Профилактика цитомегаловирусной инфекции у детей после трансплантации почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Гаджиева Патимат Магомедовна

• Гаджиева Патимат Магомедовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Гаджиева Патимат Магомедовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1. 1 Этиология, общий патогенез и эпидемиология цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почки у детей

1.2 Особенности иммунологического патогенеза и течения цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почки

1.3 Клиническое значение цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почки

1.4 Методы диагностики цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки

1.5 Факторы риска развития клинических проявлений цитомегаловирусного заболевания у реципиентов почки

1.6 Лекарственные препараты для профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции

1.7 Профилактика цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки

1.8 Лечение цитомегаловирусной инфекции

1.9 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Обследование пациента до трансплантации почки

2.3 Предоперационная подготовка потенциальных реципиентов почки

2.4 Мониторинг состояния реципиента и трансплантата

2.5 Профилактические и лечебные мероприятия после трансплантации почки у детей

2.6 Мониторинг цитомегаловирусной инфекции у детей после трансплантации почки

2.7 Профилактика цитомегаловирусной инфекции у детей-реципиентов после трансплантации почки

2.8 Лечение ЦМВ-инфекции у детей-реципиентов после трансплантации почки

2.9 Статистические методы анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЙ ДЕТЕЙ-РЕЦИПИЕНТОВ ПОЧКИ

3.1 Анализ частоты эпизодов цитомегаловирусной инфекции у детей-реципиентов почки

3.2 Результаты профилактики цитомегаловирусной инфекции

3.3 Развитие нежелательных событий у реципиентов почки детского возраста в зависимости от выбора стратегии профилактики цитомегаловирусной инфекции

3.4 Результаты профилактики цитомегаловирусной инфекции в отдаленном периоде

3.5 Алгоритм профилактики цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки детского возраста

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика цитомегаловирусной инфекции у детей после трансплантации почки»

Актуальность темы исследования

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) остается одним из наиболее частых инфекционных осложнений вирусной этиологии у реципиентов солидных органов, влияющих на течение посттрансплантационного периода [14, 17, 31, 155].

Частота эпизодов цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации почки варьирует от 10 до 70%, что связано с различными схемами профилактики, степенью иммуносупрессивной терапии, различными методами диагностики инфекции, а также сроками наблюдения после трансплантации почки [32, 33, 59]. Степень выраженности клинических проявлений варьирует от полностью бессимптомного течения до цитомегаловирусного заболевания (ЦМВ-заболевания). Ранее, когда противовирусная профилактика и контроль широко не использовались в клинической практике, частота встречаемости цитомегаловирусного синдрома составляла 60%, а цитомегаловирусного заболевания - 30% [35].

Цитомегаловирусная инфекция у реципиентов после трансплантации почки является причиной различных нежелательных событий, таких как миелодепрессия, дисфункция трансплантата. После трансплантации почки цитомегаловируснаяя инфекция и цитомегаловирусное заболевание связаны с повышенным риском отторжения аллотрансплантата и преждевременной смерти, что потребовало разработки стратегии профилактики цитомегаловирусной инфекции [36, 52, 55, 140].

Разработка эффективных противовирусных препаратов для контроля цитомегаловирусной инфекции, таких как ганцикловир и валганцикловир, улучшенные методы диагностики и использование профилактики цитомегаловирусной инфекции стали важной вехой в улучшении результатов трансплантации почки путем снижения риска цитомегаловирусной инфекции, а также риска острого и хронического отторжения [33, 39, 74, 92, 125].

На сегодняшний день выполнено большое количество исследований в области изучения цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почки у взрослых пациентов, но их число ограничено в педиатрических программах трансплантации почки.

Важность профилактики цитомегаловирусной инфекции для реципиентов почки детского возраста обусловлена, помимо прочего, длительной медикаментозной иммуносупрессивной терапией у пациентов с аутоиммунными заболеваниями до проведения трансплантации почки [30].

Анализ накопленного опыта в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России) в области педиатрической трансплантации почки является актуальным и своевременным для изучения влияния ЦМВ-инфекции на клинические результаты трансплантации почки у реципиентов детского возраста, определения связи между репликацией вируса и уровнем подавления иммунного ответа пациента и разработки эффективного протокола профилактики цитомегаловирусной инфекции.

Цель исследования

Улучшение результатов педиатрической трансплантации почки путем оптимизации профилактики цитомегаловирусной инфекции

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер проявлений цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки детского возраста в условиях применения профилактики.

2. Оценить риск возникновения нежелательных событий, связанных с цитомегаловирусом, у реципиентов почки детского возраста, в зависимости от стратегии профилактики цитомегаловирусной инфекции.

3. Провести сравнительный анализ безопасности стратегий профилактики цитомегаловирусной инфекции.

4. Разработать алгоритм профилактики цитомегаловирусной инфекции у детей до и после трансплантации почки.

Научная новизна

Впервые на основании клинико-анамнестических данных и лабораторных методов исследования проанализированы результаты применения профилактики цитомегаловирусной инфекции до, на ранних и отдаленных сроках после трансплантации почки и доказана возможность контролированного течения цитомегаловирусной инфекции, а именно снижения количества инфекционных и нежелательных иммунологических событий: цитомегаловирус-опосредованного отторжения почки и дисфункции трансплантированной почки у реципиентов детского возраста.

Впервые разработаны принципы профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки детского возраста с учетом иммунологических рисков (совместимости по гаплотипу и локусу ЭЯ).

Теоретическая и практическая значимость

Разработанная в ходе исследования стратегия оптимизации иммуносупрессивной терапии позволяет контролировать не только цитомегаловирусную инфекцию, но и другие оппортунистические инфекции, а также посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания.

Разработаны протоколы дооперационного мониторинга и диагностики цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки детского возраста.

Разработаны протоколы профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки детского возраста.

Практическое значение имеет созданная в ходе исследования методика длительной медикаментозной профилактики цитомегаловирусной инфекции у детей после трансплантации почки, а также разработанные алгоритмы до - и посттрансплантационного обследования, лечения и профилактики цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почки детского возраста.

Методология и методы исследования

В исследовании проведен статистический анализ клинических данных схем профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции, лабораторных и инструментальных исследований до, во время и после трансплантации почки у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цитомегаловирусная инфекция у детей после трансплантации почки может быть контролируемой при использовании разработанных методов мониторинга активности инфекционного процесса (регулярная лабораторная диагностика виремии) в сочетании с длительной медикаментозной профилактикой.

2. Основополагающими факторами эффективной профилактики цитомегаловирусной инфекции являются: своевременная диагностика и мониторинг активности инфекции методом количественной полимеразной цепной реакции; проведение длительной медикаментозной профилактики препаратами ганцикловира или валганцикловира (не менее 200 дней после трансплантации почки, удлинение курса профилактики при рецидивирующем течении инфекционного процесса) в сочетании со снижением степени иммуносупрессии.

3. Использование длительной медикаментозной профилактики цитомегаловирусной инфекции в сочетании со снижением степени иммуносупрессии и/или модуляцией доз противовирусных препаратов позволяет существенно снизить частоту цитомегаловирусных заболеваний у детей после трансплантации почки, а также избежать цитомегаловирус-ассоциированного отторжения трансплантата почки, дисфункции трансплантата почки.

4. Разработанные алгоритмы профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции позволяют оптимизировать тактику ведения реципиентов в послеоперационном периоде и улучшить результаты трансплантации почки у детей.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется объемом проведенных исследований с использованием современных методов статистической обработки.

Апробация работы состоялась 16 июля 2021 года на совместной конференции научных и клинических подразделений ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет).

Основные результаты работы доложены и обсуждены на X Всероссийском съезде трансплантологов с международным участием (Москва, 2020 г.), а также Пятом российском национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2021 г.).

Связь работы с научными программами, планами, темами

Работа выполнена в рамках государственных заданий на осуществление научных исследований и разработок «Разработка и усовершенствование методов диагностики и лечения осложнений после трансплантации солидных органов (почки, печени), направленных на пролонгирование функции трансплантата и полную реабилитацию, включая репродуктивную функцию и способность к рождению здоровых детей» (2018-2020 гг.), «Биомаркеры фиброза трансплантированной почки: клинические, морфологические, биохимические корреляции и роль в улучшении отдаленного прогноза реципиентов» (2021-2023 гг.).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в педиатрическом отделении, хирургическом отделении №1, №2 ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, в учебном процессе на кафедре трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), в лечебном процессе отдела трансплантации органов детям Обособленного структурного подразделения Российская детская клиническая больница федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в разработке концепции, дизайна, постановке задач исследования. Автором осуществлялось ведение пациентов в качестве лечащего врача, самостоятельно сформирована база данных, проведены статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из них 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методам исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, 4 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 168 источников, из них 29 отечественных и 140 зарубежных. Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА 1. ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Трансплантация почки на сегодняшний день является оптимальным методом лечения хронической почечной недостаточности как у взрослых, так и у детей [85, 107, 164]. Первая успешная трансплантация почки была проведена в 1954 году пациенту с хроническим гломерулонефритом от родственного донора (гомозиготного близнеца) американским хирургом Джозефом Мюрреем (Нобелевский лауреат 1991 г.) [122]. Первые трансплантации почки детям были выполнены несколько позднее - в 1960-х гг. [147]. Однако еще некоторое время назад результаты выживаемости аллотрансплантата у детей были несопоставимы с результатами у взрослых.

В настоящее время в педиатрической практике наблюдается существенное улучшение диагностики посттрансплантационных осложнений, связанных с ростом и развитием пациента, а также с коморбидными, врожденными и наследственными заболеваниями.

Усовершенствована подготовка к трансплантации: вакцинация, эффективный адекватный диализ, нутритивная поддержка, - все это, а также адекватные режимы иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки, позволили значительно улучшить посттрансплантационные результаты лечения у детей [58]. Результаты трансплантации почки у детей, в т.ч. у детей первых лет жизни, на сегодняшний день демонстрируют лучшую долгосрочную выживаемость трансплантата, чем у взрослых, что стало возможным, в первую очередь, благодаря оптимальной схеме иммуносупрессивной терапии [151].

У детей-реципиентов почки были достигнуты значительные успехи в лечении посттрансплантационных осложнений, однако, инфекции продолжают занимать ведущее место среди осложнений, негативно влияющих на прогноз выживания трансплантата и реципиента.

Инфекционные заболевания представляют постоянный риск для реципиентов почки и превосходят по частоте встречаемости острое отторжение, как частую причину госпитализации в посттрансплантационном периоде [2].

Наиболее опасным инфекционным заболеванием для реципиента почки детского возраста является ЦМВ-инфекция [80, 149].

Цитомегаловирус - это широко распространенный во всем мире вирус, который, как правило, становится латентным после первичной инфекции, но часто реактивируется и вызывает заболевание у реципиентов почки в условиях иммунодефицита [17, 60].

Первые упоминания о ЦМВ-инфекции в литературе берут свое начало в 1881 году, когда немецкий патологоанатом Х. Рибберт при исследовании почечных канальцев у мертворожденного ребенка обнаружил гигантские клетки с включениями в ядре [13]. Позднее, в 1956 Л. Смит и У. Роу выделили штамм вируса в клеточной культуре [3].

Цитомегаловирус впервые был выделен из слюнной железы и почек двух младенцев. Свое название он получил за характерные изменения, которым подвергаются клетки, инфицированные вирусом, которые называют «совиный глаз», а болезнь - цитомегалией (греч. cyto-клетка, mega-больших размеров) [89].

И, наконец, в 1960 году Weller T. H. с соавторами предложили термин «цитомегаловирус» и впоследствии выделили его из мочи младенцев с генерализованной инфекцией [116].

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции снижает частоту как реактивации инфекции у реципиента трансплантата, так и приобретения инфекции de novo у ЦМВ-серонегативных реципиентов серопозитивных трансплантатов. Однако ЦМВ-инфекция все еще может возникать, даже несмотря на профилактическую терапию, особенно при ее недостаточной дозировке [50, 164].

Принципы профилактики и лечения ЦМВ-инфекции едины для пациентов любого возраста, различия заключаются в алгоритмах дозирования препаратов, особенностях иммунологического статуса и течения инфекционного процесса у

реципиентов почки, обусловленных отсутствием адаптивного иммунитета у большей части потенциальных реципиентов почки детского возраста [82].

В мировой практике основными положениями рекомендаций по лечению и профилактике ЦМВ-инфекции являются следующие: применение медикаментозной профилактики у серопозитивных реципиентов, получавших антилимфоцитарные антитела, а также у серонегативных реципиентов, получивших трансплантат от серопозитивного донора [47, 124, 141].

1.1 Этиология, общий патогенез и эпидемиология цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почки у детей

ДНК-геномный вирус цитомегаловирус относится к семейству Herpesviridae (подсемейство Ве1аЬегре8Утпав), диаметр которого достигает 150-200 нм [51].

Вирус несет в своем составе геном двухцепочечной линейной ДНК [120]. Вирусный капсид состоит из семи белков, кодируемых участками генома ЦЬ85, ЦЬ86, pUL46, pUL48,5, ЦЬ80, ЦЬ80а, ЦЬ80,5, играющие важную роль в созревании вирусной частицы [48, 112, 138]. Мутации в этих генах являются предикторами ганцикловир-резистентного течения заболевания.

Цитомегаловирус является одним из наиболее распространенных условно-патогенных микроорганизмов у реципиентов почки детского возраста и является одной из самых частых причин инфекционных осложнений у реципиентов почки, играя ведущую роль в заболеваемости и летальности [64].

Согласно данным Hogan J. и соавторов, в период с 2008 по 2013 год 593 пациентам детского возраста была выполнена трансплантация почки. 260 пациентов были госпитализированы 660 раз в связи с инфекцией. Основной причиной госпитализаций стали инфекции мочевыводящих путей, на втором месте - вирусная инфекция. У многих реципиентов отмечался синдром лихорадки. Первоначально его считали иммунологическим и связывали с отторжением, однако позже было установлено, что наиболее частой причиной лихорадки был инфекционный процесс, вызванный цитомегаловирусом [98].

Главной биологической особенностью цитомегаловируса являются его свойства латентности и реактивации, которые делают возможным пожизненное персистирование в организме инфицированного человека, особенно в условиях иммунодефицита [166]. Цитомегаловирус, являясь цитопатическим вирусом, характеризуется тропностью к различным органам и тканям и, как следствие, характеризуется вариабельностью клинических проявлений [99, 156].

После первичного заражения ЦМВ-инфекция сохраняется в организме постоянно, находясь в латентной форме. Клиническое проявление заболевания с возможным развитием тяжелых форм происходит, как правило, у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом [163].

По данным исследования Razonable R., число серопозитивных лиц среди взрослого населения колеблется от 60 до 100%. Процент распространения зависит от социально-экономического статуса и региона проживания [135]. Так, например, в развивающихся странах инфицирование большей части носителей ЦМВ-инфекции происходит еще в детстве. В развитых странах до 50% «молодых взрослых» являются ЦМВ-серонегативными [31]. Инфицированность ЦМВ-инфекцией в разных социальных группах различна: почти 60% общей популяции США являются ЦМВ-позитивными, а в группе риска (среди мужчин гомосексуалистов) эта цифра может превышать 90% [62, 65, 79, 93, 96].

Данные по частоте выявления цитомегаловирусной инфекции среди детского населения также различны: инфицированность детей в возрасте до 5 лет среди населения с низким социально-экономическим уровнем жизни составляет 40-60% , а к 15-19 годам количество инфицированных приближается к 88% [14, 24, 49]. Резервуаром ЦМВ-инфекции является человек. Передача вируса от человека к человеку происходит через биологические жидкости (слюна, слезная жидкость, кровь, грудное молоко, цервикальный и вагинальный секреты, моча, сперма) [19, 55].

Необходимо упомянуть случаи заражения ЦМВ реципиентов крови - 1540% детей и 2-3% взрослых заражается при переливании крови от серопозитивных доноров [77].

Самым важным фактором контроля ЦМВ-инфекции в организме является клеточный иммунитет пациента, нарушение которого приводят к высокому риску реактивации ЦМВ-инфекции и развития цитомегаловирусной болезни (ЦМВ-болезнь) - инвазивной симптоматической инфекции. Соответственно, риск развития ЦМВ-заболевания у реципиентов почки детского возраста, в первую очередь, связан с применением в режимах иммуносупрессивной терапии препаратов, подавляющих клеточный иммунитет (высокие дозы кортикостероидов, иммуноглобулин антитимоцитарный и особенно - попытки применения алемтузумаба) [59, 104, 111, 115, 125].

Степень активности репликации вируса, риск манифестации ЦМВ-инфекции, а также тяжесть течения заболевания во многом определяются назначаемой иммуносупрессивной терапией, прежде всего снижением в крови количества СD4-лимфоцитов [5, 95, 150, 166]. ЦМВ-инфекция способствует снижению функциональной активности Т-лимфоцитов (CD8+), естественных киллеров, макрофагов, а также сниженной секреции различных цитокинов [4, 102].

Нормальный уровень ЦМВ-специфических лимфоцитов (CD4+ и CD8+) имеет решающее значение в механизме развития устойчивости при первичной встрече с инфекцией и последующей реактивации вируса.

В исследовании пациентов с аллогенным трансплантатом костного мозга (ТКМ), установлено, что повышенный риск развития ЦМВ-пневмонии ассоциирован с нарушением генеза ЦМВ-специфических лимфоцитов. Однако, среди реципиентов, получивших инфузию CD8+ лимфоцитов, не было описано случаев ЦМВ-пневмонии [145].

Общепринятым фактором риска цитомегаловирусной инфекции является ЦМВ-серологический статус донора и реципиента [52].

Широкое применение стратегий профилактики ЦМВ-инфекции центрами трансплантации позволило изменить эпидемиологию ЦМВ-инфекции у реципиентов почки. В связи с принятыми профилактическими мерами, цитомегаловирусная инфекция сегодня наиболее характерна для поздних сроков

трансплантации, как правило, после прекращения универсальной профилактики. [72].

В многоцентровом исследовании Santos А. и соавторов ЦМВ-инфекция с поздним дебютом была выявлена у 4% пациентов через 100 и более дней после трансплантации (общее число исследуемых реципиентов почки 15 848), а ЦМВ-инфекция с ранним началом выявлена у 1,2% пациентов Срок профилактики ЦМВ-заболевания составил 3 месяца после трансплантации почки [73].

1.2 Особенности иммунологического патогенеза и течения цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почки

После трансплантации почки ЦМВ-инфекция развивается по двум сценариям: первый - вследствие первичного инфицирования (при переносе вируса серонегативному реципиенту с трансплантированным органом или продуктами крови) или второй - при реактивации ЦМВ-инфекции у реципиента [108].

Латентное носительство у донора ЦМВ-инфекции является причиной инфицирования реципиента после трансплантации и дальнейшей активацией его в организме. Она может быть связана не только с медикаментозной иммуносупрессией и как следствие подавлением клеточного и гуморального иммунитета, но и вследствие воздействия цитокинов, способствующих переходу вируса из латентного состояния в активную фазу (активация цитокинового ответа) [105].

Следует отметить, что реактивация латентной инфекции встречается достаточно часто, что объяснимо степенью инфицированности популяции [106].

Во время острой фазы заболевания могут инфицироваться эндотелиальные, эпителиальные, гладкомышечные, нейрональные клетки различных органов, в том числе фибробласты, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги и дендритные клетки [16,136].

Вирус может реактивироваться под воздействием провоспалительных цитокинов - например фактора некроза опухоли (TNF-а), который высвобождается во время воспаления. TNF-а связывается с рецептором TNF на латентно инфицированных клетках, генерируя сигналы, активирующие внутриклеточные факторы репликации - ядерный фактор транскрипции (NF-kB). Активированный гетеродимер p65/p50 NF-kB перемещается в ядро, где и связывается с энхансерной областью IE ЦМВ, которая инициирует репликацию вируса ЦМВ-инфекции [69].

Молекулярный механизм иммунопатогенеза ЦМВ-инфекции с вовлечением фактора некроза опухоли TNF-а описан на основании ряда других клинических случаев: реактивация латентного ЦМВ была связана с повышенными уровнями TNF-а в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом и сепсисом [75, 87].

Также было установлено, что ЦМВ-инфекция реактивируется после острого отторжения трансплантата и после острой реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ) у реципиентов трансплантата костного мозга с повышенным уровнем TNF-а [74]. Это связано с объемами иммуносупрессивной терапии при лечении острой реакции ТПХ, а также с провоцирующим влиянием цитокинов, секретируемых эффекторными клетками, липополисахаридами, проникающими в системный кровоток кишечника при острой реакции ТПХ, и собственно аллогенной стимуляцией донорских Т-клеток выступающей в роли триггера при репликации ЦМВ [23].

Помимо вовлечения в иммунопатогенез ЦМВ фактора некроза опухоли, провоспалительные простагландины стимулируют циклический АМФ, который затем запускает вирусную реактивацию.

Стресс-катехоламины могут вызывать повышение концентрации циклического АМФ, что приводит к реактивации вируса [43].

Посредством всех этих механизмов хроническое воспаление может опосредовать реактивацию ЦМВ.

Реактивация латентной ЦМВ-инфекции возможна путём аллогенной стимуляции моноцитами серопозитивных доноров при дифференцировке незрелых мононуклеаров в зрелые дендритные клетки [140]. Воспаление и клеточная дифференцировка являются одними из ключевых событий, что приводят к реактивации ЦМВ-инфекции в организме.

Гигантские клетки, выявляемые в тканях и биологических жидкостях (слюна, моча, цереброспинальная жидкость) являются характерными патоморфологическими признаками ЦМВ-инфекции. Клетки имеют различные включения (внутриядерные и цитоплазматические) и содержат размножающийся вирус [25].

Расположение гигантских клеток - это эпителий дистальных отделов нефрона (в почках), а также в эпителии желчных протоков печени, выводных протоков слюнных желез и эпендимы желудочков головного мозга [12].

Приблизительно от 20% до 60% всех реципиентов трансплантата почки заболевают симптоматической ЦМВ-инфекцией [64]. В большинстве случаев симптоматическая цитомегаловирусная инфекция может характеризоваться гриппоподобным синдромом, состоящим из эпизодических приступов лихорадки сроком от 2 до 4 недель, артралгий, утомляемости, анорексии, а также болями в животе и диареей [7].

Ранний посттрансплантационный период является наиболее критичным для развития ЦМВ-инфекции у реципиентов почки. Активация или реактивация ЦМВ-инфекции с возможной последующей клинической презентацией в виде бессимптомной репликации, ЦМВ-синдрома, ЦМВ-заболевания с инвазией вируса в ткани чаще всего может происходить в первые три месяца после проведенной операции. Большинство виремий встречается в первые два месяца после трансплантации, что связано с высокими дозами иммуносупрессии в ранние сроки после вмешательства. ЦМВ-инфекция вызывает повреждение аллотрансплантата почки, которое может быть неотличимо от повреждения, вызванного отторжением или другими факторами [6].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаджиева Патимат Магомедовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранова, И. П. О рабочей классификации и структуре диагноза цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / И. П. Баранова, Ж. Н. Карнеева, О. А. Коннова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. -2016. - № 3 (16). - С. 42-48.

2. Волкова, С. Д. Серологические маркеры ЦМВ и ВЭБ инфекций в донорской крови / С. Д. Волкова, Г. Ю. Кирьянова, М. В. Беркос // Вестник службы крови России. - 2014. - № 1. - С. 35-39.

3. Извекова, И. Я. Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения / И. Я. Извекова, М. А. Михайленко, Е. И. Краснова // Лечащий врач. - 2018. - № 4. - С. 90.

4. Иммунологическая характеристика больных хроническими увеитами герпетического и цитомегаловирусного генеза / М. Д. Гулямова, А. П. Ризопулу, Х. М. Камилов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 5-6. - С. 543-550.

5. Иммуносенесценция как причина индивидуализированной иммуносупрессивной терапии при трансплантации почки / В. А. Федулкина, А. В. Ватазин, А. В. Кильдюшевский [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2021. Т. 23. № 3. С. 171-179.

6. Инфекции в трансплантологии / под ред. С. В. Готье. - М.: Триада, 2010. - 384 с. - ISBN 978-5-94789-439-4.

7. Каражас, Н. В. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции / Н. В. Каражас, Т. Н. Рыбалкина, Л. Ф. Евсеева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - № 8. - С. 15-16.

8. Клинический случай применения терапевтического плазмообмена для лечения рецидива фокально-сегментарного гломерулосклероза у ребенка после трансплантации почки / И. А. Милосердов, В. С. Богданов, П. М. Гаджиева [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23, № 2. - С. 60-66.

9. Клинические рекомендации: Трансплантация почки, наличие трансплантированной почки, отмирание и отторжение трансплантата почки (проект актуализированных национальных клинических рекомендаций по профилю «трансплантация», 2020 г.) / Профессиональная ассоциация: Общероссийская организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество». URL: http://transpl.ru/specialists/rto/ (дата обращения 22.09.2020).

10. Кочкина, С. С. Современные подходы к лечению генерализованной цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / С. С. Кочкина, Е. П. Ситникова // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2017. - № 4. - С. 21-25.

11. Кузьмин, В. Н. Диагностика, лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции у беременных / В. Н. Кузьмин // Лечащий врач. -2002. - № 11. - С. 22-25.

12. Максимова, С. М. Цитомегаловирусная инфекция. Особенности клинического течения у детей раннего возраста / С. М. Максимова, И. Г. Самойленко, Л. Д. Никонец // Здоровье ребенка. - 2010. - № 6 (27). - С. 94-96.

13. Орехов, К. В. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция / К. В. Орехов, М. В. Голубева, Л. Ю. Барычева // Сибирский медицинский журнал. -2004. - Т. 19, № 1. - С. 76-84.

14. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у детей / Л. С. Сагидуллина, Г. Ж. Байгазиева, С. Х. Испуллаева, Л. Б. Сабирова // Вестник Казахского национального медицинского университета. - 2015. - № 3. - С. 38-42.

15. Прокопенко, Е. И. Цитомегаловирусная инфекция после трансплантации почки: реальные достижения и перспективы изучения патогенеза, профилактики и лечения / Е. И. Прокопенко // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - 21. - № 3. - С. 151-165.

16. Роль иммунной системы в развитии и прогрессировании вирусного повреждения миокарда / И. М. Хегай, И. И. Трунина, Т. А. Чеботарева [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2021. - Т. 66. - № 3. - С. 27-33.

17. Руководство по трансплантации почки / пер. с англ. под ред. Я. Г. Мойсюка ; ред. Габриель М. Данович. - 3-е изд. - Тверь : Изд-во "Триада", 2014. -471 с. - ISBN 5-94789-064-X.

18. Ряженов, В. В. Фармакоэкономические преимущества стратегии общей профилактики цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации почки / В. В. Ряженова, С. Г. Горохова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - № 3. - С. 48-57.

19. Сижажева, А. М. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции/ А. М. Сижажева // Инновационная наука. - 2015. - Т. 12, № 2. - С. 289-292.

20. Скорость прогрессирования хронической болезни почек различной этиологии у детей / О.В. Комарова, А.Н. Цыгин, Л.С. Намазова-Баранова, А.А. Баранов // Нефрология. - 2016. - Т. 20. - № 2. - С. 53-58.

21. Современные аспекты патоморфологии врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни (случай из практики) / В. А. Билошапка, И. Л. Босько, В. В. Шевченко [и др.] // Медико-социальные проблемы семьи. - 2021. - Т. 26, № 2. - С. 99-104.

22. Успешные клинические случаи реконструктивно - пластических лапароскопических операций на мочеточнике трансплантированной почки / Д. А. Сайдулаев, С. В. Садовников, Р. Г. Биктимиров [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23, № 3. - С. 61-65.

23. Факторы риска реактивации цитомегаловирусной инфекции у детей и подростков после различных видов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / С. Н. Ширяев, Н. В. Станчева, Е. В. Морозова [и др.] // Онкогематология. - 2014. - № 2. - С. 51-52.

24. Факторы риска, способствующие развитию и клиническим проявлениям цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / З. Р. Рахматуллоева, Г. С. Мамаджанова, З. К. Умарова, З. Г. Ходжаева // Здравоохранение Таджикистана. - 2016. - № 2 (329). - С. 31-36.

25. Цитомегаловирусная инфекция после ортотопической трансплантации печени (клинический случай) / Д. О. Ефремов, О. А. Герасимова, К. В. Козлов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2019. - Т. 11. - № 4. - С. 148-152.

26. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста / З. Р. Рахматуллоева, З. К. Умарова, К. С. Олимова [и др.] // Вестник Педагогического университета. - 2015. -Т. 5, № 2 (66). - С. 334-336.

27. Чешик, С. Г. Цитомегаловирусная инфекция у женщин репродуктивного возраста с отягощенным акушерским анамнезом: диагностика и лечение / С. Г. Чешик, Н. А. Малышев, В. Н. Стаханова // Биопрепараты. - 2002. -№ 2. - С. 7-10.

28. Шахгильдян, В. И. Валганцикловир в лечении и профилактике цитомегаловирусной инфекции / В. И. Шахгильдян // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2018. - № 3. - С. 57-70.

29. Шахгильдян, В. И. Цитомегаловирусное поражение пищеварительного тракта у больных ВИЧ-инфекцией / В. И. Шахгильдян, О. А. Тишкевич, Ю. Г. Пархоменко // Терапевтический архив. - 2005. - № 11. - С. 1420.

30. 24 weeks of valganciclovir prophylaxis in children after renal transplantation: a 4-year experience / A. F. Camacho-Gonzalez, J. Gutman, L. C. Hymes [et al.] // Transplantation. - 2011. - № 91. - P. 245-250.

31. A protein kinase homologue controls phosphorylation of ganciclovir in human cytomegalovirus-infected cells / V. Sullivan, C. L. Talarico, S. C. Stanat [et al.] // Nature. - 1992. - № 358. - Р. 162-164.

32. Absolute lymphocyte count: a predictor of recurrent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients / B. J. Gardiner, N. E. Nierenberg, J. K. Chow [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 67, Iss. 9. - P. 1395-1402.

33. Acute rejection episodes in pediatric renal transplant recipients with cytomegalovirus infection / B. Kranz, U. Vester, A. M. Wingen [et al.] // Pediatric Transplantation. - 2008. - № 12. - P. 474-478.

34. An international multicenter performance analysis of cytomegalovirus load tests / H. H. Hirsch, I. Lautenschlager, B. A. Pinsky [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 56. - P. 367.

35. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients / E. M. Hodson, M. Ladhani, A. C. Webster [et al.] // Cochrane database of systematic reviews. - 2013. - 2: CD003774.

36. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials / E. M. Hodson, C. A. Jones, A. C. Webster [et al.] // Lancet. - 2005. - № 365. -P. 2105-2115.

37. Asberg, A. New algorithm for valganciclovir dosing in pediatric solid organ transplant recipients / A. Asberg, A.Bjerre, M. Neely // Pediatric Transplantation. - 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 103-111.

38. Asberg, A. Valganciclovir for the prevention and treatment of CMV in solid organ transplant recipients / A. Asberg, H. Rollag, A. Hartmann // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2010. - № 11. - P. 1159-1166.

39. Assessment of cytomegalovirus specific cell - mediated immunity for the prediction of cytomegalovirus disease in high -risk solid - organ transplant recipients: a multicenter cohort study / O. Manuel, S. Husain, D. Kumar [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 56, Iss. 6. - P. 817-824.

40. Association between cytomegalovirus disease and chronic rejection in kidney transplant recipients / A. Humar, K. J. Gillingham, W. D. Payne [et al.] // Transplantation. - 1999. - № 68. - P. 1879-1883.

41. Association of cytomegalovirus disease and acute rejection with graft loss in kidney transplantation / P. C. Nett, D. M. Heisey, L. A. Fernández [et al.] // Transplantation. - 2004. - № 78. - P. 1036-1041.

42. Aukrust, P. Effects of intravenous immunoglobulin in vivo on abnormally increased tumor necrosis factof-alpha activity in human immunodeficiency virus type 1 infection / P. Aukrust, K. Hestdal // The Journal of Infectious Diseases. - 1997. -Vol.176, № 4. - P. 913-923.

43. Aukrust, P. Modulation of lymphocyte and monocyte activity after intravenous immunoglobulin administration in vivo / P. Aukrust, F. Meuller // Clinical and Experimental Immunology. - 1997. - Vol. 107, № 1. - P. 50-56.

44. Balfour, H. H. Antiviral Drugs / H. H. Balfour // The New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 340, Iss. 16. - P. 1255-1268.

45. Beam, E. Cytomegalovirus in solid organ transplantation: Epidemiology, prevention, and treatment / E. Beam, R. R. Razonable // Current Infectious Disease Reports. - 2012. - № 14. - P. 633-641.

46. Biron K. K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases / K. K. Biron // Antiviral Research. - 2006. - Vol. 71, № 2-3. - P. 63-154.

47. Boeckh, M. Complications, Diagnosis, Management, and Prevention of CMV Infections: Current and Future / M. Boeckh // Hematology: the American Society of Hematology Education Program. - 2011. - Vol. 2011. - P. 305-309.

48. Boehme, K.W. Human cytomegalovirus envelope glycoproteins B and H are necessary for TLR2 activation in permissive cells / K.W. Boehme, M. Guerrero, T. Compton // The Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 177. - P. 7094-7102.

49. Cecka, J. M. The OPTN/UNOS renal transplant registry 2003 / J. M. Cecka // Clinical Transplantation. - 2003. - № 1. - P. 12.

50. Characterization of Human Cytomegalovirus Strains by Analysis of Short Tandem Repeat Polymorphisms / A. Walker, S. J. Petheram, L. Ballard [et. al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2001. - Vol. 39, № 6. - P. 2219-2226.

51. Cherrington, J. M. Ganciclovir resistant CMV: Implications of UL97 and polymerase mutations in cross resistance to cidofovir / J. M. Cherrington, I. L. Smith, R. E. Jiles // Antiviral Research. - 1996. - № 30. - P. 44-45.

52. Clinical predictors of relapse after treatment of primary gastrointestinal cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients / A. J. Eid, S. K. Arthurs, P. J. Deziel [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2010. - № 10. - P. 157.

53. Clinical utility of cytomegalovirus (CMV) serology testing in high-risk CMV D+/R- transplant recipients / A. Humar, T. Mazzulli, G. Moussa [et al.] // The American Journal of Transplantation. - 2005. - Vol. 5, Iss. 5. - P. 1065-1070.

54. CMV-hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients: a meta-analysis / N. Bonaros, B. Mayer, T. Schachner [et al.] // Clinical Transplantation. - 2008. - Vol. 22, № 1. - P. 89-97.

55. Coding potential of laboratory and clinical strains of human cytomegalovirus / E. Murphy, D. Yu, J. Grimwood [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - № 100. - P. 14976-14981.

56. Congenital cytomegalovirus infection diagnosed by polymerase chain reaction with the use of preserved umbilical cord in sensorineural hearing loss 132 children / H. Ogawa, Y. Baba, T. Suzutani, N. Inoue // Laryngoscope. - 2006. - Vol. 116, № 11. - P. 1991-1994.

57. Cytomegalovirus disease in kidney transplant recipients: incidence, clinical profile, and risk factors / E. Cordero, C. Casasola, R. Ecarma, R. Danguilan // Transplantation Proceedings. - 2012. - № 44. - P. 694-700.

58. Cytomegalovirus immunoglobulin decreases the risk of cytomegalovirus infection but not disease after pediatric lung transplantation / K. Ranganathan, S. Worley, M. G. Michaels [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. -2009. - Vol. 28, № 10. - P. 1050-1056.

59. Cytomegalovirus in transplantation - challenging the status / J. A. Fishman, V. Emery, R. Freeman [et al.] // Clinical Transplantation. - 2007. - № 21. - P. 149-158.

60. Cytomegalovirus induced interstitial nephritis and ureteral stenosis in renal transplant recipient / S. H. Bae, B. H. Chung, Y. K. Park [et al.] // The Korean Journal of Internal Medicine. - 2012. - № 27. - P. 470-473.

61. Cytomegalovirus infection after kidney transplantation and long-term graft loss / M. O. Lopez-Oliva, J. Flores, R. Madero [et al.] // Nefrologia. - 2017. - Vol. 37, № 5. - P. 515-525.

62. Cytomegalovirus infection in homosexual men. Relationship to sexual practices, antibody to human immunodeficiency virus, and cell-mediated immunity / A. C. Collier, J. D. Meyers, L. Corey [et al.] // The American Journal of Medicine. - 1987. - Vol. 82, Iss. 3. - P. 593-601.

63. Cytomegalovirus infection in pediatric renal transplantation and the impact of chemoprophylaxis with (val-)ganciclovir / B. Höcker, S. Zencke, K. Krupka [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100. - Iss. 4. - P. 862-870.

64. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients / J. Carstens, H. K. Andersen, E. Spencer, M. Madsen // Transplant Infectious Disease. - 2006. -№ 8. - P. 203-212.

65. Cytomegalovirus infection renal transplant recipients: risk factors and outcome / J. Kanter, L. Pallardo, E. Gavela [et al.] // Transplantation Proceedings. -2009. - № 41. - P. 2156-2158.

66. Cytomegalovirus infections following renal transplantation-effects on antiviral prophylaxis: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study / G. H. Bock, E. K. Sullivan, D. Miller [et al.] // Pediatric Nephrology. - 1997. - Vol. 11, № 6. - P. 665-671.

67. Cytomegalovirus prophylaxis with valganciclovir in cytomegalovirus-seropositive kidney-transplant patients / H. Weclawiak, N. Kamar, C. Mengelle [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2008. - Vol. 80, № 7. - P. 1228-1232.

68. Cytomegalovirus retinitis and viral resistance study group. Detection of ganciclovir resistance in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis: correlation of genotypic methods with viral phenotype and clinical outcome / D. A. Jabs, B. K. Martin, M. O. Ricks, M. S. Forman // The Journal of Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 193, Iss. 12. - P. 1728-1737.

69. Cytomegalovirus transcripts in peripheral blood leukocytes of actively infected transplant patients detected by reverse transcription polymerase chain reaction / A. Bitsch, H. Kirchner, R. Dupke, G. Bein // The Journal of Infectious Diseases. - 1993. - Vol. 167. - P. 740-743.

70. Cytotoxicity of antiviral nucleotides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal organic anion transporter / E. S. Ho, D. C. Lin, D. B. Mendel, T. Cihlar // Journal of the American Society of Nephrology. - 2000. - № 11. -P. 383-393.

71. Danziger-Isakov, L. Post-Transplant Complications and Comorbidities, Solid Organ Transplantation in Infants and Children / L. Danziger-Isakov, F. M. Munoz, M. Estabrook // Solid Organ Transplantation in Infants and Children. - 2017. -P. 1-16.

72. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant patients for use in clinical trials / P. Ljungman, M. Boekh, H. H. Hirsch [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2017. - № 64. - P. 87-91.

73. Delayed-onset cytomegalovirus disease coded during hospital readmission after kidney transplantation / C. A. Q. Santos, D. C. Brennan, V. J. Fraser, M. A. Olsen // Transplantation. - 2014. - Vol. 98, № 2. - P. 187-194.

74. Delayed-onset primary cytomegalovirus disease and the risk of allograft failure and mortality after kidney transplantation / S. K. Arthurs, A. J. Eid, R. A. Pederson [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - № 46. - P. 840-846.

75. Denys, C. Increased in vitro immunosuppressive action of anti-CMV and anti-HBs intravenous immunoglobulins due to higher amounts of interferon-gamma specific neutralizing antibodies / C. Denys, M. Toungouz, E. Dupont // Vox Sanguinis. - 1997. - Vol. 72, № 4. - P. 247-250.

76. Detection of endogenous human cytomegalovirus in CD34+ bone marrow progenitors / M. Mendelson, S. Monard, P. Sissons, J. Sinclair // Journal of General Virology. - 1996. - Vol. 77, Iss. 12. - P. 3099-3102.

77. Detection of human cytomegalovirus DNA, RNA, and antibody in normal donor blood / L. J. Zhang, P. Hanff, C. Rutherford [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 1995. - Vol. 171, Iss. 4. - P. 1002-1006.

78. Development of PCR Assay for Early Detection of CMV Infection in Renal Transplant Recipients / H. Lashini, Z. Goodarzi, M. J. Hosseini, E. Saberfar // Nephro-Urology Monthly. - 2011. - № 3. - P. 106-108.

79. Dharnidharka, V. R. Post-transplant infections now exceed acute rejection as cause for hospitalization: a report of the NAPRTCS / V. R. Dharnidharka, D. M. Stablein, W. E. Harmon // The American Journal of Transplantation. - 2004. - № 4. - P. 384.

80. Effect of CMV-immunoglobulins (cytotect biotest) prophylaxis on CMV pneumonia after lung transplantation / P. Solidoro, L. Delsedime, C. Costa [et al.] // New Microbiol. - 2011. - Vol. 34, № 1. - P. 33-36.

81. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalo virus disease in solid organ transplant recipients / C. Paya, A. Humar, E. Dominguez [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2004. - № 4. - P. 611.

82. Einollahi, B. Cytomegalovirus infection following kidney transplantation: A multicenter study of 3065 cases / B. Einollahi // International Journal of Organ Transplantation Medicine. - 2012. - № 3. - P. 74.

83. Emery, V. C. Focus on new drugs in development against human cytomegalovirus / V. C. Emery, A. F. Hassan-Walker // Drugs. - 2002. - Vol. 62, № 13. - P. 1853-1858.

84. Evaluation of different cytomegalovirus (CMV) DNA PCR protocols for analysis of dried blood spots from consecutive cases of neonates with congenital CMV infections / O. Soetens, C. Vauloup-Fellous, I. Foulon [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2008. - Vol. 46, № 3. - P. 943-946.

85. Everolimus with reduced calcineurin inhibitor exposure in renal transplantation / J. Pascual, S. P. Berger, O. Witzke [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2018. - Vol. 29, № 7. - P. 1979-1991.

86. Extended valganciclovir prophylaxis in D+/R- kidney transplant recipients is associated with long-term reduction in cytomegalovirus disease: two-year results of the IMPACT study / A. Humar, A. P. Limaye, E. A. Blumberg [et al.] // Transplantation. - 2010. - Vol. 90. - P. 1427.

87. Florescu, D. F. Cytomegalovirus infections in non-immunocompromised and immunocompromised patients in the intensive care unit / D. F. Florescu, A. C. Kalil // Infectious Disorders - Drug Targets. - 2011. - Vol. 11, Iss. 4. - P. 354-364.

88. Functional profiling of a human cytomegalovirus genome / W. Dunn, C. Chou, H. Li [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - № 100. - P. 14223-14228

89. Gandhi, M. K. Human cytomegalovirus: Clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments / M. K. Gandhi, R. Khanna // The Lancet Infectious Diseases. - 2004. - № 4. - P. 725-738.

90. Gaytant, M. A. Congenital CMV infection after reccurrent infection case reports and review of the literature / M. A. Gaytant, G. J. Rours, E. A. Steegers // European Journal of Pediatrics. - 2003. - Vol. 162, № 4. - P. 248-253.

91. Hartmann, A. The natural course of cytomegalovirus infection and disease in renal transplant recipients / A. Hartmann, S. Sagedal, J. Hjelmesaeth // Transplantation. - 2006. - № 82. - P. S15-S17.

92. Hassan, J. Translational mini-review series on infectious disease: congenital cytomegalovirus infection: 50 years on / J. Hassan, J. Connell // Clinical and Experimental Immunology. - 2007. - Vol. 149, № 2. - P. 205-210.

93. Heterosexual and homosexual patients with the acquired immunodeficiency syndrome. A comparison of surveillance, interview, and laboratory data / M. E. Guinan, P. A. Thomas, P. F. Pinsky [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1984. - Vol. 100, Iss. 2. - P. 213-218.

94. Human cytomegalovirus particles directly suppress CD4 T-lymphocyte activation and proliferation / O. Fornara, J. Odeberg, Z. Khan [et al.] // Immunobiology.

- 2013. - Vol. 218, № 8. - P. 1034-1040.

95. Human cytomegalovirus productively infects primary differentiated macrophages / C. E. Ibanez, R. Schrier, P. Ghazal [et al.] // Journal of Virology. - 1991.

- № 65. - P. 6581- 6588.

96. Humar, A. American society of Transplantation recommendations for screening,monitoring and reporting of infectious complications in immunosuppression trials in recipients of organ transplantation / A. Humar, M. Michaels // Am J Transplant. - 2006. - № 6. - P. 262-274.

97. Impact of a preemptive strategy after 3 months of valganciclovir cytomegalovirus prophylaxis in kidney transplant recipients / B. N. Blanco, M. Pascual, J. P.Venetz [et al.] // Transplantation. - 2011. - Vol. 91. - Iss. 2. - P. 251-255.

98. Infection-related hospitalizations after kidney transplantation in children: incidence, risk factors, and cost / J. Hogan, C. Pietrement, A. L. Sellier- Leclerc [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2017. - № 32. - P. 2331.

99. Infectious complications in the first year post renal transplantation / G. Kosmadakis, G. L. Daikos, I. D. Pavlopoulou [et al.] // Transplantation Proceedings. -2013. - Vol. 45, № 4. - P. 1579-1583.

100. Initial experience with oral valganciclovir for pre-emptive cytomegalovirus therapy after lung transplantation / C. Aigner, P. Jaksch, G. Winkler [et al.] // Wiener klinische Wochenschrift. - 2005. - Vol. 117, № 13-14. - P. 480-484.

101. Junior Use of mTOR inhibitor as prophylaxis for cytomegalovirus disease after kidney transplantation: A natural experiment / M. P. Cristelli , C. R. Felipe , P. S. de Souza Prizmic [et al.] // Clinical Transplantation. - 2019. - Vol. 33, № 10. - P. e13689.

102. Kanich, R. E. Human cytomegalovirus infection of cultured fibroblasts. II. Viral replicative sequence of a wild and an adapted strain / R. E. Kanich, J. E. Craighead // Laboratory Investigation. - 1972. - Vol. 27. - P. 237-282.

103. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients / B. L. Kasiske, M. G. Zeier, J. C. Craig [et al.] // The American Journal of Transplantation. - 2009. - Vol. 9 (Suppl 3). - P. S1-S157.

104. Kidney transplanted children come of age / G. Offner, K. Latta, P. F. Hoyer [et al.] // Kidney International. - 1999. - № 55. - P. 1509-1517.

105. Kotton, C. N. Viral infection in the renal transplant recipient / C. N. Kotton, J. A. Fishman // Journal of the American Society of Nephrology. - 2005. - № 16. - P. 1758-1774.

106. Late cytomegalovirus transmission and impact of T-depletion in clinical islet transplantation / B. L. Gala-Lopez, P. A. Senior, A. Koh [et al.] // The American Journal of Transplantation. - 2011. - Vol. 11, Iss. 12. - P. 2708-2714.

107. Latency, chromatin remodeling, and reactivation of human cytomegalovirus in the dendritic cells of healthy carriers / M. B. Reeves, P. A. MacAry,

P. J. Lehner [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - 102. - P. 4140-4145.

108. Legendre, C. Improving outcomes for solid-organ transplant recipients at risk from cytomegalovirus infection: Late-onset disease and indirect consequences / C. Legendre, M. Pascual // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - № 46. - P. 732.

109. Lessons Learned From a Randomized Study of Oral Valganciclovir Versus Parenteral Ganciclovir Treatment of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients: The VICTOR Trial / A. Asberg , A. Humar, H. Rollag [et al.] // Clin Infect Dis. - 2016. - Vol. 62. - Iss. 9. - P. 1154-1160.

110. Malvezzi, P. Use of Everolimus-based Immunosuppression to Decrease Cytomegalovirus Infection After Kidney Transplant / P. Malvezzi, T. Jouve, L. Rostaing // Experimental and Clinical Transplantation. - 2016. - Vol. 14, № 4. - P. 361-366.

111. Management of cytomegalovirus infection by weekly surveillance after renal transplant: analysis of cost, rejection and renal function / C. C. Geddes, C. C. Church, T. Collidge [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2003. - № 18. -P. 1891-1898.

112. Meesing, A. Clinical correlation of cytomegalovirus infection with CMV-specific CD8+ T-cell immune competence score and lymphocyte subsets in solid organ trans- plant recipients / A. Meesing, R. Abraham, R. R. Razonable // Transplantation. - 2018. - Vol. 103, Iss. 4. - P. 1.

113. Meesing, A. Pharmacologic and immunologic management of cytomegalovirus infection after solid organ and hematopoietic stem cell transplantation / A. Meesing, R. R. Razonable // Expert Review of Clinical Pharmacology. - 2018. -Vol. 11, Iss. 8. - P. 773-788.

114. Meta-analysis: the efficacy of strategies to prevent organ disease by cytomegalovirus in solid organ transplant recipients / A.C. Kalil, J. Levitsky, E. Lyden [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2005. - № 143. - P. 870-880.

115. Miller-Kittrell, M. Feeling manipulated: cytomegalovirus immune manipulation / M. Miller-Kittrell, T. E. Sparer // Virology Journal. - 2009. - № 6. - P. 4.

116. Mocarski, E. S. Cytomegalovirus and their replication / E. S. Mocarski, C. T. Courcelle // USA: Fields Virology, 2001. - P. 2629- 2673.

117. Monocytes are a major site of persistence of human cytomegalovirus in peripheral blood mononuclear cells / J. Taylor-Wiedeman, J. G. Sissons, L. K. Borysiewicz, J. H. Sinclair // Journal of General Virology. - 1991. - Vol. 72, Iss. 9. - P. 2059-2064.

118. Multicenter seroepidemiologic study of the impact of cytomegalovirus infection on renal transplantation / R. H. Rubin, N. E. Tolkoff-Rubin, D. Oliver [et al.] // Transplantation. - 1985. - Vol. 40, № 3. - P. 243-249.

119. Murray, J. E. Renal transplantation: a twenty-five year experience / J. E. Murray, N. L. Tilney, R. E. Wilson // Annals of Surgery. - 1976. - № 184. - P. 565573.

120. Mwintshi, K. Prevention and management of cytomegalovirus infection in solid-organ transplantation / K. Mwintshi, D. C. Brennan // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2007. - № 5. - P. 295.

121. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss / M. Barbi, S. Binda, S. Caroppo, V. Primache // Journal of Clinical Virology. -2006. - Vol. 35, №2. - P. 206-209.

122. Newborn Hearing Screening and Detection of Congenital Cytomegalovirus Infection / E. K. Stehel, A. G. Shoup, K. E. Owen [et al.] // Pediatrics. - 2008. - Vol. 121, № 5. - P. 970-975.

123. OKT3 treatment for al- lograft rejection is a risk factor for cytomegalovirus disease in liver transplantation / D. Portela, R. Patel, J. J. Larson-Keller [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 1995. - Vol. 171, Iss. 4. - P. 1014-1018.

124. Opeltz, G. Reduced rate of cardiovascular death after cytomegalovirus prophylaxis in renal transplant recipients / G. Opeltz, B. Dôhler // Transplantation. -2005. - № 99. - P. 1197-1202.

125. Opelz, G. Cytomegalovirus prophylaxis and graft outcome in solid organ transplantation: A collaborative transplant study report / G. Opelz, B. Döhler, A. Ruhenstroth // The American Journal of Transplantation. - 2004. - № 4. - P. 928-936.

126. Oral valganciclovir is noninfe- rior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalo- virus disease in solid organ transplant recipients / A. Asberg, A. Humar, H. Rollag [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2007. - Vol. 7, № 9. - P. 2106-2113.

127. Paya, C. V. Indirect effects of CMV in the solid organ transplant patient / C. V. Paya // Transplant Infectious Disease. - 1999. - № 1, Suppl. 1. - P. 8-12.

128. Pescovitz, M. D. Valganciclovir: recent progress / M. D. Pescovitz // The American Journal of Transplantation. - 2010. - Vol. 10, № 6. - P. 1359-1364.

129. Prevalence and clinical impact of cytomegalovirus infection and disease in renal transplantation: ten years of experience in a single center / D. Giakoustidis, A. Antoniadis, I. Fouzas [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2012. - Vol. 44, Iss. 9. -P. 2715-2717.

130. Prevalence of resistance in patients receiving ganciclovir for serious cytomegalovirus infection / W. L. Drew, R. C. Miner, D. F. Busch [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 1991. - № 163. - P. 716-719.

131. Primary CMV infections are common in kidney transplant recipients after 6 months valganciclovir prophylaxis / I. Elantera, L. Kyllonen, I. Lautenschlager [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2010. - № 10. - P. 2026.

132. Randomised trial of efficacy and safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in liver-transplant recipients / E. Gane, F. Saliba, G. J. Valdecasas [et al.] // Lancet. -1997. - Vol. 350, Iss. 9093. - P. 1729-1733.

133. Rapid quantitation of cytomegalovirus DNA in whole blood by a new molecular assay based on automated sample preparation and real-time PCR / R. B. Raggam, M. Bozic, H. J. F. Salzer [et al.] // Medical Microbiology and Immunology. -2010. - Vol. 199, Iss. 4. - P. 311-316.

134. Razonable, R. R. Herpesvirus infections in transplant recipients: current challenges in the clinical management of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections / R. R. Razonable, C. V. Paya // Herpes. - 2003. - Vol. 10, Iss. 3. - P. 60-65.

135. Razonable, R. R. Management of CMV infection and disease in transplant patients. 27-29 February 2004 / R. R. Razonable, V. C. Emery // Herpes. -2004. - Vol. 11, Iss. 3. - P. 77-86.

136. Rubin, R. H. Importance of CMV in the transplant population / R. H. Rubin // Transplant Infectious Disease. - 1999. - № 1, Suppl. 1. - P. 3-7.

137. Ruiz, J. E. Intravenous Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion / J. E. Ruiz, J. Y Kwak // American Journal of Reproductive Immunology. - 1996. - Vol. 35, № 4. - P. 370-375.

138. Sinzger, C. Human cytomegalovirus cell tropism and pathogenesis / C. Sinzger, G. Jahn // Intervirology. - 1996. -№ 39. - P. 302-319.

139. Six-month prophylaxis is cost effective in transplant patients at high risk for cytomegalovirus infection / F. L. Luan, L. J. Stuckey, J. M. Park [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - № 20. - P. 2449-2458.

140. Smith, J. D. Herpes simplex virus and human cytomegalovirus replication in WI38. II. An ultrastructural study of viral penetration / J. D. Smith, E. DeHarven // Journal of Virology. - 1974. - Vol. 14. - P. 945-956.

141. Soderberg-Naucler, C. Reactivation of latent human cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors / C. Soderberg-Naucler, K. N. Fish, J. A. Nelson // Cell. - 1997. - № 91. - P. 119-126.

142. Soderberg-Naucler, C. Viral infections and their impact on chronic renal allograft dysfunction / C. Soderberg-Naucler, V. C. Emery // Transplantation. - 2001. -Vol. 71. - Iss. 11 [Suppl]. - P. SS24-SS30.

143. Squifflet, J. P. The history of transplantation at the Catholic University of Louvain Belgium 1963-2003 / J. P. Squifflet // Acta Chirurgica Belgica. - 2003. - Vol. 103, Iss. 3. - P. 10-20.

144. Strategies for minimizing immunosuppression in kidney transplantation / A. D. Kirk, R. B. Mannon, S. J. Swanson, D. A. Hale // Transplant International. -2005. - № 18. - P. 2-14.

145. Strategies to optimize the outcome of children given T-cell depleted HLAhaploidentical hematopoietic stem cell transplantation / F. Locatelli, L. Vinti, G. Palumbo [et al.] // Best practice and research. Clinical haematology. - 2011. -Vol. 3, № 24. - P. 339-349.

146. Subclinical Viremia Increases Risk for Chronic Allograft Injury in Pediatric Renal Transplantation / J. M. Smith, L. Corey, R. Bittner [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2010. - Vol. 21, № 9. - P. 1579-1586.

147. Suneja, M. Cytomegalovirus glomerulopathy in a kidney allograft with response to oral valganciclovir / M. Suneja, R. Nair // American Journal of Kidney Diseases. - 2008. - Vol. 52, № 1. - P. 1-4.

148. The association of viral infection and chronic allograft nephropathy with graft dysfunction after renal transplantation / C. Y. Tong, A. Bakran, J. S. Peiris [et al.] // Transplantation. - 2002. - Vol. 74. - Iss. 4. - P. 576-578.

149. The efficacy and safety of 200 days valganciclovir cytomegalovirus prophylaxis in high-risk kidney transplant recipients / A. Humar, Y. Lebranchu, F. Vincenti [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2010. - № 10. - P. 12281237.

150. The epidemiology and prevention of congenital cytomegalovirus infection and disease: activities of the Centers for Disease Control and Prevention Workgroup / D. S. Ross, S. C. Dollard, M. Victor [et al.] // Journal of Women's Health. - 2006. -Vol. 15, № 3. - P. 224-229.

151. The impact of cytomegalovirus infection and disease on rejection episodes in renal allograft recipients / S. Sagedal, K. P. Nordal, A. Hartmann [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2002. - № 2. - P. 850-856.

152. The Novel JAK-3 Inhibitor CP-690550 Is a Potent Immunosuppressive Agent in Various Murine Models / El. Kudlacz, B. Perry, P. Sawyer [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2004. - Vol. 4, Iss. 1. - P. 51-57.

153. The Transplantation Society International CMV Consensus Group The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation / C. N. Kotton, D. Kumar, A. M. Caliendo [et al.] // Transplantation. - 2018. - Vol. 102, № 6. - P. 900-931.

154. Tortorella, D. Viral subversion of the immun-system / D. Tortorella, B. E. Gewurz, M. H. Furman // Annual Review of Immunology. - 2000. - Vol. 18, № 1. - P. 861-926.

155. Toungouz, M. Inhibition of HLA-DR mediated cytokines production by intravenous immunoglobulins / M. Toungouz, C. Denys, E. Dupont // British Journal of Haematology. - 1994. - Vol. 87, № 1. - P. 206.

156. Tropism of human cytomegalovirus for endothelial cells is determined by a post-entry step dependent on efficient translocation to the nucleus / C. Sinzger, M. Kahl, K. Laib [et al.] // Journal of General Virology. - 2000. - № 81. - P. 3021-3035.

157. Tsiroulnikova, O. M. Clinical significance of cytomegalovirus infection in pediatric liver transplant recipients / O. M. Tsiroulnikova, I. V. Zhilkin, D. G. Akhaladze // Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. - 2016. - Vol. 18, Iss. 1. - P. 67-77.

158. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation / C. N. Kotton, D. Kumar, A. M. Caliendo [et al.] // Transplantation. -2013. - Vol. 96, Iss. 4. - P. 333-360.

159. US Renal Data System 2017 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States / R. Saran, B. Robinson, K. C. Abbott [et al.] // American Journal of Kidney Diseases. - 2018. - Vol. 71, Iss. 3, S. 1. - P. A7.

160. Valcyte WV16726 Study Group. Valganciclovir dosing according to body surface area and renal function in pediatric solid organ transplant recipients / W. Vaudry, R. Ettenger, P. Jara [et al.] // The American Journal of Transplantation. - 2009. - Vol. 9, № 3. - P. 636-643.

161. Valganciclovir Dosing for Cytomegalovirus Prophylaxis in Pediatric Solidorgan Transplant Recipients / O. Peled, M. Berkovitch, E. Rom [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2017. - Vol. 35, № 8. - P. 745-750.

162. Valganciclovir results in improved oral absorption of ganciclovir in liver transplant recipients / M. D. Pescovitz, J. Rabkin, R. M. Merion [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. - № 44. - P. 2811-2815.

163. Varani, S. Cytomegalovirus-induced immunopathology and its clinical consequences / S. Varani, M. P. Landini // Herpesviridae. - 2011. -№ 2. - Article number 6.

164. Vento, S. Lung infections after cancer chemotherapy / S. Vento, F. Cainelli, Z. Temesgen // The Lancet Oncology. - 2008. - № 9. - P. 982-992.

165. Viral DNA polymerase mutations associated with drug resistance in human cytomegalovirus / S. Chou, N. S. Lurain, K. D. Thompson [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2003. - Vol. 188, Iss. 1. - P. 32-39.

166. Watzinger, F. Detection and monitoring of virus infections by real-time PCR / F. Watzinger, T. Lion, K. Kosulin // Molecular Aspects of Medicine. - 2006. -Vol. 27, Iss. 2-3. - P. 254-298.

167. Winston, D. J. Randomized controlled trial of oral ganciclovir versus oral acyclovir after induction with intravenous ganciclovir for long-term prophylaxis of cytomegalovirus disease in cytomegalovirus-seropositive liver transplant recipients / D. J. Winston, R. W. Busuttil // Transplantation. - 2003. - № 75. - P. 229-233.

168. Zhonghua neike zazhi / I. Tai-sheng, Q. Hai-yan, Ch. Hu [et al.] // Chinese Medical Journal. - 2003. - Vol. 6, № 42. - P. 396-399.