Профилактика сердечной недостаточности у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка в некардиальной хирургии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Убасев Юрий Витальевич

• Убасев Юрий Витальевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Убасев Юрий Витальевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕВОСИМЕНДАНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Фармакология левосимендана

1.2. Применение при острой сердечной недостаточности

1.3. Применение в других областях медицины

1.3.1. Сердечно-сосудистая хирургия

1.3.2. Тяжелая хроническая сердечная недостаточность

1.3.3. Правожелудочковая недостаточность

1.3.4. Кардиогенный шок

1.3.5. Септический шок

1.3.6. Некардиальная хирургия

1.3.7. Другие потенциальные области применения

1.4. Выводы и рекомендации по клиническому применению

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Анестезиологическое пособие и мониторинг

2.3. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние левосимендана на фракцию изгнания левого желудочка

3.2. Влияние левосимендана на сердечный индекс

3.3. Влияние левосимендана на содержание КТ-ргоВМР

3.4. Влияние инфузии левосимендана на частоту развития инфарктов и инсультов в раннем послеоперационном периоде, на показатели летальности и время госпитализации

3.5. Выявление предикторов удлинения сроков госпитализации

3.6. Предикторы 30 - дневной и годовой летальности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Таблицы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Сердечная недостаточность (СН) связана с неблагоприятными исходами и двукратным повышением летальности в не-кардиальной хирургии [17, 44, 165]. В этой связи особую актуальность приобретают методы, направленные на предупреждение и терапию острой сердечной недостаточности (ОСН) в периоперационном периоде.

В настоящее время Левосимендан (Симдакс, Orion-Pharma, Финляндия) -негликозидный инотропный препарат - достаточно широко применяется в кардиохирургии [1-2, 4, 9, 11-13, 18, 20-25, 33-38, 43, 76]. Показана его эффективность у больных с низкой фракцией изгнания левого желудочка (ФИлж) при аортокоро-нарном шунтировании (АКШ) [1, 18, 20, 32, 35-37, 80, 86, 127, 189], коррекции клапанных пороков [2, 20, 37, 50, 92, 114]; правожелудочковой [35, 162]; левоже-лудочковой [1, 13, 25, 72, 86, 123-124] и смешанной [4, 9, 12, 18, 20-24, 38, 49] формах сердечной недостаточности. В 2015 г. появился документ, озаглавленный «Предоперационное и периоперационное применение левосимендана в кардиохирургии: Европейское экспертное мнение», в котором обобщаются имеющиеся на сегодняшний день данные о применении левосимендана в кардиохирургии и даются практические рекомендации по работе с препаратом [188].

Имеются сведения, что левосимендан (ЛС) уменьшает летальность и другие неблагоприятные события в кардиальной хирургии, а выраженность эффекта тем больше, чем ниже исходная ФИлж. [99, 115]. Несколько авторов утверждают, что в кардиохирургии при терапии острой сердечной недостаточности левосимендан эффективнее добутамина, норэпинефрина и внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК) [22-25, 124].

Опыт использования левосимендана в процессе подготовки и проведения общей анестезии в некардиальной хирургии гораздо скромнее, а данные противоречивее [107-108, 119].

Тем не менее, можно вспомнить, что препарат создавался и был апробирован у больных с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью

(ХСН) [3, 5-8, 10, 14, 19, 39-48, 51-54, 125, 176]. И именно у данной категории больных в мультицентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) была показана высокая эффективность ЛС [26-31, 56, 90, 157]. Таким образом, есть основания полагать, что если у пациентов со сниженной ФИлж основной причиной летальности являются кардиальные осложнения [17, 34, 148], то инфу-зия левосимендана может, как минимум уменьшить сроки пребывания в палате интенсивной терапии (ПИТ) и стационаре, а как максимум снизить периопераци-онную летальность. Однако убедительных доказательств справедливости высказанного предположения нет.

Сказанное выше обусловливает необходимость клинического исследования влияния инфузии левосимендана перед некардиальной операцией на основные показатели насосной функции: ФИлж, сердечный индекс (СИ) и уровень в крови неактивного участка предшественника мозгового натрийуретического пептида (КТ-ргоВМР) как независимого предиктора кардиальных осложнений [15-17, 3234] в периоперационном периоде у пожилых больных с исходно сниженной ФИлж, а также на частоту возникновения послеоперационных (п/о) осложнений и сроки пребывания в ПИТ и в стационаре в целом.

Цель исследования: Улучшить результаты хирургического лечения пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка при внекар-диальных операциях путём профилактики сердечной недостаточности с помощью предоперационного введения левосимендана.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние предоперационной инфузии левосимендана со скоростью 0,05 - 0,1 мкг/кг^мин на содержание КГ -ргоВМР, фракцию изгнания левого желудочка, сердечный индекс у пожилых больных с исходно сниженной (менее 50%) фракцией изгнания левого желудочка.

2. Сравнить сроки пребывания в палате интенсивной терапии и в стационаре в 2 исследуемых группах пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка: 1) без профилактической инфузии левосимендана; 2) с профилактической инфузией левосимендана в дозе 0,05 - 0,1 мкг/кг*мин.

3. Изучить предикторы удлинения сроков пребывания в палате интенсивной терапии и в стационаре, 30-дневной и годовой летальности у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка.

4. Разработать метод профилактики послеоперационных осложнений у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка при некар-диальных операциях путём предоперационного профилактического применения левосимендана.

Научная новизна

Впервые проведено рандомизированное контролируемое проспективное исследование профилактического применения левосимендана у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка в некардиальной хирургии.

В результате проведения исследования показано: предоперационная инфу-зия левосимендана пожилым больным со сниженной фракцией изгнания левого желудочка уменьшает сроки пребывания в палате интенсивной терапии и в стационаре.

Показано, что предикторами продления пребывания в палате интенсивной терапии и в стационаре у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка являются Inotropes score (IS), отсутствие прироста или снижение фракции изгнания левого желудочка, сердечного индекса, и увеличение уровня NT-proBNP.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан метод профилактики сердечной недостаточности у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка, заключающийся в инфузии им левосимендана со скоростью 0,05 - 0,1 мкг/кг*мин в качестве предоперационной подготовки за сутки до предполагаемого некардиохирургического вмешательства.

Предоперационное введение левосимендана пожилым больным со сниженной ФИлж снизило пребывание в ПИТ после некардиальной операции на 2 суток и в стационаре на 3 суток.

Таким образом, использование разработанного алгоритма применения лево-симендана позволит оптимизировать расходы на лечение выбранной категории больных. Использование идентифицированных предикторов продления сроков госпитализации позволит прогнозировать загруженность отделений реанимации и интенсивной терапии и специализированных стационаров, вовлечённых в оказание хирургической помощи пожилым больным со сниженной ФИлж.

Теоретические положения, которые выяснены в ходе исследования, использованы в курсах преподавания анестезиологии и реаниматологии студентам и курсантам соответствующих специальностей.

Методология и методы исследования

1) Предоперационная инфузия ЛС (основная группа) в дозе 0,05 - 0,1 мкг/кг*мин в течение 24 часов.

2) Определение СИ, ФИлж, NT -proBNP в крови в динамике - исходно, после индукции анестезии до начала операции, через 24 часа после операции.

3) Мониторинг безопасности больного во время общей анестезии: определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), анализ электрокардиограммы (ЭКГ) в стандартных отведениях, пульсоксиметрия, неинвазивное измерение артериального давления, определение концентрации кислорода и углекислого газа в конце выдоха, определение концентрации анестетика в газовой смеси на вдохе и выдохе, оценка глубины анестезии посредством BIS-мониторинга.

4) Определение Inotropes score: нуждаемости в инотропной поддержке и дозировки используемого инотропного препарата (добутамина) в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

5) Определение необходимого времени пребывания в ПИТ и в стационаре, частоты развития инфарктов и инсультов в ранние (до 30 суток) сроки после перенесенной операции, 30-ти дневной и годовой летальности.

Положения, выносимые на защиту 1. Предоперационная инфузия левосимендана со скоростью 0,05 - 0,1 мкг/кг* хмин пожилым больным со сниженной фракцией изгнания левого желудочка улучшает основные показатели центральной гемодинамики.

2. Введение левосимендана уменьшает частоту развития и тяжесть течения сердечной недостаточности, что выражается в снижении Inotropes score, уровня NT-proBNP и реализуется в итоге в уменьшении сроков пребывания в ПИТ и в стационаре.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика сердечной недостаточности у пожилых больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка в некардиальной хирургии»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XVI и XVII выездных сессиях Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов (Голицыно, 2015 -2016 гг.) и на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Избранные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Москва, 2016).

Публикация результатов исследования

Автором опубликовано 8 научных работ. По теме диссертации опубликовано 5, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Готовятся к публикации 2 научных работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой том машинописного текста объемом 97 страниц, состоит из введения, трёх глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 56 отечественных и 143 иностранных источника, списка иллюстративного материала. Представленный материал иллюстрирован 7 рисунками и 15 таблицами.

ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕВОСИМЕНДАНА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Левосимендан (Б1шёах) - негликозидное кардиотоническое лекарственное средство с вазодилятирующими свойствами. Производное пиридазинон - динит-рила, принадлежит к кальциевым сенситизаторам, новому классу препаратов. Впервые одобрен для клинического использования в Швеции в 2000 г., и в настоящее время его зарегистрировали более 50 стран мира. На декабрь 2014 г. более 800 000 больных пролечено препаратом в рамках рутинной клинической практики [44]. В России разрешение на клиническое применение было выдано в 2003 г. [67, 55].

1.1. Фармакология левосимендана

Тройной механизм действия. Левосимендан имеет три ключевых механизма действия [36, 44, 159-160]: сенситизация к кальцию (Са) [67, 98, 160, 178181, 184] и открытие калиевых аденозин трифосфат -зависимых каналов (Катф каналов) как в сарколемме гладкомышечных клеток сосудов [85, 106], так и в митохондриях кардиомиоцитов [82, 112, 133, 168].

1. Сенситизация (повышение чувствительности) к кальцию путем селективного связывания ЛС с насыщенным кальцием сердечным тропонином С [171, 178181] повышает силу сокращения кардиомиоцитов [44, 184]:

• Без повышения уровня внутриклеточного кальция [100],

• Без повышения потребления кислорода [78, 87, 105, 127, 140],

• Без влияния на сердечный ритм [71, 120] и релаксацию [104, 139].

2. Открытие КАТФ каналов гладкомышечных клеток сосудов [44, 85] вызывает как артериальную [155], так и венозную вазодилатацию [101], а также улучшает циркуляцию в коронарных артериях [83, 106, 164]. При этом снижается пред-нагрузка и постнагрузка [44], и улучшается оксигенация сердца [109, 140, 147].

3. За счет активации КАТФ каналов митохондрий кардиомиоцитов [44, 82] достигается кардиопротективное действие в ситуациях, когда сердце находится в состоянии ишемии/реперфузии [11, 71, 82-83, 109, 121, 158, 168]. Левосимендан

может предупреждать или ограничивать апоптоз миоцитов за счет открытия КАТФ каналов митохондрий, что может обеспечивать протекцию кардиомиоцитов как во время ОСН [30, 58, 118, 156, 161, 168, 189, 197], так и при ХСН [129-130].

Посредством сенситизации к кальцию левосимендан улучшает сердечную сократимость при СН без влияния на мышечную электрофизиологию [44, 98].

Так как левосимендан усиливает сокращение миофибрилл за счет увеличения их чувствительности к Са, а не за счет повышения уровня внутриклеточного Ca [44,100], его действие не приводит к повышению потребности миокарда в кислороде [78,87, 105,127, 140], к ишемии [109, 120,122, 158] или развитию привыкания [110], как это иногда происходит при использовании традиционных препаратов для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН).

Фармакодинамика. Действие левосимендана на гемодинамику: см. таб. 1.1.

Таблица 1.1. Гемодинамические эффекты левосимендана [8]

Гемодинамические показатели Эффект левосимендана

Давление заклинивания легочных капилляров и

Системное сосудистое сопротивление а

Легочное сосудистое сопротивление а

Среднее артериальное давление а

Сердечный выброс т

Частота сердечных сокращений т

Левосимендан вызывает дозозависимое повышение сердечного выброса (СВ), ударного объема (УО) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), при этом снижает давление заклинивания легочных артерии (ДЗЛА) и капилляров (ДЗЛК), среднее артериальное давление (АДср), среднее давление в легочной артерии (ДЛАср), среднее давление в правом предсердии (ПП) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) [36, 44, 149]. Данные эффекты реализуются через минуты, если применяется нагрузочная доза [125]. Нет признаков развития привыкания даже при продолжительной инфузии вплоть до 48 часов [110]. Благодаря образованию активных метаболитов гемодинамические эффекты сохраняются несколько дней после прекращения инфузии левосимендана [36, 126].

Потребление энергии и кислорода миокардом. Благоприятное влияние левосимендана на гемодинамику не сопряжено с каким-либо значимым повышением потребления энергии миокардом, что стало очевидно благодаря использова-

нию динамической позитронно-эмиссионной томографии у госпитализированных больных с сердечной недостаточностью (Ш-1У ФК КУНА) [44, 127].

Анти-станнинг эффект. Левосимендан обладает анти-станнинг эффектом [44]. Это было показано в рандомизированном, двойном слепом исследовании, проведенном у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [177]. Больные получали левосимендан 24 мкг/кг в виде болюса (п=16) или плацебо (п=8) через 10 минут после успешно завершенного ЧКВ. Исследование показало, что левосимендан улучшал функцию оглушенного миокарда, что подтверждалось значительным снижением числа гипокинетичных сегментов в стенке левого желудочка (ЛЖ): -2,4 по сравнению с плацебо, где было повышение до 0,8, р=0,016.

Диастолическая функция. Это же исследование показало: при использовании ЛС диастолическая функция не ухудшалась; отношение конечно - диасто-лического давления к объему и податливость камер во время поздней диастолы изменялись сходным образом как при назначении ЛС, так и плацебо. Кроме того, показатель изоволюмического расслабления т (тау) улучшался в группе с ЛС и ухудшался в группе с плацебо, что говорит об улучшении диастолической функции [177]. Сходные данные были получены в исследовании, в котором использовались интракоронарные инфузии [93]. 10 больных с СН получали две дозы ин-тракоронарного введения левосимендана без системного воздействия (3,75 и 12,5 мкг/мин и глюкозу [контроль] в виде болюсов). В этом исследовании т улучшалось при более высокой дозе, но оставалось неизменным при более низкой дозе ЛС. Левосимендан также повышал +dP/dt левого желудочка в зависимости от дозы при различной навязанной частоте сердечных сокращений, что указывает на прямое улучшение сократимости под влиянием левосимендана [44].

Фармакоэкономические данные. Сердечная недостаточность - глобальная проблема здравоохранения в связи с высокой распространенностью и влиянием на летальность, заболеваемость, качество жизни и стоимость лечения. Из-за увеличения времени лечения в стационаре и высокой частоты повторных госпитализаций терапия ОСН считается одной из самых затратных клинико - статистических

групп в больничной системе. Необходимы оптимальные по соотношению затра-ты-эффективность терапевтические подходы, которые сократят сроки пребывания в стационаре, уменьшат частоту повторных госпитализаций и летальность [44].

Левосимендан широко применяется при лечении ОДСН. Фармакоэкономи-ческие исследования ЛС свидетельствуют о том, что этот препарат обладает благоприятным соотношением затраты-эффективность и, следовательно, может рекомендоваться в качестве альтернативы стандартной терапии у пациентов с де-компенсированной сердечной недостаточностью [8, 44, 70, 74-75, 89, 115, 131].

В российских фармакоэкономических расчётах, основанных на результатах исследования LIDO (больные с декомпенсированной тяжёлой ХСН - III-IV ФК по NYHA с ФИлж <35%), у больных в группе левосимендана за 6 мес. лечения в среднем были более высокие затраты, чем у больных, получавших добутамин [8]. Стоимость лечения на одного больного составила 73 115 руб. в сравнении с 8 985 руб. на добутамине. Дополнительные затраты (разница - 64 130 руб.) были связаны с более высокой ценой на ЛС. Другие затраты были схожими в обеих группах (добутамин и левосимендан). Основной источник затрат в группе добутамина -стоимость госпитализации, в группе левосимендана - стоимость его самого.

Лечение левосименданом привело к увеличению ожидаемой дополнительной продолжительности жизни с ежегодным 3% дисконтированием, равному 0,35 добавленных лет. В России это даёт добавленный показатель "затраты / эффективность" 183 228 руб. за одно предотвращённое событие (смерть от любых причин). Так как стоимость госпитализации и сопутствующей терапии не влияет на затраты, то такой показатель обусловлен стоимостью самого левосимендана. Анализ чувствительности показал надёжность полученных данных. Таким образом, инвестиции в левосимендан принесут больным с декомпенсированной ХСН дополнительных 905 дней жизни, спасут 11 человек из 100 от смерти [8].

Вывод: для РФ актуально использование левосимендана у декомпенсиро-ванных больных с тяжёлой СН и низким сердечным выбросом, поскольку он обладает жизнеспасающими свойствами и фармакоэкономически оправдан [8].

1.2. Применение при острой сердечной недостаточности

Программа, посвященная нормативной клинической разработке левосимен-дана, включает около 3500 пациентов. Дизайн наиболее важных исследований описан в следующих разделах и суммирован в таблице 1.2 [44].

Таблица 1.2. Ключевые исследования с левосименданом

Исследование N (об-щее/ЛС) Доза (мкг/кг/ мин), время инфузии ЛС (ч)а Препарат сравнения Диагноз/класс по NYHA Первичная конечная точка

Ранжирование дозы 151/95 0,05-0,6; 24 Плацебо/ добутамин ХСН/III Инвазивная гемодинамика

Исследование повышения доз 146/98 0,1-0,4; 24 или 48 Плацебо ХСН/III-IV Инвазивная гемодинамика

LIDO 203/103 0,1-0,2; 24 Добутамин ХСН/III-IV Инвазивная гемодинамика

RUSSLAN 504/402 0,1-0,4; 6 Плацебо После ОИМ/IV Безопасность

REVIVE I 100/51 0,1-0,2; 24 Плацебо ХСН/IV Клиническая комбинированная

REVIVE II 600/299 0,1-0,2; 24 Плацебо ХСН/IV Клиническая комбинированная

SURVIVE 1327/664 0,1-0,2; 24 Добутамин ХСН/IV Летальность

Примечание: а Во всех исследованиях нагрузочная доза (3-36 мкг/кг) предшествовала непрерывной инфузии. ЛС - левосимендан, ОИМ - острый инфаркт миокарда, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

Исследование оптимальной дозировки (ранжирование доз): Диапазон суточных терапевтических доз левосимендана был установлен в плацебо контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании в параллельных группах с участием 151 больного со стабильной (в основном III ФК КУНА) СН ишемического происхождения. Левосимендан вводили в виде внутривенной 24-часовой инфузии в дозах от 0,05 до 0,6 мкг/кгхмин [36, 44, 149].

Исследование повышения дозы: В плацебо-контролируемом, двойном слепом РКИ в параллельных группах изучали принудительное титрование, продолжение или прекращение приема ЛС у 146 больных, госпитализированных с ОДСН (III или IV ФК КУНА) вследствие поражения коронарных артерий или ди-латационной кардиомиопатии. ЛС вводили в виде внутривенной инфузии в дозах от 0,1 до 0,4 мкг/кгхмин. Исследование было разделено на три фазы. В первые 6 ч. повышаемые дозы ЛС (п=98) сравнивали с плацебо (п=48). С 6 до 24 ч больные группы ЛС продолжали получать исследуемый препарат в виде не ослеплённой

инфузии. На 24-м часу оставшиеся больные были рандомизированы в группу продолжения введения ЛС или плацебо (группа прекращения введения ЛС), которые вводились с двойным ослеплением до достижения 48 часов [44, 110, 176].

Исследование LIDO: Левосимендан сравнивали с добутамином в двойном слепом РКИ в параллельных группах у 203 больных с СН ишемической или не-ишемической природы со сниженным СВ, нуждавшихся в катетеризации правых отделов сердца и внутривенном введении инотропного препарата. Больные, рандомизированные в группу левосимендана, получали лечение в виде 24-часовой внутривенной инфузии препарата в дозах 0,1 - 0,2 мкг/кг*мин [44, 90].

Исследование CASINO: В плацебо-контролируемое исследование CASINO планировалось включить 600 человек с ФИлж < 35%, госпитализированных с де-компенсированной ХСН IV ФК NYHA [55, 145, 166]. В ближайшие 48 ч пациенты рандомизировались в три группы: левосимендана в нагрузочной дозе 16 мкг/кг за 10 мин. с последующей инфузией 0,2 мкг/кг*мин на протяжении 24 ч, добутамина (в/в болюс плацебо, затем инфузия 10 мкг/кг*мин в течение 24 ч) или плацебо.

Первичной конечной точкой явилась летальность на протяжении 1 месяца, 6 мес. и 1 года. После включения 299 больных по решению Комитета по безопасности исследование было прекращено досрочно из-за явного преимущества ЛС. Без учета 8 исключенных человек 98 пациентов получали ЛС, 96 добутамин и 97 плацебо. Данные о летальности за 1 и 6 мес. представлены в таблице 1.3 [145, 166].

Таблица 1.3. Летальность за 1 и 6 месяцев в исследовании CASINO

Летальность за 1 месяц (данные о 100% больных) Летальность за 6 месяцев (данные о 91% больных)

Левосимендан 6,1 15,3*

Добутамин 12,8 39,6

Плацебо 8,2 24,7

Примечание: данные без учета 8 больных, исключенных из исследования; *р=0,04 в сравнении с группой плацебо; р=0,0001 в сравнении с группой добутамина.

Таким образом, в исследовании CASINO получено свидетельство положи-

тельного влияния инфузии ЛС на летальность при острой декомпенсации ХСН. Заметное увеличение летальности после введения добутамина усилило сомнения в целесообразности его широкого применения у таких больных [55].

Исследование RUSSLAN: Безопасность левосимендана при левожелудоч-ковой недостаточности, осложнившей течение ОИМ, изучали в плацебо - контролируемом, двойном слепом РКИ RUSSLAN в параллельных группах у 504 больных, включенных в исследование в первые 5 дней после инфаркта миокарда (ИМ) [26-27, 31, 36]. Больные, рандомизированные в группу ЛС, получали лечение в виде 6-часовой внутривенной инфузии препарата в дозах от 0,1 до 0,4 мкг/кг*мин. Инвазивные исследования гемодинамики в этой работе не проводили [44].

Исследования REVIVE: В исследованиях REVIVE I и REVIVE II оценивали влияние ЛС на тяжесть симптомов СН по комбинированной конечной точке. Два этих исследования представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования в параллельных группах с участием больных с ОДСН. Дизайн пилотного исследования REVIVE I (n=100) позволял оценить приемлимость конечной точки; REVIVE II (n=600) представляло собой исследование III фазы. Больные, рандомизированные в группу ЛС, получали 24-часовую внутривенную инфузию в дозах от 0,1 до 0,2 мкг/кг*мин [36, 44, 157].

Исследование SURVIVE: Исследование SURVIVE - двойное слепое РКИ в параллельных группах, включавшее 1327 больных с тяжелой СН с систолической дисфункцией; в нём сравнивали влияние ЛС и добутамина на летальность. Больные, рандомизированные в группу ЛС, получали лечение в виде 24-часовой внутривенной инфузии препарата в дозах от 0,1 до 0,2 мкг/кг*мин [36, 44, 135].

Гемодинамика. Левосимендан пропорционально дозе значимо увеличивает СВ, УО и ЧСС, а также снижает ДЗЛК, АДср, ДЛАср, среднее давление в ПП и ОПСС [36, 149]. Влияние ЛС на показатели гемодинамики (СВ, УО, ЧСС) чётко прослеживается уже в конце 5-й минуты введения болюса [36,125]. Даже при длительных (до 48 ч) введениях признаков развития привыкания к ЛС нет [36, 110].

В сравнении с добутамином левосимендан несколько сильнее увеличивает СВ и значительно снижает ДЗЛК [36, 62, 90]. В отличие от добутамина влияние ЛС на гемодинамику потенцируется на фоне применения Р-блокаторов [36, 90]. У больных с тяжелой ОДСН, получающих Р-блокаторы, через 48 ч от начала 24- ча-

совой инфузии левосимендана показатели гемодинамики были лучше, чем после 48-часовой инфузии добутамина [36, 44, 62].

Симптомы. Согласно результатам исследования повышения дозы, через 6 ч после начала лечения одышка уменьшалась достоверно более выражено в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо [44, 176]. Также значимо улучшались показатели гемодинамики - СВ, УО, ДЗЛК (p<0.003 vs. плацебо).

В исследовании LIDO клинические симптомы улучшались в равной степени через 24 ч после начала инфузии ЛС или добутамина. Одышка уменьшалась / купировалась у 68% и 59% (p = 0,865) больных с клиническими симптомами на исходном этапе в группе ЛС и добутамина соответственно, тогда как утомляемость уменьшилась/купировалась у 63% и 47% (p = 0,155), соответственно [44, 90].

В исследовании REVIVE II у больных группы ЛС при оценке за 5-дневный период уменьшение тяжести симптомов было значимо более выраженным, чем в группе плацебо. Следует отметить, что больные получали ЛС или плацебо в дополнение к стандартной терапии, и в группе плацебо у большинства больных наблюдалось улучшение [36, 44, 157].

Комбинированная конечная точка. В исследовании REVIVE II первичная конечная точка была комбинированной и включала субъективную оценку больным тяжести клинических симптомов (через 6 ч, 24 ч и 5 дней) и признаки ухудшения симптомов (включая смерть) за период 5 дней после начала 24-часовой инфузии исследуемого препарата. У больных, получавших ЛС, улучшение наблюдалось чаще (19% vs. 15%), а ухудшение - реже (19% vs. 27%), чем в группе плацебо (p = 0,015). Улучшение по критерию комбинированной конечной точки сопровождалось снижением потребности в средствах экстренной терапии в группе «Левосимендан» (Таблица 1.4) [36, 44, 56, 157].

Таблица 1.4. Средства экстренной терапии в исследовании REVIVE II

Препараты экстренной терапии Левосимендан (n=45) Плацебоа (n=79)

Фуросемид 23 47

Несиритид 17 24

Добутамин 12 19

Милринон 12 18

Примечание:" Больные, получающие стандартное лечение

Нейрогормоны. Плазменные концентрации натрийуретических пептидов (НУП) - полезные биомаркеры для диагностики СН и ведения больных с ХСН [15-17, 32-34, 117]. Значения BNP при выписке показали себя серьезным прогностическим параметром дальнейших исходов у больных, госпитализированных по поводу ОДСН [15,63,128]. Множество исследований свидетельствуют, что ЛС вызывает быстрое и устойчивое снижение НУП. Lilleberg и др. обнаружили: 24 - часовая инфузия ЛС приводила к 40% снижению уровня N-концевых фрагментов предсердного (NT-proANP) и мозгового натрийуретического пептида типа В (NT-proBNP); этот эффект сохранялся до 16 и 12 дней соответственно [36, 44, 126].

В исследовании SURVIVE получили схожее снижение уровня BNP. Определить длительность сохранения эффекта не удалось, так как последняя временная точка, когда проводили измерения уровня BNP, составила 5 дней [36, 135]. В исследовании REVIVE II эффект также сохранялся до 5 дня [157].

Летальность. В исследовании LIDO в качестве вторичной конечной точки оценивали летальность в течение 31 дня. За этот период умерло 8% больных в группе левосимендана и 17% больных в группе добутамина (отношение рисков (ОР) 0,43, p = 0,049). Период последующего наблюдения ретроспективно увеличили до 180 дней, за это время показатели летальности составили 26% в группе ЛС и 38% в группе добутамина (отношение рисков 0,57, p = 0,029) [36, 44, 90].

В исследовании RUSSLAN ретроспективно оценивали летальность за период в 14 дней от начала лечения. Летальность в группе левосимендана оказалась значимо ниже, чем в группе плацебо (12% vs. 20%; p = 0,031). При ретроспективном анализе за период в 180 дней отмечалась тенденция к сохранению этого благоприятного эффекта (23% vs. 31% соответственно; p = 0,053) [26-27, 31, 36, 44].

В исследовании REVIVE II летальность за 90-дневный период в группе ле-восимендана (45 случаев, 15%) была статистически незначимо выше, чем в группе плацебо (35 случаев, 12%) (отношение рисков 1,33, p = 0,21) [36, 44, 56, 157].

В исследовании SURVIVE не выявили значимых различий в выживаемости между группами «Левосимендан» и «Добутамин». Летальность по всем причинам за период 180 дней составила 26% в группе ЛС и 28% в группе добутамина (ОР

0,91; 95% ДИ, 0,74-1.13; p = 0,40), таким образом, суммарная польза при лечении ЛС составила на 12 смертей меньше (чистая выгода) [36, 44, 53, 56, 135].

Объединенные данные: как в плацебо-, так и в добутамин-контролируемых исследованиях отношение рисков было более благоприятное у левосимендана, но результат оказался статистически незначимым [44].

Некоторые исследователи провели мета-анализы, которые включили, кроме вышеуказанных, данные по исходам, полученные в РКИ уровня IIS [73, 115-116].

Мета-анализ Landoni и соавт. является наиболее полным и статистически мощным исследованием. В него вошло 45 клинических исследований внутривенного введения левосимендана, включавших в общей сложности 5480 больных (2915 из них получили ЛС). Исследования должны были быть рандомизированными и контролируемыми, а исследования, которые лишены данных по летальности, были исключены. В 23 исследованиях левосимендан использовался у кардиологических больных (ОДСН/ХСН), в 17 исследованиях он использовался у кар-диохирургических больных, в 2 - у септических больных, в 2 - неотложная кардиология, в 1 - сосудистая хирургия. 23 исследования в кардиологии включали 4100 больных (2207 из которых получали симдакс). ЛС значительно снижал летальность в этой популяции по сравнению с контрольной группой (20,0% vs. 25,6% соответственно; уровень риска 0,67 с 95% ДИ 0,51-0,86) [44, 115].

ЛС улучшает выживаемость в отличие от других инотропных средств, отрицательно влияющих на выживаемость [198]. Таким образом, ЛС - это первый инотропный препарат, который улучшает выживаемость у больных с ОСН [44].

В исследовании ALARM-HF проанализировали результаты лечения в стационарных условиях в 8 странах. При не корректированном анализе была выявлена значимо более высокая госпитальная летальность у больных, получавших ино-тропные средства в/в (25,9%), в сравнении с больными, не получавшими такие средства (5,2%) (p< 0,0001). Отбор подобных пар по вероятности (n=954 пары) подтвердил, что использование в/в катехоламинов сопровождалось увеличением летальности: в 1,5 раза для допамина и добутамина и более чем в 2,5 раза для адреналина и норадреналина. Для сравнения госпитальной летальности за 24 ч. по-

сле начала терапии у больных, получавших только ЛС в/в, и у больных, получавших только катехоламины, был проведен анализ с отбором подобного по вероятности. Выявлены 104 согласованные пары, и установлено, что применение лево-симендана приводило к значимому снижению риска больничной летальности (ОР 0,25, 95% ДИ 0,07-0,85) [36, 44, 137].

Подгрупповой анализ на основе данных исследований REVIVEIIи SURVIVE

Исходные значения артериального давления в исследовании REVIVE II.

По данным исследования REVIVE II, левосимендан значимо снижает АД в сравнении с плацебо. Согласно текущей инструкции по применению ЛС следует применять с осторожностью у больных с низким исходным систолическим или диастолическим АД, а также при риске развития гипотензии [19, 36, 44].

При ретроспективном анализе выявлено: исходные значения АДсист <100 мм Hg или диастолического АД <60 мм Hg служат факторами, увеличивающими риск смерти. У больных с низкими исходными значениями АД летальность составляла 27% для левосимендана в сравнении с 16% для плацебо. Наоборот, у больных с более высоким исходным АД (систолическое > 100 мм Hg и диастолическое > 60 мм Hg) летальность составляла 8% в группе левосимендана и 9% в группе плацебо (отношение рисков 0,92, p = 0,81) [36, 44, 157].

Заслуживает внимания факт, что в подгруппе с более высоким исходным АД выполнялись критерии достижения первичной конечной точки [36, 44, 74].

Подгрупповой анализ летальности в исследовании SURVIVE. Первичная конечная точка РКИ представлена 180-дневной летальностью, при этом между ЛС и плацебо не было выявлено значимых различий [53, 135]. Но в самом начале исследования отмечалось незначительное суммарное преимущество ЛС [44, 136].

Большинство (88%) больных имеют в анамнезе эпизод ОДСН. У таких больных ЛС превосходил добутамин. В подгруппе больных с анамнезом СН летальность была значительно ниже (p = 0,046) при использовании ЛС; чистая выгода заключалась в меньшем количестве смертей (на 19 смертей) за 31 день. В подгруппе больных с сопутствующим применением Р-блокаторов летальность в группе левосимендана была значимо ниже в первые 5 дней [44, 53, 56, 136].

Госпитализация. Один из способов оценки влияния препарата на летальность и заболеваемость: определение числа дней, в течение которых пациент жив и не находится в стационаре за период последующего наблюдения. При ретроспективном анализе за период 180 дней в исследовании LIDO число дней, когда пациент оставался жив и не был в стационаре, было значимо больше в группе ЛС, чем в группе добутамина (157 и 133 дня соответственно; p = 0,027) [36, 44, 90].

В исследовании RUSSLAN комбинированный риск смерти и ухудшения СН был значимо ниже у больных, получавших лечение ЛС, по сравнению с теми, кто получал плацебо, как в период инфузии (2% vs. 6%, соответственно; p =0,033), так и через 24 часа (4% vs. 9%, соответственно; p = 0,044) [26-27, 31, 44].

В исследовании REVIVE II средняя продолжительность первичной госпитализации была на 2 дня короче в группе ЛС (7 к/д), чем в группе плацебо (9 к/д). Значительно больше больных, получавших ЛС, выписывались в течение 5 дней, и меньше больных задерживались в стационаре (p=0,008) [36, 56, 74]. В одном ряду с этими данными стоят результаты ранее указанного мета-анализа Landoni и др., где среднее время пребывания в кардиологическом стационаре было на 1,59 (95% ДИ 0,85-2,33) дня короче при использовании ЛС (p < 0,0001) [36, 44, 115].

Влияние на функцию почек. У пациентов с ОСН часто нарушается функция почек, и подобное ухудшение связано с нежелательными исходами. Некоторые оценивали влияние ЛС на функцию почек [36, 44]. ЛС сравнивался с добута-мином у больных с СН, нуждающихся в инотропной терапии. При использовании ЛС расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) улучшалась, но не изменялась у больных, лечившихся добутамином [195]. В одном ряду с этим исследованием стоит плацебо-контролируемое исследование с участием 66 больных, госпитализированных по поводу ОДСН и почечной дисфункции, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение рСКФ при использовании ЛС. Пиковый эффект наблюдался через 3 дня после 24-часовой инфузии, и эффекты сохранялись до 14 дней [36, 102]. Кроме того, 2 открытых исследования показали снижение уровня креатинина у больных, получавших лечение ЛС [174, 199].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Убасев Юрий Витальевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абзалов Р.Р. Оценка клинической эффективности левосимендана в предоперационной подготовке к аортокоронарному шунтированию у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка/Абзалов Р.Р., Миронов П.И.// Сердце.- 2009.- Т. 8, № 2.- с. 117-8.

2. Аксельрод Б.А. Влияние предоперационной терапии левосименданом на волеми-ческий статус и сосудистый тонус у больных хронической сердечной недостаточностью во время анестезии/Аксельрод Б.А., Толстова И.А., Трекова H.A., Колпаков П.Е., Бабаев М.А. и др.// Анестезиол. и реаниматол.- 2009.- №6.- с. 46-51.

3. Арутюнов Г.П. Проблема положительных инотропных препаратов у больных с декомпенсацией ХСН. Пилотное исследование «Легион»/ Арутюнов Г.П., Арутюнов А.Г., Волкова А.Л., Дайтер И.И., Былова Н.А.// Сердечная недостаточность.-2008.- образоват. прилож. № 3 (17).- с. 8-12.

4. Бабаев М.А. Методы медикаментозной и механической поддержки миокарда в периоперационном периоде у кардиохирургических больных с хронической сердечной недостаточностью/Бабаев М.А., Еременко А.А., Зюляева Т.П., Федулова С.В., Молочников И.О. и др.// Анестезиол. и реаниматол.- 2014.- № 3.- с. 34-39.

5. Баялиева А.Ж. Инотропная поддержка левосименданом при острой недостаточности кровообращения/ Баялиева А.Ж., Гарипов И.А., Ахмадеев Р.Р.// Клиническая фармакология и терапия.- 2008.- Т. 17, №4.- с. 54-58.

6. Беленков Ю.Н. Левосимендан - новое средство для лечения декомпенсированных больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью/Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А.//Сердечная Недостаточность.- 2004.- Т.5 (3): с. 3-7.

7. Белоусов Ю.Б. Левосимендан - новый препарат для лечения сердечной недостаточности/ Белоусов Ю.Б., Ерофеева С.Б.//Фарматека.- 2004.- Т. 8.- с. 56-61.

8. Белоусов Ю.Б. Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжелой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью/Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др.//Сердечная недостаточность/Качественная клиническая практика.-2006.- №1.- с. 32-38.

9. Бокерия Л.А. Применение левосимендана после открытых операций на сердце, осложнившихся синдромом низкого сердечного выброса/Бокерия Л.А., Лобачева Г.В., Абдугаппаров Б.А., Никитин Е.С., Харькин А.В., Рыбка М.М., Алымбеккызы З.// Клиническая физиология кровообращения.- 2013.- №2.- с. 20-26.

10. Бузиашвили Ю.И. Возможности использования нового инотропного препарата левосимендана у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Бузиашвили Ю.И., Мацкеплишвили С.Т., Рахимов А.З. и др.// Бюлл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАН «Сердечно-сосудистые заболевания».- 2006.- Т.7, №5 - с. 261.

11. Григорьев Е.В. Фармакологическая кардиопротекция при реперфузии изолированного сердца / Григорьев Е.В., Торопова Я.Г., Плотников Г.П. и др./ /Анестезиол. и реаниматол.- 2015.- № 2.- с. 12-16.

12. Еременко А.А. Применение левосимендана у кардиохирургических больных с хронической сердечной недостаточностью/ Еременко А.А., Колпаков П.Е., Бабаев М.А. и др.// Анестезиол. и реаниматол.- 2010.- № 2.- с. 24-27.

13. Иоселиани Д.Г. Применение левосимендана в сочетании с эндоваскулярной ре-перфузией у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелу-дочковой недостаточностью/Иоселиани Д.Г., Костянов И.Ю., Сидельников А.В.// Международный журнал интервенционной кардиоангиологии.- 2005.-№9: с. 18-24.

14. Камардинов Д.Х. Влияние левосимендана на клинико-функциональное состояние больных ИБС с сердечной недостаточностью / Камардинов Д.Х., Рахимов А.З., Тугеева Э.Ф. и др.// Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно - сосудистые заболевания».- 2009.- Т.10, №1.- с.41-48.

15. Козлов И.А. Натрийуретические пептиды: биохимия, физиология, клиническое значение/Козлов И.А., Харламова И.Е.//Общая реаниматология.-2009.-№ 1: 89-97.

16. Козлов И.А. Плазменный уровень неактивной части предшественника В-типа натрийуретического пептида как предиктора функции сердца при операциях с искусственным кровообращением / Козлов И.А., Кричевский Л.А., Шумаков Д.В., Харламова И.Е. и др.// Анестезиология и реаниматология.- 2006.- №3.- с. 30-33.

17.Корниенко А.Н. Профилактика кардиальных осложнений внесердечных операций/Корниенко А.Н., Добрушина О.Р. и др.//Общ. реанимат.-2011.-Т.7 (5).-с.57-66.

18.Кричевский ЛА. Применение левосимендана в кардиоанестезиологии / Кричев-ский Л.A., Рыбаков В.Ю., Гусева О. и др.// Общ. реанимат.-2011.-Т. 7 (4).- с.60-66.

19. Левосимендан (Levosimendan): инструкция, применение и формула // Энциклопедия лекарств РЛС.- http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3192.htm.

20.Лобачева Г.В. Первый опыт применения левосимендана у пациентов с низким сердечным выбросом после кардиохирургических вмешательств / Лобачева Г.В., Старовойтов A.A., Харькин A3. и др.// Дет. бол. сердца и сос.-2005.-№ 4.- с.58-64

21. Лобачева Г.В. Случаи успешного лечения сердечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств/Лобачева Г.В., Aбдугаппаров БА., Aбасов Ф.Х.// Aнестезиология и реаниматология.- 2013.- № 5.- с. 56-57.

22. Ломиворотов В.В. Использование интраоперационной внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана в кардиохирургии / Ломиворотов В.В., Бобошко ВА., Бобошко A3., Чернявский A.М., Николаев Д.A., Ломиворотов В.Н. и др.//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.-2013.-Т.6, №2.- с. 75-81.

23. Ломиворотов В.В. Левосимендан в сравнении с внутриаортальной баллонной контрпульсацией у тяжёлых кардиальных больных/Ломиворотов В.В., Бобошко ВА., Ефремов С.М., Корнилов ИА., Чернявский AM., Ломиворотов В.Н., Князь-кова Л.Г., Караськов A.M.//J. Caráiothorac. Vasc. Anesth.-2012.-V.26 (4): р. 596-603.

24. Ломиворотов В.В. Периоперационное использование левосимендана в кардиохирургии / Ломиворотов В.В., Еременко A.A., Бобошко ВА. и др.// Патология кровообращения и кардиохирургия.- 2015.- Т. 19, № 2.- с. 113-23.

25. Ломиворотов В.В. Сравнительная оценка профилактического использования внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана у пациентов ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка/Ломиворотов В.В., Бобошко ВА., Чернявский AM. и др.// Патол. кровообр. и кардиохир.- 2011.- №2: с. 49-54.

26. Моисеев В.С. Безопасность и эффективность левосимендана у больных левоже-лудочковой недостаточностью при остром инфаркте миокарда. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (RUSSLAN) /Моисеев В.С., Poder P., Aндреев НА., Руда М.Я., Голиков A.^, Лазебник Л.Б., Кобалава Ж.Д., Lehtonen L., Laine Т. и др.//Клин. фармакол. тер.- 2004.- Т.1З, №4.- с. 32-38.

27. Моисеев В.С. Безопасность и эффективность нового сенситизатора кальция, левосимендана, у больных с левожелудочковой недостаточностью при остром инфаркте миокарда. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (КШБЬАЫ) /Моисеев В.С., Роёег Р., Андреев Н. и др.// Еиг. Иеаг1 I-2002.- Т. 23 (18).- с. 1422-32.

28. Моисеев В.С. Инотропные средства в лечении острой сердечной недостаточности при остром коронарном синдроме/ Моисеев В.С., Мерай И.А.// Клиническая фармакология и терапия, 2013, 22 (4).- с. 18-22.

29. Моисеев В.С. Левосимендан или добутамин при острой сердечной недостаточности/Моисеев В.С. Павликова Е.П.//Клин. фармакол. тер.-2009.-Т.18, №4.-с. 14-17.

30. Моисеев В.С. Левосимендан - инодилататор, обладающий кардиопротективными свойствами/Моисеев В.С., Чельцов В.В.//Клин. фармакол. тер.-2012, 21(4): с.26-32

31. Моисеев В.С. Острая сердечная недостаточность. Новые возможности лечения с применением сенситизатора кальция левосимендана/Моисеев В.С.- М.: Фарма Пресс, 2004.- 90 с.

32.Мороз В.В. Анестетическое прекондиционирование миокарда и некоторые биохи -мические маркеры сердечной и коронарной недостаточности после операций аор-токоронарного шунтирования/Мороз В.В., Борисов К.Ю., Гребенчиков О.А., Ле-виков Д.И., Лихванцев В.В. и др.//Общая реаниматология.- 2013.-Т.9,№5: с. 29-35.

33. Мороз В.В. Значение сердечного пептида КТ-ргоВМР в оценке риска реваскуля-ризации миокарда у больных со сниженной фракцией изгнания левого желудочка/ Мороз В.В., Никифоров Ю.В., Кричевский Л.А., Асеев В.М., Гусева О.Г., Бур-жунова М.Г., Рыбаков В.Ю.// Общая реаниматология.- 2010.- Т.6, №2.- с. 38-42.

34.Мороз В.В. Предикторы кардиальных осложнений операций на органах брюшной полости и малого таза у больных пожилого и старческого возраста / Мороз В.В., Добрушина О.Р., Корниенко А.Н. и др.// Общ. реаниматол.-2011.-Т.7, №5.-с. 26-31

35. Наумов А.Б. Применение левосимендана для лечения кардиогенного шока, связанного с развитием острой правожелудочковой недостаточности после аорто-коронарного шунтирования/Наумов А.Б., Баутин А.Е., Кутин А.М., Поваренков А. С., Козырев И.М. и др.// Кардиол. и серд.-сосуд. хир.- 2009.- №49 (1).- с. 79-81.

36.Ниеминен М.С. Левосимендан: клинические данные, практическое применение и перспективы/Nieminen M.S., Fruhwald S., Heunks L.M.A., Suominen P.K., Gordon

A.C., Kivikko M. и др.//Атмосфера. Новости кардиологии.-2014.- № 3.- с. 30-44.

37. Пасюга В.В. Кардиопротективная инотропная терапия - возможности и перспективы применения левосимендана в кардиохирургии/ Пасюга В.В., Ломиворотов В.

B., Еременко А.А.//Вестник анестезиол. и реаниматол.- 2016.- Т. 13, № 2.- с. 70-77.

38. Плотников Г.В. Гемодинамические аспекты инфузии левосимендана у кардиохи-рургических больных с сердечной недостаточностью/ Плотников Г.В., Чижов А.В., Хаес Б.Л. и др.// Патол. кровообр. и кардиохир.- 2008.- № 3.- с. 34-38.

39.Рахимов А.З. Возможности использования левосимендана в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (обзор) / Рахимов А.З., Ка-мардинов Д.Х., Тугеева Э.Ф.// Бюлл. НЦССХ РАМН «Серд.-сосуд. забол.».-2009.- Т.10 - №1 - с.30-41.

40.Рахимов А.З. Гемодинамические эффекты левосимендана у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью/Рахимов А.З., Камардинов Д.Х., Шахназа-рян Л.С. и др.// Бюлл. НЦССХ РАМН «Серд.-сос. забол.».- 2008.- Т.9, №3.- с.169.

41. Рахимов А.З. Клиническое значение использования негликозидного инотропного препарата левосимендана в комплексном лечении больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06 / Рахимов Акмал Закрияевич.- М., 2009.- 113 с.

42.Рахимов А.З. Сравнение эффективности левосимендана и добутамина в улучшении основных эхокардиографических, гемодинамических и нейрогуморальных показателей у больных ИБС с ХСН / Рахимов А.З., Камардинов Д.Х., Тугеева Э.Ф. и др.//Сердечная недостаточность.- 2009.-Т.10, №1 (51).- с. 22-25.

43. Рыбка М.М. Левосимендан. Первые 10 лет в клинической практике / Рыбка М.М., Лобачева Г.В.// Анестезиология и реаниматология.- 2015.- №5.- с. 80-84.

44. Симдакс®. Монография по препарату.- Орион Фарма, 2015.- 94 с.

45. Тарасов Н.И. Влияние инотропной стимуляции левосименданом на показатели гемодинамики, вариабельность ритма сердца в комбинированной терапии сердеч-

ной недостаточности в зависимости от возраста пациентов/Тарасов Н.И., Криво-носов Д.С., Исаков Л.К., Чеснокова Л.Ю.//Серд. недост.-2008.-Т. 9, №4.- с. 184-90.

46. Тарасов Н.И. Влияние инотропной терапии левосименданом на регресс острой и хронической сердечной недостаточности при ИБС и пороках сердца/Тарасов Н.И., Кривоносов Д.С., Хаес Б.Л., Плотников Г.П., Сизова И.Н., Коков А.Н., Барбараш Л.С.// Сердечная Недостаточность.- 2007.- Т. 8, № 1.- с. 48-51.

47. Терещенко С.Н. Диагностика и лечение хронической и острой сердечной недостаточности. Клинические рекомендации/Терещенко С.Н., Жиров И.В., Нарусов О.Ю., Мареев Ю.В., Затейщиков Д.А., Осмоловская Ю.Ф., Овчинников А.Г., Сам-ко А.Н., Насонова С.Н., Стукалова О.В., Саидова М.А. и др.- М., 2013.- 65 с.

48. Терещенко С.Н. Многократное применение левосимендана у пациентки с острой декомпенсацией ХСН/Терещенко С.Н., Голубев А.В., Косицына И.В., Страхова Н.С., Ускач Т.М.// Сердечная недостаточность.- 2008.- Т. 9, № 3.- с. 143-5.

49. Тетерина М.А. Успешное применение левосимендана после ангиопластики при инфаркте миокарда и низкой фракции выброса / Тетерина М.А., Мерай И.А., Майсков В.В.// Клин. фармакол. тер.- 2014.- №23 (3).- с. 71-75.

50. Улиткина О.Н. Левосимендан в интенсивной терапии сердечной недостаточности при протезировании клапанов сердца/ Улиткина О.Н., Филипповская Ж.С., Тере-шина А.А., Гребенчиков О.А., Черпаков Р.А., Бабокин В.Е., Овезов А.М., Лихван-цев В.В.// Альманах клинической медицины.- 2015.- № 38.- с. 142-8.

51. Федорова М.В. Повторное применение левосимендана при тяжелой хронической сердечной недостаточности/Федорова М.В., Котин Д.Б., Матусова Е.И., Кордатов П.Н., Соколов В.В.//Клиническая фармакология и терапия.-2007.-Т. 16 (3): с.89-92.

52. Явелов И.С. Клиническая эффективность сенситизатора кальция - представителя нового класса препаратов с положительным инотропным действием при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда / Явелов И.С.// Сердечная недостаточность.- 2005. - Т. 6, № 1.- с. 33-45.

53. Явелов И.С. Левосимендан не превосходит добутамин по влиянию на смертность при острой сердечной недостаточности: результаты исследования SURVIVE./ /Кардиология.- 2007; №47 (8).- с. 71-72.

54.Явелов И.С. Медикаментозное лечение острой сердечной недостаточности: позиции левосимендана/Явелов И.С.//Неотложная кардиология.-2015.-N« 1.- с.41-52.

55. Явелов И.С. Новое кардиотоническое лекарственное средство левосимендан: особенности практического использования / Явелов И.С.// Сердечная недостаточность.- 2005. - Т. 6, № 1. - с. 1-16.

56. Явелов И.С. Новые данные об использовании левосимендана в лечении острой сердечной недостаточности. Результаты испытаний REVIVE II и SURVIVE./ /http://www.atero.ru/30.12.2005.

57. Abraham M.K. Levosimendan does not improve survival time in a rat model of verapamil toxicity/Abraham M.K., Scott S.B. et al./J. Med. Toxicol.-2009.- V. 5(1): p. 3-7.

58. Adamopoulos S. Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure / Adamopoulos S., Parissis J.T., Iliodromitis E.K. et al.// Am. J. Cardiol.- 2006.- V. 98 (1): p. 102-6.

59. Altenberger J. Efficacy and safety of the pulsed infusions of levosimendan in outpatients with advanced heart failure (LevoRep) study: a multicentre randomized trial / Altenberger J., Parissis J.T. et al.// Eur. J. Heart Fail.- 2014.- V. 16 (8): p. 898-906.

60. Antonini M. Efficacy of levosimendan in Takotsubo-related cardiogenic shock / Antonini M., Stazi G.V. et al.//Acta Anaesthesiol. Scand.- 2010.- V. 54 (1): p. 119-20.

61. Baysal A. Levosimendan improves renal outcome in cardiac surgery: a randomized tri-al/Baysal A., Yanartas M. et al.//J. Cardiothor. Vasc. Anesth.-2014.-V.28(3): p.586-94.

62. Bergh C.H. Intravenous levosimendan vs. dobutamine in acute decompensated heart failure patients on beta-blockers / Bergh C.H., Andersson B., Dahlstrom U. et al.// Eur. J. Heart Fail.- 2010.- V. 12 (4): p. 404-10.

63. Bettencourt P. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients / Bettencourt P., Azevedo A., Pimenta J. et al.// Circulation.- 2004.- V. 110 (15): p. 2168-74.

64. Bonios M.J. Comparison of three different regimens of intermittent inotrope infusions for end stage heart failure/ Bonios M.J., Terrovitis J.V., Drakos S.G. et al.//Int. J. Cardi-ol.- 2011.- V. 159 (3): p. 225-9.

65. Bove T. Beneficial impact of levosimendan in critically ill patients with or at risk for acute renal failure: a meta-analysis of randomized clinical trials / Bove T., Matteazzi A., Belletti A., Paternoster G., Saleh O., Taddeo D., Dossi R., Greco T., Bradic N., Lomivorotov V.V. et al.// Heart, Lung and Vessels.- 2015.- V. 7 (1): p. 35-46.

66.Bragadottir G. Effects of levosimendan on glomerular filtration rate, renal blood flow, and renal oxygenation after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a randomized placebo-controlled study / Bragadottir G., Redfors B., Ricksten S.E. // Crit. Care Med.-2013.- V. 41 (10): p. 2328-35.

67. Brixius K. Beneficial effects of the Ca(2+) sensitizer levosimendan in human myocar-dium/Brixius K., Reicke S., Schwinger R.H.//Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2002 - V.282 (1): p. 131-137.

68. Bronstein A.C. 2011 Annual report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 29th Annual Report / Bronstein A.C., Spyker D.A., Cantilena L.R. et al.//Clin. Toxicol. (Phila).- 2012.-V. 50(10): p. 911-1164

69.Christoph A. Early and sustained haemodynamic improvement with levosimendan compared to intraaortic balloon counterpulsation (IABP) in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction/ Christoph A., Prondzinsky R., Russ M. et al.//Acute cardiac care.- 2008.- V. 10 (1): p. 49-57.

70. Cleland J.G. Intravenous levosimendan treatment is cost-effective compared with dobutamine in severe low-output heart failure: an analysis based on the international LIDO trial / Cleland J.G., Takala A. et al.// Eur. J. Heart Fail.- 2003.- V. 5 (1): p. 101-8.

71. Das B. Pharmacological preconditioning by levosimendan is mediated by inducible nitric oxide synthase and mitochondrial KATP channel activation in the in vivo anesthetized rabbit heart model/Das B., Sarkar C.//Vascul. Pharmacol.-2007.-V. 47 (4): 248-56.

72. De Hert S.G. The effects of levosimendan in cardiac surgery patients with poor left ventricular function/De Hert S.G., Lorsomradee S., Cromheecke S., Van der Linden P.J. // Anesth. Analg.- 2007.- V. 104 (4): p. 766-73.

73. Delaney A. Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: a metaanalysis of randomised controlled trials / Delaney A., Bradford C., McCaffrey J. et al./ /Int. J. Cardiol.- 2010.- V. 138 (3): p. 281-9.

74. De Lissovoy G. Hospital costs for treatment of acute heart failure: economic analysis of the REVIVE II study / De Lissovoy G., Fraeman K., Teerlink J.R. et al.// Eur. J. Health Econ.- 2010.- V. 11 (2): p. 185-93.

75. De Lissovoy G. The costs of treating acute heart failure: an economic analysis of the SURVIVE trial / De Lissovoy G., Fraeman K., Salon J. et al.// J. Med. Econ.- 2008.- V. 11 (3): p. 415-29.

76. Demeyere R. Haemodynamic effects of levosimendan, a novel calcium sensitizer, in patients during weaning from cardiopulmonary bypass / Demeyere R., Herrijgers P., Flameng W.// Br. J. Anaesth.- 1999.- V. 82 (Suppl. 2): A49.

77. De Santis V. Use of levosimendan for cardiogenic shock in a patient with the apical ballooning syndrome / De Santis V., Vitale D., Tritapepe L. et al.// Ann. Intern. Med.-2008.- V. 149 (5): p. 365-7.

78. Deschodt-Arsac V. Absence of mitochondrial activation during levosimendan inotropic action in perfused paced guinea pig hearts as demonstrated by modular control analysis/ Deschodt-Arsac V., Calmettes G., Raffard G. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2010.- V. 299 (3): p. 786-92.

79. Dickstein K. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)/ Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al./ / Eur. Heart J.- 2008.- V. 29 (19): p. 2388-442.

80. Dogan O.F. Levosimendan use decreases atrial fibrillation in patients after coronary artery bypass grafting: a pilot study/Dogan O.F.//Heart Surgery Forum.-2013.-V. 16 (5): E287-94.

81. Doorduin J. The calcium sensitizer levosimendan improves human diaphragm function/ Doorduin J., Sinderby C.A. et al.//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2012.-V. 185 (1): 90-5

82. Du Toit E.F. A role for the RISK pathway and K(ATP) channels in pre- and post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea pig heart / Du Toit E.F., Genis A., Opie L.H. et al.// Br J Pharmacol.- 2008.- V. 154 (1): p. 41-50.

83. Du Toit E.F. Effect of levosimendan on myocardial contractility, coronary and peripheral blood flow, and arrhythmias during coronary artery ligation and reperfusion in the in vivo pig model / Du Toit E.F., Hofmann D et al.// Heart.- 2001.- V. 86 (1): p. 81-7.

84.Ebade A.A. Levosimendan is superior to dobutamine as an inodilator in the treatment of pulmonary hypertension for children undergoing cardiac surgery /Ebade A.A., Khalil M.A., Mohamed A.K.// J. Anesth.- 2013.- V. 27 (3): p. 334-9.

85.Erdei N. The levosimendan metabolite OR-1896 elicits vasodilation by activating the K(ATP) and BK(Ca) channels in rat isolated arterioles / Erdei N., Papp Z., Pollesello P. et al.// Br. J. Pharmacol.- 2006.- V. 148 (5): p. 696-702.

86.Eriksson H.I. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function /Eriksson H.I., Jalonen J.R., Heikkinen L.O., Kivikko M., Laine M., Leino K.A., Kui-tunen A.H., Kuttila K., Peräkylä T. et al.//Ann. Thorac. Surg.-2009.-V. 87 (2): p. 448-54

87. Eriksson O. Effect of levosimendan on balance between ATP production and consumption in isolated perfused guinea-pig heart before ischemia or after reperfusion / Eriksson O., Pollesello P., Haikala H.// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2004.- V. 44 (3): p. 316-21.

88. Ersoy O. Levosimendan for ischemic preconditioning in thoracic aortic aneurysm repair / Ersoy O., Budak A.B. et al.// J. Cardiovasc. Surg.- 2008.- V. 23: p. 251-3.

89. Fedele F. Cost-effectiveness of levosimendan in patients with acute heart failure/Fedele F., D'Ambrosi A., Bruno N. et al.//J. Cardiovasc. Pharmacol.-2011.- V. 58 (4): p. 363-6.

90. Follath F. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial/ Follath F., Cleland J.G. Just H., Papp J.G., Scholz H., Peuhkurinen K., Harjola V.P., Mitrovic V., Abdalla M., Sandell E.P. et al.// Lancet.-2002.- V. 360 (9328): p. 196-202.

91. Fuhrmann J.T. Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction / Fuhrmann J.T., Schmeisser A., Schulze M.R. et al.// Critical Care Medicine.- 2008.- V. 36 (8): p. 2257-66.

92. Gandham R. A comparison of hemodynamic effects of levosimendan and dobutamine in patients undergoing mitral valve repair/replacement for severe mitral stenosis / Gandham R., Syamasundar A. et al.// Ann. Card. Anaesth.- 2013.-V. 16 (1): p. 11-5.

93. Givertz M.M. Direct myocardial effects of levosimendan in humans with left ventricular dysfunction: alteration of force-frequency and relaxation-frequency relationships/ Givertz M.M., Andreou C. et al.// Circulation.- 2007.- V. 115 (10): p. 1218-24.

94. Graudins A. Comparative hemodynamic effects of levosimendan alone and in conjunction with 4-aminopyridine or calcium chloride in a rodent model of severe verapamil poisoning / Graudins A., Wong K.K.// J. Med. Toxicol.- 2010.- V. 6 (2): p. 85-93.

95. Graudins A. Letter regarding levosimendan in a rat model of severe verapamil poisoning / Graudins A.// J. Med. Toxicol.- 2009.- V. 5 (3): p. 175; author reply 6.

96. Graudins A. Treatment of experimental verapamil poisoning with levosimendan utilizing a rodent model of drug toxicity / Graudins A., Najafi J., Rur S.M.// Clin. Toxicol. (Phila).- 2008.- V. 46 (1): p. 50-6.

97. Grossini E. Protective effects elicited by levosimendan against liver ischemia / reperfusion injury in anesthetized rats / Grossini E., Pollesello P., Bellofatto K. et al.// Liver Transpl.- 2014.- V. 20 (3): p. 361-75.

98. Haikala H. Cardiac troponin C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan / Haikala H., Kaivola J., Nissinen E. et al.// J. Mol. Cell. Cardiol.- 1995.-V. 27 (9): p. 1859-66.

99.Harrison R.W. Effect of levosimendan on survival and adverse events after cardiac surgery: A Meta-Analysis / Harrison R.W., Hasselblad V., Mehta R., Levin R., Harrington R.A., Alexander J.H.//J. Cardiothor. Vasc. Anesth.- 2013.- V.27 (6): p. 1224-32.

100. Hasenfuss G. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium / Hasenfuss G., Pieske B., Cas-tell M. et al.// Circulation.- 1998.- V. 98 (20): p. 2141-7.

101. Hohn J. Levosimendan interacts with potassium channel blockers in human saphenous veins / Hohn J., Pataricza J., Petri A. et al.// Basic Clin. Pharmacol. Toxicol.- 2004.- V. 94 (6): p. 271-3.

102. Hou Z.-Q. Effect of levosimendan on estimated glomerular filtration rate in hospitalized patients with decompensated heart failure and renal dysfunction / Hou Z.-Q., Sun Z.-X., Su C.-Y. et al.// Cardiovascular Therapeutics.- 2013.- V. 31 (2): p. 108-14.

103. Jaber S. Clinical review: ventilator-induced diaphragmatic dysfunction - human studies confirm animal model findings!/ Jaber S., Jung B., Matecki S., Petrof B.J.// Crit. Care.- 2011.- V. 15 (2): p. 206.

104. Jorgensen K. Effects of levosimendan on left ventricular relaxation and early filling at maintained preload and afterload conditions after aortic valve replacement for aortic stenosis/Jorgensen K., Bech-Hanssen O. et al.//Circulation.-2008.-V. 117 (8): p. 1075-81

105. Kaheinen P. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated guinea-pig heart / Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J., Haikala H.// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2004.- V. 43 (4): p. 555-61.

106. Kaheinen P. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels/Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J., Haikala H.// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2001.- V. 37 (4): p. 367-74.

107. Katsaragakis S. Preoperative levosimendan in heart failure patients undergoing non-cardiac surgery / Katsaragakis S., Kapralou A., Markogiannakis H., Kofinas G., Theo-doraki E-M., Larentzakis A. et al.// Neth. J. Med.- 2008.- V. 66 (4): p. 154-159.

108. Katsaragakis S. Prophylactic preoperative levosimendan administration in heart failure patients undergoing elective non-cardiac surgery: A preliminary report/ Katsaragakis S., Kapralou A., Drimousis P. et al.// Hellenic J. Cardiol.- 2009.- V. 50: p. 185-192.

109. Kersten J.R. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of K(ATP) channels / Kersten J.R., Montgomery M.W., Pagel P.S., Warltier D.C.// Anesth. Analg.- 2000.- V. 90 (1): p. 5-11.

110. Kivikko M. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan / Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S.// Circulation.- 2003.- V. 107 (1): p. 81-6.

111. Kleber F.X. Repetitive dosing of intravenous levosimendan improves pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary hypertension: results of a pilot study / Kleber F.X., Bollmann T., Borst M.M. et al.// J. Clin. Pharmacol.- 2009.- V. 49 (1): 109-15.

112.Kopustinskiene D.M. Potassium-specific effects of levosimendan on heart mitochondria / Kopustinskiene D.M., Pollesello P., Saris N.E.// Biochem. Pharmacol.- 2004.- V. 68 (5): p. 807-12.

113.Kurola J. Effect of levosimendan in experimental verapamil-induced myocardial depression / Kurola J., Leppikangas H., Magga J. et al.// Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med.- 2010.- V. 18: p. 12.

114. Lahtinen P. Levosimendan reduces heart failure after cardiac surgery: a prospective, randomized, placebo - controlled trial / Lahtinen P., Pitkänen O., Pölönen P., Turpeinen A., Kiviniemi V., Uusaro A.// Crit. Care Med.- 2011.- V. 39 (10): p. 2263-70.

115. Landoni G. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A metaanalysis of randomized controlled studies / Landoni G., Biondi-Zoccai G., Greco M., Greco T., Bignami E., Morelli A. et al.//Crit. Care Med.- 2012.- V. 40 (2): p. 634-646.

116. Landoni G. Reducing mortality in cardiac surgery with levosimendan: a meta-analysis of randomized controlled trials / Landoni G., Mizzi A., Biondi-Zoccai G. et al.// J. Car-diothorac. Vasc. Anesth.- 2010.- V. 24 (1): p. 51-7.

117. Latini R. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT / Latini R., Masson S., Anand I. et al./ /Eur. Heart J.- 2004.- V. 25 (4): p. 292-9.

118.Latva-Hirvela J. Effects of levosimendan in experimental acute coxsackievirus myo-carditis/Latva-Hirvela J., Kyto V. et al.//Eur. J. Clin. Invest.-2009.-V. 39 (10): p. 876-82

119. Leppikangas H. Effects of levosimendan on indocyanine green plasma disappearance rate and the gastric mucosal - arterial pCO2 gradient in abdominal aortic aneurysm surgery / Leppikangas H., Tenhunen J.J., Lindgren L., Salenius J.-P., Ruokonen E.// Acta Anaesthesiol. Scand.- 2008.- V. 52: p. 785-792.

120. Lepran I. Effect of long-term oral pretreatment with levosimendan on cardiac arrhythmias during coronary artery occlusion in conscious rats / Lepran I., Papp J.G.// Eur. J. Pharmacol.- 2003.- V. 464 (2-3): p. 171-6.

121. Lepran I. Preconditioning effects of levosimendan in a rabbit cardiac ischemia -reperfusion model / Lepran I., Pollesello P., Vajda S. et al.// J. Cardiovasc. Pharmacol.-2006.-V. 48 (4): p. 148-52.

122. Levijoki J. Improved survival with simendan after experimental myocardial infarction in rats / Levijoki J., Pollesello P., Kaheinen P., Haikala H.// Eur. J. Pharmacol.- 2001.-V. 419 (2-3): p. 243-8.

123. Levin R. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass / Levin R., Degrange M., Del Mazo C. et al.// Exp. Clin. Cardiol.- 2012.- V. 17 (3): p. 125-30.

124. Levin R.L. The calcium sensitizer levosimendan gives superior results to dobutamine in postoperative low cardiac output syndrome / Levin R.L., Degrange M.A., Porcile R., Salvagio F., Blanco N., Botbol A.L. et al.//Rev. Esp. Cardiol.-2008.- V. 61(5): p. 471-9.

125. Lilleberg J. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction / Lilleberg J., Sundberg S., Nieminen M.S.// J. Cardio-vasc. Pharmacol.- 1995.- V. 26 Suppl 1: S63-9.

126. Lilleberg J. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure / Lilleberg J., Laine M., Palkama T. et al.// Eur. J. Heart Fail.- 2007.- V. 9 (1): p. 75-82.

127. Lilleberg J. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting / Lilleberg J., Nieminen M.S., Akkila J., Heikkilä L., Kuitunen A., Lehto-nen L., Verkkala K., Mattila S. et al.// Eur. Heart J.-1998.- V. 19 (4): p. 660-8.

128. Logeart D. Predischarge B-type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of re-admission after decompensated heart failure / Logeart D., Thabut G., Jourdain P. et al.// J. Am. Coll. Cardiol.- 2004.- V. 43 (4): p. 635-41.

129. Louhelainen M. Effects of levosimendan on cardiac remodeling and cardiomyocyte apoptosis in hypertensive Dahl/Rapp rats / Louhelainen M., Vahtola E., Kaheinen P. et al.// Br. J. Pharmacol.- 2007.- V. 150 (7): p. 851-61.

130. Louhelainen M. Oral levosimendan prevents postinfarct heart failure and cardiac remodeling in diabetic Goto-Kakizaki rats / Louhelainen M., Vahtola E., Forsten H. et al./ /J. Hypertens.- 2009.- V. 27 (10): p. 2094-107.

131. Maharaj R. Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials / Maharaj R., Metaxa V.// Crit. care.- 2011.- V. 15 (3): R140.

132. Mavrogeni S. A 6-month follow-up of intermittent levosimendan administration effect on systolic function, specific activity questionnaire, and arrhythmia in advanced heart failure / Mavrogeni S., Giamouzis G. et al.// J. Card. Fail.- 2007.- V. 13 (7): p. 556-9.

133. Maytin M. Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute heart failure syndromes / Maytin M., Colucci W.S.// Am. J. Cardiol.- 2005.- V. 96 (6A): 26G-31G.

134. Mebazaa A. Clinical review: practical recommendations on the management of perioperative heart failure in cardiac surgery / Mebazaa A., Pitsis A.A., Rudiger A. et al./ /Critical care.- 2010.- V. 14 (2): p. 201.

135. Mebazaa A. Levosimendan vs. dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial / Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al.// JAMA.- 2007.- V. 297 (17): p. 1883-91.

136. Mebazaa A. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on beta-blockers in SURVIVE / Mebazaa A., Nieminen M.S., Filippatos G.S. et al.// Eur. J. Heart Fail.- 2009.- V. 11 (3): p. 304-11.

137.Mebazaa A. Short-term survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the global ALARM-HF registry using propensity scoring methods / Mebazaa A., Parissis J., Porcher R. et al.// Intensive Care Med.- 2011.- V. 37 (2): p. 290-301.

138.Memis D. The effects of levosimendan vs dobutamine added to dopamine on liver functions assessed with noninvasive liver function monitoring in patients with septic shock / Memis D., Inal M.T., Sut N.// J. Crit. Care.- 2012.- V. 27 (3): p. 318 e1-6.

139.Meyer K. Inotropic, vasodilating and preconditioning actions of levosimendan in the heart / Meyer K., Schipke J.D., Klocke R.C. et al.// Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2008.-V. 56 (7): p. 379-85.

140. Michaels A.D. Effects of intravenous levosimendan on human coronary vasomotor regulation, left ventricular wall stress, and myocardial oxygen uptake / Michaels A.D., McKeown B., Kostal M. et al.// Circulation.- 2005.- V. 111 (12): p. 1504-9.

141. Morelli A. Effects of levosimendan on right ventricular afterload in patients with acute respiratory distress syndrome: A pilot study / Morelli A., Teboul J.L., Maggiore S.M. et al.// Critical Care Medicine.- 2006.- V. 34 (9): p. 2287-93.

142. Morelli A. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression / Morelli A., De Castro S., Teboul J.L. et al.// Intensive Care Med.- 2005.- V. 31 (5): p. 638-44.

143. Morelli A. Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled study / Morelli A., Donati A., Ertmer C. et al.// Critical care.- 2010.- V. 14 (6): R232.

144. Morelli A. Reducing the risk of major elective non-cardiac surgery: is there a role for levosimendan in the preoperative optimization of cardiac function?/ Morelli A., Ertmer C., Pietropaoli P., Westphal M.// Curr. Drug Targets.- 2009.- V. 10 (9): p. 863-71.

145. Nainggolan L. CASINO results: Should docs gamble on levosimendan?- 2004.//www. medscape.com/viewarticle/784798.

146. Nanas J.N. Efficacy and safety of intermittent, longterm, concomitant dobutamine and levosimendan infusions in severe heart failure refractory to dobutamine alone / Nanas J. N., Papazoglou P., Tsagalou E.P. et al.// Am. J. Cardiol.- 2005.- V. 95 (6): p. 768-71.

147. Nieminen M.S. Effects of levosimendan on the energy balance: preclinical and clinical evidence / Nieminen M.S., Pollesello P., Vajda G., Papp Z.// J. Cardiovasc. Pharmacol.-2009.- V. 53 (4): p. 302-10.

148. Nieminen M.S. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population/Nieminen M.S., Brutsaert D., Dickstein K., Drexler H., Follath F., Harjola V.P. et al.//Eur. Heart J.-2006.-V. 27 (22): p. 2725-36

149. Nieminen M.S. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure / Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G. et al.// J. Am. Coll. Cardiol.- 2000.- V. 36 (6): p. 1903-12.

150. Nieminen M.S. Repetitive use of levosimendan for treatment of chronic advanced heart failure: clinical evidence, practical considerations, and perspectives: an expert panel consensus / Nieminen M.S., Altenberger J., Ben-Gal T. et al.// Int. J. Cardiol.-2014.- V. 174 (2): p. 360-7.

151. Nikolaou M. Liver function abnormalities, clinical profile, and outcome in acute decompensated heart failure / Nikolaou M., Parissis J., Yilmaz M.B. et al.// Eur. Heart J. - 2013.- V. 34 (10): p. 742-9.

152. Omerovic E. Levosimendan neither improves nor worsens mortality in patients with cardiogenic shock due to ST-elevation myocardial infarction / Omerovic E., Ramunddal T., Albertsson P. et al.// Vasc. Health Risk Manag.- 2010.- 6: p. 657-63.

153. Osthoff M. Levosimendan as treatment option in severe verapamil intoxication: a case report and review of the literature / Osthoff M., Bernsmeier C., Marsch S.C., Hunziker P.R.// Case Report Med.- 2010. pii: 546904.

154. Ouanes-Besbes L. Weaning difficult-to-wean chronic obstructive pulmonary disease patients: A pilot study comparing initial hemodynamic effects of levosimendan and do-butamine/Ouanes-Besbes L., Ouanes I. et al.// J. Crit. Care.- 2011.- V. 26 (1): p. 15-21.

155. Ozdem S.S. The role of potassium channels in relaxant effect of levosimendan in rat small mesenteric arteries / Ozdem S.S., Yalcin O., Meiselman H.J. et al.// Cardiovasc. Drugs Ther.- 2006.- V. 20 (2): p. 123-7.

156. Ozturk T. Levosimendan attenuates reperfusion injury in an isolated perfused rat heart model/Ozturk T., Gok S., Nese N.//J. Cardiothor. Vasc. Anesth.-2010.-V.24 (4): 624-8.

157. Packer M. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure / Packer M., Colucci W., Fisher L., Massie B.M., Teerlink J.R., Young J., Padley R.J., Thakkar R., Delgado-Herrera L., Salon J., Garratt C., Huang B., Sarapohja T.//J. Am. Coll. Cardiol. Heart Failure.- 2013.- V.1: p.103-111.

158. Papp J.G. Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ische-mia/reperfusion-induced arrhythmias in dogs / Papp J.G., Pollesello P., Varro A.F., Vegh A.S.// J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.- 2006.- V. 11 (2): p. 129-35.

159. Papp Z. Levosimendan: molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan / Papp Z., Edes I., Fruhwald S. et al.// Int. J. Cardiol.- 2012.- V. 159 (2): p. 82-7.

160. Papp Z. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan / Papp Z., Csapo K. et al.// Cardiovasc. Drug Rev.- 2005.- V. 23 (1): p. 71-98.

161. Parissis J.T. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure/ /Parissis J.T., Adamopoulos S. et al.// Am. J. Cardiol.- 2004.- V. 93 (10): p. 1309-12.

162. Parissis J.T. Effects of levosimendan on right ventricular function in patients with advanced heart failure /Parissis J.T., Paraskevaidis I., Bistola V., Farmakis D., Panou F., Kourea K., Nikolaou M. et al.// Am. J. Cardiol.- 2006.- V. 98 (11): p. 1489-92.

163. Parissis J.T. Effects of serial levosimendan infusions on left ventricular performance and plasma biomarkers of myocardial injury and neurohormonal and immune activation in patients with advanced heart failure / Parissis J.T., Adamopoulos S., Farmakis D. et al.// Heart.- 2006.- V. 92 (12): p. 1768-72.

164. Pataricza J. Functional role of potassium channels in the vasodilating mechanism of levosimendan in porcine isolated coronary artery / Pataricza J, Krassoi I, Hohn J, et al./ /Cardiovasc. Drugs Ther.- 2003.- V. 17 (2): p. 115-21.

165. Pearse R.M. Mortality after surgery in Europe: a 7 day cohort study / Pearse R.M., Moreno R.P., Bauer P., Pelosi P. et al.//Lancet.- 2012.- V. 380 (9847): p. 1059-65.

166. Peck P. Levosimendan shows significant survival benefit in decompensated heart failure. // www.cardiology.medscape.com /viewarticle/471463/10.03.2004.

167. Poelzl G. Safety and effectiveness of levosimendan in patients with predominant right heart failure/Poelzl G., Zwick R.H., Grander W. et al.//Herz.- 2008.- V.33 (5): p.368-73.

168. Pollesello P. The cardioprotective effects of levosimendan: preclinical and clinical evidence/Pollesello P., Papp Z.// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2007.- V. 50 (3): p. 257-63.

169. Ponschab M. Levosimendan infusion improves haemodynamics in elderly heart failure patients undergoing urgent hip fracture repair / Ponschab M., Hochmair N., Ghazwinian N. et al.// Eur. J. Anaesthesiol.- 2008.- V. 25 (8): p. 627-33.

170. Reynolds H.R. Cardiogenic shock: current concepts and improving outcomes/ Reynolds H.R., Hochman J.S.// Circulation.- 2008.- V. 117 (5): p. 686-97.

171. Robertson I.M. Defining the binding site of levosimendan and its analogues in a regulatory cardiac troponin C-troponin I complex / Robertson I.M., Baryshnikova O.K., Li M.X., Sykes B.D.// Biochemistry.- 2008.- V. 47 (28): p. 7485-95.

172. Russ M.A. Right ventricular function in myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: Improvement with levosimendan / Russ M.A., Prondzinsky R., Carter J.M. et al.// Crit. Care Med.- 2009.- V. 37 (12): p. 3017-23.

173. Samimi-Fard S. Effects of levosimendan versus dobutamine on long-term survival of patients with cardiogenic shock after primary coronary angioplasty / Samimi-Fard S., Garcia-Gonzalez M.J. et al.// Int. J. Cardiol.- 2008.- V. 127 (2): p. 284-7.

174. Silva-Cardoso J. Effectiveness and safety of levosimendan in clinical practice / SilvaCardoso J., Ferreira J. et al.// Rev. Port. Cardiol.- 2009.- V. 28 (2): p. 143-54.

175. Silvetti S. Intermittent levosimendan improves mid-term survival in chronic heart failure patients: meta-analysis of randomised trials/ Silvetti S., Greco T., Di Prima A.L. et al.// Clin. Res. Cardiol.- 2014.- V. 103 (7): p. 505-13.

176. Slawsky M.T. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators./Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S. S., Greenberg B.H., Haeusslein E., Hare J., Hutchins S., Leier C.V., LeJemtel T.H., Loh E., Nicklas J., Ogilby D., Singh B.N. et al.// Circulation.- 2000.- V. 102 (18): p. 2222-7.

177. Sonntag S. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia/ Sonntag S., Sundberg S., Lehtonen L.A., Kleber F.X.// J. Am. Coll. Cardiol.-2004.- V. 43 (12): p. 2177-82.

178. Sorsa T. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin C/Sorsa T., Heikkinen S., Abbott M.B. et al.// J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276 (12): p. 9337-43.

179. Sorsa T. Interaction of levosimendan with cardiac troponin C in the presence of cardiac troponin I peptides/ Sorsa T., Pollesello P., Permi P. et al.// J. Mol. Cell. Cardiol.-2003.- V. 35 (9): p. 1055-61.

180. Sorsa T. Stereoselective binding of levosimendan to cardiac troponin C causes Ca -sensitization/Sorsa T., Pollesello P. et al.// Eur. J. Pharmacol.- 2004.- V. 486 (1): p.1-8.

181. Sorsa T. The contractile apparatus as a target for drugs against heart failure: interaction of levosimendan, a calcium sensitiser, with cardiac troponin C/ Sorsa T., Pollesello P., Solaro R.J.// Mol. Cell. Biochem.- 2004.- V. 266 (1-2): p. 87-107.

182. Steg P.G. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation/ Steg P.G., James S.K., Atar D. et al./ /Eur. Heart J.- 2012.- V. 33 (20): p. 2569-619.

183. Sterba M. Prospective observational study of levosimendan and weaning of difficult-to-wean ventilator dependent intensive care patients/ Sterba M., Banerjee A., Mudaliar Y.// Crit. Care Resusc.- 2008.- V. 10 (3): p. 182-6.

184. Szilagyi S. The effects of levosimendan and OR-1896 on isolated hearts, myocyte-sized preparations and phosphodiesterase enzymes of the guinea pig/ Szilagyi S., Pollesello P., Levijoki J. et al.// Eur. J. Pharmacol.- 2004.- V. 486 (1): p. 67-74.

185. Teker M.G. Levosimendan as a rescue adjunct in amlodipine intoxication - a case report/Teker M.G., Ozdemir H. et al.// Middle East J. Anaesthesiol.-2010.- V. 20 (6): 869-72.

186. Thiele H. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock/ Thiele H., Zeymer U., Neumann F.J. et al.//N. Engl. J. Med.-2012.-V.367 (14): 1287-96

187. Toller W. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings/ Toller W., Algotsson L. et al.//J. Cardiothor. Vasc. Anesth.- 2013.- V. 27 (2): p. 361-6.

188. Toller W. Preoperative and perioperative use of levosimendan in cardiac surgery: European expert opinion/Toller W., Heringlake M., Guarracino F., Algotsson L., Alvarez J., Argyriadou H., Ben-Gal T., C erny V., Cholley B., Eremenko A., Guerrero-Orriach J.L., Jârvelâ K.., Lomivorotov V. et al.// Int. J. Cardiol.-2015.-V.184: p.323-36.

189. Tritapepe L. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery/Tritapepe L., De Santis V., Vitale D., Guarracino F., Pellegrini F., Pietropaoli P., Singer M.//Br. J. Anaesth.-2009.-V. 102 (2): p. 198-204.

190. Van Hees H.W. Levosimendan enhances force generation of diaphragm muscle from patients with chronic obstructive pulmonary disease / Van Hees H.W., Dekhuijzen P.N., Heunks L.M.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2009.- V. 179 (1): p. 41-7.

191. Van Hees H.W. Levosimendan improves calcium sensitivity of diaphragm muscle fibres from a rat model of heart failure/ Van Hees H.W., Andrade Acuna G., Linkels M. et al.// Br. J. Pharmacol.- 2011.- V. 162 (3): p. 566-73.

192. Varpula T. Treatment of serious calcium channel blocker overdose with levosimendan, a calcium sensitizer/Varpula T., Rapola J. et al.//Anest. Analg.-2009.-V.108 (3): p.790-2

193. White P.F. New criteria for fast-tracking after outpatient anesthesia: a comparison with the modified Aldrete's Scoring System / White P.F., Song D.// Anesth. Analg.- 1999.-V. 88 (5): p. 1069-72.

194. Wilkman E. Association between inotrope treatment and 90-day mortality in patients with septic shock/ Wilkman E., Kaukonen K.M., Pettila V. et al.// Acta Anaesthesiol. Scand.- 2013.- V. 57 (4): p. 431-42.

195. Yilmaz M.B. Levosimendan improves renal function in patients with acute decompensated heart failure: comparison with dobutamine/Yilmaz M.B., Yalta K., Yontar C. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther.- 2007.- V. 21 (6): p. 431-5.

196. Yilmaz M.B. Renal effects of levosimendan: a consensus report/Yilmaz M.B., Grossini E., Silva Cardoso J.C. et al.// Cardiovasc. Drugs Ther.- 2013.- V. 27 (6): p. 581-90.

197. Zangrillo A. Levosimendan reduces cardiac troponin release after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled studies/ Zangrillo A., Biondi-Zoccai G., Mizzi A. et al.// J. Cardiothorac. Vasc. Anesth.- 2009.- V. 23 (4): p. 474-8.

198. Zangrillo A. Milrinone and mortality in adult cardiac surgery: A Meta-analysis / Zangrillo A., Biondi-Zoccai G., Ponschab M. et al.// J. Cardiothorac. Vasc. Anesth.-2012.- V. 26 (1): p. 70-7.

199. Zemljic G. Levosimendan improves renal function in patients with advanced chronic heart failure awaiting cardiac transplantation/Zemljic G., Bunc M., Yazdanbakhsh A.P., Vrtovec B.// Journal of Cardiac Failure.- 2007.- V. 13 (17675054): p. 417-21.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Рисунок 2.1. Consort диаграмма проводимого исследования...................................42

Рисунок 2.2. Распределение больных в группах в зависимости от выполненной

операции.........................................................................................................................45

Рисунок 3.1. Динамика ФИлж (%) на этапах исследования в сравниваемых

группах...........................................................................................................................50

Рисунок 3.2. Динамика СИ (л/мин*м2) на этапах исследования в сравниваемых

группах...........................................................................................................................52

Рисунок 3.3. Динамика содержания NT-proBNP (пг/мл) в плазме крови больных

исследуемых групп на этапах исследования..............................................................53

Рисунок 3.4. ROC - кривые 30-дневной летальности в кумулятивной группе

(n=81)..............................................................................................................................60

Рисунок 3.5. ROC-кривые годовой летальности в кумулятивной группе (n=81). . 61

Таблицы

Таблица 1.1. Гемодинамические эффекты левосимендана.......................................10

Таблица 1.2. Ключевые исследования с левосименданом........................................13

Таблица 1.3. Летальность за 1 и 6 месяцев в исследовании CASINO.....................14

Таблица 1.4. Средства экстренной терапии в исследовании REVIVE II.................16

Таблица 1.5. Рекомендации по периоперационному применению левосимендана в

кардиохирургии.............................................................................................................40

Таблица 2.1. Критерии включения/исключения исследования................................42

Таблица 2.2. Общая характеристика больных сравниваемых групп.......................44

Таблица 2.3. Дозы препаратов, использованных для поддержания анестезии......46

Таблица 3.1. Показатели послеоперационной летальности и частоты развития серьёзных осложнений (инфаркт миокарда и инсульт) в сравниваемых группах . 54 Таблица 3.2. Некоторые показатели течения периоперационного периода в сравниваемых группах..................................................................................................55

Таблица 3.3. Предикторы удлинения сроков госпитализации в контрольной

группе (коэффициенты корреляции с р<0,05)............................................................56

Таблица 3.4. Предикторы удлинения сроков госпитализации в основной группе

(коэффициенты корреляции с р<0,05)........................................................................58

Таблица 3.5. Наиболее значимые предикторы 30 - дневной летальности в

кумулятивной группе больных....................................................................................60

Таблица 3.6. Наиболее значимые предикторы годовой летальности в

кумулятивной группе больных....................................................................................61

Таблица 3.7. Динамика изучаемых показателей у больных с исходно низкой (<30%) фракцией изгнания левого желудочка...........................................................62