Острая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда: клинико-гемодинамическая характеристика больных и оценка эффектов левосимендана и добутамина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Буравлев, Михаил Борисович

• Буравлев, Михаил Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Буравлев, Михаил Борисович

Список сокращений.

Введение.

Цель исследования. i i ' 1 ' I Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Распространенность и исходы острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда.

1.2. Патофизиология систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.

1.3. Современные методы диагностики систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.

1.4. Методы оценки проаритмогенности лекарственных средств.

1.5. Эффекты левосимендана и добутамина при острой сердечной недостаточности у больных без кардиогенного шока.

Глава 2. Материал и методы.

Глава 3. Клинико-гемодинамическая характеристика больных крупноочаговым инфарктом миокарда.

Глава 4. Эффекты левосимендана и добутамина при крупноочаговом инфаркте миокарда с острой сердечной недостаточностью.

4.1. Эффекты левосимендана.

4.2. Эффекты добутамина.

Глава 5. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда: клинико-гемодинамическая характеристика больных и оценка эффектов левосимендана и добутамина»

Несмотря на внедрение современных лекарственных препаратов: и1 активное: распространение инвазивных методов лечения? острого инфаркта: миокарда (ИМ) смертность при этом заболевании: остается- достаточно* высокой. Острая сердечная недостаточность (ОСН) - одно- из тяжелейших осложнений: ИМ. Даже; если не учитывать: наиболее тяжелое: и малокурабёльное проявление насосной? несостоятельности сердца — кардиогенный шок, частота: ОСИ при остром ИМ достигает 30%, а.при учете случаев, развившихся в стационаре, может доходить до 50% [1,2]. ОСИ является- основной причиной) смерти и обуславливает более половины от всех летальных исходов? [2]. В период госпитализации: летальность; у этих пациентов; составляет 18% и возрастает до» 50% в ближайшие 12 месяцев? [3,4]. В связи с этим особыш интерес представляет определение распространенности ООН у различных контингейтов больных, изучение факторов; связанных с ее развитием, и прогрессированием, а также оценка: действенности;современных способов медикаментозногошечения;

Основной причиной развития: ОСН является: резкое снижение сократительной способности миокарда. Поэтому при: отсутствии; эффекта от стандартной: терапии1 (нитраты, диуретики) возникает необходимость в применении кардиотонических (инотропных) препаратов (добутамина и допамина) [5]. Такая потребность, имеется у 10-30% больных ИМ и ОСН [6,7]. Однако, как: показали проведенные: исследования, эти лекарственные средства дают только кратковременное симптоматическое улучшение; а смертность при их широком применении не только не уменьшается, но и по некоторым; данным: возрастает. Причину такого воздействия видят, в > том, что существующие кардиотонические средства обладают аритмогенным потенциалом* увеличивают потребность миокарда: в кислороде и усугубляют повреждение клеток миокарда, за счет их перегрузки кальцием [5]. По данным регистров широкого контингента больных ООН, это осложнение часто возникает на фоне достаточно высокой фракции выброса левого желудочка (ФВ) и сочетается с выраженной диастолической дисфункцией [8,9].

В связи с этим представляется актуальным изучение клинической и гемодинамической характеристики больных ИМ, нуждающихся в инотропной поддержке, что может способствовать более дифференцированному применению препаратов этой группы. Кроме того, не менее важен поиск новых, более безопасных кардиотонических препаратов, способных обеспечить необходимое симптоматическое воздействие и при этом хотя бы не ухудшающих прогноз заболевания. Есть основания полагать, что таким препаратом является левосимендан, сочетающий в себе свойства сенситизатора кальция и вазодилататора [10]. Однако его клиническая эффективность и безопасность изучались преимущественно при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), а при ИМ было проведено только одно крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2, включавшее более 500 пациентов с ОСН II-III классов по Killip [11,12,13,14,15]. Поэтому остается актуальной более детальная характеристика клинических эффектов левосимендана при ОСН у более широкого контингента больных ИМ, с которыми сталкивается практикующий врач в повседневной деятельности.

В доступной литературе не было найдено исследований, в которых детально оценивалась динамика сократительной функции миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных недавним ИМ, осложненным ОСН, на фоне инфузии левосимендана с использованием тканевого допплеровского ультразвукового исследования сердца, позволяющего с высокой точностью оценить сократительную активность различных участков миокарда. Кроме того, нуждается в более подробной характеристике влияние подобного лечения на факторы, характеризующие аритмогенную готовность у данной категории больных (тяжесть желудочковых аритмий, показатели ЭКГ высокого разрешения, дисперсию интервала QT).

Цель исследования.

В условиях скоропомощной больницы изучить клинико-гемодинамическую характеристику больных с крупноочаговым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью, выявить факторы, способствующие ее развитию, оценить возникающую при этом потребность в инотропной терапии и охарактеризовать эффективность и безопасность применения левосимендана и добутамина.

Задачи исследования.

1. Дать клинико-гемодинамическую характеристику больным крупноочаговым инфарктом миокарда, госпитализированным в отделение неотложной кардиологиихкоропомощной больницы.

2. Изучить частоту, сроки развития и тяжесть острой сердечной недостаточности у больных крупноочаговым инфарктом миокарда. Охарактеризовать факторы, связанные с развитием острой сердечной недостаточности, потребность в применении инотропных препаратов и прогноз у данной категории больных.

3. Изучить эффективность левосимендана и добутамина у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда, осложнившимся острой сердечной недостаточностью, по клиническим критериям тяжести проявления заболевания и данным ультразвукового исследования сердца.

4. Оценить безопасность применения левосимендана и добутамина у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда на основании комплексной оценки эктопической активности, анализа ЭКГ высокого разрешения и дисперсии интервалов QT.

5. Охарактеризовать частоту развития осложнений инфаркта миокарда и выживаемость больных с острой сердечной недостаточностью при использовании левосимендана и добутамина.

Научная новизна.

Охарактеризована популяция больных крупноочаговым инфарктом миокарда, госпитализированных в отделение неотложной кардиологии неинвазивного стационара г. Москвы. Определены факторы риска развития острой сердечной недостаточности, и определена потребность в инотропной поддержке.

Впервые произведена детальная оценка функционального состояния левого желудочка с использованием тканевого допплеровского ультразвукового исследования сердца при введении левосимендана и добутамина у больных с» крупноочаговым инфарктом миокарда, осложнившемся острой сердечной недостаточностью. Отмечено, что наряду с улучшением общей сократительной способности левого желудочка, применение левосимендана способствует нормализации сократимости ишемизированного миокарда и улучшению диастолической функции миокарда левого желудочка.

Впервые произведена комплексная оценка аритмогенного воздействия левосимендана и добутамина с использованием суточного мониторирования ЭКГ, анализа ЭКГ высокого разрешения и дисперсии интервалов QT. Показано, что при инфузии левосимендана у больных крупноочаговым инфарктом миокарда не происходит ухудшения показателей, характеризующих аритмогенный потенциал.

Подтверждена клиническая эффективность и безопасность левосимендана при инфаркте миокарда, осложнившемся острой сердечной недостаточностью у больных без кардиогенного шока.

Продемонстрировано, что инфузия невысокой дозы добутамина (2,5-5 мкг/кг/мин) у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда сравнительно безопасна и сопровождается улучшением клинического состояния больных, однако через сутки непрерывной инфузии препарата его кардиотоническое действие фактически отсутствует.

Практическая значимость.

При неинвазивном лечении крупноочагового инфаркта миокарда ожидается высокая распространенность острой сердечной недостаточности, часто требующей инотропной поддержки. Прогноз у таких больных особенно неблагоприятен. Применение в данной ситуации кардиотонического лекарственного средства со свойствами вазодилататора левосимендана способствует уменьшению тяжести клинических проявлений острой сердечной недостаточности, повышению сократимости миокарда (как вовлеченного, так и не вовлеченного в очаг ишемии), уменьшению его диастолической дисфункции и сравнительно безопасно.

Применение невысокой дозы добутамина при крупноочаговом инфаркте миокарда не позволяет поддержать кардиотоническое действие препарата на протяжении суток после начала лечения. 9

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Буравлев, Михаил Борисович

Выводы.

1. При современном неинвазивном лечении крупноочагового инфаркта миокарда острая сердечная недостаточность возникает у каждого третьего больного, обычно в первые 3 суток от начала заболевания. При этом тяжелая сердечная недостаточность (III и IV классы по Killip) развивается у 29% больных.

2. Возникновение острой сердечной недостаточности при крупноочаговом инфаркте миокарда ассоциируется с пожилым возрастом больных, низкой фракцией выброса левого желудочка и более выраженными нарушениями выделительной функции почек. Развитие острой сердечной недостаточности при крупноочаговом инфаркте миокарда сопряжено с i высокой летальностью (37%),

3. Среди больных крупноочаговым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью и не имеющих кардиогенного шока, применение инотропных препаратов требуется в 23% случаев. Потребность в инотропной терапии ассоциируется с обширностью поражения миокарда.

4. Внутривенная инфузия левосимендана в течение суток у больных крупноочаговым инфарктом миокарда, осложнившимся острой сердечной недостаточностью и не имеющих кардиогенного шока, наряду с уменьшением одышки сопровождается улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка. К кардиотоническому действию левосимендана чувствительны все сегменты левого желудочка вне зависимости от их исходной сократимости, однако максимальный эффект препарата отмечается в средних гипокинетичных сегментах.

5. Отсутствие воздействия на частоту выявления поздних потенциалов ЛЖ, дисперсию интервала QT и желудочковую эктопическую активность свидетельствует в пользу отсутствия у левосимендана заметного проаритмического эффекта у больных с недавним крупноочаговым ИМ.

6. В отличие от использования левосимендана, через сутки после начала внутривенной инфузии невысокой дозы добутамина (до 5 мкг/кг/мин) у той же категории больных существенного изменения сократительной способности миокарда ЛЖ не отмечается и во время введения препарата возрастает количество ЖЭ.

Практические рекомендации.

При неинвазивном лечении крупноочагового инфаркта миокарда следует ожидать частого возникновения острой сердечной недостаточности, особенно у больных пожилого возраста, с низкой фракцией выброса левого желудочка и нарушенной выделительной функцией почек. При этом в каждом пятом случае стандартное лечение может оказаться недостаточно эффективным, и возникает необходимость в использовании кардиотонических лекарственных средств.

При принятии решения о применении кардиотонических препаратов у больных без кардиогенного шока и выборе конкретного лекарственного средства следует учитывать, что во многих подобных случаях имеются выраженные нарушения диастолической функции левого желудочка, которые иногда не сопровождаются существенным снижением его сократимости, особенно в ранние сроки заболевания. Очевидно, при изолированной диастолической дисфункции левого желудочка, лежащей в основе возникновения острой сердечной недостаточности, применение кардиотонических препаратов нецелесообразно.

У больных, не имеющих кардиогенного шока и нуждающихся в инотропной поддержке, при выборе кардиотонического препарата следует учитывать, что внутривенная инфузия левосимендана в течение суток наряду с уменьшением симптомов декомпенсации и увеличением сократимости левого желудочка способствует улучшению диастолической функции миокарда и не приводит к существенному увеличению опасности возникновения желудочковых аритмий.

Для поддержания кардиотонического эффекта на протяжении суток при острой сердечной недостаточности у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда доза добутамина , не превышающая 5 мкг/кг/мин, недостаточна.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Буравлев, Михаил Борисович, 2009 год

1. Eldrin F. Lewis, Eric J., et al. Predictors of the First Heart Failure Hospitalization in Patients Who Are Stable Survivors of Myocardial Infarction Complicated By Pulmonary Congestion and/or Left Ventricular Dysfunction. Eur Heart J 2008; 29:748-756.

2. Abbas S., Benjamin A., Ryblcki A., et al. Clinical Predictors of Heart Failure in Patients With First Acute Myocardial Infarction. Am Heart J 1999; 138: 1133-1139.

3. Rosamond W., Flegal K., Friday G., et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115: e69-171.

4. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 384-416.

5. Lim N. et al. Do All Nonsurvivors of Cardiogenic Shock Die With a Low Cardiac Index? Chest 2003; 124: 1885-1891.

6. Adams K.F., Fonarow G.C., Emerman C.L., et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute

7. Decompensated, Heart Failure National5 Registry (ADHERE). Am Heart X 2005; 149: 209-216.

8. Nieminenl M.S., Brutsaert D., Dickstein K., et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J 2006; 27: 2725-2736.

9. Явелов И.С. Клиническая/ эффективность сенситизатора кальция* — представителя нового^ класса препаратов с положительным инотропным действием при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда. Сердечная недостаточность 2005; том 6, №1: 33-45

10. FollatbF., Gleland J.G., Just H., et аГ. Efficacy and* safety of intravenous-levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360: 196-202.

11. CASINO-results:- Should'docs gamble on- levosimendan? Сообщение подготовил Nainggolan L. www.theHeart.org1

12. REVTVE-2: Levosimendan improves five-day clinical»status in acute HF. Сообщение подготовил Stiles S. www.theHeart.org

13. Mebazaa Al, Nieminen MiS., Packer Ml, et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients With1 Acute, Decompensated, Heart Failure. The* SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007; 297: 1883-1891.

14. Killip4 Т., Kimball J.T. Treatment of myocardial infarction4n a coronary care unit: a two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967; 20: 457464.

15. Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, et al. Cardiogenic shock after acute myocardial infarction: incidence and, mortality from' a community-wide perspective, 1975 to 1988. N Engl J Med 1991; 325: 1117-1122

16. Holmes; DIR. Jr., Bates E.R., Kleiman N.S. et al. Contemporary reperfusiom therapy for; cardiogenic shock: the GUSTO-I trial experience. JACC 1995; 26: 668-674.

17. Menon V., Hochman J. S., Stebbins A., et al: Lack of progress in cardiogenic shock: lessons from theGUSTOtrials: Eur, HeartvJ 2000; 21> 19281936. ; • ' '■ ^ . ■ . ' ; ". ; :

18. Явелов И.О., Грацианский H.A. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегментов ST. Кардиология 2003; 43 (12): 16-29. ' . ". *

19. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента- ST. Кардиология: 2004, № 4:: 413. ■ ': ; . ■ / .' ■ ; • ,

20. Webb J.G., Sleeper Ъ. A., Buller С.Е., et al. Implications of the Timing of Onset of Cardiogenic Shock After Acute Myocardial Infarction: A Report from"the SHOCK Trial Registry. JACC 2000; 36: 1084-1090:

21. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S., et al. Outcome of Heart Failure: with Preserved- Ejection Fraction- in a Population-Based Study. N Engl? J Med; 2006; 355:260-269.

22. Eichoru E.I. Are contraction and: relaxation coupled in patients with and without congestive heart failure? Eur Heart J 1992; 3: 39-43.

23. Devereux R.B. Detection of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography. Anatomic validation^ standartization and comparison to other methods. Hypertension, 1987; 9 (Suppl. II): 19-26.

24. Nishimura R.A., Tajik A.J. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is. the clinician's Rosetta stone // JACC 1997; 30: 8-18.

25. Benjamin E.J:, Levy D., Anderson K.M., et al. Determinants of Doppler indexes of left ventricular diastolic; function in normal subjects (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 1992; 70: 508-515.

26. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor, in arterial hypertension. Eur Heart J 1996; 13 (Suppl D): 82-88. /

27. Richards A.M., Nicholls M.G., Yandle T.G., et al. Neuroendocrine prediction of. left ventricular function and heart failure after acute myocardial infarction. Heart 1999; 81:114-120.

28. Poulsen S.H., Jensen S.E., Egstrup K. Longitudinal changes and prognostic implications of LV diastolic function in first acute myocardial, infarction. Am Heart J 1999; 137: 910-918.

29. Conti C.R. Determining prognosis early after a myocardial infarction. Eur HeartJ 2000; 21: 609-610.

30. GUSTO investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase or both on coronary artery potency, ventricular function and servival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329: 1615-1622.

31. White H.D. Remodelling of the heart after myocardial infection. Australian and New Zealand J of Medicine 1992; 22: 601-606.

32. Pipilis A., Meyer Т.Е., Ormerod O., et al. Early and late changes in left ventricular filling after acute myocardial infarction and the effect of infarct size. Am J Cardiol 1992; 70: 1397-1401.

33. Poulsen- S.H., Jensen S.E., Egstrup K. Longitudinal changes and prognostic implications of LV diastolic function in first acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 910-918.

34. Никитин Н.П., Джон Дж. Ф. Клиланд. Применение тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии в кардиологии. Кардиология 2002; №3: 66-79.

35. Garcia M.J., Thomas J.D., Klein A.L. New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function. JACC 1998 32: 865-875.

36. Kucherer H.F., Kuebler W.W. Diagnosis of left ventricular hypertrophy by echocardiography. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: S81-S86.

37. Galderisi M., Mele D., Marino P. Qantitation of stress echocardiography by tissue Duppler and strain rate imaging: a dream come true? Ital Heart J 2005: 6: 9-20.

38. Ommen S.R., Nishimura RA. A clinical approach to the assessment of left ventricular diastolic function by Doppler echocardiography: update 2003. Heart 2003; 89 (suppl. Ill): III18- П123.

39. Pium H.P., Beyerbacht J.C., Chinf A., et al. Comparison of echocardiography with magnetic resonance imaging in the assessment of the athlete's heart. Eur Heart J 1997; 18: 223-227.

40. Garcia M.J., Thomas J.D., Klein A.L. New Doppler echocardiography applications for the study of diastolic function. JACC 1998; 32: 865-875.

41. Yamamoto K., Redfield M.M., Nishimura R.A. Analysis of left ventricular diastolic function. Heart 1996; 75: 27-35.

42. Иванов Г.Г., Грачев C.B., Сыркин A.JI. Электрокардиография высокого разрешения М. «Триада-Х», 2003.

43. Geil S., Nowak В., Liebrich A., et al. Late potentials in the diagnosis of post-infarction patients: arrhythmogenic risk and clinical symptomatology. Z Kardiol 1997; 86: 883-890.

44. Steinbigler P., Haberl R., Л^е G., et al. Analysis of functional changes in ventricular late potentials for risk assessment of ventricular tachycardias after myocardial infarct. Z Kardiol 1998; 87: 459-470.

45. Ikeda Т., Sakata Т., Takami M., et al. Combined assessment of T-wave alternans and late potentials used to predict arrhythmic events after myocardial infarction. A prospective study. JACC 2000; 35: 722-730.

46. Steinbigler P., Haberl R., Bruggemann Т., et al. Postinfarction risk assessment for sudden cardiac death using late potential analysis of the digital Holter electrocardiogram. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 1227-1232.

47. Swiatowiec A., Dluzniewski M., Mamcarz A., Kuch M. Effect of thrombolytic therapy on the prevalence of ventricular late potentials in patients after myocardial infraction. Pol Arch Med Wewn 2003; 110: 1423-1429.

48. Steinbigler P., Haberl R., Jilge G., Steinbeck G. Circadian variability of late potential analysis in Holter electrocardiograms. Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22:1448-1456.

49. Steinbigler P., Haberl R., Hoffmann E., Steinbeck G. Variable late potentials in long-term ECG of the post-infarct patient at risk for ventricular fibrillation. Z Kardiol 2000; 89: 274-283.

50. Steinbigler P., Haberl R., Jilge G., et al. Analysis of functional changes in ventricular late potentials for risk assessment of ventricular tachycardias after myocardial infarct. Z Kardiol 1998; 87: 459-470.

51. Steinbigler P., Haberl R., Jilge G., Steinbeck G. Circadian variability of late potential analysis in Holter electrocardiograms Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22: 1448-1456.

52. Iltumur K., Karabulut A., Temamogullari A.V., et al. The relation between infarction localization and late potentials. Anadolu Kardiyol Derg 2001; 1:76-79.

53. Malik M., Batchvarov V.N. Measurement, Interpretation and Clinical Potential of QT Dispersion. JACC 2000; 36: 1749-1766.

54. Paventi S., Bevilacqua U., Parafati M.A., et ah QT dispersion and early arrhythmic risk during acute myocardial infarction. Angiology 1999; 50: 209-215.

55. Ciolli A., Di Lorenzo M., Bevilacqua U., et al. QT dispersion and early arrhythmic risk during acute myocardial infarction. G Ital Cardiol 1999; 29: 14381444.

56. Jain H., Avasthi R. Correlation between dispersion of repolarization (QT dispersion) and ventricular ectopic beat frequency in patients with acute myocardial infarction: a marker for risk of arrhythmogenesis? Int J Cardiol 2004; 93: 69-73.

57. Enar R., Pehlivano S., Uzunhasan I., et al. The Relation Between Early Ventricular Tachycardia and QT Dispersion in Patients with Acute Myocardial Infarction Treated with Thrombolytic Therapy. Int J Angiol 2001; 10: 58-62.

58. Dabrowski A., Kramarz E., Piotrowicz R., Kubik L. Predictive power of increased QT dispersion in ventricular extrasystoles and in sinus beats for risk stratification after myocardial infarction. Circulation 2000; 101: 1693-1697.

59. Parale G.P., Adnaik A.R., Kulkarni P.M. Dynamics of QT dispersion in acute myocardial infarction. Indian Heart J 2003; 55: 628-623.

60. Ciolli A., Di Lorenzo M., Bevilacqua U., et al. QT dispersion and early arrhythmic risk during, acute myocardial infarction- G Ital Cardiol 1999; 29: 1438' 1444.

61. Моисеев B.C. Острая сердечная недостаточность. Новые возможности лечения с: применением сенситизатора кальция левосимендана. Фарма Пресс, 2004. . :

62. Cotter G., Moshkovitz Y., Milovanov O. et al. Acute heart failure: a novel approach to its pathogenesis and treatment. Eur J Heart Fail 2002; 4: 227-234.

63. Holmes C.L., Walley K.R. Low-Dose Dopamine in the ICU. Chest 2003;: ,123: 1266-1275.

64. Stevenson L.W. Clinical Use of Inotropic Therapy for Heart Failure: Looking Backward or Forward? Part I: Inotropic Infusions During Hospitalization. Circulation 2003; 108: 367-372.

65. Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Jr. et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial: JAMA 2002; 287: 1541-1547.

66. Lochner A., Colesky F., Genade S. Effect of a calcium-sensitizing agent, levosimendan, on the postcardioplegic inotropic response of the myocardium. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14: 271-281.

67. Janssen P.M.L., Datz N., Zeitz O. et al. Levosimendan improves diastolic and systolic function in failing human myocardium. Eur J Pharmacol' 2000; 404: 191-199.

68. Haikala H., Nissinen E., Etemadzadeh E. et al. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25: 794-801.

69. Hasenfuss G., Pieske В., Castell M. et al. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation 1998; 98: 2141-2147.

70. Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J., Haikala H. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: 367-374.

71. Haikala H., Kaheinen P., Levijoki J., Linden I-B. The role of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res 1997; 34: 536-546.

72. Szilagyi S., Pollesello P., Levijoki J. et al. The effects of levosimendan and OR-1896 on isolated hearts, myocyte-sized preparations and phosphodiesterase enzymes of the guinea pig. Eur J Pharmacol 2004; 486: 67-74.

73. Lancaster M.K., Cook S J. the effects of Ca2+.j in guinea-pig isolated ventricular myocytes. Eur J Pharmacol 1997; 339: 97-100.

74. Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J., Haikala H. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated guinea-pig heart. J Cardiovas Pharmacol 2004; 43: 555-561.

75. Sundberg S., Lilleberg J., Nieminen M.S. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of levosimendan, a new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men. Am J Cardiol 1995; 75: 1061-1066.

76. Lilleberg J., Sundberg S., Hiiyhii M. et al. Haemodynamic dose efficacy of levosimendan in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 267-274.

77. Lilleberg J., Sundberg S., Nieminen M.S. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 Suppl. 1: 63-69.

78. Nieminen M., Akkila J., Hasenfuss G. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. JACC 2000; 36: 1903-1912.

79. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Curculation 2000; 102: 2222-2227.

80. Sonntag S., Sundberg S., Lehtonen L.A., Kleber F.X. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia. JACC 2004; 43: 2177-2182.

81. Lilleberg J., Nieminen M.S., Akkila J. et al. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 1998; 19: 660-668.

82. Nijhawan N.*, Nicolosi'A.C., Montgomery M.W. et al. Levosimendan enhances cardiac performance after cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34: 219-228.

83. Michaels A.D., McKeown В., Kostal M., et al. Effects of Intravenous Levosimendan on Human Coronary Vasomotor Regulation, Left Ventricular Wall Stress, and Myocardial Oxygen Uptake. Circulation 2005; 111: 1504-1509.

84. Parrisis J.T., Filippatos G., Farmakis D., et al. Levosimendan for the treatment of acute heart failure syndromes. Expert Open Pharmacother 2005; 6: 2741-2751.

85. Papp Z., Csapo K.,< Pollesello P., et al. Pharmacological Mechanisms ' Contributing to the Clinical Efficacy of Levosimendan. Cardiovasc Drugs Rev 2005; 23: 87-114.

86. Haikala H.", Levijoki J., Linden I-B. Effect of levosimendan via troponin С is controlled by intracellular calcium load and calcium influx. J Mol Cell Cardiol 1995; 27:A109.

87. Varro A., Papp J.G. Classification of positive inotropic actions based on electrophysiologic characteristics: where should calcium sensitizers be placed? J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 1): 32-44.f

88. Hasenfuss G., Holubarsch H., Blanchard E. et al. Energetic aspects of inotropic interventions in rat myocardium. Basic Res Cardiol 1987; 82: 251-259:

89. Haikala H., Kaheinen P., Levijoki J., Linden I-B. The role of cAMP-and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res 1997; 34: 536-546.

90. Kaheinen P:, Pollesello P., Levijoki J., Haikala H. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption-in isolated guinea-pig heart. J Cardiovasc Pharmacol-2004; 43: 555-561.

91. Yokoshiki H, Katsube Y., Sunagawa M:, Sperelakis N. The novel calcium sensitizer levosimendan activates the ATPsensitive K+ channel in rat ventricular cells. J Pharmacol Expt'Ther 1997; 283: 375-383.

92. Bowman P., Haikala H., Paul R.J. Levosimendan-, a calcium sensitizer in' cardiac muscle, induces relaxation in coronary smooth muscle through calcium desensitization. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 316-325.

93. Pataricza J., Holm J., Petri A. et al. Comparison of the vasorelaxing effect of cromakalim- and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein. JPharm Pharmacol2000; 52: 213-217.

94. Ukkonen HI, Saraste M., Akkila J. et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2000; 68: 522-531.

95. Pataricza J., Hohn J., Petri A. et al. Comparison' of the vasorelaxing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein. J Pharm Pharmacol 1997; 52: 213-217.

96. Ukkonen H., Saraste M., Akkila J. et al. Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. J Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 596-607.

97. Yokoshiki H., Katsube Y., Sunagawa M., Sperelakis N. The novel calcium sensitizer levosimendan activates the ATPsensitive K+ channel in rat ventricular cells. J Pharmacol Expt Ther 1997; 283: 375-383.

98. Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360: 196-202.

99. Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S., on Behalf of Study Investigators. Sustained hemodynamic affects of intravenous levosimendan. Circulation 2003; 107: 81-86.

100. Yokoshiki H., Katsube Y., Sunagawa M. et al. Levosimendan, a novel24* "f*

101. Ca sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive К channel* in rat arterial myocytes. Eur J Pharmacol 1997; 333: 249-259.

102. Kaheinen P., Haikala H. Increases in diastolic coronary flow by levosimendan and pinacidil are differently mediated through opening of the ATP-sensitive potassium channels. JACC1998; 31 (Suppl. С): 154C.

103. Gruhn N., Nielsen-Kudsk J.E., Theilgaard S. et al. Coronary vasorelaxant effect of levosimendan, a new inodilator with calcium-sensitizing properties. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: 741-749.

104. Kersten J.R., Montgomery M.W., Pagel P.S., Warltier D.C. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of KATP channels. Anesth Analg 2000; 90: 5-11.

105. Kopustinskiene D., Pollesello P., Saris N.E. Potassium-specific effects of levosimendan on heart mitochondria. Biochem Pharmacol 2004; 68: 807-812.

106. Hohn J., Pataricza J., Petri A. et al. Levosimendan interacts with potassium channel blockers in human saphenous veins. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2004; 94: 271-273.

107. Kopustinskiene D., Pollesello P., Saris N.E. Levosimendan is a mitochondrial Katp channel opener. Eur J Pharmacol 2001; 428: 311-314.

108. Jamali I.N., Kersten J.R., Pagel P.S., Hettrick D.A., Warltier D.C. Intracoronary levosimendan enhances contractile function of stunned myocardium. Anesth Analg 1997; 85: 23-29.

109. Nicklas J.M., Monsur J.C., Bleske B.E. Effects of intravenous levosimendan on plasma neurohormone levels, in patients with heart failure: relation to hemodynamic response. Am J Cardiol 1999; 83: 12(1)-15(1).

110. Binkley P.F., Nunziata E., Hatton P.S., Leier C.V. The positive inotropic agent levosimendan mediates increased cardiac output without progression of sympathovagal, imbalance in patients with heart failure. Circulation 2000; 18 (suppl): 102.

111. Barakal K., Wilkinson P., Deaner A., et al. How should age affect management of acute myocardial infarction? A prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 955-959.

112. Kober L., Pedersen G.T. Clinical characteristics and mortality of patients screend for entryinto Trandolapril Cardiac Evaluation, (TRACE) study. Am J Cardiol 1995; 76: 1-5.

113. Poulsen S.H. Clinical aspects of left ventricular diastolic function assessed by Doppler echocardiography following acute myocardial infarction. Dan Med Bull 2001; 48: 199-210.

114. Poulsen S.H., Moller J.E., Norager В., Egstrup K. Prognostic implications of left ventricular diastolic dysfunction with preserved systolic function following acute myocardial infarction. Cardiology 2001; 95: 190-197.

115. Garcia-Rubira J.C., Garcia-Martinez J.T., Hidalgo R., et al. Doppler transmittal flow pattern is an independent prognostic factor in acute myocardial infarction. Cardiology 1997; 88:203-206.

116. Чазов Е.И., Руда М.Я. Тромболитическая терапия, при инфаркте миокарда. Кардиология 1987; № 2: 5-12.

117. Boggs W. Carvedilol Reduces Mortality Risk Soon After MI With LV Dysfunction. Am Heart J 2007; 154: 637-644.

118. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80-119.

119. Hollenberg S., el al. Cardiogenic shock. Ann Intern Med 1999; 131: 4759.

120. Lehtonen L., el al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous inotropic agents. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 187-203.

121. Шляхто E.B. и соавт. Применение тканевой допплерографии для топической диагностики поражения коронарного русла у пациентов с ИБС. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2004; №3: 113-115.

122. Stevenson L. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking backward or forward? Part 1: inotropic infusions during hospitalization. Circulation 2003; 108: 367-372.

123. Bauer A., Guzik P., Barthel P., et al. Reduced prognostic power of ventricular late potentials in post-infarction patients of the reperfiision era. Eur Heart J 2005; 26: 755-761.

124. Иванов Г.Г., Грачев C.B., Сыркин A.JI. Электрокардиография высокого разрешения. М., Триада-Х, 2003.

125. Malik М., Balchvarov V. Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion. JACC 2000; 36: 1749-1766.