационного возраста и наличия или отсутствия у них врожденной пневмонии. Охарактеризован фенотип В-лимфоцитов у здоровых доношенных

новорожденных и недоношенных детей с дыхательными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза. Выявлены особенности иммунитета у недоношенных новорожденных: низкая фагоцитарная и бактерицидная активность клеток врожденного иммунитета, повышенное содержание незрелых CD19+CD27-IgM+IgD- В-клеток и CD19 CD5 В1 лимфоцитов на фоне низкого количества CD27+ В-лимфоцитов памяти, среди которых преобладают клетки, в которых не произошло переключения классов иммуноглобулинов, - что может обусловливать высокий риск развития у них инфекционно-воспалительных заболеваний.

Впервые при сравнительной оценке фенотипа и функциональных свойств фагоцитов и лимфоцитов пуповинной и периферической венозной крови недоношенных новорожденных установлено, что течение процесса ранней неонатальной адаптации у преждевременно родившихся детей без признаков инфекции сопровождается повышением патоген-распознающего потенциала фагоцитов, содержания Т-клеток, в том числе Т-хелперных и Т-регуляторных, и хемокинов ГЬ-8 и 1Р-10 в плазме крови, снижением количества В-лимфоцитов. На фоне течения врожденной пневмонии к 3 суткам жизни в крови недоношенных детей существенно снижается концентрация провоспалительных (ГЬ-1Ь, ГЬ-6, ГЬ-12, Ш^, Т№а), противовоспалительных (ГЬ-4, ГЬ-13) цитокинов и ростовых факторов (GM-CSF, VEGF, FGF-basic, PDGF-bb), возрастает интенсивность продукции активных форм кислорода фагоцитами, происходит усиление экспрессии рецептора Fas/APO-1 на лимфоцитах, увеличивается содержание «непереключенных» В-клеток памяти с фенотипом CD19+CD27+IgM+IgD+.

Практическая значимость

На основании результатов исследования пуповинной крови здоровых доношенных новорожденных определены референсные значения поглотительной способности и интенсивности оксидативного взрыва фагоцитов, содержания субпопуляций клеток врожденного и адаптивного иммунитета и экспрессии на них поверхностных рецепторов.

Показано, что метод одновременного определения интенсивности экспрессии CD64 на нейтрофильных гранулоцитах и зимозан-индуцированной продукции активных форм кислорода фагоцитами пуповинной крови обладает высокой чувствительностью (75%), специфичностью (80%), положительной и отрицательной прогностической значимостью (85,7% и 66,7% соответственно) для дифференциальной диагностики генеза дыхательных нарушений у недоношенного ребенка при рождении, а значение площади под кривой, равное 0,800, позволяет использовать данный метод в клинической практике.

Положения, выносимые на защиту

1. У недоношенных новорожденных детей по сравнению со здоровыми доношенными отмечается низкая функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, недостаточность гуморального звена иммунитета, преобладание незрелых В-клеток и В1 лимфоцитов. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов и содержание плазменных хемокинов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в пуповинной крови не зависят от гестационного возраста.

2. У недоношенных детей с врожденной пневмонией обнаруживаются признаки системной воспалительной реакции, что выражается в активации клеточного звена врожденного иммунитета и более высоком содержании хемокинов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в плазме пуповинной крови.

3. Течение процесса ранней неонатальной адаптации у недоношенных детей без признаков врожденной инфекции сопровождается повышением патоген-распознающего потенциала фагоцитов, усилением секреторной активности продуцирующих цитокины иммунных клеток и увеличением числа Т-лимфоцитов в крови. У детей с врожденной пневмонией к 3-м суткам жизни снижается содержание цитокинов в плазме крови, возрастает интенсивность продукции активных форм кислорода фагоцитами, повышается содержание В-клеток памяти, в которых не произошло переключения классов иммуноглобулинов.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения и результаты диссертации соответствуют формуле и области исследований специальности 14.03.09 - «клиническая иммунология, аллергология».

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления диссертационного исследования. Основной объем лабораторных исследований, формирование электронных баз данных, статистическая обработка результатов, анализ и обобщение материала выполнены автором лично.

Апробация работы

Диссертационная работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертационной работы представлены на 18-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино,

2014), 14th International Symposium for Immunology of Reproduction "Progress In Reproductive Immunology" (Варна, 2015), VIII Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва,

2015), XVI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017).

Внедрение результатов работы

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, 6 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую работу отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава

России и в программу лекций кафедры неонатологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 131 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 160 литературных источников, в том числе 44 на русском и 116 на английском языках. Диссертация содержит 9 таблиц и 18 рисунков.

Глава I. Обзор литературы 1.1. Особенности иммунной системы новорожденных детей

При физиологически протекающей беременности внутриутробное развитие плода происходит в условиях низкой антигенной стимуляции, поэтому иммунная система здоровых доношенных новорожденных во многом отличается от иммунной системы взрослых. Несмотря на то, что состояние неонатальной иммунной системы не является иммунодефицитным, существующие механизмы направлены на сдерживание избыточного и постепенное формирование нормергического иммунного ответа, в период внутриутробного развития супрессорная направленность иммунных реакций предотвращает развитие иммунологического конфликта в системе «мать-плод». У новорожденных ослаблены основные механизмы неспецифической защиты организма от патогенных бактерий и вирусов, процесс антителообразования и цитотоксические реакции Т-клеток. Данные особенности неонатальной иммунной системы делают новорожденных чувствительными к развитию инфекционных заболеваний. Поскольку онтогенез иммунной системы коррелирует с гестационным возрастом плода, иммунная система недоношенных детей характеризуется количественным и качественным дефицитом факторов врожденного и адаптивного иммунитета по сравнению с детьми, родившимися в срок. Поэтому у недоношенных новорожденных чаще, чем у доношенных, отмечается генерализация инфекционного процесса, развивается сепсис [107].

Несмотря на непрерывное совершенствование медицинских технологий, частота преждевременных родов (ПР) на сроке 22-36 полных недель гестации в развитых странах находится в диапазоне 5% - 9% от общего числа родоразрешений. Показаниями к досрочному родоразрешению могут быть осложнения беременности, угрожающие жизни матери (тяжелая преэклампсия/эклампсия, плацентарная недостаточность, НЕКЬР-сндром, внутрипеченочный холестаз беременных, сахарный диабет, предлежание плаценты и другие) или значительное ухудшение состояния плода.

Распространенной причиной самопроизвольных ПР является наличие инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы у беременной женщины [27,72]. Дети, родившиеся раньше срока, часто имеют выраженные признаки морфофункциональной незрелости, предрасполагающие к нарушению процессов ранней неонатальной адаптации [22]. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, пропорциональна гестационному сроку, на котором произошли ПР. Согласно классификации, различают очень ранние (до 28 полных недель гестации, около 5% всех ПР), ранние (28-31 неделя 6 дней, около 15% всех ПР), преждевременные роды (31-33 неделя 6 дней, около 20% ПР) и поздние (3436 недель 6 дней, около 70% всех ПР) преждевременные роды [27].

Наличие особенностей иммунной системы у новорожденных, особенно недоношенных, во многом обусловлено этапами ее становления в процессе онтогенеза (рис. 1).

Рисунок 1. Этапы становления иммунной системы в процессе эмбрионального

развития: адаптировано из [107] В кроветворении плода роль органа иммунной системы играет фетальная печень, в которой на 3-8-й неделе эмбриогенеза появляются первые стволовые

клетки. Центральные органы иммунопоэза (тимус и костный мозг) закладываются на 4-5-й неделе эмбриогенеза. Заселение тимуса лимфоцитами осуществляется на 7-8-й неделе развития плода, а к концу 12-й недели его формирование завершается. На 5-6-й неделе происходит закладка селезенки, лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных органов. Несмотря на раннюю закладку и начало функционирования центральных и периферических органов иммунопоэза, окончательное их формирование завершается только в постнатальном периоде. В периферической крови плода зрелые иммунные клетки появляются на ранних сроках гестации. Так, Т-лимфоциты обнаруживаются на 7-й неделе гестации, В-лимфоциты - на 12-14-й, фагоцитарные клетки - на 14-30 неделе. При этом функционально фетальные иммунные клетки существенно отличаются от клеток взрослых доноров [36,37,80,159].

1.1.1. Характеристика врожденного иммунитета у новорожденных

Врожденный иммунитет является самой ранней формой иммунной защиты организма, доказательством чего является наличие генов врожденной защиты у беспозвоночных животных и растений. На фоне выраженной незрелости адаптивного иммунитета новорожденных, ключевую роль в защите их организма от возбудителей инфекционных заболеваний играют факторы врожденного иммунитета. Нейтрофильные гранулоциты и моноциты способны быстро мигрировать к очагу инфекции, распознавать, обезвреживать патогенные микроорганизмы и презентировать антигенные фрагменты Т-лимфоцитам с последующим развитием эффективного антиген-специфического иммунного ответа. Пул нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге новорожденных, особенно недоношенных, существенно меньше, чем у взрослых, что обусловливает быстрое его истощение при генерализованных инфекционно-воспалительных заболеваниях, ведущее к развитию нейтропении [111]. Основным цитокином, поддерживающим жизнеспособность нейтрофилов и моноцитов, является гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ^М-CSF), сходную роль на ранних стадиях дифференцировки играет ГЬ-3.

Созревание и специализация миелоидных клеток проходят при действии гранулоцитарного (G-CSF) и моноцитарно-макрофагального (М-CSF) колониестимулирующих факторов. Данные цитокины, связываясь с соответствующими поверхностными рецепторами, вызывают пролиферацию, дифференцировку и активацию иммунных клеток. Установлено, что в сыворотке пуповинной крови содержание ростовых факторов выше, чем в периферической крови взрослых. В ответ на инфекционные или воспалительные стимулы секреция G-CSF и GM-CSF увеличивается, результатом чего является повышение содержания циркулирующих фагоцитарных клеток [49,69].

После непродолжительной циркуляции нейтрофильные гранулоциты и моноциты покидают кровоток и под действием хемокиновых сигналов мигрируют в ткани. Тип и интенсивность экспрессии хемокиновых рецепторов на иммунных клетках меняются в зависимости от степени их дифференцировки. Хемокины подразделяются на гомеостатические, регулирующие распределение клеток по лимфоидным органам, и провоспалительные, отвечающие за активацию клеток и привлечение их в очаг воспаления. Несмотря на способность многих клеток, в том числе неиммунных, секретировать провоспалительные хемокины, главными их продуцентами являются нейтрофилы и моноциты. Основными хемотаксическими факторами для нейтрофильных гранулоцитов являются IL-8 и MIP-2, для моноцитов - МСР, MIP-1a, MIP-1ß, RANTES [85,102]. Связывание хемокинов с рецепторами на клетках приводит к активации молекул адгезии на их поверхности (селектинов и интегринов), способствующих прилипанию фагоцитов к эндотелиальным клеткам и последующему их проникновению в ткани через стенку кровеносного сосуда. Член семейства ß2 интегринов LFA-1 (CD11b/CD18) спонтанно экспрессируется на фагоцитах и способствует адгезии клеток к фибронектину и продуктам его расщепления. У новорожденных снижена хемотаксическая активность фагоцитов по сравнению с взрослыми, поскольку синтез и секреция хемокинов, а также экспрессия хемокиновых рецепторов и молекул адгезии незрелыми иммунными клетками существенно ниже, чем у взрослых [82,99]. Не существует единого мнения о влиянии типа родоразрешения

на хемотаксическую активность нейтрофилов пуповинной крови новорожденных: по данным Birle A. [51], у детей, рожденных через естественные родовые пути, активность спонтанного и индуцированного fMLF хемотаксиса была значимо выше, чем у детей, рожденных путем операции кесарева сечения. Напротив, Makoni M. и соавторами [99] было показано, что тип родоразрешения не влияет на функциональные особенности нейтрофильных гранулоцитов пуповинной крови здоровых доношенных новорожденных.

Достигая очага инфекции, моноциты и нейтрофилы связывают, поглощают и инактивируют патоген. Распознавание чужеродных микроорганизмов фагоцитами осуществляется с помощью патоген-распознающих рецепторов, среди которых ключевую роль играют TLRs, экспрессированные на клетках первой линии иммунной защиты: нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, дендритных и естественных киллерных клетках. В формировании иммунного ответа новорожденных имеют важное значение TLR4, взаимодействующий с липополисахаридом стенки грам-отрицательных (Гр-) бактерий и TLR2, распознающий фрагменты клеточной стенки грам-положительных (Гр+) бактерий, микобактерий и грибов. С мембранным рецептором TLR4 функционально связана молекула CD14, которая облегчает взаимодействие TLR4 с бактериальным липополисахаридом. Экспрессия TLR2, TLR4 и CD14 на моноцитах пуповинной крови, а также секреция провоспалительных цитокинов в ответ на стимуляцию бактериальным липополисахаридом (LPS) у новорожденных детей существенно снижены по сравнению с взрослыми донорами и напрямую связаны с гестационным возрастом [91,137]. В то же время, Silveira-Lessa A.L. [142] было показано, что экспрессия TLR2 и TLR4 на моноцитах новорожденных и взрослых не различается.

Распознавание чужеродных структур нейтрофильными гранулоцитами и моноцитами активирует процесс фагоцитоза, опсонизация клеток существенно облегчает данные процессы. В роли опсонинов выступают молекулы иммуноглобулинов и компоненты комплемента. На фагоцитах экспрессированы рецепторы FcyRI (CD64), FcyRII (CD32), FcyRIII (CD16) для связывания с

константными участками IgG и CR1, CR3 (CD11b/CD18) для связывания с С3Ь и C3bi компонентами комплемента. Экспрессия рецепторов к опсонинам на неонатальных клетках соизмерима, а по результатам некоторых исследований выше, чем на фагоцитах взрослых [65,98]. Низкое содержание иммуноглобулинов и ряда компонентов комплемента у новорожденных детей обусловливает низкую опсонизирующую способность сыворотки крови, что ведет к снижению интенсивности фагоцитоза по сравнению с взрослыми. Отмечена прямая корреляционная зависимость между числом нейтрофилов и моноцитов, участвующих в фагоцитозе, и гестационным возрастом новорожденных [64,142]. Напротив, Макош М. с соавторами [99] установили, что поглотительная способность нейтрофильных гранулоцитов здоровых доношенных новорожденных не отличается от взрослых.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жукова Анастасия Сергеевна, 2018 год

Список литературы

1. Беляева, А.С. Нейтрофильные гранулоциты как регуляторы иммунитета / Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В. // Иммунология. -2016. - Т. 37, № 2. - С. 129-133.

2. Бениова, С.Н. Механизмы иммунной адаптации у новорожденных детей при внутриутробных пневмониях / С.Н. Бениова, М.С. Полякова, О.В. Невмержицкая, Н.П. Блохина, М.Г. Шегеда // Медицинская иммунология. - Т. 10, № 4-5 - С. 473-476

3. Боконбаева, С.Д. Этиологическая структура врожденных пневмоний / С.Д. Боконбаева, С.Т. Нуржанова, А.А. Какеева // Вестник Кыргызско-российского славянского университета. - 2015. - Т. 15, № 4. - С. 26-28.

4. Бородин, Е.А. Провоспалительные цитокины в крови новорожденных, подростков и взрослых / Е.А. Бородин, Т.В. Заболотских, М.В. Харченко, Н.А. Лукашова // Амурский медицинский журнал. - 2016. - № 13. - С. 52-56.

5. Володин, Н.Н. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева, А.С. Симбирцев, А.Ю. Котов, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, В.В. Долгов, А.А. Липагина, Г.А. Асмолова, К.К. Бахтикян, Е.М. Карачунская, И.Г. Солдатова, О.В. Полякова // International Journal on immunorehabilitation. - 2000. - Т. 2, № 1, С. 175-185.

6. Долгих, Т.И. Иммунофенотипирование лимфоцитов крови новорожденных детей различного срока гестации с внутриутробной инфекцией / Т.И. Долгих, М.В. Шелев, Э.В. Нестеренко, Т.Н. Белкова // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 2, № 4-5. - С. 417-420.

7. Дударева М.В. Патогенетические механизмы иммунной дисфункции у новорожденных с респираторными нарушениями: автореф. дис. ... докт. биол. наук / М.В. Дударева. - Ростов-на-Дону, 2012. - 48 с.

8. Железникова, Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию / Г.Ф. Железникова // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 1. - С. 6-13.

9. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 10-17.

10. Иванова, И.Е. Роль грудного молока в иммунологической защите ребенка и формировании его иммунной системы [Электронный ресурс] / И.Е. Иванова // Здравоохранение Чувашии. - 2015. - № 4. - Режим доступа: https://journal.giduv.eom/numbers/2015/4/rol_grudnogo_moloka_v_immunologiches koj_zaschite_rebenka_i_formirovanii_ego_immunnoj_sistemy.

11. Избранные клинические рекомендации по неонатологии / под ред. Байбариной Е.Н., Дегтярева Д.Н. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 240 с.

12. Иммунология : учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

13. Ионов, О.В. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России / О.В. Ионов, И.В. Никитина, В.В. Зубков, С.Д. Митрохин, К.Н. Крохина, А.Р. Киртбая, Е.Н. Балашова, А.В. Левадная, Л.А. Любасовская, И.И. Рюмина, Д.Н. Дегтярев, Д.С. Крючко // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2014. - Т. 1, № 3. - С. 95-106.

14. Коваль, Г.С. Особенности иммунитета глубоконедоношенных новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Г.С. Коваль, С.А. Самсыгин, Л.К. Кузнецова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1999. - № 2. - С. 8-11.

15. Кулаков, В.И. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией // В.И. Кулаков, Г.Т. Сухих, Н.Е. Кан, В.Н. Верясов, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 5. - С. 14-17.

16. Левкович, А.Ю. Особенности врожденного и адаптивного иммунитета у новорожденных с генерализованной цитомегаловирусной

инфекцией [Электронный ресурс] / А.Ю. Левкович, А.А. Афонин // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 3. - Режим доступа: http: //www.science-education.ru/ru/article/view?id=9217.

17. Левкович, А.Ю. Оценка состояния врожденного иммунного ответа у новорожденных с генерализованной герпетической инфекцией / А.Ю. Левкович, А.А. Афонин, М.А. Левкович, Л.В. Кравченко // Медицинский вестник Юга России. - 2013. - № 4. - С. 92-94.

18. Лобзин, Ю.В. Актуальные аспекты врожденных инфекций в России / Ю.В. Лобзин, В.В. Васильев, Н.В. Скрипченко, В.В. Иванова, И.В. Бабаченко, И.Г. Техова // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 2. - С. 14-24.

19. Макогон, А.В. Онтогенетические особенности иммунитета плода во втором триместре беременности / А.В. Макогон, О.Ю. Леплина, Н.М. Пасман, Е.Р. Черных, А.А. Останин // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - Т. 2, № 116. - С. 42-46.

20. Маянский, А.Н. НАДФН-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция / А.Н. Маянский // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 3-13.

21. Милая, О.В. Клинико-лабораторные проявления врожденных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / О.В. Милая, О.В. Ионов, А.В. Дегтярева, А.В. Левадная, Д.Н. Дегтярев // Акушерство и гинекология. - 2014. -№ 10. - С. 66-71.

22. Недоношенный ребенок. Если ребенок родился раньше срока : монография / Под ред. проф. Е.Н. Байбариной; пер. с норв. А.П. Соколова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 192 с.

23. Нестерова, И.В. Нейтрофильные гранулоциты: новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, А.А. Евглевский // Иммунология. - 2015. - Т.36, № 4. - С. 257-265.

24. Нестерова, И.В. Фенотипические характеристики субпопуляций моноцитов CD64+CD16-CD32+CD11B+, CD64+CD16+CD32+CD11B+, CD64-CD16+CD32+CD11B+ при врожденной пневмонии у глубоко недоношенных новорожденных / И.В. Нестерова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, О.И. Сапун // Иммунология. - 2014. - Т. 35, № 1. - С. 33-37.

25. Новикова, О.Н. Состояние здоровья и медиаторы иммунного ответа у новорожденных при внутриутробном инфицировании / О.Н. Новикова, Г.А. Ушакова, Г.В. Вавин // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 28, № 2. -С. 59-63.

26. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений : монография / Л.В. Ванько, В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, Г.Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 264 с.

27. Преждевременные роды [Электронный ресурс] : клинические рекомендации (протокол лечения) Министерства здравоохранения Российской Федерации - М., 2013. - 20 с. - Режим доступа: http: //www.ncagip .ru/upload/obrazovanie/prej devremennierodi_2013.pdf, свободный. - Загл. с экрана (07.12.2016).

28. Рахманкулова, З.Ж. Клинико-иммунологические параллели при сочетанных внутриутробных инфекциях у новорожденных / З.Ж. Рахманкулова // Перинатология и педиатрия. - 2009. - Т. 2, № 38. - С. 26-29.

29. Ремизова, И.И. Особенности фенотипического состава и функциональной активности иммунокомпетентных клеток пуповинной крови в зависимости от гестационного возраста / И.И. Ремизова, Г.Н. Чистякова, В.А. Ляпунов, В.А. Черешнев, Л.С. Устьянцева, И.А.Газиева // Медицинская иммунология. - 2016. - Т. 18, № 3. - С. 291-298.

30. Румянцева, В.П. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности при своевременных родах / В.П. Румянцева, О.Р. Баев, В.Н. Верясов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 11-15.

31. Сафронова, В.Г. Генерация активных форм кислорода клетками пуповинной крови и иммунный статус новорожденных детей с риском

инфекционно-воспалительных заболеваний / В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, В.Н. Мальцева, О.Е. Бондарь, Н.В. Авхачева, И.Н. Пасхина, Л.В. Ванько, Л.П. Пономарева, Г.Т. Сухих // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - № 9. - С. 304-308.

32. Сафронова, В.Г. Способности фагоцитов крови продуцировать активные формы кислорода у беременных женщин и их новорожденных с внутриутробным инфицированием / В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, Н.А. Ломова, А.С. Беляева, Л.В. Ванько // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 5. - С. 570-575.

33. Свитич, О.А. Ассоциация полиморфных маркеров в генах цитокинов с развитием пневмонии новорожденных / О.А. Свитич, Е.А. Меремьянина, А.И. Алиева, Л.В. Ганковская // Научно-практическая ревматология. Тезисы докладов конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания». - 2016. - Т. 54, № 3. - С. 50-51.

34. Семикина, Е.Л. Особенности клеточного иммунитета у новорожденных детей с внутриутробными инфекциями / Е.Л. Семикина, О.Ю. Сметанина, И.А. Беляева, Е.А. Копыльцова, Р.Ш. Закиров // Российский педиатрический журнал. - 2013. - № 2. - С. 16-20.

35. Степанова, Н.Н. Особенности иммунитета у детей, рожденных на сроке гестации 28-37 недель, инфицированных цитомегаловирусом / Н.Н. Степанова, В.А. Щербак, Н.Г. Попова // Медицинские науки. - 2013. - № 9. - С. 918-921.

36. Титов, Л.П. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма / Л.П. Титов, Е.Ю. Кирильчик, Т.А. Канашкова // Медицинские новости. - 2009. - № 5. - С. 7-16.

37. Титова, Н.Д. Развитие системы иммунитета плода, новорожденного и детей раннего возраста / Н.Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2007. - № 4. - С. 38-46.

38. Топтыгина, А.П. Возрастная динамика экспрессии изоформ CD45-Т-хелперами и Т-цитотоксическими лимфоцитами крови здоровых людей / А.П.

Топтыгина, Е.Л. Семикина, Е.А. Копыльцова, В.А. Алешкин // Иммунология. -2014. - Т. 35, № 4. - С. 229-232

39. Топтыгина, А.П. Возрастные особенности формирования гуморального звена иммунного ответа у детей / А.П. Топтыгина, Е.Л. Семикина, Е.А. Копыльцова, В.А. Алешкин // Медицинская иммунология. -2012. - Т. 14, № 5. - С. 289-294.

40. Тусупкалиев, Б.Т. Особенности иммунного ответа у новорожденных с малой массой тела при внутриутробном инфицировании / Б.Т. Тусупкалиев, А.К. Жумалина, Б.А. Жекеева, Р.М. Быйжанова // Наука и здравоохранение. - 2015. - № 5. - С. 52-60.

41. Фрейдлин, И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 4. - С. 347-354.

42. Чурина, Е.Г. Роль у5Т- и NK-клеток в иммунном ответе / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, И.О. Наследникова, О.В. Воронкова // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 5. - С. 138-143.

43. Щеголев, А.И. Врожденная пневмония как причина перинатальной смертности в Российской Федерации / А.И. Щеголев, У.Н. Туманова, М.П. Шувалова, О.Г. Фролова // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2016. -№ 2. - С. 61-66.

44. Якорнова, Г.В. Динамика провоспалительных цитокинов у детей, родившихся у женщин с осложненной беременностью, в зависимости от течения раннего периода адаптации / Г.В. Якорнова, И.И. Ремизова, Г.Н. Чистякова, Л.С. Устьянцева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - № 4. - С. 50-56.

45. Abi Abdallah, D. Mouse neutrophils are professional antigen-presenting cells programmed to instruct Th1 and Th17 T-cell differentiation / D. Abi Abdallah, C.E. Egan, B.A. Butcher, E.Y. Denkers // International Immunology. - 2011. - Vol. 23, № 5. - Р. 317-326.

46. Adkins, B. Heterogeneity in the CD4 T cell compartment and the variability of neonatal immune responsiveness / B. Adkins // Curr. Immunol. Rev. -2007. - Vol. 3. - P. 151-159.

47. Akdeniz, N. Differences in lymphocyte subpopulation count and function in cord, maternal and adult blood / N. Akdeniz, E. Akta§, G. Erten, S. Bilgif, G. Deniz // Turkey journal of hematology. - 2011. - Vol. 28. - P. 33-41.

48. Aly, H. Vascular endotelial growth factor in neonates with perinatal asphixia / H. Aly, S. Hassanein, A. Nada, M.H. Mohamed, S.H. Atef, W. Atiea // Brain Dev. - 2009. - Vol. 31, № 8. - P. 600-604.

49. Barreda, D.R. Regulation of myeloid development and function by colony stimulating factors / D.R. Barreda, P.C. Hanington, M. Belosevic // Developmental and comparative immunology. - 2004. - Vol. 28. - P. 509-554.

50. Birle, A. Age-related low expression of HLA-DR molecules on monocytes of term and preterm newborns with and without signs of infection / A. Birle, C.T. Nebe, P. Gessler // Journal of perinatology. - 2003. - Vol. 23. - P. 294299.

51. Birle, A. Neutrophil chemotaxis in cord blood of term and preterm neonates is reduced in preterm neonates and influenced by the mode of delivery and anaesthesia [Electronic resource] / A. Birle, C.T. Nebe, S. Hill, K. Hartmann, J. Poeschl, L. Koch // PlosOne. - 2015. - Vol. 10, № 4. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0120341.

52. Bone, R.C. The pathogenesis of sepsis / R.C. Bone // Annals of internal medicine. - 1991. - Vol. 115, № 6. - P. 457-469.

53. Bussel, J.B. Analysis of lymphocyte proliferative response subpopulations in very low birth weight infants and during the first 8 weeks of life / J.B. Bussel, S. Cunningham-Rundles, E.F. LaGamma, M. Shellabarger // Pediatric research. - 1988. - Vol. 23, № 5. - P. 457-462.

54. Cain, D.W. Immune regulation by glucocorticoids [Electronic resource] / D.W. Cain, J.A. Cidlowski // Nature reviews. - 2017. - Vol. 17, № 4. - P. 233-247.

55. Cairo C. V52 T-lymphocyte responses in cord blood samples from Italy and Côte d'Ivoire / C. Cairo, G. Mancino, G. Cappelli, C.D. Pauza, E. Galli, E. Brunetti, V. Colizzi // Immunology. - 2008. - Vol. 124. - P. 380-387.

56. Caraux, A. Circulating human B and plasma cells. Age-associated changes in counts and detailed characterization of circulating normal CD138- and CD138+ plasma cells / A. Caraux, B. Klein, B. Paiva, C. Bret, A. Schmitz, G.M. Fuhler, N.A. Bos, H.E. Johnsen, A. Orfao, M. Perez-Andres // Haematologica. -2010. - Vol. 95. - P. 1016-1020.

57. Chirumbolo, S. Lymphocyte phenotypic subsets in umbilical cord blood compared to peripheral blood from related mothers / S. Chirumbolo, R. Ortolani, D. Veneri, R. Raffaelli, D. Peroni, R. Pigozzi, M. Colombatti, A. Vella // Cytometry Part B. - 2011. - Vol. 80B, № 4. - P. 248-253.

58. Chudgar, U.H. A balance between increased membrane associated cytochrome b558 and deficient cytosolic components / U.H. Chudgar, G.W. Thurman, D.R. Ambruso // Pediatric blood & cancer. - 2005. - Vol. 45, № 3. - P. 311-317.

59. Cumley, N. The molecular basis for virulence in Streptococcus agalactiae: PhD thesis [Electronic resource] / N. Cumley. - Birmingham, 2012. -238 p. - Mode of access: http://etheses.bham.ac.uk/3794/1/Cumley_12_PhD.pdf.

60. Currie, A.J. Preterm infants have deficient monocyte and lymphocyte cytokine responses to Group B Streptococcus / A.J. Currie, S. Curtis, T. Strunk, K. Riley, K. Liyanage, S. Prescott, D. Doherty, K. Simmer, P. Richmond, D. Burgner // Infection and immunity. - 2011. - Vol. 79, № 4. - P. 1588-1596.

61. Dimova, T. Effector Vy9V52 T cells dominate the human fetal y5 T-cell repertoire / T. Dimova, M. Brouwer, F. Gosselin, J. Tassignon, O. Leo, C. Donner, A. Marchant, D. Vermijlen // PNAS. - 2015. - Vol. 112, № 6. - P. E556-E565.

62. Du, J. Diagnostic utility of neutrophil CD64 as a marker for early-onset sepsis in preterm neonates [Electronic resource] / J. Du, L. Li, Y. Dou, P. Li, R. Chen, H. Liu // PloS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - Mode of access:

http://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0102647&type= printable.

63. Eisenthal, A. Phenotype and function of lymphocytes from the neonatal umbilical cord compared to paired maternal peripheral blood cells isolated during delivery / A. Eisenthal, A. Hassner, M. Shenav, Sh. Baron, B. Lifschitz-Mercer // Experimental and molecular pathology. - 2003. - Vol. 75, № 1. - P. 45-52.

64. Filias, A. Phagocytic ability of neutrophils and monocytes in neonates [Electronic resource] / A. Filias, G.L. Theodorou, S. Mouzopoulou, A.A. Varvarigou, S. Mantagos, M. Karakantza // BMC Pediatrics. - 2011. - Vol. 11. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3094219/pdf/1471-2431-11-29.pdf.

65. Fjaertoft, G. CD64 (Fcy receptor I) cell surface expression on maturing neutrophils from preterm and term newborn infants / G. Fjaertoft, L. Hakansson, T. Foucard, U. Ewald, P. Venge // Acta paediatrica. - 2005. - Vol. 94. - P. 295-302.

66. Gasparoni, A. Age-related changes in intracellular Th1/Th2 cytokine production, immunoproliferative T lymphocyte response and natural killer cell activity in newborns, children and adults / A. Gasparoni, L. Ciardelli, A. Avanzini, A.M. Castellazzi, R. Carini, G. Rondini, G. Chirico // Biology of the neonate. - 2003. - Vol. 84. - P. 297-303.

67. Genel, F. Evaluation of adgesion molecules CD64, CD11b and CD62L in neutrophils and monocytes of peripheral blood for erly diagnosis of neonatal infection / F. Genel, F. Atlihan, N. Gulez, E. Kazanci, C. Vergin, D.T. Terek, O.C. Yurdun // World journal of pediatrics. - 2012. - Vol. 8, № 1. - P. 72-75.

68. Gervassi, A.L. Is infant immunity actively supressed or immature? / A.L. Gervassi, H. Horton // Virology: research and treatment. - 2014. - Vol. 5. - P. 1-9.

69. Gessler, P. Increased respiratory burst and increased expression of complement receptor-3(CD11b/CD18) and of IL-8 receptor-A in neutrophil granulocytes from newborns after vaginal delivery / P. Gessler, C. Dahinden // Biology of the neonate. - 2003. - Vol. 83. - P. 107-112.

70. Gessler, P. Neutrophil Respiratory Burst in Term and Preterm Neonates without Signs of Infection and in Those with Increased Levels of C-Reactive Protein /

P. Gessler, T. Nebe, A. Birle, N. Haas, W. Kachel // Pediatric Research. - 1996. -Vol. 39. - P. 843-848.

71. Gille, C. Phagosytosis and postphahocytic reaction of cord blood and adult blood monocyte after infection with green fluorescent protein-labeled Escherichia coli and group B Streptococci / C. Gille, A. Leiber, I. Mundle, B. Spring, H. Abele, B. Spellerberg, H. Hartmann, C.F. Poets, T.W. Orlikowsky // Cytometry Part B. - 2009. - Vol. 76B, № 4. - P. 271-284.

72. Goldenberg, R.L. Epidemiology and causes of preterm birth / R.L. Goldenberg, J.F. Culhane, J.D. Iams, R. Romero // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 75-84.

73. He, Y. Multiplex cytokine profiling identifies interleukin-27 as a novel biomarker for neonatal early onset sepsis / Y. He, W.X. Du, H.Y. Jiang, Q. Ai, J. Fenq, Z. Liu, J.L. Yu // Shock. - 2017. - Vol. 47, № 2. - P. 140-147.

74. Heumann, D. Initial responses to endotoxins and Gram-negative bacteria / D. Heumann // Clinica Chimica Acta. - 2002. - Vol. 323, № 1-2. - P. 59-72.

75. Hodge, G. Multiple leucocyte activation markers to detect neonatal infection / G. Hodge, S. Hodge, P. Han, R. Haslam // Clinical and experimental immunology. - 2004. - Vol. 135. - P. 125-129.

76. Hoffmal, F. Intracellular T-cell cytokine levels are age-dependent in healthy children and adults / F. Hoffmal, M.H. Albert, S. Arenz, C. Bidlingmaier, N. Berkowicz, S. Sedlaczek, H. Till, I. Pawlita, E.D. Renner, M. Weiss, B.H. Belohradsky // European cytokine network. - 2005. - Vol. 16, № 4. - P. 283-288.

77. Hostetter, J. Opsonization Effects on Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis-macrophage interactions / J. Hostetter, R. Kagan, E.Steadham // Clinical and diagnostic laboratory immunology. - 2005. - Vol. 12, № 6. - P. 793796.

78. Hotoura, E. Pre-inflammatory mediators and lymphocyte subpopulations in preterm neonates with sepsis / E. Hotoura, V. Giapros, A. Kostoula, P. Spyrou, S. Andronikou // Inflammation. - 2012. - Vol. 35, № 3. - P. 1094-1101.

79. Houghteling, P.D. Why is initial bacterial colonization of the intestine important to infants' and children's health? / P.D. Houghteling, W.A. Walker // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2015. - Vol. 60, № 3. - P. 294307.

80. Immune systems and human intrauterine development : monograph / I. Zusman, P. Gurevich, H. Ben-Hur. - Transworld Research Network, 2010. - 238 p.

81. Juskewitch, J.E. Monocyte HLA-DR expression and neutrophil CD64 expression as biomarkers of infection in critically ill neonates and infants / J.E. Juskewitch, R.S. Abraham, S.C. League, S.M. Jenkins, C.Y. Smith, F.T. Enders, S.K. Grebe, W.A. Carey, W.C. Huskins // Pediatrics research. - 2015. - Vol. 78, № 6. -683-690.

82. Karenberg, K. Leukocyte recruitment in preterm and term infants [Electronic resource] / K. Karenberg, H. Hudalla, D. Frommhold // Molecular and cellular pediatrics. - 2016. - Vol. 3. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5078115/pdf/40348_2016_Article_6 3.pdf.

83. Kaur, K. Decreased expression of tumor necrosis factor family receptors involved in humoral immune responses in preterm neonates / K. Kaur, S. Chowdhury, N.S. Greenspan, J.R. Schreiber // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 29482954.

84. Khwaja, A. Expression and dynamic modulation of the human granulocyte colony-stimulating factor receptor in immature and differentiated myeloid cells / A. Khwaja, J. Carver, H.M. Jones, D. Paterson, D.C. Linch // Br J Haematol. - 1993. - Vol. 85, № 2. - P. 254-259.

85. Kobayashi, Y. The role of chemokines in neutrophil biology / Y. Kobayashi // Frontiers in bioscience: a virtual library of medicine. - 2008. - Vol. 13. - P. 2400-2407.

86. Kurosaki, T. Memory B cells / T. Kurosaki, K. Kometani, W. Ise // Nature reviews. - 2015. - Vol. 15. - P. 149-159.

87. Lai, Y.-S. Expression of neutrophil CD11b in preterm neonate and neonatal sepsis: a preliminary report / Y.-S. Lai, C.-C. Wang, Y.-M. Hua, C.-H. Hung // The journal of medical sciences. - 2005. - Vol. 25, № 4. - P. 181-184.

88. Lam, H.S. Biochemical markers of neonatal sepsis / H.S. Lam, P.C. Ng // Pathology. - 2008. - Vol. 40, № 2. - P. 141-148.

89. Levy, E. Distinct roles of TLR4 and CD14 in LPS-induced inflammatory responces of neonates / E. Levy, G. Xanthou, E. Petrakou, V. Zacharioudaki, C. Tsatsanis, S. Fotopoulos, M. Xanthou // Pediatric research. - 2009. - Vol. 66, № 2. -P. 179-184.

90. Levy, O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates / O. Levy // Nature reviews immunology. - 2007. - Vol. 7. - P. 379-389.

91. Li, Y.P. An impaired inflammatory cytokine response to gram-negative LPS in human neonates is associated with the defective TLR-mediated signaling pathway / Y.P. Li, S.L. Yu, Z.J. Huang, J. Huang, J. Pan, X. Feng, X.G. Zhang, J.H. Wang, J. Wang // Journal of clinical immunology. - 2015. - Vol. 35. -P. 218-226.

92. Litinskiy, M.B. DCs induce CD40-independent immunoglobulin class switching through BLyS and APRIL / M.B. Litinskiy, B. Nardelli, D.M. Hilbert, B. He, A. Schaffer, P. Casali, A. Cerutti // Nature immunology. - 2002. - Vol. 3, № 9. -P. 822-829.

93. Liu, L., Global, regional, and national causes of child mortality in 200013, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis / L. Liu, S. Oza, D. Hogan, G. Perin, I. Rudan, J.E. Lawn, S. Cousens, C. Mathers, R.E. Black // The Lancet. - 2016. - Vol. 388. - P.3027-3035.

94. Lusiati, S. Levels of 25 cytokines in the first seven days of life in newborn infants [Electronic resource] / S. Lusyati, C.V. Hulzebos, J. Zandvoort, P.J.J. Sauer // BMC Research notes. - 2013. - Vol. 6. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3878401/pdf/1756-0500-6-547.pdf.

95. Lygnos, M.C. Changes in maternal plasma levels of VEGF, bFGF, TGF-P1, ET-1 and sKL during uncomplicated pregnancy, hypertensive pregnancy and

gestational diabetes / Lygnos M.C., Pappa K.I., Papadaki H.A., Relakis C., Koumantakis E., Anagnou N.P., Eliopoulos G.D. // In vivo. - 2006. - Vol. 20, № 1. -P. 157-163.

96. López, M.C. Naive T cells, unconventional NK and NKT cells, and highly responsive monocyte-derived macrophages characterize human cord blood / M.C. López, B.E. Palmer, D.A. Lawrence // Immunobiology. - 2014. - Vol. 219. - P. 756-765.

97. Machado, J.R. Neonatal Sepsis and inflammatory mediators [Electronic resource] / J.R. Machado, D.F. Soave, M.V. da Silva, L.B. de Menezes, R.M. Etchebehere et al. // Mediators of inflammation. - 2014. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295603.

98. Maeda, M. Differential expression of Fc receptors for IgG by monocytes and granulocytes from neonates and adults / M. Maeda, R.C.A.A. van Schie, B. Yuksel, A. Greenough, M.W. Fanger, P.M. Guyre, P.M. Lylyard // Clinical and experimental immunology. - 1996. - Vol. 103. - P. 343-347.

99. Makoni, M. Alterations in neonatal neutrophil function attributable to increased immature forms / M. Makoni, J. Eckert, H.A. Pereira, V. Nizet, S.M. Lawrence // Early human development. - 2016. - Vol. 103. - P. 1-7.

100. Malamitsi-Puchner, A. Angiogenic factors in the perinatal period: diversity in biological functions reflected in their serum concentrations soon after birth / A. Malamitsi-Puchner, J. Tziotis, E. Protonotariou, A. Sarandakou, G. Creatsas // Ann N Y Acad Sci. - 2000. - Vol. 900. - P. 169-173.

101. Mancilla-Ramires, J. TLR2 and TLR4 expression on CD14+ cells from preterm infants with risk factors for neonatal sepsis development / J. Mancilla-Ramires, K. Nava, N. Galindo-Sevilla, E. Segura-Cervantes, L. Garcia-Carrillo // Revista latinoamericana de patología clínica. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 107-113.

102. Mantovani, A. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization / A. Mantovani, A. Sica, S. Sozzani, P. Allavena, A. Vecci, M. Locati // TRENDS in immunology. - 2004. - Vol. 25, № 12. - P. 677686.

103. Marchant, A. T cell-mediated immune responses in human newborns: ready to learn? / A. Marchant, M. Goldman // Clinical and experimental immunology.

- 2005. - Vol. 141. - P. 10-18.

104. Marodi, L. Down-regulation of Th1 responses in human neonates / L. Marodi // Clinical and experimental immunology. - 2002. - Vol. 128, № 1. - P. 1-2.

105. Marodi, L. Neonatal immunity to infectious agents / L. Marodi // Infection and immunity. - 2006. - Vol. 74, № 4. - P. 1999-2006.

106. Maternal, fetal & neonatal physiology: a clinical perspective : monograph / S.T. Blackburn. - Elsevier Health Sciences, 4th ed., 2014. - 768 p.

107. Melville, J.M. The immune consequences of preterm birth [Electronic resource] / J.M. Melville, T.J.M. Moss // Frontiers in neuroscience. - 2013. - Vol. 7.

- Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3659282/pdf/fnins-07-00079.pdf.

108. Montecino-Rodriguez, E. B-1 B cell development in the fetus and adult / E. Montecino-Rodriguez, K. Dorshkind // Immunity. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 1321.

109. Moore, M.A. Influence of heat inactivation of human serum on the opsonization of Streptococcus mutans / M.A. Moore, Z.W. Hakki, R.L. Gregory, L.E. Gfell, W.K. Kim-Park, M.J. Kowolik // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1997. - Vol. 832. - P. 383-393.

110. Morbach, H. Reference values for B cells subpopulations from infancy to adulthood / H. Morbach, E.M. Eichhorn, J.G. Liese, H.J. Girschick // Clinical and experimental immunology. - 2010. - Vol. 162. - P. 271-279.

111. Mussi-Pinhata, M.M. Immunological peculiarities of extremely preterm infants: a challenge for the prevention of nosocomial sepsis / M.M. Mussi-Pinhata, M.A.C. Rego // Journal de pediatria. - 2005. - Vol. 81, Suppl. 1. - P. S59-S68.

112. Nguyen, M. Acquisition of adult-like TLR4 and TLR9 responses during the first year of life [Electronic resource] / M. Nguen, E. Leuridan, T. Zhang, D. de Wit, F. Willems, P. van Damme, M. Goldman, S. Goriely // PloS ONE. - 2010. -

Vol. 5. - Mode of access:

http://joumals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0010407.

113. Obukhanych, T.V. T-independent type II immune responses generate memory B cells / T.V. Obukhanych, M.C. Nussenzweig // The journal of experimental medicine. - 2006. - Vol. 203, № 2. - P. 305-310.

114. O'Hare, F.M. Neutrophil and monocyte toll-like receptor 4, CD11b and reactive oxygen intermediates, and neuroimaging outcomes in preterm infants / F.M. O'Hare, W. Watson, A. O'Neill, T. Grant, C.Onwuneme, V. Donoghue, E.Mooney, P. Downey, J. Murphy, A. Twomey, E.J. Molloy // Pediatric Research. - 2015. - Vol. 78, № 1. - P. 82-90

115. Omar, S.A. Expression of naive and memory T-cells in newborn infants with early-onset sepsis / S.A. Omar, D. Wooliever, C.J. Herrington, J.M. Lorenz, F. Rawas, T. Huard // Journal of pediatric infectious diseases. - 2009. - Vol. 4, № 3. -P. 233-239.

116. Palojärvi, A. Low monocyte HLA-DR expression as an indicator of immunodepression in very low birth weight infants / A. Palojärvi, J. Petäjä, S. Siitonen, C. Janer, S. Andersson // Pediatric research. - 2013. - Vol. 73, № 4. - P. 469-475.

117. Peakman, M. Analysis of lymphocyte phenotypes in cord blood from early gestation fetuses / M. Peakman, A.G.S. Buggins, K.H. Nicolaides, D.M Layton., D. Vergani // Clinical and experimental immunology. - 1992. - Vol. 90. - P. 345-350.

118. Peoples, J.D. Neonatal cord blood subsets and cytokine response to bacterial antigens / J.D. Peoples, S. Cheung, M. Nesin, H. Lin, F. Tatad, D. Hoang, J.M. Perlman, S. Cunningham-Rundles // American journal of perinatology. - 2009. -Vol. 26, № 9. - P. 647-657.

119. Petrova, A. Gestational age related maternal-fetal-neonatal humoral immunity / A. Petrova, N. Hanna, R. Mehta // The journal of applied research. -2004. - Vol. 4, № 1. - P. 44-49.

120. Pierrakos, C. Sepsis biomarkers: a review [Electronic resource] / C. Pierrakos, J.-L. Vincent // Critical Care. - 2010. - № 14. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2875530/pdf/cc8872.pdf.

121. Prince, L.R., The role of TLRs in neutrophil activation / L.R. Prince, M.K. Whyte, I. Sabroe, L.C. Parker // Current opinion in pharmacology. - 2011. -Vol. 11, № 4. - P. 397-403.

122. Prosser, A. Phagocytosis of neonatal pathogens by peripheral blood neutrophils and monocytes from newborn preterm and term infants / A. Prosser, J. Hibbert, T. Strunk, C.H. Kok, K. Simmer, P. Richmond, D. Burgner, A. Currie // Pediatric research. - 2013. - Vol. 74, № 5. - P. 503-510.

123. Protonotariou, E. Age-related differentiations of Th1/Th2 cytokines in newborn infants / E. Protonotariou, A. Malamitsi-Puchner, D. Rizos, B. Papagianni, E. Moira, A. Sarandakou, D. Botsis // Mediators of inflammation. - 2004. - Vol. 13, № 2. - P. 89-92.

124. Puga, I. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen / I. Puga, M. Cols, C.M. Barra, B. He, L. Cassis, M. Gentile et al. // Nature Immunology. - 2011. - Vol. 13, № 2. - P. 170-180.

125. Quinello, C. Phenotypic differences in leucocyte populations among healthy preterm and full-term newborns / C. Quinello, A.L. Silveira-Lessa, M.E.J.R. Ceccon, M.A. Cianciarullo, M. Carneiro-Sampaio, P. Palmeira // Scandinavian journal of immunology. - 2014. - Vol. 80. - P. 57-70.

126. Rakhmankulova, Z. Cytokine profile in newborn children with intrauterine infections / Z. Rakhmankulova // Medical and health science journal. -2010. - Vol. 2. - P. 22-26.

127. Reiterer, F. Neonatal pneumonia [Electronic resource] / F. Reiterer // InTech. - 2013. - Mode of access: http://cdn.intechopen.com/pdfs/44446/InTech-Neonatal_pneumonia.pdf.

128. Renno, C. Healthy preterm newborns show an increased frequency of CD4+CD25highCD127lowFOXP3+ regulatory T cells with a naive phenotype and

high expression of gut-homing receptors / C. Renno, M.I.V. Nadaf, C.A. Zago, M. Carneiro-Sampaio, P. Palmeira // Human immunology. - 2016. - Vol. 83, № 6. - P. 445-455.

129. Rueda, C.M. Neonatal regulatory T cells have reduced capacity to suppress dendritic cell function / C.M. Rueda, M. Moreno-Fernandez, C.M. Jackson, S.G. Kallapur, A.H. Jobe, C.A. Chougnet // European journal of immunology. -2015. - Vol. 45, № 9. - P. 2582-2592.

130. Sanz, I. Phenotypic and functional heterogeneity of human memory B cells / I. Sanz, C. Wei, F.E-H. Lee, J. Anolik // Semin Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 1. - P. 67-82.

131. Sava, F. Expression of lymphocyte activation markers of preterm neonates is associated with perinatal complications [Electronic resource] / F. Sava, G. Toldi, A. Treszl, J. Hajdu, A. Harmath, T. Tulassay, B. Vasarhelyi // BMC immunology. - 2016. - Vol. 17. - Mode of access: https://bmcimmunol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12865-016-0159-7.

132. Sadeghi, K. Immaturity of Infection control in preterm and term newborns is associated with impaired toll-like receptor signaling / K. Sadeghi, A. Berger, M. Langgartner, A.-R. Prusa, M. Hayde, K. Herkner, A. Pollak, A. Spittler, E. Forster-Waldl // The journal of infectious diseases. - 2007. - Vol. 195, № 2. - P. 296-302.

133. Schefold, J.C. Diminished HLA-DR expression on monocyte and dendritic cell subsets indicating impairment of cellular immunity in pre-term neonates: a prospective observational analysis / J.C. Schefold, L. Porz, B. Uebe, H. Poehlmann, S. von Haehling, A. Jung, N. Unterwalder, C. Meisel // Journal of perinatal medicine. - 2015. - Vol. 43, № 5. - P. 609-618.

134. Seddiki, N. Expression of interleukin IL-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells / N. Seddiki, B. Santner-Nanan, J. Martinson, J. Zaunders, S. Sasson, A. Landay et al. // J Exp Med. -2006. - Vol. 203, № 7. - P. 1693-1700.

135. Segura-Cervantes, E. Inflammatory response in preterm and very preterm newborns with sepsis [Electronic resource] / E. Segura-Servantes, J. Mancilla-Ramírez, J. González-Canudas, E. Alba, R. Santillán-Ballesteros, D. Morales, G. Sandoval-Plata, N. Galindo-Sevilla // Mediators of inflammation. -2016. - article ID 6740827. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4884838.

136. Shatorjé, E.J.H. Age-matched reference values for B-lymphocyte subpopulations and CVID classifications in children / E.J.H. Shatorjé, E.F.A. Gemen, G.J.A. Driessen, J. Leuvenink, R.W.N.M. van Hout, M. van der Burg, E. de Vries // Scandinavian journal of immunology. - 2011. - Vol. 74. - P. 502-510.

137. Shen, C.-M. Development of monocyte Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 in preterm newborns during the first few months of life / C.-M. Shen, S.-C. Lin, D.-M. Niu, Y.R. Kou // Pediatric research. - 2013. - Vol. 73, № 5. - P. 685-691.

138. Shi, C. Reduced immune response to Borrelia burgdorferi in the absence of gammadelta T cells / C. Shi, B. Sahay, J.Q. Russell et al. // Infection and immunity. - 2011. - Vol. 79, № 10. - P. 3940-3946.

139. Shi, Y. Functional analysis of human memory B-cell subpopulations: IgD+CD27+ B cells are crutial in secondary immune response by producing high affinity IgM / Y. Shi, K. Agematsu, H.D. Ochs et al. // Clinical immunology. - 2003. - Vol. 108. - P. 128-137.

140. Shultz, C. Enhanced interleukin-6 and iterleukin-8 synthesis in term and preterm infants / C. Shultz, C. Rott, P. Temming, P. Schlenke, J.C. Möller, P. Bucsky // Pediatric research. - 2002. - Vol. 51, № 3. - P. 317-22.

141. Siegrist, C.A. Neonatal and early life vaccinology / C.A. Siegrist // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 3331-3346.

142. Silveira-Lessa, A.L. TLR expression, phagocytosis and oxidative burst in healthy and septic newborns in response to Gram-negative and Gram-positive rods / A.L. Silveira-Lessa, C. Quinello, L. Lima, A.C. Costa Redondo et al. // Human immunology. - 2016. - Vol. 77. - P. 972-980.

143. Simonsen, K.A. Early-onset neonatal sepsis / K.A. Simonsen, A.L. Anderson-Berry, S.F. Delair, H.D. Davies // Clinical microbiology reviews. - 2014. -Vol. 27, № 1. - P. 21-47.

144. Sprent, J. T-cell survival and the role of cytokines / J. Sprent // Immunology and cell biology. - 2001. - Vol. 79. - P. 199-206.

145. Stâlhammar, M. Neutrophil chemotaxis and respiratory burst in term and preterm newborn infants / M. Stâlhammar // Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine 1265. - 2016. - 47 p.

146. Strauss-Albee, D.M. The newborn human NK cell repertoire is phenotypically formed but functionally reduced [Electronic resource] / D.M. Strauss-Albee, E.C. Liang, T. Ranganath, C.A. Blish // Cytometry B Clin Cytom. - 2017. -Vol. 92, № 1. - P. 33-41.

147. Swets, J.A. Measuring the accuracy of diagnostic systems / J.A. Swets // Science. - 1988. - Vol. 240. - P. 1285-1293.

148. Tasker, L. Functional responses of human neonatal B lymphocytes to antigen receptor cross-linking and CpG DNA / L. Tasker, S. Marshall-Clarke // Clinical and experimental immunology. - 2003. - Vol. 134. - P. 409-419.

149. Tatad, F. Cytokine expression in response to bacterial antigens in preterm and term infant cord blood monocytes / F. Tatad, M. Nesin, J. Peoples, S. Cheung, H. Lin, C. Sison, J. Perlman, S. Cunningham-Rundles // Neonatology. -2008. - Vol. 94. - P. 8-15.

150. Tutdibi, E. Levels of cytokines in umbilical cord blood in relation to spontaneous labor / E. Tutdibi, A. Hunecke, U. Lindner, D. Monz, L. Gortner // Journal of perinatal medicine. - 2012. - Vol. 40, № 5. - P. 527-532.

151. Van der Vliet, H.J.J. Human natural killer T cells acquire a memory-activated phenotype before birth / H.J.J. van der Vliet, N. Nishi, T.D. de Gruijl, M.E. von Blomberg, A.J.M. van der Eertwegh, H.M. Pinedo, G. Giaccone, R.J. Scheper // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 2440-2442.

152. Viemann, D. Expression of toll-like receptors in neonatal sepsis / D. Viemann, G. Dubbel, S. Schleifenbaum, E. Harms, C. Sorg, J. Roth // Pediatric research. - 2005. - Vol. 58. - P. 654-659.

153. Vliet, R.V. Flow cytometric white blood differential using CytoDiff™ in the diagnosis of neonatal early-onset infection / R.V. Vliet, H.K. Tooren-de-Groot, A.V. Rossum // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 1-17.

154. Walker, J.C. Development of lymphocyte subpopulations in preterm infants / J.C. Walker, M.A.J.C. Smolders, E.F.A. Gemen, T.A.J. Antonius, J. Leuvenink, E. de Vries // Scandinavian journal of immunology. - 2011. - Vol. 73. -P. 53-58.

155. Webster, R.B. The human IL-13 locus in neonatal CD4+ T cells is refractory to the acquisition of a repressive chromatin architecture / R.B. Webster, Y. Rodriguez, W.T. Klimecki, D. Vercelli // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 700709.

156. Yammani, R.D. Primate B-1 cells generate antigen-specific B cell responses to T cell-independent type 2 antigens / R.D. Yammani, K.M. Haas // The journal of immunology. - 2013. - Vol. 190, № 7. - P. 3100-3108.

157. Yang, A.P. Neutrophil CD64 combined with PCT, CRP and WBC improves the sensitivity for the early diagnosis of neonatal sepsis / A.P. Yang, L.H. Yue, H.Q. Wang, W.J. Yang, G.H. Yang // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2016. - Vol. 54, № 2. - P. 345-351.

158. Zhang X. Regulatory functions of innate-like B cells / X. Zhang // Cellular & molecular immunology. - 2013. - Vol. 10. - P. 113-121.

159. Zhang, B. Immunological development of preterm infants in early infancy / B. Zhang, Y. Ohtsuka, T. Fujii, H. Baba, K. Okada, H. Shoji, S. Nagata, T. Shimizu, Y. Yamashiro // Clinical and experimental immunology. - 2005. - Vol. 140. - P. 92-96.

160. Zusman, I. Immune systems and human intrauterine development / I. Zusman, P. Gurevich, H. Ben-Hur. - Transworld research network. - 2010. - 238 p.