Прогностический потенциал молекулярно-генетических повреждений у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Иванова, Марина Петровна

• Иванова, Марина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Марина Петровна

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ И ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клиническая и биологическая значимость генетических маркеров при миелодиспластическом синдроме (МДС)

1.2. Клиническое и биологическое значение генетических нарушений при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)

1.3. Прогностическая значимость выявления мутаций генов БЬТЗ и ( №М1 у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ И ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных МДС и ОМЛ

2.2 Цитогенетический метод исследования клеток костного мозга и периферической крови

2.3. Метод полимеразно-цепной реакции (ПНР)

2.4 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У БОЛЬНЫХ МДС

3.1 Клинико-гематологическая характеристика больных МДС

3.2 Результаты цитогенетических исследований у больных МДС

3.3 Изучение мутационного статуса больных МДС

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У БОЛЬНЫХ ОМЛ

4.1 Общая характеристика больных ОМЛ

4.2 Результаты цитогенетических исследований у пациентов с ОМЛ

4.3 Сравнительный анализ вариантов кариотипа и возраста пациентов с ОМЛ

4.4 Изучение мутационного статуса больных ОМЛ

4.5 Сравнительная оценка выживаемости больных ОМЛ в зависимости от мутационного статуса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностический потенциал молекулярно-генетических повреждений у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Цитогенетические нарушения при миелодиспластическом синдроме (МДС) и остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) выявляются у 50-60% больных. Кариотип играет важную роль как на этапе верификации диагноза, при определении цитогенетических и морфологических корреляций, так и при оценке прогноза заболевания, выборе тактики терапии (Спт\уас1е Б.,2009) и является одним из принципиальных факторов прогноза у больных МДС и ОМЛ. Согласно варианту кариотипа, больных МДС и ОМЛ относят к группам различного прогноза (хорошего, промежуточного, плохого). Однако вариабельность течения и прогрессирования заболевания неоднородны у больных в пределах одинаковых цитогенетических нарушений (Сг1Ьеге А. е1 а1., 2009; Мгогек К. & а1., 2007). Так, выживаемость больных в груцпе благоприятного прогноза не всегда высока; напротив, в группе больных с плохим прогнозом у отдельных пациентов наблюдается благоприятное течение заболевания. В то же время информационная ценность отдельных видов хромосомных поломок также остается неопределенной. Наряду с этим, современная тенденция к индивидуализации терапии также обуславливает поиск новых факторов прогноза.

В настоящее время развитие МДС и ОМЛ рассматривается как многоступенчатый процесс, в течение которого возникают множественные молекулярно-генетические повреждения, приводящие к нарушению равновесия между процессами пролиферации, апоптоза и дифференцировки клеток. Согласно современным данным литературы, непосредственную роль в инициации МДС и ОМЛ играют мутации генов БЬТЗ и ИРМ!. Особый интерес представляет изучение сочетанного влияния мутаций генов БЬТЗ и

1МРМ1 на прогноз у больных МДС и ОМЛ с целью улучшения верификации 4 диагноза и оптимизации выбора терапии (Dohner Н., 2007; Thiede С., 2006). Таким образом, значительный интерес к изучению мутаций генов FLT3 и NPM1 у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом обусловлен, прежде всего, потребностью в высокоинформативных маркерах риска прогрессии заболевания.

В связи с этим представляется актуальным определение молекулярно-генетических маркеров при обследовании больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом с целью улучшения верификации диагноза и выбора наиболее адекватной терапии направленного действия. Полученные данные позволят определить прогностическое значение мутаций генов FLT3 и NPM1, а также установить роль их сочетанного использования для выявления прогноза заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ т

Определить значение мутаций генов БЬТЗ и ЫРМ1 в качестве маркеров прогноза заболевания у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать прогностическую значимость кариотипа у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейком различного I возраста

2. Изучить встречаемость мутаций генов РЬТЗ, МРМ1 у пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом

3. Определить влияние мутаций генов РЬТЗ и ЫРМ1 на течение заболевания у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом

4. Установить необходимость включения генетических методов исследования в алгоритм обследования больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом для верификации диагноза г и определения прогноза заболевания НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании впервые:

- установлена частота встречаемости мутаций генов БЬТЗ и ЫРМ1 у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом

- получены новые данные о прогностическом значении молекулярног генетических повреждений (мутаций генов БЬТЗ, №М1) в качестве маркеров риска как прогрессии, так и безрецидивной выживаемости у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом с различными вариантами кариотипа

- доказана важность выявления мутаций генов РЬТЗ и №М1 у больных с нормальным кариотипом с целью определения группы пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания и выбора адекватной тактики терапии

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Кариотип является самостоятельным прогностическим фактором у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом

2. Результаты определения мутаций генов ЕЬТЗ и ИРМ! могут быть использованы для оценки прогноза и подбора адекватной терапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом

3. Проведение цитогенетических и молекулярно-генетических исследований необходимо для определения прогноза течения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. Неоспоримые данные о прогностическом значении мутаций генов РЬТЗ и ИРМ1 диктуют необходимость включения молекулярно-генетических маркеров в алгоритм обследования больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом для верификации диагноза

2. Детекция мутаций генов БЬТЗ и МРМЛ у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом позволяет выделить группу пациентов с неблагоприятным течением заболевания

3. Результаты молекулярно-генетических исследований у пациентов, с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом могут быть использованы с целью выбора адекватной терапии

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты данного исследования были доложены на научно-практической конференции, посвященной 75-летию Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, июнь 2007 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, май 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, 19-20 апреля 2010 г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования широко используются при диагностике и определении прогноза заболевания у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, находящихся на лечении в гематологической клинике ФГУ «Российский НИИ гематологии ? и трансфузиологии», а также в гематологических отделениях Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Городской больницы №15, Городской больницы №17, Ленинградской областной клинической больницы. Полученные данные используются при чтении лекций и проведения семинаров на кафедре медицинской генетики в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором работы лично выполнены цитогенетические исследования у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромрм, заготовлены образцы биоматериала и проведены молекулярно-генетические исследования мутаций РЬТЗ, 1МРМ1 генов. Проведен клинико-лабораторный анализ, статистическая обработка полученных данных и их обобщение

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них - 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 9 таблицами. Список литературы включает 118 источников отечественной и зарубежной литературы

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Иванова, Марина Петровна

выводы

1. Генетические маркеры играют важную роль в верификации диагноза и определении прогноза течения заболевания у больных МДС и ОМЛ и должны быть включены в алгоритм обследования пациентов.

2. Кариотип является важным прогностическим фактором у больных МДС и ОМЛ. Частота встречаемости неблагоприятного комплексного кариотипа увеличивается по мере увеличения возраста пациентов, в то время как число больных с нормальным кариотипом уменьшается. Выживаемость больных с комплексными нарушениями кариотипа существенно ниже, чем при других вариантах хромосомных аберраций.

3. Мутации генов БЬТЗ и №>М1 у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом следует использовать в качестве маркеров с целью определения прогноза этих заболеваний.

4. У больных ОМЛ с нормальным кариотипом чаще определяется мутация ИЛо-ГГО, которая обуславливает неблагоприятный характер течения заболевания.

5. Больные острым миелоидным лейкозом с нормальным кариотипом и генотипом ИЛЗ-1ТО+/гЫРМ 1" относятся к группе неблагоприятного прогноза, как и больные с множественными хромосомными аберрациями.

6. У больных миелодиспластическим синдромом наличие мутации гена №*М1 может быть фактором, характеризующим длительную выживаемость без прогрессии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение цитогенетических исследований клеток костного мозга г рекомендуется в дебюте заболевания для верификации диагноза и определения прогноза развития заболевания и на различных этапах его развития с целью диагностики минимального остаточного клона.

2. Молекулярно-генетические исследования необходимо проводить в дебюте заболевания, в процессе динамического наблюдения за больными для выявления минимальной резидуальной болезни при остром миелоидном лейкозе, а у больных миелодиспластическим синдромом — с целью определения риска трансформации в острый миелоидный лейкоз.

3. Детекцию мутаций генов РЬТЗ и №М1 у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом необходимо использовать с целью определения прогноза заболевания.

4. Определение прогноза острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома позволяет назначать больному адекватный объем лечебного пособия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Марина Петровна, 2011 год

1. Абдулкадыров K.M. Клиническая гематология: Справочник-СПб: Питер,2006.-С.448 .

2. Абдулкадыров K.M. Гематология. Новейший справочник-М.:Изд-во Сова, 2004.-С.928 .т

3. Абдулкадыров K.M., Грицаев C.B., Бессмельг^ев С. С. и др. Антицитокиновая терапия больных миелодиспластическим синдромом // Вопросы онкологии-2003 -№4.-С.464-466.

4. Блинов М.Н Роль протоонкогенов в нормальном гемопоэзе илейкозогенезе // Экспериментальная онкология-I 990.-№2—С.З-9.i

5. Грицаев C.B., Абдулкадыров K.M., Шихбабаева Д.И. и др. Опыт применения дакогена для лечения больных миелодиспластическим синдромом и хроническим миеломоноцитарным лейкозом // Онкогематология.-2009.-№2.-С. 28-34.

6. Грицаев C.B., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров K.M. и др. Прогностический потенциал морфологических и цитогенетических показателей у больных миелодиспластическим синдромом // Терапевтический архив.—2005.-№ 7—С.22—27.

7. Грицаев C.B., Мартынкевич И.С., Иванова М.П. и др. Целесообразностьтизучения FLT3, RAS и WT1 онкогенов у больных острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом // Вестник гематологии. 2007.-№3.-С.37-45.

8. Мартынкевич И.С., Моисеев С.И., Блинов М.Н., Абдулкадыров КЧМ. Диагностика и лечение минимальной резидуальной болезни у больных острыми лейкозами// Пособие для врачей. -1999. -С.45.

9. Appelbaum F.R., Gundacker H., Head D.R. et al. Age and acute myeloid leukemia // Blood.-2006.-Vol. 107.-P. 3481-3485.

10. Appelbaum F.R., Kopecky K.J., Tallman M.S .et al. The clinical spectrum of adult acute myeloid leukaemia associated with core binding factor translocation // Br. J. Haematol. 2006. - Vol.135. - P. 165-173.

11. Appelbaum F.R. et al. The biology and treatment of acute myeloid leukemia// Haematology.Education Program Book. -1998. P. 15-43.

12. Appelbaum F.R., Rowe J.M., Radich J., Dick J.E. Acute myeloid leukemia // Hematology (Am.Soc.Hematol.Educ.Program.). 2001. - P. 62-86.

13. Backer U., Haferlach Т., Kern W. et al. A comparative study of molecular mutations in 381 patients with myelodysplastic syndrome and in 4130 patients with acute myeloid leukemia // Haematologica. — 2007. — Vol. 92. P. 744 — 752.

14. Backer U., Kern W., Schnittger S. et al. Population-based age-specific incidences of cytogenetic subgroups of acute myeloid leukemia // Haematologica. 2005. -Vol. 90. -P. 1502-1510.

15. Bennett L.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes // Br. J. Haematol. — 1982. —Vol. 51. P. 189- 199.

16. S.Beran M., Luthra R., Kantarj'ian H., Estey E. FLT3 mutation and response to intensive chemotherapy in young adult and elderly patients with normal karyotype //Leuk. Res. 2004. -Vol. 28. - P. 547-550.

17. Boissel N. Cayuela J.M., Prendhomme C. et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem repeat in patients with de novo acute myeloid leukemia treated with reinforced courses of chemotherapy // Leukemia. — 2002. —Vol. 16(9).-P. 1699-1704.

18. Borer R A, LehnerC F, EppenbergerH M, Nigg E A. Major nucleolar proteins shuttle between nucleus and cytoplasm // Mol. Cell. Biol . -1989. -Vol.56. — P.3 79-390

19. Breems D.A., Putten W.L.J., Greef G.E. et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26. - P. 4791- 4797.

20. Burnett IK. Treatment and predictive factors in AML// ISH-EHA. -1998. —P.105-107.

21. Carnicer M.J., Nomdedeu J.F., Lasa A. et al. FLT3 mutations are associated with other molecular lesions in AML // Leuk. Res. 2004. - Vol . 28. -P. 19-23.T

22. Cloos J, Goemans B F, Hess C J et al. Stability and prognostic influence of FLT3 Mutations in paired initial and relapsed AML samples //Leukemia. -2006. -Vol. 20. -P. 1217-1220.

23. Colombo E, Marine JC, Danovi D et al. Nucleophosmin regulates the stability and transcriptional activity ofp53 //Nat Cell Biol. -2002. -Vol.4. -P.529-533.

24. Czibere A., Bruns I., Junge B. et al. Low RPS14 expression is common in myelodysplastic syndromes without 5q- abercation and defines a subgroup of patients with prolong survival // Haematologica. — 2009. — Vol. 94. — P. 14531455.

25. Dohner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloidrleukemia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). — 2007. -P. 412-419.

26. Dohner K, Schlenk R F, Habdank M et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations // Blood. —2005. -Vol. 106. -P. 3740-3746

27. Dohner K, Tobis K, Bischof T. et al. Mutation analysis of the transcription factor PU.l in younger adults (16—60years) with acute myeloid leukemia:a study of the AML Study Group Ulm (AMLSGULM) //Blood. 2003. -Vol.102.-P.3850.

28. Gale R.E., Green C., Allen C. et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young patients with acute myeloid leukemia // Blood. 2008. -Vol. 111.-P. 2776-2784.

29. GililandD.G, Griffin J.D. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 1532-1542.

30. Gorin N.C., Estey E., Jones R.J. et al. New developments in the therapy of acute myelocytic leukemia// Hematology (Am.Soc.Hematol.Educ.Program.). — 2000. P. 69-89.

31. Grimwade D., Walker H., Oliver F. et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612 patients entered into the MRC AML 10 trial // Blood. 1998. -Vol. 92. - P. 2322-2333.

32. Hellstrom-Lindberg E., Willman C, Barrett A.J., Saunthararajah Y. Achievements in understanding and treatment of myelodysplastic syndromes I I Hematology (Am.Soc.Hematol.Educ.Program.). -2001. P. 110-132.

33. Hess C.J., Feller N., Denkers F. et al. Correlation of minimal residual disease cell frequency with molecular genotype in patients with acute myeloid leukemia// Haematologica. 2009.-Vol. 94(1).-P. 46-53.

34. Kantarjian H., O'Brien S., Ravandi F. et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in ,the original International Prognostic Scoring System // Cancer. — 2008. — Vol. 113. -P. 1351 -1361.

35. Loosdrecht A.A., Westers T.M., Westra G. et al. Identification of distinct prognostic subgroups in low and intermediate-1 risk myelodysplasia syndromes by flow cytometry // Blood. 2008. - Vol. 111. - P. 1067 - 1077.

36. Lowenberg B., Griffin J.D., Tallman M.S. Acute myeloid leukemia and acute promyelocyte leukemia // Hematology (Am.Soc.Hematol.Educ.Program.). -2003.-P. 82-99

37. Moorman A.V., Roman E., Cartwright R.A., Morgan G.J. Age-specific incidence rates for cytogenetically-defined subtypes of acute myeloid leukemia // Br. J. Cancer. 2002. -Vol. 86.-P. 1061-1063.

38. Ozeki K., Kiyoi H., Hirose Y. et al. Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia // Blood. 2004.-Vol. 103. — P. 1901-1908.

39. Pashka P., Marcucci G., Ruppert A.S et al. Adverse (prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study // J. Clin. Oncol. 2006. -Vol. 24. - P. 3904-3911.

40. Pedersen-Bjergaard J., Christiansen D.H., Andersen M.K., Skovby F. Causality of myelodysplasia and acute myeloid leukemia and their genetic abnormalities // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 2177-2184.

41. Peterson L.F., Boyapati A., Ahn E.Y. et al. Acute myeloid leukemia with the 8q22;q21q22 translocation: secondary mutational events and alternative t(8;21) transcripts //Blood. 2007. - Vol.110. - P.799- 805.

42. Porta M.G., Malcovati L., Boveri L. et al. Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34-positive cell clusters in primary myelodysplastic syndromes I I J. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 27. - P. 754 - 762.

43. S6.Preiss B.S., Kerndrup G.B., Schmidt K.G. et al. Cytogenetic findings in adult de novo acute myeloid leukemia. A population-based study of 303/337 patients // Br. J. Haematol. 2003. -Vol. 123.-P. 219 - 234.

44. Rausei-Mills V., Chang K.L., Gaal K.K. et al. Aberrant expression of CD7 in myeloblasts is highly associated with de novo acute myeloid leukemias withr

45. FLT/ITD mutation// Am. J. Clin. Pathol. 2008. -Vol. 129 (4). - P. 624-629.

46. Rombouts W., Blokland I., Lowenberg B., Ploemacher R.E. Biological characteristics and prognosis of adult acute myeloid leukemia with internal tandem duplications in the FLT3 gene// Leukemia. 2000. -Vol. 14. — P. 675-683.

47. S9.Saglio G., Messa E., Ciloni D. Minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia // Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. —2009. -Vol. 3. — P. 24-29.T

48. Schnittger S, Schoch , Kern W et al. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myeloid leukemia with normal karyotype // Blood. 2005. -Vol. 106. -P. 3733-3739.

49. Seabright M. A rapid banding technique for human chromosomes// Lancet. -1990.-Vol.2.-P.971.

50. Shih L Y, Huang C F, Wu JH. et al. Internal tandem duplication of FLT3 in relapsed acute myeloid leukemia:a comparative analysis of bone marrow samples from 108 adult patients at diagnosis and relapse // Blood. 2002. — Vol. 100. -P.2387-2392.

51. Shih L.Y., Huang C.F., Wang P.N. et al. Acquisition of FLT3 or N-ras mutations is frequently associated with progression of myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia // Leukemia. — 2004. Vol. 18. — P.466-475.

52. Shih L.Y., Lin T.L., Wang P.N. et al. Internal tandem duplication of fins-like tyrosine kinase 3 is associated with poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome // Cancer. 2004. - Vol. 101.-P. 989-998.

53. Small D. Targeting FLT3 for treatment of leukemia // Semin. Hematol. -2008. Vol. 45 (Suppl.2). - P. 17 - 21.

54. Sole F., Luno E., Sanzo C. et al. Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes // Haematologica. 2005. — Vol. 90. —P. 11681178.

55. Stirewalt D.L., Kopecky K.J., Meshinchi S. et al. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia // Blood. — 2001. -Vol. 97.-P. 3589-3595.

56. Stone R.M., O'Donnell M.R., Sehers M.A. Acute myeloid leukemia // Hematology (Am.Soc.Hematol.Educ.Program.). -2004. P. 98-117.

57. Suzuki T, Kiyoi H, Ozeki K. et al. Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia //Blood. —2005. -Vol.106. —P.2854-2861.

58. Thiede C, Koch S, Creutzig E. et al. Prevalence and prognostic impact of NPM 1 mutations in 1485adult patients with acute myeloid leukemia (AML) // Blood. -2006. -Vol.107. -P.4011-4020.

59. Thiede C, Steudel C, Mohr B. et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis// Blood . -2002.-Vol. 99 (12).-P. 4326-4335.

60. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 2292-2302.

61. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood.—2009.—Vol. 114. -P. 937-951r

62. World Health Organization of Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues, 2008

63. Wu MH, Yung BY. UV stimulation of nucleophosmin/B23 expression is an immediate-early gene response induced by damaged DNA // J Biol Chem. -2002. -Vol.277. -P.48234-48240.

64. Yamamoto Y., Kiyoi H., Nakano Y. et al. Activating mutation of D¿35 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies // Blood. 2001.-Vol. 97. -P. 2434-2439.

65. Yanada M., Matsuo K., Suzuki T. et al. Prognostic significance of FLT3 , internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acutemyeloid leukemia: a meta-analysis // Leukemia. 2005. — Vol. 19. -P.1345-1349.